ES2254174T3 - Tratamiento de enfermedades autoinmunes con antagonistas que se unen a marcadores de superficie de linfocitos b. - Google Patents

Tratamiento de enfermedades autoinmunes con antagonistas que se unen a marcadores de superficie de linfocitos b.

Info

Publication number
ES2254174T3
ES2254174T3 ES00928991T ES00928991T ES2254174T3 ES 2254174 T3 ES2254174 T3 ES 2254174T3 ES 00928991 T ES00928991 T ES 00928991T ES 00928991 T ES00928991 T ES 00928991T ES 2254174 T3 ES2254174 T3 ES 2254174T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
antibody
antibodies
cells
antagonist
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES00928991T
Other languages
English (en)
Inventor
John G. Curd
Lori A. Kunkel
Antonio J. Grillo-Lopez
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genentech Inc
Biogen Inc
Original Assignee
Genentech Inc
Biogen Idec Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26830960&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2254174(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc, Biogen Idec Inc filed Critical Genentech Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2254174T3 publication Critical patent/ES2254174T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/801—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving antibody or fragment thereof produced by recombinant dna technology
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/81—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, immunotolerance, or anergy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Uso de un anticuerpo anti CD20 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide en un mamífero.

Description

Tratamiento de enfermedades autoinmunes con antagonistas que se unen a marcadores de superficie de linfoci-
tos B.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al tratamiento de la artritis reumatoide con el anticuerpo CD20.
Antecedentes de la invención
Los linfocitos son uno de los principales tipos de glóbulos blancos producidos en la médula ósea durante el proceso de hematopoyesis. Hay dos poblaciones principales de linfocitos: Los linfocitos B (células B) y los linfocitos T (célu-
las T). Los linfocitos de particular interés en la presente memoria descriptiva son las células B.
Las células B maduran en la médula ósea y abandonan la médula expresando un anticuerpo de unión a antígeno en su superficie celular. Cuando una célula B nativa se encuentra con el antígeno frente al cual su anticuerpo de membrana es específico, la célula comienza a dividirse rápidamente y su progenie se diferencia hasta células B de memoria y células efectoras, llamadas "células plasmáticas". Las células B de memoria tienen una mayor duración y siguen expresando el anticuerpo de membrana con la misma especificidad que la célula parenteral original. Las células plasmáticas no producen anticuerpos de membrana sino una forma de secreción del anticuerpo. Los anticuerpos secretados son las moléculas efectoras principales de la inmunidad humoral.
El antígeno CD20 (también denominado antígeno de diferenciación de linfocitos B humanos, Bp35) es una proteína transmembrana hidrófoba con un peso molecular de aproximadamente 35 kDa, localizada en los linfocitos pre B y B maduros (Valentine y col. J. Biol. Chem. 264(19): 11282-11287 (1989); y Einfeld y col. EMBO J. 7(3):711 - 717 (1988)). El antígeno también se expresa en más del 90% de las células B de linfomas no Hodgkin (LNH) (Anderson y col Blood 63 (6):1424-1433 (1984)), pero no aparece en las células madre hematopoyéticas, células pro-B, células plasmáticas normales ni otros tejidos normales (Tedder y col. J. Immunol. 135(2):973-979 (1985)). El CD20 regula las etapas iniciales del proceso de activación para el inicio del ciclo celular y la diferenciación (Tedder y col., citado con anterioridad) y posiblemente funcione como un canal de calcio (Tedder y col. J. Cell. Biochem. 14D:195 (1990)).
Dada la expresión de CD20 en los linfomas de células B, este antígeno puede funcionar como "diana terapéutica" para tratar tales linfomas. Esencialmente, tal diana se puede generalizar del siguiente modo: Al paciente se le administran anticuerpos específicos para el antígeno de superficie de células B. Estos anticuerpo anti CD20 se unen específicamente al antígeno CD20 (ostensiblemente) tanto de células B normales y tumorales, el anticuerpo unido al antígeno de superficie CD20 puede conducir a la destrucción y reducción de las células B neoplásicas. Adicionalmente, se pueden conjugar al anticuerpo anti CD20 agentes químicos o etiquetas radiactivas con el potencial para destruir el tumor, de modo que el agente se "administra" específicamente a las células B neoplásicas. Con independencia del enfoque, un objetivo principal es destruir el tumor; el enfoque específico se puede determinar a través del anticuerpo particular anti CD20 que se utiliza y, de este modo, los enfoques disponibles para atacar al antígeno CD20 pueden variar considerablemente.
El anticuerpo rituximab (RITUXAN®) es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano diseñado genéticamente dirigido contra el antígeno CD20 humano. Rituximab es el anticuerpo llamado "C2B8" en la patente Nº 5.736.137 concedida el 7 de abril de 1998 (Anderson y col.). RITUXAN® está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin menor o folicular recurrente o refractario, CD20 positivo. Los estudios in vitro sobre su mecanismo de acción han demostrado que RITUXAN® se une al complemento humano y lisa a las líneas celulares B linfoides a través de citotoxicidad dependiente de complemento (CDC) (Reff y col. Blood 83(2):435-445 (1994)). Adicionalmente, tiene una actividad significativa en ensayos de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC). Más recientemente, se ha demostrado que RITUXAN® tiene efectos antiproliferativos en ensayos de incorporación de timidina tritiada y que induce directamente la apoptosis, mientras que otros anticuerpos como CD19 y CD20 no (Maloney y col.) Blood 88(10):637a (1996)). También se ha observado experimentalmente un sinergia entre RITUXAN® y las quimioterapias. En particular, RITUXAN® sensibiliza a las líneas celulares de linfoma de células B humano resistentes a fármacos frente los efectos citotóxicos de doxorrubicina, CDDP, VP-16, toxina diftérica y ricina (Demidem y col. Cancer Chemotherapy & Radiopharmaceuticals 12(3):177-186 (1997)). Los estudios preclínico in vivo han demostrado que RITUXAN® reduce el número de células B en sangre periférica, ganglios linfáticos y médula ósea de monos cynomolgus, presumiblemente a través del complemento y procesos con mediación celular (Reff y col. Blood 83(2):435-445 (1994)).
BLOOD vol. 92, no. 9, 1998, págs 3490-3491 describe el tratamiento de un paciente con linfoma no Hodgkin usando el anticuerpo anti CD20 rituximab.
El documento US-A-5.686.072 trata del uso de una mezcla de inmunotoxinas anti CD22 y anti CD19, indicando su uso en cáncer y enfermedades autoinmunes.
El documento WO95/03770 trata del uso de reactivos que se unen a un epítopo de célula B denominado epítopo CDIM, indicando su uso en enfermedades proliferativas de células B y enfermedades autoinmunes.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona el uso de anticuerpos anti CD20 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide en un mamífero.
Descripción detallada de las formas de realización preferentes I. Definiciones
El antígeno "CD20" es una fosfoproteína no glicosilada de \sim35 kDa, que se encuentra en la superficie de más del 90% de las células B de sangre periférica u órganos linfáticos. El CD20 se expresa durante el desarrollo temprano de las células pre B y continúa durante la diferenciación celular. CD20 se presenta tanto en células B normales como en células B tumorales. Otros nombres para CD20 en la bibliografía incluyen "antígeno restringido a linfocitos B" y "Bp35". El antígeno CD20 se describe en Clark y col. PNAS (USA) 82:1766 (1985), por ejemplo.
Un "antagonista" es una molécula que, cuando se une a un marcador de superficie de una célula B, destruye o reduce el número de células B en un mamífero y/o interfiere con una o más funciones de la célula B, por ejemplo, reduciendo o evitando una repuesta humoral producida por la célula B. El antagonista preferentemente es capaz de reducir el número de células B (es decir, reducir los niveles de células B circulantes) en un mamífero tratado con dicho antagonista. La reducción del número de células puede lograrse a través de varios mecanismos como citotoxicidad mediada por células (ADCC) y/o citotoxicidad dependiente de complemento (CDC), la inhibición de la proliferación de células B y/o la inducción de la muerte de células B (es decir, vía apoptosis). Los antagonistas empleados en la presente invención son anticuerpos.
La "citotoxicidad con mediación celular dependiente de anticuerpos" y las siglas "ADCC" se refieren a una reacción con mediación celular en la cual las células citotóxicas no específicas que expresan receptores de Fc (FcRs) (por ejemplo, las células asesinas naturales (NK), los neutrófilos y los macrófagos) reconocen el anticuerpo unido a una célula diana y posteriormente producen la lisis de ésta. Las principales células que median en la ADCC, las células NK, sólo expresan Fc\gammaRIII, mientras que los monocitos expresan Fc\gammaRI, Fc\gammaRII y Fc\gammaRIII. La expresión del FcR en células hematopoyéticas se resume en la tabla 3 de la página 464 de Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol, 9:457-92 (1991).
A fin de evaluar la actividad de ADCC de una molécula de interés, se puede realizar un ensayo de ADCC in vitro, como el que se describe en las patentes de EE.UU. Nº. 5.500.362 ó 5.821.337. Entre las células efectoras útiles para estos ensayos se encontrarían las células sanguíneas mononucleares periféricas (PBMC) y las asesinas naturales (NK). Como alternativa, o adicionalmente, la actividad de ADCC de la molécula de interés se puede evaluar in vivo, por ejemplo, en un modelo animal como el que se desvela en Clynes y col., PNAS (USA), 95:652-656 (1998).
Las "células efectoras humanas" son leucocitos que expresan uno o más FcRs y realizan funciones efectoras. Preferentemente, las células expresan al menos el Fc\gammaRIII y realizan la función efectora de ADCC. Ejemplos de leucocitos humanos que median en la ADCC serían las células sanguíneas mononucleares periféricas (PBMC), las células asesinas naturales (NK), los monocitos, las células T citotóxicas y los neutrófilos, siendo las PBMC y las NK las células preferentes.
Los términos "receptor de Fc" o "FcR" se emplean para describir un receptor que se une a la región Fc de un anticuerpo.
El FcR preferente es un FcR humano con secuencia nativa. Además, un FcR preferente es uno que se una a un anticuerpo IgG (un receptor gamma) e incluye receptores de los subtipos Fc\gammaRI, Fc\gammaRII y Fc\gammaRIII, incluyendo las variantes alélicas y las formas de ayuste alternativo de estos receptores. Los receptores Fc\gammaRII incluyen el Fc\gammaRIIA (un "receptor activador") y el Fc\gammaRIIB (un "receptor inhibidor"), los cuales tienen secuencias de aminoácidos similares que difieren principalmente en sus dominios citoplásmicos. El receptor activador Fc\gammaRIIA contiene en su dominio citoplásmico un motivo activador inmunorreceptor basado en la tirosina (ITAM). El receptor inhibidor Fc\gammaRIIB contiene en su dominio citoplásmico un motivo inhibidor inmunorreceptor basado en la tirosina (ITIM) (véase Daëron, Annu. Rev. Immunol., 15:203-234 (1997)). En Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol, 9:457-92 (1991), Capel y col., Immunomethods, 4:25-34 (1994) y de Haas y col., J. Lab. Clin. Med., 126:330-41 (1995) también se revisan los FcRs. Otros FcRs, incluyendo aquéllos que se identifiquen en el futuro, se engloban bajo el término "FcR" empleado en la presente memoria descriptiva. Este término también incluye el receptor neonatal, FcRn, responsable de la transferencia de los IgGs maternos al feto (Guyer y col., J. Immunol., 117:587 (1976) y Kim y col., J. Immunol.,
24:249 (1994)).
La "citotoxicidad dependiente de complemento" o "CDC" se refiere a la capacidad de una molécula de producir la lisis de una sustancia objetivo en presencia del complemento. La ruta de activación del complemento se inicia mediante la unión del primer componente del sistema del complemento (C1q) a una molécula (por ejemplo, un anticuerpo) que forme complejo con un antígeno cognado. A fin de evaluar la activación del complemento, se puede efectuar un ensayo de CDC, por ejemplo, tal como se describe en Gazzano-Santoro y col., J. Immunol. Methods, 202:163
(1996).
Los antagonistas "inhibidores del crecimiento" son aquéllos que impiden o reducen la proliferación de una célula que esté expresando un antígeno al que se une el antagonista. Por ejemplo, el antagonista puede impedir o reducir la proliferación de células B in vitro y/o in vivo.
Los antagonistas que "inducen la apoptosis" son aquéllos que inducen la muerte celular programada, por ejemplo de una célula B, tal como se determina mediante la unión de anexina V, la fragmentación del ADN, la contracción de las células, la dilatación del retículo endoplásmico, la fragmentación celular y/o la formación de vesículas en la membrana (llamadas cuerpos apoptóticos).
El término "anticuerpo" se emplea en la presente memoria descriptiva en su sentido más amplio y cubre específicamente los anticuerpos monoclonales intactos, los anticuerpos policlonales, los anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, los anticuerpos biespecíficos) formados a partir de, al menos, dos anticuerpos intactos y los fragmentos de anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada.
Los "fragmentos de anticuerpos" comprenden una porción de un anticuerpo intacto, que preferentemente comprende la región de unión a antígeno del mismo. Ejemplos de fragmentos de anticuerpos serían los fragmentos Fab, Fab', F(ab')_{2} y Fv, los diacuerpos, los anticuerpos lineales, las moléculas anticuerpos de cadena única y los anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos.
Los "anticuerpos nativos" son por lo general glicoproteínas heterotetraméricas con una masa atómica de aproximadamente 150.000 dalton, compuestas por dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. Cada cadena ligera se enlaza a una pesada mediante un enlace covalente disulfuro, mientras que la cantidad de enlaces disulfuro varía entre las cadenas pesadas con distintos isotipos de inmunoglobulina. Cada cadena pesada y ligera tiene también puentes disulfuro separados regularmente dentro de la cadena. Cada cadena pesada tiene en un extremo un dominio variable (V_{H}) seguido de una cantidad de dominios constantes. Cada cadena ligera tiene un dominio variable (V_{L}) en un extremo y uno constante en el otro, el dominio constante de la cadena ligera se alinea con el primer dominio constante de la cadena pesada, y el dominio variable de la cadena ligera se alinea con el dominio variable de la cadena pesada.
Se cree que ciertos residuos particulares de aminoácidos forman una interfaz entre los dominios variables de la cadena ligera y la pesada.
El término "variable" se refiere al hecho de que ciertas porciones de los dominios variables difieren ampliamente en sus secuencias de un anticuerpo a otro y se utilizan para la unión y especificidad de cada anticuerpo en particular con relación a su antígeno particular.
De todos modos, la variabilidad no se distribuye uniformemente a través de los dominios variables de los anticuerpos. Se concentra en tres segmentos, denominados regiones hipervariables, de los dominios variables tanto de la cadena ligera como la pesada. Las porciones más conservadas de los dominios variables se llaman regiones estructurales (FRs). Cada dominio variable de las cadenas pesada y ligera nativas comprende cuatro FRs que, en gran parte, adoptan una configuración de hoja-\beta. Dichas FRs están conectadas por tres regiones hipervariables que crean bucles que conectan, y en algunos casos forman parte de, la estructura de la hoja-\beta. Las FRs mantienen unidas y en estrecha proximidad las regiones hipervariables de cada cadena, las cuales, junto con las de las otras, contribuyen a la formación del punto de unión a antígeno de los anticuerpos (véase Kabat y col., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)). Los dominios constantes no participan directamente en el proceso de unión al antígeno de un anticuerpo, pero desarrollan diversas funciones efectoras, como la participación del anticuerpo en la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC).
La digestión con papaína de anticuerpos produce dos fragmentos idénticos de unión a antígeno, llamados fragmentos "Fab", cada uno de ellos con un solo punto de unión a antígeno, y un fragmento "Fc" residual, cuyo nombre refleja su capacidad para cristalizarse fácilmente. El tratamiento con pepsina produce un fragmento F(_{ab'})_{2} que tiene dos puntos de unión a antígeno y todavía es capaz de establecer un enlace cruzado con el antígeno.
"Fv" es el fragmento de anticuerpo mínimo que contiene un punto completo de reconocimiento y unión a antígeno.
Esta región está compuesta por un dímero de un domino variable de cadena pesada y otro de cadena ligera en una estrecha asociación no covalente.
En esta configuración, las tres regiones hipervariables de cada dominio variable interactúan para definir un punto de unión a antígeno en la superficie del dímero V_{H}-V_{L}. Colectivamente, las seis regiones hipervariables confieren al anticuerpo una especificidad de unión a antígeno. No obstante, incluso un dominio variable simple (o la mitad de un Fv que comprenda únicamente tres regiones hipervariables específicas para un antígeno) tiene la capacidad de reconocer un antígeno y unirse a él, aunque con una afinidad inferior que el punto de unión completo.
