ES2264901A1 - Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo, sus intermedios de sintesis y procedimiento para la obtencion de los mismos. - Google Patents

Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo, sus intermedios de sintesis y procedimiento para la obtencion de los mismos.

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ES2264901A1 ES200501704A ES200501704A ES2264901A1 ES 2264901 A1 ES2264901 A1 ES 2264901A1 ES 200501704 A ES200501704 A ES 200501704A ES 200501704 A ES200501704 A ES 200501704A ES 2264901 A1 ES2264901 A1 ES 2264901A1
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Abstract

Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo, sus intermedios de síntesis y procedimiento para la obtención de los mismos.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de Dolasetron que comprende: a) Esterificación del alcohol de fórmula IV con el ácido indol-3-carboxílico (compuesto III) o un derivado reactivo del mismo, para dar un compuesto de fórmula V, seguido de la etapa b) que comprende la reacción de Dieckmann del intermedio V, por reacción con una base orgánica o inorgánica fuerte, para dar el intermedio VI, y etapa c) que comprende la desalcoxicarbonilación del intermedio VI para dar Dolasetrón base, y, si se desea, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hidratos o solvatos de la base o de dicha sal.
La invención también se refiere a los intermedios V y VI, y sus procedimientos de obtención.
Con el procedimiento de la presente invención se obtiene Dolasetron a escala industrial con buenos rendimientos, con un menor uso de reactivos y disolventes y, además dicho procedimiento presenta una mayor eficiencia atómica.

Description

Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo, sus intermedios de síntesis y procedimiento para la obtención de los mismos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo con propiedades antieméticas y antináuseas, a sus intermedios de síntesis, y a los procedimientos para la obtención de los mismos.
En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento que permite la obtención de Dolasetrón a escala industrial y con buenos rendimientos.
Antecedentes de la invención
La patente europea EP 339669 describe la preparación de Dolasetrón I
1
mediante un procedimiento que incluye como última etapa la reacción entre el 5-hidroxi-8-azatriciclo[5.3.1.0^{3,8}]-undecan-10-ona (compuesto II) y el anhídrido mixto formado a partir del ácido indol-3-carboxílico (compuesto III) y el anhídrido trifluoroacético:
2
En la patente europea EP 266730 (equivalente a la española ES 2061469) se describe la preparación de compuestos análogos al Dolasetrón, utilizando también la esterificación anteriormente descrita como última etapa.
Sin embargo, estas patentes presentan inconvenientes. Por ejemplo, para la obtención del compuesto II es necesario utilizar grupos protectores que alargan la ruta de síntesis y acarrean una disminución de la eficiencia atómica. Además, el grupo protector escogido (Tetrahidropiranil, THP) conduce a una mezcla de diastereoisómeros en lugar de a un producto único. También la manipulación y purificación de dicho producto intermedio puede resultar complicada si se realiza a escala industrial, al tratarse dicha mezcla de un aceite.
Otro inconveniente a destacar es que para llevar a cabo la purificación de esta mezcla de diastereoisómeros se utiliza la cromatografía de columna, no siendo posibles otros métodos de purificación como la cristalización o destilación. Esto resulta complicado si se desea la preparación del producto a escala industrial, y además, unido a la disminución de la eficiencia atómica comentada anteriormente, supone un aumento considerable de residuos y el consiguiente problema medioambiental.
Más aún, en la preparación de 5-hidroxi-8-azatriciclo[5.3.1.0^{3,8}]-undecan-10-ona (compuesto II) se incluye un proceso de extracción del producto de la fase acuosa con acetato de etilo, en una operación que requiere el empleo de extracción en continuo durante periodos de tiempo considerables (20 h) por la alta solubilidad del compuesto en agua. Esta operación requiere unas instalaciones específicas, que aunque posibles a escala industrial, representan un encarecimiento del equipo necesario para la obtención del producto final.
