ES2244770T3 - Proceso de produccion de acidos 2-(4-(2,2,-dihalociclopropil)fenoxil)-alcanoicos y de esteres de los mismos. - Google Patents

Proceso de produccion de acidos 2-(4-(2,2,-dihalociclopropil)fenoxil)-alcanoicos y de esteres de los mismos.

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ES2244770T3 ES02727585T ES02727585T ES2244770T3 ES 2244770 T3 ES2244770 T3 ES 2244770T3 ES 02727585 T ES02727585 T ES 02727585T ES 02727585 T ES02727585 T ES 02727585T ES 2244770 T3 ES2244770 T3 ES 2244770T3
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Flavio Villani
Antonio Nardi
Annibale Salvi
Giovanna Falabella
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Abstract

El proceso de síntesis de los ácidos 2-[4-(2, 2-dihalociclopropil)fenoxi]-alcanoicos de **fórmula**, en la que Halo y Halo'' son átomos halógenos, que pueden ser iguales o distintos, R1 y R2 son grupos alquilo C1 ¿ C3 que pueden ser iguales o distintos, comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas: a) reacción de Friedel-Crafts del compuesto de **fórmula** en la que Halo y Halo'' tienen el mismo significado de la fórmula anterior, con un haluro de acilo: R3COX, donde X es un halógeno y R3 es un grupo alquilo C1 ¿ C3, en presencia de un catalizador: el ácido de Lewis, a una temperatura comprendida entre los -10 ºC y los 50 ºC en disolventes alifáticos halogenados o disolventes no halogenados; b) la reacción de oxidación de Baeyer- Villiger.

Description

Proceso de producción de ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxil]-alcanoicos y de ésteres de los mismos.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al proceso de síntesis de ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-alcanoicos y de ésteres de los mismos.
Antecedentes de la invención
Los procesos de síntesis de los ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-alcanoicos, y especialmente del ácido 2-[4-(2,2-diclorociclopropil)fenoxi]-2-metilpropanoico (ciprofibrato) son bien conocidos en la especialidad (cf. patente US nº 3.948.973 y la correspondiente patente GB 1.385.828). Más recientemente se han dado a conocer otras vías de síntesis, caracterizadas por rendimientos globales del 35% al 45% (cf. EP 0 245 156 y EP 0 142 979).
Horrom et al. en "A convenient preparation of 4-cyclopropyl-phenol ("Una preparación práctica del 4-ciclopropil-fenol")" Organic Preparation and Procedure International, vol. 24, nº 6, 1992 páginas 696-698, publicaron la preparación del 4-ciclopropil-fenol, concretamente el compuesto que no presenta átomos halógenos geminales mediante la reacción de oxidación de Bayer-Villiger de la correspondiente 4-ciclopropil-acetofenona y la posterior reacción de hidrólisis utilizando hidróxido de litio y un disolvente alcohólico acuoso.
La US 4739101 comprende la preparación de ésteres de fórmula (I) según el siguiente esquema de reacción;
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en la que R_{1} nunca es un grupo dihalociclopropilo.
Por lo tanto, hay una gran necesidad de nuevos métodos de síntesis que se basen en reacciones fáciles de realizar y que proporcionen altos rendimientos e intermediarios de pureza elevada, que utilicen reactivos disponibles comercialmente, y que produzcan un rendimiento global - en contraste con el número de etapas intermedias realizadas - superiores a los conseguidos mediante los procesos conocidos en la especialidad.
Sumario de la invención
Ahora se ha descubierto un nuevo proceso de síntesis de los ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-alcanoicos y de los ésteres de los mismos que superan la desventaja de los rendimientos globales poco satisfactorios típicos de los procesos de las técnicas antecedentes.
Sorprendentemente, el Solicitante ha descubierto un nuevo proceso de síntesis que comprende la reacción de Baeyer-Villiger, para producir ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-alcanoicos y los correspondientes ésteres alquílicos C_{1}-C_{5} lineales o ramificados y en concreto el ácido 2-[4-(2,2-diclorociclopropil)fenoxi]-2-metilpropanoico (ciprofibrato) y los correspondientes ésteres alquílicos C_{1}-C_{5} lineales o ramificados.
El proceso objeto de la presente invención proporciona el producto del encabezamiento en un rendimiento global del 65% a partir del dihalociclopropil benceno y en un 56% de rendimiento global a partir del estireno (una materia prima que cuesta entre 10 y 15 veces menos que la p-hidroxiacetofenona, que se utiliza en las técnicas anteceden-
tes).
Dichos rendimientos se obtienen con reactivos habituales, tales como el cloroformo, el NaOH, el cloruro de acetilo, el tricloruro de aluminio, el peróxido de hidrógeno, el anhídrido maleico, el carbonato potásico, el metilato sódico, que son mucho menos costosos que las respectivas materias primas empleadas en las técnicas antecedentes con métodos mucho más sencillos que los descritos anteriormente.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: esquema de la síntesis de los ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-alcanoicos.