El fragmento Fab también contiene el dominio constante de la cadena ligera y el primer dominio constante (CH1) de la cadena pesada. Los fragmentos Fab' se diferencian de los Fab por la adición de algunos residuos en el extremo carboxi terminal del dominio CH1 de cadena pesada, incluyendo una o más cisteínas de la región bisagra de un anticuerpo. Fab'-SH es la designación que se da en la presente memoria descriptiva a los Fab' en que el(los) residuo(s) de cisteína de los dominios constantes presenta(n) al menos un grupo tiol libre. Los fragmentos F(_{ab'})_{2} de anticuerpos se produjeron originalmente como pares de fragmentos F_{ab'} con cisteínas bisagra entre ellos. También se conocen otros emparejamientos químicos de fragmentos de anticuerpos.
Las "cadenas ligeras" de anticuerpos (inmunoglobulinas) de cualquier vertebrado pueden asignarse a uno de dos tipos claramente distintos, denominados kappa (\kappa) y lambda (\lambda), sobre la base de las secuencias de aminoácidos de sus dominios constantes.
Según la secuencia aminoacídica del dominio constante de sus cadenas pesadas, los anticuerpos intactos pueden asignarse a distintas "clases".
Existen cinco clases principales de anticuerpos intactos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM, y varias de éstas pueden seguir dividiéndose en "subclases" (isotipos), por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA e IgA2. Los dominios constantes de la cadena pesada que corresponden a las distintas clases de anticuerpos se denominan \alpha, \delta, \varepsilon, \gamma y \mu, respectivamente. Las estructuras de las subunidades y las configuraciones tridimensionales de las distintas clases de inmunoglobulinas son muy conocidas.
Los fragmentos "Fv de cadena simple" o "scFv" de un anticuerpo comprenden los dominios V_{H} y V_{L} del anticuerpo presentes en una cadena simple de polipéptidos. Preferentemente, el polipéptido Fv comprende también un enlazador de polipéptidos entre los dominios V_{H} y V_{L} que permite que el scFv forme la estructura deseada para la unión a antígeno. Para una revisión sobre los scFv, véase Plückthun en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, volumen 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, páginas 269-315 (1994).
El término "diacuerpos" se refiere a pequeños fragmentos de anticuerpos con dos puntos de unión a antígeno que comprenden un dominio variable de cadena pesada (V_{H}) conectado a un dominio variable de cadena ligera (V_{L}) en la misma cadena polipeptídica (V_{H} - V_{L}).
Mediante el uso de un enlazador que sea demasiado corto para permitir el emparejamiento entre los dos dominios de la misma cadena, estos dominios se ven obligados a emparejarse con los dominios complementarios de otra cadena y crear dos puntos de unión a antígeno. Los diacuerpos se describen con más detalle en, por ejemplo, la patente europea EP404.097, el documento WO 93/11161 y Hollinger y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993).
El término "anticuerpo monoclonal", en el contexto de la presente memoria descriptiva, se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, es decir, los anticuerpos individuales que comprende la población son idénticos salvo por posibles mutaciones espontáneas que pueda aparecer minoritariamente. Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, ya que están dirigidos con un solo sitio antigénico. Además, en contraste con las preparaciones de anticuerpos policlonales convencionales (policlonales) que típicamente incluyen distintos anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal se dirige contra un solo determinante del antígeno. Además de su especificidad, los anticuerpos monoclonales tienen la ventaja de estar sintetizados en un cultivo de hibridoma y no están contaminados por otras inmunoglobulinas. El modificador "monoclonal" revela la característica del anticuerpo que se ha obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, y no debe interpretarse como una indicación de que sea necesario producir el anticuerpo por algún procedimiento en particular.
Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales que deben usarse de acuerdo con la presente invención pueden conseguirse por el método del hibridoma, descrito por primera vez en Kohler y col., Nature, 256:495 (1975), o pueden realizarse con procedimientos de ADN recombinante (véase por ejemplo la patente de los Estados Unidos Nº 4.816.567). Los "anticuerpos monoclonales" también pueden aislarse a partir de librerías de anticuerpos fágicos empleando las técnicas descritas en Clackson y col., Nature, 352:624-628 (1991) y Marks y col., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991), por ejemplo.
En la presente memoria descriptiva, los anticuerpos monoclonales incluyen específicamente los anticuerpos "quiméricos" (inmunoglobulinas) en los cuales una parte de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homóloga a las secuencias correspondientes de anticuerpos obtenidos de una especie en particular o pertenecientes a una clase o subclase de anticuerpos en particular, mientras que el resto de la(s) cadena(s) es idéntico u homólogo a las secuencias correspondientes de anticuerpos obtenidos de otra especie o pertenecientes a otra clase o subclase de anticuerpos, así como fragmentos de dichos anticuerpos, siempre que exhiban la actividad biológica deseada (patente de EE.UU. Nº 4.816.567 y Morrison y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). Los anticuerpos quiméricos de interés en la presente memoria descriptiva incluyen los anticuerpos "primatizados", que comprenden secuencias de unión a antígeno de dominios variables obtenidas de un primate no humano (por ejemplo, el mono del Viejo Mundo, babuino, rhesus y monos cynomolgus) y secuencias humanas de regiones constantes (patente de EE.UU. Nº 5.693.780).
Las formas "humanizadas" de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) son anticuerpos quiméricos que contienen una secuencia mínima derivada de la inmunoglobulina no humana. En su mayor parte, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en que los residuos de una región hipervariable del receptor están sustituidos por los residuos de la región hipervariable de una especie no humana (anticuerpo donante), como el ratón, la rata, el conejo o los primates no humanos, que tenga la especificidad, afinidad y capacidad deseadas. En algunos casos, los residuos de la región estructural (FR) de la inmunoglobulina humana se sustituyen por sus correspondientes residuos no humanos. Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no se encuentren en el anticuerpo receptor o donante. Estas modificaciones se llevan a cabo para refinar aún más el rendimiento del anticuerpo. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todos los dominios variables (o al menos uno, y típicamente dos) en que todos, o sustancialmente todos, los bucles hipervariables correspondan a los de una inmunoglobulina no humana y todas, o sustancialmente todas, las FR sean las de una secuencia de inmunoglobulina humana.
Opcionalmente, el anticuerpo humanizado también comprenderá al menos una porción de una región constante (Fc) de inmunoglobulina, típicamente humana. Para más detalles, véase Jones y col., Nature, 321:522-525 (1986), Riechmann y col., Nature, 332:323-329 (1988) y Presta, Curr. Op. Struct. Biol., 2:593-596 (1992).
El término "región hipervariable", en el contexto de la presente memoria descriptiva, se refiere a los residuos aminoacídicos de un anticuerpo responsables de la unión al antígeno. La región hipervariable comprende residuos de aminoácidos de una "región de determinación de complementariedad" o "CDR" (por ejemplo, los residuos 24-34 (L1), 50-56 (L2) y 89-97 (L3) del dominio variable de la cadena ligera y 31-35 (H1), 50-65 (H2) y 95-102 (H3) del dominio variable de la cadena pesada; Kabat y col., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)) y/o aquellos residuos de un "bucle hipervariable" (por ejemplo, los residuos 26-32 (L1), 50-52 (L2) y 91-96 (L3) del dominio variable de la cadena ligera y 26-32 (H1), 53-55 (H2) y 96-101 (H3) del dominio variable de la cadena pesada; Chothia y Lesk, J. Mol. Biol., 196:901-917 (1987)). Los residuos de la "región estructural" o "FR" son aquellos residuos de un dominio variable distintos de los de una región hipervariable, tal como se define en la presente memoria descriptiva.
Un antagonista "que se una" a un antígeno de interés, por ejemplo, un marcador de superficie de una célula B, es uno capaz de unirse a dicho antígeno con la suficiente afinidad y/o avidez como para que el antagonista sea útil como agente terapéutico para atacar a una células que exprese dicho antígeno.
Los ejemplos de anticuerpos que se unen al antígeno CD20 incluyen: "C2B8," que ahora se denomina "rituximab" ("RITUXAN®") (Patente de EE.UU. Nº 5.736.137); el anticuerpo murino 2B8 etiquetado con itrio-[90] denominado "Y2B8" (Patente de EE.UU. Nº 5.736.137); IgG2a murina "B1," etiquetada opcionalmente con I^{131} para generar el anticuerpo "B1-I^{131}" (BEXXAR™) (Patente de EE.UU. Nº 5.595.721); anticuerpo monoclonal murino "1F5" (Press y col. en Blood 69(2):584-591 (1987)); anticuerpo "2H7 quimérico" (Patente de EE.UU. Nº 5.677.180) y anticuerpos monoclonales 27, G28-2, 93-1B3, B-C1 o NU-B2, disponibles en International Leukocyte Typing Workshop (Valentine y col., En: Leukocyte Typing III (McMichael, Ed., p. 440, Oxford University Press (1987)).
Los términos "rituximab" o "RITUXAN®" en la presente memoria descriptiva se refieren al anticuerpo monoclonal humano/murino diseñado genéticamente dirigido contra el antígeno CD20 y denominado "C2B8" en la patente de EE.UU. Nº 5.736.137. El anticuerpo es una inmunoglobulina IgG1 kappa que contiene las secuencias de la región variables de las cadenas ligera y pesada murinas y las secuencias de la región constante humana. Rituximab tiene una afinidad de unión por el antígeno CD20 de aproximadamente 8,0 nM.
Un antagonista "aislado" es aquél que se ha identificado y separado, y/o recuperado, a partir de un componente de su entorno natural. Los componentes contaminantes de su entorno natural son materiales que podrían interferir con el diagnóstico o con los usos terapéuticos del antagonista, incluyendo enzimas, hormonas y otros solutos proteináceos y no proteináceos. En las formas de realización preferentes, el antagonista se purificará (1) en más del 95% de su peso tal como se determina por el método de Lowry, y más preferentemente, en más del 99% de su peso, (2) en un grado suficiente para obtener al menos 15 residuos de secuencia N terminal o interna de aminoácidos mediante un secuenciador de taza giratoria, o (3) hasta alcanzar la homogeneidad mediante SDS-PAGE, en condiciones reductoras o no reductoras, empleando una tinción con azul de Coomassie o, preferentemente, plata. El antagonista aislado incluye el antagonista in situ dentro de células recombinantes, ya que al menos un componente del entorno natural del antagonista no estará presente. Sin embargo, normalmente, el antagonista aislado se preparará mediante al menos una etapa de purificación.
"Mamífero" para los propósitos del tratamiento se refiere a cualquier animal clasificado como mamífero, incluyendo ser humanos, animales domésticos y de granja, animales de zoo, de deportes, o mascotas, como perros, caballos, gatos, vacas, etc. Preferentemente el mamífero es un humano.
El "tratamiento" se refiere tanto al tratamiento terapéutico como las medidas profilácticas o preventivas. Aquéllos que necesitan el tratamiento incluyen a quienes ya padecen la enfermedad o alteración así como en quienes se quiere prevenir la enfermedad o alteración. Por tanto, el mamífero puede haber recibido el diagnóstico de que tiene la enfermedad o la alteración o estar predispuesto o ser susceptible a la misma.
La "expresión" "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de antagonista que sea eficaz para prevenir, mejorar o tratar la enfermedad autoinmune en cuestión.
El término "agente inmunosupresor" como se usa en la presente memoria descriptiva para terapias auxiliares se refiere a sustancias que actúan para suprimir o enmascarar el sistema inmunológico del mamífero que está recibiendo el tratamiento. Esto incluiría sustancias que supriman la producción de citocinas, regulen a la baja o supriman la expresión de autoantígenos, o enmascaren los antígenos del MHC (complejo principal de histocompatibilidad). Los ejemplos de tales agentes incluyen pirimidinas sustituida en 2-amino-6-arilo-5- (véase Patente de EE.UU. Nº 4.665.077), azatioprina, ciclofosfamida, bromocriptina, danazol, dapsona, glutaraldehído (que enmascara los antígenos MHC, como se describe en la Patente de EE.UU. Nº 4.120.649), y anticuerpos anti idiotípicos frente antígenos MHC y fragmentos MHC, ciclosporina A, esteroides como glucocorticosteroides, por ejemplo, prednisona, metilprednisolona, y dexametasona; citocinas, o antagonistas de los receptores de citocinas incluyendo anti interferón -\gamma, -\beta o -\alpha, anticuerpos anti factor de necrosis tumoral -\alpha, anticuerpos anti factor de necrosis tumoral -\beta, anticuerpos anti interleucina 2, y anticuerpos anti receptor de IL2, anticuerpos anti LFA-1, anti L3T4, anticuerpos pan-T, preferentemente anticuerpos anti CD3 o anti CD4/CD4a, péptidos solubles con un dominio de unión a LFA-3 (documento WO90/08187 publicado el 7/26/90); estreptoquinasa; TGF-\exists; estreptodornasa; ARN o DNA del huésped; FK506; RS-61443; desoxispergualina; rapamicina; receptor de célula T (Patente de EE.UU. Nº 5.114.721); fragmentos de receptores de células T (Offner y col., Science 251:430-432 (1991); documentos WO90/11294 laneway, Nature, 341: 482 (1989); y WO91/01133; y anticuerpos anti receptores de células T (documento EP340.109) como T10B9.
El término "agente citotóxico", en el contexto de la presente memoria descriptiva, se refiere a una sustancia que inhibe o evita la función de las células y/o provoca su destrucción. El término pretende incluir isótopos radiactivos (por ejemplo, At^{211}, I^{131}, I^{125}, Y^{90}, Re^{186}, Re^{188}, Sm^{153}, Bi^{212}, P^{32} y los isótopos radiactivos de Lu), agentes quimioterapéuticos y toxinas como las de molécula pequeña o las enzimáticamente activas de origen bacteriano, fúngico, vegetal o animal, o fragmentos de las mismas.
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos serían los agentes de alquilación como la tiotepa y la ciclofosfamida (CYTOXAN^{TM}), los sulfonatos de alquilo como el busulfán, el improsulfán y el piposulfán, las aziridinas como la benzodopa, la carboquona, la meturedopa y la uredopa, las etileniminas y metilamelaminas incluyendo la altretamina, la trietilenomelamina, la trietilenofosforamida, la trietilenotiofosforamida y la trimetilolomelamina, los gases de nitrógeno como el clorambucil, la clornafacina, la colofosfamida, la estramustina, la ifosfamida, la mecloretamina, el clorhidrato de óxido de mecloretamina, el melfalán, la novembichina, la fenesterina, la prednimustina, la trofosfamida y la uramustina, las nitrosureas como la carmustina, la clorozotocina, la fotemustina, la lomustina, la nimustina y la ranimustina, antibióticos como por ejemplo, aclacinomisinas, actinomcina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, calicheamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, esoarrubicina, idarrubicina, marcellomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; antimetabolitos como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU), derivados del ácido fólico como por ejemplo denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU; andrógenos como calusterona, dromostanolona propionato, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenérgicos como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; un reabastecedor del ácido fólico como el ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicona; elfornitina; acetato elliptinio; etoglúcido; el nitrato de galio, la hidroxiurea, el lentinán, la lonidainina, la mitoguazona, la mitoxantrona, el mopidanmol, la nitraerina, el pentostatín, el fenamet, la pirarrubicina, el ácido podofinílico, la 2-etilhidracida, la procarbacina, PSK®, el razoxano, el sizofirán, el espirogermanio, el ácido tenuazónico, la triaciquona, la 2,2',2''-triclorotrietilamina, el uretano, la vindesina, la dacarbazina, la manomustina, el mitobrotinol, el mitolactol, el pipobromano, la gacitosina, el arabinósido ("Ara-C", ciclofosfamida, tiotepa, los taxoides, por ejemplo, paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) y doxetaxel (TAXOTERE®, Rhône-Poulenc Rorer, Antony, Francia); el clorambucil; la gemcitabina; la 6-tioguanina; la mercaptopurina; el metotrexato; los análosos de platino como el cisplatino y el carboplatino; la vinblastina; platino; etopósido (VP-16); la ifosfamida; la mitomicina C; la mitoxantrona; la vincristina; la vinorrelbina; la navelbina; la novantrona; el tenipósido; daunomicina; la aminopterina; el xeloda; el ibandronato; CPT-11; el inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; la difluorometilornitina (DMFO); el ácido retinoico; las esperamicinas; la capecitabina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las sustancias anteriores. En esta definición también se incluyen los agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en los tumores como los antiestrógenos, incluyendo, por ejemplo, el tamoxifeno, inhibidores de aromatasa, 4(5)-imidazoles, el 4-hidroxitamoxifeno, el trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, y toremifeno (Fareston); y antiandrógenos como por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelina, y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de las sustancias anteriores.
El término "citocina" es un término genérico para aquellas proteínas, liberadas por una población de células, que actúan sobre otra célula como mediadores intercelulares. Ejemplos de tales citocinas serían las linfocinas, las monocinas y las hormonas polipeptídicas tradicionales.
