JP4861500B2 - 下痢の処置方法 - Google Patents
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Description
本発明は感染性胃腸疾患の治療にかかる。
正常なマイクロフローラが胃腸器官の伝染病に対するホストの保護に重要である。（非特許文献１；非特許文献２）激しい下痢中に通常の胃腸のマイクロフローラが基本的に変化する。これらの変化はＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ，Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ及びＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉａの数の減少を含む。（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４；非特許文献５）。
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉは最も一般的にＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐａｃｉｅｓに生じ、これはヒト及び動物のＧｌ ｔｒａｃｔに見られる。（非特許文献６）。他のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉ，Ｌ．と同様、ｒｅｕｔｅｒｉは酸代謝の最終生産物を生じ（乳酸及び酢酸）これは相当に殺菌性がある（非特許文献７）。プロバイオティック目的以外にｒｅｕｔｅｒｉ細胞療法を利用すること、即ち固有のマイクロフローラを改良によるホストからの利益を利用すること、或いはアンチバイオティックな目的は未知である。
一部の研究では、プロバイオティックな作用剤を投与すると、宿主の菌のバランスを調整することができ、下痢が激しい期間を短縮することができる（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。乳酸菌カゼイン菌株ＧＧ（ＬｃＧＧ）は子供のロタウィルス胃腸炎からの臨床回復を促進し、腸の免疫反応を高めるということがわかっている（非特許文献１１：非特許文献１２；非特許文献１３）。Ｌ．カゼイン亜種 ラムノーサス（ラクトフィラス）、Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｃｋｉｉ亜種 ブルガリカスのような市販されている乳酸菌バクテリアの調合剤は、その効果が正式に証明されてはいないが、激しい下痢の治療に使用されている（非特許文献１３）。Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉは健康な人間への外因的投与に使用しても安全であるということが証明されており（非特許文献１４）また、大腸炎のねずみのモデルから治療の可能性が示されている。（非特許文献１５）。
Ｌ，ｒｅｕｔｅｒｉは、ルーテリンと呼ばれる波長の長い殺菌剤を作ることが知られており（非特許文献１６）、胃腸の中の病原性微生物を阻止する働きをする。
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ブードラ Ｇ他 Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ 胃腸学 Ｎｕｔｒ １９９０；１１：５０９−１２
イソロウリ Ｅ他、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９９１；８８：９０−７
カイラ Ｍ他、Ｉｎｔ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ．ｌｎｃ．１９９２；３２；１４１−４
マジャマー Ｈ他 Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｎｕｔｒ １９９５；２０；３３３−８
ウルフ Ｂ．Ｗ他、Ｍｉｃｒｏ Ｅｃｏｌｏｇｙ Ｈｅａｌｔｈ Ｄｉｓ ｌ９９５；８：４１−５０
ファビア Ｒ他、Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ １９９３；２８：１５５−６２
アクセルソン Ｌ．Ｔ．他 Ｍｉｃｒｏｂ Ｅｃｏｌｏｇｙ Ｈｅａｌｔｈ Ｄｉｓ １９８９；２：１３１−６
本願発明は、医療処置が施される動物と同一種類の動物から分離した１種類以上のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ（「Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ」と略記する）を使った下痢の処置方法である。胃腸炎の酷さ次第で、好ましくは、少なくとも約１０，０００，０００のＬ．ｒｅｕｔｅｒｉの細胞が、少なくとも１日間投与される。動物の下痢や嘔吐に関しては、以前他の処置では見られなかった、急速で、目覚ましい減少を得る結果となった。
本発明の目的は、激しい下痢の処置方法を与えることにあり、当該方法は若い患者の脱水症状を停止するには以前の方法よりも効果的で、早い。
本発明の他の特徴及び目的は、下記の開示及び特許請求の範囲からより明瞭となるだろう。
本文の本願発明は、下痢している哺乳動物への治療法を与える方法であって、当該方法は、哺乳動物が下痢しているか或いは直ぐにでも下痢しそうな状態であるかを判断することと、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉの種類を選択することと、哺乳動物への投与のために、１０の７乗から１０の１０乗、好ましくは少なくとも約１０の８乗の細胞を含む前記種類の細胞を少なくとも１アリコート準備することと、及び、下痢であると診断された後は出来るだけ早急に動物へ少なくとも１アリコートを経口的に投与することとからなっている。アリコートは凍結乾燥された細胞であり得て、それは、動物への投与のために液体の中で浮遊懸濁される。該液体は、動物に有害とならない水、フルーツジュース、牛乳又はヨーグルトのような乳製品、及びそれに類するものであり得る。凍結乾燥された細胞は、ホイルパッケージのような湿気のある不透水性の包装、または、既知のゼラチンカプセル内に包装される。動物への液体投与の選択肢として、凍結乾燥された細胞は、動物への投与のためにゼラチンカプセル内に配置される。Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉの種類は、治療が施されている動物と同種類の動物から分離されたものであることが好ましい。更に本発明は、下痢症状の減少を治療準備からなっていて、それは、動物への投与のためのアリコートにおいて、１種類のＬ．ｒｅｕｔｅｒｉの少なくとも約１０の７乗の細胞からなっている。
本発明は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉを投与することからなる、人間への急激な下痢の処置方法を与える。処置は、好ましくは下痢症状が診断された後直ぐに、１日に１０の７乗から１０の１０乗の細胞のレベルの投与を伴って、１日乃至７日間続けられることが好ましい。処置の開始が早ければ早いほど、投与されたＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉの治療は早く下痢症状を止めることが出来る。
本文中で報告される主要研究の概要においては、急激な下痢症状（７５パーセントロタウィルス）から回復における人間のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｔｒａｉｎ（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ菌株 ＳＤ２１１２）の効果を決定するため、６カ月と３６カ月との間の４０人の患者が研究された。この種のＬ．ｒｅｕｔｅｒｉは、１９９５年、１２月７日のブダペスト条約の下に、ＡＴＣＣ Ｎｏ．５５７３０としてのＡｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託され、人間の母乳から分離された。
親の了解の後、患者は２グループ中の１グループへとランダムに割り振られ、１０の１０乗から１０の１１乗のｃｆｕのＬ．ｒｅｕｔｅｒｉ ＳＤ２１１２を受けるか、或いは、長期の入院生活の間または５日間までは、そろったプラシーボを受ける。処置は５０ｍｌから１００ｍｌの液体投与でなされる。医療処置の開始後、水様下痢の平均（ＳＤ）期間は、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉのグループにおいては、１．７［１．６］日であり、プラシーボのグループでは、２．９［２．３］日（ｐ＝０．０７）であった。処置の２日目では、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉを受けている２６パーセントの患者に水様便があっただけであり、一方、プラシーボを受けている患者では８１パーセントの患者に水様便の症状があった（ｐ＝０．０００５）。便のサンプルからのｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉの培養菌は、合計ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉの７５パーセントを越えるＬ．ｒｅｕｔｅｒｉの投与が本製品が与えられた子供に発見されたことを実証されている。Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉは、急激な下痢の治療物質として効果的であると結論づけられる。
便の分析によって実証された臨床結果は、ＧＩ管内のＬ．ｒｅｕｔｅｒｉの移植は、急
激な下痢の短期化と改善とに結果することを示している。Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ治療の効能は、処置の開始後２４時間以内に観察され、その後は殆どの患者に水様下痢の減少が見られた。処置された患者の７４パーセントとプラシーボ患者の１９パーセントは処置の開始後２日目には下痢から開放されているということの観察は明確に臨床上の重要性を示している。この結果は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ＧＧ（Ｉｓｏｌａｕｒｉ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９９１；８８：９０−７；Ｍａｊａｍａａ Ｈ．ｅｔ
ａｌ．，Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｎｕｔｒ １９９５；２０：３３３−８）の先の経験からは好意的に比較され、それは、急激な下痢の処置に置いてはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｏｕｓ ａｎｄ Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．Ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ（Ｙａｌａｃｔａ）ａｎｄ Ｌ．ｃａｓｅｉ ｓｕｂｓｐ．Ｒｈａｍｎｏｓｕｓ（Ｌａｃｔｏｐｈｉｌｕｓ）の組合せよりも臨床的には効果的であることが分かった。本結果は、更に、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉの早い時期の投与によってより改善されうる。本文において報告された主要な研究においては、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ治療は、入院を必要とする患者について下痢の比較的遅い段階にてただし水分補給と両親の承諾の後に開始されている。多くの場合、遅延が酷かった。
激な下痢の短期化と改善とに結果することを示している。Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ治療の効能は、処置の開始後２４時間以内に観察され、その後は殆どの患者に水様下痢の減少が見られた。処置された患者の７４パーセントとプラシーボ患者の１９パーセントは処置の開始後２日目には下痢から開放されているということの観察は明確に臨床上の重要性を示している。この結果は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ＧＧ（Ｉｓｏｌａｕｒｉ Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９９１；８８：９０−７；Ｍａｊａｍａａ Ｈ．ｅｔ
ａｌ．，Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｎｕｔｒ １９９５；２０：３３３−８）の先の経験からは好意的に比較され、それは、急激な下痢の処置に置いてはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｏｕｓ ａｎｄ Ｌ．ｄｅｌｂｒｕｃｋｉｉ ｓｕｂｓｐ．Ｂｕｌｇａｒｉｃｕｓ（Ｙａｌａｃｔａ）ａｎｄ Ｌ．ｃａｓｅｉ ｓｕｂｓｐ．Ｒｈａｍｎｏｓｕｓ（Ｌａｃｔｏｐｈｉｌｕｓ）の組合せよりも臨床的には効果的であることが分かった。本結果は、更に、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉの早い時期の投与によってより改善されうる。本文において報告された主要な研究においては、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ治療は、入院を必要とする患者について下痢の比較的遅い段階にてただし水分補給と両親の承諾の後に開始されている。多くの場合、遅延が酷かった。
臨床結果は、最近上の発見と共に確証された、それは、プラシーボ受容者においては低いｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉの合計数とｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉのウィルスの不在を示しており、処置されたグループにおいて高い合計ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉとＬ．ｒｅｕｔｅｒｉの移植を示している。移植データは、ＧＩ管のＬ．ｒｅｕｔｅｒｉの存在は、他の利益のある微生物の発育を助けることによって消化管エコロジーを改善し得ることを示唆している（Ｆｕｌｌｅｒ Ｒ．，Ｇｕｔ １９９１；３２：４３９−４２）。
本発明の特徴と利点は、本発明を限定するものでない以下の例を参照することによってより明瞭に理解されるだろう。
研究患者
研究は１９９５年１月２９日と１９９５年７月３日の間にロタウィルスの流行季節に対応して行われた。研究のプロトコルはフィンランドテンプルにあるテンプル大学病院のＥｔｈｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅで認証された。これはランダム且つ二重盲検研究である。研究科目はテンプル大学病院の小児科から許可を得た栄養の良くとれている６箇月から３６ケ月で、７日間以内に激しい下痢と前日２４時間内に１回以上水便をした４１人の患者（６１％男児）を含む。子供たちは次の含有除外規範を基本とした研究に登用され、又は除外された。患者は６ヶ月から３６ヶ月で急性の下痢が認めら、乳製品（ミルク、ヨーグルト、小児用流動食など）を通常の栄養源の一部として摂取していた過去があり、親又は法的保護者が手術承諾に署名していれば適格者である。また免疫反応抑制治療や免疫不足に苦しんでいる、乳製品に対しアレルギー反応を起こした過去がある、重病であいまいな病気にかかっている、究用の製品を飲んでいる、親又は法的保護者が手術承諾に署名を拒んだ患者は研究から除外された。
研究は１９９５年１月２９日と１９９５年７月３日の間にロタウィルスの流行季節に対応して行われた。研究のプロトコルはフィンランドテンプルにあるテンプル大学病院のＥｔｈｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅで認証された。これはランダム且つ二重盲検研究である。研究科目はテンプル大学病院の小児科から許可を得た栄養の良くとれている６箇月から３６ケ月で、７日間以内に激しい下痢と前日２４時間内に１回以上水便をした４１人の患者（６１％男児）を含む。子供たちは次の含有除外規範を基本とした研究に登用され、又は除外された。患者は６ヶ月から３６ヶ月で急性の下痢が認めら、乳製品（ミルク、ヨーグルト、小児用流動食など）を通常の栄養源の一部として摂取していた過去があり、親又は法的保護者が手術承諾に署名していれば適格者である。また免疫反応抑制治療や免疫不足に苦しんでいる、乳製品に対しアレルギー反応を起こした過去がある、重病であいまいな病気にかかっている、究用の製品を飲んでいる、親又は法的保護者が手術承諾に署名を拒んだ患者は研究から除外された。
ランダムスケジュールは入院した患者約５０％を各治療グループに振り分けるのに作成された（Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ及びプラヤボ）。ランダムな数字は逐次患者が研究に登録されるたびに割り当てられた。
前研究情報収集
入院時、子供たちは体重を量り、診察を受け、脱水度を測定される。急な体重の減少は予測体重（各自の成長チャートによる）と測定体重間の違いによって計算される。液体不足（脱水の割合）は脱水の臨床兆候と低カロリー摂取からくる体重の減少を反映するため最低３日続いた下痢による１日あたり０．５％から１％の急激な体重の減少から定義され
る。ナトリウムとカリウムの血清のレベルは血酸性のベースバランスと同様、入院時に収集された血液見本から決定される。
入院時、子供たちは体重を量り、診察を受け、脱水度を測定される。急な体重の減少は予測体重（各自の成長チャートによる）と測定体重間の違いによって計算される。液体不足（脱水の割合）は脱水の臨床兆候と低カロリー摂取からくる体重の減少を反映するため最低３日続いた下痢による１日あたり０．５％から１％の急激な体重の減少から定義され
る。ナトリウムとカリウムの血清のレベルは血酸性のベースバランスと同様、入院時に収集された血液見本から決定される。
治療
病院に入院後、患者標準の治療法に従わせた。すなわち、まず口から水を与え、次いで完全なｆｅｅｄｉｎｇを敏速に行った。（Ｉｓｏｌａｕｒｉ Ｅ．ｅｔａｌ．，Ｊ Ｐｅｄｉａｒ Ｇａｓｔｒｏｎｅｔｅｒｏｉ Ｎｕｔｒ １９８５；４ ３６６−７４）、但し瀉止剤を投与しなかった。口からの給水は６時間、Ｎａ＋（６０ｍｍｏｌ／ｌ）とグルコース（８４ｍｍｏｌ／ｌ）を含有する溶液を用いて流体不足の２倍の量で最低量３０ｍｌ／ｋｇ（Ｒａｕｔａｎｅｎ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ １９９３；８２：５２−４）で行った。
病院に入院後、患者標準の治療法に従わせた。すなわち、まず口から水を与え、次いで完全なｆｅｅｄｉｎｇを敏速に行った。（Ｉｓｏｌａｕｒｉ Ｅ．ｅｔａｌ．，Ｊ Ｐｅｄｉａｒ Ｇａｓｔｒｏｎｅｔｅｒｏｉ Ｎｕｔｒ １９８５；４ ３６６−７４）、但し瀉止剤を投与しなかった。口からの給水は６時間、Ｎａ＋（６０ｍｍｏｌ／ｌ）とグルコース（８４ｍｍｏｌ／ｌ）を含有する溶液を用いて流体不足の２倍の量で最低量３０ｍｌ／ｋｇ（Ｒａｕｔａｎｅｎ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｐａｅｄｉａｔｒ １９９３；８２：５２−４）で行った。
患者を二つの群に同じ人数に分けた。群１（ｎ＝１９）は１日１回Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ
ＳＤ ２１１２を１０１０〜１０１１ｅｆｕを投与した。群２（ｎ＝２１）は１日１回プラセボを投与した。プラセボは無脂肪ドライミルク粉から成る。Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉとプラセボは、ＢｉｏＧａｉａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ（Ｒａｌｅｉｇｈ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）で出荷前に品質をコントロールし量を検査して調整したものである。Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉは１グラム（１０１０〜１０１１ｃｆｕ／ｇ）毎に無脂肪ドライミルク粉をキャリアーとして用い殺菌密封した乾燥させたＬ．ｒｅｕｔｅｒｉまたはプラセボを５０〜１００ｍｌの流体に再調整した。これらの調製剤を混合する前に加熱食品を調質した。同意が得られた直後に調剤の投与を行った患者は５日目または入院期間中Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉまたはプラセボの投与を受けた。
ＳＤ ２１１２を１０１０〜１０１１ｅｆｕを投与した。群２（ｎ＝２１）は１日１回プラセボを投与した。プラセボは無脂肪ドライミルク粉から成る。Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉとプラセボは、ＢｉｏＧａｉａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ（Ｒａｌｅｉｇｈ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ，ＵＳＡ）で出荷前に品質をコントロールし量を検査して調整したものである。Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉは１グラム（１０１０〜１０１１ｃｆｕ／ｇ）毎に無脂肪ドライミルク粉をキャリアーとして用い殺菌密封した乾燥させたＬ．ｒｅｕｔｅｒｉまたはプラセボを５０〜１００ｍｌの流体に再調整した。これらの調製剤を混合する前に加熱食品を調質した。同意が得られた直後に調剤の投与を行った患者は５日目または入院期間中Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉまたはプラセボの投与を受けた。
患者は毎日体重を測定された。付き添いの看護婦が大便と吐き気の回数と量を調べた。大便は、水状、軟らかい、固い、と記録された。下痢の期間は、水状便の最後の発生から計算した。患者は内科医の臨床判断により退院した。患者はその後１ヶ月の間に下痢を起こした場合は検査官にコンタクトをとるよう求められた。その時点で採血のため再診された。
データの収集
血漿ナトリウム、カリウムの濃度と血液酸−塩基分析は標準の方法で病院の実験室で検定された。
血漿ナトリウム、カリウムの濃度と血液酸−塩基分析は標準の方法で病院の実験室で検定された。
ロタウィルス抗原は、テンペレ大学医学部ウィルス学科において市販の酵素免疫（Ｄａｋｏｐａｔｔｓ，ＡＳ．Ｄｅｎｍａｒｋ）を用いて検出された。ロタウィルス血清学用の血液サンプルは投与と同日または１日後に採取され、４週間後にロタウィルス抗体の検定が行われた。ロタウィルスＩｇＡクラスの抗体はＥＬＩＳＡ方法（Ｉｓｏｌａｕｒｉ Ｅ．他、ワクチン １９９５；１３：３１０−２）を用いて検定された。
排泄物は全乳酸菌とＬ．ｒｅｕｔｅｒｉの分析毎サブジェクトから集められた。製品投与を試験する前にベースラインで集められたまた、同製品投与を試験した後４８時間後と退院時に大便サンプルを集めた。２ｇ以上の排泄物が集められてマイクロバイヤル分析を行った。これらのサンプルを均質化し、０．１％のペプトン水で稀釈し最終的に１：５とした。充分に混合した調整物１．６ｍｌ毎に迅速に凍結して−７０°で保存した。稀釈してＳｔｏｏｌサンプルをＢｉｏＧａｉａ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．Ｒｅｌｅｉｇｈ，ＮＣ ＵＳＡに従って、全Ｆｅｃａｌ Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｉｔｏ Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉを検定した。
酵素ウレアーゼ、β−グルクロニダーゼ及びβ−グルコシダーゼの便中活性はＣｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ＫｕｏｐｉｏのＣｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ（Ｌｉｎｇ Ｗ．Ｈ．ｅｔａｌ．，Ａｎｎ Ｎｕｔｒ ｍｅｔａｂ １９９２；３６：１６２−６）で検討した。
統計方法
Ｓｔｉｄｅｍｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ及び分散分析（Ａｎｏｖａ）を用いて統計分析を行い実験グループの統計的な相違を検討した。繰り返しの測定数値装置の比較をするときは対のｔ−ｔｅｓｔと−Ａｎｏｖａを用いた。
Ｓｔｉｄｅｍｔ’ｓ ｔ−ｔｅｓｔ及び分散分析（Ａｎｏｖａ）を用いて統計分析を行い実験グループの統計的な相違を検討した。繰り返しの測定数値装置の比較をするときは対のｔ−ｔｅｓｔと−Ａｎｏｖａを用いた。
結果
はじめ４１人の患者が研究対象にされた。ストールサンプルでＬ．ｒｅｕｔｅｒｉが発売されたのでプラセボ群の１名の子供が分析から除外された。その子供の姉も実験に参加させたが、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ群に入れたこれらの子供同士で相互汚染が行われたのは明らかである。残りの４０人の子供のうち、１９人と２１人をＬ．ｒｅｕｔｅｒｉ群に入れそれぞれプラセボ治療を行った。３０人（７５％）の患者が酸素免疫分析によるストールサンプルにおいてｒｏｔａｖｉｒｕｓ抗体を持ったＬ．ｒｅｕｔｅｒｉ群において１２人（６３％）の患者から、またプラセボ群において１８人（８６％）の患者からｒｏｔａｖｉｒｕｓが発見された。
はじめ４１人の患者が研究対象にされた。ストールサンプルでＬ．ｒｅｕｔｅｒｉが発売されたのでプラセボ群の１名の子供が分析から除外された。その子供の姉も実験に参加させたが、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ群に入れたこれらの子供同士で相互汚染が行われたのは明らかである。残りの４０人の子供のうち、１９人と２１人をＬ．ｒｅｕｔｅｒｉ群に入れそれぞれプラセボ治療を行った。３０人（７５％）の患者が酸素免疫分析によるストールサンプルにおいてｒｏｔａｖｉｒｕｓ抗体を持ったＬ．ｒｅｕｔｅｒｉ群において１２人（６３％）の患者から、またプラセボ群において１８人（８６％）の患者からｒｏｔａｖｉｒｕｓが発見された。
全研究群（Ｎ＝４０）の臨床技術を第１表に示す。
治療までの下痢の平均継続時間（ＳＤ）は３．０（１．７）日であった。大部分の患者が軟度の脱水症状を起こしたとみられたのでその平均値は３．４（１．４）％である。Ｓｅｒｕｍ ｓｏｄｉｕｍの投与量は、１３０〜１４４ｍｍｏｌ／ｌである。ｒｏｔａｖｉｒｕｓ陽性の患者は家庭で２．６（１．５）日の下痢をし、これに対してｒｏｔａｖｉｒｕｓ陰性の患者は３．１（１．９）日であった。ｒｏｔａｖｉｒｕｓ陽性患者の脱水度はｒｏｔａｖｉｒｕｓ陰性患者よりも激しくはなかったが、ｎｏｎ−ｒｏｔａｖｉｒｕｓ患者（平均塩基欠乏 ４．８（３．８）ｍｍｏｌ／ｌ）よりも代謝性アシドーシス（塩基欠乏 ７．８（４．３）ｍｍｏｌ／ｌ）が多かった。
Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉまたはプラセボを受けた患者の技術を表２に示す。Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ群においてプラセボ群よりも子供達の脱水症状が大きかった以外は両群ともほぼ同じである正常化した後の重量増は両群ともほぼ同じで、また代謝性アシドーシスの補正もほぼ同じであった。
体重増加、ａｃｉｄｏｓｉｓの補正及び電解液レベルに関しては、２つの治療方法の臨床結果はほぼ同じであった（表３）。
Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ（ｐ＝０．０７）において水様下痢の期間が短かった。０、１、２、３、４、５及び６日はＬ．ｒｅｕｔｅｒｉまたはプラセボ投与の前後２４時間の期間として改善した。水様下痢の継続に対するＬ．ｒｅｕｔｅｒｉの影響は、表４及び図１ａ及び１ｂに示す。
治療の第２日までに水様下痢が継続したのはＬ．ｒｅｕｔｅｒｉ投与群のわずか２６％であるのに対し、プラセボ投与群では８１％であって、第２日においてｗａｔｅｒｙ ｓｈｏｒｔｓの頻度はＬ．ｒｅｕｔｅｒｉ群では、減少した。Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ群平均値１．０（ＳＤ２．３）、プラセボ群（ｐ＝０．０５）（Ｆｉｇ．１ａ）：２．５（ＳＤ２．３）．第３日目では水様便の平均頻度は、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ群で０．５（ＳＤ１．９）、プラセボ群（ｐ＝０．１２）では１．７（ＳＤ２．６）でありプラセボを投与群に対してＬ．ｒｅｕｔｅｒｉ投与群は治療の第２日目からの吐き度数が少なくなった。
プラセボ投与群に比べて、より少数のＬ．ｒｅｕｔｅｒｉを投与群の患者で、治療の２日目から嘔吐が始まった。（表５）
Ｆｉｇ ２ａと２ｂは吐き気結果を示す。吐き気はＬ．ｒｅｕｔｅｒｉ群では治療の第一日後でとまったがプラセボ群では第６日目まで残った、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉの投与によって良好な胃腸管の定着がもたらされた（図３−５および表６）。
示されているように大便中、Ｌ：ｒｅｕｔｅｒｉの１０７ＣＦＵ／ｇのネットインクリメントはＬ：ｒｅｕｔｅｒｉ投与４８時間後に観察された。総乳酸菌数ＣＦＵは初期Ｌ：ｒｅｕｔｅｒｉ服用４８時間後に大便中１０５ＣＦＵ／ｇのネットインクリメントもしめした（テーブル６）。Ｌ：ｒｅｕｔｅｒｉＬは、スツールサンプルから検出したトータル７５％以上の乳酸菌を明らかにした。総乳酸菌数はプラセボ治療されている子供においては低くＬ：ｒｅｕｔｅｒｉはどのスツールサンプルからも検出されなかった。研究を通してプラセボ治療中の子供からの総大便乳酸菌数は、１０１から１０５ＣＦＵ／ｇの範囲でした。
細胞酵素ウレアーゼ、β−グルクロニダーゼ（β−ＧＬＮ）、β−グルコシダーゼ（β−ＧＬＳ）の便中活性はプラセボ群よりＬ：ｒｅｕｔｅｒｉ群のほうが弱かった（表７）。
ロタウィルスＩｇＡクラス（回転）抗体は、二つのグループの研究において似通っていた。Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉグループでは手段ロタウィルスＩｇＡ抗体の量は、２２．５（ＳＤ３９．８）酵素免疫（ＥＩＵ）であり、プラシーボグループでは７．９９（ＳＤ２１．８）ＥＩＵ（ｐ＝０．１６３）であった。４週間後、手段ロタウィルスＩｇＡ抗体の量は、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉグループとプラシーボグループではそれぞれ７４．２（ＳＤ３３．９）、６６．３（ＳＤ３１．９）（ｐ＝０．４７０５）となり、このことは、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ＧＧ．に見られる結果に反して、下痢の症状がＩｇＡ量の明白な増加なしで軽減されたことを示唆する。
初期投与
本発明によるＬ．ｒｅｕｔｅｒｉの投与は、下痢の症状が見られたらすぐにするのが最も良い。下痢の症状が見られた初日に、上述の発明にしたがって治療が施されると、照査基準と比較して水気の多い下痢や吐き気が実質的に軽減される。この違いはロタウィルスの胃腸炎において最も顕著である。
本発明によるＬ．ｒｅｕｔｅｒｉの投与は、下痢の症状が見られたらすぐにするのが最も良い。下痢の症状が見られた初日に、上述の発明にしたがって治療が施されると、照査基準と比較して水気の多い下痢や吐き気が実質的に軽減される。この違いはロタウィルスの胃腸炎において最も顕著である。
少量の投薬
患者は一日に１０７から１０１０までの様々な量のＬ．ｒｅｕｔｅｒｉを投与され、その治療は同じように下痢の症状を軽減し、多量の投与によって回復は早くなる。
患者は一日に１０７から１０１０までの様々な量のＬ．ｒｅｕｔｅｒｉを投与され、その治療は同じように下痢の症状を軽減し、多量の投与によって回復は早くなる。
Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉによる治療の形態
Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ、つまり新しく生成した細胞か、選ばれた細胞の中に再懸濁された凍結乾燥した細胞のどちらかの懸濁液の使用に加え、患者は一日に一回ゼラチンカプセルに入った同数のＬ．ｒｅｕｔｅｒｉの細胞を与えられる。特にペースト状の栄養補給剤をすでに補給している哺乳動物にとって、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ療法は、下痢を感じたり下痢になりやすい状態のとき（例えば離乳時）などの少なくとも日常において哺乳動物が与えられるペーストに含まれるだろう。下痢の症状を軽減した同様の結果は、このような形の公式化それぞれに見られる。
Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ、つまり新しく生成した細胞か、選ばれた細胞の中に再懸濁された凍結乾燥した細胞のどちらかの懸濁液の使用に加え、患者は一日に一回ゼラチンカプセルに入った同数のＬ．ｒｅｕｔｅｒｉの細胞を与えられる。特にペースト状の栄養補給剤をすでに補給している哺乳動物にとって、Ｌ．ｒｅｕｔｅｒｉ療法は、下痢を感じたり下痢になりやすい状態のとき（例えば離乳時）などの少なくとも日常において哺乳動物が与えられるペーストに含まれるだろう。下痢の症状を軽減した同様の結果は、このような形の公式化それぞれに見られる。
複数の日常的な投与
本発明による療法の初期段階において、下痢の症状が特に著しい場合は、複数のアリコートのＬ．ｒｅｕｔｅｒｉを投与することによって、効果が出る前にその療法が体から排泄されるという問題が解決される。これは重症の幼児や子供にもあてはまる。
本発明による療法の初期段階において、下痢の症状が特に著しい場合は、複数のアリコートのＬ．ｒｅｕｔｅｒｉを投与することによって、効果が出る前にその療法が体から排泄されるという問題が解決される。これは重症の幼児や子供にもあてはまる。
他の哺乳動物の治療
本発明の療法によって、他の哺乳動物のシステムにおいても下痢の症状の同様の軽減が見られる。離乳前と離乳時、または離乳前か離乳時に子豚に１日におよそ１０７から１０１０の細胞を投与すると、豚のロタウィルスに起因する下痢の発生が減少する。
本発明の療法によって、他の哺乳動物のシステムにおいても下痢の症状の同様の軽減が見られる。離乳前と離乳時、または離乳前か離乳時に子豚に１日におよそ１０７から１０１０の細胞を投与すると、豚のロタウィルスに起因する下痢の発生が減少する。
好ましい発明の実施例
好ましくは、激しい下痢、たとえばその治療方法が若い患者や他の哺乳動物の脱水症状を効果的かつ急速に止めるロタウィルス感染による下痢の治療に関する発明の方法は、患者が下痢をおこしているか、または今にもおこそうとしているかを判断したり、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉの菌株を選択したり、患者への投与のためおよそ１０７乃至１０１０の細胞を含む凍結乾燥した細胞の少なくともひとつのアリコートを用意したり、下痢の診断を下してからできるだけすぐに患者へ少なくともひとつのアリコートを経口投与したりすることを含み、最も好ましくは、さらに液体中に凍結乾燥した細胞を保留することや、凍結乾燥細胞をゼラチンカプセルのなかに入れること、患者に投与するまでとっておくための水分不浸透性容器に凍結乾燥した細胞を入れることから成る群から選択された一つの段階を含む。細胞は哺乳動物に投与されるまでとっておくために水分不浸透性の容器に入れても良い。この細胞は水や乳製品、フルーツジュースなどの液体の中に保留しても良い。また、哺乳動物に投与するためのゼラチンカプセルの中に置いても良い。
好ましくは、激しい下痢、たとえばその治療方法が若い患者や他の哺乳動物の脱水症状を効果的かつ急速に止めるロタウィルス感染による下痢の治療に関する発明の方法は、患者が下痢をおこしているか、または今にもおこそうとしているかを判断したり、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉの菌株を選択したり、患者への投与のためおよそ１０７乃至１０１０の細胞を含む凍結乾燥した細胞の少なくともひとつのアリコートを用意したり、下痢の診断を下してからできるだけすぐに患者へ少なくともひとつのアリコートを経口投与したりすることを含み、最も好ましくは、さらに液体中に凍結乾燥した細胞を保留することや、凍結乾燥細胞をゼラチンカプセルのなかに入れること、患者に投与するまでとっておくための水分不浸透性容器に凍結乾燥した細胞を入れることから成る群から選択された一つの段階を含む。細胞は哺乳動物に投与されるまでとっておくために水分不浸透性の容器に入れても良い。この細胞は水や乳製品、フルーツジュースなどの液体の中に保留しても良い。また、哺乳動物に投与するためのゼラチンカプセルの中に置いても良い。
産業上の適応性
本発明は、若い患者の脱水症状を従来の方法よりも効果的で急速に止める激しい下痢の治療方法を提供し、この方法によって健康管理システムにおいてコストと時間を節約することができる。
本発明は、若い患者の脱水症状を従来の方法よりも効果的で急速に止める激しい下痢の治療方法を提供し、この方法によって健康管理システムにおいてコストと時間を節約することができる。
特定の実施例を参照して本発明を説明してきたが、たくさんの変形や修正、実施例が可能であり、したがってすべてのこのような変形や修正、実施例は発明の趣旨と範囲を越えないものとみなされるべきである。
Claims (20)
- 急性下痢を処置するための医薬を製造するための、ラクトバチルス・ロイテリ（ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ）ＡＴＣＣ５５７３０の菌株の使用方法であって、該医薬は若年患者の脱水を効果的にかつ急速に停止し、該医薬が１０の７乗乃至１０の１０乗の細胞を含む上記菌株の少なくとも１分与量を含んでなり、該医薬が急性下痢をおこしているか今にもおこそうとしている患者に直ちに投与される、上記方法。
- 細胞を凍結乾燥した少なくとも１分与量を用意し、更に凍結乾燥した細胞を液体中に懸濁すること、該凍結乾燥した細胞をゼラチンカプセル内に封じること、及び、上記凍結乾燥した細胞を患者投与まで水分不浸透性の容器内へ貯蔵密封しておくことよりなる群から選ばれたステップを含むことを特徴とする請求項１記載の方法。
- 急性下痢をおこしている哺乳動物を施療するための医薬を製造するための、ラクトバチルス・ロイテリ（ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ）ＡＴＣＣ５５７３０の菌株の使用方法であって、該医薬が１０の７乗乃至１０の１０乗の細胞を含む上記菌株の少なくとも１分与量を含んでなり、該医薬が急性下痢をおこしているか今にもおこそうとしている患者に直ちに投与される、上記方法。
- 下痢がなくなるまで１０の８乗の細胞を哺乳動物へ１日当たり投与する請求項３に記載の方法。
- 上記少なくとも１分与量が凍結乾燥した細胞を含んで成る請求項３に記載の方法。
- 投与前に凍結乾燥した細胞を液体に懸濁することを特徴とする請求項５に記載の方法。
- 上記液体がジュウス、乳製品及び水よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項６に記載の方法。
- 哺乳動物への投与のため上記凍結乾燥した細胞がゼラチンカプセル内に封じこめられていることを特徴とする請求項５に記載の方法。
- 上記凍結乾燥した細胞を哺乳動物投与まで水分不浸透性の容器内へ貯蔵密封しておくことを特徴とする請求項５記載の方法。
- 上記急性下痢がロタウイルス感染に関係する場合であることを特徴とする請求項３に記載の方法。
- 上記哺乳動物がヒトであることを特徴とする請求項３に記載の方法。
- 施療中の哺乳動物と同じ種類の哺乳動物から上記菌株が単離されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
- 上記菌株がヒトから単離されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
- 上記菌株がヒト母乳から単離されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
- ラクトバチルス・ロイテリ（ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｅｕｔｅｒｉ）ＡＴＣＣ５５７３０の菌株の少なくとも１０の７乗の生きた細胞を有することを特徴とする、哺乳動物への投与のための急性下痢症状緩和用治療薬。
- 上記細胞が凍結乾燥され、水分不浸透性の容器に包装されることを特徴とする請求項１５に記載の治療薬。
- 上記細胞が液体中に懸濁されることを特徴とする請求項１５に記載の治療薬。
- 上記液体が果物ジュウス、乳製品及び水よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１７に記載の治療薬。
- 哺乳動物への投与のため上記凍結乾燥した細胞がゼラチンカプセル内に置かれていることを特徴とする請求項１５に記載の治療薬。
- 上記菌株がヒトから単離され、上記治療薬がヒト用であることを特徴とする請求項１５に記載の治療薬。
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