CN108658764A - 一种4-（2,2-二氯环丙基）苯酚乙酸酯的合成方法 - Google Patents

一种4-（2,2-二氯环丙基）苯酚乙酸酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种4‑(2,2‑二氯环丙基)苯酚乙酸酯的合成方法，以2,2‑二氯环丙基苯为起始原料经过亲电取代反应，baeyer‑villiger氧化反应合成4‑(2,2‑二氯环丙基)苯酚乙酸酯。本发明在亲电取代反应中通过加入含有碘元素的助催化剂来降低亲电取代反应的温度，提高亲电取代反应的选择性，在采用相对廉价的乙酰氯作为亲电试剂的条件下将邻位异构体的含量降低到0.3％以内；在baeyer‑villiger氧化反应中通过加入铁盐催化剂来提高氧化反应的活性，使得在醋酐作为氧化介质的条件下就可以顺利发生反应，提高了氧化反应的收率，并且降低了后处理工艺的安全隐患。

Description

一种4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯的合成方法
技术领域
本发明涉及精细有机化学合成领域，具体涉及一种医药中间体4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯的合成。
背景技术
4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯，英文名[4-(2,2-dichlorocyclopropyl)phenyl]acetate，是一种重要的医药中间体，主要用于合成降血脂药物环丙贝特。4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯的化学合成反应如下所述：
1、亲电取代反应：
2、2-二氯环丙基苯乙酰氯4-(2、2-二氯环丙基)苯乙酮氯化氢
2、baeyer-villiger氧化反应：
4-(2、2-二氯环丙基)苯乙酮双氧水4-(2、2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯水
在第一步亲电取代反应中一般采用无水AlCl3作为催化剂，乙酰氯作为酰化剂，二氯甲烷作为反应溶剂，控制内温在20～40℃条件下发生亲电取代反应。
该反应有一个形成邻位异构体2-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮(结构式如下所示)的平行副反应。如果该邻位异构体在最终产品4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯中残留量太大，会影响下游产品环丙贝特的质量，所以必须优化反应或后处理工艺将该邻位异构体含量控制在1％以内，以达到制备下游产品的质量要求。
2-(2、2-二氯环丙基)苯乙酮
专利CN103613498A对上述工艺进行了改进，采用长碳链的酰氯进行亲电取代反应，通过增加自身位阻，减少邻位异构体的含量，该方法得到的产物不是乙酸酯，但不影响下游产品环丙贝特的合成。该方案有如下的弊病：1、随着碳链的增长，酰氯的活性会降低，必须通过采用活性更强的路易斯酸或提高反应温度的方式来削减酰氯活性降低的影响，但该方式很难平衡转化率和选择性两个关键指标；2、通过采用长碳链的酰氯提高亲电取代反应选择性，但在后续baeyer-villiger氧化反应时因酮的烷基碳链太长，位阻太大，降低了氧化反应的活性，增加了氧化反应的难度；3、采用长碳链酰氯进行亲电取代反应来提高反应的选择性，还存在长碳链酰氯价格偏高的问题，使得该工艺方案经济性较差。
专利CN104909994A对上述baeyer-villiger氧化反应进行了改进，在baeyer-villiger氧化反应中采用乙酸酐、苯甲酸酐、邻苯二甲酸酐、三氟乙酸酐、马来酸酐与过氧化脲的组合来进行氧化反应。该方案虽然稳定可控，提高了工艺安全性，但上述酸酐的高价位也增加了工艺成本，使得该工艺方案经济性较差。
专利CN103846103A对上述baeyer-villiger氧化反应进行了改进，采用硅胶负载型催化剂来催化baeyer-villiger氧化反应，但该方案实施时酮的转化率只有80～90％，后处理工艺繁琐。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提高亲电取代反应的选择性，降低副产物邻位异构体含量，提高baeyer-villiger氧化反应中氧化剂的活性，提高氧化反应收率。
为了解决上述技术问题，本发明采取如下技术方案：
一种4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯的合成方法，具体步骤如下：
(1)乙酰氯与2,2-二氯环丙基苯在路易斯酸催化剂及助催化剂联合作用下发生亲电取代反应合成4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮；
