PL200134B1 - Zastosowanie przeciwciała anty-CD20 - Google Patents

Zastosowanie przeciwciała anty-CD20

Info

Publication number
PL200134B1
PL200134B1 PL351962A PL35196200A PL200134B1 PL 200134 B1 PL200134 B1 PL 200134B1 PL 351962 A PL351962 A PL 351962A PL 35196200 A PL35196200 A PL 35196200A PL 200134 B1 PL200134 B1 PL 200134B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antibody
antibodies
antagonist
antigen
application
Prior art date
Application number
PL351962A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351962A1 (en
Inventor
John G. Curd
Lori A. Kunkel
Antonio J. Grillo-Lopez
Original Assignee
Genentech Inc
Idec Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26830960&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL200134(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Genentech Inc, Idec Pharmaceuticals Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of PL351962A1 publication Critical patent/PL351962A1/xx
Publication of PL200134B1 publication Critical patent/PL200134B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/801—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving antibody or fragment thereof produced by recombinant dna technology
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
    • Y10S424/81—Drug, bio-affecting and body treating compositions involving autoimmunity, allergy, immediate hypersensitivity, delayed hypersensitivity, immunosuppression, immunotolerance, or anergy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie przeciwcia la anty-CD20 do leczenia chorób autoimmunologicznych jako antagonist a wiazacym si e z markerami powierzchni limfocytów B, takimi jak CD20. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie przeciwciała anty-CD20.
Limfocyty są jednym z wielu typów krwinek białych, wytwarzanych w szpiku kostnym w procesie hematopoezy. Istnieją dwie główne populacje limfocytów: limfocyty B i limfocyty T. Szczególne znaczenie dla niniejszego wynalazku mają limfocyty B.
Limfocyty B dojrzewają w szpiku kostnym i umożliwiają mu ekspresję przeciwciała wiążącego antygen na swej powierzchni. Kiedy limfocyt B po raz pierwszy napotyka antygen, dla którego swoiste jest przeciwciało związane z jego błoną, komórka zaczyna szybko dzielić się, a jej potomstwo różnicuje się do limfocytów B pamięci i komórek efektorowych, zwanych „plazmocytami”. Limfocyty B pamięci żyją dłużej i nadal wykazują ekspresję przeciwciała związanego z błoną, z tą samą swoistością, co ich komórka macierzysta. Plazmocyty nie wytwarzają przeciwciał związanych z błoną, wytwarzają natomiast przeciwciało w postaci, która może być wydzielana. Wydzielone przeciwciała są głównymi cząsteczkami efektorowymi odporności humoralnej.
Antygen CD20 (zwany również antygenem różnicowania ograniczonym do ludzkich limfocytów B - Bp35) jest hydrofobowym białkiem przezbłonowym o masie cząsteczkowej około 35 kD, umiejscowionym na limfocytach pre-B i dojrzałych limfocytach B (Valentine i wsp., J. Biol. Chem. 264 (19):11282-11287 (1987); i Einfeld i wsp., EMBO J. 7(3):711-717 (1988). Antygen podlega również ekspresji na ponad 90% chłoniaków nieziarniczych z limfocytów nie-B (NHL) (Anderson i wsp., Blood 63 (6): 1424-1433 (1984), nie stwierdza się jednak ich obecności na komórkach macierzystych układu krwiotwórczego, limfocytach pro-B, prawidłowych plazmocytach ani w innych tkankach prawidłowych (Tedder i wsp., J. Immunol. 135 (2): 973-979 (1985)). CD20 reguluje wczesny etap (wczesne etapy) procesu aktywacji w zapoczątkowaniu i różnicowaniu cyklu komórkowego (Tedder i wsp., jak wyżej) i prawdopodobnie działa jako kanał wapniowy (Tedder i wsp., J. Celi. Biochem., 14D:195 (1990).
Biorąc pod uwagę ekspresję CD20 w chłoniakach z limfocytów B, antygen ten może służyć jako potencjalny środek do „ataku” na te chłoniaki. W skrócie, „atak” taki można opisać następująco: choremu podaje się przeciwciała swoiste dla powierzchniowego antygenu CD20 limfocytów B. Te przeciwciała anty-CD20 swoiście wiążą się z antygenem CD20 (rzekomo) zarówno prawidłowych, jak i złośliwych limfocytów B; związanie przeciwciała z antygenem powierzchniowym CD20 może doprowadzić do zniszczenia i zmniejszenia liczby nowotworowych limfocytów B. Ponadto można sprzęgać środki chemiczne lub markery radioaktywne o potencjale niszczenia nowotworu z przeciwciałem antyCD20 w taki sposób, aby środek był podawany swoiście do nowotworowych limfocytów B. Niezależnie od sposobu, głównym celem jest zniszczenie nowotworu; szczegóły tego sposobu zależeć będą od rodzaju zastosowanego przeciwciała anty-CD20 tak, więc sposoby ukierunkowywania na antygen CD20 mogą wykazywać istotne różnice.
CD19 jest innym antygenem, ulegającym ekspresji na powierzchni komórek linii B. Podobnie, jak CD20, CD19 znajduje się na komórkach w całym cyklu różnicowania się linii, od stadium komórek macierzystych do momentu bezpośrednio poprzedzającego końcowe różnicowanie do plazmocytów (Nadler L, Lymphocyte Typing II 2: 3-37, i Dodatek, Renling i wsp. (red.) (1986), wyd. Springer Verlag). Jednakże, w przeciwieństwie do CD20, przeciwciało wiążące się z CD19 powoduje internalizację antygenu CD19. Antygen CD19 jest identyfikowany m.in. przez przeciwciało HD237-CD19 (zwane również przeciwciałem „B4”) (Kiesel i wsp., Leukemia Research II, 12:1119 (1987). Antygen CD19 jest obecny na 4-8% komórek jednojądrzastych krwi obwodowej i na ponad 90% limfocytów B izolowanych z krwi obwodowej, śledziony, węzłów chłonnych i migdałków. CD19 nie wykrywa się na limfocytach T krwi obwodowej, monocytach ani granulocytach. Dosłownie wszystkie ostre białaczki limfoblastyczne z komórek nie-T (ALL), przewlekłe białaczki limfocytowe z limfocytów B (CLL) i chłoniaki z limfocytów B wykazują ekspresję CD19, którą można wykryć przez przeciwciało B4 (Nadler i wsp., J. Immunol. 131:244 (1983) i Nadler i wsp. w: Progress in Hematology t. XII str. 187-206, Brown E (red.) (1981) (wyd. Grune & Stratton, Inc.).
Wykryto dodatkowe przeciwciała, rozpoznające antygeny swoiste dla poszczególnych etapów różnicowania, ulegające ekspresji w komórkach z linii limfocytów B. Należą do nich przeciwciała B2, skierowane przeciwko antygenowi CD21; przeciwciała B3, skierowane przeciwko antygenowi CD22, i przeciwciała J5, skierowane przeciwko antygenowi CD10 (zwane również CALLA). Zob. patent Stanów Zjednoczonych nr 5595721, wydany 21 stycznia 1997 (Kaminski i wsp.).
Przeciwciało rituksymab (Rituxan®) jest wytworzonym metodami inżynierii genetycznej chimerycznym mysio-ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, skierowanym przeciwko antygenowi CD20. Rituksymab jest przeciwciałem zwanym C2B8 w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5736137, wydanym
PL 200 134 B1 kwietnia 1998 (Andersen i wsp.). Rituxan® jest wskazany do leczenia chorych z nawracającym lub lekoopornym, niskozróżnicowanym lub pęcherzykowym, CD20-dodatnim chłoniakiem nieziarniczym z limfocytów B. Badania in vitro nad mechanizmem jego działania wykazały, że Rituxan® wiąże dopełniacz ludzki i powoduje lizę limfoidalnych linii limfocytów B poprzez zależną od dopełniacza cytotoksyczność (CDC) (Reff i wsp., Blood 83 (2): 435-445 (1994). Ponadto wykazuje on znamienną aktywność w testach na zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową (ADCC). W późniejszym okresie wykazano, że Rituxan® wykazuje działanie antyproliferacyjne w testach włączania tymidyny znakowanej trytem i bezpośrednio wywołuje apoptozę, natomiast inne przeciwciała anty-CD19 i anty-CD20 nie wykazują tego działania (Maloney i wsp., Blood 88(10):637a (1996). Doświadczalnie obserwowano również synergię między Rituxan® a chemioterapeutykami i toksynami. W szczególności, Rituxan® uczula lekooporne ludzkie linie komórkowe chłoniaka z limfocytów B na cytotoksyczne działanie doksorubicyny, CDDP, VP-16, toksyny błonicy i rycyny (Demidem i wsp., Cancer Chemotherapy & Radiopharmaceuticals 12 (3): 177-186 (1997)). Badania przedkliniczne in vivo wykazały, że Rituxan® powoduje zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej, węzłach chłonnych i szpiku kostnym makaków, prawdopodobnie poprzez procesy zależne od dopełniacza i komórek (Reff i wsp., Blood 83(2):435-445 (1994).
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do wytwarzania leku do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów u ssaków. Korzystnie jest gdy wspomniane przeciwciało jest ludzkim przeciwciałem, ewentualnie przeciwciałem humanizowanym. Również korzystnie przeciwciało jest przeciwciałem chimerycznym. Również korzystnie przeciwciało zawiera rituksimab. Przeciwciało korzystnie nie jest koniugowane z czynnikiem cytotoksycznym. Lek zgodnie z zastosowaniem według wynalazku jest do podawania ssakom łącznie z metotreksatem. Lek w zastosowaniu według wynalazku jest do podawania w dawce przeciwciała mniejszej niż 375 mg/m2 lub lek jest do podawania w dawce przeciwciała 20 mg/m2 do 250 mg/m2.
Lek jest do podawania w dawce przeciwciała 50 mg/m2 do 200 mg/m2. Lek jest do podawania w dawce przeciwciała 20 mg/m2 do 1000 mg/m2. Lek jest do podawania dożylnego. Lek jest ciekłą wielodawkową kompozycją zawierającą 40 mg/ml rituksimabu, 25 mM octan, 150 mM trehalozę, 0,9% alkohol benzylowy, 0,02% polisorbat 20 przy pH 5,0. Lek zawiera 10 mg/ml rituksimabu w 9,0 mg/ml chlorku sodowym, 7,35 mg/ml dwuwodnego cytrynianu sodowego, 0,7 polisorbatu 80, jałową wodę do wstrzyknięć przy pH 6,5. Lek jest w roztworze wodnym. Korzystnie lek jest kompozycją liofilizowaną.
I. Definicje „Marker powierzchni limfocytu B” w rozumieniu niniejszego opisu oznacza antygen, ulegający ekspresji na powierzchni limfocytu B, na który można ukierunkować antagonistę, który się z nim wiąże. Przykłady markerów powierzchniowych limfocytów B stanowią markery powierzchniowe leukocytów CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD53, CD72, CD73, CD74, CDw75, CDw76, CD77, CDw78, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CDw84, CD85 i CD86. Szczególnie godnym zainteresowania jest marker powierzchni limfocytu B, który ulega, ekspresji na limfocytach B, w porównaniu z innymi tkankami, nie zawierającymi limfocytów B, ssaka, i może ulegać ekspresji zarówno na prekursorowych limfocytach B, jak i na dojrzałych limfocytach B. W jednym z wykonań markerem jest taki marker, który, jak CD20 lub CD19, jest znajdowany na limfocytach B poprzez wszystkie etapy różnicowania od komórki macierzystej aż do końcowego różnicowania do plazmocytów. Markerem powierzchni limfocytów B według niniejszego wynalazku jest i CD20. Może nim być także CD19
Antygen „CD20” jest nieglikozylowaną fosfoproteiną o masie cząsteczkowej około 35 kDa, znajdującą się na powierzchni ponad 90% limfocytów B w krwi obwodowej i narządach chłonnych. CD20 ulega ekspresji w czasie wczesnego rozwoju limfocytów pre-B i pozostaje aż do różnicowania plazmocytów. CD20 obecny jest zarówno na prawidłowych, jak i na złośliwych limfocytach B. Do innych używanych w piśmiennictwie nazw dla CD20 należą: „antygen ograniczony do limfocytów B” i „Bp35”. Antygen CD20 opisali na przykład Clark i wsp. w PNAS (USA) 82:1766(1985).
Pojęcie „antygen CD19” odnosi się do antygenu o masie cząsteczkowej około 90kDa, identyfikowanego na przykład przez przeciwciało HD237-CD19 lub B4 (Kiesel i wsp., Leukemia Research II, 12:1119 (1987). Podobnie, jak CD20, CD19 znajduje się na komórkach w całym procesie różnicowania linii od etapu komórki macierzystej do momentu tuż przed ostatecznym zróżnicowaniem do plazmocytów. Wiązanie antagonisty z CD19 może spowodować internalizację antygenu CD19.
„Choroba autoimmunologiczna” w rozumieniu niniejszego opisu oznacza niezłośliwą chorobę lub zaburzenie, powstającą z własnych tkanek organizmu i skierowaną przeciwko tym tkankom. Z pojęcia choroby autoimmunologicznej w rozumieniu niniejszego opisu wyłącza się choroby złośliwe/nowotworowe, takie jak chłoniaki z limfocytów B, ostra białaczka limfoblastyczna (ALL), przewlekła
PL 200 134 B1 białaczka limfocytowa (CLL), białaczka kosmatokomórkowa i przewlekła białaczka mieloblastyczna. Przykładami chorób lub zaburzeń autoimmunologicznych są, jednak bez ograniczenia, reakcje zapalne, takie jak zapalne choroby skóry, w tym łuszczyca i zapalenie skóry (na przykład atopowe zapalenie skóry), twardzina układowa, reakcje związane z zapalną chorobą jelit (taką jak choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie jelit), zespół zaburzeń oddechowych (w tym zespół zaburzeń oddechowych dorosłych - ARDS), zapalenie skóry, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie mózgu, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelita grubego, kłębuszkowe zapalenie nerek, uczulenia, takie, jak wyprysk i dychawica oskrzelowa, i inne choroby, w których dochodzi do nacieku limfocytów T i przewlekłej reakcji zapalnej; miażdżyca, zaburzenia adhezji leukocytów, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy (SLE), cukrzyca (na przykład cukrzyca typu I, czyli cukrzyca insulinozależna), stwardnienie rozsiane, zespół Raynaud, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, alergiczne zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego, zespół Sjogrena, cukrzyca młodzieńcza, i reakcje immunologiczne związane z nadwrażliwością typu wczesnego i późnego, której mediatorami są cytokiny i limfocyty T, typowo stwierdzane w gruźlicy, sarkoidozie, zapaleniu wielomięśniowym, ziarniniakowatości i zapaleniu naczyń; niedokrwistość złośliwa (choroba Addisona), choroby z przechodzeniem leukocytów przez nieuszkodzoną ścianę naczynia (diapedezą), choroby zapalne ośrodkowego układu nerwowego, zespół urazu wielonarządowego, niedokrwistość hemolityczna (włączając w to, jednak bez ograniczenia, krioglobinemię, czyli niedokrwistość Coombs-dodatnią), miastenia, choroby, których mediatorem jest kompleks antygen-przeciwciało, choroba z przeciwciałami przeciwko błonie podstawnej kłębuszków nerkowych, zespół antyfosfolipidowy, alergiczne zapalenie nerwów, choroba Gravesa, zespół miasteniczny Lamberta-Eatona, pęcherzyca, pemfigoid, autoimmunologiczne poliendokrynopatie, choroba Reitera, zespół ogólnej sztywności, choroba Behęeta, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnicy skroniowej, zapalenie nerek z kompleksami immunologicznymi, nefropatia IgA, polineuropatie IgM, immunologiczna plamica małopłytkowa (ITP) lub małopłyfkowość autoimmunologiczna itp.
„Antagonistą” jest cząsteczka, która po związaniu się z markerem powierzchni limfocytu B, niszczy, czyli powoduje zmniejszenie liczby limfocytów B u ssaka i/lub wpływa na jedną lub więcej czynności limfocytów B, poprzez na przykład zmniejszanie lub całkowite zahamowanie reakcji humoralnej, wywoływanej przez limfocyty B. Antagonista, korzystnie, jest zdolny do zmniejszania liczby limfocytów B (to znaczy, do zmniejszania poziomu krążących limfocytów B) u ssaka nim leczonego. Takie zmniejszenie poziomu można osiągać przez różne mechanizmy, takie jak zależna od przeciwciał cytotoksyczność komórkowa (ADCC) i/lub cytotoksyczność zależna od dopełniacza (CDC), hamowanie proliferacji limfocytów B i/lub wywoływanie śmierci limfocytów B (na przykład przez apoptozę). Do antagonistów według niniejszego wynalazku należą przeciwciała, peptydy sekwencji syntetycznej lub natywnej i antagoniści drobnocząsteczkowi, wiążący się z markerem limfocytów B, ewentualnie sprzężeni lub poddani fuzji ze środkiem cytotoksycznym. Korzystnym antagonistą jest przeciwciało.
„Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał” i „ADCC” oznaczają reakcję komórkową, w której nieswoiste komórki cytotoksyczne, wykazujące ekspresję receptorów Fc (FcRs) (na przykład komórki „naturalni zabójcy” - natural killer - NK, neutrofile i makrofagi) rozpoznają związane przeciwciała na komórce docelowej i następnie powodują lizę komórki docelowej. Komórki najważniejsze w mediacji ADCC - komórki NK- wykazują ekspresję tylko FcyRIII, natomiast monocyty wykazują ekspresję Fcyl, FcyRII i FcyRIII. Ekspresję FcR w komórkach krwiotwórczych podsumowano w tabeli 3 na stronie 464 Ravetch i Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991). W celu oceny aktywności ADCC omawianej cząsteczki można przeprowadzić test ADCC in vitro, na przykład taki, jak opisany w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5500362 lub 5821337. Do korzystnych komórek efektorowych do takich testów należą komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) i komórki „naturalni zabójcy” (NK). Zamiast tego, lub dodatkowo, aktywność ADCC badanych cząsteczek można oceniać in vivo, na przykład na modelu zwierzęcym, takim jak opisany przez Clynes i wsp., PNAS (USA) 95:652-656 (1998).
„Ludzkimi komórkami efektorowymi” są leukocyty, które wykazują ekspresję jednego lub więcej FcR i spełniają funkcje efektora. Korzystnie, komórki wykazują ekspresje co najmniej FcyRIII i spełniają funkcje efektora ADCC. Przykładami ludzkich leukocytów, będących mediatorami ADCC, są komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMS), komórki „naturalni zabójcy” (NK), monocyty, cytotoksyczne limfocyty T i neutrofile, przy czym korzystne są PBMS i NK.
Terminów „receptor Fc”, czyli „FcR” używa się w celu opisania receptora wiążącego się z regionem Fc przeciwciała. Korzystnym FcR jest ludzki FcR o sekwencji natywnej. Ponadto korzystnym FcR jest taki FcR, który wiąże przeciwciało IgG (receptor gamma); do grupy tej należą receptory z podklas FcyRI, FcyRII i Fcy RIII, w tym warianty allelowe, lub zamiast tego połączone postacie tych receptoPL 200 134 B1 rów. Do receptorów FcyRII należą FcyRIlA („receptor pobudzający”) i FcyRIIB („receptor hamujący”) o podobnej sekwencji aminokwasowej, różniącej się przede wszystkim domenami cytoplazmatycznymi. Receptor pobudzający FcyRIIA zawiera oparty na tyrozynie motyw pobudzania (ITAM) w swej domenie cytoplazmatycznej. Receptor hamujący FcyRIIB zawiera oparty na tyrozynie motyw hamowania (ITIM) w swej domenie cytoplazmatycznej (zob. Daeron, Annu. Rev. Immunol. 15:203-234 (1997). FcR zostały omówione w Ravetch i Kinet, Annu. Rev. Immunol 9:457-92 (1991). Capel i wsp., Immunomethods 4; 25-34 (1994); i de Hans i wsp., J.Lab. Clin. Med. 126:330-41 (1995). Inne FcR(y) włączając te jakie mają być zidentyfikowane w przyszłości są objęte terminem FcR w niniejszym opisie. Pojęcie to obejmuje również receptor noworodkowy FcRn, odpowiedzialny za przechodzenie IgG matki do płodu (Guyer i wsp., J. Immunol. 117:587 (1976) i Kim i wsp., J. Immunol. 24:249 (1994).