Sigue siendo, pues, necesario un procedimiento para la obtención de Dolasetrón que sea aplicable a escala industrial, con menor número de etapas y que sea más favorable desde el punto de vista de productividad, eficacia y minimización de residuos.
Descripción de la invención
Un primer aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de Dolasetrón a escala industrial, que tenga buenos rendimientos y con menor número de etapas.
Con el procedimiento definido de acuerdo con el primer aspecto de la invención se superan los inconvenientes de la técnica anterior. Además, no es necesario el uso de grupos protectores, los cuales alargan la síntesis del proce-
dimiento.
Ventajosamente, el procedimiento según el primer aspecto de la invención es útil para su realización a escala industrial puesto que no requiere de instalaciones específicas. Asimismo, este procedimiento presenta la ventaja de que los intermedios de síntesis son sólidos y por tanto fácilmente purificables por recristalización, a diferencia de los procedimientos previos descritos en los antecedentes de la invención.
También ventajosamente, se lleva a cabo con un menor uso de reactivos y disolventes y, más ventajosamente, dicho procedimiento presenta una mayor eficiencia atómica ya que la proporción de átomos de los respectivos reactivos de partida que se incorporan en el producto final es óptima y esto se traduce en una disminución del nivel de residuos a tratar.
Un segundo aspecto de la invención es el intermedio de síntesis definido por la fórmula V.
Un tercer aspecto de la invención es el intermedio de síntesis definido por la fórmula VI.
Un cuarto aspecto de la invención es proporcionar un procedimiento para la obtención del intermedio de síntesis de fórmula V.
Un quinto aspecto de la invención es proporcionar un procedimiento para la obtención del intermedio de síntesis de fórmula VI.
Un sexto aspecto de la invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de Dolasetrón de fórmula I.
Un séptimo aspecto de la invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de Dolasetrón de fórmula I a partir del intermedio de fórmula V mediante dos reacciones consecutivas que se llevan a cabo de forma "one pot".
Definiciones
En la presente invención por el término "disolvente orgánico aprótico" se entiende un disolvente que no sea capaz de intercambiar protones con los reactantes como, por ejemplo, aquellos pertenecientes a las familias de los hidrocarburos aromáticos, amidas, hidrocarburos halogenados, cetonas, ésteres, éteres o sulfonas. Preferiblemente, se puede utilizar benceno, tolueno, xileno, DMF, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, diclorometano, clorobenceno, cloroformo, acetona, metiletilcetona, ciclohexanona, AcOEt, AcO^{i}Pr, Et_{2}O, ^{i}Pr_{2}O, 1,2-dimetoxietano, dioxano, THF o DMSO (dimetilsulfóxido).
Por el término "disolvente orgánico prótico" se entiende un disolvente que sea capaz de intercambiar protones con los reactantes como, por ejemplo, aquellos de la familia de los alcoholes. Preferiblemente, se puede utilizar MeOH, EtOH, ^{i}PrOH o 1-propanol.
Por el término "work up" se entiende el trabajo posterior de aislamiento y/o purificación después de la reacción, donde pueden darse, por ejemplo, extracciones o precipitaciones en un medio acuoso u orgánico.
Por el término "one pot" se entiende una serie de reacciones consecutivas que se llevan a cabo sin aislar los respectivos intermedios.
Por el término "base orgánica fuerte" se entiende una base con un pK_{a} del correspondiente ácido conjugado mayor de 16, entre ellas las que tienen como anión un alcoholato o un amiduro, y como catión un metal de los grupos I y II. También se incluyen los compuestos organometálicos con metales de los grupos I y II. Preferiblemente se puede utilizar LDA, hexametildisilazida de litio, ^{t}BuLi, MeONa, tert-amilato sódico o, más preferiblemente, tert-butóxido potásico.
Por el término "base inorgánica fuerte" se entiende una base con un pK_{a} del correspondiente ácido conjugado mayor de 16, entre ellas los hidruros de los metales de los grupos I y II, preferiblemente NaH.