Figura 2: esquema de la síntesis del ciprofibrato.
Descripción detallada de la invención
Es un objetivo de la presente invención el proporcionar un proceso para la síntesis de los ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-alcanoicos de fórmula general (I):
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en la que Halo y Halo' son átomos halógenos, que pueden ser iguales o distintos, R^{1} y R^{2} son grupos alquilo C_{1}-C_{3} que pueden ser iguales o distintos, comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas:
a) reacción de Friedel-Crafts del compuesto de fórmula general (II)
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en la que Halo y Halo' tienen el mismo significado de la fórmula anterior, con un haluro de acilo: R^{3}COX, donde X es un halógeno y R^{3} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, en presencia de un catalizador: el ácido de Lewis, a una temperatura comprendida entre los -10ºC y los 50ºC en disolventes alifáticos halogenados o disolventes no halogena-
dos;
b) la reacción de oxidación de Baeyer-Villiger del compuesto de fórmula general (III), obtenido de acuerdo con la etapa a),
4
con perácidos seleccionados de entre el grupo que consiste en el ácido peracético, el ácido perbenzoico, el ácido trifluoperacético, el ácido 3,5-dinitroperbenzoico o con H_{2}O_{2} y anhídridos seleccionados de entre el grupo que consiste en el anhídrido acético, el anhídrido benzoico, el anhídrido trifluoacético, el anhídrido 3,5-dinitrobenzoico, el anhídrido ftálico, el anhídrido maleico, el anhídrido succínico o mezclas de los mismos, preferentemente, la mezcla del anhídrido maleico y el anhídrido acético; a una temperatura comprendida entre los -10ºC y los 80ºC en disolventes alifáticos halogenados o ésteres C_{2}-C_{4} de ácidos alifáticos C_{2}-C_{4}.
c) la hidrólisis en un disolvente alcohólico o en éteres miscible con el agua, con una catálisis básica, a una temperatura comprendida entre los 10ºC y los 55ºC, del éster de fórmula general (IV), obtenido de acuerdo con 
\hbox{la etapa
b):}
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en la que Halo, Halo' y R^{3} tienen los mismos significados anteriores, para proporcionar el correspondiente 4-dihalociclopropil-sustituido fenol;
d) la reacción del 4-dihalociclopropil-sustituido fenol, obtenido de acuerdo con la etapa c), con un \alpha-haloéster de fórmula general (V): (R^{1})(R^{2})CX'COOAlk, donde R^{1}, R^{2} tienen los mismos significados anteriores, Alk es un grupo alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado y X' es un halógeno, en un disolvente alcohólico en presencia de una base, para proporcionar el compuesto de fórmula (VI):
6
e) la saponificación de los ésteres de fórmula general (VI), obtenidos de acuerdo con la etapa d), con hidróxidos metálicos alcalinos y la acidificación del producto preparado mediante la saponificación con ácidos para proporcionar el compuesto de fórmula general (I),
caracterizado por:
i)
el hecho de que en la hidrólisis del compuesto de fórmula (IV), etapa c), la base es una base inorgánica seleccionada de entre el grupo que consiste en los carbonatos alcalinos, los boratos dibásicos alcalinos/alcalinotérreos, los fosfatos dibásicos alcalinos/alcalinotérreos o mezclas de los mismos y
ii)
el hecho de que las etapas c), d) y e), tienen lugar en el mismo recipiente de reacción, sin el aislamiento de compuestos intermediarios.
Una de las formas de realización preferidas del proceso objeto de la presente invención comprende, además de las etapas desde la a) hasta la e) dicha etapa f), es decir, la purificación por cristalización del compuesto de fórmula general (I) mediante su solubilización en disolventes seleccionados de entre el grupo que consiste en hidrocarburos aromáticos o alifáticos C_{6}-C_{10} y mezclas de los mismos.
De acuerdo con el proceso de síntesis de la presente invención, en la reacción de Friedel-Crafts, etapa a); el haluro de acilo es preferentemente el cloruro de acetilo y el catalizador, el ácido de Lewis, se selecciona de entre el grupo que consiste en el cloruro férrico FeCl_{3}, el cloruro de zinc ZnCl_{2}, el cloruro de estaño SnCl_{2}, el cloruro de aluminio AlCl_{3} o zeolitas; más preferentemente, el haluro de acilo es el cloruro de acetilo y el ácido de Lewis es el cloruro de aluminio AlCl_{3}.
La reacción de Friedel-Crafts, etapa a), se realiza preferentemente en cloruro de metileno, a una temperatura comprendida entre los -5ºC y los 30ºC, y más preferentemente entre los 0ºC y los 20ºC.