(2)4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮与双氧水在金属离子催化剂作用下发生baeyer-villiger氧化反应合成4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯。
优选的，在步骤(1)中所述的助催化剂为碘单质或含碘元素的路易斯酸。
作为进一步的优选，所述的助催化剂为I2、ZnI2、SnI2、AlI3。
优选的，在步骤(1)中所述的2,2-二氯环丙基苯与助催化剂的投料重量比例为1:0.001～0.05。
优选的，在步骤(1)中所述的反应温度为-40～0℃。
优选的，在步骤(2)中所述的金属离子催化剂为铁盐催化剂。
作为进一步的优选，所述的催化剂为FeCl2、FeSO4中的至少一种。
优选的，所述的4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮与铁盐催化剂的投料重量比例为1:0.001～0.05。
本发明的原理如下所述：
1、4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮的化学合成反应机理如下所述：
首先，乙酰氯在路易斯酸的作用下形成羰基碳正离子，该羰基碳正离子和2、2-二氯环丙基苯发生亲电取代反应，形成4-(2、2-二氯环丙基)苯乙酮。
在苯环亲电取代反应的定位规则中二氯环丙基属于邻、对位定位基，亲电试剂与二氯环丙基苯发生亲电取代反应时由能量最低原理决定了主要生成邻、对位的取代产物及极少量的间位取代产物。在上述反应中形成邻位与对位取代产物的比例取决于二氯环丙基与亲电试剂基团的位阻，一般情况下邻位的位阻大于对位的位阻，所以在该反应中主要形成对位的异构体。
本发明通过降低亲电取代反应温度的方式提高反应的选择性，具体反应原理如下(以氯化锌为例来说明)：
在有机溶剂存在下I2与ZnCl2发生复分解反应，形成微量的ZnI2及单质Cl2。该步反应形成ZnI2的量由前期投入路易斯酸的强度及数量决定，投入的路易斯酸越强形成的ZnI2越多。
由于ZnI2比氯化锌具有更强的路易斯酸性，在少量ZnI2的催化作用下，乙酰氯可以在更低的温度下电离出羰基碳正离子。然后羰基碳正离子和苯环发生亲电取代反应，形成4-(2、2-二氯环丙基)苯乙酮。通过引入含I元素的助催化剂可以将常规亲电反应的反应温度由20～40℃降低到-40～0℃，邻位异构体的含量由1％降低到0.3％以内。
单纯采用ZnI2也可以达到降低亲电取代反应温度，提高对位异构体选择性的目的。路易斯酸在亲电取代反应中的作用分为两部分：一部分路易斯酸的作用是使乙酰氯电离出羰基碳正离子，另一部分是和4-(2、2-二氯环丙基)苯乙酮的羰基结合。如果都使用ZnI2作为路易斯酸催化剂则所需ZnI2数量很大，而ZnI2极高价格使得该方案没有意义。本发明采用引入微量含碘元素催化剂的方式即可以通过降低温度提高亲电取代反应的选择性，又避免大量使用昂贵碘化物的成本劣势。采用如权利要求4所述的4-(2、2-二氯环丙基)苯与助催化剂的投料重量比例为1:0.001～0.05即可以将邻位异构体由1％降低到0.3％以内，成本的升高在可接受范围内。
2、baeyer-villiger氧化反应机理：
4-(2、2-二氯环丙基)苯乙酮氧化剂4-(2、2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯
本专利采用铁盐作为催化剂来提高氧化试剂的氧化性，具体原理如下：
H2O2+Fe2+→Fe3++·OH+OH-
H2O2+Fe3+→Fe2++·HO2+H+
·OH+Fe2+→Fe3++OH-
·HO2+Fe3+→Fe2++O2+H+
在酸性条件中(PH＝3)，投加适量的Fe2+作为催化剂，激发H2O2产生氧化能力很强的羟基自由基。羟基自由基·OH的强氧化性能有效地与乙酸酐反应，形成过氧乙酸。过氧乙酸与4-(2、2-二氯环丙基)苯乙酮发生baeyer-villiger氧化反应，形成4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯。铁盐催化剂的优点还在于反应完毕后催化残留的双氧水完全分解为O2及水，降低双氧水在后处理过程中的危险性。铁盐催化剂的投料量在权利要求8所述的4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮与催化剂的投料重量比例为1:0.001～0.05的范围内都可以达到满意的效果。
本发明具有如下优点：
1、采用少量含I元素的助催化剂来催化乙酰氯与2,2-二氯环丙基苯的亲电取代反应，通过降低反应温度，提高了反应选择性；
2、采用铁盐催化剂来提高双氧水的氧化能力，提高了baeyer-villiger氧化反应的反应活性，提高了反应的转化率，提高反应收率。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，本发明但不限于这些实施例。