Por el término "grupo protector de indoles" se entiende cualquier grupo protector de indoles descrito en "Protective groups in organic synthesis", T. W. Greene, P. G. M. Wuts, 3ª Ed. (1999), pág 615-631, como por ejemplo: grupos sulfonil, preferentemente arilsulfonil y, más preferentemente, p-toluensulfonil; alcoxicarbonil, preferentemente tert-butoxicarbonil; o trialquilsilil, preferentemente triisopropilsilil o tert-butildimetilsilil.
Descripción detallada de la invención
La presente invención tiene por objeto proporcionar un procedimiento para la obtención de Dolasetrón de fórmula (I), de acuerdo con el primer aspecto de la invención, que se caracteriza por el hecho de que comprende las siguientes etapas:
a) Esterificación del alcohol de fórmula IV con el ácido indol-3-carboxílico (compuesto III) o un derivado reactivo del mismo,
3
donde R^{1} y R^{2} significan cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada, preferiblemente metilo o etilo, para dar un compuesto de fórmula V:
4
b) Reacción de Dieckmann del intermedio V, por reacción con una base orgánica o inorgánica fuerte, para dar el intermedio VI:
5
c) Desalcoxicarbonilación del intermedio VI para dar Dolasetrón base, y, si se precisa, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o hidratos o solvatos de la base o de dicha sal.
Ventajosamente, con el procedimiento según el primer aspecto de la invención no es necesario llevar a cabo la protección del grupo indol. Sin embargo, forma igualmente parte del alcance de la presente invención incorporar etapas de protección y desprotección del grupo indol, si es deseable.
En el Esquema I se muestra la secuencia completa de etapas:
Esquema I
\vskip1.000000\baselineskip
6
A continuación se describirán con más detalle cada una de las etapas de este procedimiento general para la obtención de Dolasetrón:
La preparación del intermedio de fórmula V (etapa a) se lleva a cabo por tratamiento del alcohol de fórmula IV donde R^{1} y R^{2} significan cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo y butilo de cadena lineal o, por ejemplo, iso-Propilo, sec-Butilo, iso-Butilo y tert-Butilo de cadena ramificada, preferiblemente metilo o etilo, con el ácido indol-3-carboxílico (compuesto III) o un derivado reactivo del mismo, preferentemente el formado entre dicho ácido y el anhídrido trifluoroacético. La reacción tiene lugar a una temperatura entre -50 y 100ºC, preferiblemente entre -10 y 30ºC y más preferiblemente entre 0ºC y 25ºC. La reacción se lleva a cabo en presencia de un disolvente orgánico aprótico, como puede ser diclorometano, tolueno o DMF, entre otros. Opcionalmente, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador, preferiblemente DMAP (dimetilaminopiridina). El producto se aísla fácilmente por métodos convencionales.
El producto de partida para la realización del procedimiento descrito anteriormente, el alcohol de fórmula IV, puede obtenerse, por ejemplo, siguiendo la síntesis descrita en la patente EP339669 A1 (Ejemplos 1-4, páginas 4-6).
La incorporación del grupo 3-carboxiindol en esta etapa de la síntesis permite la protección del grupo hidroxilo del compuesto IV (necesaria para llevar a cabo la etapa b) del proceso). De forma muy ventajosa, dicho grupo no se retira al final de la síntesis, sino que forma parte intrínseca del compuesto final.
La etapa b) para obtener el intermedio VI se hace por tratamiento del compuesto V con una base orgánica o inorgánica fuerte, preferiblemente tert-butóxido potásico en un disolvente orgánico aprótico, preferiblemente THF, a una temperatura entre -40ºC y 70ºC, preferiblemente entre 0ºC y 25ºC. El producto puede aislarse por métodos convencionales.