„Cytotoksyczność zależna od dopełniacza”, czyli „CDC”, oznacza zdolność cząsteczki do spowodowania llzy celu w obecności dopełniacza. Szlak aktywacji dopełniacza ulega zapoczątkowaniu poprzez związanie pierwszej składowej układu dopełniacza (C1q) z cząsteczką (na przykład przeciwciałem) sprzężonym z pokrewnym antygenem. W celu oceny aktywności dopełniacza można przeprowadzić test CDC, na przykład w sposób opisany przez Gazzano-Santoro i wsp., J. Immunol Methods 202:163 (1996).
Antagonistami „hamującymi wzrost” są ci antagoniści, którzy zapobiegają lub hamują proliferację komórki, wykazującej ekspresję przeciwciała, z którym antagonista się wiąże. Antagonista może na przykład zapobiegać lub zmniejszać proliferację komórek B in vitro i/lub in vivo.
Antagonistami „wywołującymi apoptozę” są ci antagoniści, którzy wywołują zaprogramowaną śmierć komórki, na przykład limfocytu B, co ocenia się w standardowych testach apoptozy, takich jak wiązanie aneksyny V, fragmentacja DNA, kurczenie się komórek, rozszerzenie siateczki endoplazmatycznej, fragmentacja komórek i/lub tworzenie pęcherzyków błonowych (zwanych ciałkami apoptotycznymi).
Pojęcia „przeciwciało” w rozumieniu niniejszego opisu używa się w jego najszerszym znaczeniu, i oznacza ono przede wszystkim nienaruszone przeciwciała monoklonalne, przeciwciała poliklonalne, przeciwciała wielospecyficzne (na przykład bispecyficzne), wytworzone z co najmniej dwóch nienaruszonych przeciwciał, i fragmenty przeciwciał tak długie, aby wykazywać pożądaną aktywność biologiczną.
„Fragmenty przeciwciał” zawierają część nienaruszonego przeciwciała, korzystnie zawierającego jego region wiążący antygen lub region zmienny. Do przykładów fragmentów przeciwciał należą fragmenty Fab, Fab', F(ab')2 i Fv; diaciała; przeciwciała liniowe; jednołańcuchowe cząsteczki przeciwciał i przeciwciała wielospecyficzne, utworzone z fragmentów przeciwciał.
„Przeciwciałami natywnymi” są zwykle heterotetramerowe glikoproteiny o ciężarze około 150000 daltonów, złożone z dwóch identycznych łańcuchów lekkich (L) i dwóch identycznych łańcuchów ciężkich (H). Każdy łańcuch lekki jest połączony z łańcuchem ciężkim jednym kowalencyjnym wiązaniem dwusiarczkowym, natomiast liczba wiązań dwusiarczkowych jest różna dla łańcuchów ciężkich różnych izotypów immunoglobulin. Każdy łańcuch ciężki i lekki ma również regularnie rozłożone mostki dwusiarczkowe między łańcuchami. Każdy łańcuch ciężki ma na jednym końcu domenę zmienną (Vh) i następnie wiele domen stałych. Każdy łańcuch lekki ma domenę zmienną na jednym końcu (Vl) i domenę stała na drugim końcu; domena stała łańcucha lekkiego znajduje się w jednym rzędzie z pierwszą domeną stałą łańcucha ciężkiego, a domena zmienna łańcucha lekkiego znajduje się w jednym rzędzie z domeną zmienną łańcucha ciężkiego. Uważa się, że poszczególne reszty aminokwasowe tworzą powierzchnię graniczną między domenami zmiennymi łańcucha lekkiego i ciężkiego.
Termin „zmienna” odnosi się do tego, że niektóre części domen zmiennych różnią się znacznie co do sekwencji między przeciwciałami i są stosowane do testów wiązania i swoistości każdego przeciwciała z osobna ze swoistym dla niego antygenem. Zmienność nie wykazuje jednak jednolitej dystrybucji w domenach zmiennych przeciwciał. Koncentruje się ona w trzech segmentach, zwanych regionami hiperzmiennymi, w domenach zmiennych zarówno łańcuchów lekkich, jak i ciężkich. W największym stopniu zachowane części domen zmiennych zwane są regionami ramkowymi (FR). Domeny zmienne natywnych łańcuchów lekkich i ciężkich zawierają po cztery FR, przybierające w znacznym stopniu konfigurację arkusza β, połączonego trzema regionami hiperzmiennymi, tworzącego pętle, łączące, a niekiedy wchodzące w skład, struktury arkusza β. Regiony hiperzmienne każdego z łańcuchów utrzymywane są razem w bliskim sąsiedztwie przez FR, i, wraz z regionami hiperzmiennymi z drugiego łańcucha, przyczyniają się do tworzenia wiążącego antygen miejsca przeciwciał (zob. Kabat i wsp., Sequences of Proteins o f Immunological Interest, wydanie V, Public Health Service, National Institutes of health, Bethesda, MD, Stany Zjednoczone (1991). Domeny stałe nie uczestniczą bezpośrednio w wiązaniu przeciwciała z antygenem, wykazują jednak różne działania efektorowe, takie jak udział przeciwciała w zależnej od przeciwciał cytotoksyczności komórkowej (ADCC).
PL 200 134 B1
W wyniku trawienia przeciwciał papainą uzyskuje się dwa identyczne fragmenty wiążące antygen, zwane fragmentami „Fab”, każde z jednym miejscem wiązania antygenu, i resztkowy fragment „Fc”, którego nazwa odzwierciedla jego zdolność do łatwej krystalizacji. Obróbka pepsyną pozwala uzyskać fragment F(ab')2 o dwóch miejscach wiązania antygenu i jest nadal zdolna do usieciowania antygenu.
„Fv” jest minimalnym fragmentem przeciwciała, zawierającym pełne miejsce rozpoznawania i wiązania antygenu. Region ten składa się z dimeru z jednej domeny zmiennej łańcucha ciężkiego i jedne łańcucha lekkiego, w ciasnym niekowalencyjnym powiązaniu. W tej właśnie konfiguracji tr^^'/ regiony hiperzmienne każdej domeny zmiennej wchodzą w interakcję dla zdefiniowania miejsca wiążącego antygen na powierzchni dimeru Vh-Vl. Wspólnie sześć regionów hiperzmiennych nadaje przeciwciału swoistość wiązania antygenu. Nawet jednak pojedyncza domena zmienna (lub połowa Fv, zawierająca jedynie trzy regiony hiperzmienne swoiste dla antygenu) ma zdolność rozpoznawania i wiązania antygenu, chociaż z mniejszym powinowactwem, niż całe miejsce wiążące.
Fragment Fab również zawiera domenę stałą łańcucha lekkiego i pierwszą domenę stałą (CH1) łańcucha ciężkiego. Fragmenty Fab' różnią się od fragmentów Fab dodatkiem kilku reszt na końcu karboksylowym domeny łańcucha ciężkiego CH1, w tym jedną lub kilkoma resztami cyseinowymi z regionu zawiasowego przeciwciała. Fab'-SH jest w niniejszym opisie oznaczeniem dla Fab', w której reszta (reszty) cysteinowe domen stałych zawierają co najmniej jedną wolną grupę tiolową. Fragmenty przeciwciał F(ab')2 wytworzone były pierwotnie jako pary fragmentów Fab' z zawiasowymi resztami cysteinowymi. Znane są również inne chemiczne sprzężenia fragmentów przeciwciał.
„Łańcuchy lekkie” przeciwciał (immunoglobulin) od dowolnego gatunku kręgowców można zaliczyć do jednego z dwóch różnych typów, zwanych kappa (Κ) i lambda (λ), w oparciu o sekwencje aminokwasowe ich domen stałych.
W zależności od sekwencji aminokwasowej domen stałych ich łańcuchów ciężkich, przeciwciała można zaliczyć do różnych klas. Istnieje pięć głównych klas nienaruszonych przeciwciał: IgA, IgD, IgE, IgG i IgM, i kilka z nich można podzielić na podklasy (izotypy), na przykład IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA i IgA2. Domeny stałe łańcuchów ciężkich, odpowiadające poszczególnym klasom przeciwciał, oznaczane są, odpowiednio, jak α, β, ε, γ i μ. Struktura podjednostek i trójwymiarowa konfiguracja różnych klas immunoglobulin są dobrze znane.
Fragmenty przeciwciał „jednołańcuchowe Fv”, czyli „scFv” zawierają domeny Vh i Vl przeciwciał, w których domeny te są obecne w pojedynczym łańcuchu polipeptydowym. Korzystnie, polipeptyd Fv zawiera również linker polipeptydowy między domenami Vh a Vl, umożliwiający scFv utworzenie pożądanej struktury do wiązania antygenu. Przegląd scFv można znaleźć w: Pluckthun, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, t. 113, Rosenburg i Moore (red.), Springer-Verlag, Nowy Jork, str. 269-315 (1994).
Pojęcie „diaciała” odnosi się do małych fragmentów przeciwciał z dwoma miejscami wiązania antygenu, przy czym fragmenty te zawierają domenę zmienną łańcucha ciężkiego (Vh) / połączoną z domeną zmienną łańcucha lekkiego (Vl) w tym samym łańcuchu polipeptydowym (Vh-Vl). Przy zastosowaniu linkera zbyt krótkiego dla umożliwienia parowania między dwiema domenami na tym samym łańcuchu domeny są zmuszone do tworzenia par z komplementarnymi domenami drugiego łańcucha i tworzenia dwóch miejsc wiązania antygenu. Diaciała opisano bardziej szczegółowo na przykład w EP 404097, WO 93/11161 i Hollinger i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993).
Pojęcie „przeciwciało monoklonalne” w rozumieniu niniejszego opisu oznacza przeciwciało uzyskane z populacji w zasadzie homogennych przeciwciał, to znaczy, że poszczególne przeciwciała, tworzące populację, są identyczne, z wyjątkiem możliwych naturalnie występujących mutacji, które mogą być obecne w małych ilościach. Przeciwciała monoklonalne są wysoce swoiste i ukierunkowane na jedno miejsce antygenowe. Ponadto, w przeciwieństwie do preparatów konwencjonalnych (poliklonalnych) przeciwciał, zawierających typowo różne przeciwciała skierowane przeciwko różnym determinantom (epitopom), każde przeciwciało monoklonalne jest skierowane przeciwko jednej determinancie antygenu. Oprócz swej swoistości, przeciwciała monoklonalne są korzystne dlatego, że są one wytwarzane przez hodowlę hybrydoma, niezanieczyszczoną innymi immunoglobulinami. Określenie „monoklonalne” wskazuje na charakter przeciwciała, uzyskiwanego z zasadniczo jednorodnej populacji przeciwciał; dla użycia tego określenia nie jest natomiast konieczne wytwarzanie przeciwciała jakąś konkretną metodą. Na przykład, przeciwciała monoklonalne do stosowania według niniejszego wynalazku można wytwarzać metodą hybrydoma, opisana po raz pierwszy przez Kohler i wsp., Nature, 256:495 (1975), lub metodami rekombinacji DNA (zob. na przykład patent Stanów Zjednoczonych 4816567). „Przeciwciała monoklonalne” można również izolować z bibliotek przeciwciał fagowych
PL 200 134 B1 z zastosowaniem sposobów opisanych na przykład przez Clackson i wsp., Nature, 352:624-628 (1991) i Marks i wsp., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991).
Do przeciwciał monoklonalnych w rozumieniu niniejszego opisu należą konkretnie przeciwciała (immunoglobuliny) „chimeryczne”, w których pewna część łańcucha ciężkiego i/lub lekkiego jest identyczna lub homologiczna z odpowiednimi sekwencjami w przeciwciałach pochodzących z danego gatunku lub należących do danej klasy lub podklasy przeciwciał, natomiast pozostała część łańcucha (łańcuchów) jest identyczna lub homologiczna z odpowiednimi sekwencjami przeciwciał pochodzących z innego gatunku lub należących do innej klasy lub podklasy przeciwciał, jak również fragmenty takich przeciwciał, o ile wykazują odpowiednią aktywność biologiczną (patent Stanów Zjednoczonych nr 4816567; Morrison i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984). Do korzystnych przeciwciał chimerycznych należą przeciwciała „upodabniane do przeciwciał Naczelnych”, zawierające sekwencję wiążącą antygen domeny zmiennej, pochodzącą od Naczelnych innych, niż człowiek (na przykład małpy Starego Świata, takie jak pawian, rezus czy makak), i ludzkie sekwencje regionu stałego (patent Stanów Zjednoczonych nr 5693780).
„Humanizowane” postacie nie-ludzkich (na przykład mysich) przeciwciał są przeciwciałami chimerycznymi, zawierającymi minimalną sekwencję pochodzącą z nie-ludzkiej immunoglobuliny. W większości, przeciwciała humanizowane są immunoglobulinami ludzkimi (przeciwciało-biorca), w których reszty z regionu hiperzmiennego biorcy zastąpiono resztami z regionu hiperzmiennego gatunku innego, niż człowiek. Ponadto, humanizowane przeciwciała mogą zawierać reszty, których nie stwierdza się w przeciwciele-biorcy ani w przeciwciele-dawcy. Modyfikacji tych dokonuje się w celu dalszej specjalizacji funkcji przeciwciał. Ogólnie, przeciwciało monoklonalne będzie zawierać w zasadzie wszystkie, co najmniej jedną, a typowo - dwie, domeny zmienne, w których wszystkie lub w zasadzie wszystkie pętle hiperzmienne odpowiadają pętlom nie-ludzkich immunoglobulin, i wszystkie, lub w zasadzie wszystkie FR mają sekwencję immunoglobulin ludzkich. Humanizowane przeciwciało ewentualnie będzie również zawierać co najmniej część regionu stałego immunoglobulin (Fc), typowo region immunoglobuliny ludzkiej. Dalsze szczegóły można znaleźć w Jones i wsp., Naturę 321:522-525 (1986); Riechmann i wsp., Nature 332; 323-329 (1988) i Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992).
Pojęcie „region hiperzmienny” w rozumieniu niniejszego opisu oznacza, reszty aminokwasowe osmolowa, odpowiedzialne za wiązanie antygenu. Region hiperzmienny zawiera reszty aminokwasowe z „regionu determinującego komplementarność”, czyli „CDR” (na przykład reszty 24-34 (L1), 50-56 (L2) i 89-97 (L3) w domenie zmiennej łańcucha lekkiego i 31-35 (H1), 50-65 (H2) i 95-102 (H3) w domenie zmiennej łańcucha ciężkiego; Kabat i wsp., Sequences of Proteins of Immunological Interest, wydanie V, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, Stany Zjednoczone (1991) i/lub reszty z „pętli hiperzmiennej” (na przykład reszty 26-32 (L1), 50-52 (L2) i 91-96 (L3) w domenie zmiennej łańcucha lekkiego i 26-32 (H1), 53-55 (H2) i 96-101 (H3) w domenie zmiennej łańcucha ciężkiego; Chothia i Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987). Reszty „ramkowe”, czyli „FR”, stanowią reszty domeny zmiennej inne, niż zdefiniowane w niniejszym opisie reszty regionu hiperzmiennego.
Antagonistą „wiążącym” dany antygen, na przykład marker powierzchniowy limfocytu B, jest antagonista zdolny do wiązania tego antygenu z dostatecznym powinowactwem i/lub zachłannością, aby antagonista był użyteczny jako środek terapeutyczny do ukierunkowania na komórkę, wykazującą ekspresję antygenu.
Przykładami przeciwciał, wiążących antygen CD20, są: „C2B8”, zwany obecnie „rituksymab” („Rituxan®”) (patent Stanów Zjednoczonych 5736137, który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie), mysie przeciwciało 2B8, wyznakowane itrem-[90] , oznaczone jako „Y2B8” (patent Stanów Zjednoczonych nr 5736137, które włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie), mysia IgG2a „B1”, ewentualnie wyznakowana 1311, tworząca wtedy „przeciwciało 131I-B1” (Bexxar™) (patent Stanów Zjednoczonych nr 5595721, który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie), mysie przeciwciało monoklonalne „1F5” (Press i wsp., Blood 69 (2): 584-591 (1987); przeciwciało „chimeryczne 2H7” (patent Stanów Zjednoczonych nr 5677180, które włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie) i przeciwciała monoklonalne L27, G28-2, 93-1B3, B-C1 lub NU-B2, dostępne w International Leukocyte Typing Workshop (Valentine i wsp., w: Leukocyte Typing III (Mc Michael, red., str. 440, Oxford University Press (1987)).
Przykładami przeciwciał wiążących antygen CD19 są: przeciwciała anty-CD19 opisane przez Hekman i wsp., Cancer Immunol. Immunother. 32:364-372 (1991) i Vlasveld i wsp., Cancer Immunol. Immunother. 40:37-47 (1995), i przeciwciało B4 opisane przez Kiesel i wsp., Leukemia Research II: 121119 (1987).
PL 200 134 B1
Termin „rituksymab” lub „Rituxan®” w niniejszym opisie odnosi się do wytworzonego metodami inżynierii genetycznej chimerycznego mysio-ludzkiego przeciwciała monoklonalnego, skierowanego przeciwko antygenowi CD20 i oznaczonego jako „C2B8” w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5736137, który włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie. Przeciwciało to jest immunoglobuliną IgG1 kappa, zawierającą mysie sekwencje regionu zmiennego łańcucha lekkiego i ciężkiego i ludzkie sekwencje regionu stałego. Rituksymab wykazuje powinowactwo wiązania z antygenem CD20 około 8,0 nM.
„Izolowany” antagonista jest to antagonista wykryty, izolowany i/lub odzyskany ze składnika swego naturalnego otoczenia. Zanieczyszczającymi składnikami jego naturalnego otoczenia są substancje wpływające niekorzystnie na zastosowanie diagnostyczne i terapeutyczne antagonisty, i mogą do nich należeć enzymy, hormony i inne białkowe i niebiałkowe substancje rozpuszczone. W korzystnych wykonaniach antagonistę oczyszcza się do (1) czystości ponad 95% wagowo antagonisty według metody Lowry, i najkorzystniej do czystości ponad 99% wagowo, (2) do stopnia wystarczającego do uzyskania co najmniej 15 reszt N-końcowej lub wewnętrznej sekwencji aminokwasowe poprzez zastosowanie sekwenatora z wirującymi misami lub (3) do jednorodności metodą SDS-PAGE w warunkach redukujących lub nieredukujących z zastosowaniem błękitu Coomassie lub, korzystnie, barwienia srebrem. Do izolowanych antagonistów należy antagonista in situ w obrębie komórek rekombinacyjnych, ponieważ co najmniej jeden składnik naturalnego otoczenia antagonisty nie będzie obecny. Zazwyczaj jednak izolowanego antagonistę wytwarza się w co najmniej jednym etapie oczyszczania.
„Ssak” w odniesieniu do leczenia oznacza dowolne zwierzę, klasyfikowane jako ssak, w tym człowieka, zwierzęta domowe i hodowlane, zwierzęta hodowane w ogrodach zoologicznych, do celów sportowych, na przykład psy, konie, koty, krowy itp. Korzystnie, ssakiem jest człowiek.
„Leczenie” oznacza zastosowanie zarówno terapeutyczne, jak i profilaktyczne. Do osób/osobników wymagających leczenia należą zarówno takie osoby/osobniki, u których rozwinęła się już choroba lub zaburzenie, jak i takie, u których konieczne jest zapobieganie takiej chorobie lub zaburzeniu. Tak więc może to być ssak z rozpoznaniem danej choroby lub zaburzenia lub predysponowany lub podatny na chorobę.
Wyrażenie „ilość terapeutycznie skuteczna” oznacza ilość antagonisty, skuteczną w zapobieganiu, uzyskiwaniu poprawy lub wyleczeniu danej choroby autoimmunologicznej.