Las citocinas también incluyen hormonas del crecimiento como la hormona humana del crecimiento, la hormona humana del crecimiento N-metionilo y la hormona bovina del crecimiento, la hormona paratiroidea, la tiroxina, la insulina, la proinsulina, la relaxina, la prorrelaxina, hormonas glicoproteicas como la hormona estimuladora del folículo (FSH), la hormona estimuladora del tiroides (TSH) y la hormona luteinizante (LH), el factor de crecimiento hepático, el factor de crecimiento fibroblástico, la prolactina, el lactógeno placentario, los factores \alpha y \beta de necrosis tumoral, las sustancias de inhibición mulleriana, los péptidos asociados a la gonadotropina de los ratones, la inhibina, la activina, el factor de crecimiento endotelial vascularla integrina, la trombopoyetina (TPO), los factores de crecimiento nervioso como el NGF-\beta, el factor de crecimiento plaquetario, los factores de crecimiento tumoral (TGFs) como el TGF-\alpha y el TGF-\beta, los factores -I y -II de crecimiento similar a la insulina, la eritropoyetina (EPO), los factores osteoinductivos, los interferones como el interferón-\alpha, -\beta y -\gamma, los factores de estimulación colonial (CSFs) como el CSF de macrófagos (M-CSF), el CSF de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y el CSF de granulocitos (G-CSF), las interleucinas (ILs) como la IL-1, la IL-1\alpha, la IL-2, la IL-3, la IL-4, la IL-5, la IL-6, la IL-7, la IL-8, la IL-9, la IL-10, la IL-11 y la IL-12, un factor de necrosis tumoral como el TNF-\alpha o el TNF-\beta y otros factores polipéptidos incluyendo el LIF y el ligando de kit (KL) En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término citocina incluye proteínas de fuentes naturales o cultivos de células recombinantes y equivalentes biológicamente activos de las citocinas con secuencia nativa.
Un "liposoma" es una pequeña vesícula compuesta de varios tipos de lípidos, fosfolípidos y/o agentes tensoactivos que es útil en la administración de un fármaco (como por ejemplo los antagonistas desvelados en la presente memoria descriptiva y, opcionalmente, un agente quimioterapéutico) a un mamífero. Los componentes del liposoma están comúnmente dispuestos en una bicapa, similar a la distribución lipídica de las membranas biológicas.
El término "prospecto" se emplea para hacer referencia a las instrucciones para el paciente, incluidas en los envases comerciales de los productos terapéuticos, que contienen información sobre las indicaciones, usos, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias relacionadas con el uso de dichos productos terapéuticos.
II. Producción de antagonistas
Los procedimiento y artículos de fabricación de la presente invención usan, o incorporan, un antagonista que es un anticuerpo anti CD20.
Por consiguiente, los procedimientos para generar tales antagonistas serán descritos en la presente memoria descriptiva. CD20, usada para la producción de, o para el análisis de, un antagonista, puede ser, por ejemplo, una forma soluble del antígeno o una porción del mismo, que incluya el epítopo deseado. Alternativamente, o adicionalmente, se pueden usar las células que expresan CD20 en su superficie celular para generar, o analizar, los antagonistas. Otras formas del receptor de CD20 útiles para generar antagonistas serán aparentes para aquellos expertos en la materia.
A continuación se presenta una descripción de las técnicas ejemplares para la producción de antagonistas de anticuerpos utilizados de acuerdo con esta invención.
(i) Anticuerpos policlonales
Los anticuerpos policlonales se producen preferentemente en animales mediante inyecciones subcutáneas (sc) o intraperitonales (ip) del antígeno relevante y un adyuvante. Puede ser útil conjugar el antígeno relevante a una proteína que es inmunogénica en la especie que se está inmunizando, por ejemplo, hemocianina de Kehole Limpet (HKL), albúmina sérica, tiroglobulina bovina o inhibidor de la tripsina de la soja utilizando un agente bifuncional o derivatizante, por ejemplo, éster de maleimidobenzoilsulfosuccinimida (conjugación a través de residuos de cisteína), N-hidroxisuccinimida (a través de residuos de lisina), glutaraldehído, anhídrido succínico, SOCl_{2}, o R^{1}N=C=NR, en donde R y R^{1} son grupos alquílicos.
Los animales se inmunizan contra el antígeno, conjugados inmunogénicos, o derivados al combinar, por ejemplo, 100 mg o 5 mg de la proteína o conjugado (para conejos o ratones, respectivamente) con tres volúmenes de adyuvante completo de Freund e inyectar la solución intradérmicamente en múltiples lugares. Un mes más tarde los animales se refuerzan con entre 1/5 y 1/10 de la cantidad original de péptido o conjugado en adyuvante completo de Freund mediante varias inyecciones subcutáneas en diferentes lugares.
Entre siete y catorce días más tarde los animales se desangran y se analiza el suero para titular los anticuerpos. Los animales se refuerzan hasta obtener los niveles adecuados de titulación. Preferentemente, el animal se refuerza con el conjugado del mismo antígeno, pero conjugado con una proteína diferente y/o a través de un reactivo reticulante diferente. Los conjugados también se pueden hacer en cultivos celulares recombinantes como fusiones proteicas. Para incrementar la respuesta inmune también se utilizan agentes agregantes como el alumbre.
(ii) Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales se obtienen de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, es decir, los anticuerpos individuales que comprende la población son idénticos salvo por posibles mutaciones espontáneas que pueda aparecer minoritariamente De este modo, el modificador "monoclonal" revela la característica del anticuerpo de no ser una mezcla de anticuerpos diferenciados.
Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales pueden conseguirse por el método del hibridoma, descrito por Kohler y col., Nature, 256:495 (1975), o con ADN recombinante (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 4.816.567).
En el método del hibridoma, un ratón u otro animal huésped apropiado, como un hámster, se inmuniza como se describió anteriormente para obtener linfocitos que produzcan o sean capaces de producir anticuerpos que se unan específicamente a la proteína utilizada para la inmunización. Alternativamente, los linfocitos se pueden inmunizar in vitro. Después, los linfocitos se fusionan con células de mieloma utilizando un agente fusionante adecuado, como por ejemplo polietilenglicol, para formar una célula de hibridoma (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, págs.59-103 (Academic Press, 1986)).
Así, las células de hibridoma preparadas se siembran y crecen en un medio de cultivo adecuado que preferentemente contenga una o más sustancias que inhiban el crecimiento o la supervivencia de las células de mieloma parental no fusionadas. Por ejemplo, si las células de mieloma parentales no poseen la enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (HGPRT o HPRT), el medio de cultivo para los hibridomas generalmente incluirá hipoxantina, aminopterina y timidina (medio HAT), cuyas sustancias evitan el crecimiento de células con déficit de HGPRT.
Las células de mieloma preferidas son aquellas que se fusionan eficazmente, soportan altos niveles estables de producción de anticuerpos por las células productoras de anticuerpos seleccionadas y son sensibles a un medio como el medio HAT. Entre éstas, las líneas celulares de mieloma preferidas son líneas de mieloma murino, como aquellas derivadas de los tumores de ratones MOPC-21 y MPC-11 disponibles en el Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, California, EEUU, y las células SP-2 o X63-Ag8-653 disponibles en el American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, Estados Unidos. Las líneas celulares de mieloma humano y heteromieloma de ratón-humano también se han descrito para la producción de anticuerpos monoclonales humanos (Kozbor, J. Immunol., 133:3001 (1984); y Brodeur y col., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, págs. 51-63 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)).
El medio de cultivo en el cual las células hibridoma crecen se analiza para estudiar la producción de anticuerpos monoclonales dirigidos directamente contra el antígeno. Preferentemente, la especificidad de unión de los anticuerpos monoclonales producidos por las células de hibridoma está determinada por la inmunoprecipitación o por un ensayo de unión, como el radioinmunoensayo (RIA) o ensayo de inmunoabsorción enzimática (ELISA).
La afinidad de unión de un anticuerpo monoclonal puede, por ejemplo, determinarse mediante el análisis Scatchard de Munson y col., Anal. Biochem., 107:220 (1980).
Después de identificar que las células de hibridoma producen anticuerpos con la especificidad, afinidad y/o actividad deseada, los clones se pueden subclonar limitando los procedimientos de dilución y pueden crecer mediante métodos estándar (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, págs.59-103 (Academic Press, 1986)). Los medios de cultivo adecuados para este fin incluyen, por ejemplo, medio D-MEM o RPMI-1640. Además, las células de hibridoma pueden crecer in vivo como tumores con ascitis en un animal.
Los anticuerpos monoclonales secretados por los subclones se separan del medio de cultivo, fluidos ascíticos o suero mediante procedimientos convencionales de purificación de inmunoglobulinas, como por ejemplo, proteína-A-sefarosa, cromatografía de hidroxilapatita, electroforesis en gel, diálisis y cromatografía de afinidad.
Se aísla el ADN que codifica los anticuerpos monoclonales y se secuencia utilizando procedimientos convencionales (por ejemplo, usando sondas oligonucleotídicas capaces de unirse específicamente a los genes que codifican las cadenas pesadas y ligeras de anticuerpos murinos). Las células de hibridoma sirven como fuente preferente de dicho ADN. Una vez aislado, el ADN se puede colocar en vectores de expresión, que después se transfectan en células huésped como por ejemplo células E. coli, células COS de monos, células de ovario de hámster chino (CHO) o células de mieloma que de otro modo no producen la inmunoglobulina, para obtener la síntesis de anticuerpos monoclonales en las células huésped recombinantes. Los artículos de revisión sobre la expresión recombinante del ADN que codifican el anticuerpo en bacterias incluyen Skerra y col., Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262 (1993) y Plückthun, Immunol. Revs., 130:151-188 (1992).
En otra forma de realización, los anticuerpos o fragmentos de anticuerpos se pueden aislar a partir de librerías de fagos de anticuerpos generados mediante las técnicas descritas en McCafferty y col., Nature, 348:552-554 (1990). Clackson y col., Nature, 352:624-628 (1991) y Marks y col., J. Mol. Biol., 222:581-597 (1991) describen el aislamiento de anticuerpos murinos y humanos, respectivamente, utilizando librerías de fagos. Las siguientes publicaciones describen la producción de anticuerpos humanos de alta afinidad (intervalo nM) mediante combinación de cadenas (Marks y col., Bio/Technology, 10:779-783 (1992)), así como una infección combinada y la recombinación in vivo como una estrategia para construir librerías de fagos muy grandes (Waterhouse y col., Nuc. Acids. Res., 21:2265-2266 (1993)). De este modo, estas técnicas son alternativas viables a las técnicas de hibridoma de anticuerpo monoclonal tradicionales para el aislamiento de anticuerpos monoclonales.
El ADN también se puede modificar, por ejemplo, sustituyendo la secuencia de codificación de los dominios constantes de la cadena pesada y cadena ligera humanas en lugar de las secuencias murinas homólogas (Patente de los Estados Unidos Nº 4.816.567, y Morrison, y col., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 81:6851 (1984)), o uniendo covalentemente toda o parte de la secuencia de codificación para un polipéptido, que no sea inmunoglobulina, a la secuencia de codificación de la inmunoglobulina.
Típicamente dichos polipéptidos que no son inmunoglobulinas se sustituyen por los dominios constantes de un anticuerpo, o se sustituyen por los dominios variables de un sitio de combinación del antígeno de un anticuerpo para crear un anticuerpo bivalente quimérico que comprenda un sitio de combinación del antígeno con especificidad por un antígeno y otro sitio de combinación del antígeno que tenga especificidad para otro antígeno diferente.
(iii) Anticuerpos humanizados
Los procedimientos para humanizar anticuerpos no humanos están descritos en la técnica. Preferentemente, un anticuerpo humanizado tiene uno o más residuos de aminoácidos introducido en el mismo desde una fuente que es no humana. Estos residuos de aminoácidos no humanos se conocen generalmente como residuos "importados" que generalmente se toman de un dominio variable de "importación". La humanización se puede realizar esencialmente a través del método de Winter y colaboradores (Jones y col., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann y col., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen y col., Science, 239:1534-1536 (1988)), al sustituir las secuencias de la región hipervariable por las secuencias correspondientes de un anticuerpo humano. Por consiguiente, dichos anticuerpos "humanizados" son anticuerpos quiméricos (Patente de los Estados Unidos Nº 4.816.567) en donde se ha sustituido sustancialmente menos de un dominio variable humano intacto por la secuencia correspondiente de especies
no humanas.
En la práctica, los anticuerpos humanizados son generalmente anticuerpos humanos en donde los residuos de la región hipervariable y posiblemente algunos residuos FR se sustituyen por residuos de sitios análogos de anticuerpos de roedores.
La elección de dominios variables humanos, tanto ligeros como pesados, que se utilizarán para realizar los anticuerpos humanizados es muy importante para disminuir la antigenicidad. De acuerdo con el llamado método de "mejor ajuste", la secuencia del dominio variable de un anticuerpo de un roedor se compara con toda la librería conocida de secuencias de dominio variable de humanos. Se acepta la secuencia humana que sea más parecida a la de los roedores, entonces, como la región estructural humana (FR) para el anticuerpo humanizado (Sims y col., J. Immunol., 151:2296 (1993); Chothia y col., J. Mol. Biol., 196:901 (1987)). Otro procedimiento utiliza una región estructural particular derivada de la secuencia consenso de todos los anticuerpos humanos de un subgrupo en particular de cadenas ligeras o pesadas. La misma estructura se puede utilizar para diferentes anticuerpos humanizados (Carter y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta y col., J. Immunol., 151:2623 (1993)).
Es también importante que los anticuerpos se humanicen con retención de la afinidad alta para el antígeno y otras propiedades biológicas favorables. Para lograr este objetivo, de acuerdo con el procedimiento preferido, los anticuerpos humanizados se preparan mediante un proceso de análisis de secuencias parentales y varios productos humanizados conceptuales que utilizan modelos tridimensionales de las secuencias parentales y de las humanizadas. Los modelos tridimensionales de la inmunoglobulina están comúnmente disponibles y son familiares para aquellos expertos en la materia. Existen programas informáticos disponibles que ilustran y muestran estructuras conformacionales tridimensionales probables de las secuencias de inmunoglobulinas candidatas seleccionadas. La inspección de estas visualizaciones permite el análisis de la función probable de los residuos en el funcionamiento de la secuencia de inmunoglobulina candidata, es decir, el análisis de residuos que tienen influencia en la capacidad de la inmunoglobulina candidata para unirse a su antígeno.
De esta manera, los residuos FR se pueden seleccionar y combinar a partir de las secuencias receptoras y de importación para lograr la característica deseada del anticuerpo, como por ejemplo una mayor afinidad por el/los antígeno(s). En general, los residuos de la región hipervariable están directamente y más sustancialmente implicados en la influencia sobre la unión del antígeno.
(iv) Anticuerpos humanos
Como alternativa a la humanización, se pueden generar anticuerpos humanos. Por ejemplo, actualmente es posible producir animales transgénicos (por ejemplo, ratones) que sean capaces, una vez inmunizados, de producir una completa gama de anticuerpos humanos cuando no exista producción de inmunoglobulina endógena. Por ejemplo, se ha descrito que la eliminación homocigótica del gen de la cadena pesada del anticuerpo que se une a la región del gen (J_{H}) en ratones quiméricos y en líneas germinales de ratones mutantes ocasiona la completa inhibición de la producción de anticuerpos endógenos. La transferencia del grupo de genes de la inmunoglobulina de la línea germinal humana en la línea germinal de dicho ratón mutante ocasionará la producción de anticuerpos humanos frente al antígeno
presentado.
Véase, por ej., Jakobovits y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993); Jakobovits y col., Nature, 362:255-258 (1993); Bruggermann y col., Year in Immuno., 7:33 (1993); y Patentes de los Estados Unidos Nº 5.591.669, 5.589.369 y 5.545.807.
Alternativamente, se puede utilizar la tecnología de presentación en fagos (McCafferty y col., Nature 348:552-553 (1990)) para producir anticuerpos humanos y fragmentos de anticuerpos in vitro, del repertorio de genes de dominios de inmunoglobulina variables (V) de donantes no inmunizados. De acuerdo con esta tecnología, los genes de dominios V de anticuerpos se clonan en pauta de lectura con un gen proteico de revestimiento mayor o menor de un bacteriófago filamentoso, como el M13 o fd, y se presentan como fragmentos de anticuerpo funcionales en la superficie de la partícula del fago. Debido a que la partícula filamentosa contiene una copia de ADN monocatenario del genoma fago, las selecciones que se basan en propiedades funcionales del anticuerpo también resultan en la selección del gen que codifica el anticuerpo que muestra esas propiedades. Por lo tanto, el fago imita alguna de las propiedades de la célula B. La presentación en fagos se puede realizar en una variedad de formatos, para su una revisión del tema véase, por ej., Johnson, Kevin S. and Chiswell, David J., Current Opinion in Structural Biology 3:564-571 (1993). Se pueden utilizar varias fuentes de segmentos del gen V para la presentación en fagos. Clackson y col., Nature, 352:624-628 (1991) aislaron un conjunto de anticuerpos anti oxazolona a partir de una pequeña librería combinatorial y aleatoria de genes V a partir de bazos de ratones inmunizados. Se puede construir una gama de genes V de donantes humanos no inmunizados y se pueden aislar anticuerpos contra un gran conjunto de antígenos (incluyendo autoantígenos) siguiendo esencialmente las técnicas descritas por Marks y col., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991), o Griffith y col., EMBO J. 12:725-734 (1993) Véase también las Patentes de los Estados Unidos Nº 5.565.332
y 5,573.905.