La obtención de Dolasetrón a partir del intermedio VI (etapa c) se puede realizar aplicando alguno de los métodos de desalcoxicarbonilación de 3-ceto ésteres descritos en la bibliografía y de conocimiento general para un experto en la materia, preferiblemente por tratamiento con una sal inorgánica como LiCl, NaCl, NaBr, etc., preferiblemente LiCl, en un disolvente orgánico aprótico polar, como DMF, DMSO o N-metilpirrolidona, a una temperatura entre 100ºC y 200ºC, preferiblemente entre 130ºC y 150ºC. El producto se aísla fácilmente por métodos convencionales.
Alternativamente, y de forma muy ventajosa, las etapas b) y c) pueden llevarse a cabo de forma "one pot".
El Dolasetrón base puede transformarse posteriormente, si se desea, en una sal farmacéuticamente aceptable, o en sus hidratos o solvatos. A modo de ejemplo, no limitativo, se puede preparar dolasetrón mesilato monohidrato por tratamiento de Dolasetrón base con ácido metanosulfónico en un disolvente orgánico aprótico, preferiblemente acetona. El sólido obtenido se puede recristalizar, por ejemplo, a partir de una mezcla de un disolvente orgánico prótico, preferiblemente un alcohol, y más preferiblemente isopropanol, y agua, para dar Dolasetrón mesilato monohidrato.
El sólido así obtenido presenta un punto de fusión entre 160 y 163ºC, con pérdida previa del agua de hidratación.
De esta manera se puede preparar Dolasetrón mediante una ruta sintética más ventajosa que la descrita en los antecedentes de la invención. El número de etapas se reduce de 4 a 3 (eventualmente 2 si las etapas b y c se hacen "one pot"). Consecuentemente la cantidad de residuos disminuye, especialmente en lo referente a disolventes, pues además se evita el empleo de cromatografía de columna (que consume una cantidad elevada de disolvente). También hay una mayor eficiencia energética, ya que los tiempos de cada reacción disminuyen, sobre todo teniendo en cuenta que se evita la extracción en continuo (20 h).
La presente invención también se refiere a los intermedios de síntesis útiles para la obtención de Dolasetrón.
Así, un segundo aspecto de la presente invención es el intermedio de síntesis de fórmula V:
7
donde R^{1} y R^{2} significa cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada tal y como se ha definido anteriormente, preferiblemente metilo o etilo. Eventualmente, puede estar protegido por un grupo protector de indoles.
Un tercer aspecto de la invención es el intermedio de síntesis de fórmula VI:
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donde R^{2} significa cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada tal y como se ha definido anteriormente, preferiblemente metilo o etilo. Eventualmente, puede estar protegido por un grupo protector de indoles.
Los intermedios de síntesis V y VI son útiles para la síntesis de Dolasetrón, aunque forma igualmente parte del alcance de protección de la presente invención su utilización en la síntesis de otros productos.
En consecuencia, las etapas descritas anteriormente en el procedimiento de acuerdo con el primer aspecto de la invención para la obtención del Dolasetrón pueden considerarse procedimientos independientes para la obtención de productos intermedios de síntesis, llevándose a cabo el aislamiento del producto intermedio, en caso necesario.
A continuación, se describen dichas etapas como aspectos independientes de la invención, utilizados para la obtención de cada uno de los intermedios de síntesis.
Así, un cuarto aspecto de la invención es el procedimiento para la obtención del intermedio de fórmula V por reacción entre el alcohol de fórmula IV y el ácido indol-3-carboxílico (compuesto III) o un derivado reactivo del mismo.
Un quinto aspecto de la presente invención es el procedimiento para la obtención del intermedio de fórmula VI, por reacción del intermedio de fórmula V con una base orgánica o inorgánica fuerte.
Un sexto aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de Dolasetrón, de fórmula I, por desalcoxicarbonilación del intermedio de fórmula VI. Ventajosamente esta desalcoxicarbonilación se puede hacer en un disolvente orgánico de alto punto de ebullición (superior a 140ºC), como DMF, DMSO o N-metilpirrolidona, en presencia de una sal inorgánica, como LiCl, NaCl o NaBr.