Określenie „środek immunosupresyjny” w rozumieniu niniejszego opisu, do terapii dodanej, oznacza substancje działające w taki sposób, aby hamować lub maskować układ immunologiczny leczonego ssaka. Należą tu substancje hamujące wytwarzanie cytokin, powodujące regulację w dół lub zahamowanie ekspresji antygenów własnych, lub maskujące antygeny MHC. Przykładami takich środków są 2-amino-6-arylo-5-podstawione pirymidyny (zob. patent Stanów Zjednoczonych nr 4665077), azatiopryna, cyklofosfamid, bromokryptyna, danazol, dapson, aldehyd glutarowy (maskujący antygeny MHC, jak to opisano w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4120649), przeciwciała antyidiotypowe przeciwko antygenom MHC i fragmentom MHC, cyklosporyna A, steroidy, takie jak glukokortykosteroidy, na przykład prednizon, metyloprednizon i deksametazon; antagoniści cytokin lub receptorów cytokin, w tym przeciwciała przeciwko interferonowi-γ, -β lub -α, przeciwciała przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów-α, przeciwciała przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów-β, przeciwciała przeciwko interleukinie-2 i przeciwciała przeciwko receptorowi IL-2, przeciwciała przeciwko LFA-1, w tym przeciwciała przeciwko CD11a i CD18, przeciwciała przeciwko L3T4, heterologiczna globulina antylimfocytowa, przeciwciała pan-T, korzystnie przeciwko CD3 i/lub CD4/CD4a, rozpuszczalny peptyd, zawierający domenę wiązania LFA-3 (dokument WO 90/08187, opublikowany 26.07.1990), streptokinaza, TGF-β, streptodornaza, RNA lub DNA gospodarza, FK506, RS-61443, dezoksyspergualina, rapamycyna, receptor limfocytów T (Cohen i wsp., patent Stanów Zjednoczonych nr 5114721), fragmenty receptora limfocytów T (Offner i wsp., Science, 251:430-432) (1991), WO 90/11294, laneway, Nature, 341:482 (1989), i WO 91/01133 i przeciwciała przeciwko receptorowi limfocytów T (EP 340109), takie jak T10B9.
Pojęcie „środek cytotoksyczny” w rozumieniu niniejszego opisu oznacza substancję hamującą lub uniemożliwiającą czynność komórek i/lub powodującą zniszczenie komórek. Pojęcie to ma obejmować izotopy radtóafóywne (na przykład At211, I131, |125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bf12, P32 i teotopy racłtóafóywne Lu), środki chemioterapeutyczne i toksyny, takie jak toksyny drobnocząsteczkowe lub enzymatycznie czynne toksyny pochodzenia bakteryjnego, grzybowego, roślinnego lub zwierzęcego, lub ich fragmenty.
„Środek chemioterapeutyczny” jest to związek chemiczny, użyteczny w leczeniu nowotworu. Przykładami środków chemioterapeutycznych są środki alkilujące, takie jak tiotepa i cyklofosfamid (Cytoxan™), sulfoniany alkilowe, takie jak busulfan, improsulfan i piposulfan, azyrydyny, takie jak benzodopa,
PL 200 134 B1 karbokwon, meturedopa i uredopa, etylenoiminy i metylamelaminy, takie jak altretamina, trietylenomelamina, trietylenofosforamid, trietylenotiofosfaoramid i trimetylolomelamina; azotowe sulfidy bis-(2-chloroetylowe), takie jak chlorambucyl, chlornafazyna, cholofosfamid, estramustyna, ifosfamid, mechloroetarmina, chlorowodorek oksydu mechloroetaminy, melfalan, nowembichina, fenestryna, prednimustyna, trofosfamid, uracylowy sulfid bis-(2-chloroetylowy), nitrozomoczniki, takie jak kar-mustyna, chlorozotocyna, fotemustyna, lomustyna, nimustyna, ranimustyna, antybiotyki, takie jak aklacynomyzyny, aktynomycyna, autramycyna, azaseryna, bleomycyny, kaktynomycyny, kalicheamycyna, karabicyna, karminomycyna, karzynofilina, chromomycyny, dakltynomycyna, daunorubicyna, detorubicyna, 6-diazo-5-okso-L-norleucyna, doksorubicyna, epirubicyna, ezorubicyna, idarubicyna, marcellomycyna, mitomycyny, kwas mikofenolowy, nogalamycyna, oliwomycyny, peplomycyna, potfiromycyna, puromycyna, kwelamycyna, rodorubicyna, streptonigryna, strepto-zocyna, tubercydyna, ubenimeks, zynostatyna, zorubicyna; antymetabolity, takie jak metotreksat i 5-fluorouracyl (5-FU), analogi kwasu foliowego, takie jak denopteryna, metotreksat, pteropteryna, trimetreksat; analogi puryny, takie jak fludarabina, 6-merkaptopuryna, tiamipryna, tioguanina; analogi pirymidyny, takie jak ancytabina, azacytydyna, 6-azaurydyna, karmofur, cytarabina, didezoksyurydyna, doksyflurydyna, enocytabina, floksyurydyna, 5-FU; androgeny, takie jak kalusteron, propionian dromostanolonu, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; antagoniści hormonów kory nadnerczy, tacy jak aminoglutetymid, mitotan, trilostan; środki dopełniające działanie kwasu foliowego, takie jak kwas frolinowy, aceglaton, glikozyd aldofosfamidu, kwas aminolewulinowy, amsakryna, bestrabucil, bisantren, edatraksat, defofamina, demekolcyna, diazykwon, elfornityna, octan eliptynium, etoglucyd, azotam gallowy, hydro-ksymocznik, lentynian, lonidamina, mitoguazon, mitoksantron, mopidamol, nitroakryna, pentostatyna, spirogerman, kwas tenu-azonowy, triazykwon, 2,2',2”-trichlorotrietyloamina, uretan, windezyna, dakarbazyna, mannomustyna, mitobronitol, mitolaktol, pipobroman, gacytozyna, arabinozyd („ara-C”), cyklofosfamid, tiotepa, tateotoy na przykład paklitaksel (Taxof\ BnstokMyers Squibb Oncoto^ Pronceton, NJ Steny Zjednoczone) i doksetaksel (Taxotere®, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francja), chlorambucyl, gemcytabina, 6-tioguanina, merkaptopuryna, metotreksat, analogi platyny, takie jak cisplatyna i karbpoplatyna, winblastyna, platyna, etopozyd (VP-16), ifosfamid, mitomycyna C, mitoksantron, winkrystyna, winorelbina, nawelbina, nowantron, tenipozyd, daunomycyna, aminopteryna, kseloda, ibandronian, CPT-11, inhibitor topoizomerazy RFS 2000, difluorometyloornityna (DMFO), kwas retinowy, esperamycyny, kapecytabina i farmaceutycznie dopuszczalne sole, kwasy lub pochodne dowolnego z powyższych związków. Definicja ta obejmuje również środki przeciwhormonalne, działające w celu regulacji lub hamowania wpływu hormonów na nowotwory, takie jak środki przeciwestrogenowe, w tym na przykład tamoksyfen, raloksyfen, hamujące aromatazę 4(5)-imidazole, 4-hydroksytamoksyfen, troksyfen, keoksyfen, LY117018, onapriston i toremifen (Fareston), i antyandrogeny, takie jak flutamid, nilutamid, bikalutamid, leuprolid i goserelina, i farmaceutycznie dopuszczalne sole, kwasy lub pochodne dowolnego z powyższych związków.
Pojęcie „cytokina” jest ogólną nazwą dla białek uwalnianych przez jedną populację komórek i działających na inną komórkę jako mediatory międzykomórkowe. Przykładami takich cytokin są limfokiny, monokiny i tradycyjne hormony poli-peptydowe. Do cytokin należy hormon wzrostu, na przykład ludzki hormon wzrostu, N-metionylowy ludzki hormon wzrostu i bydlęcy hormon wzrostu, hormon przytarczyc, tyroksyna, insulina, proinsulina, relaksyna, prorelaksyna, hormony glikoproteinowe, takie jak folikulotropina (FSH), tyreotropina (TSH) i hormon luteinizujący (LH), wątrobowy czynnik wzrostu, czynnik wzrosty fibroblastów, prolaktyna, laktogen łożyskowy, czynnik martwicy nowotworów-α i -β, czynnik hamujący przewody Mullera, mysi peptyd związany z gonadotropiną, inhibina, aktywina, czynnik wzrostu śródbłonka naczyń, intergryna, trombopoetyna (TPO), czynniki wzrostu nerwów, takie jak NGF-β, czynnik wzrostu płytek, transformujące czynniki wzrostu (TGF), takie jak TGF-α i TGF-β, insulinopodobny czynnik wzorstu-I i II, erytropoetyna (EPO), czynniki osteoindukcyjne, interferony, takie jak interferon-α, β i γ, czynniki pobudzające wzrost kolonii (CSF), takie jak CSF makrofagów (M-CSF), CSF granulocytów i makrofagów (GM-CSF), i CSF granulocytów (G-CSF), interleukiny (IL), takie jak IL-1, IL-1 α, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7. IL-8. IL-9, IL-11, IL-12, IL-15, czynnik martwicy nowotworów, taki jak TNF-α lub TNF-β, i inne czynniki polipeptydowe, takie jak LIF i ligand zestawu (KL). W rozumieniu niniejszego opisu pojęcie „cytokiny” obejmuje białka ze źródeł naturalnych lub z rekombinacyjnej hodowli komórek oraz biologicznie czynne równoważniki cytokin o sekwencji natywnej.
Pojęcie „prolek” w rozumieniu niniejszego opisu oznacza postać prekursorową lub pochodną, mniej cytotoksyczną w stosunku do komórek nowotworu z porównaniu z lekiem macierzystym, i zdolną do ulegania aktywacji enzymatycznej lub do przekształcenia w postać macierzystą o większej aktywności. Zob. na przykład Wilman „Prodrugs in Cancer Chemotherapy”, Biochemical Society Transactions, 14,
PL 200 134 B1 str. 375-382, 615. Spotkanie w Belfaście (1986) i Stella i wsp. „Prodrugs; A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery”, Directed Drug delivery, Borchardt i wsp. (red.), str. 247-267, Humana Press (1985). Do proleków według niniejszego wynalazku należą, jednak bez ograniczenia, proleki zawierające fosforany, proleki zawierające tiofosforany, proleki zawierające siarczany, proleki zawierające peptydy, proleki zmodyfikowane D-aminokwasami, proleki glikozylowane, proleki zawierające β-laktamy, ewentualnie podstawione proleki zawierające fenoksyacetamid lub ewentualnie podstawione proleki zawierające fenyloacetamid, 5-fluorocytozyna i inne proleki 5-fluorourydynowe, które można przekształcać do bardziej czynnego, cytotoksycznego wolnego leku. Przykładami leków cytotoksycznych, z których można jako pochodną wytwarzać postać proleku, stanowią, jednak bez ograniczenia, środki chemioterapeutyczne wymienione powyżej.
„Liposom” jest to mały pęcherzyk, utworzony z różnego typu lipidów, fosfolipidów i/lub substancji powierzchniowo czynnych, korzystny do podawania leku (takiego jak antagoniści wymienieni w niniejszy, opisie i ewentualne środek chemioterapeutyczny) ssakowi. Składniki liposomu są zwykle ułożone w postaci dwóch warstw, podobnie jak lipidy błon biologicznych.
Termin „ulotka” oznacza instrukcje zwykle dołączane do opakowań produktów terapeutycznych, wypuszczanych na rynek, zawierające informacje o wskazaniach do stosowania leku, sposobie jego zastosowania, dawkowaniu, podawaniu, przeciwwskazaniach i/lub ostrzeżeniach dotyczących zastosowania takich produktów terapeutycznych.
II. Wytwarzanie antagonistów
W zastosowaniu przeciwciała anty-CD20 według niniejszego wynalazku stosuje się, lub obejmuje ono, antagonistę wiążącego się z markerem powierzchniowym limfocytu B. Zgodnie z tym, poniżej opisano sposoby wytwarzania takich antagonistów.
Marker powierzchniowy limfocytów B, stosowany do wytwarzania lub „przesiewania” w kierunku antagonisty (antagonistów) może stanowić na przykład rozpuszczalna postać antygenu lub jego część, zawierająca pożądany epitop. Zamiast tego, lub dodatkowo, do wytwarzania, lub przesiewania w kierunku, antagonisty(-ów) można stosować komórki wykazujące ekspresję markera powierzchniowego limfocytu B na swej powierzchni. Dla specjalisty oczywiste będą inne postacie markera powierzchniowego limfocytów B, korzystne do wytwarzania antagonistów. Korzystnie, markerem powierzchniowym limfocytu B jest antygen CD19 lub CD20.
Jakkolwiek korzystnym antagonistą jest przeciwciało, niniejszy wynalazek obejmuje również antagonistów innych, niż przeciwciało. Na przykład antagonistę może stanowić antagonista drobnocząsteczkowy, ewentualnie poddany fuzji lub sprzężeniu ze środkiem cytotoksycznym (takim jak opisywany). Można dokonywać przesiewania bibliotek małych cząsteczek przeciwko danemu markerowi powierzchniowemu limfocytów B w celu wykrycia małych cząsteczek wiążących się z danym antygenem. Następnie daną małą cząsteczkę można poddawać dalszym badaniom w kierunku jej właściwości antagonistycznych i/lub sprzęgać ją ze środkiem cytotoksycznym.
Antagonista może być również peptydem, wytworzonym metodą racjonalną lub poprzez wystawienie faga (zob. na przykład dokument WO 98/35036, opublikowany 13 sierpnia 1998). W jednym z wykonań cząsteczką z wyboru może być „mimetyk CDR” lub analog przeciwciała, wytworzony w oparciu o CDR przeciwciała. Peptydy te mogą być same z siebie antagonistyczne, można je jednak poddawać fuzji ze środkiem cytotoksycznym, tak aby dodać lub wzmocnić właściwości antagonistyczne peptydu.
Poniżej przedstawiono opis przykładowego sposobu wytwarzania antagonistów przeciwciał według niniejszego wynalazku.
(i) przeciwciała poliklonalne
Przeciwciała poliklonalne wytwarza się korzystnie u zwierząt poprzez wielokrotne wstrzyknięcia podskórne (s.c.) lub dootrzewnowe (i.p.) danego antygenu i adiuwantu. Korzystne może być sprzężenie danego antygenu z białkiem immunogennym dla uodparnianego gatunku, na przykład hemocyjaniną mięczaka z rodziny Fissurellidae, albumina surowicy, tyroglobuliną bydlęcą, lub inhibitorem trypsyny sojowej, z zastosowaniem środka dwufunkcyjnego lub pozwalającego wytwarzać pochodne, na przykład, estru maleimidobenzoilosulfobursztynoimidowego (sprzężenie przez reszty cysteinowe), N-hydroksybursztynoimidu (przez reszty lizynowe), aldehydu glutarowego, bezwodnika bursztynowego, SOCl2 lub R1N=ChorobNR, gdzie R i R1 stanowią różne grupy alkilowe.
Zwierzęta uodparnia się przeciwko antygenowi, koniugatom immunogennym lub pochodnym poprzez połączenie na przykład 100 gg lub 5 gg białka lub koniugatu (odpowiednio, dla królików i myszy) z objętościami pełnego adiuwantu Freunda i śródskórne wstrzyknięcie roztworu w wielu miejscach. Miesiąc później zwierzętom podaje się dawkę przypominającą 1/5-1/10 pierwotnej ilości peptydu lub
PL 200 134 B1 koniugatu w pełnym adiuwancie Freunda przez śródskórne wstrzyknięcie roztworu w wielu miejscach. 7-14 dni potem od zwierząt pobrano próbki krwi i badano miano przeciwciał w surowicy. Zwierzętom podawano dawki przypominające do uzyskania plateau miana. Korzystnie, zwierzęciu podaje się jako dawkę przypominającą koniugat tego samego antygenu, jednak sprzężony z innym białkiem i/lub poprzez inny odczynnik sieciujący. Koniugaty można również wytwarzać w rekombinacyjnej hodowli komórek jako fuzje białkowe. Korzystnie, stosuje się również środki agregujące do zwiększania reakcji immunologicznej .
(ii) Przeciwciała monoklonalne
Przeciwciała monoklonalne wytwarza się z populacji (w zasadzie) jednorodnych przeciwciał, to znaczy, że poszczególne przeciwciała, stanowiące populację, są identyczne, z wyjątkiem możliwych występujących naturalnie mutacji, które mogą być obecne w niewielkiej ilości. Tak więc określenie: „monoklinalne” wskazuje na charakter przeciwciał, a mianowicie na to, że nie są one mieszaniną różnych przeciwciał.
Przeciwciała monoklonalne można wytwarzać na przykład z zastosowaniem metody hybrydoma, opisanej po raz pierwszy przez Kohler i wsp., Nature, 256:495 (1975) lub można je wytwarzać metodami rekombinacji DNA (patent Stanów Zjednoczonych nr 4816567),
W metodzie hybrydoma mysz lub inne odpowiednie zwierzę-gospodarza, na przykład chomika, uodparnia się w sposób opisany powyżej w celu uzyskania limfocytów, wytwarzających, lub zdolnych do wytwarzania, przeciwciał, które będą się wiązać swoiście z białkiem stosowanym do immunizacji. Zamiast tego limfocyty można immunizować in vitro. Limfocyty są następnie poddawane fuzji z komórkami szpiczaka z zastosowaniem odpowiedniego środka do fuzji, takiego jak glikol polietylenowy, dla wytworzenia komórki hybrydoma (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, str. 59-103 (Academic Press, 1986).
Tak wytworzone komórki hybrydoma posiewa się i hoduje w odpowiedniej pożywce hodowlanej, korzystnie, zawierającej jedną lub więcej substancji, hamujących wzrost lub przeżycie nie poddanych fuzji, macierzystych komórek szpiczaka. Na przykład, jeżeli macierzyste komórki szpiczaka nie posiadają enzymu fosforybozylotransferazy hipoksantyny i guaniny (HGPRT lub HPRT), pożywka hodowlana dla hybrydoma będzie typowo zawierać hipoksantynę, aminopterynę i tymidynę (pożywka HAT), które zapobiegają wzrostowi komórek nie zawierających HGPRT.
Korzystne są te komórki szpiczaka, które skutecznie ulegają fuzji, wspomagają stabilną produkcję, na wysokim poziomie, przeciwciał, przez wybrane komórki wytwarzające przeciwciała, i są wrażliwe na pożywkę taką, jak pożywka HAT. Spośród nich którymi liniami komórek szpiczaka są mysie linie szpiczaka, takie jak linie pochodzące z mysich nowotworów MOPC-21 i MPC-11, dostępnych w Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, Kalifornia, Stany Zjednoczone, i komórki SP-2 lub X63-Ag8-653, dostępne w American Type Culture Collection, Rockvile, Maryland, Stany Zjednoczone. Linie komórkowe ludzkiego szpiczaka i mysio-ludzkiego heteroszpiczaka opisano również przy wytwarzaniu ludzkich przeciwciał monoklonalnych (Kozbor, J. Immunol. 133:3001 (1984); Brodeur i wsp., Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, str. 51-63 (Marcel Dekker, Inc. Nowy Jork 1987).
Pożywkę hodowlaną, w której wzrastają komórki hybrydoma, poddaje się badaniom na wytwarzanie przeciwciał skierowanych przeciwko antygenowi. Korzystnie, swoistość wiązania przeciwciał monoklonalnych, wytwarzanych przez komórki hybrydoma, określa się metodą immunoprecypitacji lub testem wiązania in vitro, takim jak test radioimmunologiczny (RIA) lub enzymatyczny test immunoabsorpcyjny (ELISA).
Powinowactwo wiązania przeciwciała monoklonalnego można oznaczać na przykład analizą Scatchard, opisaną przez Munson i wsp., Anal. Biochem. 107:220 (1980).
Po wykryciu komórek hybrydoma, wytwarzających przeciwciała o pożądanej swoistości i/lub aktywności, klony można subklonować poprzez ograniczenie procedur rozcieńczania, i hodować standardowymi sposobami (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, str. 59-103 (Academic Press, 1986). Do korzystnych pożywek hodowlanych do tego celu należą na przykład pożywki D-MEM i RPMI-1640. Ponadto komórki hybrydoma można hodować in vivo jako guzy powodujące wodobrzusze u zwierzęcia.
Przeciwciała monoklonalne, wydzielane przez subklony, korzystnie, oddziela się od pożywki hodowlanej, płynu puchlinowego lub surowicy konwencjonalnymi sposobami oczyszczania immunoglobulin, takimi jak na przykład chromatografia z białkiem A-sefarozą, chromatografia hydroksyloapatytowa, elektroforeza żelowa, dializa lub chromatografia powinowactwa.
PL 200 134 B1
DNA kodujące przeciwciała monoklonalne jest łatwo izolować i poddać sekwencjonowaniu konwencjonalnymi sposobami (na przykład z zastosowaniem sond oligonukleotydowych, zdolnych do swoistego wiązania się z genami kodującymi łańcuchy lekki i ciężki przeciwciał mysich). Komórki hybrydoma służą jako korzystne źródło takiego DNA. Po wyizolowaniu DNA można umieszczać w wektorach ekspresji, które następnie transfekuje się do komórek gospodarzy, takich jak komórki E.coli, małpie komórki COS, komórki jajnika chomika chińskiego (CHO) lub komórki szpiczaka, które normalnie nie wytwarzają białka immunoglobuliny, dla uzyskania syntezy przeciwciał monoklonalnych w rekombinacyjnych komórkach-gospodarzach. Rekombinacyjną ekspresję w bakteriach DNA kodującego przeciwciało omówiono w artykułach przeglądowych, na przykład Skerra i wsp., Curr. Opinion in Immunol., 5:256-262 91993) i Pluckthun, Immunol. Revs., 130:151-188 (1992).