Los anticuerpos humanos también se pueden generar mediante células B activadas in vitro (Véase patentes de los Estados Unidos 5.567.610 y 5.229.275).
(v) Fragmentos de anticuerpos
Se han desarrollado varias técnicas para la producción de fragmentos de anticuerpos. Tradicionalmente, estos fragmentos se derivaban a través de la digestión proteolítica de anticuerpos intactos (véase, por ej., Morimoto y col., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992) y Brennan y col., Science, 229:81 (1985)). Sin embargo, estos fragmentos ahora se pueden producir directamente en células huésped recombinantes. Por ejemplo, los fragmentos de anticuerpos se pueden aislar de las librerías de fagos descritas anteriormente. Alternativamente, los fragmentos Fab'-SH se puede recuperar directamente de E. coli y ser químicamente unidos para formar fragmentos F(ab')_{2} (Carter y col., Bio/Technology 10:163-167 (1992)). De acuerdo con otro enfoque, los fragmentos F(ab')_{2} se pueden aislar directamente a partir de cultivos de células huésped recombinantes. Otra técnica para la producción de fragmentos de anticuerpos será aparente para aquellos profesionales expertos. En otras formas de realización, el anticuerpo de elección es un fragmento Fv de cadena simple (scFv). Véase el documento WO 93/16185 y la patente de los Estados Unidos Nº 5.587.458. El fragmento de anticuerpo puede ser también un "anticuerpo lineal", por ej., tal y como se describe en la patente de los Estados Unidos Nº 5.641.870. Dichos fragmentos de anticuerpos lineales pueden ser monoespecíficos o biespecíficos.
(vi) Anticuerpos biespecíficos
Los anticuerpos biespecíficos son anticuerpos que tienen especificidades de unión por al menos dos epítopos diferentes. Los anticuerpos biespecíficos ejemplares se pueden unir a dos epítopos diferentes del marcador de superficie de células B. Otros anticuerpos similares se pueden unir primero a un marcador de célula B y además a un segundo marcador de superficie celular de célula B. Alternativamente, un brazo de unión anti marcador de célula B se puede combinar con un brazo que se una a una molécula activadora en un leucocito como por ejemplo una molécula receptora de célula-T (por ej. CD2 o CD3), o receptores de Fc de IgG (Fc\gammaR), como por ejemplo Fc\gammaRI (CD64), Fc\gammaRII (CD32) y Fc\gammaRIII (CD16) para centrar los mecanismos de defensa celulares de la célula B. Los anticuerpos biespecíficos también se pueden utilizar para localizar agentes citotóxicos para las células B. Estos anticuerpos poseen un brazo de unión al marcador de célula B y un brazo que se une al agente citotóxico (por ej. saporin, anti interferón-\alpha, alcaloide de la vinca, cadena A de la ricina, metotrexato o un hapteno con un isótopo radiactivo). Los anticuerpos biespecíficos se pueden preparar como anticuerpos de longitud completa o fragmentos de anticuerpos (por ej. anticuerpos biespecíficos F(ab')_{2}).
Los procedimientos para realizar anticuerpos biespecíficos son conocidos en la técnica. La producción tradicional de anticuerpos biespecíficos de longitud completa se basa en la coexpresión de dos pares de cadena pesada-cadena ligera de inmunoglobulina, en donde las dos cadenas tienen especificidades diferentes (Millstein y col., Nature, 305:537-539 (1983)). Debido a la variedad aleatoria de cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulina, estos hibridomas (cuadromas) producen una posible mezcla de 10 moléculas diferentes de anticuerpos, de las cuales sólo una tiene la estructura biespecífica correcta. La purificación de la molécula correcta, que generalmente se realiza mediante etapas de cromatografía de afinidad, es bastante complicada y la producción de producto es baja. Se desvelan procedimientos similares en el documento WO 93/08829, y en Traunecker y col., EMBO J., 10:3655-3659
(1991).
De acuerdo con un enfoque diferente, los dominios variables de anticuerpos con las especificidades de unión deseadas (puntos de combinación anticuerpo-antígeno) se fusionan en las secuencias del dominio constante de la inmunoglobulina. La fusión es preferentemente con un dominio constante de cadena pesada de la inmunoglobulina, que comprenda al menos parte de las regiones bisagra, CH2 y CH3. Es preferible tener la primera región constante de cadena pesada (CH1) que contengan el lugar necesario para la unión de la cadena ligera, presente en al menos una de las fusiones. Las moléculas de ADN que codifican las fusiones de cadena pesada de la inmunoglobulina y, si se desea, de cadena ligera de inmunoglobulina, se introducen en vectores de expresión separados, y se cotransfectan en un organismo huésped adecuado.
Esto mantiene la gran flexibilidad al ajustar las proporciones mutuas de tres fragmentos polipéptidos en formas de realización en donde las proporciones desiguales de las tres cadenas de polipéptidos utilizados en la construcción proporcionan los rendimientos óptimos. Sin embargo, es posible introducir las secuencias codificadoras de dos o de las tres cadenas de polipéptidos en un vector de expresión cuando la expresión es al menos de dos cadenas polipeptídicas en proporciones iguales producen una alta producción o cuando las proporciones no tienen un importancia significativa.
En una forma de realización preferente de este enfoque, los anticuerpos biespecíficos se componen de una cadena pesada de inmunoglobulina híbrida, con una primera especificidad de unión en un brazo, y un par de cadena pesada-cadena ligera de inmunoglobulina híbrida (proporcionando una segunda especificidad de unión) en el otro brazo. Se descubrió que esta estructura asimétrica facilita la separación del compuesto biespecífico deseado de las combinaciones de cadena de inmunoglobulina no deseadas, ya que la presencia de una cadena ligera de inmunoglobulina en sólo una de las mitades de la molécula biespecífica ofrece un sencillo método de separación. Este enfoque se desveló en el documento WO 94/04690. Para obtener mayores detalles sobre la generación de anticuerpos biespecíficos véase, por ejemplo, Suresh y col., Methods in Enzymology, 121:210 (1986).
De acuerdo con otro enfoque descrito en la patente de los Estados Unidos Nº 5.731.168, se puede modificar el punto de contacto (interfaz) entre un par de moléculas de anticuerpos para maximizar el porcentaje de heterodímeros que se recuperan de un cultivo celular recombinante. La interfaz preferida comprende al menos una parte del dominio C_{H}3 de un dominio constante del anticuerpo. En este procedimiento, una o más cadenas laterales cortas de aminoácidos de la interfaz de la primera molécula del anticuerpo se reemplazan con cadenas laterales más largas (por ej. tirosina o triptófano). Las "cavidades" compensatorias de tamaño idéntico o similar a la(s) cadena(s) lateral(es) larga(s) se crean en la interfaz de la segunda molécula del anticuerpo al reemplazar las cadenas laterales largas de aminoácidos por cadenas más cortas (por ej. alanina o treonina). Esto proporciona un mecanismo para incrementar la producción de heterodímero sobre los productos finales no deseados como los homodímeros.
Los anticuerpos biespecíficos incluyen anticuerpos reticulantes o "heteroconjugados". Por ejemplo, uno de los anticuerpos en el heteroconjugado se puede unir a la avidina o a la biotina. Dichos anticuerpos se han propuesto, por ejemplo, para actuar sobre las células no deseadas de las células del sistema inmune (patente de los Estados Unidos Nº 4.676.980) y para el tratamiento de la infección de VIH (documentos WO 91/00360, WO 92/200373, y EP 03089). Los anticuerpos heteroconjugados se pueden realizar utilizando cualquier procedimiento reticulante. Los agentes reticulantes adecuados son muy conocidos en la técnica, y se desvelan en la patente de los Estados Unidos Nº 4.676.980 junto con un gran número de técnicas reticulantes.
Las técnicas para generar anticuerpos biespecíficos a partir de fragmentos de anticuerpos también se han descritos en la bibliografía.
Por ejemplo, los anticuerpos biespecíficos se pueden preparar utilizando una unión química. Brennan y col., Science, 229: 81 (1985) describe un procedimiento en el que los anticuerpos intactos se separan proteolíticamente para generar fragmentos F(ab')_{2}.
Estos fragmentos se reducen con la presencia de arsenito de sodio del agente que forma complejos con el ditiol para estabilizar los ditioles adyacentes y evitar la formación de disulfuros intermoleculares. Los fragmentos Fab' generados se convierten entonces a derivados del tionitrobenzoato (TNB). Uno de los derivados Fab'-TNB se reconvierte entonces en Fab'-tiol por reducción con mercaptoetilamina y se mezcla con una cantidad equimolar de otro derivado Fab'-TNB para formar un anticuerpo biespecífico.
Los anticuerpos biespecíficos producidos se pueden utilizar como agentes para la inmovilización selectiva de enzimas.
Descubrimientos actuales han facilitado la recuperación directa de fragmentos Fab'-SH de E. coli, que se pueden unir químicamente para formar anticuerpos biespecíficos. Shalaby y col., J. Exp. Med., 175: 217-225 (1992) describe la producción de una molécula de anticuerpo biespecífica F(ab')_{2} completamente humanizada. Cada fragmento Fab' se secretó de manera separada a partir de E. coli y se sometió a unión química dirigida in vitro para formar el anticuerpo biespecífico. Por lo tanto, el anticuerpo biespecífico formado era capaz de unirse a células que sobreexpresaban el receptor de ErbB2 y a células T humanas normales, así como de desencadenar la actividad lítica de los linfocitos citotóxicos humanos contra dianas del tumor de mama humano.
También se han descrito varias técnicas para realizar y aislar fragmentos de anticuerpos biespecíficos directamente de cultivos celulares recombinantes. Por ejemplo, se han producido anticuerpos biespecíficos utilizando cremalleras de leucina. Kostelny y col., J. Immunol., 148(5):1547-1553 (1992). Los péptidos con cremallera de leucina de las proteínas Fos y Jun se unieron a las porciones Fab' de dos anticuerpos diferentes mediante fusión génica. Los homodímeros del anticuerpo se redujeron en la región bisagra para formar monómeros y después se reoxidaron para formar los heterodímeros del anticuerpo. Este procedimiento también se puede utilizar para la producción de homodímeros del anticuerpo. La tecnología "diacuerpo" descrita por Hollinger y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993) ha proporcionado un mecanismo alternativo para realizar fragmentos de anticuerpos biespecíficos. Los fragmentos comprenden un dominio variable de cadena pesada (V_{H}) conectado a un dominio variable de cadena ligera (V_{L}) mediante un enlazador que es demasiado corto para permitir el apareamiento entre los dos dominios de la misma cadena. Por consiguiente, los dominios V_{H} y V_{L} de un fragmento se fuerzan a aparearse con los dominios complementarios V_{L} y V_{H} de otro fragmento, formando, por lo tanto, dos lugares de unión a antígeno. También se ha descrito otra estrategia para realizar fragmentos de anticuerpos biespecíficos mediante la utilización de dímeros FV de cadena única (sFv). Véase Gruber y col., J. Immunol., 152:5368 (1994).
Se contemplan los anticuerpos con más de dos valencias. Por ejemplo, se pueden preparar anticuerpos triespecíficos. Tutt y col. J Immunol. 147: 60 (1991).
III. Conjugados y otras modificaciones del antagonista
El anticuerpo se conjuga opcionalmente con un agente citotóxico.
Los agentes quimioterapéuticos que son útiles en la generación de dichos conjugados con agentes citotóxicos ya han descrito anteriormente.
También se pueden realizar conjugados de un antagonista y una o más toxinas de molécula pequeña, como por ejemplo una calicheamicina, una maitansina (patente de los Estados Unidos Nº 5.208.020) un tricoteno, y CC1065. El anticuerpo también se puede conjugar con una o más moléculas de maitansina (por ej. de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 moléculas de maitansina por molécula de antagonista). La maitansina, por ejemplo, se puede convertir a May-SS-Me que se puede reducir a May-SH3 y hacer reaccionar con un antagonista modificado (Chari y col. Cancer Research 52: 127-131 (1992)) para generar un conjugado maitansinoida-antagonista.
Alternativamente, el antagonista se conjuga con una o más moléculas de calicheamicina. La familia de antibióticos de la calicheamicina es capaz de producir la ruptura del ADN de hebra doble en concentraciones por debajo de picomolar. Los análogos estructurales de la calicheamicina que se pueden utilizar incluyen, pero no están limitados a, \gamma_{1}^{I}, \alpha_{2}^{I}, \alpha_{3}^{I}, N-acetil-\gamma_{1}^{I}, PSAG y \theta^{I}_{1} (Hinman y col. Cancer Research 53: 3336-3342 (1993) y Lode y col. Cancer Research 58: 2925-2928 (1998)).
Las toxinas enzimáticamente activas y los fragmentos de las mismas que se pueden utilizar incluyen la cadena A de difteria, fragmentos activos sin unión de la toxina de la difteria, cadena A de exotoxina (de Pseudomonas aeruginosa), cadena A de ricina, cadena A de abrina, cadena A de modecina, alfa-sarcina, proteínas de Aleurites fordii, proteínas de diantina, proteínas de Phytolaca americana (PAPI, PAPII, y PAP-S), inhibidor de la Momordica charantia, curcina, crotina, inhibidor de la Saponaria officinalis, gelonina, mitogelina, restrictocina, fenomicina, enomicina y el tricotecenos. Véase, por ejemplo, el documento WO 93/21232 publicado el 28 de octubre de
1993.
Los anticuerpos también se pueden conjugar con un compuesto con actividad nucleolítica (por ej. un ribonucleasa o una endonucleasa de ADN como por ejemplo la desoxiribonucleasa; ADNasa).
Hay disponible una variedad de isótopos radiactivos para la producción de antagonistas radioconjugados. Ejemplos incluyen At^{211}, I^{131}, I^{125}, Y^{90}, Re^{186}, Re^{188}, Sm^{153}, Bi^{212}, P^{32} e isótopos radiactivos de Lu.
Los conjugados entre el antagonista y el agente citotóxico se pueden realizar utilizando una variedad de agentes de unión a proteína bifuncionales como por ejemplo N-succinimidil-3-(2-piridilditio) propionato (SPDP), succinimidil-4-(N-maleimidometil) ciclohexano-1-carboxilato, iminotiolano (IT), derivados bifuncionales de imidoésteres (como por ejemplo el dimetiladipimidato HCL), ésteres activos (como por ejemplo disuccinimidil suberato), aldehídos (como por ejemplo glutaráldehídos), compuestos bis-azido (como por ejemplo bis-(p-azidobenzoil) hexanodiamina), derivados de bis-diazonio (como por ejemplo bis-(p-diazoniobenzoil)-etilenodiamina), diisocianatos (como por ejemplo 2,6-diisocianato de tolueno), y compuestos bis-activos de fluoruro (como por ejemplo 1,5-difluoruro-2,4-dinitro-
benceno).
Por ejemplo, se puede preparar una inmunotoxina de ricina tal y como se describe en Vitetta y col. Science 238:1098 (1987). El ácido triaminopentaacético 1-isotiocianatobencil-3-metildietileno marcado con carbono 14 (MX-DTPA) es un ejemplo de agente quelante para la conjugación de un radionucleótido a un antagonista. Véase el documento WO94/11026. El enlazador puede ser un "enlazador escindible" que facilite la liberación del fármaco citotóxico en la célula. Por ejemplo, se puede utilizar un enlazador lábil al ácido, un enlazador sensible a la peptidasa, un enlazador de dimetilo o un enlazador que contenga disulfuro (Cari y col. Cancer Research 52: 127-131
(1992)).
Alternativamente, se puede realizar una fusión de proteínas que contengan el antagonista y el agente citotóxico, por ej. mediante técnicas recombinantes o síntesis de péptidos.
Las enzimas que son útiles en el procedimiento de esta invención incluyen, pero no se limitan a, fosfatasa alcalina, útil para convertir profármacos con un fosfato en fármacos libres; arilsulfatasa, útil para convertir profármacos con un sulfato en fármacos libres; citosina desaminasa, útil para convertir la 5-fluorocitosina no tóxica en el fármaco anticancerígeno, 5-fluorouracilo; proteasas, como la proteasa de serratia, termolisina, subtilisina, carboxipeptidasas y catepsinas (como por ejemplo catepsinas B y L), que son útiles para convertir profármacos unidos a péptidos en fármacos libres; Dalanilcarboxipeptidasas, útiles para convertir profármacos que contienen residuos D-aminoacídicos; enzimas de corte de carbohidratos como la \beta-galactosidasa y la neuraminidasa útiles para convertir profármacos glicosilados en fármacos libres; \beta-lactamasa útiles para convertir derivados de fármacos con un anillo \beta-lactámico en fármacos libres; y penicilina amidasas, como por ejemplo, la penicilina V amidasa o la penicilina G amidasa, útiles para convertir derivados de fármacos con grupos fenoxiacetilo o fenilacetilo en los nitrógenos amino, respectivamente, en fármacos libres. Alternativamente, se pueden usar anticuerpos con actividad enzimática, también conocidos en la técnica como "abzimas", para convertir los profármacos de la invención en fármacos activos libres (véase por ejemplo Massey, Nature 328: 457-458 (1987)).
Las enzimas de esta invención pueden unirse covalentemente al antagonista mediante técnicas muy conocidas en la técnica como el uso de los agentes reticulantes heterobifuncionales tratados anteriormente. Alternativamente, las proteínas de fusión que comprenden al menos la región de unión a antígeno de un antagonista de la invención unido al menos a una porción funcionalmente activa de un enzima de la invención se pueden construir usando técnicas de ADN recombinante muy conocidas en la técnica (véase por ejemplo, Neuberger y col., Nature, 312: 604-608
(1984)).
En la presente memoria descriptiva se contemplan otras modificaciones del antagonista. Por ejemplo, el antagonista se puede unir a uno o varios polímeros no proteináceos, por ej. polietilenglicol, polipropilenglicol, polioxialquilenos, o copolimeros de polietilenglicol y polipropilenglicol.
Los antagonistas desvelados en la presente memoria descriptiva también se formulan como inmunoliposomas. Los liposomas que contienen el antagonista se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica, como por ejemplo el descrito en Epstein y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688 (1985); Hwang y col., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 77:4030 (1980); patentes de los Estados Unidos Nº 4.485.045 y 4.544.545; y documento WO97/38731 publicado el 23 de octubre de 1997. Los liposomas con un mayor tiempo de circulación se desvelan en la patente de los Estados Unidos Nº 5.013,556.
Los liposomas particularmente útiles se pueden generar mediante el procedimiento de evaporación de fase inversa con una composición lipídica que comprenda fosfatidilcolina, colesterol y fosfatidiletanolamina derivada de PEG (PEG-PE). Los liposomas se extruyen a través de filtros de tamaño de poro definido para obtener liposomas con el diámetro deseado. Los fragmentos Fab' de un anticuerpo de la presente invención se pueden conjugar con liposomas tal y como se describe en Martin y col. J. Biol. Chem. 257: 286-288 (1982) a través de una reacción de intercambio de disulfuro. Opcionalmente, el liposoma puede contener un agente quimioterapéutico. Véase Gabizon y col. J. National Cancer Inst. 81(19)1484 (1989).
Se contempla(n) la(s) modificación(es) de la secuencia aminoacídica descrita(s) en la presente memoria descriptiva. Por ejemplo, se puede desear mejorar la afinidad de unión y/u otras propiedades biológicas del antagonista. Las variantes de la secuencia aminoacídica del antagonista se pueden preparar al introducir cambios nucleotídicos adecuados en el ácido nucleico del antagonista, o mediante la síntesis del péptido. Dichas modificaciones incluyen, por ejemplo, eliminaciones y/o inserciones y/o sustituciones de residuos dentro de las secuencias aminoacídicas del antagonista. Cualquier combinación de eliminación, inserción y sustitución se realiza para llegar a la construcción final, siempre que la construcción final posea las características deseadas.
Los cambios aminoacídicos también pueden alterar los procesos postraduccionales del antagonista, como por ejemplo cambiar el número o la posición de los lugares de glicosilación.
Un procedimiento útil para identificar ciertos residuos o regiones del antagonista que sean ubicaciones preferentes para la mutagénesis se llaman "mutagénesis de barrido de alanina" tal como lo describe Cunningham and Wells Science, 244:10811085 (1989). Aquí, se identifica un residuo o un grupo de residuos dianas (por ej. residuos cargados como por ejemplo arg, asp, his, lys, y glu) y se reemplazan por aminoácidos con carga neutra o negativa (preferentemente alanina o polialanina) para afectar a la interacción de los aminoácidos con el antígeno. Estas ubicaciones de los aminoácidos que demuestran sensibilidad funcional a las sustituciones se refinan al introducir más u otras variantes en, o por, los sitios de sustitución. Por lo tanto, a pesar de que el lugar para introducir una variación de la secuencia aminoacídica está predeterminada, la naturaleza de la mutación per se no se necesita predeterminar. Por ejemplo, para analizar el rendimiento de una mutación en un lugar dado, se realiza el barrido de alanina o mutagénesis aleatoria en el codón o región diana y las variantes expresadas del anticuerpo se monitorizan para detectar la actividad
deseada.
Las inserciones en la secuencia aminoacídica incluyen fusiones en los extremos amino y/o carboxi terminal que abarcan desde un residuo hasta polipéptidos que contienen cien o más de residuos, así como inserciones dentro de la secuencia de uno o múltiples residuos de aminoácidos. Los ejemplos de inserciones terminales incluyen un anticuerpo con un residuo metionilo en el extremo N terminal o el anticuerpo fusionado a un polipéptido citotóxico. Otras variantes de inserción de la molécula del anticuerpo incluyen la fusión del extremo N o C terminal del antagonista a una enzima o un polipéptido que aumente la semivida sérica del anticuerpo.
Otro tipo de variante es una variante de sustitución aminoacídica. Estas variantes reemplazan al menos un residuo aminoacídico en la molécula de antagonista por un residuo diferente. Los lugares de mayor interés para la mutagénesis de anticuerpos antagonistas por sustitución incluyen las regiones hipervariables, pero las alteraciones FR también se contemplan. Las sustituciones conservativas se muestran en la Tabla 1 debajo del encabezado "sustituciones preferidas". Si dichas sustituciones ocasionan un cambio en la actividad biológica, entonces se pueden introducir cambios más sustanciales, denominados "sustituciones ejemplares" en la Tabla 1, o como se describe a continuación con referencia a las clases de aminoácidos, y los productos se pueden monitorizar.
TABLA 1
Residuo original Sustituciones ejemplares Sustituciones preferentes
Ala (A) val; leu; ile val
Arg (R) lys; gln; asn lys
Asn (N) gln; his; asp, lys; arg gln
Asp (D) glu; asn glu
Cys (C) ser; ala ser
Gln (Q) asn; glu asn
Glu (E) asp; gln asp
Gly (G) ala ala
His (H) asn; gln; lys; arg arg
Ile (I) leu; val; met; ala; phe; norleucina leu
Leu (L) norleucina; ile; val; met; ala; phe ile
Lys(K) arg; gln; asn arg
Met (M) leu; phe; ile leu
Phe (F) leu; val; ile; ala; tyr tyr
Pro (P) ala ala
Ser (S) thr thr
Thr(T) ser ser
Trp (W) tyr; phe tyr
Tyr (Y) trp; phe; thr; ser phe
Val (V) ile; leu; met; phe; ala; norleucine leu 
\vskip1.000000\baselineskip
Las modificaciones sustanciales en las propiedades biológicas del antagonista se logran seleccionando sustituciones que difieran significativamente en su efecto de mantener (a) la estructura del eje del polipéptido en el área de la sustitución, por ejemplo, como una conformación plana o helicoidal, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el lugar diana, o (c) el residuo de la cadena lateral. Los residuos que aparecen naturalmente se pueden dividir en grupos basándose en las propiedades comunes de las cadenas laterales:
(1) hidrófobos: norleucina, met, ala, val, leu, ile;
(2) hidrófilos neutrales: cys, ser, thr, (3) ácidos: asp, glu;
(4) básicos: asn, gln, his, lys, arg;
(5) residuos que tiene influencia en la orientación de la cadena: gly, pro; y
(6) aromáticos: trp, tyr, phe.
Las sustituciones no conservativas supondrán intercambiar un miembro de una de estas clases por otra clase.
Cualquier residuo de cisteína no implicado en mantener la conformación adecuada del antagonista también se puede sustituir, generalmente con serina, para mejorar la estabilidad oxidativa de la molécula y evitar enlaces cruzados atípicos. A la inversa, se pueden añadir enlace(s) de cisteína al antagonista para mejorar su estabilidad (particularmente en donde el antagonista es un fragmento de anticuerpo como por ejemplo un fragmento Fv).
Un tipo de variante de sustitución particularmente preferente implica la sustitución de uno o más residuos de la región hipervariable de un anticuerpo parental. Generalmente, la(s) variante(s) resultante(s) seleccionada(s) para un posterior desarrollo tendrá(n) propiedades biológicas mejoradas con respecto al anticuerpo parental a partir del cual se generaron. Una manera conveniente de generar dichas variantes de sustitución es la maduración de afinidad utilizando una presentación en fagos. De manera resumida, se mutan varios lugares de región hipervariable
(por ej. 6-7 lugares) para generar todas las sustituciones aminoacídicas posibles en cada posición. Las variantes del anticuerpo generadas de esta manera se presentan de manera monovalente a partir de partículas de fagos filamentosos como fusiones al producto del gen III de M13 dentro de cada partícula. Las variantes presentadas en fagos se monitorizan para detectar su actividad biológica (por ej. afinidad de unión) como se desvela en esta memoria descriptiva. Para identificar los lugares de la región hipervariable candidatos para la modificación, se pueden realizar barridos de alanina para identificar residuos de la región hipervariable que contribuyan significativamente a la unión al antígeno.
De manera alternativa, o adicionalmente, puede ser beneficioso analizar una estructura cristalina del complejo antígeno-anticuerpo para identificar puntos de contacto entre el anticuerpo y el antígeno. Dichos residuos de contacto y residuos adyacentes son candidatos a la sustitución de acuerdo con las técnicas elaboradas en la presente memoria descriptiva. Una vez que se generan dichas variantes, el panel de variantes está sujeto a monitorización tal como se describe en la presente memoria descriptiva y se pueden seleccionar los anticuerpos con propiedades superiores en uno o más ensayos pertinentes para un posterior desarrollo.
Otro tipo de variante aminoacídica del anticuerpo altera el patrón de glicosilación original del antagonista.
Alterar significa borrar uno o más residuos glucídicos encontrados en el antagonista, y/o agregar uno o más lugares de glicosilación que no están presentes en el antagonista.
La glicosilación de lo polipéptidos es típicamente a través de enlace tipo N o tipo O, enlace tipo N se refiere a la unión del residuo glucídico a la cadena lateral de un residuo de asparragina. Las secuencias de tripéptidos asparragina-X-serina y asparragina-X-treonina, en las que X es cualquier aminoácido excepto la prolina, son las secuencias de reconocimiento para las uniones enzimáticas del residuo glucídico a la cadena lateral de asparragina. Por lo tanto, la presencia de cualquiera de estas secuencias de tripéptidos en un polipéptido origina un lugar de glicosilación potencial. La glicosilación por enlace tipo O se refiere al anclaje de uno de los azúcares: N-acetilgalactosamina, galactosa o xilosa a un hidroxiaminoácido, más comúnmente serina o treonina, aunque también se puede utilizar 5-hidroxiprolina y
5-hidroxilisina.
La adición de sitios de glicosilación al antagonista se logra convenientemente al alterar la secuencia aminoacídica para que contenga una o más de las secuencias de tripéptidos descritas anteriormente (para lugares de glicosilación unidos por enlace tipo N).
La alteración también se puede realizar mediante la adición de, o sustitución por, uno o más residuos de serina o treonina a la secuencia del antagonista original (para lugares de glicosilación unidos por enlace tipo O).
Las moléculas de ácidos nucleicos que codifican las variantes de la secuencia aminoacídica del antagonista se preparan mediante una variedad de procedimientos conocidos en la técnica. Estos procedimientos incluyen, pero no están limitados a, el aislamiento de una fuente natural (en el caso de variantes de la secuencia aminoacídica que aparezcan naturalmente) o la preparación por mutagénesis dirigida a un oligonucleótido (o dirigida a la posición), mutagénesis dirigida mediante PCR y mutagénesis por inserción de un módulo de una variante preparada anteriormente o de una versión no variante del antagonista.
Puede desearse modificar el antagonista de la invención con respecto a la función efectora, por ej. para incrementar la citotoxicidad mediada por células dependiente de antígeno (ADCC) y/o la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) del antagonista.
Esto se puede lograr al introducir una o más sustituciones aminoacídicas en una región Fc de un anticuerpo antagonista. De manera alternativa o adicional, se puede introducir un(os) residuo(s) de cisteína en la región Fc, permitiendo por lo tanto la formación de un puente disulfuro en esta región entre las cadenas. El anticuerpo homodimérico generado de esta manera puede tener mayor capacidad de internalización y/o de muerte celular mediada por el complemento y citotoxicidad celular dependiente de anticuerpo (ADCC). Véase Caron y col., J. Exp Med. 176:1191-1195 (1992) y Shopes, B. J. Immunol. 148:2918-2922 (1992).
Los anticuerpos homodiméricos con mayor actividad antitumoral también se pueden preparar utilizando reticuladores heterobifuncionales tal como se describe en Wolff y col. Cancer Research 53:2560-2565 (1993). De manera alternativa, se puede diseñar un anticuerpo con dobles regiones Fc y se puede, por lo tanto, potenciar la lisis por complemento y las capacidades ADCC. Véase Stevenson y col. Anti-Cancer Drug Design 3:219-230 (1989).
Para incrementar la semivida sérica del antagonista, se puede incorporar un epítopo de unión a un receptor de rescate en el antagonista (especialmente un fragmento del anticuerpo) tal como se describe en la patente de los Estados Unidos Nº 5.739.277, por ejemplo. Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, el término "epítopo de unión a un receptor de rescate" se refiere a un epítopo de la región Fc de una molécula IgG (por ej. IgG_{1}, IgG_{2}, IgG_{3}, o IgG_{4}) que es responsable de incrementar la semivida sérica in vivo de la molécula IgG.
IV. Formulaciones farmacéuticas
Las formulaciones farmacéuticas de los antagonistas utilizados de acuerdo con la presente invención se preparan para su almacenamiento mezclando el antagonista que tiene el grado de pureza deseado con vehículos, excipientes o estabilizadores opcionales que sean farmacéuticamente aceptables (Remington's Pharmaceutical Sciences 16 edición, Osol, A. Ed. (1980)), en forma de formulaciones liofilizadas o soluciones acuosas. Los vehículos, excipientes o estabilizadores no son tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas, e incluyen soluciones como el fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos, antioxidantes que incluyen el ácido ascórbico y metionina; conservantes (como por ejemplo el cloruro de octadecildimetilbenzilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio; cloruro de benzetonio; fenol; alcohol butílico o bencílico; alquil parabenos como por ejemplo metil o propil parabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol y m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular (menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrófilos como por ejemplo polivinilpirrolidona; aminoácidos como por ejemplo la glicina, glutamina, asparragina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes como por ejemplo EDTA; azúcares como por ejemplo sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones que forman sales como por ejemplo sodio; complejos metálicos (por ej. complejos Zn-proteína); y/o tensioactivos no iónicos como por ejemplo TWEEN^{TM}, PLURONICS^{TM} o polietilenglicol (PEG).
Las formulaciones de anticuerpo anti CD20 se describen en el documento WO98/56418. Esta publicación describe una formulación multidosis líquida que comprende 40 mg/ml de rituximab, acetato 25 mM, trehalosa 150 mM, alcohol bencílico al 0,9%, polisorbato 20 al 0,02% a un pH de 5,0 que tiene una vida útil mínima de dos años, almacenada a 2-8ºC. Otra formulación anti CD20 de interés comprende 10 mg/ml de rituximab en una solución de cloruro de sodio 9,0 mg/ml, citrato de sodio dihidratado 7,35 mg/ml, polisorbato 80 0,7 mg/ml, y agua estéril para inyección,
pH 6,5.
Las formulaciones liofilizadas adaptadas para su administración vía subcutánea se describen en el documento WO97/04801. Tales formulaciones liofilizadas se pueden reconstituir con un diluyente adecuado hasta una concentración proteica alta y la formulación reconstituida se puede administrar vía subcutánea al mamífero que se va a tratar en la presente memoria descriptiva.
La formulación de la presente memoria descriptiva también contiene más de un compuesto activo, como sea necesario para la indicación particular que se esté tratando, preferentemente aquellas con actividades complementarias que no se afectan de manera adversa entre sí. Por ejemplo, puede ser deseable suministrar de modo adicional un agente citotóxico, un agente quimioterapéutico, una citocina o un agente inmunosupresor (por ejemplo, uno que actúe sobre las células T, como por ejemplo, ciclosporina o un anticuerpo que se una a las células T, por ejemplo, uno que se una a LFA-1). La cantidad eficaz de dichos agentes depende de la cantidad de antagonista presente en la formulación, el tipo de enfermedad o trastorno o tratamiento, y otros factores ya abordados con anterioridad. Éstas se usan generalmente en las mismas dosis y a través de las mismas vías de administración que se usan en la presente memoria descriptiva o aproximadamente entre 1 y 99% de las dosis empleadas hasta este momento.
Los ingredientes activos también se pueden atrapar en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial (por ejemplo, hidroximetilcelulosa o microcápsulas de gelatina y microcápsulas de poli-(metilmetacrilato), respectivamente), en sistemas de presentación de fármaco coloidal (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas), o en macroemulsiones. Dichas técnicas se desvelan en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16 edición, Oslo, A., Ed.,
(1980).
Se pueden preparar preparaciones de liberación controlada. Los ejemplos adecuados de preparaciones de liberación controlada incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el antagonista, cuyas matrices están en forma de elementos moldeados, por ej. películas o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación controlada incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli-(2-hidroxietil-metacrilato), o poli-(vinilalcohol)), poliláctidos (Patente de los Estados Unidos Nº 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutámico y etil-L-glutamato, acetato de etilenvinilo no degradable, copolímeros de ácido glicólico-ácido láctico degradables como por ejemplo LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas por copolímeros de ácido glicólico-ácido láctico y acetato de leuprolida), y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
Las formulaciones para utilizar en la administración in vivo deben ser estériles. Lo cual se logra mediante la filtración a través de membranas de filtración estériles.
V. Tratamiento con el antagonista
La composición comprende un antagonista que se une al antígeno de superficie de una célula B se coformulará, dosificará y administrará de modo coherente con las buenas prácticas médicas. Los factores que hay que considerar en este contexto incluyen la enfermedad o alteración que se está tratando en cuestión, el mamífero en cuestión que se esté tratando, el estado clínico del paciente individual, la causa de la enfermedad o de la alteración, el lugar de administración del agente, el procedimiento de administración, el calendario de administración y otros factores conocidos por los profesionales de la medicina. La cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista que se debe administrar también se debe regir por tales consideraciones.
Como proposición general, la cantidad terapéuticamente eficaz de antagonista administrada por vía parenteral por dosis, estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/kg a 20 mg/kg de peso corporal del paciente al día, con un intervalo de dosificación inicial típico de 2 mg/kg a 10 mg/kg.
El antagonista preferente es un anticuerpo, por ejemplo, un anticuerpo como RITUXAN®, que no este conjugado con un agente citotóxico. Las dosis adecuadas para un anticuerpo sin conjugar están, por ejemplo, en el intervalo entre aproximadamente 20 mg/m^{2} y aproximadamente 1.000 mg/m^{2}. En una forma de realización, la dosificación del anticuerpo difiere de la recomendada en la presente memoria descriptiva para RITUXAN®. Por ejemplo, se puede administrar la paciente una o más dosis de sustancialmente menos de 375 mg/m^{2} del anticuerpo, por ejemplo, en donde la dosis está en el intervalo entre aproximadamente 20 mg/m^{2} y aproximadamente 250 mg/m^{2}, por ejemplo, entre aproximadamente 50 mg/m^{2} y aproximadamente 200 mg/m^{2}.
Además, se puede administrar una o más dosis iniciales del anticuerpo seguidas de un o más dosis posteriores, en donde la dosis en mg/m^{2} del anticuerpo en las dosis posteriores excede la dosis en mg/m^{2} del anticuerpo de la(s) dosis inicial. Por ejemplo, la dosis inicial puede estar en el intervalo de desde aproximadamente 20 mg/m^{2} hasta aproximadamente 250 mg/m^{2} (por ejemplo desde aproximadamente 50 mg/m^{2} hasta aproximadamente
200 mg/m^{2}) y la dosis posterior puede estar en el intervalo de desde aproximadamente 250 mg/m^{2} hasta aproximadamente 1000 mg/m^{2}.
Como puede deducirse de lo anterior, sin embargo, estas cantidades de antagonista sugeridas están sujetas a una gran variabilidad desde el punto de vista terapéutico. El factor clave en la selección de una dosis apropiada y el calendario es el resultado obtenido, tal y como se indica anteriormente.
Por ejemplo, pueden necesitarse dosis relativamente mayores inicialmente para el tratamiento de enfermedades crónicas y agudas. Para obtener los resultados más eficaces, dependiendo de la enfermedad o alteración, se debe administrar el antagonista lo más pronto posible tras el primer indicio, diagnóstico, aparición o presentación de la enfermedad o durante las remisiones de la enfermedad o alteración.
El antagonista se debe administrar a través de cualquier procedimiento adecuado, incluyendo la vía parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, e intranasal, y, si se desea para un tratamiento local inmunosupresor, una administración intralesional.
Las infusiones parenterales incluyen la administración intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, o subcutánea.
Además, se puede administrar adecuadamente el antagonista mediante una infusión pulsátil, por ejemplo, con dosis decrecientes de antagonista.
Preferentemente, la dosis se administra con inyecciones, más preferentemente, inyecciones intravenosas o subcutáneas, dependiendo en parte de si la administración es breve o crónica.
En la presente memoria descriptiva, con el antagonista se pueden administrar otros compuestos, como por ejemplo, agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores y/o citocinas. La administración combinada incluye la coadministración, utilizando formulaciones separadas o una única formulación farmacéutica, y la administración consecutiva en cualquier orden, en la que preferentemente existe un período en el que ambos (o todos los) agentes activos ejerzan simultáneamente sus actividades biológicas.
En los siguientes ejemplos no limitantes se proporcionan más detalles de la invención.
Ejemplo 1
Los pacientes con un diagnóstico clínico de artritis reumatoide (AR) se tratan con el anticuerpo rituximab (RI-
TUXAN®).
El paciente tratado no tendrá un tumor de células B. Además, si además se trata opcionalmente al paciente con uno o más agentes empleados para el tratamiento de la AR como por ejemplo salicilato, fármacos antiinflamatorios no esteroideos como por ejemplo, indometacina, fenilbutazona, derivados del ácido fenilacético (por ejemplo, ibuprofeno y fenoprofeno), ácido naftalenacético (naproxeno), ácido pirrolacético (tolmetín), ácido indolacético (sulindac), ácido antranílico halogenado (meclofenamato de sodio), piroxicam, zomepirac y diflunisal; fármacos contra la malaria como por ejemplo, cloroquina; sales de oro; penicilamina; o agentes inmunosupresores como por ejemplo, metotrexato o corticosteroides en dosis conocidas para tales fármacos o dosis reducidas. Sin embargo, preferentemente, sólo se trata al paciente con RITUXAN®.
RITUXAN® se administra vía intravenosa (IV) al paciente con AR según cualquiera de los siguientes calendarios de dosificación:
(A) 50 mg/m^{2} IV día 1
150 mg/m^{2} IV los días 8, 15 y 22
(B) 150 mg/m^{2} IV día 1
375 mg/m^{2} IV los días 8, 15 y 22
(C) 375 mg/m^{2} IV los días 1, 8, 15 y 22
La respuesta primaria se determina con el índice de Paulus (Paulus y col. Arthritis Rheum. 3 3:477-484 (1990)), es decir, mejora en la rigidez matutina, cantidad de dolor y articulaciones inflamadas, sedimentación eritrocitaria (TSE) y al menos una valoración de mejora de 2 puntos en la escala de 5 puntos de gravedad de la enfermedad por parte del paciente y de su médico. La administración de RITUXAN® aliviará uno o más síntomas de la AR en el paciente tratado según se ha descrito anteriormente.

Claims (16)

1. Uso de un anticuerpo anti CD20 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la artritis reumatoide en un mamífero.
2. Uso según la reivindicación 1 en el que el anticuerpo es humano.
3. Uso según la reivindicación 1 en el que el anticuerpo está humanizado.
4. Uso según la reivindicación 1 en el que el anticuerpo es quimérico.
5. Uso según la reivindicación 4 en el que el anticuerpo que comprende el rituximab.
6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el anticuerpo no está conjugado con un agente citotóxico.
7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que al mamífero se le administrará el medicamento con metotrexato.
8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en el que el medicamento se administrará en una dosis de anticuerpo inferior a 375 mg/m^{2}.
9. Uso según la reivindicación 8 en el que el medicamento se administrará en una dosis de anticuerpo de 20 mg/m^{2} a 250 mg/m^{2}.
10. Uso según la reivindicación 9 en el que el medicamento se administrará en una dosis de anticuerpo de 50 mg/m^{2} a 200 mg/m^{2}.
11. Uso según la reivindicación 6 en el que el medicamento se administrará en una dosis de anticuerpo de 20 mg/m^{2} a 1.000 mg/m^{2}.
12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en el que el medicamento se administrará vía intravenosa.
13. Uso según la reivindicación 5 en el que el medicamento es una formulación líquida multidosis que comprende 40 mg/ml de rituximab, acetato 25 mM, trehalosa 150 mM, alcohol bencílico al 0,9%, polisorbato 20 al 0,02% a
pH 5,0.
14. Uso según la reivindicación 5 en el que el medicamento comprende 10 mg/ml de rituximab en una solución de cloruro de sodio 9,0 mg/ml, citrato de sodio dihidratado 7,35 mg/ml, polisorbato 80 0,7 mg/ml y agua estéril para inyección, pH 6,5.
15. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el medicamento es una solución acuosa.
16. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el medicamento es una formulación liofilizada.
ES00928991T 1999-05-07 2000-05-04 Tratamiento de enfermedades autoinmunes con antagonistas que se unen a marcadores de superficie de linfocitos b. Expired - Lifetime ES2254174T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13301899P 1999-05-07 1999-05-07
US133018P 1999-05-07
US13962199P 1999-06-17 1999-06-17
US139621P 1999-06-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2254174T3 true ES2254174T3 (es) 2006-06-16

Family

ID=26830960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00928991T Expired - Lifetime ES2254174T3 (es) 1999-05-07 2000-05-04 Tratamiento de enfermedades autoinmunes con antagonistas que se unen a marcadores de superficie de linfocitos b.

Country Status (21)

Country Link
US (12) US7820161B1 (es)
EP (3) EP1637160A3 (es)
JP (5) JP2002544174A (es)
KR (2) KR20080039550A (es)
CN (1) CN100358577C (es)
AT (1) ATE311199T1 (es)
AU (2) AU777970C (es)
BR (1) BR0011197A (es)
CA (3) CA2372603C (es)
CY (1) CY1105295T1 (es)
DE (1) DE60024436T2 (es)
DK (1) DK1176981T3 (es)
ES (1) ES2254174T3 (es)
HK (1) HK1043312B (es)
HU (1) HUP0201009A2 (es)
IL (1) IL146005A0 (es)
MX (1) MXPA01011279A (es)
NO (1) NO20015417L (es)
NZ (1) NZ514914A (es)
PL (1) PL200134B1 (es)
WO (1) WO2000067796A1 (es)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008077355A1 (es) * 2006-12-26 2008-07-03 Centro De Inmunolgía Molecular Composición farmaceutica que comprende un anticuerpo monoclonal anti-cd6 utilizado en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide
US10000573B2 (en) 2008-03-14 2018-06-19 Centro De Immunologia Molecular Monoclonal antibody and a method thereof
US10189899B2 (en) 2013-07-23 2019-01-29 Biocon Limited Use of a CD6 binding partner and method based thereon
US11242401B2 (en) 2016-10-21 2022-02-08 Biocon Limited Monoclonal antibody and a method of use for the treatment of lupus

Families Citing this family (167)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01011279A (es) * 1999-05-07 2002-07-02 Genentech Inc Tratamiento de enfermedades autoinmunes con antagonistas que se unene a los marcadores de superficie, de celulas b.
EP1645291A1 (en) 1999-05-07 2006-04-12 Genentech, Inc. Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers
EP1194167B1 (en) * 1999-06-09 2009-08-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target b-cells
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US6451284B1 (en) 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
US7097840B2 (en) * 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
EP2052742A1 (en) * 2000-06-20 2009-04-29 Biogen Idec Inc. Treatment of B-cell associated diseases such as malignancies and autoimmune diseases using a cold anti-CD20 antibody/radiolabeled anti-CD22 antibody combination
CA2856033C (en) * 2000-11-20 2015-11-03 Canadian Blood Services Use of a monoclonal antibody specific for a leukocyte to inhibit the reticuloendothelial system for the treatment of thrombocytopenia
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20020197256A1 (en) * 2001-04-02 2002-12-26 Genentech, Inc. Combination therapy
US6820011B2 (en) 2001-04-11 2004-11-16 The Regents Of The University Of Colorado Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof
WO2003018611A2 (en) 2001-08-24 2003-03-06 University Of Victoria Innovation And Development Corporation Proaerolysin containing protease activation sequences and methods of use for treatment of prostate cancer
CA2476166C (en) * 2002-02-14 2011-11-15 Immunomedics, Inc. Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use
WO2003072036A2 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Duke University Treatment methods using anti-cd22 antibodies
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
CN102174108B (zh) * 2002-03-01 2016-06-29 免疫医疗公司 内在化抗-cd74抗体和使用方法
PL208481B1 (pl) 2002-04-23 2011-05-31 Cargill Sposób wytwarzania monatyny
EP1389480A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-18 Mondobiotech Interferon SA Therapeutical use of guanylhydrazones for the inhibition of CD83 dependent processes and dendritic cell maturation
JP2006503110A (ja) * 2002-10-09 2006-01-26 トーラーレックス， インク． エフェクタｔ細胞または制御性ｔ細胞に選択的に結合する分子およびその使用方法
MXPA05004022A (es) 2002-10-17 2005-10-05 Genmab As Anticuerpos monoclonales humanos contra cd20.