Un séptimo aspecto de la invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de Dolasetrón (I) a partir del intermedio V, por reacción de Dieckmann y desalcoxicarbonilación consecutiva de forma "one pot". De forma ventajosa, con este procedimiento se puede obtener Dolasetrón en dos etapas a partir del alcohol de fórmula IV.
Ejemplos de síntesis
A continuación se incluyen algunos ejemplos en los que se muestran, a titulo explicativo y no limitativo de la invención, realizaciones preferidas de los distintos aspectos de la misma.
Ejemplo 1 Obtención de ácido 7-(1H-Indol-3-carboniloxi)-9-metoxicarbonilmetil-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico metil éster
Sobre una disolución de 5.33 mL (37.7 mmol) de anhídrido trifluoroacético en diclorometano (172 mL) y bajo atmósfera de nitrógeno, se añade el ácido indol-3-carboxílico (6.43 gr, 39.9 mmol) en porciones. La suspensión resultante se deja agitando durante 30 minutos. Se añade entonces ácido 7-hidroxi-9-metoxicarbonilmetil-9-aza-biciclo[3.3.1]nonan-3-carboxílico metil éster (6 gr, 22.1 mmol) disuelto en diclorometano (15 mL), gota a gota. A continuación se añade una cantidad catalítica de DMAP, y se deja agitando la suspensión durante 4 h. Transcurrido ese tiempo, y agotado el producto de partida limitante según se comprueba por cromatografía de capa fina (diclorometano/metanol/amoniaco 90:10:1, revelador de permanganato potásico), se añade a la mezcla de reacción agua (50 mL), y se basifica la mezcla con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Tras realizar una filtración para eliminar los restos de ácido indol-3-carboxílico en exceso, se separan las fases resultantes. Se seca la fase orgánica sobre sulfato magnésico y se evapora a sequedad, obteniéndose ácido 7-(1H-Indol-3-carboniloxi)-9-metoxicarbonilmetil-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico metil éster como sólido blanco (8.20 gr, 89%), que se puede utilizar directamente en el siguiente paso de síntesis.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD, 200 MHz) \delta (ppm): 8.09-8.04 (m, 1 H, Ar), 7.98 (s, 1 H, Ar), 7.47-7.42 (m, 1 H, Ar), 7.26-7.13 (m, 2 H, Ar), 5.32 (m, 1 H, CHOCO), 4.01-3.94 (s, 3 H, CO_{2}CH_{3}), 3.72 (s, 3 H, CO_{2}CH_{3}), 3.62 (s, 2 H, CH_{2}CO_{2}Me), 3.53 (m, 1 H, CHCO_{2}Me), 3.16 (m, 2 H, (CH)_{2}N), 2.63-2.44 (m, 2 H, carbociclo), 2.18-1.93(m, 2 H, carbociclo), 1.78-1.63 (m, 2 H, carbociclo).
RMN ^{13}C (CD_{3}OD, 50 MHz) \delta (ppm): 178.3, 173.5 y 166.2 (C, CO_{2}), 138.1 (C, Ar), 133.1 (CH, Ar), 127.3 (C, Ar), 123.7 (CH, Ar), 122.5 (CH, Ar), 121.8 (CH, Ar), 112.9 (CH, Ar), 108.6 (C, Ar), 65.6 (CH, CH-OCOindol), 54.5 (CH_{2}, CH_{2}CO_{2}Me), 52.2 y 52.1 (CH_{3}, CO_{2}CH_{3}), 51.3 (CH, (CH)_{2}N), 34.0 (CH, CHCO_{2}Me), 32.5 y 29.0 (CH_{2}, carbociclo).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 3284, 2944, 1744, 1736, 1710, 1528, 1448, 1217, 1172, 1101, 1024, 751.