实施例1
在干燥的500ml带有搅拌桨、温度计、回流冷凝管(冷凝管出口接尾气吸收系统)的四口烧瓶中投入经过干燥处理后的二氯甲烷：250g、无水AlCl3：65g、I2：0.2g。四口烧瓶外用冷却槽冷媒进行冷却，设定冷却槽冷媒温度为-20℃。开搅拌降温，当内温达到-10℃，缓慢加入乙酰氯：50g(含量98.5％，0.6274mol)。当内温达到-15℃，向反应瓶内滴加2,2-二氯环丙基苯：79.5g(含量：98.8％，0.4200mol),控制滴加时间在0.5小时左右。滴加完毕，在内温-15～-10℃保温反应8小时。保温完毕，向反应瓶内加入100ml(温度：5～10℃)的蒸馏水进行水解。
水解完毕，将反应物料转移到分液漏斗中，用300ml(温度：5～10℃)的蒸馏水分三次洗涤下层油层。将洗涤干净的油层转移到500ml带有温度计、搅拌桨的四口烧瓶中，在温度小于40℃，真空度大于0.08MPa下减压回收二氯甲烷。回收完毕，得到4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮：95.31g(含量：99.1％，0.4125mol)，邻位异构体含量小于0.12％，计算收率98.2％。
向装有4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮的四口烧瓶中投入醋酸：100g、醋酐：100g，FeCl2:1.5g，反应瓶外壁用水温40℃的恒温水浴锅保温。通过恒压滴加漏斗向反应瓶内加入含量30％的双氧水140g,控制滴加时间3～5小时，滴加完毕，在内温40℃左右保温反应4小时。
保温完毕，将反应物料转移到分液漏斗中，向分液漏斗中加入二氯甲烷：200g，用600ml蒸馏水分三次洗涤有机层。将洗涤干净的有机层转移到500ml带有温度计、搅拌桨的四口烧瓶中，在温度小于40℃，真空度大于0.08MPa下减压蒸馏掉溶剂二氯甲烷后得到4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯95.5g(含量：97.4％，0.3797mol)，计算收率92.0％。
实施例2
在干燥的500ml带有搅拌桨、温度计、回流冷凝管(冷凝管出口接尾气吸收系统)的四口烧瓶中投入经过干燥处理后的二氯甲烷：250g、无水AlCl3：65.7g、ZnI2：0.5g。四口烧瓶外用冷却槽冷媒进行冷却，设定冷却槽冷媒温度为-20℃。开搅拌降温，当内温达到-10℃，缓慢加入乙酰氯：50g(含量98.5％，0.6274mol)。当内温达到-15℃，向反应瓶内滴加2,2-二氯环丙基苯：79.4g(含量：98.8％，0.4195mol),控制滴加时间在0.5小时左右。滴加完毕，在内温-15～-10℃保温反应8小时。保温完毕，向反应瓶内加入100ml(温度：5～10℃)的蒸馏水进行水解。
水解完毕，将反应物料转移到分液漏斗中，用300ml(温度：5～10℃)的蒸馏水分三次洗涤下层油层。将洗涤干净的油层转移到500ml带有温度计、搅拌桨的四口烧瓶中，在温度小于40℃，真空度大于0.08MPa下减压回收二氯甲烷。回收完毕，得到4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮：95.42g(含量：99.2％，0.4133mol)，邻位异构体含量小于0.09％，计算收率98.5％。
向装有4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮的四口烧瓶中投入醋酸：100g、醋酐：100g，FeSO4:1.45g，反应瓶外壁用水温40℃的恒温水浴锅保温。通过恒压滴加漏斗向反应瓶内加入含量30％的双氧水140g,控制滴加时间3～5小时，滴加完毕，在内温40℃左右保温反应4小时。
保温完毕，将反应物料转移到分液漏斗中，向分液漏斗中加入二氯甲烷：200g，用600ml蒸馏水分三次洗涤有机层。将洗涤干净的有机层转移到500ml带有温度计、搅拌桨的四口烧瓶中，在温度小于40℃，真空度大于0.08MPa下减压蒸馏掉溶剂二氯甲烷后得到4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯94.8g(含量：97.1％，0.3757mol)，计算收率90.9％。
实施例3
在干燥的500ml带有搅拌桨、温度计、回流冷凝管(冷凝管出口接尾气吸收系统)的四口烧瓶中投入经过干燥处理后的二氯甲烷：250g、无水AlCl3：65g、AlI3：0.5g。四口烧瓶外用冷却槽冷媒进行冷却，设定冷却槽冷媒温度为-20℃。开搅拌降温，当内温达到-10℃，缓慢加入乙酰氯：50g(含量98.5％，0.6274mol)。当内温达到-15℃，向反应瓶内滴加2,2-二氯环丙基苯：79.5g(含量：98.8％，0.4200mol),控制滴加时间在0.5小时左右。滴加完毕，在内温-15～-10℃保温反应8小时。保温完毕，向反应瓶内加入100ml(温度：5～10℃)的蒸馏水进行水解。
水解完毕，将反应物料转移到分液漏斗中，用300ml(温度：5～10℃)的蒸馏水分三次洗涤下层油层。将洗涤干净的油层转移到500ml带有温度计、搅拌桨的四口烧瓶中，在温度小于40℃，真空度大于0.08MPa下减压回收二氯甲烷。回收完毕，得到4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮：96.22g(含量：99.2％，0.4168mol)，邻位异构体含量小于0.08％，计算收率99.2％。
向装有4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮的四口烧瓶中投入醋酸：100g、醋酐：100g，Fe(NO3)2:1.5g，反应瓶外壁用水温40℃的恒温水浴锅保温。通过恒压滴加漏斗向反应瓶内加入含量30％的双氧水140g,控制滴加时间3～5小时，滴加完毕，在内温40℃左右保温反应4小时。
保温完毕，将反应物料转移到分液漏斗中，向分液漏斗中加入二氯甲烷：200g，用600ml蒸馏水分三次洗涤有机层。将洗涤干净的有机层转移到500ml带有温度计、搅拌桨的四口烧瓶中，在温度小于40℃，真空度大于0.08MPa下减压蒸馏掉溶剂二氯甲烷后得到4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯94.8g(含量：97.4％，0.3761mol)，计算收率90.24％。

Claims (8)

1.一种4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)乙酰氯与2,2-二氯环丙基苯在路易斯酸催化剂及助催化剂联合作用下发生亲电取代反应合成4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮；
(2)4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮与双氧水在金属离子催化剂作用下发生baeyer-villiger氧化反应合成4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯。
2.根据权利要求1所述的一种4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯的合成方法，其特征在于，在步骤(1)中采用碘单质或含碘元素的路易斯酸作为助催化剂。
3.根据权利要求1或2所述的一种4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯的合成方法，其特征在于，选用I2、ZnI2、SnI2、AlI3中的至少一种作为助催化剂。
4.根据权利要求1或2所述的一种4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯的合成方法，其特征在于，在步骤(1)的2,2-二氯环丙基苯的亲电取代反应中2,2-二氯环丙基苯与助催化剂的投料质量比例为1:0.001～0.05。
5.根据权利要求1或2所述的一种4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯的合成方法，其特征在于，在步骤(1)的2,2-二氯环丙基苯的亲电取代反应中采用的反应温度为-40～0℃。
6.根据权利要求1所述的一种4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯的合成方法，其特征在于，在步骤(2)的4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮的baeyer-villiger氧化反应中采用铁盐作为baeyer-villiger氧化反应的金属离子催化剂。
7.根据权利要求1或6所述的一种4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯的合成方法，其特征在于，在步骤(2)的4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮的baeyer-villiger氧化反应中所述的铁盐催化剂优选为FeCl2、FeSO4中的至少一种。
8.根据权利要求1或6所述的4-(2,2-二氯环丙基)苯酚乙酸酯的合成方法，其特征在于，在步骤(2)的4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮的baeyer-villiger氧化反应中4-(2,2-二氯环丙基)苯乙酮与铁盐催化剂的投料重量比例为1:0.001～0.05。
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