W kolejnym wykonaniu, przeciwciała lub fragmenty przeciwciał można izolować z bibliotek fagów przeciwciał, wytwarzanych sposobami opisanymi w McCafferty i wsp., Nature, 348:552-554 (1990). Clackson i wsp., Nature 352:624-628 (1991) i Marks i wsp., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991) opisują izolowanie, odpowiednio, mysich i ludzkich przeciwciał, z zastosowaniem bibliotek fagów. Późniejsze publikacje opisują wytwarzanie ludzkich przeciwciał o wysokim powinowactwie (rzędu nM) poprzez tasowanie łańcuchów (Marks i wsp., Bio/Technology, 10:779-783 (1992), jak również kombinatoryczne zakażenie i rekombinację in vivo jako strategię tworzenia bardzo dużych bibliotek fagów (Waterhouse i wsp., Nuc. Acids Res., 21:2265-2266 (1993)). Tak więc techniki te są kolejną, obok tradycyjnych technik wytwarzania przeciwciał monoklonalnych z hybrydoma, techniką izolowania przeciwciał monoklonalnych.
DNA można również modyfikować, na przykład, poprzez podstawienie sekwencji kodującej ludzkich domen stałych łańcuchów ciężkich i lekkich na miejsce homologicznych sekwencji mysich (patent Stanów Zjednoczonych nr 4816567; Morrison i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851 91984) lub poprzez kowalencyjne połączenie z sekwencją kodującą immunoglobuliny całości lub części sekwencji kodującej dla polipeptydu nie będącego immunoglobuliną.
Typowo takie polipeptydy nie będące immunoglobuliną podstawia się w miejsce domen stałych przeciwciała, lub w miejsce domen zmiennych jednego łączącego antygeny miejsca przeciwciała, dla wytworzenia chimerycznego przeciwciała dwuwartościowego, zawierającego jedno miejsce łączące antygen o swoistości względem antygenu, i drugie miejsce łączące antygen o swoistości dla innego antygenu.
(iii) Przeciwciała humanizowane
Sposoby humanizowania nie-ludzkich przeciwciał opisano w stanie techniki. Korzystnie, przeciwciało humanizowane zawiera jedną lub więcej reszt aminokwasowych, wprowadzonych do niego ze źródła innego, niż człowiek. Te nie-ludzkie reszty aminokwasowe są często zwane resztami „importowanymi”, pochodzącymi typowo z „importowej” domeny zmiennej. Humanizowanie prowadzi się w zasadzie metodą Winter i wsp. (Jones i wsp., Nature, 321:522-525 (1986); Riechmann i wsp., Nature, 332:323-327 (1988); Verhoeyen i wsp., Science, 239:1534-1536 (1988), podstawiając sekwencje regionu hiperzmiennego zamiast odpowiednich sekwencji przeciwciała ludzkiego. Zgodnie z tym, takie przeciwciała „humanizowane” są przeciwciałami chimerycznymi (patent Stanów Zjednoczonych nr 4816567), w których w zasadzie mniej niż nienaruszoną ludzką domenę zmienną zastąpiono odpowiednią sekwencją z gatunku innego, niż człowiek. W praktyce przeciwciałami humanizowanymi są typowo przeciwciała ludzkie, w których pewne reszty regionu hiperzmiennego i ewentualnie niektóre reszty FR zastąpiono resztami z analogicznych miejsc w przeciwciałach gryzoni.
W celu zmniejszenia antygenowości ważny jest właściwy dobór ludzkich domen zmiennych, zarówno lekkich, jak i ciężkich, do zastosowania w humanizowanych przeciwciałach. Zgodnie z tak zwaną metodą „najlepszego dopasowania”, sekwencję domeny zmiennej przeciwciała gryzonia przesiewa się w stosunku do całej zawartości biblioteki znanych ludzkich sekwencji domeny zmiennej. Następnie sekwencję ludzką, najbardziej zbliżona do sekwencji gryzonia, przyjmuje się za ludzki region ramki (FR) dla przeciwciała humanizowanego (Sims i wsp., J. Immunol. 151:2296 (1993); Chothia i wsp., J. Mol. Biol. 196:901 (1987). W innym sposobie wykorzystuje się szczególny region ramkowy, pochodzący z sekwencji konsensusowej wszystkich przeciwciał ludzkich danej podgrupy łańcuchów lekkich lub ciężkich. Tę samą ramkę można stosować dla kilku różnych przeciwciał humanizowanych (Carter i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89:4285 (1992); Presta i wsp., J. Immunol., 151:2623 (1993)).
Ważne jest ponadto, aby przeciwciała humanizować z zachowaniem dużego powinowactwa do antygenu i innych korzystnych właściwości biologicznych. W celu osiągnięcia tego celu, według korzystnego sposobu, przeciwciała humanizowane wytwarza się w procesie analizy sekwencji macierzystych i różnych pojęciowych produktów humanizowanych z zastosowaniem trójwymiarowych modeli sePL 200 134 B1 kwencji macierzystych i humanizowanych. Trójwymiarowe modele immunoglobulin są powszechnie dostępne i znane specjalistom. Dostępne są programy komputerowe, ilustrujące i ukazujące prawdopodobną trójwymiarową strukturę konformacyjną dobranych potencjalnych sekwencji immunoglobulin. Ocena tych modeli umożliwia analizę możliwej roli reszt w funkcjonowaniu potencjalnej sekwencji immunoglobuliny, to znaczy analizę reszt wpływających na zdolność potencjalnej immunoglobuliny do wiązania swego antygenu. W ten sposób można dobrać reszty FR i połączyć z sekwencją biorcy i sekwencja importowaną, tak aby uzyskać korzystną charakterystykę przeciwciała, taką jak zwiększone powinowactwo do antygenu docelowego. Ogólnie, reszty regionu hiperzmiennego są bezpośrednio zaangażowane we wpływ na wiązanie antygenu.
(iv) Przeciwciała ludzkie
Zamiast dokonywać humanizowania, można wytarzać przeciwciała ludzkie. Na przykład możliwe jest obecnie wytwarzanie zwierząt transgenicznych (na przykład myszy), które są zdolne, po uodpornieniu, do wytwarzania każdego z przeciwciał ludzkich przy barku endogennej produkcji immunoglobulin. Na przykład opisano, że delecja homozygotyczna genu regionu łączącego łańcuchy ciężkie (Ih) u chimerycznych, zmutowanych myszy linii zarodkowej, powoduje całkowite zahamowanie endogennego wytwarzania przeciwciał. Przeniesienie ludzkiego układu genów immunoglobulin linii zarodkowej u takich zmutowanych myszy linii zarodkowej spowoduje wytwarzanie przeciwciał ludzkich po ekspozycji na antygen. Zob. na przykład Jakobovits i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:2551 (1993); Jakobovits i wsp., Nature, 362:255-258 (1993), Bruggermann i wsp., Year in Immuno., 7:33 (1993) i patenty Stanów Zjednoczonych nr 5591669, 5589369 i 5545807.
Zamiast tego do wytwarzania przeciwciał ludzkich i fragmentów przeciwciał in vitro można stosować technikę wystawienia fagów (McCafferty i wsp., Nature 348:552-553 (1990), ze zbiorów genów domen zmiennych (V) immunoglobulin od nieuodpornionych dawców. Według tej techniki, geny domeny V przeciwciała klonuje się w ramce do większego lub mniejszego genu białka otoczki bakteriofaga włóknistego, takiego jak M13 lub fd, i wystawia jako fragmenty przeciwciała funkcjonalnego na powierzchni cząstki faga. Ponieważ cząstka włóknista zawiera kopię jednoniciowego DNA na genomie faga, selekcje oparte na właściwościach funkcjonalnych przeciwciała również powodują wybranie genu kodującego przeciwciało wykazujące te właściwości. Tak więc fag naśladuje niektóre właściwości limfocytu B. Wystawienie faga można przeprowadzić w wielu formatach: ich przegląd można znaleźć na przykład w Johnson, Kevin S. i Chiswell, Davis J. Current Opinion in Structural Biology, 3:564-571 (1993). Do wystawiania faga można stosować kilka źródeł segmentów genu V. Clackson i wsp., Nature, 352:624-628 (1991) wyizolował różne układy przeciwciał antyoksazolowych z małej, losowej, kombinatorycznej biblioteki genów V, pochodzących z śledzion uodpornionych myszy. Można utworzyć zbiór genów V od nieuodpornionych dawców-ludzi i izolować przeciwciała na różne układy antygenów (w tym antygeny własne), w zasadzie sposobami opisanymi przez Marks i wsp., J. Mol. Biol. 222:581-597 (1991), lub Griffith i wsp., EMBO J., 12:725-734 (1993). Zob. także patenty Stanów Zjednoczonych nr 5565332 i 5573905.
Przeciwciała ludzkie można również wytwarzać poprzez aktywację limfocytów B in vitro (zob. patenty Stanów Zjednoczonych nr 5567610 i 5229275).
(v) Fragmenty przeciwciał
Opracowano wiele technik wytwarzania fragmentów przeciwciał. Tradycyjnie fragmenty te pochodziły z trawienia proteolitycznego nienaruszonych przeciwciał (zob. na przykład Morimoto i wsp., Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117 (1992) i Brennan i wsp., Science 229:81 (1985). Jednakże fragmenty te można obecnie wytwarzać bezpośrednio z rekombinacyjnych komórek gospodarzy. Na przykład fragmenty przeciwciał można izolować z omówionych powyżej bibliotek gagów przeciwciał. Zamiast tego fragmenty Fab'-SH można bezpośrednio odzyskiwać z E. coli i chemicznie sprzęgać dla wytworzenia fragmentów F(ab')2 (Carter i wsp., Bio/Technology 10:163-167 (1992). Według innego sposobu, fragmenty F(ab')2 można izolować bezpośrednio z hodowli rekombinacyjnych komórek gospodarzy. Inne sposoby wytwarzania fragmentów przeciwciał będą oczywiste dla specjalisty. W innych wykonaniach przeciwciałem z wyboru będzie jednołańcuchowy fragment Fv (scFv). Zob. WO 93/16185; patent Stanów Zjednoczonych nr 5571894 i patent Stanów Zjednoczonych nr 5587458. Fragment przeciwciała może również być „przeciwciałem liniowym, takim na przykład, jak opisany w patencie Stanów Zjednoczonych 5641870. Takie fragmenty przeciwciała liniowego mogą być monospecyficzne lub bispecyficzne.
PL 200 134 B1 (vi) Przeciwciała bispecyficzne
Przeciwciała bispecyficzne są to przeciwciała o właściwości wiązania się z co najmniej dwoma różnymi epitopami. Przykładowe przeciwciała bispecyficzne mogą wiązać się z dwoma różnymi epitopami markera powierzchni limfocytu B. Inne takie przeciwciała mogą wiązać się z pierwszym markerem limfocytu B i następnie wiązać się z drugim markerem powierzchni limfocytu B. Zamiast tego, ramię wiążące się z markerem limfocytu B może być połączone z ramieniem wiążącym się z cząsteczką wyzwalającą na leukocycie, taką jak cząsteczka receptora limfocytu T (na przykład CD2 lub CD3) lub z receptorami Fc dla IgG (FcyR), takimi jak FcyRI (CD64), FcyRII (CD32) i PcyRIII (CD16) , tak aby skupić się na komórkowych mechanizmach obronnych limfocytu B. Przeciwciała bispecyficzne można również stosować do umiejscawiania środków cytotoksycznych na limfocyty B. Przeciwciała te posiadają ramię wiążące się z markerem limfocytu B i ramię wiążące się ze środkiem cytotoksycznym (na przykład saporyną, anty-interferonem-α, alkaloidem katarantusa, łańcuchem A rycyny, metotreksatem lub haptenem izotopu radioaktywnego). Przeciwciała bispecyficzne można wytwarzać w postaci przeciwciał o pełnej długości lub fragmentów przeciwciał (na przykład przeciwciała bispecyficzne F(ab')2).
Sposoby wytwarzania przeciwciał bispecyficznych są znane ze stanu techniki. Tradycyjne wytwarzanie przeciwciał bispecyficznych pełnej długości oparte jest na koekspresji dwóch par łańcuch ciężki - łańcuch lekki immunoglobulin, w których oba łańcuchy mają różną charakterystykę (Millstein i wsp., Nature, 305:537-539 (1983). Z uwagi na losowy dobór łańcuchów ciężkich i lekkich immunoglobulin, hybrydomy te (kwadromy) wytwarzają potencjalnie mieszaninę cząsteczek 10 różnych przeciwciał, z których tylko jedno ma odpowiednią strukturę bispecyficzną. Oczyszczanie odpowiedniej cząsteczki, które przeprowadza się zwykle w etapach chromatografii powinowactwa, jest dosyć niewygodne, a wydajność jest mała. Podobne sposoby opisano w WO 93/08829, i w Traunecker i wsp., EMBO J, 10:3655:3659 (1991).
W innym sposobie domeny zmienne przeciwciał o pożądanych właściwościach wiązania (miejsca łączące przeciwciało-antygen) poddaje się fuzji z sekwencjami domen stałych immunoglobulin. Fuzja jest, korzystnie, fuzją z domeną stałą łańcucha ciężkiego immunoglobuliny, obejmującą co najmniej część zawiasu, regiony CH2 i CH3. Korzystne jest, aby w co najmniej jednej fuzji obecny był region stały pierwszego łańcucha ciężkiego (CH1), zawierający miejsce niezbędne do wiązania łańcucha lekkiego. Do oddzielnych wektorów ekspresji wprowadza się DNA kodujące fuzje łańcucha ciężkiego i ewentualne łańcuch lekki immunoglobulin, i kotransfekuje się je do odpowiedniego organizmu gospodarza. Umożliwia to dużą elastyczność w modyfikowaniu wzajemnej proporcji trzech fragmentów polipeptydowych w wykonaniach, w których optymalną wydajność zapewnia nierówny stosunek trzech łańcuchów polipeptydowych, stosowanych do konstrukcji. Można jednak również wprowadzać sekwencje kodujące dwóch lub wszystkich trzech łańcuchów polipeptydowych do jednego wektora ekspresji, gdy ekspresja co najmniej dwóch łańcuchów polipeptydowych w równej ilości pozwala uzyskać dużą wydajność, lub gdy wzajemny stosunek nie ma szczególnego znaczenia.
W innej realizacji opisanego wyżej sposobu, przeciwciała bispecyficzne są złożone z łańcucha ciężkiego immunoglobuliny hybrydowej z pierwszym miejscem swoistego wiązania w jednym ramieniu i parą łańcuch ciężki-łańcuch lekki immunoglobuliny hybrydowej (drugie miejsce swoistego wiązania) w drugim ramieniu. Stwierdzono, że ta asymetryczna struktura ułatwia oddzielenie pożądanego związku bispecyficznego od niepożądanych połączeń łańcuchów immunoglobuliny, jako że obecność łańcucha lekkiego immunoglobulin tylko w połowie cząsteczki bispecyficznej umożliwia łatwe rozdzielanie. Sposób ten opisano w WO 94/04690. Bliższe szczegóły wytwarzania przeciwciał bispecyficznych można znaleźć na przykład w Suresh i wsp., Methods in Enzymology, 121:210 (1986).
Według innego sposobu, opisanego w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5731168, można wytworzyć powierzchnię graniczną między parą cząsteczek przeciwciał, tak aby zmaksymalizować odsetek heterodimerów odzyskiwanych z hodowli komórek rekombinacyjnych. Korzystna powierzchnia graniczna zawiera co najmniej część domeny Ch3 domeny zmiennej przeciwciała. W tym sposobie jeden lub więcej małych łańcuchów bocznych aminokwasu z powierzchni granicznej pierwszej cząsteczki przeciwciała zastępuje się większym łańcuchami bocznymi (na przykład tyrozyną lub tryptofanem). Na powierzchni granicznej drugiej cząsteczki przeciwciała wytwarza się kompensujące „jamy” takiej samej lub podobnej wielkości, co większy łańcuch (lub łańcuchy) boczny poprzez zastąpienie dużych łańcuchów bocznych aminokwasów mniejszymi (na przykład alaniną lub treoniną). Zapewnia to mechanizm zwiększania wydajności heterodimeru w porównaniu z niepożądanymi produktami końcowymi, takimi jak homodimery.
Do przeciwciał bispecyficznych należą przeciwciała usieciowane lub „heterokoniugaty”. Na przykład jeden aminokwas w heterokoniugacie może być sprzężony z awidyną, a drugi z biotyną. Przeciwciała takie proponowano na przykład do ukierunkowywania komórek układu immunologicznego na
PL 200 134 B1 komórki niepożądane (patent Stanów Zjednoczonych nr 4676980) i do leczenia zakażenia HIV (WO 91/00360, WO 92/200373 i EP 03089). Można wytwarzać przeciwciała heterokoniugatowe z zastosowaniem korzystnych sposobów sieciowania. Korzystne środki sieciujące są znane ze stanu techniki, i opisano je w patencie Stanów Zjednoczonych nr 4676980, wraz z kilkoma sposobami sieciowania.
W piśmiennictwie opisano również sposoby wytwarzania przeciwciał bispecyficznych z fragmentów przeciwciał. Można na przykład wytwarzać przeciwciała bispecyficzne z zastosowaniem wiązania chemicznego. Brennan i wsp., Science, 229:81 (1985) opisują sposób, w którym nienaruszone przeciwciała rozszczepia się proteolitycznie, tworząc fragmenty F(ab')2. Fragmenty te redukuje się w obecności ditiolowego środka kompleksującego - arsenianu sodowego - w celu stabilizowania sąsiednich ditioli i zapobiegania tworzeniu międzycząsteczkowych mostków dwusiarczkowych. Wytworzone fragmenty Fab' przekształca się następnie do pochodnych tionitrobenzoesowych (TNB). Jedną z pochodnych Fab'-TNB przekształca się następnie do Fab'-tiolu przez redukcję merkaptoetyloaminą i miesza się z ekwimolarną ilością innej pochodnej Fab'-TNB w celu wytworzenia przeciwciała bispecyficznego. Wytworzone przeciwciała bispecyficzne można stosować jako środki do wybiórczego unieruchamiania enzymów.
Niedawne postępy w stanie wiedzy ułatwiły bezpośrednie odzyskiwanie fragmentów Fab'-SH z E. coli; fragmenty te można sprzęgać chemicznie dla wytworzenia przeciwciał bispecyficznych. Shalaby i wsp., J. Exp. Med. 175:217-225 (1992) opisują wytwarzanie cząsteczki w pełni humanizowanego bispecyficznego przeciwciała F(ab')2. Każdy fragment Fab' był oddzielnie wydzielany z E. coli i poddawany ukierunkowanemu sprzęganiu chemicznemu in vitro dla wytworzenia przeciwciała bispecyficznego. Tak wytworzone przeciwciało bispecyficzne było zdolne do wiązanie się z komórkami wykazującymi nadmierną ekspresję receptora ErbB2 i z prawidłowymi ludzkimi limfocytami T, jak również do wyzwalania aktywności litycznej ludzkich limfocytów cytotoksycznych przeciwko ludzkim nowotworom sutka.
Opisano również rozmaite sposoby wytwarzania i izolowania fragmentów przeciwciał bispecyficznych bezpośrednio z hodowli komórek rekombinacyjnych. Przeciwciała bispecyficzne wytwarzano na przykład z zastosowaniem leucynowego „zamka błyskawicznego”. Kostelny i wsp., J. Immunol. 148(5):1547-1553 (1992). Peptydy leucynowego „zamka błyskawicznego” z białek Fos i Jun wiązano z częściami Fab' dwóch różnych przeciwciał przez fuzję genów. Homodimery przeciwciał redukowano w regionie zawiasowym dla wytworzenia monomerów i następnie ponownie utleniano dla wytworzenia heterodimerów przeciwciał. Sposób ten można również wykorzystać do wytwarzania homodimerów przeciwciał. Innym sposobem wytwarzania fragmentów przeciwciał bispecyficznych jest technika „diaciała” opisana przez Hollinger i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448 (1993). Fragmenty zawierają domenę zmienną (Vh) łańcucha ciężkiego, połączoną z domeną zmienną (VL) łańcucha lekkiego łącznikiem, zbyt krótkim dla umożliwienia parowania między dwiema domenami na tym samym łańcuchu. Zgodnie z tym, domeny Vh i VL jednego fragmentu są zmuszone do parowania z komplementarnymi domenami Vl i Vh drugiego fragmentu, z wytworzeniem dwóch miejsc wiązania antygenu. Opisano również inną strategię wytwarzania fragmentów przeciwciał bispecyficznych poprzez zastosowanie dimerów pojedynczego łańcucha Fv (sFv). Zob. Gruber i wsp., J. Immunol. 152:5368 (1994).