EM (espectrometría de masas) (electrospray, positivo): 415.3 (M^{+}+1, 100).
R_{f} (AcOEt/MeOH 9/1) = 0.55.
P.f. = 152-155ºC.
Ejemplo 2 Obtención de ácido 5-(1H-Indol-3-carboniloxi)-10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.0^{3,8}]undecano-9-carboxílico metil éster
Sobre una mezcla de tert-butóxido potásico (5.26 gr, 46.9 mmol) en THF (150 mL), bajo nitrógeno, se añade ácido 7-(1H-Indol-3-carboniloxi)-9-metoxicarbonilmetil-9-aza-biciclo[3.3.1]nonano-3-carboxílico metil éster (4.87 gr, 11.75 mmol) disuelto en THF (150 mL). La suspensión resultante se agita durante 3 h, hasta que se agote el producto de partida según cromatografía de capa fina (AcOEt/MeOH 9:1). Cuando se da la reacción por acabada se añade agua y se ajusta a pH 7.5 con ácido clorhídrico 1 M. Se extrae el producto con diclorometano, y la fase orgánica se seca y evapora, obteniéndose ácido 5-(1H-Indol-3-carboniloxi)-10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.0^{3,8}]undecano-9-carboxílico metil éster como sólido (3.63 gr, 81%).
RMN ^{1}H (d6-DMSO, 200 MHz) \delta (ppm): 11.90 (s ancho, 1 H, NH), 8.08-8.00 (m, 1 H, Ar), 7.98 (s, 1 H, Ar), 7.53-7.43 (m, 1 H, Ar), 7.25-7.10 (m, 2 H, Ar), 5.31 (m, 1 H, CHOCOindol), 4.26 (s, 1 H, CHCO_{2}Me), 3.68 (s, 3 H, CO_{2}CH_{3}), 3.68-3.55 (m, 1 H, CHCOCHCO_{2}Me), 2.50-2.35 (m, 4 H), 2.21-2.04 (m, 4 H).
RMN ^{13}C (d6-DMSO, 50 MHz) \delta (ppm): 213.6 (C, C-CO-C), 167.0 y 163.6 (C, CO_{2}), 136.6 (C, Ar), 132.3 (CH, Ar), 126.1 (C, Ar), 122.7 (CH, Ar), 121.5 (CH, Ar), 120.3 (CH, Ar), 112.6 (CH, Ar), 106.7 (C, Ar), 72.5 (CH, COCO), 65.7 (CH, CO-CH-CO_{2}Me), 52.3 (CH_{3}, CO_{2}CH_{3}), 48.7 y 44.1 (CH, (CH_{2})_{2}CHN), 40.9 (CH, CHCOCHCO_{2}Me), 34.5, 34.1, 28.4 y 29.2 (CH_{2}, carbociclo).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 3328, 2951, 1749, 1729, 1699, 1583, 1528, 1434, 1310, 1171, 1028, 754.
EM (electrospray, positivo): 383.4 (M^{+}+1, 100).
R_{f} (AcOEt/MeOH 9/1) = 0.20.
P.f. = 197-204ºC.
Ejemplo 3 Obtención de ácido 1H-Indol-3-carboxilico 10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.0^{3,8}]undec-5-il éster
Una mezcla de 3.1 gr (8.1 mmol) de ácido 5-(1H-Indol-3-carboniloxi)-10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.0^{3,8}]undecano-9-carboxílico metil éster y LiCl (0.69 gr, 16.23 mmol) en dimetilformamida (90 mL) se calienta a 140ºC. Transcurridas 4 horas, y tras comprobar por cromatografía de capa fina (AcOEt/MeOH 9:1) que la reacción está completada, se deja enfriar la mezcla. Se evaporan volátiles a presión reducida, y el residuo se disuelve en diclorometano (150 mL). Se lava con una disolución acuosa saturada de NaCl (70 mL), y la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y se evapora, obteniéndose ácido 1H-Indol-3-carboxílico 10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.0^{3,8}]undec-5-il éster crudo como sólido (2.18 gr, 83%).