La reacción de Friedel-Crafts, etapa a), se realiza preferentemente en compuestos de fórmula general (II), en la que Halo y Halo' se seleccionan de entre el grupo que consiste en el cloro y el bromo, siendo el cloro especialmente preferido.
La reacción de Baeyer-Villiger, etapa b), se realiza preferentemente en cloruro de metileno, a una temperatura comprendida entre los -5ºC y los 60ºC, y más preferentemente entre los 0ºC y los 50ºC.
En la hidrólisis del compuesto de fórmula (IV), etapa c), el disolvente alcohólico se selecciona preferentemente de entre el grupo que consiste en los alcoholes alifáticos C_{1}-C_{4} lineales o ramificados y mezclas de los mismos. Más preferentemente, el disolvente alcohólico se selecciona de entre el grupo que consiste en el metanol, el etanol, el n-propanol, el isopropanol o mezclas de los mismos. Aún más preferentemente el disolvente alcohólico es el metanol y/o el n-propanol. Cuando el disolvente de la hidrólisis es un éter miscible con el agua, se selecciona de entre los éteres bien conocidos en el campo de la síntesis orgánica para la hidrólisis con catálisis básica de ésteres. Los éteres miscibles con el agua se seleccionan preferentemente de entre el grupo que consiste en el tetrahidrofurano (THF), el dioxano, el etilenglicol monometil éter (METHYCELLOSOLVE®), el etilenglicol monoetil éter (ETHYCELLOSOLVE®). En la etapa e) preferentemente, la base inorgánica se selecciona de entre el grupo que consiste en el carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}), el carbonato potásico (K_{2}CO_{3}), o mezclas de los mismos, siendo especialmente preferido el carbonato potásico.
La hidrólisis, etapa c), se realiza preferentemente a una temperatura comprendida entre los 20ºC y los 45ºC, más preferentemente entre los 25ºC y los 40ºC.
En el \alpha-haloéster utilizado en la reacción de los grupos alquilo R^{1} y R^{2} de la etapa d), que pueden ser iguales o distintos, se seleccionan de entre el grupo que consiste en el metilo, el etilo, el n-propilo y el isopropilo, el sustituyente Alk es preferentemente un grupo alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, y más preferentemente se selecciona de entre el grupo que consiste en el metilo, el etilo, el n-propilo y el isopropilo y X' se selecciona de entre el cloro y el bromo. En particular, el \alpha-haloéster puede encontrarse fácilmente desde el punto de vista comercial y puede obtenerse a partir del correspondiente \alpha-haloácido.
En la etapa d) el disolvente alcohólico se selecciona preferentemente de entre el grupo que consiste en los alcoholes alifáticos C_{1}-C_{4} lineales o ramificados o mezclas de los mismos. Más preferentemente, el disolvente alcohólico se selecciona preferentemente de entre el grupo que consiste en el metanol, el etanol, el n-propanol, el isopropanol y mezclas de los mismos. La etapa d) utiliza una base inorgánica seleccionada preferentemente de entre el grupo que consiste en los carbonatos alcalinos o mezclas de los mismos, o bases orgánicas seleccionadas preferentemente de entre el grupo que consiste en los alcoholatos alcalinos C_{1}-C_{4} o mezclas de los mismos. Más preferentemente, la base inorgánica se selecciona preferentemente de entre el grupo que consiste en el carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}), el carbonato potásico (K_{2}CO_{3}), o mezclas de los mismos, siendo especialmente preferido el carbonato potásico; la base orgánica se selecciona preferentemente de entre el grupo que consiste en el metilato sódico (CH_{3}ONa) y el etilato sódico (C_{2}H_{5}ONa) o mezclas de los mismos, siendo especialmente preferido el metilato sódico. Aún más preferentemente, el disolvente alcohólico es el isopropanol y la base orgánica es una disolución de metilato sódico en metanol o el disolvente alcohólico es el n-propanol y la base inorgánica es el carbonato potásico.
En la etapa e) la saponificación tiene lugar preferentemente en disoluciones acuosas de carbonato sódico o carbonato potásico y la acidificación tiene lugar con ácidos seleccionados de entre el grupo que consiste en los ácidos acético, sulfúrico o fosfórico.
La purificación por cristalización del compuesto de fórmula del compuesto de fórmula (I), etapa f), utiliza preferentemente una mezcla disolvente de tolueno y n-hexano, especialmente en una proporción igual a 1:4 en volumen.
Entre los ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-alcanoicos de fórmula general (I) y los correspondientes ésteres alquílicos de fórmula general (VI), son particularmente interesantes los ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-2-alquilpropanoicos y sus respectivos ésteres alquílicos, en los que el grupo Alk es un grupo alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, y especialmente el ácido 2-[4-(2,2-diclorociclopropil)fenoxi]-2-metilpropanoico (ciprofibrato) y los correspondientes ésteres alquílicos, en los que el grupo Alk es un grupo alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado.
