ES2232869T3 - Tratamiento contra la diarrea. - Google Patents
Tratamiento contra la diarrea.Info
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Abstract
SE DESCRIBE UN PROCEDIMIENTO TERAPEUTICO PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIARREA DE UN PACIENTE, POR EJEMPLO, LA PROVOCADA POR ROTAVIRUS EN LA QUE SE ADMINISTRA AL PACIENTE UNA SUSPENSION LIQUIDA DE UNA O MAS CEPAS LACTOBACILLUS REUTERI. EL L. REUTERI SE AISLA PREFERENTEMENTE DE UN ANIMAL DE LA MISMA ESPECIE QUE EL QUE DEBE RECIBIR LA TERAPIA. PREFERENTEMENTE SE ADMINISTRAN AL DIA ALREDEDOR 10 7 CELULAS DE L. REUTERI, Y MAS PREFERENTEMENTE UN MINIMO DE 10 8 CELULAS DURANTE UN PERIODO DE UNO A SIETE DIAS, SEGUN LA GRAVEDAD DE LA GASTROENTERITIS. EL RESULTADO ES UNA REDUCCION RAPIDA Y DRASTICA DE LA DIARREA Y LOS VOMITOS DEL ANIMAL, QUE NO SE HABIA ENCONTRADO ANTERIORMENTE CON EL USO DE OTRAS TERAPIAS.
Description
Tratamiento contra la diarrea.
La invención se relaciona con el tratamiento
terapéutico de la gastroenteritis infecciosa.
La microflora normal es importante en la
protección del huésped frente a enfermedades del tracto
gastrointestinal (GI) (Fuller, R., Gut 1991, 32:
439-42; Salminen, S. y col., Dig. Dis. Sci.
1992, 10: 227-38). Durante los períodos de
diarrea aguda, la microflora gastrointestinal normal cambia
radicalmente. Estos cambios incluyen una reducción en los números de
Lactobacilli, Bacterioides y Bifidobacteria (Salminen,
S. y col., Dig. Dis. Sci. 1992, 10:
227-38; Tazume, S. y col., Clin. Infect. Dis.
1993, 16 (2 supl.): 77-82S; Mitauoka, T., en
Wood BJB, London: Elsevier Applied Science 1992, 1:
69-114; Salminen, S. y col., Chemotherapy, en
imprenta).
Lactobacillus reuteri es la especie más
común de Lactobacillus encontrada en el tracto GI de humanos
y animales (Kandler O. y col., Zbl Bakt Abt Orig.
1980, C1: 264-9). Como otros
Lactobacilli, L. reuteri produce productos metabólicos
finales ácidos (ácidos láctico y acético) que tienen una
considerable actividad antimicrobiana (Axelson L.T. y col.,
Microb. Ecology Health Dis. 1989, 2:
131-6).
Varios estudios han indicado que la
administración de agonistas probióticos puede modular el equilibrio
microbiano del huésped y atenuar los períodos agudos de diarrea
(Pearce J.L. y col., J. Pediatr. 1974, 84:
261-2; Brunser O. y col. Acta Paediator
Scand. 1989, 78: 259-64; Boudraa G. y
col., J. Pediatr. Gastroenterol Nutr. 1990, 11:
509-12). Se ha visto que Lactobacillus casei cepa
GG (LcGG) promueve la recuperación clínica de la gastroenteritis
por rotavirus en niños y aumenta las respuestas inmunes intestinales
(Isolauri E. y col., Pediatrics 1991, 88:
90-7; Kalla M. y col., Int. Pediatr. Research
Foundation, Inc. 1992, 32: 141-4; Majamaa
H. y col., J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1995, 20:
333-8). Se están empleando también otras
preparaciones comerciales de bacterias acidolácticas, tales como
L. casei subsp. rhamnosus (Lactophilus), L.
delbruckii subsp. bulgaricus y otras, para el tratamiento
de la diarrea aguda, incluso aunque su eficacia no haya sido
demostrada formalmente (Majamaa H. y col., J. Pediatr.
Gastroenterol. Nutr. 1995, 20: 333-8). Se
ha visto que L. reuteri es seguro como administración exógena
a humanos sanos (Wolf B.W. y col., Micro Ecology Health Dis.
1995, 8: 41-50) y ha mostrado tener un
potencial terapéutico en un modelo en rata de colitis (Fabia R. y
col., Scand. J. Gastroenterol 1993, 28:
155-62).
Se sabe que L. reuteri produce un
antimicrobiano de amplio espectro, llamado reuterina (Axelson L.T. y
col., Microb. Ecology Health Dis. 1989, 2:
131-6), que puede ser responsable de la inhibición
de microorganismos patógenos en el tracto gastrointestinal.
La invención se relaciona con el tratamiento de
la diarrea utilizando una o más cepas de Lactobacillus
reuteri aisladas de un animal de la misma especie que el animal
al que se está dando la terapia. Preferiblemente, se administran al
menos aproximadamente 10^{7} células de L. reuteri a lo
largo de un período de al menos un día, dependiendo de la gravedad
de la gastroenteritis. El resultado es una rápida y dramática
reducción en la diarrea y el vómito del animal, no encontrada
previamente utilizando otras terapias.
Es un objeto de esta invención proporcionar un
tratamiento de la diarrea aguda que sea más efectivo y más rápido
para detener la deshidratación de jóvenes pacientes que los métodos
anteriores.
Otros aspectos, características y objetos de la
invención serán más completamente evidentes gracias a la siguiente
descripción y a las reivindicaciones adjuntas.
La Figura 1 muestra gráficamente la frecuencia de
heces acuosas en un período de 24 horas en pacientes que reciben
L. reuteri o un placebo, presentada como número absoluto de
heces diarreicas (Figura 1a) y como porcentaje de reducción en
comparación con el nivel de admisión (Figura 1b). Los cuadrados
llenos indican el tratamiento con L. reuteri y los cuadrados
en blanco muestran el placebo.
La Figura 2 muestra la frecuencia del vómito en
un período de 24 horas en pacientes que reciben L. reuteri o
un placebo, presentada como número absoluto de episodios de vómito
(Figura 2a) y como porcentaje de reducción en comparación con el
nivel de admisión (Figura 2b). Los cuadrados llenos indican el
tratamiento con L. reuteri y los cuadrados en blanco muestran
el placebo.
La Figura 3 muestra el Lactobacillus fecal
total en los niños a los que se dio placebo (el segundo bloque de
cada par de bloques) y a los que se dio L. reuteri (el primer
bloque de cada par de bloques).
La Figura 4 muestra el recuento fecal de L.
reuteri en los niños a los que se dio placebo (el segundo bloque
de cada par de bloques) y a los que se dio L. reuteri (el
primer bloque de cada par de bloques).
La Figura 5 muestra el L. reuteri como
porcentaje de la población fecal total de Lactobacillus en
los niños a los que se dio placebo (el segundo bloque de cada par de
bloques) y a los que se dio L. reuteri (el primer bloque de
cada par de bloques).
La presente invención es una terapia para un
mamífero que presenta diarrea, consistente en determinar que el
mamífero tiene diarrea o tiene una susceptibilidad inminente de
presentar diarrea, seleccionar una cepa de Lactobacillus
reuteri, preparar al menos una alícuota de células de la cepa
que contenga aproximadamente 10^{7}-10^{10},
preferiblemente al menos aproximadamente 10^{8}, células para
administración al mamífero y administrar oralmente la al menos una
alícuota al mamífero lo antes posible tras el diagnóstico de la
diarrea. Las alícuotas pueden ser células liofilizadas, que se
suspenden en un líquido para administración al mamífero. El líquido
puede ser agua, zumos de frutas, productos lácteos tales como leche
o yogur y similares, que no sean perjudiciales para el mamífero. Las
células liofilizadas pueden ser empaquetadas en un paquete
impermeable a la humedad, tal como un paquete de papel metalizado, o
una cápsula de gelatina, como es sabido. Como alternativa a la
administración líquida al mamífero, las células liofilizadas pueden
ser colocadas en una cápsula de gelatina para administración al
mamífero. Preferiblemente, la cepa de Lactobacillus reuteri
es una que haya sido aislada del mismo tipo de mamífero al que se
está dando terapia. La invención incluye también una preparación
terapéutica para la reducción de los síntomas de la diarrea,
consistente en al menos aproximadamente 10^{7} células viables de
una cepa de L. reuteri en una alícuota para administración a
un
mamífero.
mamífero.
La presente invención proporciona un tratamiento
de la diarrea aguda en humanos, consistente en administrar
Lactobacillus reuteri. Preferiblemente, los tratamientos se
prolongan a lo largo de un período de al menos uno a siete días,
preferiblemente iniciados lo antes posible tras el diagnóstico de
diarrea, con un nivel de 10^{7}-10^{10} células
administradas al día. Cuanto antes se inicie el tratamiento, antes
podrá eliminar la terapia administrada de L. reuteri la
diarrea.
Resumiendo el principal estudio aquí referido,
para determinar el efecto de una cepa humana de Lactobacillus
(Lactobacillus reuteri cepa SD 2112) sobre la recuperación de
la diarrea aguda (75% rotavirus), se estudiaron 40 pacientes de
entre 6 y 36 meses de edad. Esta cepa de L. reuteri fue
depositada en la American Type Culture Collection como ATCC Nº
55730, bajo el Tratado de Budapest, el 7 de Diciembre de 1995 y se
aisló originalmente de leche humana.
Después del consentimiento por parte de los
padres, se distribuyó a los pacientes aleatoriamente en uno de dos
grupos y recibieron 10^{10} a 10^{11} ufc de L. reuteri
SD 2112 o un placebo correspondiente diariamente durante el período
de hospitalización o hasta 5 días. Los tratamientos fueron
administrados en 50 a 100 ml de líquido. La duración media (SD) de
la diarrea acuosa tras comenzar la terapia en el grupo de L.
reuteri era de 1,7 [1,6] días y en el grupo del placebo de 2,9
[2,3] días (p=0,07). Al segundo día de tratamiento, sólo un 26% de
los pacientes que recibían L. reuteri tenían diarrea acuosa,
en comparación con un 81% de los que recibían el placebo (p=0,0005).
Los cultivos de lactobacilli de muestras de heces demostraron
que la administración de L. reuteri respondía de más de un
75% de los lactobacilli totales encontrados en niños a los
que se había dado este producto. Se concluye que L. reuteri
es efectivo como agente terapéutico en la diarrea aguda en
niños.
Los resultados clínicos, substanciados por
análisis fecal, indican que la colonización de L. reuteri en
el tracto GI dio lugar a un acortamiento y a una mejoría de la
diarrea aguda, principalmente de etiología rotavírica. Los
beneficios de la terapia con L. reuteri fueron observados en
las 24 horas de iniciado el tratamiento, después de lo cual se vio
una reducción de la diarrea acuosa en la mayor parte de los
pacientes. La observación de que el 74% de los pacientes tratados y
sólo un 19% de los pacientes del placebo estaban libres de diarrea
al segundo día de la terapia tiene una clara significación clínica.
Este resultado se compara favorablemente con la experiencia previa
de Lactobacillus GG (Isolauri E. y col., Pediatrics
1991, 88: 90-7; Majamaa H. y col., J.
Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1995, 20:
333-8), que a su vez resultó clínicamente más
efectiva que una combinación de Streptococcus thermophilous y
L. delbrukii subsp. Bulgaricus (Yalacta) y L.
casei subsp. Rhamnosus (Lactophilus) en el
tratamiento de la diarrea aguda. Los presentes resultados pueden
además mejorar por administración precoz de L. reuteri. En el
estudio principal aquí referido, se inició la terapia con L.
reuteri en una fase relativamente tardía de la diarrea en
pacientes que requerían hospitalización e, incluso así, sólo tras la
rehidratación y la obtención del consentimiento de los padres. En
muchos casos, el retraso fue considerable.
Los resultados clínicos fueron corroborados por
los hallazgos bacteriológicos, que indicaron un bajo número total de
lactobacilli y ausencia virtual de L. reuteri en los
receptores del placebo y un elevado número de lactobacilli
totales y colonización de L. reuteri en el grupo de
tratamiento. Los datos de colonización sugieren que la presencia de
L. reuteri en el tracto GI puede mejorar la ecología
intestinal facilitando el crecimiento de otros microorganismos
beneficiosos (Fuller R., Gut 1991, 32:
439-42).
Se entenderán más claramente las características
y ventajas de la presente invención en relación a los siguientes
ejemplos.
Se realizó el estudio entre el 29 de Enero y el 3
de Julio de 1995, correspondiendo a una estación epidémica de
rotavirus. El protocolo de estudio había sido aprobado por el
Ethical Review Committee del Tampere University Hospital, Tampere,
Finlandia. Se trataba de un estudio aleatorio doble ciego. Los
sujetos de estudio incluían 41 pacientes bien nutridos (61% varones)
de entre 6 y 36 meses de edad admitidos consecutivamente en el
Departamento de Pediatría del Tampere University Hospital por
diarrea aguda de menos de 7 días de duración y con más de una
deposición acuosa durante las 24 horas previas. Los niños fueron
incluidos o excluidos del estudio en base a los siguientes criterios
de inclusión y exclusión. Los pacientes eran elegibles para el
estudio si tenían de 6 a 36 meses de edad, habían ingresado por
diarrea aguda, tenían un historial de ingestión de productos lácteos
bovinos (leche, yogur, fórmula infantil, etc.) como parte de su
dieta normal y tenían un padre o tutor legal que firmara un
consentimiento informado. Se excluyó a los pacientes del estudio si
estaban tomando terapia inmunosupresora o padecían de
inmunodeficiencia, tenían un historial de alergia a la leche bovina,
tenían una grave enfermedad subyacente, habían tomado algún producto
en investigación durante el mes anterior o tenían un padre o tutor
legal que rehusó firmar un consentimiento informado.
Se preparó un protocolo de aleatorización para
asignar a aproximadamente un 50% de los pacientes enrolados a cada
grupo de tratamiento (L. reuteri y placebo). Se asignaron
secuencialmente números de aleatorización a los pacientes a medida
que se enrolaban en el estudio.
En el momento de la admisión, los niños fueron
pesados y clínicamente examinados y se estimó la gravedad de la
deshidratación. Se calculó la pérdida aguda de peso como la
diferencia entre el peso esperado (según los gráficos de crecimiento
individual) y el peso observado. Se definió entonces el déficit de
fluidos (porcentaje de deshidratación) por los signos clínicos de
deshidratación y pérdida aguda de peso, con una reducción del 0,6 al
1% por día de diarrea continua durante al menos 3 días, para
reflejar pérdida de peso debida a baja ingestión calórica. Se
determinaron los niveles séricos de sodio y de potasio, así como el
equilibrio ácido-básico de la sangre, a partir de
una muestra de sangre recogida en el momento de la admisión.
Después de la admisión en el hospital, los
pacientes fueron tratados según una práctica de tratamiento
estándar, primero con rehidratación oral, seguida de rápida
reanudación de la alimentación completa (Isolauri E. y col., J.
Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1985, 4:
366-74), pero sin fármacos antidiarreicos. Se
consiguió la rehidratación oral en 6 horas con una solución que
contenía Na^{+} (60 mmol/l) y glucosa (84 mmol/l), administrada al
doble del déficit de fluidos, con un mínimo de 30 ml/kg (Rautanen T.
y col., Acta Pediatr. 1993, 82:
52-4).
Se distribuyó a los pacientes aleatoriamente por
igual en uno de dos grupos. El grupo 1 (n=19) recibieron de
10^{10} a 10^{11} ufc de L. reuteri SD 2112 una vez al
día. El grupo 2 (n=21) recibió un placebo correspondiente una vez al
día. El placebo consistía en leche desnatada en polvo seco. Las
formulaciones de L. reuteri y del placebo fueron preparadas y
su calidad controlada y asegurada por BioGala Biologics, Inc.
(Raleigh, Carolina del Norte, EE.UU.) antes de su envío. Se
empaquetó cada dosis de un gramo (10^{10} a 10^{11} ufc/g) en
forma liofilizada en viales de plástico sellados estériles usando
polvo de leche desecada desnatada como soporte. Se reconstituyeron
las preparaciones liofilizadas de 1 gramo de L. reuteri o el
placebo en 50 a 100 ml de un fluido de elección. Se templó el
alimento caliente antes de mezclarlo con las formulaciones. Se
inició la alimentación con la preparación asignada inmediatamente
después de haber obtenido el consentimiento informado. Los pacientes
recibieron L. reuteri o placebo durante 5 días o durante el
período de hospitalización, si era más corto.
Se pesó a los pacientes diariamente en la sala.
El número y la cualidad de las heces y del vómito fueron seguidos
por las enfermeras de servicio. Las heces fueron registradas como
acuosas, blandas o sólidas. Se contó la duración de la diarrea desde
la última aparición de heces acuosas. Se calculó la duración de la
diarrea como fracciones decimales de días. Los pacientes fueron
dados de alta según el juicio clínico del médico de servicio. Se les
pidió que contactaran con los investigadores si la diarrea recurría
en el período de seguimiento de 1 mes, en cuyo punto se les volvió a
ver para la recogida de una muestra de sangre.
Se determinaron las concentraciones de sodio y
potasio en suero y el análisis ácido-básico en
sangre en el laboratorio del Hospital usando procedimientos
estándar.
Se demostró el antígeno rotavírico usando un
enzimoinmunoensayo comercial (Dakopatts AS, Dinamarca) en el
Departamento de Virología, Facultad de Medicina de la Universidad de
Tampere. Se recogieron muestras de sangre para la serología de los
rotavirus el mismo día o un día después de la admisión y cuatro
semanas después para la determinación de los anticuerpos para los
rotavirus. Se determinaron los anticuerpos de la clase IgA para los
rotavirus usando un método ELISA (Isolauri E. y col., Vaccine
1995, 13: 310-2).
Se recogieron heces de cada sujeto para el
análisis de los lactobacilli totales y de L. reuteri.
Se recogieron las muestras fecales basales antes de la
administración del producto de estudio, 48 horas después de la
administración del producto de estudio y en el momento del alta
hospitalaria. Se recogieron no menos de 2 g de heces para el
análisis microbiológico. Se homogeneizaron las muestras y se
diluyeron en agua de peptona al 0,1% para una razón final de 1:5. Se
congelaron rápidamente cinco alícuotas de 1,6 ml cada una de
preparaciones bien mezcladas y se guardaron a -70ºC. Se enviaron
muestras de heces diluidas a BioGala Biologies, Inc., Raleigh, NC,
EE.UU. para la determinación de los lactobacilli fecales
totales y de L. reuteri.
Se determinaron las actividades fecales de las
enzimas ureasa, \beta-glucuronidasa y
\beta-glucosidasa en el laboratorio del
Departamento Clínico de Nutrición de la Universidad de Kuopio como
se ha descrito previamente (Ling W.H. y col., Ann. Nutr.
Metab. 1992, 38: 162-6).
Se realizó el análisis estadístico usando la
prueba t de Student y el análisis de la varianza (Anova) para
determinar las diferencias estadísticas entre los grupos del
estudio. Al comparar mediciones repetidas, se aplicaron la prueba t
apareada y el Anova para medidas repetidas.
Se enrolaron inicialmente en el estudio 41
pacientes. Un niño del grupo el placebo fue eliminado del análisis
porque se vio L. reuteri en las muestras de heces. Su
hermana, también incluida en la prueba, fue asignada al grupo de
L. reuteri. Era obvio que había tenido lugar una
contaminación cruzada entre estos niños. De los 40 niños restantes,
19 y 21 pacientes fueron asignados a los tratamientos con L.
reuteri y placebo, respectivamente. Treinta (75%) pacientes
tenían antígeno rotavírico en las muestras de heces por
enzimoinmunoensayo. Se encontró rotavirus en el grupo de L.
reuteri de 12 (63%) de los pacientes y en el grupo placebo de 18
(86%) de los pacientes.
En la Tabla 1, se presentan las características
clínicas pertinentes del grupo total de estudio (n=40).
La duración media (SD) de la diarrea hasta el
tratamiento era de 3,0 (1,7) días. En la admisión, la mayoría de los
pacientes tenía deshidratación leve, media 3,4 (1,4)%. El sodio
sérico era de entre 130 y 144 mmol/l, con una media de 138 mmol/l.
Los pacientes positivos a rotavirus tuvieron diarrea durante 2,6
(1,5) días en casa, en comparación con 3,1 (1,9) días en los
paciente negativos a rotavirus (diferencia no significativa). El
grado de deshidratación en los niños positivos a rotavirus no era
significativamente más grave que en los pacientes negativos a
rotavirus, pero tenían más acidosis metabólica (déficit de base 7,8
(4,3) mmol/l) que los pacientes negativos a rotavirus en la admisión
(déficit medio de base 4,8 (3,8) mmol/l), respectivamente
(p=0,07).
En la Tabla 2, se presentan las características
de pacientes que recibieron L. reuteri o placebo. En el
momento de la admisión, los grupos eran comparables, excepto por el
hecho de que, en el grupo de L. reuteri, los niños estaban
más deshidratados que en el grupo del placebo. El aumento de peso
tras la rehidratación fue similar en los dos grupos, como lo fue la
corrección de la acidosis metabólica.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El resultado clínico de los dos tratamiento fue
similar para el aumento de peso, la corrección de la acidosis y los
niveles de electrolitos (Tabla 3).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La duración de la diarrea acuosa fue más corta en
el L. reuteri (p=0,07). Los días 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6 fueron
calculados como períodos de 24 horas antes o después de la
administración de L. reuteri o de placebo. En la Tabla 4 y en
las Figuras 1a y 1b, se presenta también el efecto de L.
reuteri sobre la persistencia de la diarrea acuosa.
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\begin{minipage}[t]{148mm} ^{1} Los días 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6
corresponden a 24 h antes de la administración y 24, 48, 72, 96, 120
y 144 h {\hskip0.2cm} después de la administración,
respectivamente. \end{minipage} \cr ^{2} Con
diarrea/total.\cr ^{3} Comparación de los grupos de L.
reuteri y
placebo.\cr}
Hacia el segundo día de tratamiento, la diarrea
acuosa persistía en sólo un 26% de los receptores de L.
reuteri, en comparación con un 81% de los receptores de placebo.
Al segundo día, la frecuencia de diarrea acuosa disminuyó en el
grupo de L. reuteri; las medias fueron de 1,0 (SD 2,3) en el
grupo de L. reuteri y de 2,5 (SD 2,3) en el grupo de placebo
(p=0,05) (Figura 1a). Al tercer día, la frecuencia media de heces
acuosas fue de 0,5 (SD 1,9) en el grupo de L. reuteri y de
1,7 (SD 2,6) en el grupo de placebo (p=0,12).
Menos pacientes de los que recibieron L.
reuteri, en comparación con los que recibieron placebo, tuvieron
vómitos, partiendo del segundo día de tratamiento (Tabla 5).
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\begin{minipage}[t]{148mm} ^{1} Los días 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6
corresponden a 24 h antes de la administración y 24, 48, 72, 96, 120
y 144 h {\hskip0.2cm} después de la administración,
respectivamente. \end{minipage} \cr ^{2} Con
vómitos/total.\cr ^{3} Prueba \chi ^{2} (prueba chi
cuadrado).\cr}
Las Figuras 2a y 2b ilustran también los
resultados del vómito. Los vómitos se detuvieron prácticamente
después del primer día de terapia en el grupo de L. reuteri,
mientras que en el grupo del placebo aún persistieron hasta el sexto
día.
La administración de L. reuteri dio lugar
a una buena colonización del tracto gastrointestinal (Figuras
3-5 y Tabla 6).
| ^{1}Prueba t de Student (p < 0,05 - diferencia estadísticamente significativa). |
Tal como se muestra, se observó un neto
incremento de 10^{7} UFC/g de L. reuteri en las heces
después de 48 horas de administración de L. reuteri. Las UFC
de lactobacilli totales mostraron también un incremento de
10^{5} UFC/g en las heces 48 horas después de la dosis inicial de
L. reuteri (Tabla 6). L. reuteri representaba más del
75% de los lactobacilli totales detectados en las muestras de
heces. Los lactobacilli totales eran bajos en las heces de
los niños tratados con placebo y no se detectó L. reuteri en
ninguna de esas muestras de heces. A lo largo del estudio, los
lactobacilli fecales totales de los niños tratados con
placebo estaban en el rango de 10^{1} a 10^{5} UFC/g.
Las actividades fecales de las enzimas
bacterianas ureasa, \beta-glucuronidasa
(\beta-GLN) y \beta-glucosidasa
(\beta-GLS) eran menores en el grupo de L.
reuteri que en el grupo del placebo (Tabla 7).
| ^{1}Prueba no paramétrica (U de Mann-Whitney). | |
| ^{2}Dentro de un nivel de confianza del 95%. |
Los anticuerpos (circulantes) de la clase IgA
para el rotavirus eran similar en los dos grupos de estudio. En el
momento de la admisión, los niveles medios de anticuerpos IgA para
el rotavirus en el grupo de L. reuteri eran de 22,5 (SD 39,8)
enzimoinmunounidades (EIU) y en el grupo del placebo de 7,99 (SD
21,8) EIU (p=0,163). Cuatro semanas después, los niveles medios de
anticuerpos IgA para el rotavirus eran de 74,2 (SD 33,9) y 66,3 (SD
31,9) (p=0,4705) en los grupos de L. reuteri y de placebo,
respectivamente, lo que indica que los síntomas diarreicos
disminuyeron sin necesidad de un aumento aparente en los niveles de
IgA, a diferencia de los resultados observados con Lactobacillus
GG.
La administración de L. reuteri según la
invención es mejor tan pronto como existen síntomas diarreicos. Así,
cuando se administra el tratamiento según la invención según se ha
discutido anteriormente el primer día, cuando están presentes los
síntomas diarreicos, se produce una reducción substancial de la
diarrea acuosa y del vómito en comparación con los controles. Esta
diferencia es más marcada en la gastroenteritis por rotavirus.
Se dan a los pacientes niveles variables de L.
reuteri, de 10^{7} a 10^{10} al día, cuyos tratamientos
proporcionan reducciones similares en los síntomas diarreicos,
aumentando la rapidez de la recuperación a los niveles más
altos.
Además de utilizar una suspensión líquida de
L. reuteri, ya sea de crecimiento reciente o como células
liofilizadas resuspendidas en un líquido escogido, se da a los
pacientes el mismo número de células de L. reuteri en una
cápsula de gelatina una vez al día. Particularmente para mamíferos
que ya reciben un suplemento nutricional de tipo pasta, la terapia
con L. reuteri puede ser incluida en la pasta que se da al
mamífero sobre una base al menos diaria cuando se observan los
síntomas diarreicos o cuando es probable que el mamífero sea
susceptible a la diarrea (por ejemplo, en el destete). Se observan
los mismos resultados, reducción de los síntomas diarreicos, con
cada uno de estos tipos de formulación.
En casos en los que los síntomas diarreicos son
particularmente graves al comienzo de la terapia con la invención,
la administración de múltiples alícuotas de L. reuteri
remedia el problema de que se excrete la terapia del organismo antes
de tener posibilidad de tener sus efectos. Dichos casos incluyen la
diarrea grave infantil o de los niños.
Se observa la misma reducción de los síntomas
diarreicos en otros sistemas mamíferos con la terapia de la
invención. Así, la administración de aproximadamente 10^{7} a
10^{10} células al día a lechones antes de y/o en el destete
reduce la incidencia de diarrea inducida por rotavirus en
cerdos.
Preferiblemente, el tratamiento de la invención
para tratar la diarrea aguda, tal como la debida a infecciones por
rotavirus, cuyo tratamiento es eficiente y rápido para detener la
deshidratación de pacientes jóvenes, así como en otros mamíferos,
incluye la determinación de que el paciente presenta diarrea o es
inminentemente susceptible de presentar diarrea, la selección de una
cepa de Lactobacillus reuteri, la preparación de al menos una
alícuota de células liofilizadas de la cepa que contenga
aproximadamente 10^{7} a 10^{10} células para administración al
paciente y la administración oral de la al menos una alícuota al
paciente lo antes posible tras el diagnóstico de diarrea, y más
preferiblemente incluye también una etapa seleccionada entre el
grupo consistente en suspender las células liofilizadas en líquido,
introducir las células liofilizadas en una cápsula de gelatina y
meter las células liofilizadas en un recipiente impermeable a la
humedad para su almacenamiento hasta su administración al paciente.
Las células pueden ser metidas en un recipiente impermeable a la
humedad para su almacenamiento hasta su administración al mamífero.
Las células pueden ser suspendidas en un líquido, tal como agua,
productos lácteos y zumos de frutas, o pueden ser introducidas en
una cápsula de gelatina, para administración al mamífero.
La presente invención proporciona un tratamiento
de la diarrea aguda que es más efectivo y más rápido en la detención
de la deshidratación en pacientes jóvenes que los tratamientos
anteriores y puede proporcionar ahorros en cuanto a costes y tiempo
en los sistemas para los cuidados de la salud.
Claims (17)
1. Uso de una cepa de Lactobacillus
reuteri para la preparación de una composición farmacéutica o
nutricional con objeto de detener la deshidratación de un mamífero
asociada a la diarrea aguda o el vómito.
2. Uso según la reivindicación 1, donde el
mamífero es un humano.
3. El uso según la reivindicación 2, donde el
humano es un paciente joven.
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde la cepa fue aislada del mismo tipo de
mamífero que el mamífero al que se está administrando la
terapia.
5. El uso según la reivindicación 4, donde la
cepa fue aislada de un humano.
6. El uso según la reivindicación 5, donde la
cepa fue aislada de leche humana.
7. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, donde se administra al mamífero al menos una
alícuota de células de la cepa que contiene aproximadamente 10^{7}
a 10^{10} células.
8. El uso según la reivindicación 7, donde dicha
al menos una alícuota consiste en células liofilizadas.
9. El uso según la reivindicación 8, donde las
células liofilizadas son suspendidas en un líquido antes de su
administración.
10. El uso según la reivindicación 9, donde el
líquido es seleccionado entre el grupo consistente en zumos,
productos lácteos y agua.
11. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 10, que además incluye la introducción de las
células liofilizadas en una cápsula de gelatina para administración
al mamífero.
12. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 8 a 11, que además incluye la introducción de las
células liofilizadas en un recipiente impermeable a la humedad para
su almacenamiento hasta ser administradas al mamífero.
13. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, donde se administran células viables al
mamífero.
14. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, donde se administran aproximadamente al
menos 10^{8} células al mamífero una vez al día hasta que el
mamífero esté libre de diarrea.
15. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, donde la composición contiene al menos
aproximadamente 10^{7} células viables.
16. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, donde la composición es administrada
oralmente.
17. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, donde la diarrea está asociada a infección
por rotavirus.
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