RMN ^{1}H (d6-DMSO, 200 MHz) \delta (ppm): 11.90 (s ancho, 1 H, NH), 8.08-8.04 (m, 1 H, Ar), 7.00 (s, 1 H, Ar), 7.53-7.49 (m, 1 H, Ar), 7.53-7.49 (m, 2 H, Ar), 5.31 (s ancho, 1 H, CHOCOindol), 3.24 (s, 2 H, CH_{2}CO), 3.24-3.18 (m, 2 H, (CH)_{2}NCH_{2}CO), 2.50-2.33 (m, 3 H, carbociclo), 2.12-1.95 (m, 6 H, carbociclo).
\newpage
RMN ^{13}C (d6-DMSO, 50 MHz) \delta (ppm): 219.8 (C, C-CO-C), 163.6 (C, CO_{2}), 136.6 (C, Ar), 132.2 (CH, Ar), 126.0 (C, Ar), 122.6 (CH, Ar), 121.5 (CH, Ar), 120.3 (CH, Ar), 112.6 (CH, Ar), 106.8 (C, Ar), 65.6 (CH, CHOCO), 63.0 (CH_{2}, N-CH_{2}-CO), 47.7 (CH, (CH)_{2}-N), 40.9 (CH, CHCO), 34.5 y 29.0 (CH_{2}, carbociclo).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 3251, 2896, 1717, 1698, 1529, 1444, 1310, 1184, 1126, 1106, 1064, 1034, 766, 776.
EM(electrospray, positivo): 325.4 (M^{+}+1, 100).
R_{f} (AcOEt/MeOH 9/1) = 0.15.
P.f. : 213-216ºC.
Ejemplo 4 Obtención de ácido 1H-Indol-3-carboxílico 10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.0^{3,8}]undec-5-il éster, metanosulfonato monohidrato
Sobre una disolución de 1H-Indol-3-carboxílico 10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.0^{3,8}]undec-5-il éster (1.6 gr, 4.93
mmol) en acetona (20 mL), y bajo nitrógeno, se añade ácido metanosulfónico (0.34 mL, 5.24 mmol), manteniendo la temperatura de reacción alrededor de 25ºC. Tras agitar a 0ºC durante 3 h, y a temperatura ambiente durante una noche, se filtra el sólido formado y se lava con acetona. El producto formado se recristaliza de isopropanol-agua (95:5 en peso), obteniéndose ácido 1H-Indol-3-carboxílico 10-oxo-8-aza-triciclo[5.3.1.0^{3,8}]undec-5-il éster, metanosulfonato monohidrato (1.71 gr, 79%) en forma de sólido blanco.
RMN ^{1}H (d6-DMSO, 200 MHz) \delta (ppm): 12.00 (s ancho, 1 H, NH), 10.39 (s ancho, 1 H, MsOH), 8.08-7.97 (m, 2 H, Ar), 7.60-7.47 (m, 1 H, Ar), 7.31-7.14 (m, 2 H, Ar), 5.38 (s ancho, 1 H, CHOCOindol), 4.12 (s, 2 H, CH_{2}CO), 4.02-3.90 (m, 2 H, (CH)_{2}NCH_{2}CO), 2.63-2.50 (m, 3 H, carbociclo), 2.38-2.22 (m, 9 H, carbociclo).
RMN ^{13}C (d6-DMSO, 50 MHz) \delta (ppm): 204.6 (C, C-CO-C), 163.1 (C, CO_{2}), 136.7 (C, Ar), 132.7 (CH, Ar), 126.1 (C, Ar), 122.8 (CH, Ar), 121.7 (CH, Ar), 120.2 (CH, Ar), 112.7 (CH, Ar), 106.0 (C, Ar), 62.9 (CH, CHOCO), 59.2 (CH_{2}, CH_{2}CO), 49.9 (CH, (CH)_{2}NCH_{2}CO), 39.94 (CH, CHCO), 37.6 (CH_{3}SO_{3}), 31.9 y 25.4 (CH_{2}, carbociclo).