EP1422241A1 (en) 2002-11-19 2004-05-26 Alexander Steinkasserer Use of soluble forms of CD83 and nucleic acids encoding them for the treatment or prevention of diseases
US7169898B2 (en) 2002-12-04 2007-01-30 Alexander Steinkasserer Soluble CD83 proteins and use thereof for the treatment or prevention of a disease or medical condition caused by dysfunction or undesired function of a cellular immune response involving T cells
US9102726B2 (en) 2002-12-04 2015-08-11 Argos Therapeutics, Inc. Nucleic acid of recombination expression vector encoding soluble forms of CD83, host cells transformed/transfected therewith and pharmaceutical compositions containing same
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
PT1572744E (pt) 2002-12-16 2010-09-07 Genentech Inc Variantes de imunoglobulina e utilizações destas
US7534427B2 (en) * 2002-12-31 2009-05-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins
AU2003209753A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-23 Crucell Holland B.V. Internalising human binding molecules against cd72
WO2004091657A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Genentech, Inc. Therapy of autoimmune disease in a patient with an inadequate response to a tnf-alpha inhibitor
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
AU2004252067B2 (en) 2003-05-09 2012-04-12 Duke University CD20-specific antibodies and methods of employing same
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
ES2537738T3 (es) 2003-06-05 2015-06-11 Genentech, Inc. Terapia de combinación para trastornos de células B
DK1662007T3 (da) * 2003-08-28 2011-06-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Forebyggende middel eller lægemiddel til inflammatoriske tarmsygdomme indeholdende anti-CD81-antistof som den aktive bestanddel
ATE498691T1 (de) 2003-10-21 2011-03-15 Cargill Inc Herstellung von monatin und monatinvorstufen
SG10202008722QA (en) * 2003-11-05 2020-10-29 Roche Glycart Ag Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
EP1696955A2 (en) * 2003-12-19 2006-09-06 Genentech, Inc. Detection of cd20 in therapy of autoimmune diseases
EP1570857A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-07 Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO Method for inhibiting the transendothelal migration of cells such as leukocytes or tumor cells by a CD81 binding agent and uses thereof
WO2005103081A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
EP1773393A2 (en) * 2004-05-05 2007-04-18 Genentech, Inc. Preventing autoimmune disease by using an anti-cd20 antibody
EP1765400A2 (en) * 2004-06-04 2007-03-28 Genentech, Inc. Method for treating lupus
KR20150092374A (ko) 2004-06-04 2015-08-12 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
CN1993377A (zh) 2004-07-30 2007-07-04 卡吉尔公司 丙氨酸2,3氨基变位酶
EP1776384B1 (en) 2004-08-04 2013-06-05 Mentrik Biotech, LLC Variant fc regions
ZA200702335B (en) * 2004-10-05 2009-05-27 Genentech Inc Method for treating vasculitis
EP3115057B1 (en) * 2004-10-21 2019-09-04 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Use of immunesuppressant receptor
US8137907B2 (en) 2005-01-03 2012-03-20 Cold Spring Harbor Laboratory Orthotopic and genetically tractable non-human animal model for liver cancer and the uses thereof
US8444973B2 (en) 2005-02-15 2013-05-21 Duke University Anti-CD19 antibodies and uses in B cell disorders
AU2006214121B9 (en) 2005-02-15 2013-02-14 Duke University Anti-CD19 antibodies and uses in oncology
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
US20090038023A1 (en) 2005-03-10 2009-02-05 Verenium Corporation Lyase Enzymes, Nucleic Acids Encoding Them and Methods For Making and Using Them
ES2587572T3 (es) 2005-04-26 2016-10-25 Cargill, Incorporated Polipéptidos y rutas biosintéticas para la producción de estereoisómeros de monatina y sus precursores
JP5047947B2 (ja) * 2005-05-05 2012-10-10 デューク ユニバーシティ 自己免疫疾患のための抗ｃｄ１９抗体治療
AU2006251647A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Genentech, Inc. Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject
US20070044164A1 (en) 2005-05-31 2007-02-22 Cold Spring Harbor Laboratory Methods for producing microRNAs
EP1899379B1 (en) 2005-06-20 2018-04-11 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Cd19 antibodies and their uses
SI1912675T1 (sl) 2005-07-25 2014-07-31 Emergent Product Development Seattle, Llc zmanjšanje števila celic B z uporabo molekul, ki se specifično vežejo na CD37 in CD20
CN101267836A (zh) 2005-07-25 2008-09-17 特鲁比昂药品公司 单剂量cd20特异性结合分子的用途
WO2007019618A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Garvan Institute Of Medical Research Phrophylactic and/or therapeutic method for treatment of autoimmune disease
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
US20090016988A1 (en) 2005-11-21 2009-01-15 Buckley J Thomas Modified Pore-Forming Protein Toxins and Use Thereof
CA2629306A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
US20070178103A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-02 Fey Georg H CD19-specific immunotoxin and treatment method
EP2540741A1 (en) 2006-03-06 2013-01-02 Aeres Biomedical Limited Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
CN101437954B (zh) 2006-03-07 2015-09-09 嘉吉公司 醛缩酶和编码醛缩酶的核酸以及它们的制备和使用方法
KR101622894B1 (ko) 2006-03-07 2016-05-19 바스프 엔자임스 엘엘씨 알돌라제, 이것을 코딩하는 핵산과 그 제조 방법 및 사용 방법
CA2654317A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Single-chain multivalent binding proteins with effector function
CN101563363B (zh) 2006-06-21 2013-01-02 南卡罗来纳医疗大学研究发展基金会 用于治疗疾病的靶向补体因子h
ES2402591T3 (es) 2006-08-14 2013-05-07 Xencor Inc. Anticuerpos optimizados que seleccionan como diana CD19
EP2066349B1 (en) 2006-09-08 2012-03-28 MedImmune, LLC Humanized anti-cd19 antibodies and their use in treatment of tumors, transplantation and autoimmune diseases
TW200902725A (en) * 2007-04-02 2009-01-16 Genentech Inc Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to B-cell antagonists
GB0707208D0 (en) * 2007-04-13 2007-05-23 Istituto Superiore Di Sanito Novel disease treatments
HUE037633T2 (hu) 2007-07-09 2018-09-28 Genentech Inc Diszulfidkötés redukciójának megelõzése polipeptidek rekombináns elõállítása során
MY147651A (en) 2007-07-31 2012-12-31 Regeneron Pharma Human antibodies to human cd20 and method of using thereof
AU2008312406B2 (en) 2007-10-16 2014-03-06 Ares Trading S.A. Combination of BLyS inhibition and anti-CD 20 agents for treatment of autoimmune disease
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2077281A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
PT2132228E (pt) 2008-04-11 2011-10-11 Emergent Product Dev Seattle Imunoterapia de cd37 e sua combinação com um quimioterápico bifuncional
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
RS20120461A1 (en) 2009-07-02 2013-06-28 Musc Foundation For Research Development METHODS FOR STIMULATION OF LIVER REGENERATION
SG10201901417UA (en) 2009-08-11 2019-03-28 Genentech Inc Production of proteins in glutamine-free cell culture media
AU2010314931A1 (en) 2009-11-05 2012-06-21 Taligen Therapeutics, Inc. Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, hemolytic anemias and disease states involving intravascular and extravascular hemolysis
CN105001334A (zh) 2010-02-10 2015-10-28 伊缪诺金公司 Cd20抗体及其用途
JP5986990B2 (ja) 2010-05-14 2016-09-06 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ コロラド，ア ボディ コーポレート 改善された補体レセプター２（ｃｒ２）ターゲティング基
WO2011163412A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Antibodies to the c3d fragment of complement component 3
EP2600901B1 (en) 2010-08-06 2019-03-27 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
HRP20220796T1 (hr) 2010-10-01 2022-10-14 ModernaTX, Inc. Ribonukleinske kiseline koje sadrže n1-metil-pseudouracil i njihove uporabe
US8440797B2 (en) 2010-12-06 2013-05-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Human monoclonal antibody
CA2831613A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
KR20140045440A (ko) 2011-06-30 2014-04-16 제넨테크, 인크. 항-c-met 항체 제제
KR20200058583A (ko) * 2011-08-16 2020-05-27 모르포시스 아게 항-cd19 항체 및 질소 머스타드를 사용한 조합 요법
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP3492109B1 (en) 2011-10-03 2020-03-04 ModernaTX, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
IN2014CN03555A (es) 2011-10-25 2015-07-03 Onclave Therapeutics Ltd
US9757458B2 (en) 2011-12-05 2017-09-12 Immunomedics, Inc. Crosslinking of CD22 by epratuzumab triggers BCR signaling and caspase-dependent apoptosis in hematopoietic cancer cells
US9192664B2 (en) 2011-12-05 2015-11-24 Immunomedics, Inc. Therapeutic use of anti-CD22 antibodies for inducing trogocytosis
RS63244B1 (sr) 2011-12-16 2022-06-30 Modernatx Inc Kompozicije modifikovane mrna
US9303079B2 (en) 2012-04-02 2016-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
WO2013151664A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins
KR20150018533A (ko) * 2012-05-11 2015-02-23 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 콜로니 자극 인자 1 수용체(csf1r)에 결속하는 항체들에 의한 질병 상태의 치료 방법
US10413620B2 (en) 2012-08-17 2019-09-17 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Light-emitting versions of the monoclonal antibody to C3D (MAB 3D29) for imaging
AU2013302441B2 (en) 2012-08-17 2018-05-10 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compositions and methods for detecting complement activation
EP2895507B1 (en) 2012-09-11 2018-11-14 Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats Diagnostic method for detecting an autoimmune disease and related subject-matter
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
GB201220573D0 (en) 2012-11-15 2013-01-02 Univ Central Lancashire Methods of diagnosing proliferative disorders
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US9107960B2 (en) 2012-12-13 2015-08-18 Immunimedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
AU2013360335B2 (en) 2012-12-13 2017-12-07 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
GB201302597D0 (en) 2013-02-14 2013-04-03 Univ Leeds Novel Synthetic Proteins
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
WO2015001352A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 The University Court Of The University Of Edinburgh Novel regenerative therapy
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
GB201313235D0 (en) 2013-07-24 2013-09-04 Univ Edinburgh Antiviral Compositions Methods and Animals
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
SG11201602503TA (en) 2013-10-03 2016-04-28 Moderna Therapeutics Inc Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
GB201318170D0 (en) 2013-10-14 2013-11-27 Univ Edinburgh Proteins with Diagnostic and Therapeutic Uses
CN106029098A (zh) 2014-02-25 2016-10-12 免疫医疗公司 人源化rfb4抗cd22抗体
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
KR20230086809A (ko) 2014-06-23 2023-06-15 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 콜로니 자극 인자 1 수용체 (ｃｓｆ1ｒ)에 결합하는 항체를 이용하여 병태를 치료하는 방법
US20170226209A1 (en) * 2014-08-01 2017-08-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) An anti-cd45rc antibody for use as drug
EP3699198A1 (en) 2014-11-17 2020-08-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for tumor treatment using cd3xcd20 bispecific antibody
CN107250157B (zh) 2014-11-21 2021-06-29 百时美施贵宝公司 包含修饰的重链恒定区的抗体
ME03806B (me) 2014-11-21 2021-04-20 Bristol Myers Squibb Co Antitela protiv cd73 i njihova upotreba
US20180200335A1 (en) * 2014-11-28 2018-07-19 The University Of Tokyo B Cell Activation Inhibitor, and Therapeutic Agent For Autoimmune Diseases
AR104368A1 (es) 2015-04-03 2017-07-19 Lilly Co Eli Anticuerpos biespecíficos anti-cd20- / anti-baff
CN107428837A (zh) 2015-04-22 2017-12-01 免疫医疗公司 循环trop‑2阳性癌细胞的分离、检测、诊断和/或鉴定
AU2016271124C1 (en) 2015-05-30 2020-05-14 Molecular Templates, Inc. De-immunized, Shiga toxin a subunit scaffolds and cell-targeting molecules comprising the same
HUE057952T2 (hu) 2015-06-24 2022-06-28 Hoffmann La Roche Anti-transzferrin receptor antitestek testreszabott affinitással
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
EP3352760A4 (en) 2015-09-21 2019-03-06 Aptevo Research and Development LLC CD3 BINDING POLYPEPTIDES
JP6657392B2 (ja) 2015-10-02 2020-03-04 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二重特異性抗ヒトｃｄ２０／ヒトトランスフェリン受容体抗体及び使用方法
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
US20170224837A1 (en) 2016-02-10 2017-08-10 Immunomedics, Inc. Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers
JP7379795B2 (ja) 2016-04-27 2023-11-15 イミューノメディクス、インコーポレイテッド チェックポイント阻害薬に再発／耐性を示す腫瘍を治療するための抗Ｔｒｏｐ－２－ＳＮ－３８抗体薬物複合体の効果
GB201611840D0 (en) 2016-07-07 2016-08-24 Univ Court Of The Univ Of Edinburgh The Alpha-synuclein detection assay
EP3519826A1 (en) 2016-09-27 2019-08-07 The University of The Highlands and Islands Antigen biomarkers
PT3383916T (pt) 2017-01-24 2022-03-30 I Mab Biopharma Us Ltd Anticorpos anti-cd73 e seus usos
WO2018183041A1 (en) 2017-03-27 2018-10-04 Immunomedics, Inc. Treatment of trop-2 expressing triple negative breast cancer with sacituzumab govitecan and a rad51 inhibitor
WO2018187074A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
GB201712952D0 (en) 2017-08-11 2017-09-27 Univ Edinburgh Immunomodulatory agent
IL303087B1 (en) 2018-02-27 2024-08-01 Incyte Corp Midazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A /A2B inhibitors
AU2019231791B2 (en) 2018-03-09 2022-08-11 Agenus Inc. Anti-CD73 antibodies and methods of use thereof
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
CN113166153A (zh) 2018-07-05 2021-07-23 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
WO2020020307A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 I-Mab Biopharma Co., Ltd. Anti-cd73 anti-pd-l1 bispecific antibodies
CA3110513A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for cd3/c20 bispecific antibodies
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
JP2022547081A (ja) 2019-09-06 2022-11-10 シンフォジェン・アクシェセルスケープ 抗ｃｄ７３抗体
BR112022013236A2 (pt) 2020-01-03 2022-09-06 Incyte Corp Anticorpos anti-cd73 e usos dos mesmos
WO2021138498A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Incyte Corporation Cd73 inhibitor and a2a/a2b adenosine receptor inhibitor combination therapy
JP2024502005A (ja) 2020-12-29 2024-01-17 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤、ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤、及び抗ｃｄ７３抗体を含む併用療法
GB202102931D0 (en) 2021-03-02 2021-04-14 Invizius Ltd Peritoneal fluid composition
GB202202728D0 (en) 2022-02-28 2022-04-13 Invizius Ltd Peritoneal fluid composition

Family Cites Families (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5672347A (en) 1984-07-05 1997-09-30 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor antagonists and their use
US4724213A (en) 1985-05-24 1988-02-09 Northwestern University Murine hybridoma Lym-1 and diagnostic antibody produced thereby
US5776093A (en) * 1985-07-05 1998-07-07 Immunomedics, Inc. Method for imaging and treating organs and tissues
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5247069A (en) 1986-06-13 1993-09-21 Oncogen Ligands and methods for augmenting B-cell proliferation
US6893625B1 (en) 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
NZ225599A (en) 1987-08-04 1991-09-25 Bristol Myers Co Antibody-enzyme conjugates and combinations with prodrugs for the treatment of tumour cells
US5506126A (en) 1988-02-25 1996-04-09 The General Hospital Corporation Rapid immunoselection cloning method
WO1989008114A1 (en) 1988-02-25 1989-09-08 The General Hospital Corporation Rapid immunoselection cloning method
US4861579A (en) 1988-03-17 1989-08-29 American Cyanamid Company Suppression of B-lymphocytes in mammals by administration of anti-B-lymphocyte antibodies
FI891226A (fi) 1988-04-28 1989-10-29 Univ Leland Stanford Junior Reseptordeterminanter i anti-t-celler foer behandling av autoimmunsjukdom.
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
CA1340565C (en) 1989-06-29 1999-05-25 Thomas B. Okarma Device and process for cell capture and recovery
AU652540B2 (en) 1989-07-19 1994-09-01 Xoma Corporation T cell receptor peptides as therapeutics for autoimmune and malignant disease
WO1991013974A1 (en) 1990-03-14 1991-09-19 The Biomembrane Institute Monoclonal antibody and immunoconjugates for the treatment and detection of b cell disorders
MX9204374A (es) 1991-07-25 1993-03-01 Idec Pharma Corp Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion.