Rozważa się przeciwciała o więcej niż dwóch wartościowościach. Można na przykład wytwarzać przeciwciała trójspecyficzne. Tutt i wsp., J. Immunol. 147:60(1991).
III. Koniugaty i inne modyfikacje antagonisty
Antagonista w zastsoswaniu według niniejszego wynalazku może być ewentualnie sprzężony ze środkiem cytotoksycznym.
Powyżej opisano użyteczne środki chemioterapeutyczne korzystne do wytwarzania takich koniugatów antagonista-środek cytotoksyczny.
Możliwe są również koniugaty antagonisty przeciwciała i jednej lub więcej toksyn drobnocząsteczkowych, takich jak kalicheamycyna, majtansyna (patent Stanów Zjednoczonych nr 5208020), trichoten i CC1065. W jednym z wykonań niniejszego wynalazku antagonista przeciwciała jest sprzężony z jedną lub więcej cząsteczkami majtansyny (na przykład z około 1-10 cząsteczkami majtansyny na cząsteczkę antagonisty). Majtansynę można na przykład przekształcać do May-SS-Ms, który można redukować do May-Sh3 i poddawać reakcji ze zmodyfikowanym antagonistą (Chari i wsp., Cancer Research 52:127-131 (1992) w celu wytworzenia koniugatu majtansyna-antagonista.
Zamiast tego antagonistę można sprzęgać z jedną lub więcej cząsteczkami kalicheamycyny. Rodzina antybiotyków kalicheamycynowych jest zdolna do powodowania pęknięć w dwuniciowym DNA w stężeniach subpikomolowych. Do strukturalnych analogów kalicheamycyny, które można stosować,
PL 200 134 B1 należą, jednak bez ograniczenia, γ1, α,21, α,β1, N-acetylo-γ-ι1, PSAG i Θι1 (Hinman i wsp., Cancer Research 53:3336-3342 (1993) i Lode i wsp., Cancer Research 58:2925-2928 (1998).
Do enzymatycznie aktywnych toksyn i ich fragmentów, które można stosować, należą łańcuch A toksyny błonicy, niewiążące fragmenty czynne toksyny błonicy, łańcuch A egzotoksyny (z Pseudomonas aeruginosa), łańcuch A rycyny, łańcuch A abryny, łańcuch A modeccyny, alfa-sarcyna, białka Aleurites fordii, białka diantyny, białka Phytolaca americana (PAPI, PAII i PAP-S), inhibitor Momordica charantia, kurcyna, krotyna, inhibitor mydlnicy lekarskiej, żelonina, mitogellina, restryktonina, fenomycyna, enomycyna i trikoteceny. Zob. na przykład dokument WO 93/21232 opublikowany 28 października 1993.
Antagonista przeciwciała może być sprzężony ze związkiem o aktywności nukleolitycznej (na przykład rybonukleazą lub endonukleazą DNA, taką jak dezoksyrybonukleazą - Dnazą).
Dostępnych jest wiele izotopów radioaktywnych do wytwarzania antagonistów sprzężonych radiologicznie. Przykładami są: At21, I131, |125, Y90, Re186, Re188, Sm153, Bf12, P32 i izotopy radtóaldywne Lu.
Można wytwarzać koniugaty antagonisty i środka cytotoksycznego z zastosowaniem wielu środków sprzęgających białka bifunkcjonalne, takich jak propionian N-sukcynylo-3-(2-pirydylotiolowy) (SPDP), sukcynoimidylo-4-(N-maleimidometylo)-cykloheksano-1 -karboksylan, iminotiolan (IT), bifunkcjonalne pochodne imidoestrów (takie jak chlorowodorek dimetyloadypoimidatu), czynne estry (na przykład suberan disukcynoimidylowy), aldehydy (na przykład aldehyd glutarowy), związki bisazydowe (takie jak bis(p-azydobenzoilo)heksamodiamina), pochodne bis-diazoniowe (takie jak bis-(p-diazoniumbenzoilo)-etylenodiamina), diizocyjaniany (takie jak tolueno-2,6-diizocyjanian), i bis-aktywne związki fluoru (takie jak 1.5-difluoro-2.4-dinotrobenzen). Można na przykład wytwarzać immunotoksynę rycynową w sposób opisany przez Vitetta i wsp., Science 238:1098 (1987). Wyznakowany węglem C-14 kwas 1-h^otk^c^y^^^nianobenzylo-3-metylodietylenotriaminopięciooctowy (MK-DTPA) jest przykładem środka chelatującego do sprzęgania radionukleotydu z antagonistą. Zob. W094/11026. Łącznik może być „odszczepialnym łącznikiem”, ułatwiającym uwalnianie leku cytotoksycznego w komórce. Można na przykład stosować łącznik labilny pod wpływem kwasu, łącznik wrażliwy na działanie peptydazy, łącznik dimetylowy lub łącznik zawierający dwusiarczek (Chari i wsp., Cancer Research 52:127--31 91992).
Alternatywnie można wytwarzać białko fuzyjne, zawierające antagonistę i środek cytotoksyczny, na przykład przez techniki rekombinacji lub syntezę peptydu.
W jeszcze innym wykonaniu antagonistę można sprzęgać z „receptorem” (takim jak streptawidyna) do wykorzystania we wstępnym ukierunkowywaniu na nowotwór, gdy choremu podaje się koniugat antagonista-receptor, i następnie usuwać niezwiązany koniugat z krążenia z zastosowaniem środka eliminującego, po czym podawać „ligand” (na przykład awidynę), sprzężony ze środkiem cytotoksycznym (na przykład radionukleotydem).
Antagonistę można również sprzęgać z enzymem aktywującym prolek, przekształcającym prolek (na przykład peptydylowy środek chemioterapeutyczny, zob. WO 81/01 /45) do czynnego leku przeciwnowotworowego. Zob. na przykład WO 88107378 i patent Stanów Zjednoczonych nr 4975278.
Do składników enzymatycznych takich koniugatów należą dowolne enzymy, zdolne do działania na prolek w taki sposób, aby przekształcać go w aktywniejszą postać cytotoksyczną.
Do enzymów należą, fosfataza zasadowa, korzystna do przekształcania proleków zawierających fosforany do wolnych leków; arylosulfataza, korzystna do przekształcania proleków zawierających siarczany do wolnych leków; proteazy, na przykład proteaza Serratia, termolizyna, subtylizyna, karboksypeptydazy i katepsyny (takie jak katepsyna B i L), korzystne do przekształcania proleków zawierających peptydy do wolnych leków; D-alanylokarboksypeptydazy, korzystne do przekształcania proleków zawierających podstawniki D-aminokwasowe, enzymy rozszczepiające węglowodany, takie jak β-galaktozydaza i neuraminidaza, korzystne do przekształcania proleków glikozylowanych do wolnych leków; β-laktamaza, korzystna do przekształcania leków, z których utworzono pochodne β-laktamowe, do wolnych leków, i amidazy penicylinowe, takie jak amidaza penicyliny V i amidaza penicyliny G, korzystne do przekształcania leków, z których utworzono pochodne, dołączając do atomów azotu aminowego, odpowiednio, grupę fenoksyacetylową lub fenyloacetylową, do wolnych leków. Zamiast tego można stosować przeciwciała o aktywności enzymatycznej, znane również w piśmiennictwie jako „abzymy”, do przekształcania proleków według niniejszego wynalazku do wolnych, czynnych leków (zob. na przykład Massey, Nature 328:457-458 (1987). Koniugaty antagonista-abzym można wytwarzać według niniejszego opisu do podawania abzymu do populacji komórek nowotworowych.
Enzymy można kowalencyjnie wiązać z antagonistą sposobami znanymi ze stanu techniki, takimi jak zastosowanie heterobifunkcjonalnych odczynników sieciujących, omówionych powyżej. Alternatywnie można wytwarzać białka fuzyjne, zawierające co najmniej jeden region wiążący antygen
PL 200 134 B1 antagonisty, połączony z co najmniej jedną funkcjonalnie czynną częścią enzymy według niniejszego wynalazku, z zastosowaniem rekombinacyjnych technik DNA, znanych ze stanu techniki (zob. na przykład Neuberger i wsp., Nature 312:604-608 (1984).
Możliwe też są inne modyfikacje antagonisty. Na przykład antagonista może być związany z jednym z wielu polimerów niebiałkowych, na przykład z glikolem polietylenowym, glikolem polipropylenowym, polioksyalkilenami lub kopolimerami glikolu polietylenowego i glikolu polipropylenowego.
Antagonistów można również wytwarzać w postaci liposomów. Liposomy zawierające antagonistów wytwarza się sposobami znanymi ze stanu techniki, opisanymi następnie w Epstein i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82:3688(1985); Hwang i wsp., Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 77:4030(1980); patentach Stanów Zjednoczonych nr 4485045 i 4544545, i publikacji WO97/38731, opublikowanej 23 października 1997. Liposomy ze zwiększonym czasem krążenia opisano w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5013556.
Szczególnie korzystne liposomy można wytwarzać metodą odparowania z odwróconymi fazami z kompozycji lipidowej, zawierającej fosfatydylocholinę, cholesterol i pochodną PEG fosfatydyloetanoloaminy (PEG-PE). Liposomy wytłacza się przez filtry o określonej średnicy poru, uzyskując liposomy o pożądanej średnicy. Można sprzęgać fragmenty Fab' przeciwciała według niniejszego wynalazku z liposomami, jak to opisali Martin i wsp., J. Biol. Chem. 257:286-288 (1982) w reakcji wymiany dwusiarczkowej. Środek chemioterapeutyczny może ewentualnie być umieszczony w liposomie. Zob. Gabizon i wsp., J. National Cancer Inst. 81(19)1484 (1989).
Pożądana jest również i możliwa modyfikacja sekwencji aminokwasowej opisywanych białek lub antagonistów peptydowych. Korzystne może być na przykład ulepszenie powinowactwa wiązania i/lub innych właściwości biologicznych antagonisty. Wytwarza się odmiany sekwencji aminokwasowej poprzez wprowadzenie odpowiednich zmian nukleotydów do antagonisty-kwasu nukleinowego, lub przez syntezę peptydu. Do modyfikacji takich należą na przykład delecje i/lub insercje i/lub substytucje reszt w sekwencji aminokwasowej antagonisty. Dokonuje się dowolnej kombinacji delecji, insercji i substytucji, aby uzyskać strukturę końcową, pod warunkiem, że struktura końcowa wykazuje korzystne cechy. Zmiany aminokwasowe mogą również zmieniać procesy posttranslacyjne antagonisty, takie jak zmiana liczby lub położenia miejsc glikozylacji.
Korzystny sposób identyfikowania pewnych reszt lub regionów antagonisty, stanowiących korzystne miejsce mutagenezy, zwany jest „mutagenezą ze skanowaniem alaniną”; opisali go Cunningham i Wells, Science, 244:1081-1085 (1989). W tym przypadku identyfikuje się resztę lub grupę docelowych reszt (na przykład reszty z ładunkiem takie jak arg, asp, his, lys i glu) i zastępuje aminokwasami obojętnymi lub o ładunku ujemnym (najkorzystniej, alaniną lub polialaniną) w celu wywarcia wpływu na interakcje aminokwasów z antygenem. Na przykład te umiejscowienia aminokwasów, które wykazują wrażliwość funkcjonalną na substytucje, doskonali się przez wprowadzanie dalszych lub innych wariantów do miejsc substytucji lub zamiast nich. W ten sposób dokonuje się wstępnego ustalenia miejsca do wprowadzenia zmiany w sekwencji aminokwasowej, natomiast rodzaj mutacji per se nie jest z góry określony. Na przykład w celu zanalizowania wydajności mutacji w danym miejscu, prowadzi się mutację ze skanowaniem alaniną lub mutację losową w docelowym kodonie lub regionie, i warianty antagonisty, które uległy ekspresji, bada się przesiewowe pod kątem pożądanej aktywności.
Do insercji do sekwencji aminokwasowych należą fuzje amino- i karboksykońcowe, o długości od jednej reszty do polipeptydów zawierających sto lub więcej reszt, jak również insercje w obręb sekwencji jednej lub wielu reszt aminokwasowych. Do przykładów insercji końcowych należą antagonista z N-końcową resztą metionylową lub antagonista poddany fuzji z polipeptydem cytotoksycznym. Do innych wariantów insercyjnych cząsteczki antagonisty należą fuzja z końcem N lub C antagonisty enzymu, lub polipeptyd wydłużający czas półtrwania antagonisty w surowicy.
Innym typem wariantu jest wariant podstawienia aminokwasu. W wariantach tych co najmniej jedna reszta aminokwasowa w cząsteczce antagonisty została podstawiona inną resztą. Do miejsc najbardziej interesujących pod kątem substytucyjnej mutagenezy antagonistów przeciwciał należą regiony hiperzmienne, wynalazek obejmuje jednak również zmiany FR. Substytucje zachowawcze przedstawiono w tabeli 1 jako „korzystne substytucje”. Jeżeli takie substytucje powodują zmianę aktywności biologicznej, to można wprowadzać istotniejsze zmiany, zwane „przykładowymi substytucjami” w tabeli 1, lub opisane poniżej w odniesieniu do klas aminokwasów, i badać przesiewowe produkty.
PL 200 134 B1
T a b e l a 1
Oryginalna reszta Przykładowe substytucje Korzystne substytucje
Ala (a) val; leu; ile val
Arg (R) lys; gin; asn lys
Asn(N) gln; his; asp; lys; arg gh
Asp(D) glu; asn glu
Cys(D) ser; ala ser
Gin (Q) asn; glu asn
Glu (E) asp; gln asp
Gly (G) ala ala
His (H) asn; gln; lys; arg arg
Ile (I) leu; val; met; ala; phe; norleucyna leu
Leu (L) norleucyna; ile; val; met; ala; phe ile
Lys (K) arg; gln; asn arg
Met (M) leu; phe; ile leu
Phe (F) leu; val ; ile; ala; tyr tyr
Pro (P) ala ala
Ser (S) thr thr
Thr (T) ser ser
Trp (W) tyr; phe tyr
Tyr (W) trp; phe; thr; ser phe
Val (V) ile; leu; met; phe; ala; norleucyna leu
Dokonuje się istotnych modyfikacji właściwości biologicznych antagonisty przez dobór substytucji, różniących się znamiennie swym wpływem na utrzymanie (a) struktury rdzenia polipeptydowego w obszarze substytucji, na przykład, o konformacji arkusza lub helisy (b) ładunku lub hydrofobowości cząsteczki w miejscu docelowym lub (b) dużej ilości łańcuchów bocznych. Reszty występujące naturalnie dzieli się na grupy w oparciu o właściwości wspólnych łańcuchów bocznych:
(1) hydrofobowe: norleucyna, met, ala, val, leu, ile;
(2) obojętne hydrofilowe: cys, ser, thr;
(3) kwaśne: asp. Glu (4) zasadowe: asn, gln, his, lys, arg;
(5) reszty wpływające na orientację łańcucha: gly, pro, i (6) aromatyczne: trp, tyr, phe.
Substytucje niezachowawcze obejmują wymianę członka jednej z tych klas na inną klasę. Można również podstawiać dowolną resztę cysteinową, nie biorącą udziału w utrzymywaniu właściwej konformacji antagonisty, zwykle seryną, w celu ulepszenia stabilności oksydacyjnej cząsteczki i zapobieżenia przypadkowemu sieciowaniu. Przeciwnie, można dodawać wiązanie (wiązania) cysteinowe do antagonisty w celu ulepszenia jego stabilności (zwłaszcza wtedy, gdy antagonista jest fragmentem przeciwciała, takim jak fragment Fv).
Szczególnie korzystnym typem wariantu substytucyjnego jest substytucja jednej lub więcej reszt z regionu hiperzmiennego przeciwciała macierzystego. Ogólnie, powstały wariant (warianty), dobrany do dalszej obróbki, będzie wykazywał ulepszone właściwości biologiczne w stosunku do przeciwciała macierzystego, z którego powstał. Korzystnym sposobem wytwarzania takich wariantów substytucyjnych jest dojrzewanie powinowactwa z zastosowaniem wystawiania faga. Pokrótce, poddaje się mutacji kilka miejsc regionu hiperzmiennego (na przykład 6-7 miejsc) dla wytworzenia wszystkich możliwych substytucji aminokwasu w każdym miejscu. Tak wytworzone warianty przeciwciał ukazują się w sposób jednowarPL 200 134 B1 tościowy z włóknistych cząstek faga jako fuzje z produktem genu III M13 upakowanego w każdej cząstce. Warianty uzyskane z zastosowaniem wystawienia faga bada się następnie przesiewowo pod katem ich aktywności biologicznej (na przykład powinowactwa wiązania), jak to opisano w niniejszym opisie. W celu zidentyfikowania miejsc regionów hiperzmiennych, potencjalnie użytecznych do modyfikacji, można wykonać mutagenezę skanującą alaniną w celu wykrycia reszt regionów hiperzmiennych, przyczyniających się znamiennie do wiązania antygenu. Zamiast tego, lub dodatkowo, korzystne może być analizowanie struktury krystalicznej kompleksu antygen-przeciwciało w celu wykrycia miejsc kontaktu między przeciwciałem a antygenem. Takie reszty kontaktowe i sąsiednie reszty nadają się do substytucji sposobami opisanymi w niniejszym opisie. Po wytworzeniu takich wariantów, panel wariantów poddaje się opisanemu badaniu przesiewowemu i można wybrać do dalszych prac przeciwciała o właściwościach lepszych w jednym lub kilku istotnych testach.
Inny typ wariantu aminokwasowego antagonisty zmienia pierwotny wzorzec glikozylacji antagonisty. Zmiana oznacza delecje jednej lub kilku cząstek węglowodanowych antagonisty i/lub dodanie jednego lub więcej miejsc glikozylacji, które nie są obecne w antagoniście.
Glikozylacja polipeptydów jest typowo związana z N lub z O. „Związany z N” oznacza przyłączenie cząstki węglowodanowej do łańcucha bocznego reszty asparaginowej. Sekwencje trójpeptydowe asparagina-X-seryna i asparagina-X-treonina, w których X jest dowolnym aminokwasem z wyjątkiem proliny, są sekwencjami rozpoznawczymi do przyłączania enzymów cząstki węglowodanowej do asparaginowego łańcucha bocznego. Tak więc, obecność którejkolwiek z tych sekwencji tripeptydowych w polipeptydzie tworzy potencjalne miejsce glikozylacji. Glikozylacja związana z O oznacza przyłączenie jednego z cukrów: N-acetylogalaktozoaminy, galaktozy lub ksylozy, do kwasu hydroksyaminowego, najczęściej do seryny lub treoniny, chociaż można stosować także 5-hydroksyprolinę lub 5-hydroksylizynę.
Dodania miejsc glikozylacji do antagonisty dokonuje się, korzystnie, przez zmianę sekwencji aminokwasowej, tak, aby zawierała jedną lub więcej z wyżej wymienionych sekwencji trójpeptydowych (dla miejsc glikozylacji związanej z N). Zmiany można również dokonać poprzez dodanie, lub substytucję, jednej lub więcej reszt serynowych lub treoninowych do sekwencji oryginalnego antagonisty (dla miejsc glikozylacji związanej z O).
Cząsteczki kwasów nukleinowych, kodujących warianty sekwencji aminokwasów antagonisty, wytwarza się rozmaitymi sposobami znanymi ze stanu techniki. Do sposobów tych należą, izolowanie z naturalnego źródła (w przypadku występujących naturalnie wariantów sekwencjj aminokwasowych) i wytwarzanie poprzez mutagenezę oligonukleotydową (czyli ukierunkowaną na miejsce), mutagenezę PCR i mutagenezę kasetową uprzednio wytworzonej wersji wariantowej lub niewariantowej antagonisty.