Una forma de realización preferida del proceso de síntesis de los ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-alcanoicos de fórmula general (I) y los correspondientes ésteres alquílicos de fórmula general (VI), tal como se han descrito anteriormente, es el proceso de síntesis de los ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-2-alquilpropanoicos de fórmula (VII)
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y los correspondientes ésteres alquílicos C_{1}-C_{5} lineales o ramificados, en la que, en el \alpha-haloéster de fórmula general (V) utilizado en la reacción de la etapa d), uno de los dos grupos alquilo, R^{1} o R^{2} es un metilo.
En otra forma de realización aún más preferida el proceso de síntesis de los ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-alcanoicos de fórmula general (I) y los correspondientes ésteres alquílicos de fórmula general (VI), tal como se han descrito anteriormente, es el proceso de síntesis del ácido 2-[4-(2,2-diclorociclopropil)fenoxi]-2-metilpropanoico de fórmula (VIII)
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y los correspondientes ésteres alquílicos C_{1}-C_{5} lineales o ramificados, en la que el compuesto de fórmula general (II) es el 2,2-diclorociclopropil benceno y el \alpha-haloéster de fórmula general (V) es un éster alquílico C_{1}-C_{5} lineal o ramificado del ácido \alpha-bromoisobutírico, y aún más preferentemente se selecciona del grupo que consiste en el éster metílico, etílico, n-propílico o isopropílico del ácido \alpha-bromoisobutírico, y aún más preferentemente es el \alpha-bromoisobutirato de metilo.
El proceso de síntesis de los ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-alcanoicos de fórmula general (I), objeto de la presente invención, comprende la preparación - como compuestos intermediarios de la reacción - de ésteres alquílicos C_{1}-C_{5} lineales o ramificados de los ácidos correspondientes; en particular los ésteres de fórmula general (VI), los ésteres alquílicos C_{1}-C_{5} lineales o ramificados de los ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-2-alquilpropanoicos y los ésteres alquílicos C_{1}-C_{5} lineales o ramificados, preferentemente el metil éster del ácido 2-[4-(2,2-diclorociclopropil)fenoxi]-2-metilpropanoico. Para la síntesis de dichos ésteres, se prefiere que las etapas c) y d) tengan lugar en el mismo recipiente de reacción, sin aislamiento de los compuestos intermediarios.
Los compuestos de fórmula general (II), en los que Halo y Halo' se seleccionan de entre el grupo que consiste en el cloro y el bromo, están disponibles comercialmente, especialmente el 2,2-diclorociclopropil benceno, que puede obtenerse tal como se describe en Organic Syntheses, 7, 12-15 (1990).
Tal como se ha demostrado mediante los ensayos realizados por el Solicitante, el proceso reivindicado proporciona los ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-alcanoicos de fórmula general (I), - en particular el ciprofibrato - en rendimientos del orden del 65% (63% para el ciprofibrato), mediante una serie de reacciones intermedias fáciles de realizar, caracterizadas por rendimientos comprendidos entre el 99% y el 75%, con disolventes y reactivos disponibles comercialmente y bajo unas condiciones de reacción absolutamente seguras. Tal rendimiento global elevado se obtuvo mediante la reacción de Baeyer-Villiger, que proporciona un compuesto intermediario de fórmula general (IV), a partir del que se obtiene el ácido de fórmula general (I), sin la necesidad de aislar el p-dihalociclopropil fenol.
Los productos de la reacción y los intermediarios se caracterizaron mediante ^{1}H-NMR, espectrometría de masas y HPLC.
A continuación se describen algunos ejemplos ilustrativos pero no restrictivos de la presente invención.
Ejemplo 1 Preparación de la 4-(2,2-diclorociclopropil) acetofenona a partir del 2,2-diclorociclopropil benceno
Se introdujo en un matraz de 500 ml AlCl_{3} anhidro (40,4 g) y CH_{2}Cl_{2} (141 ml). Se enfrió la disolución resultante hasta 0ºC y se añadió cloruro de acetilo (24,1 g) lentamente gota a gota mientras se sometía a agitación, manteniendo la temperatura a 20ºC como máximo. Se continuó con la agitación a una temperatura comprendida entre 15ºC y 20ºC durante un período comprendido entre 15 y 20 minutos. Se enfrió la disolución hasta 0ºC-5ºC y se añadió 2,2-diclorociclopropil benceno (47,7 g) lentamente gota a gota, mientras se mantenía la temperatura de la disolución por debajo de los 10ºC. Una vez se hubo completado la adición, se dejó la disolución en agitación a una temperatura de 15ºC-20ºC durante 3 horas. Se interrumpió la reacción vertiendo la disolución preparada de este modo dentro de un reactor de 1 litro que contenía 250 ml de agua fría (0ºC-5ºC). Se separó la fase orgánica inferior y se lavó con una mezcla de agua (235 ml) y metanol (47,5 ml). Se concentró la fase orgánica al vacío para proporcionar la 4-(2,2-diclorociclopropil) acetofenona (58 g). Rendimiento 99,3%; pureza HPCL 98,5%.
El producto final se caracterizó mediante los análisis por ^{1}H-NMR y espectrometría de masas:
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) (ppm): \delta = 1,92 (1H, dd); \delta = 2,03 (1H, dd); \delta = 2,6 (3H, s);
\delta = 2,94 (1H, dd); \delta = 7,34 (2H, m); \delta = 7,94 (2H, m).
Masa (El^{+}) (m/e): 228 (máximo molecular); 213-(-CH_{3}); 185-(-CH_{3}-C=O);
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Ejemplo 2 Preparación de la 4-acetoxi-2,2-diclorociclopropil benceno a partir de la 4-(2,2-diclorociclopropil) acetofenona
Se introdujo en un matraz de 1 l CH_{2}Cl_{2} (161 ml) y anhídrido acético (125,5 g). Se enfrió la disolución hasta 0ºC-2ºC y se añadió peróxido de hidrógeno al 40% en p/v gota a gota mientras se mantenía la temperatura a 5ºC como máximo.
Se continuó con la agitación de la disolución preparada de este modo a una temperatura comprendida entre 5ºC y 10ºC durante un período de 1 hora y a continuación se añadió anhídrido maleico (93 g).
Se continuó con la agitación de la disolución durante una hora adicional mientras se permitía que aumentara la temperatura. A continuación, se enfrió la disolución hasta 20ºC y se añadió gota a gota la 4-(2,2-diclorociclopropil) acetofenona (58 g).
Cuando la exotermicidad de la reacción tendió a disminuir, se calentó la disolución para refluir durante un período de 6 horas, luego se enfrió hasta 30ºC y se añadió agua (160 ml).
Después de agitar durante 20 minutos, se separaron las fases formadas: la fase orgánica se lavó con agua (120 ml) y a continuación con una disolución que consistía en agua (70 ml), hidróxido sódico al 30% (18 ml), sulfito de sodio (9 g). Se separó la fase orgánica y se lavó otra vez con una disolución que consistía en agua (120 ml), sulfito de sodio (2,4 g) y otra vez más con agua (120 ml). La fase orgánica separada al final de dichos lavados se secó, se extrajo con n-hexano (80 ml), se calentó hasta disolverse, a aproximadamente 40ºC-45ºC, se dejó cristalizar y se enfrió a 0ºC-5ºC. Se filtró el precipitado obtenido y se lavó con hexano frío. Después de secarlo, se obtuvieron 51 g de 4-acetoxi-2,2-diclorociclopropil benceno.
Rendimiento 82,2%.
El producto final se caracterizó por ^{1}H-NMR y espectrometría de masas y HPLC:
Pureza HPLC: 97,5%
^{1}H-NMR (300 MHz, CDCl_{3}) (ppm): \delta = 1,82 (1H, dd); \delta = 1,98 (1H, dd); \delta = 2,29 (3H, s);
\delta = 2,88 (1H, dd); \delta = 7,07 (2H, m); \delta = 7,25 (2H, m).
Masa (El^{+}) (m/e): 244 (máximo molecular); 202-(-CH_{3}-C=O);
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100
Ejemplo 3 Preparación del ácido 2-[4-(2,2-diclorociclopropil)fenoxi]-2-metilpropanoico
Se introdujo en un matraz de 500 ml 4-acetoxi-2,2-diclorociclopropil benceno (49 g), metanol (80 ml) y K_{2}CO_{3} (2 g). Se dejó en agitación la disolución resultante a 35ºC-40ºC durante 3 horas y se destiló al vacío a 40ºC-45ºC para conseguir la eliminación del metanol. Se extrajo el residuo con isopropanol (160 ml) y \alpha-bromoisobutirato de metilo (78,7 g). Se calentó la disolución para refluir. Se añadió gota a gota una disolución de metilato sódico al 30% (p/p) en metanol (82 g), durante 3 horas, a la mezcla en reflujo. Una vez se hubo completado dicha adición, se hizo refluir la mezcla durante 2 horas, se enfrió hasta 50ºC y se le añadió una disolución preparada mediante la dilución de hidróxido sódico al 30% (71 g) en agua (110 ml). La mezcla de la reacción resultante se mantuvo a 50ºC durante 3 horas, se enfrió, se ajustó a un pH de 8,5 con ácido fosfórico diluido, y se concentró al vacío a 40ºC-45ºC hasta un volumen residual de aproximadamente 220 ml. Se añadió agua (180 ml) y tolueno (80 ml) a dicho residuo; se separaron las fases a 50ºC-55ºC. Se relavó la fase acuosa de acuerdo con el procedimiento expuesto anteriormente, y se le añadió tolueno (165 ml); se acidificó la masa de dos fases con ácido fosfórico al 30% y se ajustó a un pH de 4,5. Se eliminó la fase acuosa y se concentró la fase orgánica al vacío. Se extrajo el residuo obtenido con n-hexano (190 ml) y tolueno (45 ml), se calentó hasta refluir, se le añadió carbono (3 g) y se aclaró mediante filtración en caliente. Se cristalizó el ácido 2-[4-(2,2-diclorociclopropil)fenoxi]-2-metilpropanoico (ciprofibrato) a partir de la disolución aclarada; se completó la cristalización enfriando a 0ºC. Después de la filtración, el lavado con hexano y el secado, se obtuvieron 40 g del producto. La concentración de la disolución madre proporcionó la cristalización de una segunda cantidad del producto. Después de la filtración y el secado ascendió a 5 g. El rendimiento global de las fases descritas anteriormente fue del 77,85%.
El producto final se caracterizó por valoración potenciométrica, determinación del punto de fusión y HPLC:
Valoración potenciométrica 100,3%
Pureza HPLC: 99,8% 
\hskip1cm
p.f. 118,0ºC Ejemplo 4 Preparación del ácido 2-[4-(2,2-diclorociclopropil)fenoxi]-2-metilpropanoico
Se introdujo en un matraz de 1 l 4-acetoxi-2,2-diclorociclopropil benceno (35 g), metanol (60 ml) y K_{2}CO_{3} (1,5 g). Se dejó en agitación la disolución resultante a 35ºC-40ºC durante 3 horas y se destiló al vacío a 40ºC-45ºC para conseguir la eliminación del metanol. Se extrajo el residuo con n-propanol (100 ml) y se le añadió K_{2}CO_{3} (51 g) y \alpha-bromoisobutirato de metilo (45 g). Se calentó la disolución para refluir durante 6 horas, se dejó enfriar y se le añadió agua (130 ml). Se separaron las fases; se hizo reaccionar la fase orgánica con una disolución preparada mediante la dilución de hidróxido sódico al 30% (50 g) en agua (80 ml). La mezcla de la reacción resultante se mantuvo a 50ºC durante 1 hora, se enfrió, se ajustó a un pH de 8,5 con ácido fosfórico diluido, se le añadió agua (120 ml) y tolueno (100 ml) y se calentó hasta 50ºC. Se separaron las fases. Se relavó la fase acuosa de acuerdo con el procedimiento expuesto anteriormente, y se le añadió tolueno (130 ml); se acidificó la masa de dos fases con ácido fosfórico al 30% y se ajustó a un pH de 4,5. Se eliminó la fase acuosa y se concentró la fase orgánica al vacío. Se extrajo el residuo obtenido con n-hexano (135 ml) y tolueno (33 ml), se calentó hasta refluir, se le añadió carbono (3 g), y se aclaró mediante filtración en caliente. Se cristalizó el ácido 2-[4-(2,2-diclorociclopropil)fenoxi]-2-metilpropanoico (ciprofibrato) a partir de la disolución aclarada; se completó la cristalización enfriando a 0ºC. Después de la filtración, el lavado con hexano y el secado, se obtuvieron 30 g del producto. La concentración de la disolución madre proporcionó la cristalización de una segunda cantidad del producto. Después de la filtración y el secado ascendió a 2,2 g. El rendimiento global de las fases descritas anteriormente fue del 77,9%.
El producto final se caracterizó por valoración potenciométrica, determinación del punto de fusión y HPLC:
Valoración potenciométrica 100,4%
Pureza HPLC: 99,8%
p.f. 117,6ºC.

Claims (37)

1. El proceso de síntesis de los ácidos 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-alcanoicos de fórmula general (I):
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11 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Halo y Halo' son átomos halógenos, que pueden ser iguales o distintos, R^{1} y R^{2} son grupos alquilo C_{1}-C_{3} que pueden ser iguales o distintos, comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas:
a) reacción de Friedel-Crafts del compuesto de fórmula general (II)
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12 
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en la que Halo y Halo' tienen el mismo significado de la fórmula anterior, con un haluro de acilo: R^{3}COX, donde X es un halógeno y R^{3} es un grupo alquilo C_{1}-C_{3}, en presencia de un catalizador: el ácido de Lewis, a una temperatura comprendida entre los -10ºC y los 50ºC en disolventes alifáticos halogenados o disolventes no halogenados;
\newpage
b) la reacción de oxidación de Baeyer-Villiger del compuesto de fórmula general (III),
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13 
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obtenido de acuerdo con la etapa a), con perácidos seleccionados de entre el grupo que consiste en el ácido peracético, el ácido perbenzoico, el ácido trifluoperacético, el ácido 3,5-dinitroperbenzoico o con H_{2}O_{2} y anhídridos seleccionados de entre el grupo que consiste en el anhídrido acético, el anhídrido benzoico, el anhídrido trifluoacético, el anhídrido 3,5-dinitrobenzoico, el anhídrido ftálico, el anhídrido maleico, el anhídrido succínico o mezclas de los mismos, preferentemente, la mezcla del anhídrido maleico y el anhídrido acético; a una temperatura comprendida entre los -10ºC y los 80ºC en disolventes alifáticos halogenados o ésteres C_{2}-C_{4} de ácidos alifáticos C_{2}-C_{4},
c) la hidrólisis en un disolvente alcohólico o en éteres miscible con el agua, con una catálisis básica, a una temperatura comprendida entre los 10ºC y los 55ºC, del éster de fórmula general (IV), obtenido de acuerdo con la etapa b):
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14
en la que Halo, Halo' y R^{3} tienen los mismos significados anteriores, para proporcionar el correspondiente 4-dihalociclopropil-sustituido fenol;
d) la reacción del 4-dihalociclopropil-sustituido fenol, obtenido de acuerdo con la etapa c), con un \alpha-haloéster de fórmula general (V): (R^{1})(R^{2})CX'COOAlk, donde R^{1}, R^{2} tienen los mismos significados anteriores, Alk es un grupo alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado y X' es un halógeno, en un disolvente alcohólico en presencia de una base, para proporcionar el compuesto de fórmula (VI):
15
e) la saponificación de los ésteres de fórmula general (VI), obtenidos de acuerdo con la etapa d), con hidróxidos metálicos alcalinos y la acidificación del producto preparado mediante la saponificación con ácidos para proporcionar el compuesto de fórmula general (I),
caracterizado por:
i)
el hecho de que en la hidrólisis del compuesto de fórmula (IV), etapa c), la base es una base inorgánica seleccionada de entre el grupo que consiste en los carbonatos alcalinos, los boratos dibásicos alcalinos/alcalinotérreos, los fosfatos dibásicos alcalinos/alcalinotérreos o mezclas de los mismos y
ii)
el hecho de que las etapas c), d) y e), tienen lugar en el mismo recipiente de reacción, sin el aislamiento de compuestos intermediarios.
2. El proceso según la reivindicación 1 que además comprende la etapa f) para, la purificación por cristalización del compuesto de fórmula general (I) mediante su solubilización en disolventes seleccionados de entre el grupo que consiste en hidrocarburos aromáticos o alifáticos C_{6}-C_{10} y mezclas de los mismos.
3. El proceso según la reivindicación 2 en el que los disolventes son una mezcla de tolueno y n-hexano.
4. El proceso según la reivindicación 3 en el que los disolventes se encuentran en una proporción igual a 1:4 en volumen.
5. El proceso según la reivindicación 1 en el que en la reacción de Friedel-Crafts, etapa a), el haluro de acilo es el cloruro de acetilo y el catalizador, el ácido de Lewis, se selecciona de entre el grupo que consiste en el cloruro férrico FeCl_{3}, el cloruro de zinc ZnCl_{2}, el cloruro de estaño SnCl_{2}, el cloruro de aluminio AlCl_{3} o zeolitas;
6. El proceso según la reivindicación 5 en el que el haluro de acilo es el cloruro de acetilo y el ácido de Lewis es el cloruro de aluminio AlCl_{3}.
7. El proceso según la reivindicación 1 en el que la reacción de Friedel-Crafts, etapa a), se realiza preferentemente en cloruro de metileno
8. El proceso según la reivindicación 1 en el que la reacción de Friedel-Crafts, etapa a), se realiza a una temperatura comprendida entre los -5ºC y los 30ºC, preferentemente entre los 0ºC y los 20ºC.
9. El proceso según la reivindicación 1 en el que la reacción de Friedel-Crafts, etapa a), se realiza en compuestos de fórmula general (II), en la que Halo y Halo' se seleccionan de entre el grupo que consiste en el cloro y el bromo, opcionalmente el cloro.
10. El proceso según la reivindicación 1 en el que la reacción de Baeyer-Villiger, etapa b), se realiza en cloruro de metileno.
11. El proceso según la reivindicación 1 en el que la reacción de Baeyer-Villiger, etapa b), se realiza a una temperatura comprendida entre los -5ºC y los 60ºC, opcionalmente entre los 0ºC y los 50ºC.
12. El proceso según la reivindicación 1 en el que en la hidrólisis del compuesto de fórmula (IV), etapa c), el disolvente alcohólico se selecciona preferentemente de entre el grupo que consiste en los alcoholes alifáticos C_{1}-C_{4} lineales o ramificados o mezclas de los mismos.
13. El proceso según la reivindicación 12 en el que el disolvente alcohólico se selecciona de entre el grupo que consiste en el metanol, el etanol, el n-propanol, el isopropanol o mezclas de los mismos.
14. El proceso según la reivindicación 13 en el que el disolvente alcohólico es el metanol y/o el n-propanol.
15. El proceso según la reivindicación 1 en el que en la hidrólisis del compuesto de fórmula (IV), etapa c), el disolvente es un éter miscible con el agua.
16. El proceso según la reivindicación 15 en el que el éter miscible en agua se selecciona de entre el grupo que consiste en el tetrahidrofurano (THF), el dioxano, el etilenglicol monometil éter (METHYCELLOSOLVE®), el etilenglicol monoetil éter (ETHYCELLOSOLVE®).
17. El proceso según la reivindicación 1 en el que la base inorgánica se selecciona de entre el grupo que consiste en el carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}), el carbonato potásico (K_{2}CO_{3}), o mezclas de los mismos.
18. El proceso según la reivindicación 17 en el que la base inorgánica es el carbonato potásico.
19. El proceso según la reivindicación 1 en el que la hidrólisis, etapa c), se realiza a una temperatura comprendida entre los 20ºC y los 45ºC, opcionalmente entre los 25ºC y los 40ºC.
20. El proceso según la reivindicación 1 en el que en el \alpha-haloéster utilizado en la reacción etapa d) los grupos alquilo R^{1} y R^{2}, que son iguales o distintos, se seleccionan de entre el grupo que consiste en el metilo, el etilo, el n-propilo y el isopropilo.
21. El proceso según la reivindicación 1 en el que en el \alpha-haloéster utilizado en la reacción etapa d) el sustituyente Alk se selecciona de entre el grupo que consiste en el metilo, el etilo, el n-propilo y el isopropilo.
22. El proceso según la reivindicación 21 en el que el sustituyente Alk es el metilo.
23. El proceso según la reivindicación 1 en el que en el \alpha-haloéster utilizado en la reacción etapa d) X' se selecciona de entre el cloro y el bromo.
24. El proceso según la reivindicación 1 en el que en la etapa d) el disolvente alcohólico se selecciona de entre el grupo que consiste en los alcoholes alifáticos C_{1}-C_{4} lineales o ramificados y mezclas de los mismos.
25. El proceso según la reivindicación 24 en el que el disolvente alcohólico se selecciona de entre el grupo que consiste en el metanol, el etanol, el n-propanol, el isopropanol o mezclas de los mismos.
26. El proceso según la reivindicación 1 en el que la base en la etapa d) es una base inorgánica, o una base orgánica seleccionada de entre el grupo que consiste en los alcoholatos alcalinos C_{1}-C_{4} o mezclas de los mismos.
27. El proceso según la reivindicación 26 en el que la base inorgánica se selecciona preferentemente de entre el grupo que consiste en el carbonato sódico (Na_{2}CO_{3}), el carbonato potásico (K_{2}CO_{3}), o mezclas de los mismos.
28. El proceso según la reivindicación 27 en el que la base inorgánica es el carbonato potásico.
29. El proceso según la reivindicación 26 en el que la base orgánica se selecciona preferentemente de entre el grupo que consiste en el metilato sódico (CH_{3}ONa) y el etilato sódico (C_{2}H_{5}ONa) o mezclas de los mismos
30. El proceso según la reivindicación 29 en el que la base orgánica es el metilato sódico.
31. El proceso según la reivindicación 1 en el que en la etapa d) el disolvente alcohólico es el n-propanol y la base es el carbonato potásico.
32. El proceso según la reivindicación 1 en el que en la etapa d) el disolvente alcohólico es el isopropanol y la base es una disolución de metilato sódico en metanol.
33. El proceso según la reivindicación 1 en el que la saponificación, etapa e), tiene lugar en disoluciones acuosas de carbonato sódico o carbonato potásico y la acidificación tiene lugar con ácidos seleccionados de entre el grupo que consiste en los ácidos acético, sulfúrico o fosfórico.
34. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 para la preparación del ácido 2-[4-(2,2-dihalociclopropil)fenoxi]-2-alquilpropanoico de fórmula (VII)
16
en la que, en el \alpha-haloéster de fórmula general (V) utilizado en la reacción de la etapa d), uno de los dos grupos alquilo, R^{1} o R^{2} es un metilo.
35. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2 para la preparación del compuesto ácido 2-[4-(2,2-diclorociclopropil)fenoxi]-2-metilpropanoico de fórmula (VIII)
17
en la que el compuesto de fórmula general (II) es el 2,2-diclorociclopropil benceno y el \alpha-haloéster de fórmula general (V) es un éster alquílico C_{1}-C_{5} lineal o ramificado del ácido \alpha-bromoisobutírico.
36. El proceso según la reivindicación 35 en el que el éster alquílico del ácido \alpha-bromoisobutírico se selecciona del grupo que consiste en el éster metílico, etílico, n-propílico o isopropílico del ácido \alpha-bromoisobutírico.
37. El proceso según la reivindicación 36 en el que el éster alquílico del ácido \alpha-bromoisobutírico es el \alpha-bromoisobutirato de metilo.
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