SK285960B6 (sk) 1991-07-25 2007-12-06 Biogen Idec Inc. Rekombinantné protilátky na liečenie ľudí
WO1993016177A1 (en) 1992-02-11 1993-08-19 Cell Genesys, Inc. Homogenotization of gene-targeting events
EP0646178A1 (en) 1992-06-04 1995-04-05 The Regents Of The University Of California expression cassette with regularoty regions functional in the mammmlian host
US5686072A (en) * 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
US5874082A (en) 1992-07-09 1999-02-23 Chiron Corporation Humanized anti-CD40 monoclonal antibodies and fragments capable of blocking B cell proliferation
US5397703A (en) 1992-07-09 1995-03-14 Cetus Oncology Corporation Method for generation of antibodies to cell surface molecules
US5540926A (en) 1992-09-04 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Soluble and its use in B cell stimulation
US6270766B1 (en) 1992-10-08 2001-08-07 The Kennedy Institute Of Rheumatology Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease
US5741488A (en) 1992-10-08 1998-04-21 The Kennedy Institute For Rheumatology Treatment of rheumatoid arthritis with anti-CD4 antibodies in conjunction with anti-TNF antibodies
WO1995009652A1 (en) * 1993-10-06 1995-04-13 The Kennedy Institute For Rheumatology Treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US6770279B1 (en) 1992-10-08 2004-08-03 The Kennedy Institute Of Rheumatology TNFα antagonists and cyclosporin in therapy of rheumatoid arthritis
DE69329503T2 (de) 1992-11-13 2001-05-03 Idec Pharma Corp Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma
EP0669986B1 (en) 1992-11-13 2003-04-09 Idec Pharmaceuticals Corporation Fully impaired consensus kozac sequences for mammalian expression
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5648267A (en) 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
US5484892A (en) 1993-05-21 1996-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Monoclonal antibodies that block ligand binding to the CD22 receptor in mature B cells
US5417972A (en) 1993-08-02 1995-05-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of killing B-cells in a complement independent and an ADCC independent manner using antibodies which specifically bind CDIM
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
GB9323542D0 (en) 1993-11-15 1994-01-05 Univ Alberta Lymphocyte marker specific for corhn's disease
US5795569A (en) 1994-03-31 1998-08-18 Amgen Inc. Mono-pegylated proteins that stimulate megakaryocyte growth and differentiation
AU2701895A (en) 1994-06-07 1996-01-05 Regents Of The University Of Minnesota Methods for inhibiting antigen specific t cell responses
US5587459A (en) 1994-08-19 1996-12-24 Regents Of The University Of Minnesota Immunoconjugates comprising tyrosine kinase inhibitors
WO1996031229A1 (en) 1995-04-05 1996-10-10 Beth Israel Hospital Association Inhibiting rejection of a graft
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6113898A (en) 1995-06-07 2000-09-05 Idec Pharmaceuticals Corporation Human B7.1-specific primatized antibodies and transfectomas expressing said antibodies
US20030180290A1 (en) 1995-06-07 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Corporation Anti-CD80 antibody having ADCC activity for ADCC mediated killing of B cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
US5877299A (en) 1995-06-16 1999-03-02 Stemcell Technologies Inc. Methods for preparing enriched human hematopoietic cell preparations
WO1997013529A1 (en) 1995-10-13 1997-04-17 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Immunotoxin containing a disulfide-stabilized antibody fragment
US6001358A (en) 1995-11-07 1999-12-14 Idec Pharmaceuticals Corporation Humanized antibodies to human gp39, compositions containing thereof
IL125928A (en) 1996-03-20 2002-11-10 Bristol Myers Squibb Co The use of soluble ligands that react with CTLA4, B7, CD40, gp39 and / or CD28 for the preparation of pharmaceutical preparations
AU719930B2 (en) 1996-05-31 2000-05-18 Genetic Therapy, Inc. Prevention of graft-versus-host disease with T-cells including polynucleotides encoding negative selective markers
JP2000516594A (ja) * 1996-07-26 2000-12-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 免疫細胞介在全身性疾患の改良された治療法
US20010056066A1 (en) 1996-07-26 2001-12-27 Smithkline Beecham Corporation Method of treating immune cell mediated systemic diseases
WO1998016254A1 (en) 1996-10-17 1998-04-23 Immunomedics, Inc. Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system
GB9705744D0 (en) 1997-03-20 1997-05-07 Davies Alison M Methods for selecting cells and their uses
US6306393B1 (en) 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
DK0999853T3 (da) 1997-06-13 2003-04-22 Genentech Inc Stabiliseret antostofformulering
AU757627B2 (en) 1997-06-24 2003-02-27 Genentech Inc. Methods and compositions for galactosylated glycoproteins
US20040191256A1 (en) 1997-06-24 2004-09-30 Genentech, Inc. Methods and compositions for galactosylated glycoproteins
WO1999002567A2 (en) 1997-07-08 1999-01-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for producing homoconjugates of antibodies which induce growth arrest or apoptosis of tumor cells
ATE419009T1 (de) 1997-10-31 2009-01-15 Genentech Inc Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen
EP0931551B1 (en) 1997-12-16 2007-04-04 University Of Zurich Method of producing therapeutics for transmissible spongiform encephalopathy and non-infective blood and tissue derived products as well as methods of producing these
WO1999039727A1 (en) 1998-02-04 1999-08-12 The General Hospital Corporation Costimulatory blockade and mixed chimerism in allotransplantation
US6051228A (en) 1998-02-19 2000-04-18 Bristol-Myers Squibb Co. Antibodies against human CD40
EP1469883A2 (en) 1998-02-19 2004-10-27 Xcyte Therapies, Inc. Compositions and methods for regulating lymphocyte activation
US6242195B1 (en) 1998-04-02 2001-06-05 Genentech, Inc. Methods for determining binding of an analyte to a receptor
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
DE69937291T2 (de) 1998-04-02 2008-07-10 Genentech, Inc., South San Francisco Antikörpervarianten und fragmente davon
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
NZ507381A (en) 1998-04-21 2003-12-19 Micromet Ag CD19xCD3 specific polypeptides and uses thereof
AR020102A1 (es) 1998-07-30 2002-04-10 Ucb Sa Compuesto para la prevencion y/o tratamiento de la alergia; composicion farmaceutica, composicion cosmetica, composicion en forma de bebida, alimento y/oalimento para animales domesticos que lo comprende y uso de dicho compuesto o dicha composicion farmaceutica para la fabricacion de un alimento
ATE414536T1 (de) 1998-08-11 2008-12-15 Biogen Idec Inc Kombinationstherapien gegen b-zell-lymphome beinhaltend die verabreichung von anti-cd20- antikörpern
US6555320B1 (en) * 1998-09-01 2003-04-29 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for evaluating rheumatoid arthritis
US6224866B1 (en) 1998-10-07 2001-05-01 Biocrystal Ltd. Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors
AU2472400A (en) 1998-10-20 2000-05-08 City Of Hope CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies
JP2002529429A (ja) 1998-11-09 2002-09-10 アイデック・ファーマシューティカルズ・コーポレイション Ｂｍｔまたはｐｂｓｃ移植を受ける患者のキメラ化抗ｃｄ２０抗体による治療。
EP1949910A1 (en) 1998-11-09 2008-07-30 Biogen Idec, Inc. Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) using chimeric anti-CD20 antibody.
US6498181B1 (en) 1999-01-06 2002-12-24 Maxim Pharmaceuticals Synergistic tumorcidal response induced by histamine
KR20060067983A (ko) 1999-01-15 2006-06-20 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6897044B1 (en) 1999-01-28 2005-05-24 Biogen Idec, Inc. Production of tetravalent antibodies
ATE432083T1 (de) * 1999-02-25 2009-06-15 Nat Jewish Ct For Immunology A Produkt und methode zur behandlung von konditionen assoziiert mit rezeptor- desensibilisierung
US6383276B1 (en) 1999-03-12 2002-05-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Azomethine compound and oily magenta ink
MXPA01011279A (es) * 1999-05-07 2002-07-02 Genentech Inc Tratamiento de enfermedades autoinmunes con antagonistas que se unene a los marcadores de superficie, de celulas b.
US7829064B2 (en) 1999-05-10 2010-11-09 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods
US6404323B1 (en) 1999-05-25 2002-06-11 Varatouch Technology Incorporated Variable resistance devices and methods
EP1194167B1 (en) 1999-06-09 2009-08-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target b-cells
ITMI991299A1 (it) 1999-06-11 2000-12-11 Consiglio Nazionale Ricerche Uso di anticorpi contro antigeni di superficie per il trattamento della malattia trapianto contro ospite
DE19930748C2 (de) 1999-07-02 2001-05-17 Infineon Technologies Ag Verfahren zur Herstellung von EEPROM- und DRAM-Grabenspeicherzellbereichen auf einem Chip
CA2379274A1 (en) 1999-07-12 2001-01-18 Genentech, Inc. Blocking immune response to a foreign antigen using an antagonist which binds to cd20
US6451284B1 (en) 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
JP2003513012A (ja) 1999-08-11 2003-04-08 アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション 抗ｃｄ２０抗体による骨髄病変を伴う非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療
AU6929100A (en) 1999-08-23 2001-03-19 Biocrystal Limited Methods and compositions for immunotherapy of b cell involvement in promotion ofa disease condition comprising multiple sclerosis
DE60035057T2 (de) 1999-10-04 2008-01-31 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville CD40 Antagonist zur Behandlung von Psoriasis
US20020028178A1 (en) 2000-07-12 2002-03-07 Nabil Hanna Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
US20020006404A1 (en) 1999-11-08 2002-01-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
WO2001034194A1 (en) 1999-11-08 2001-05-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of b cell malignancies using anti-cd40l antibodies in combination with anti-cd20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy
AU2001247737A1 (en) 2000-03-24 2001-10-08 Chiron Corporation Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma using a combination of an antibodyto cd20 and interleuking-2
CN1981868A (zh) 2000-03-31 2007-06-20 拜奥根Idec公司 抗细胞因子抗体或拮抗剂与抗－cd20在b细胞淋巴瘤治疗中的联合应用
EP1272647B1 (en) 2000-04-11 2014-11-12 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
WO2001080884A1 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Idec Pharmaceuticals Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
EP2052742A1 (en) 2000-06-20 2009-04-29 Biogen Idec Inc. Treatment of B-cell associated diseases such as malignancies and autoimmune diseases using a cold anti-CD20 antibody/radiolabeled anti-CD22 antibody combination
WO2001097843A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 University Of Iowa Research Foundation Methods for enhancing antibody-induced cell lysis and treating cancer
JP2004502742A (ja) 2000-07-12 2004-01-29 アイデック　ファーマスーティカルズ　コーポレイション Ｂ細胞を消滅させる抗体及び免疫調節抗体を併用するｂ細胞悪性疾患の治療関連出願
WO2002022212A2 (en) 2000-09-18 2002-03-21 Idec Pharmaceuticals Corporation Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using b cell depleting/immunoregulatory antibody combination
WO2002034790A1 (en) 2000-10-20 2002-05-02 Idec Pharmaceuticals Corporation Variant igg3 rituxan r and therapeutic use thereof
NZ545176A (en) 2001-01-29 2008-05-30 Biogen Idec Inc Modified antibodies reactive with CD20 and methods of use
WO2002096948A2 (en) 2001-01-29 2002-12-05 Idec Pharmaceuticals Corporation Engineered tetravalent antibodies and methods of use
US20030211107A1 (en) 2002-01-31 2003-11-13 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
US20020159996A1 (en) 2001-01-31 2002-10-31 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
WO2002060485A2 (en) 2001-01-31 2002-08-08 Idec Pharmaceuticals Corporation Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders
US20030103971A1 (en) 2001-11-09 2003-06-05 Kandasamy Hariharan Immunoregulatory antibodies and uses thereof
EP1383800A4 (en) 2001-04-02 2004-09-22 Idec Pharma Corp RECOMBINANT ANTIBODIES CO-EXPRESSED WITH GNTIII
US20020197256A1 (en) 2001-04-02 2002-12-26 Genentech, Inc. Combination therapy
JP2005515161A (ja) 2001-06-14 2005-05-26 インターミューン インコーポレイテッド γ−インターフェロンおよびＢ細胞特異的抗体の併用療法
FR2827636B1 (fr) 2001-07-19 2003-11-28 Eurocopter France Systeme de regulation du regime d'un moteur d'un helicoptere
AU2002337935B2 (en) 2001-10-25 2008-05-01 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
US20030157641A1 (en) 2001-11-16 2003-08-21 Idec Pharmaceuticals Corporation Polycistronic expression of antibodies
CA2476166C (en) 2002-02-14 2011-11-15 Immunomedics, Inc. Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use
US20030180292A1 (en) 2002-03-14 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy
EP1573313A4 (en) 2002-12-16 2006-05-17 Genentech Inc TRANSGENIC MICE EXPRESSING CD20 AND / OR CD16 HUMAN (S)
PT1572744E (pt) 2002-12-16 2010-09-07 Genentech Inc Variantes de imunoglobulina e utilizações destas
WO2004091657A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Genentech, Inc. Therapy of autoimmune disease in a patient with an inadequate response to a tnf-alpha inhibitor
AR044388A1 (es) 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
ES2537738T3 (es) 2003-06-05 2015-06-11 Genentech, Inc. Terapia de combinación para trastornos de células B
US20050163775A1 (en) 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
RU2370775C2 (ru) 2003-07-29 2009-10-20 Дженентек, Инк. Анализ нейтрализующих антител и его применение
AU2004270165A1 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Genentech, Inc. Anti-CD20 therapy of ocular disorders
MXPA06005104A (es) 2003-11-05 2007-01-25 Palingen Inc Citotoxicidad de celulas b aumentada en anticuerpos de enlace a cdim.
AU2004303848A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Genentech, Inc. Detection of CD20 in transplant rejection
EP1696955A2 (en) 2003-12-19 2006-09-06 Genentech, Inc. Detection of cd20 in therapy of autoimmune diseases
AR049021A1 (es) 2004-04-16 2006-06-21 Genentech Inc Tratamiento de trastornos con un anticuerpo que se une a cd20
AU2005244751A1 (en) 2004-04-16 2005-12-01 Genentech, Inc. Method for augmenting B cell depletion
CA2563334A1 (en) 2004-04-16 2005-11-17 Genentech, Inc. Assay for antibodies
EP1773393A2 (en) 2004-05-05 2007-04-18 Genentech, Inc. Preventing autoimmune disease by using an anti-cd20 antibody
US7514223B2 (en) 2004-05-15 2009-04-07 Genentech, Inc. Cross-screening system and methods for detecting a molecule having binding affinity for a target molecule
KR20150092374A (ko) 2004-06-04 2015-08-12 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
EP1765400A2 (en) 2004-06-04 2007-03-28 Genentech, Inc. Method for treating lupus
CA2573359A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Genentech, Inc. Method of treating sjogren's syndrome
JP2008510466A (ja) 2004-08-19 2008-04-10 ジェネンテック・インコーポレーテッド エフェクター機能が変更しているポリペプチド変異体
ZA200702335B (en) 2004-10-05 2009-05-27 Genentech Inc Method for treating vasculitis
ZA200704898B (en) 2004-12-17 2009-03-25 Genentech Inc Antiangiogenesis therapy of autoimmune disease in patients who have failed prior therapy
NZ556635A (en) 2004-12-22 2010-11-26 Genentech Inc Method for producing soluble multi-membrane-spanning proteins
AU2006204757A1 (en) 2005-01-13 2006-07-20 Genentech, Inc. Treatment method
DOP2006000029A (es) 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
TW200714289A (en) 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
AR053579A1 (es) 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
MX2007012989A (es) 2005-04-22 2008-01-11 Genentech Inc Metodo para tratar la demencia o la enfermedad de alheimer.
AU2006251647A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Genentech, Inc. Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008077355A1 (es) * 2006-12-26 2008-07-03 Centro De Inmunolgía Molecular Composición farmaceutica que comprende un anticuerpo monoclonal anti-cd6 utilizado en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide
US10000573B2 (en) 2008-03-14 2018-06-19 Centro De Immunologia Molecular Monoclonal antibody and a method thereof
US10669346B2 (en) 2008-03-14 2020-06-02 Biocon Limited Monoclonal antibody and a method thereof
US11981743B2 (en) 2008-03-14 2024-05-14 Biocon Limited Monoclonal antibody and a method thereof
US10189899B2 (en) 2013-07-23 2019-01-29 Biocon Limited Use of a CD6 binding partner and method based thereon
US11028168B2 (en) 2013-07-23 2021-06-08 Biocon Limited Use of a CD6 binding partner and method based thereon
US11242401B2 (en) 2016-10-21 2022-02-08 Biocon Limited Monoclonal antibody and a method of use for the treatment of lupus

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005200462B2 (en) 2008-08-07
AU2005200462A1 (en) 2005-03-03
US20130084289A1 (en) 2013-04-04
NZ514914A (en) 2004-09-24
US7820161B1 (en) 2010-10-26
EP1637160A3 (en) 2006-05-03
KR20020027311A (ko) 2002-04-13
JP6143664B2 (ja) 2017-06-07
US20160175435A1 (en) 2016-06-23
US20110008337A1 (en) 2011-01-13
US20140134164A1 (en) 2014-05-15
US20130273042A1 (en) 2013-10-17
US20110008336A1 (en) 2011-01-13
US20120201818A1 (en) 2012-08-09
CA2372603C (en) 2015-11-17
PL351962A1 (en) 2003-07-14
EP1176981B1 (en) 2005-11-30
AU777970C (en) 2006-08-17
US8545843B2 (en) 2013-10-01
DK1176981T3 (da) 2006-04-10
EP1642596A2 (en) 2006-04-05
CA2904259C (en) 2016-11-15
US20110008250A1 (en) 2011-01-13
PL200134B1 (pl) 2008-12-31
JP2010159255A (ja) 2010-07-22
JP2017149726A (ja) 2017-08-31
CY1105295T1 (el) 2010-03-03
NO20015417D0 (no) 2001-11-06
HK1043312A1 (en) 2002-09-13
US20110008338A1 (en) 2011-01-13
CA2944644C (en) 2017-08-22
EP1176981A1 (en) 2002-02-06
EP1642596A3 (en) 2006-04-12
US9993550B2 (en) 2018-06-12
JP2014111603A (ja) 2014-06-19
AU777970B2 (en) 2004-11-04
US20130330332A1 (en) 2013-12-12
NO20015417L (no) 2002-01-07
EP1637160A2 (en) 2006-03-22
CN100358577C (zh) 2008-01-02
MXPA01011279A (es) 2002-07-02
JP2002544174A (ja) 2002-12-24
WO2000067796A1 (en) 2000-11-16
ATE311199T1 (de) 2005-12-15
CA2372603A1 (en) 2000-11-16
IL146005A0 (en) 2002-07-25
US20180264107A1 (en) 2018-09-20
DE60024436T2 (de) 2006-08-17
BR0011197A (pt) 2002-02-19
DE60024436D1 (de) 2006-01-05
HK1043312B (zh) 2006-07-28
HUP0201009A2 (en) 2002-07-29
CA2944644A1 (en) 2000-11-16
CA2904259A1 (en) 2000-11-16
CN1378459A (zh) 2002-11-06
AU2005200462B8 (en) 2009-01-15
AU4714300A (en) 2000-11-21
KR20080039550A (ko) 2008-05-07
JP2018058906A (ja) 2018-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2254174T3 (es) Tratamiento de enfermedades autoinmunes con antagonistas que se unen a marcadores de superficie de linfocitos b.
ES2322267T3 (es) Terapia de una enfermedad autoinmunologica en un paciente que presenta una respuesta inadecuada a un inhibidor de tnf-alfa.
US20020058029A1 (en) Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using B cell depleting/immunoregulatory antibody combination
US20060121028A1 (en) Variant IgG3 RITUXAN and therapeutic uses thereof
JP2004512262A (ja) 非放射性抗ｃｄ２０抗体／放射標識抗ｃｄ２２抗体の組合せ
KR20080075044A (ko) Ｃｄ20에 결합하는 길항제를 사용한 외래 항원에 대한 면역반응 차단 방법
KR20060132554A (ko) 안과 질병의 항-ｃｄ２０ 치료
EP1649870A2 (en) Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers
EP1328320A2 (en) Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using b cell depleting/immunoregulatory antibody combination