Korzystna może być modyfikacja antagonisty w odniesieniu do czynności efektorowej, na przykład w taki sposób, aby zwiększyć zależną od antygenu cytotoksyczność komórkową (ADCC) i/lub cytotoksyczność zależną od dopełniacza (CDC) antagonisty. Można to osiągnąć poprzez wprowadzenie jednej lub więcej substytucji aminokwasów w regionie Fc antagonisty przeciwciała. Zamiast lub oprócz tego, można wprowadzać resztę (reszty) cysteinową do regionu Fc, umożliwiając w ten sposób tworzenie się mostków dwusiarczkowych między łańcuchami w tym regionie. Tak wytworzone przeciwciało homodimeryczne może wykazywać lepszą zdolność internalizacji i/lub zwiększoną zależną od dopełniacza zdolność do zabijania komórek i zależną od przeciwciał cytotoksyczność komórkową (ADCC). Zob. Caron i wsp., J. Exp. Med. 176:1191-1195 (1992) i Shopes, B, J. Immunol. 148:2918-2922 (1992). Przeciwciała homodimeryczne o zwiększonej aktywności przeciwnowotworowej można również wytwarzać z zastosowaniem heterobifunkcjonalnych łączników sieciujących, jak to opisali Wolff i wsp., Cancer Research 53:2560-2565 (1993). Zamiast tego można wytworzyć przeciwciało o podwójnym regionie Fc, wykazujące zatem zwiększone zdolności lizy dopełniacza i ADCC. Zob. Stevenson i wsp., Anti-Cancer Drug Design 3:219-230 (1989).
W celu wydłużenia czasu półtrwania antagonisty w surowicy można włączać „ratunkowy” epitop wiążący receptor z antagonistą (zwłaszcza z fragmentem przeciwciała), jak to opisano na przykład w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5739277. W rozumieniu niniejszego opisu, termin „ratunkowy” epitop wiążący receptor oznacza epitop regionu Fc cząsteczki IgG (na przykład IgG1, IgG2, IgG3 lub IgG4, odpowiedzialny za zwiększenie czasu półtrwania w surowicy in vivo cząsteczki IgG.
IV. Preparaty farmaceutyczne
Preparaty terapeutyczne antagonistów stosowanych według niniejszego wynalazku wytwarza się dla przechowywania poprzez zmieszanie antagonisty o pożądanym stopniu czystości z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami, zaróbkami lub środkami stabilizującymi (Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie XVI, Osol A. (red.) (1980), w postaci preparatów liofilizowanych lub roztworów wodnych. Do20
PL 200 134 B1 puszczalne nośniki, zaróbki lub środki stabilizujące są nietoksyczne dla biorców w stosowanych dawkach i stężeniu, i należą do nich bufory, takie jak fosforan, cytrynian i inne kwasy organiczne; środki przeciwutleniające, takie jak kwas askorbinowy i metionina; środki konserwujące (takie jak chlorek oktadecylodimetylobenzyloamoniowy, chlorek heksametonium, chlorek benzalkonium, chlorek benzetonium, fenol, alkohol butylowy lub benzylowy; parabeny alkilowe, takie jak metyl- lub propylparaben, katechol, rezorcynol, cykloheksanol, 3-pentanol i m-krezol; polipeptydy o małej masie cząsteczkowej (mniej niż około 10 reszt), białka, takie jak albumina surowicy, żelatyna lub immunoglobuliny, polimery hydrofilowe, takie jak poliwinylopirolidon, aminokwasy, takie jak glicyna, glutamina, asparagina, histydyna, arginina lub lizyna; monosacharydy, dwusacharydy i inne węglowodany, takie jak glukoza, mannoza lub dekstryny; środki chelatujące, takie jak EDTA, cukry, takie jak sacharoza, mannit, trehaloza lub sorbit, tworzące sole przeciwjony, takie jak jon sodowy, kompleksy metali (na przykład kompleksy Zn-białko) i/lub niejonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak Tween™, Pluronics™ lub glikol polietylenowy (PEG).
Przykładowe preparaty przeciwciał anty-CD20 opisano w publikacji WO 98/56418. W publikacji tej opisano płynny preparat wielodawkowy, zawierający 40 mg/ml rituksymabu, 25 mM octanu, 150 mM trehalozy, 0,9% alkohol benzylowy, 0,02% polisorbinianu 20 w pH 5,0 o maksymalnym czasie przechowywania wynoszącym dwa lata w temperaturze 2-8°C. Inny preparat anty-CD20 zawiera 10 mg/ml rituksymabu w 9,0 mg/ml chlorku sodowego, 7,35 mg/ml dwuwodzianu cytrynianu sodu, 0,7 mg/ml polisorbinianu 80 i jałową wodę do wstrzyknięć, pH 6,5.
W publikacji WO97/04801 opisano liofilizowane preparaty, dostosowane do podawania podskórnego. Takie preparaty liofilizowane można rozprowadzać odpowiednim rozcieńczalnikiem, doprowadzając do dużego stężenia białka, a rozprowadzony preparat można podawać podskórnie ssakowi, który ma być poddany leczeniu według niniejszego wynalazku.
Preparat może również zawierać więcej niż jeden składnik czynny, przy czym te dodatkowe składniki są konieczne do leczenia w danym wskazaniu i, korzystnie, wykazują dodatkową aktywność, a aktywność wszystkich składników nie wykazuje niekorzystnego wpływu nawzajem na siebie. Korzystne może być na przykład podanie środka cytotoksycznego, chemioterapeutycznego, cytokiny lub środka immunosupresyjnego (na przykład środka działającego na limfocyty T, takiego jak cyklosporyna lub przeciwciało wiążące się z limfocytami T, na przykład przeciwciało wiążące się z LFA-1). Skuteczna ilość takich innych środków zależy od ilości antagonisty obecnego w preparacie, typu choroby, zaburzenia lub leczenia, i innych omówionych powyżej czynników. Stosuje się je zwykle w takich samych dawkach i takimi samymi drogami, jak dotąd, lub w ilości od 1 do 99% uprzednio stosowanych dawek.
Składniki czynne można również zamykać w mikrokapsułkach, wytworzonych na przykład technikami koacerwacji lub polimeryzacji międzyfazowej, na przykład, odpowiednio, w mikrokapsułkach hydroksymetylocelulozowych lub żelatynowych i poli(metylometacylanowych), w koloidalnych układach podawania leku (na przykład, liposomów, mikrosfer albuminowych, mikroemulsji, nanocząsteczek i nanokapsułek) lub w makroemulsjach. Sposoby takie opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, wydanie XVI, Osol A. (red.) (1980).
Można wytwarzać preparaty o przedłużonym uwalnianiu. Do korzystnych przykładów preparatów o przedłużonym uwalnianiu należą półprzepuszczalne macierze stałych polimerów hydrofobowych, zawierających antagonistę, przy czym macierze te są w postaci artykułów o określonym kształcie, na przykład warstw lub mikrokapsułek. Do przykładów macierzy o przedłużonym uwalnianiu należą poliestry, hydrożele (na przykład, poli(2-hydroksyetylometakrylan) lub poli(winyloalkohole), polilaktydy (patent Stanów Zjednoczonych nr 3773919), kopolimery kwasu L-glutaminowego i γ-etylo-L-glutaminian, nie ulegający rozpadowi octan etylenowinylowy, ulegające rozpadowi kopolimery kwasu mlekowego i kwasu glikolowego, takie jak Lupron Depot™ (mikrosfery do wstrzyknięć, utworzone z kopolimeru kwasu mlekowego i kwasu glikolowego i z octanu leuprolidowego) i kwas poli-D-(-)-3-hydroksymasłowego.
Preparaty do podawania in vivo muszą być jałowe. Uzyskuje się to łatwo poprzez zastosowanie błon do jałowej filtracji.
V. Leczenie antagonistą
Z kompozycji zawierającej antagonistę wiążącego się z antygenem powierzchni limfocytu B wytwarza się preparat, dawkuje go i podaje w sposób zgodny z właściwą praktyką medyczną. Do czynników, które należy w tym kontekście rozważyć, należy dana choroba lub zaburzenie, poddawane leczeniu, dany ssak poddawany leczeniu, stan kliniczny danego chorego, przyczyna choroby lub zaburzenia, miejsca podawania środka, sposób podawania, schemat dawkowania i inne czynniki znane lekarzom. Terapeutycznie skuteczna ilość antagonisty, którą należy podać, będzie zależała od tych czynników.
PL 200 134 B1
Ogólnie, terapeutycznie skuteczna ilość antagonisty podawanego pozajelitowo na dawkę będzie wynosiła od około 0,1 do 20 mg/kg masy ciała chorego dziennie, przy czym typowa dawka początkowa stosowanego antagonisty będzie wynosiła od około 2 do około 10 mg/kg.
Korzystnym antagonistą jest przeciwciało, na przykład przeciwciało takie, jak Rituxan®, które nie jest sprzężone ze środkiem cytotoksycznym. Korzystnymi dawkami przeciwciała nie-sprzężonego są na przykład dawki od około 20 mg/m2 do około 1000 mg/m2 W jednym z wykonań dawka przeciwciała różni się od obecnie zalecanej dla Rituxan®. Na przykład można podawać choremu jedną lub więcej dawek, zawierających w zasadzie mniej niż 375 mg/m2 przeciwciała, na przykład wtedy, gdy dawka wynosi od około 20 mg/m2 do około 250 mg/m2, na przykład od około 50 mg/m2 do około 200 mg/m2.
Ponadto można podawać jedną lub więcej dawek początkowych przeciwciała i następnie jedną lub więcej kolejnych dawek. Na przykład dawka początkowa może wynosić od około 20 mg/m2 do około 250 mg/m2 (na przykład od około 50 mg/m2 do około 200 mg/m2), a następne dawki od około 250 mg/m2 do okoto 1000 mg/m2.
Jak to wspomniano powyżej, te sugerowane ilości antagonisty zależą w znacznej mierze od uznania lekarza leczącego. Czynnikiem kluczowym w doborze odpowiedniej dawki i schematu dawkowania jest uzyskiwany wynik, jak to wskazano powyżej. Na przykład, początkowo może być konieczna dawka względnie duża, do leczenia istniejących ostrych chorób. Dla uzyskania najlepszych wyników, w zależności od choroby lub zaburzenia, antagonistę podaje się w jak najkrótszym czasie od pierwszych objawów, rozpoznania lub pojawienia się choroby lub zaburzenia, lub w okresach remisji choroby lub zaburzenia.
Antagonistę podaje się dowolnymi korzystnymi sposobami, w tym drogą pozajelitową, podskórną, dootrzewnową, dopłucną i donosową, i, jeżeli jest to pożądane do miejscowego leczenia immunosupresyjnego, do zmiany chorobowej. Wlewy pozajelitowe są to wlewy domięśniowe, dożylne, dotętnicze, dootrzewnowe lub podskórne. Ponadto antagonistę można, korzystnie, podawać przez wlew pulsacyjny, tzn. ze zmniejszaniem dawek antagonisty. Korzystnie dawkę podaje się w postaci wstrzyknięcia, najkorzystniej dożylnego lub podskórnego, w zależności (częściowo) od tego, czy podawanie jest krótko-, czy długotrwałe.
Można podawać inne związki, takie jak środki cytotoksyczne, chemioterapeutyczne, immunosupresyjne i/lub cytokiny, wraz z antagonistami według niniejszego wynalazku. Łączone podawanie obejmuje podawanie jednoczesne, z zastosowaniem oddzielnych preparatów lub jednego preparatu farmaceutycznego, i podawanie kolejne w dowolnej kolejności, przy czym, korzystnie, jest pewien czas, gdy oba (lub wszystkie) środki czynne jednocześnie wywierają swe działanie biologiczne.
Wynalazek zilustrowano poniższym przykładem.
P r z y k ł a d
Chorych z klinicznym rozpoznaniem reumatoidalnego zapalenia stawów (RA) leczono przeciwciałem rituksymab (Rituxan®). Leczono chorych bez nowotworu złośliwego z limfocytów B. Ponadto, chory jest ewentualnie leczony również jednym lub kilkoma środkami, stosowanymi do leczenia RA, takim jak salicylan, niesteroidowe leki przeciwzapalne, takie jak indometacyna, fenylbutazon, pochodne kwasu fenylooctowego (na przykład ibuprofen i fenoprofen), kwasy naftalenooctowe (naproksen), kwas piroloalkanoesowy (tolmetyna), kwasy indolooctowe (sulindak), chlorowcowany kwas antranilowy (meklofenamat sodowy), piroksykam, zomepirak i diflunisal, środki przeciwmalaryczne, takie jak chlorochina, sole złota, penicylamina lub środki immunosupresyjne, takie jak metotreksat lub kortykosteroidy w dawkach znanych dla tych leków lub w dawkach zmniejszonych. Jednakże korzystne chory leczony jedynie Rituxan®.
Rituxan® podaje się dożylnie (i.v.) choremu z RA według jednego z następujących schematów dawkowania:
(A) 50 mg/m2 i.v. w dniu 1
150 mg/m2 i.v. w dniach 8, 15 i 22 (B) 150 mg/m2 ..v. w dniu 1
375 mg/m2 i.v. w dniach 8, 15 i 22 (C) :375 mg/m2 ..v. w dniach 1.8.15 i 22
Pierwszą reakcję oznacza się przez wskaźnik Paulusa (Paulus i wsp., Arthrit. Rheum. 33:477-484 (1990), to znaczy jako poprawę w zakresie sztywności porannej, liczbie bolesnych, objętych zapaleniem stawów, OB i jako co najmniej 2-punktową poprawę w 5-punktowej skali nasilenia choroby, ocenianego przez chorego leczonego w sposób opisany powyżej.

Claims (14)

1. Zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do wytwarzania leku do leczenia reumatoidalnego zapalenia oOswów u oosUów.
0. ZaatosowaniewaCłuuzeatrz.1, z znmieenntym. że wcormaiane przeciwaiałoj ect I uUoZim peecziwziałcm.
3. Zaatosowaniewacłuu zzatrz. 1 , zznaiieenneymi, że wyopwaianep rzeciwaiało jectp rzeciwziałcm humanieswanym.
4. ZaatosowaniewaCłuu zzatrz. . , z znaiieenneymm że wyopmaianep rzeciwaiało jectp rzeciwziałcm zhimceyzenym.
5. ZaoOsoswanic wcOług zaoOez. 1, znamienne tym, ec peecziwziałs zawicea eiOuUoimab.
6. antOsow-amic wcOług zaoOez. 1, znamienne tym, ec pezcziwziałs rnic jcoO Usniuoswanc z zzynniUicm zyOsOsUoyzznym.
7. Zaatosowaniewacług zastrz. r,albb2, albb3, albb4, albb5, albb6, zzna^u^enntym^. że IcU jcoO Os psOawania ooaUsm łązznic z mcOsOecUoaOcm.
8. ZaatosowaniewaCług zzatrz. r,albb2, albb3, albb4, albb5, albb6, zzna^u^enntym^. że IcU jcoO Os psOawania w Oswzc pezcziwziała mniejoeej me 375 mg/m2.
9. ZaatosowaniewaCług zzatrz. r, albb2, albb3, albb4, albb5, albb6, zzna^u^enntym^. że IcU jcoO Os psOawania w Oawzc rzeczi-ziała 00 mg/m, Os 050 mg/m,.
10. ZaatosowaniewaCług zzatrz. r, albb2, albb3, albb4, albb5, albb6, zzna^u^enntym^. że IcU jcoO Os psOawania w Oawzc rzeczi-ziała 50 mg/m' Os 000 mg/m2.
11. ZaatosowaniewaCług zeatrz.6, zzna^u^enntym^. że I ecj ectdO ppSowaniaw dOwaz przec ziwziała 00 mg/m0 Os 1000 mg/m°
10. ZaoOsoswanic wcOług zaoOez. 1, znamienne tym, ec IcU jcoO Os psOawania Oseylncgs.
13. Zaatoso^an^^ waCług z zatrz. 5 ,zznaiieenneymi. ż e Iekjektc iekłąwieloSowyuwykumaPsezją eawiceajązą 40 mg/mI eiOuUoimabu, 05 mM szOm, 150 mM OechaIszę, 0,9% aIUshsI bcneylswy, 0,00% rsIiosebaO 00 rezy pH 5,0.
14. ZaatosowyrłiewaCługzzatrz.5, zzaa^^^enneym^, że Ienuzwierat Onm/ml rleuguimaauw 9,0 mg/mI zhIseUu osOswym, 7,35 mg/mI OwuwsOncgs zyOrynianu osOswcgs, 0,7 rsIiosebsOu 80, jałswą wsOę Os woOezyUnięć rezy pH 6,5.
15. ZaatosowaniewaCług zzatrz. r, albb20 albb3, albb4, albb55 albb6, zzna^u^enntym^. że IcU jcoO w eseOwsezc wsOnym.
16. ZaatosowaniewaCług zzatrz. r, albb20 albb3, albb4, albb55 albb6, zzna^u^enntym^. że IcU jcoO Usmrszyzją lisfilieswaną.
PL351962A 1999-05-07 2000-05-04 Zastosowanie przeciwciała anty-CD20 PL200134B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13301899P 1999-05-07 1999-05-07
US13962199P 1999-06-17 1999-06-17
PCT/US2000/040018 WO2000067796A1 (en) 1999-05-07 2000-05-04 Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351962A1 PL351962A1 (en) 2003-07-14
PL200134B1 true PL200134B1 (pl) 2008-12-31

Family

ID=26830960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351962A PL200134B1 (pl) 1999-05-07 2000-05-04 Zastosowanie przeciwciała anty-CD20

Country Status (21)

Country Link
US (12) US7820161B1 (pl)
EP (3) EP1637160A3 (pl)
JP (5) JP2002544174A (pl)
KR (2) KR20080039550A (pl)
CN (1) CN100358577C (pl)
AT (1) ATE311199T1 (pl)
AU (2) AU777970C (pl)
BR (1) BR0011197A (pl)
CA (3) CA2372603C (pl)
CY (1) CY1105295T1 (pl)
DE (1) DE60024436T2 (pl)
DK (1) DK1176981T3 (pl)
ES (1) ES2254174T3 (pl)
HK (1) HK1043312B (pl)
HU (1) HUP0201009A2 (pl)
IL (1) IL146005A0 (pl)
MX (1) MXPA01011279A (pl)
NO (1) NO20015417L (pl)
NZ (1) NZ514914A (pl)
PL (1) PL200134B1 (pl)
WO (1) WO2000067796A1 (pl)

Families Citing this family (171)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01011279A (es) * 1999-05-07 2002-07-02 Genentech Inc Tratamiento de enfermedades autoinmunes con antagonistas que se unene a los marcadores de superficie, de celulas b.
EP1645291A1 (en) 1999-05-07 2006-04-12 Genentech, Inc. Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers
EP1194167B1 (en) * 1999-06-09 2009-08-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target b-cells
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US6451284B1 (en) 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
US7097840B2 (en) * 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
EP2052742A1 (en) * 2000-06-20 2009-04-29 Biogen Idec Inc. Treatment of B-cell associated diseases such as malignancies and autoimmune diseases using a cold anti-CD20 antibody/radiolabeled anti-CD22 antibody combination
CA2856033C (en) * 2000-11-20 2015-11-03 Canadian Blood Services Use of a monoclonal antibody specific for a leukocyte to inhibit the reticuloendothelial system for the treatment of thrombocytopenia
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7829084B2 (en) * 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20020197256A1 (en) * 2001-04-02 2002-12-26 Genentech, Inc. Combination therapy
US6820011B2 (en) 2001-04-11 2004-11-16 The Regents Of The University Of Colorado Three-dimensional structure of complement receptor type 2 and uses thereof
WO2003018611A2 (en) 2001-08-24 2003-03-06 University Of Victoria Innovation And Development Corporation Proaerolysin containing protease activation sequences and methods of use for treatment of prostate cancer
CA2476166C (en) * 2002-02-14 2011-11-15 Immunomedics, Inc. Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use
WO2003072036A2 (en) 2002-02-21 2003-09-04 Duke University Treatment methods using anti-cd22 antibodies
US20160279239A1 (en) 2011-05-02 2016-09-29 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of anti-cd74 antibody for systemic lupus erythematosus and autoimmune disease
US9770517B2 (en) 2002-03-01 2017-09-26 Immunomedics, Inc. Anti-Trop-2 antibody-drug conjugates and uses thereof
CN102174108B (zh) * 2002-03-01 2016-06-29 免疫医疗公司 内在化抗-cd74抗体和使用方法
PL208481B1 (pl) 2002-04-23 2011-05-31 Cargill Sposób wytwarzania monatyny
EP1389480A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-18 Mondobiotech Interferon SA Therapeutical use of guanylhydrazones for the inhibition of CD83 dependent processes and dendritic cell maturation
JP2006503110A (ja) * 2002-10-09 2006-01-26 トーラーレックス， インク． エフェクタｔ細胞または制御性ｔ細胞に選択的に結合する分子およびその使用方法
MXPA05004022A (es) 2002-10-17 2005-10-05 Genmab As Anticuerpos monoclonales humanos contra cd20.