IR (pastilla KBr, cm^{-1}): 3220, 2532, 1755, 1688, 1520, 1432, 1376, 1310, 1218, 1161, 1099, 1073, 1056, 777, 757.
P.f. : 160-163ºC.
Karl-Fisher: 4.14% (teórico monohidrato 4.11%).

Claims (23)

1. Procedimiento para la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo, Dolasetrón, que se caracteriza por el hecho de que comprende las siguientes etapas:
a) Esterificación del alcohol de fórmula IV con el ácido indol-3-carboxílico (compuesto III) o un derivado reactivo del mismo,
9
donde R^{1} y R^{2} significan cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada, donde el grupo indol puede estar opcionalmente protegido con un grupo protector de indoles, para dar un compuesto de fórmula V:
10
b) Reacción de Dieckmann del intermedio V, por reacción con una base orgánica o inorgánica fuerte, para dar el intermedio VI:
11
c) Desalcoxicarbonilación del intermedio VI, y opcionalmente desprotección del grupo indol, para dar Dolasetrón base, y, si se desea, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, hidratos o solvatos de la base o de dicha sal.
\newpage
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicho grupo protector de indol se selecciona entre sulfonil, alcoxicarbonil o trialquilsilil.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la reacción en la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -50 y 100ºC y en presencia de un disolvente orgánico aprótico.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado por el hecho de que la reacción se lleva a cabo entre -10 y 30ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado por el hecho de que la reacción se lleva a cabo entre 0ºC y 25ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente orgánico aprótico se selecciona entre diclorometano, tolueno y DMF.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la reacción en la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un catalizador.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado por el hecho de que dicho catalizador es DMAP.
9. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicha base orgánica o inorgánica fuerte es tert-butóxido potásico.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la reacción en la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre -40ºC y 70ºC, en un disolvente orgánico aprótico.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y 25ºC.
12. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente orgánico aprótico es THF.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que la desalcoxicarbonilación de la etapa c) se lleva a cabo por tratamiento con una sal inorgánica, en un disolvente orgánico aprótico polar y a una temperatura comprendida entre 100ºC y 200ºC.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 130ºC y 150ºC.
15. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado por el hecho de que dicha sal inorgánica se selecciona entre LiCl, NaCl y NaBr.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, caracterizado por el hecho de que dicha sal inorgánica es LiCl.
17. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado por el hecho de que dicho disolvente orgánico aprótico polar es de alto punto de ebullición y se selecciona entre DMF, DMSO o N-metilpirrolidona.
18. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que las etapas b) y c) se llevan a cabo de forma "one pot".
19. Intermedio de síntesis de fórmula V:
12
donde R^{1} y R^{2} significa cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada tal y como se ha definido anteriormente.
20. Intermedio de síntesis de fórmula VI:
13
donde R^{2} significa cualquier grupo alquilo C_{1}-C_{4} de cadena lineal o ramificada tal y como se ha definido anteriormente.
21. Procedimiento para la obtención del intermedio de fórmula V según la reivindicación 19, caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo la esterificación del alcohol de fórmula IV con el ácido indol-3-carboxílico (compuesto III) definidos anteriormente o un derivado reactivo del mismo.
22. Procedimiento según la reivindicación 21, caracterizado por el hecho de que dicho derivado es el anhídrido mixto que se forma con dicho ácido y el anhídrido trifluoroacético.
23. Procedimiento para la obtención del intermedio de fórmula VI según la reivindicación 20, caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo la reacción de Dieckmann del intermedio de fórmula V definido anteriormente por reacción con una base orgánica o inorgánica fuerte.
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