EP1422241A1 (en) 2002-11-19 2004-05-26 Alexander Steinkasserer Use of soluble forms of CD83 and nucleic acids encoding them for the treatment or prevention of diseases
US7169898B2 (en) 2002-12-04 2007-01-30 Alexander Steinkasserer Soluble CD83 proteins and use thereof for the treatment or prevention of a disease or medical condition caused by dysfunction or undesired function of a cellular immune response involving T cells
US9102726B2 (en) 2002-12-04 2015-08-11 Argos Therapeutics, Inc. Nucleic acid of recombination expression vector encoding soluble forms of CD83, host cells transformed/transfected therewith and pharmaceutical compositions containing same
US8420086B2 (en) 2002-12-13 2013-04-16 Immunomedics, Inc. Camptothecin conjugates of anti-CD22 antibodies for treatment of B cell diseases
PT1572744E (pt) 2002-12-16 2010-09-07 Genentech Inc Variantes de imunoglobulina e utilizações destas
US7534427B2 (en) * 2002-12-31 2009-05-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins
AU2003209753A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-23 Crucell Holland B.V. Internalising human binding molecules against cd72
WO2004091657A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Genentech, Inc. Therapy of autoimmune disease in a patient with an inadequate response to a tnf-alpha inhibitor
GB2401040A (en) 2003-04-28 2004-11-03 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for treating interleukin-6 related diseases
AU2004252067B2 (en) 2003-05-09 2012-04-12 Duke University CD20-specific antibodies and methods of employing same
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
ES2537738T3 (es) 2003-06-05 2015-06-11 Genentech, Inc. Terapia de combinación para trastornos de células B
DK1662007T3 (da) * 2003-08-28 2011-06-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Forebyggende middel eller lægemiddel til inflammatoriske tarmsygdomme indeholdende anti-CD81-antistof som den aktive bestanddel
ATE498691T1 (de) 2003-10-21 2011-03-15 Cargill Inc Herstellung von monatin und monatinvorstufen
SG10202008722QA (en) * 2003-11-05 2020-10-29 Roche Glycart Ag Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
EP1696955A2 (en) * 2003-12-19 2006-09-06 Genentech, Inc. Detection of cd20 in therapy of autoimmune diseases
EP1570857A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-07 Nederlandse Organisatie voor toegepast-natuurwetenschappelijk Onderzoek TNO Method for inhibiting the transendothelal migration of cells such as leukocytes or tumor cells by a CD81 binding agent and uses thereof
WO2005103081A2 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
EP1773393A2 (en) * 2004-05-05 2007-04-18 Genentech, Inc. Preventing autoimmune disease by using an anti-cd20 antibody
EP1765400A2 (en) * 2004-06-04 2007-03-28 Genentech, Inc. Method for treating lupus
KR20150092374A (ko) 2004-06-04 2015-08-12 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
CN1993377A (zh) 2004-07-30 2007-07-04 卡吉尔公司 丙氨酸2,3氨基变位酶
EP1776384B1 (en) 2004-08-04 2013-06-05 Mentrik Biotech, LLC Variant fc regions
ZA200702335B (en) * 2004-10-05 2009-05-27 Genentech Inc Method for treating vasculitis
EP3115057B1 (en) * 2004-10-21 2019-09-04 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Use of immunesuppressant receptor
US8137907B2 (en) 2005-01-03 2012-03-20 Cold Spring Harbor Laboratory Orthotopic and genetically tractable non-human animal model for liver cancer and the uses thereof
US8444973B2 (en) 2005-02-15 2013-05-21 Duke University Anti-CD19 antibodies and uses in B cell disorders
AU2006214121B9 (en) 2005-02-15 2013-02-14 Duke University Anti-CD19 antibodies and uses in oncology
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
US9707302B2 (en) 2013-07-23 2017-07-18 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
US10058621B2 (en) 2015-06-25 2018-08-28 Immunomedics, Inc. Combination therapy with anti-HLA-DR antibodies and kinase inhibitors in hematopoietic cancers
US20160355591A1 (en) 2011-05-02 2016-12-08 Immunomedics, Inc. Subcutaneous anti-hla-dr monoclonal antibody for treatment of hematologic malignancies
US20090038023A1 (en) 2005-03-10 2009-02-05 Verenium Corporation Lyase Enzymes, Nucleic Acids Encoding Them and Methods For Making and Using Them
ES2587572T3 (es) 2005-04-26 2016-10-25 Cargill, Incorporated Polipéptidos y rutas biosintéticas para la producción de estereoisómeros de monatina y sus precursores
JP5047947B2 (ja) * 2005-05-05 2012-10-10 デューク ユニバーシティ 自己免疫疾患のための抗ｃｄ１９抗体治療
AU2006251647A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Genentech, Inc. Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject
US20070044164A1 (en) 2005-05-31 2007-02-22 Cold Spring Harbor Laboratory Methods for producing microRNAs
EP1899379B1 (en) 2005-06-20 2018-04-11 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Cd19 antibodies and their uses
SI1912675T1 (sl) 2005-07-25 2014-07-31 Emergent Product Development Seattle, Llc zmanjšanje števila celic B z uporabo molekul, ki se specifično vežejo na CD37 in CD20
CN101267836A (zh) 2005-07-25 2008-09-17 特鲁比昂药品公司 单剂量cd20特异性结合分子的用途
WO2007019618A1 (en) * 2005-08-12 2007-02-22 Garvan Institute Of Medical Research Phrophylactic and/or therapeutic method for treatment of autoimmune disease
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
US20090016988A1 (en) 2005-11-21 2009-01-15 Buckley J Thomas Modified Pore-Forming Protein Toxins and Use Thereof
CA2629306A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
US20070178103A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-02 Fey Georg H CD19-specific immunotoxin and treatment method
EP2540741A1 (en) 2006-03-06 2013-01-02 Aeres Biomedical Limited Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
CN101437954B (zh) 2006-03-07 2015-09-09 嘉吉公司 醛缩酶和编码醛缩酶的核酸以及它们的制备和使用方法
KR101622894B1 (ko) 2006-03-07 2016-05-19 바스프 엔자임스 엘엘씨 알돌라제, 이것을 코딩하는 핵산과 그 제조 방법 및 사용 방법
CA2654317A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Single-chain multivalent binding proteins with effector function
CN101563363B (zh) 2006-06-21 2013-01-02 南卡罗来纳医疗大学研究发展基金会 用于治疗疾病的靶向补体因子h
ES2402591T3 (es) 2006-08-14 2013-05-07 Xencor Inc. Anticuerpos optimizados que seleccionan como diana CD19
EP2066349B1 (en) 2006-09-08 2012-03-28 MedImmune, LLC Humanized anti-cd19 antibodies and their use in treatment of tumors, transplantation and autoimmune diseases
DK2119452T3 (da) * 2006-12-26 2020-04-20 Ct Inmunologia Molecular Farmaceutisk sammensætning, omfattende et anti-cd6-monoklonal antistof anvendt ved diagnosticering og be-handling af rheumatoid arthritis
TW200902725A (en) * 2007-04-02 2009-01-16 Genentech Inc Biological markers predictive of rheumatoid arthritis response to B-cell antagonists
GB0707208D0 (en) * 2007-04-13 2007-05-23 Istituto Superiore Di Sanito Novel disease treatments
HUE037633T2 (hu) 2007-07-09 2018-09-28 Genentech Inc Diszulfidkötés redukciójának megelõzése polipeptidek rekombináns elõállítása során
MY147651A (en) 2007-07-31 2012-12-31 Regeneron Pharma Human antibodies to human cd20 and method of using thereof
AU2008312406B2 (en) 2007-10-16 2014-03-06 Ares Trading S.A. Combination of BLyS inhibition and anti-CD 20 agents for treatment of autoimmune disease
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2077281A1 (en) * 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
CA2716919C (en) 2008-03-14 2015-01-20 Biocon Limited An anti-cd6 monoclonal antibody and use thereof
PT2132228E (pt) 2008-04-11 2011-10-11 Emergent Product Dev Seattle Imunoterapia de cd37 e sua combinação com um quimioterápico bifuncional
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
RS20120461A1 (en) 2009-07-02 2013-06-28 Musc Foundation For Research Development METHODS FOR STIMULATION OF LIVER REGENERATION
SG10201901417UA (en) 2009-08-11 2019-03-28 Genentech Inc Production of proteins in glutamine-free cell culture media
AU2010314931A1 (en) 2009-11-05 2012-06-21 Taligen Therapeutics, Inc. Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, hemolytic anemias and disease states involving intravascular and extravascular hemolysis
CN105001334A (zh) 2010-02-10 2015-10-28 伊缪诺金公司 Cd20抗体及其用途
JP5986990B2 (ja) 2010-05-14 2016-09-06 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァーシティ オブ コロラド，ア ボディ コーポレート 改善された補体レセプター２（ｃｒ２）ターゲティング基
WO2011163412A1 (en) 2010-06-22 2011-12-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Antibodies to the c3d fragment of complement component 3
EP2600901B1 (en) 2010-08-06 2019-03-27 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
HRP20220796T1 (hr) 2010-10-01 2022-10-14 ModernaTX, Inc. Ribonukleinske kiseline koje sadrže n1-metil-pseudouracil i njihove uporabe
US8440797B2 (en) 2010-12-06 2013-05-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Human monoclonal antibody
CA2831613A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
KR20140045440A (ko) 2011-06-30 2014-04-16 제넨테크, 인크. 항-c-met 항체 제제
KR20200058583A (ko) * 2011-08-16 2020-05-27 모르포시스 아게 항-cd19 항체 및 질소 머스타드를 사용한 조합 요법
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP3492109B1 (en) 2011-10-03 2020-03-04 ModernaTX, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
IN2014CN03555A (pl) 2011-10-25 2015-07-03 Onclave Therapeutics Ltd
US9757458B2 (en) 2011-12-05 2017-09-12 Immunomedics, Inc. Crosslinking of CD22 by epratuzumab triggers BCR signaling and caspase-dependent apoptosis in hematopoietic cancer cells
US9192664B2 (en) 2011-12-05 2015-11-24 Immunomedics, Inc. Therapeutic use of anti-CD22 antibodies for inducing trogocytosis
RS63244B1 (sr) 2011-12-16 2022-06-30 Modernatx Inc Kompozicije modifikovane mrna
US9303079B2 (en) 2012-04-02 2016-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
WO2013151664A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins
KR20150018533A (ko) * 2012-05-11 2015-02-23 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 콜로니 자극 인자 1 수용체(csf1r)에 결속하는 항체들에 의한 질병 상태의 치료 방법
US10413620B2 (en) 2012-08-17 2019-09-17 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Light-emitting versions of the monoclonal antibody to C3D (MAB 3D29) for imaging
AU2013302441B2 (en) 2012-08-17 2018-05-10 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compositions and methods for detecting complement activation
EP2895507B1 (en) 2012-09-11 2018-11-14 Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats Diagnostic method for detecting an autoimmune disease and related subject-matter
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
GB201220573D0 (en) 2012-11-15 2013-01-02 Univ Central Lancashire Methods of diagnosing proliferative disorders
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
US9492566B2 (en) 2012-12-13 2016-11-15 Immunomedics, Inc. Antibody-drug conjugates and uses thereof
US10137196B2 (en) 2012-12-13 2018-11-27 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
US10206918B2 (en) 2012-12-13 2019-02-19 Immunomedics, Inc. Efficacy of anti-HLA-DR antiboddy drug conjugate IMMU-140 (hL243-CL2A-SN-38) in HLA-DR positive cancers
US9931417B2 (en) 2012-12-13 2018-04-03 Immunomedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
US10744129B2 (en) 2012-12-13 2020-08-18 Immunomedics, Inc. Therapy of small-cell lung cancer (SCLC) with a topoisomerase-I inhibiting antibody-drug conjugate (ADC) targeting Trop-2
US10413539B2 (en) 2012-12-13 2019-09-17 Immunomedics, Inc. Therapy for metastatic urothelial cancer with the antibody-drug conjugate, sacituzumab govitecan (IMMU-132)
US9107960B2 (en) 2012-12-13 2015-08-18 Immunimedics, Inc. Antibody-SN-38 immunoconjugates with a CL2A linker
AU2013360335B2 (en) 2012-12-13 2017-12-07 Immunomedics, Inc. Dosages of immunoconjugates of antibodies and SN-38 for improved efficacy and decreased toxicity
GB201302597D0 (en) 2013-02-14 2013-04-03 Univ Leeds Novel Synthetic Proteins
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
WO2015001352A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 The University Court Of The University Of Edinburgh Novel regenerative therapy
PT3024485T (pt) 2013-07-23 2021-01-25 Biocon Ltd Utilização de um parceiro de ligação de cd6 e método baseado no mesmo
US11253606B2 (en) 2013-07-23 2022-02-22 Immunomedics, Inc. Combining anti-HLA-DR or anti-Trop-2 antibodies with microtubule inhibitors, PARP inhibitors, Bruton kinase inhibitors or phosphoinositide 3-kinase inhibitors significantly improves therapeutic outcome in cancer
GB201313235D0 (en) 2013-07-24 2013-09-04 Univ Edinburgh Antiviral Compositions Methods and Animals
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
SG11201602503TA (en) 2013-10-03 2016-04-28 Moderna Therapeutics Inc Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
GB201318170D0 (en) 2013-10-14 2013-11-27 Univ Edinburgh Proteins with Diagnostic and Therapeutic Uses
CN106029098A (zh) 2014-02-25 2016-10-12 免疫医疗公司 人源化rfb4抗cd22抗体
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
KR20230086809A (ko) 2014-06-23 2023-06-15 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. 콜로니 자극 인자 1 수용체 (ｃｓｆ1ｒ)에 결합하는 항체를 이용하여 병태를 치료하는 방법
US20170226209A1 (en) * 2014-08-01 2017-08-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) An anti-cd45rc antibody for use as drug
EP3699198A1 (en) 2014-11-17 2020-08-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for tumor treatment using cd3xcd20 bispecific antibody
CN107250157B (zh) 2014-11-21 2021-06-29 百时美施贵宝公司 包含修饰的重链恒定区的抗体
ME03806B (me) 2014-11-21 2021-04-20 Bristol Myers Squibb Co Antitela protiv cd73 i njihova upotreba
US20180200335A1 (en) * 2014-11-28 2018-07-19 The University Of Tokyo B Cell Activation Inhibitor, and Therapeutic Agent For Autoimmune Diseases
AR104368A1 (es) 2015-04-03 2017-07-19 Lilly Co Eli Anticuerpos biespecíficos anti-cd20- / anti-baff
CN107428837A (zh) 2015-04-22 2017-12-01 免疫医疗公司 循环trop‑2阳性癌细胞的分离、检测、诊断和/或鉴定
AU2016271124C1 (en) 2015-05-30 2020-05-14 Molecular Templates, Inc. De-immunized, Shiga toxin a subunit scaffolds and cell-targeting molecules comprising the same
HUE057952T2 (hu) 2015-06-24 2022-06-28 Hoffmann La Roche Anti-transzferrin receptor antitestek testreszabott affinitással
US10195175B2 (en) 2015-06-25 2019-02-05 Immunomedics, Inc. Synergistic effect of anti-Trop-2 antibody-drug conjugate in combination therapy for triple-negative breast cancer when used with microtubule inhibitors or PARP inhibitors
EP3352760A4 (en) 2015-09-21 2019-03-06 Aptevo Research and Development LLC CD3 BINDING POLYPEPTIDES
JP6657392B2 (ja) 2015-10-02 2020-03-04 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二重特異性抗ヒトｃｄ２０／ヒトトランスフェリン受容体抗体及び使用方法
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
US20170224837A1 (en) 2016-02-10 2017-08-10 Immunomedics, Inc. Combination of abcg2 inhibitors with sacituzumab govitecan (immu-132) overcomes resistance to sn-38 in trop-2 expressing cancers
JP7379795B2 (ja) 2016-04-27 2023-11-15 イミューノメディクス、インコーポレイテッド チェックポイント阻害薬に再発／耐性を示す腫瘍を治療するための抗Ｔｒｏｐ－２－ＳＮ－３８抗体薬物複合体の効果
GB201611840D0 (en) 2016-07-07 2016-08-24 Univ Court Of The Univ Of Edinburgh The Alpha-synuclein detection assay
EP3519826A1 (en) 2016-09-27 2019-08-07 The University of The Highlands and Islands Antigen biomarkers
EP3529274B1 (en) 2016-10-21 2024-04-17 Biocon Limited A monoclonal antibody and a method of use for the treatment of lupus
PT3383916T (pt) 2017-01-24 2022-03-30 I Mab Biopharma Us Ltd Anticorpos anti-cd73 e seus usos
WO2018183041A1 (en) 2017-03-27 2018-10-04 Immunomedics, Inc. Treatment of trop-2 expressing triple negative breast cancer with sacituzumab govitecan and a rad51 inhibitor
WO2018187074A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Immunomedics, Inc. Subcutaneous administration of antibody-drug conjugates for cancer therapy
GB201712952D0 (en) 2017-08-11 2017-09-27 Univ Edinburgh Immunomodulatory agent
IL303087B1 (en) 2018-02-27 2024-08-01 Incyte Corp Midazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A /A2B inhibitors
AU2019231791B2 (en) 2018-03-09 2022-08-11 Agenus Inc. Anti-CD73 antibodies and methods of use thereof
US11168089B2 (en) 2018-05-18 2021-11-09 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as A2A / A2B inhibitors
CN113166153A (zh) 2018-07-05 2021-07-23 因赛特公司 作为a2a/a2b抑制剂的稠合吡嗪衍生物
WO2020020307A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 I-Mab Biopharma Co., Ltd. Anti-cd73 anti-pd-l1 bispecific antibodies
CA3110513A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for cd3/c20 bispecific antibodies
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
JP2022547081A (ja) 2019-09-06 2022-11-10 シンフォジェン・アクシェセルスケープ 抗ｃｄ７３抗体
BR112022013236A2 (pt) 2020-01-03 2022-09-06 Incyte Corp Anticorpos anti-cd73 e usos dos mesmos
WO2021138498A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Incyte Corporation Cd73 inhibitor and a2a/a2b adenosine receptor inhibitor combination therapy
JP2024502005A (ja) 2020-12-29 2024-01-17 インサイト・コーポレイション Ａ２ａ／ａ２ｂ阻害剤、ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤、及び抗ｃｄ７３抗体を含む併用療法
GB202102931D0 (en) 2021-03-02 2021-04-14 Invizius Ltd Peritoneal fluid composition
GB202202728D0 (en) 2022-02-28 2022-04-13 Invizius Ltd Peritoneal fluid composition

Family Cites Families (155)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5672347A (en) 1984-07-05 1997-09-30 Genentech, Inc. Tumor necrosis factor antagonists and their use
US4724213A (en) 1985-05-24 1988-02-09 Northwestern University Murine hybridoma Lym-1 and diagnostic antibody produced thereby
US5776093A (en) * 1985-07-05 1998-07-07 Immunomedics, Inc. Method for imaging and treating organs and tissues
US5225539A (en) * 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5247069A (en) 1986-06-13 1993-09-21 Oncogen Ligands and methods for augmenting B-cell proliferation
US6893625B1 (en) 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US4975278A (en) 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
NZ225599A (en) 1987-08-04 1991-09-25 Bristol Myers Co Antibody-enzyme conjugates and combinations with prodrugs for the treatment of tumour cells
US5506126A (en) 1988-02-25 1996-04-09 The General Hospital Corporation Rapid immunoselection cloning method
WO1989008114A1 (en) 1988-02-25 1989-09-08 The General Hospital Corporation Rapid immunoselection cloning method
US4861579A (en) 1988-03-17 1989-08-29 American Cyanamid Company Suppression of B-lymphocytes in mammals by administration of anti-B-lymphocyte antibodies
FI891226A (fi) 1988-04-28 1989-10-29 Univ Leland Stanford Junior Reseptordeterminanter i anti-t-celler foer behandling av autoimmunsjukdom.
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
US5175384A (en) 1988-12-05 1992-12-29 Genpharm International Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice
CA1340565C (en) 1989-06-29 1999-05-25 Thomas B. Okarma Device and process for cell capture and recovery
AU652540B2 (en) 1989-07-19 1994-09-01 Xoma Corporation T cell receptor peptides as therapeutics for autoimmune and malignant disease
WO1991013974A1 (en) 1990-03-14 1991-09-19 The Biomembrane Institute Monoclonal antibody and immunoconjugates for the treatment and detection of b cell disorders
MX9204374A (es) 1991-07-25 1993-03-01 Idec Pharma Corp Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion.
SK285960B6 (sk) 1991-07-25 2007-12-06 Biogen Idec Inc. Rekombinantné protilátky na liečenie ľudí
WO1993016177A1 (en) 1992-02-11 1993-08-19 Cell Genesys, Inc. Homogenotization of gene-targeting events
EP0646178A1 (en) 1992-06-04 1995-04-05 The Regents Of The University Of California expression cassette with regularoty regions functional in the mammmlian host
US5686072A (en) * 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
US5874082A (en) 1992-07-09 1999-02-23 Chiron Corporation Humanized anti-CD40 monoclonal antibodies and fragments capable of blocking B cell proliferation
US5397703A (en) 1992-07-09 1995-03-14 Cetus Oncology Corporation Method for generation of antibodies to cell surface molecules
US5540926A (en) 1992-09-04 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Soluble and its use in B cell stimulation
US6270766B1 (en) 1992-10-08 2001-08-07 The Kennedy Institute Of Rheumatology Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease
US5741488A (en) 1992-10-08 1998-04-21 The Kennedy Institute For Rheumatology Treatment of rheumatoid arthritis with anti-CD4 antibodies in conjunction with anti-TNF antibodies
WO1995009652A1 (en) * 1993-10-06 1995-04-13 The Kennedy Institute For Rheumatology Treatment of autoimmune and inflammatory disorders
US6770279B1 (en) 1992-10-08 2004-08-03 The Kennedy Institute Of Rheumatology TNFα antagonists and cyclosporin in therapy of rheumatoid arthritis
DE69329503T2 (de) 1992-11-13 2001-05-03 Idec Pharma Corp Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma
EP0669986B1 (en) 1992-11-13 2003-04-09 Idec Pharmaceuticals Corporation Fully impaired consensus kozac sequences for mammalian expression
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5648267A (en) 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
US5484892A (en) 1993-05-21 1996-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Monoclonal antibodies that block ligand binding to the CD22 receptor in mature B cells
US5417972A (en) 1993-08-02 1995-05-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of killing B-cells in a complement independent and an ADCC independent manner using antibodies which specifically bind CDIM
US5595721A (en) 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
GB9323542D0 (en) 1993-11-15 1994-01-05 Univ Alberta Lymphocyte marker specific for corhn's disease
US5795569A (en) 1994-03-31 1998-08-18 Amgen Inc. Mono-pegylated proteins that stimulate megakaryocyte growth and differentiation
AU2701895A (en) 1994-06-07 1996-01-05 Regents Of The University Of Minnesota Methods for inhibiting antigen specific t cell responses
US5587459A (en) 1994-08-19 1996-12-24 Regents Of The University Of Minnesota Immunoconjugates comprising tyrosine kinase inhibitors
WO1996031229A1 (en) 1995-04-05 1996-10-10 Beth Israel Hospital Association Inhibiting rejection of a graft
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6113898A (en) 1995-06-07 2000-09-05 Idec Pharmaceuticals Corporation Human B7.1-specific primatized antibodies and transfectomas expressing said antibodies
US20030180290A1 (en) 1995-06-07 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Corporation Anti-CD80 antibody having ADCC activity for ADCC mediated killing of B cell lymphoma cells alone or in combination with other therapies
US5877299A (en) 1995-06-16 1999-03-02 Stemcell Technologies Inc. Methods for preparing enriched human hematopoietic cell preparations
WO1997013529A1 (en) 1995-10-13 1997-04-17 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Immunotoxin containing a disulfide-stabilized antibody fragment
US6001358A (en) 1995-11-07 1999-12-14 Idec Pharmaceuticals Corporation Humanized antibodies to human gp39, compositions containing thereof
IL125928A (en) 1996-03-20 2002-11-10 Bristol Myers Squibb Co The use of soluble ligands that react with CTLA4, B7, CD40, gp39 and / or CD28 for the preparation of pharmaceutical preparations
AU719930B2 (en) 1996-05-31 2000-05-18 Genetic Therapy, Inc. Prevention of graft-versus-host disease with T-cells including polynucleotides encoding negative selective markers
JP2000516594A (ja) * 1996-07-26 2000-12-12 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 免疫細胞介在全身性疾患の改良された治療法
US20010056066A1 (en) 1996-07-26 2001-12-27 Smithkline Beecham Corporation Method of treating immune cell mediated systemic diseases
WO1998016254A1 (en) 1996-10-17 1998-04-23 Immunomedics, Inc. Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system
GB9705744D0 (en) 1997-03-20 1997-05-07 Davies Alison M Methods for selecting cells and their uses
US6306393B1 (en) 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
US6991790B1 (en) 1997-06-13 2006-01-31 Genentech, Inc. Antibody formulation
DK0999853T3 (da) 1997-06-13 2003-04-22 Genentech Inc Stabiliseret antostofformulering
AU757627B2 (en) 1997-06-24 2003-02-27 Genentech Inc. Methods and compositions for galactosylated glycoproteins
US20040191256A1 (en) 1997-06-24 2004-09-30 Genentech, Inc. Methods and compositions for galactosylated glycoproteins
WO1999002567A2 (en) 1997-07-08 1999-01-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for producing homoconjugates of antibodies which induce growth arrest or apoptosis of tumor cells
ATE419009T1 (de) 1997-10-31 2009-01-15 Genentech Inc Methoden und zusammensetzungen bestehend aus glykoprotein-glykoformen
EP0931551B1 (en) 1997-12-16 2007-04-04 University Of Zurich Method of producing therapeutics for transmissible spongiform encephalopathy and non-infective blood and tissue derived products as well as methods of producing these
WO1999039727A1 (en) 1998-02-04 1999-08-12 The General Hospital Corporation Costimulatory blockade and mixed chimerism in allotransplantation
US6051228A (en) 1998-02-19 2000-04-18 Bristol-Myers Squibb Co. Antibodies against human CD40
EP1469883A2 (en) 1998-02-19 2004-10-27 Xcyte Therapies, Inc. Compositions and methods for regulating lymphocyte activation
US6242195B1 (en) 1998-04-02 2001-06-05 Genentech, Inc. Methods for determining binding of an analyte to a receptor
US6528624B1 (en) 1998-04-02 2003-03-04 Genentech, Inc. Polypeptide variants
DE69937291T2 (de) 1998-04-02 2008-07-10 Genentech, Inc., South San Francisco Antikörpervarianten und fragmente davon
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
NZ507381A (en) 1998-04-21 2003-12-19 Micromet Ag CD19xCD3 specific polypeptides and uses thereof
AR020102A1 (es) 1998-07-30 2002-04-10 Ucb Sa Compuesto para la prevencion y/o tratamiento de la alergia; composicion farmaceutica, composicion cosmetica, composicion en forma de bebida, alimento y/oalimento para animales domesticos que lo comprende y uso de dicho compuesto o dicha composicion farmaceutica para la fabricacion de un alimento
ATE414536T1 (de) 1998-08-11 2008-12-15 Biogen Idec Inc Kombinationstherapien gegen b-zell-lymphome beinhaltend die verabreichung von anti-cd20- antikörpern
US6555320B1 (en) * 1998-09-01 2003-04-29 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for evaluating rheumatoid arthritis
US6224866B1 (en) 1998-10-07 2001-05-01 Biocrystal Ltd. Immunotherapy of B cell involvement in progression of solid, nonlymphoid tumors
AU2472400A (en) 1998-10-20 2000-05-08 City Of Hope CD20-specific redirected T cells and their use in cellular immunotherapy of CD20+ malignancies
JP2002529429A (ja) 1998-11-09 2002-09-10 アイデック・ファーマシューティカルズ・コーポレイション Ｂｍｔまたはｐｂｓｃ移植を受ける患者のキメラ化抗ｃｄ２０抗体による治療。
EP1949910A1 (en) 1998-11-09 2008-07-30 Biogen Idec, Inc. Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) using chimeric anti-CD20 antibody.
US6498181B1 (en) 1999-01-06 2002-12-24 Maxim Pharmaceuticals Synergistic tumorcidal response induced by histamine
KR20060067983A (ko) 1999-01-15 2006-06-20 제넨테크, 인크. 효과기 기능이 변화된 폴리펩티드 변이체
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
US6897044B1 (en) 1999-01-28 2005-05-24 Biogen Idec, Inc. Production of tetravalent antibodies
ATE432083T1 (de) * 1999-02-25 2009-06-15 Nat Jewish Ct For Immunology A Produkt und methode zur behandlung von konditionen assoziiert mit rezeptor- desensibilisierung
US6383276B1 (en) 1999-03-12 2002-05-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Azomethine compound and oily magenta ink
MXPA01011279A (es) * 1999-05-07 2002-07-02 Genentech Inc Tratamiento de enfermedades autoinmunes con antagonistas que se unene a los marcadores de superficie, de celulas b.
US7829064B2 (en) 1999-05-10 2010-11-09 Immunomedics, Inc. Anti-CD74 immunoconjugates and methods
US6404323B1 (en) 1999-05-25 2002-06-11 Varatouch Technology Incorporated Variable resistance devices and methods
EP1194167B1 (en) 1999-06-09 2009-08-19 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of autoimmune disorders using antibodies which target b-cells
ITMI991299A1 (it) 1999-06-11 2000-12-11 Consiglio Nazionale Ricerche Uso di anticorpi contro antigeni di superficie per il trattamento della malattia trapianto contro ospite
DE19930748C2 (de) 1999-07-02 2001-05-17 Infineon Technologies Ag Verfahren zur Herstellung von EEPROM- und DRAM-Grabenspeicherzellbereichen auf einem Chip
CA2379274A1 (en) 1999-07-12 2001-01-18 Genentech, Inc. Blocking immune response to a foreign antigen using an antagonist which binds to cd20
US6451284B1 (en) 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
JP2003513012A (ja) 1999-08-11 2003-04-08 アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション 抗ｃｄ２０抗体による骨髄病変を伴う非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療
AU6929100A (en) 1999-08-23 2001-03-19 Biocrystal Limited Methods and compositions for immunotherapy of b cell involvement in promotion ofa disease condition comprising multiple sclerosis
DE60035057T2 (de) 1999-10-04 2008-01-31 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville CD40 Antagonist zur Behandlung von Psoriasis
US20020028178A1 (en) 2000-07-12 2002-03-07 Nabil Hanna Treatment of B cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
US20020006404A1 (en) 1999-11-08 2002-01-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of cell malignancies using combination of B cell depleting antibody and immune modulating antibody related applications
WO2001034194A1 (en) 1999-11-08 2001-05-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of b cell malignancies using anti-cd40l antibodies in combination with anti-cd20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy
AU2001247737A1 (en) 2000-03-24 2001-10-08 Chiron Corporation Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma using a combination of an antibodyto cd20 and interleuking-2
CN1981868A (zh) 2000-03-31 2007-06-20 拜奥根Idec公司 抗细胞因子抗体或拮抗剂与抗－cd20在b细胞淋巴瘤治疗中的联合应用
EP1272647B1 (en) 2000-04-11 2014-11-12 Genentech, Inc. Multivalent antibodies and uses therefor
WO2001080884A1 (en) 2000-04-25 2001-11-01 Idec Pharmaceuticals Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
EP2052742A1 (en) 2000-06-20 2009-04-29 Biogen Idec Inc. Treatment of B-cell associated diseases such as malignancies and autoimmune diseases using a cold anti-CD20 antibody/radiolabeled anti-CD22 antibody combination
WO2001097843A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 University Of Iowa Research Foundation Methods for enhancing antibody-induced cell lysis and treating cancer
JP2004502742A (ja) 2000-07-12 2004-01-29 アイデック　ファーマスーティカルズ　コーポレイション Ｂ細胞を消滅させる抗体及び免疫調節抗体を併用するｂ細胞悪性疾患の治療関連出願
WO2002022212A2 (en) 2000-09-18 2002-03-21 Idec Pharmaceuticals Corporation Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using b cell depleting/immunoregulatory antibody combination
WO2002034790A1 (en) 2000-10-20 2002-05-02 Idec Pharmaceuticals Corporation Variant igg3 rituxan r and therapeutic use thereof
NZ545176A (en) 2001-01-29 2008-05-30 Biogen Idec Inc Modified antibodies reactive with CD20 and methods of use
WO2002096948A2 (en) 2001-01-29 2002-12-05 Idec Pharmaceuticals Corporation Engineered tetravalent antibodies and methods of use
US20030211107A1 (en) 2002-01-31 2003-11-13 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
US20020159996A1 (en) 2001-01-31 2002-10-31 Kandasamy Hariharan Use of CD23 antagonists for the treatment of neoplastic disorders
WO2002060485A2 (en) 2001-01-31 2002-08-08 Idec Pharmaceuticals Corporation Use of immunoregulatory antibodies in the treatment of neoplastic disorders
US20030103971A1 (en) 2001-11-09 2003-06-05 Kandasamy Hariharan Immunoregulatory antibodies and uses thereof
EP1383800A4 (en) 2001-04-02 2004-09-22 Idec Pharma Corp RECOMBINANT ANTIBODIES CO-EXPRESSED WITH GNTIII
US20020197256A1 (en) 2001-04-02 2002-12-26 Genentech, Inc. Combination therapy
JP2005515161A (ja) 2001-06-14 2005-05-26 インターミューン インコーポレイテッド γ−インターフェロンおよびＢ細胞特異的抗体の併用療法
FR2827636B1 (fr) 2001-07-19 2003-11-28 Eurocopter France Systeme de regulation du regime d'un moteur d'un helicoptere
AU2002337935B2 (en) 2001-10-25 2008-05-01 Genentech, Inc. Glycoprotein compositions
US20030157641A1 (en) 2001-11-16 2003-08-21 Idec Pharmaceuticals Corporation Polycistronic expression of antibodies
CA2476166C (en) 2002-02-14 2011-11-15 Immunomedics, Inc. Anti-cd20 antibodies and fusion proteins thereof and methods of use
US20030180292A1 (en) 2002-03-14 2003-09-25 Idec Pharmaceuticals Treatment of B cell malignancies using anti-CD40L antibodies in combination with anti-CD20 antibodies and/or chemotherapeutics and radiotherapy
EP1573313A4 (en) 2002-12-16 2006-05-17 Genentech Inc TRANSGENIC MICE EXPRESSING CD20 AND / OR CD16 HUMAN (S)
PT1572744E (pt) 2002-12-16 2010-09-07 Genentech Inc Variantes de imunoglobulina e utilizações destas
WO2004091657A2 (en) 2003-04-09 2004-10-28 Genentech, Inc. Therapy of autoimmune disease in a patient with an inadequate response to a tnf-alpha inhibitor
AR044388A1 (es) 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
ES2537738T3 (es) 2003-06-05 2015-06-11 Genentech, Inc. Terapia de combinación para trastornos de células B
US20050163775A1 (en) 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
RU2370775C2 (ru) 2003-07-29 2009-10-20 Дженентек, Инк. Анализ нейтрализующих антител и его применение
AU2004270165A1 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Genentech, Inc. Anti-CD20 therapy of ocular disorders
MXPA06005104A (es) 2003-11-05 2007-01-25 Palingen Inc Citotoxicidad de celulas b aumentada en anticuerpos de enlace a cdim.
AU2004303848A1 (en) 2003-12-19 2005-07-07 Genentech, Inc. Detection of CD20 in transplant rejection
EP1696955A2 (en) 2003-12-19 2006-09-06 Genentech, Inc. Detection of cd20 in therapy of autoimmune diseases
AR049021A1 (es) 2004-04-16 2006-06-21 Genentech Inc Tratamiento de trastornos con un anticuerpo que se une a cd20
AU2005244751A1 (en) 2004-04-16 2005-12-01 Genentech, Inc. Method for augmenting B cell depletion
CA2563334A1 (en) 2004-04-16 2005-11-17 Genentech, Inc. Assay for antibodies
EP1773393A2 (en) 2004-05-05 2007-04-18 Genentech, Inc. Preventing autoimmune disease by using an anti-cd20 antibody
US7514223B2 (en) 2004-05-15 2009-04-07 Genentech, Inc. Cross-screening system and methods for detecting a molecule having binding affinity for a target molecule
KR20150092374A (ko) 2004-06-04 2015-08-12 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
EP1765400A2 (en) 2004-06-04 2007-03-28 Genentech, Inc. Method for treating lupus
CA2573359A1 (en) 2004-07-22 2006-02-02 Genentech, Inc. Method of treating sjogren's syndrome
JP2008510466A (ja) 2004-08-19 2008-04-10 ジェネンテック・インコーポレーテッド エフェクター機能が変更しているポリペプチド変異体
ZA200702335B (en) 2004-10-05 2009-05-27 Genentech Inc Method for treating vasculitis
ZA200704898B (en) 2004-12-17 2009-03-25 Genentech Inc Antiangiogenesis therapy of autoimmune disease in patients who have failed prior therapy
NZ556635A (en) 2004-12-22 2010-11-26 Genentech Inc Method for producing soluble multi-membrane-spanning proteins
AU2006204757A1 (en) 2005-01-13 2006-07-20 Genentech, Inc. Treatment method
DOP2006000029A (es) 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
TW200714289A (en) 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
AR053579A1 (es) 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
MX2007012989A (es) 2005-04-22 2008-01-11 Genentech Inc Metodo para tratar la demencia o la enfermedad de alheimer.
AU2006251647A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Genentech, Inc. Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage

Also Published As

Publication number Publication date
AU2005200462B2 (en) 2008-08-07
AU2005200462A1 (en) 2005-03-03
ES2254174T3 (es) 2006-06-16
US20130084289A1 (en) 2013-04-04
NZ514914A (en) 2004-09-24
US7820161B1 (en) 2010-10-26
EP1637160A3 (en) 2006-05-03
KR20020027311A (ko) 2002-04-13
JP6143664B2 (ja) 2017-06-07
US20160175435A1 (en) 2016-06-23
US20110008337A1 (en) 2011-01-13
US20140134164A1 (en) 2014-05-15
US20130273042A1 (en) 2013-10-17
US20110008336A1 (en) 2011-01-13
US20120201818A1 (en) 2012-08-09
CA2372603C (en) 2015-11-17
PL351962A1 (en) 2003-07-14
EP1176981B1 (en) 2005-11-30
AU777970C (en) 2006-08-17
US8545843B2 (en) 2013-10-01
DK1176981T3 (da) 2006-04-10
EP1642596A2 (en) 2006-04-05
CA2904259C (en) 2016-11-15
US20110008250A1 (en) 2011-01-13
JP2010159255A (ja) 2010-07-22
JP2017149726A (ja) 2017-08-31
CY1105295T1 (el) 2010-03-03
NO20015417D0 (no) 2001-11-06
HK1043312A1 (en) 2002-09-13
US20110008338A1 (en) 2011-01-13
CA2944644C (en) 2017-08-22
EP1176981A1 (en) 2002-02-06
EP1642596A3 (en) 2006-04-12
US9993550B2 (en) 2018-06-12
JP2014111603A (ja) 2014-06-19
AU777970B2 (en) 2004-11-04
US20130330332A1 (en) 2013-12-12
NO20015417L (no) 2002-01-07
EP1637160A2 (en) 2006-03-22
CN100358577C (zh) 2008-01-02
MXPA01011279A (es) 2002-07-02
JP2002544174A (ja) 2002-12-24
WO2000067796A1 (en) 2000-11-16
ATE311199T1 (de) 2005-12-15
CA2372603A1 (en) 2000-11-16
IL146005A0 (en) 2002-07-25
US20180264107A1 (en) 2018-09-20
DE60024436T2 (de) 2006-08-17
BR0011197A (pt) 2002-02-19
DE60024436D1 (de) 2006-01-05
HK1043312B (zh) 2006-07-28
HUP0201009A2 (en) 2002-07-29
CA2944644A1 (en) 2000-11-16
CA2904259A1 (en) 2000-11-16
CN1378459A (zh) 2002-11-06
AU2005200462B8 (en) 2009-01-15
AU4714300A (en) 2000-11-21
KR20080039550A (ko) 2008-05-07
JP2018058906A (ja) 2018-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9993550B2 (en) Treatment of pemphigus
JP5746243B2 (ja) ＴＮＦαインヒビターに対して不十分な反応を示す患者の自己免疫疾患治療法
JP2007514787A (ja) 自己免疫疾患の治療におけるｃｄ２０の検出
RU2489166C2 (ru) Применение антитела для лечения аутоиммунных заболеваний у пациента с неадекватным ответом на ингибитор tnf-альфа
EP1645291A1 (en) Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers