ES2230387T3 - Derivados de aminotriazolpiridina como ligandos receptores de adenosina. - Google Patents
Derivados de aminotriazolpiridina como ligandos receptores de adenosina.Info
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Abstract
3
Description
Derivados de aminotriazolpiridina como ligandos
receptores de adenosina.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula general
en
donde
- R^{1}
- es alcoxilo inferior, cicloalquilo o arilo, sustituido o no por halógeno o alcoxilo inferior,
- \quad
- o es -NR'R'', en donde R' y R'' son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -(CR_{2})_{n}-arilo, sustituido o no por uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en halógeno o alcoxilo inferior, o son -(CH_{2})_{n+1}NR_{2}, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-indanilo, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR_{2}, -(CH_{2})_{n}-CF_{3}, o
- \quad
- R' y R'' son junto al átomo de N al que están unidos pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo, morfolinilo, azatidin-1-ilo, 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, tiomorfolinilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, piperazinilo, azocan-1-ilo, azepan-1-ilo, octahidroquinolin-1-ilo, octa-hidroquinolin-2-ilo, 1,3,4,9-tetrahidro-b-carbolin-2-ilo, cuyos anillos pueden estar sustituidos o no por uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo inferior, fenilo, bencilo, piridilo, -C(O)-NR_{2}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior o -NR-(C(O)-alquilo inferior;
- R^{2}
- es arilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cuyos anillos están sustituidos o no por alquilo inferior, halógeno, hidroxilo o alcoxilo inferior;
- X
- es una unión o -N(R)CH_{2}-;
- R
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de fórmula general I son ligandos del receptor de la
adenosina.
La adenosina modula un amplio rango de funciones
fisiológicas mediante su interacción con receptores específicos de
la superficie celular. El potencial de los receptores de adenosina
como dianas de fármacos se revisó por primera vez en 1982. La
adenosina está relacionada tanto estructuralmente como
metabólicamente a los nucleótidos bioactivos adenosina trifosfato
(ATP), adenosina difosfato (ADP), adenosina monofosfato (AMP) y
adenosina monofosfato cíclico (AMPc); al agente bioquímico
metilador
S-adenosil-L-metiona
(SAM); y estructuralmente a los coenzimas NAD, FAD y coenzima A; y
al RNA. La adenosina junto a estos compuestos mencionados son
importantes en la regulación de muchos aspectos del metabolismo
celular y en la modulación de diferentes actividades del sistema
nervioso central.
Los receptores para la adenosina han sido
clasificados como receptores A_{1}, A_{2A}, A_{2B} y A_{3},
perteneciendo a la familia de los receptores acoplados a la
proteína G. La activación de los receptores de adenosina por la
adenosina inicia mecanismos de transducción de señales. Estos
mecanismos dependen del receptor asociado a la proteína G. Cada uno
de los subtipos de receptor de adenosina ha sido caracterizado
clásicamente por el sistema efector de la adenilato ciclasa, que
utiliza AMPc como segundo mensajero. Los receptores A_{1} y
A_{3}, acoplados con proteínas G_{i} inhiben la adenilato
ciclasa, dirigiendo un descenso en los niveles celulares de AMPc,
mientras que los receptores A_{2A} y A_{2B} acoplados a las
proteínas G_{s}y activando la adenilato ciclasa, dirigiendo un
incremento en los niveles de AMPc celular. Es conocido que el
sistema de receptor A_{1}incluye la activación de la fosfolipasa
C y la modulación de los canales de iones potasio y calcio. El
subtipo A_{3}, además de su asociación con la adenilato ciclasa,
también estimula la fosfolipasa C y por tanto activa los canales de
iones calcio.
El receptor A_{1} (326-328
aminoácidos) se ha clonado de varias especies (canino, humano,
rata, perro, pollo, bovino, conejillo de indias) con un
90-95% de identidad en las secuencias de las
especies de mamíferos. El receptor A_{2A}
(409-412 aminoácidos) se ha clonado de canino, rata,
humano, conejillo de indias y ratón. El receptor A_{2B} (332
aminoácidos) se ha clonado de humano y ratón con un 45% de
homología del A_{2B} humano con los receptores A_{1} y A_{2A}
humano. El receptor A_{3} (317-320 aminoácidos) se
ha clonado de humano, rata, perro, conejo y oveja.
Los subtipos de receptores A_{1} y A_{2A} se
han propuesto para jugar un papel complementario en la regulación
de la adenosina en el suministro de energía. La adenosina, que es
un producto metabólico del ATP, difunde de la célula y actúa
localmente para activar los receptores de la adenosina para
disminuir la demanda de oxígeno (A_{1}) o incrementar el
suministro de oxígeno (A_{2A}) y por tanto restablecer el
equilibrio de suministro de energía frente a la demanda dentro del
tejido. La acción de ambos subtipos es de incrementar la cantidad
de oxígeno disponible al tejido y de proteger a las células contra
el daño causado por una falta de oxígeno a corto plazo. Una de las
funciones importantes de la adenosina endógena es prevenir el daño
durante traumas como la hipoxia, isquemia, hipotensión y ataque
epiléptico.
Además, se sabe que la unión del agonista del
receptor de adenosina a los mastocitos que expresan el receptor
A_{3} de rata resultando en un incremento de las concentraciones
intracelulares de inositol trifosfato y calcio, que potencia la
secreción inducida de antígeno de mediadores inflamatorios. Por lo
tanto, el receptor A_{3} juega un papel en la mediación de ataques
asmáticos y otras respuestas alérgicas.
La adenosina también es un neuromodulador, que
posee una importancia global en la modulación de mecanismos
moleculares subyacentes a varios aspectos de la función fisiológica
del cerebro mediando efectos inhibitorios centrales. Un aumento en
la liberación de neurotransmisores sigue a traumas como hipoxia,
isquemia y ataques epilépticos. Estos neurotransmisores son
responsables a ultranza de la degeneración neuronal y muerte
neuronal, que causa daño cerebral o muerte del individuo. Los
agonistas de la adenosina A_{1} que imita los efectos
inhibitorios centrales de la adenosina pueden por tanto ser útiles
como agentes neuroprotectores. La adenosina ha sido propuesta como
un agente antiespasmódico interno, inhibiendo la liberación de
glutamato de las neuronas excitadoras e inhibiendo el encendido
neuronal. Por lo tanto, los agonistas de la adenosina pueden usarse
como agentes antiepilépticos. Los antagonistas de la adenosina
estimulan la actividad del SNC y han sido probados como
potenciadores efectivos de la cognición. Los antagonistas
selectivos A_{2a} poseen un potencial terapéutico en el
tratamiento de varias formas de demencia, por ejemplo en la
enfermedad de Alzheimer y son útiles como agentes neuroprotectores.
Los antagonistas del receptorde la adenosina A_{2} inhiben la
liberación de dopamina de los terminales sinápticos centrales y
reducen la actividad locomotora y consecuentemente mejoran los
síntomas Parkinsonianos. Las actividades centrales de la adenosina
también están implicadas en los mecanismos moleculares subyacentes
a la sedación, hipnosis, esquizofrenia, ansiedad, dolor, déficit
respiratorio, depresión y abuso de sustancias. Por lo tanto, los
fármacos que actúan en los receptores de adenosina poseen también un
potencial terapéutico como sedantes, relajantes musculares,
antipsicóticos, ansiolíticos, analgésicos, estimulantes
respiratorios y antidepresivos.
Un papel importante para la adenosina en el
sistema cardiovascular es como un agente cardioprotector. Los
niveles de adenosina endógena aumentan en respuesta a isquemia e
hipoxia, y protegen el tejido cardíaco durante y después del trauma
(condición previa). De este modo, los agonistas de adenosina poseen
un potencial como agentes cardioprotectores.
La adenosina modula muchos aspectos de la función
renal, incluyendo la liberación de renina, tasa de filtración
glomerular y flujo sanguíneo renal. Los compuestos, que antagonizan
las afecciones renales de la adenosina, poseen un potencial como
agentes renales protectores. Mas aún, los antagonistas de adenosina
A_{3} y/o A_{2B} pueden ser útiles en el tratamiento de asma y
otras respuestas alérgicas.
Muchos documentos describen el conocimiento
actual en los receptores de adenosina, por ejemplo las siguientes
publicaciones:
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 619-641,
Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6,
(1998), 707-719,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2835-2845,
J. Med. Chem., (1998), 41,
3186-3201,
J. Med. Chem., (1998), 41,
2126-2133,
J. Med. Chem., (1999), 42,
706-721,
J. Med. Chem., (1996), 39,
1164-1171,
Arch. Pharm. Med. Chem., (1999),
332, 39-41.
Objetos de la presente invención son compuestos
de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables per se
y como sustancias farmacéuticamente activas, su elaboración, los
medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y
su producción tanto como el uso de los compuestos de fórmula I en
el control o prevención de enfermedades basadas en la modulación del
sistema adenosina, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad
de Parkinson, neuroprotección, esquizofrenia, ansiedad, dolor,
déficit respiratorio, depresión, asma, respuestas alérgicas,
hipoxia, isquemia, ataques epilépticos y abuso de sustancias. Más
aún, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles
sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos,
anticonvulsivos y agentes cardioprotectores. Las indicaciones más
preferidas de acuerdo con la presente invención son aquellas, que
basadas en la actividad antagonística del receptor A_{2A}y que
incluye desórdenes en el sistema nervioso central, por ejemplo el
tratamiento o prevención de ciertos desórdenes depresivos,
neuroprotección y enfermedad de Parkinson.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo
inferior" indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
saturada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo,
metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
i-butilo, 2-butilo,
t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior
preferidos son los grupos con 1 - 4 átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, el término "alquenilo
inferior" implica una cadena simple o ramificada no saturada,
que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble,
por ejemplo, etileno, propileno, isopropileno,
n-butileno, i-butileno,
2-butileno, t-butileno y similares.
Grupos alquenilo inferior preferidos son los grupos con 2 - 4
átomos de carbono.
Tal como se usa aquí, el término "alquinilo
inferior" implica una cadena simple o ramificada no saturada,
que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un
triple enlace.
El término "cicloalquilo" indica un grupo
carbocíclico saturado, que contiene 3 - 8 átomos de carbono.
El término "halógeno" indica cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "alcoxilo inferior" indica un
grupo en donde los residuos alquilo son como se definen
anteriormente, y que están unidos mediante un átomo de oxígeno.
El término "grupo heteroarilo de 5 ó 6
miembros" indica, por ejemplo furanilo, tiofenilo, pirrolilo,
tiazolilo o piridinilo.
El término "arilo" indica fenilo o
naftilo.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos
inorgánicos y orgánicos, como el ácido clorhídrico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico,
ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares.
Son preferidos los compuestos de fórmula I de la
presente invención, en donde X es un enlace.
Los ejemplos preferidos son los compuestos de
fórmula I, en donde R^{1} es -NR'R'' y R' y R'' son
independientemente uno del otro alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-C(O)-N(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})_{n}-OCH_{3},
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo o
-(CH_{2})_{n}-piridin-2-ilo
y R^{2} es furilo o tiofenilo, sustituido o no por halógeno o
alquilo inferior.
Ejemplos de estos compuestos son
dietilamida del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
ciclohexil-etil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
ciclohexil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
butilamida del ácido
5-amino-2-furan-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
(5-amino-2-furan-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-pirrolidin-1-il-metanona,
metil-propil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-cloro-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etil-isopropil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-cloro-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
metil-prop-2-inil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
alil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
isopropil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
butil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etil-isopropil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
dialilamida del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
diisopropilamida del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
butil-etil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
metil-pentil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
(2-dimetilamino-etilo)-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
ciclopropilmetil-propil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
metil-(2-piridin-2-il-etilo)-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
dipropilamida del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
ciclohexil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
alil-ciclopentil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
ciclohexil-etil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
diisobutilamida del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etil-(2-piridin-2-il-etilo)-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
dietilamida del ácido
1-[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carbonil]-piperidina-3-carboxílico,
dimetilcarbamoilmetil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
(2-metoxi-etilo)-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico
o
etil-(2-metoxi-etilo)-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico.
Es preferible el compuesto de fórmula I, en donde
R^{1} es -NR'R'' y R' y R'' son independientemente uno del otro
alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-fenilo o
-(CH_{2})_{n}-piridinilo y R^{2} es
tiazolilo.
Estos compuestos son
butilamida del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
dietilamida del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
metil-prop-2-inil-amida
del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
alil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
isopropil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
butil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etil-piridin-4-ilmetil-amida
del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
dibencilamida del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etilamida del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
dipropilamida del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico
o
diisobutilamida del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico.
Son preferibles los compuestos de fórmula I, en
donde R^{1} es -NR'R'' y R' y R'' son junto al átomo de N al que
están unidos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
2,5-dihidro-pirrol-1-ilo,
azocan-1-ilo, y en donde los anillos
pueden estar sustituidos o no por alquilo inferior, alcoxilo
inferior, -C(O)NH_{2},
-C(O)N(CH_{3})_{2},-N(CH_{3})-C(O)-CH_{3}
y R^{2} es furilo sustituido o no por halógeno.
Ejemplos de estos compuestos son
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-piperidin-1-il-metanona,
(5-amino-2-furan-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-pirrolidin-1-il-metanona,
(5-amino-2-furan-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-piperidin-1-il-metanona,
(5-amino-2-furan-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-morfolin-4-il-metanona,
[5-amino-2-(5-cloro-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-cloro-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piri-din-7-il]-(2,5-dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-
metanona,
metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-azocan-1-il-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(3,5-dimetil-piperidin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-[(2R,5R)-trans-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il]-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(S-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(R-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona,
amida del ácido
1-[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carbonil]-L-pirrolidina-2-carboxílico,
amida del ácido
1-[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carbonil]-D-pirrolidina-2-carboxílico,
dimetilamida del ácido
1-[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico,
N-{1-[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carbonil]-pirrolidin-3-il}-N-metil-acetamida,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(5-etil-2-metil-piperidin-1-il)-metanona
o
amida del ácido
1-[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carbonil]-piperidina-3-carboxílico.
Son también preferibles los compuestos de fórmula
I, en donde R^{1} es -NR'R'' y R' y R'' son junto al átomo de N
al que están unidos pirrolidinilo, piperidinilo,
octahidroquinolin-1-ilo,
2,5-dihidro-pirrol-1-ilo,
tiazolidinilo, tiazolilo,
azepan-1-ilo o
azocan-1-ilo, y en donde los anillos
pueden estar sustituidos o no por alquilo inferior, y R^{2} es
tiazolilo, por ejemplo los siguientes:
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-pirrolidin-1-il-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-piperidin-1-il-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-tiazolidin-3-il-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-azepan-1-il-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-azocan-1-il-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(3,5-dimetil-piperidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(cis-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
o
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona.
Son más preferidos los compuestos de fórmula I,
en donde R^{1} es -NR'R'' y R' y R'' son junto al átomo de N al
que están unidos pirrolidin-1-ilo,
azepan-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
azocan-1-ilo, y en donde los anillos
pueden estar sustituidos o no por alquilo inferior, alcoxilo
inferior y R^{2} es piridilo.
Ejemplos de estos compuestos son:
(5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-azepan-1-il-metanona,
(5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-azocan-1-il-metanona,
(5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(3,5-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
o
(5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-R-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona.
Son aún más preferibles los compuestos de fórmula
I, en donde R^{1} es -NR'R'' y R' y R'' son independientemente
uno del otro alquenilo inferior, alquilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinil o
-(CH_{2})_{n}-fenilo y R^{2} es
piridilo, por ejemplo los siguientes:
dialilamida del ácido
5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
ciclopropilmetil-propil-amida
del ácido
5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
alil-ciclopentil-amida
del ácido
5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etil-piridin-4-il-metil-amida
del ácido
5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
bencil-isopropil-amida
del ácido
5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico
o
dibencilamida del ácido
5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico.
Son más preferidos los compuestos de fórmula I,
en donde X es -N(R)CH_{2}- y R^{1} es
cicloalquilo o arilo, sustituido o no por halógeno y R^{2} es
furilo, sustituido o no por halógeno o metilo, o es tiazolilo.
Los presentes compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden preparase por métodos conocidos
en el campo, por ejemplo, mediante los procesos descritos a
continuación, los cuales comprenden
a) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
IIHNR'R''
para proporcionar un compuesto de
fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R' y
R'' poseen los significados dados anteriormente,
o
b) la reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
VR^{2}CHO
en presencia de un compuesto de
fórmula
para proporcionar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} han sido
definidos anteriormente,
o
c) la reacción de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
con HCl y luego con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y con un compuesto de
fórmula
VR^{2}CHO
para proporcionar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1} y R^{2} poseen
los significados dados
anteriormente
o
d) modificando uno o más sustituyentes R^{1} o
R^{2} dentro de las definiciones dadas anteriormente,
y
si se desea, convirtiendo los compuestos
obtenidos en sales de adición ácida farmacéuticamente
aceptables.
En los Ejemplos 1 - 435 y en los siguientes
esquemas 1 y 2 la preparación de compuestos de fórmula I se
describe en más detalle.
\newpage
Esquema
1
El esquema 1 describe el proceso para la
preparación del metil éster del ácido
2,6-diamino-isonicotínico(X),
que es el material de partida de muchos procesos para obtener un
compuesto de fórmula I. De acuerdo con el Esquema 1, el ácido
2,6-dicloroisonicotínico (producto comercial, VIII)
es mezclado con polvo de cobre en amoniaco acuoso, y la mezcla es
calentada durante alrededor de 12 horas en un autoclave. Después de
enfriar a temperatura ambiente el cobre se filtró y el filtrado se
trató con HCl a pH = 5. El ácido
2,6-diamino-isonicotínico (IX)
obtenido es disuelto en metanol y tratado a 0ºC con HCl gaseoso. La
mezcla es concentrada, disuelta en agua y es añadido NaHCO_{3}
saturado a pH = 8. El metil éster del ácido
2,6-diamino-isonicotínico (X) es
obtenido después de la extracción con acetato de etilo.
Esquema
2
Los sustituyentes R^{1} y R^{2} poseen los
significados dados anteriormente.
De acuerdo con el Esquema 2, se obtienen los
compuestos de fórmulas I-1, I-2,
I-3 e I-4. Los compuestos de fórmula
I, en donde R^{1} es metoxilo (I-1), pueden estar
preparados como sigue: A una solución de metil éster del ácido
2,6-diamino-isonicotínico (X) en
dioxano se le añade
O-mesitilensulfonilhidroxilamina (IV) y un aldehído
correspondiente (V). La mezcla es agitada durante algunas horas a
unos 100ºC. Después de la adición de KOH en metanol la solución es
agitado a temperatura ambiente y luego se concentró el
producto.
El compuesto de fórmula I-1
obtenido puede además ser transformado en un compuesto de fórmula
I-2. A una solución de un compuesto de fórmula II en
dioxano se le añade trimetilaluminio o metilaluminoxano y agitado
durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces se añade una mezcla
de un compuesto de fórmula I-1 en dioxano y la
mezcla es calentada a unos 80ºC durante 72 horas. Después de la
adición de HCl se obtuvo el compuesto de fórmula
I-2.
Un compuesto de fórmula I-3 puede
prepararse como sigue: Una solución de metil éster del ácido
2,6-diamino-isonicotínico (X) se
trató durante 1 hora con amonio gaseoso. La mezcla se calentó
durante 36 horas a unos 60ºC en un autoclave y luego se filtró a
través de decalite. La
2,6-diamino-isonicotinamida obtenida
se suspendió en THF y se le añadió
borano-dimetilsulfuro-complejo (o
NaBH_{4}). La mezcla se sometió a reflujo durante 4 días. Después
de enfriar a temperatura ambiente se añadió HCl y la mezcla se
neutralizó con NaOH, para proporcionar
4-aminometil-piridina-2,6-diamina.
Se trató una solución de este compuesto en piridina con un
compuesto de fórmula XII junto con una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina, y agitado durante 2,5 horas
a temperatura ambiente para obtener un compuesto de fórmula III.
Además, se añadió a la solución obtenida de un compuesto de fórmula
III en dioxano O-mesitilensulfonilhidroxilamina y
luego un aldehído de fórmula V. La mezcla se calentó a unos 100ºC y
después de 2,5 horas se añadió KOH en metanol. Después de agitar la
mezcla a temperatura ambiente se obtuvo un compuesto de fórmula
I-3.
Los compuestos de fórmula I-4
pueden prepararse como sigue: Una mezcla de metil éster del ácido
2,6-diamino-isonicotínico (X),
piridina y anhídrido acético se agitaron durante 1 hora a
temperatura ambiente y subsiguientemente 1 hora a unos 80ºC.
Después de la purificación el metil éster del ácido
2,6-bis-acetilamino-isonicotínico
preparado es disuelto en piridina y se añadió lentamente a la
mezcla de N,O-dimetilhidroxilamida y trimetilalumino
en tolueno y se deja agitar a temperatura ambiente. Después de la
purificación se obtuvo un compuesto de fórmula XIII. Además, a una
solución de
2,6-bis-acetilamino-N-metoxi-N-metil-isonicotinamida
(XIII) se le añadió a temperatura ambiente una solución de un
compuesto de fórmula R^{1}MgBr, por ejemplo bromuro de
4-fluorofenilmagnesio, en THF. La solución es
agitada a temperatura ambiente y subsiguientemente durante 2 horas
a unos 40ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió
HCl y la mezcla se evaporó hasta la sequedad. Después de la
purificación se obtuvo un compuesto de fórmula VI. Este compuesto
se disolvió en dioxano y
O-mesitilensulfonilhidroxilamina y se añadió un
compuesto de fórmula V, por ejemplo
5-bromo-2-furaldehído.
La mezcla se agitó a unos 80ºC durante 30 min, y después de la
adición de KOH la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
algunas horas. Después de la purificación de la mezcla se obtuvo un
compuesto de fórmula I-4.
La formación de sal se efectuó a temperatura
ambiente de acuerdo con los métodos que son conocidos per se
y que son familiares para cualquier persona adiestrada en el campo.
No sólo deben considerarse las sales con ácidos inorgánicos, sino
también las sales con ácidos orgánicos. Hidrocloruros,
hidrobromuros, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos,
succinatos, metano-sulfonatos,
p-toluenosulfonatos y similares son ejemplos de
estas sales.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición farmacéuticamente útiles poseen propiedades
farmacológicamente valiosas. Específicamente, se ha encontrado que
los compuestos de la presente invención son ligandos del receptor
de adenosina.
Los compuestos fueron investigados de acuerdo con
los ensayos dados hasta aquí.
El receptor humano de adenosina A_{2A} se
expresó recombinantemente en células de ovario de hámster chino
(CHO) usando el sistema de expresión del virus semliki forest. Las
células se separaron, se lavaron dos veces por centrifugación, se
homogenizaron y se lavaron de nuevo por centrifugación. La membrana
del pellet finalmente lavada se suspendió en un tampón Tris (50 mM)
que contiene 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl_{2} y 10 mM
MgCl_{2} (pH 7,4) (tampón A). El ensayo de unión
de[^{3}H]-SCH-58261
(Dionisotti et al., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353) se
llevó a cabo en placas de 96 pocillos en presencia de 2,5 \mug de
proteína de membrana, 0,5 mg de cuentas de
Ysi-poli-1-lisina
SPA y 0,1 U de adenosina desaminasa en un volumen final de 200
\mul de tampón A. La unión no-específica se
definió usando congénere de xantina amina (XAC; 2 \muM). Los
compuestos se probaron a 10 concentraciones entre 10
\muM-0,3 nM. Todos los ensayos se hicieron por
duplicado y se repitieron al menos dos veces. Las placas de ensayo
se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de la
centrifugación y luego la unión del ligando se determinó usando un
contador de centelleo Packard Topcount. Los valores de IC_{50} se
calcularon usando un programa de ajuste a curvas
no-lineales y los valores de Ki se calcularon
usando la ecuación de Cheng-Prussof.
De acuerdo con la invención, se ha mostrado que
los compuestos de fórmula I poseen una gran afinidad hacia el
receptor A_{2A}. En la siguiente tabla se describen los valores
específicos de los compuestos preparados.
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden
usarse como medicamentos, pej. en forma de preparaciones
farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse
oralmente, pej. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos,
grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones
o suspensiones. La administración, aunque también puede
administrarse rectalmente, pej. en forma de supositorios,
parenteralmente, pej. en forma de soluciones de inyección.
Los compuestos de fórmula I pueden procesarse con
vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos para
la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de
maíz o derivados de los mismos, talco, ácidos esteáricos o sus
sales y similares pueden usarse, por ejemplo, como comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por
ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y líquidos y similares. Dependiendo de
la naturaleza de la sustancia activa no son usualmente necesarios
los vehículos, excepto en el caso de cápsulas de gelatina blanda.
Vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son,
por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares.
Vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites
naturales o endurecidos, ceras, ácidos, polioles
semi-sólidos y líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden, además,
contener preservadores, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes,
potenciadores del sabor, sales para variar la presión osmótica,
tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden
contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo terapéuticamente inerte son también objeto de la presente
invención, como el proceso para su producción, que comprende traer
uno o más compuestos de fórmula I y/o sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias en
forma de administración galénica junto con uno o más vehículos
terapéuticamente inertes.
De acuerdo con la invención, los compuestos de
fórmula I tanto como sus sales farmacéuticamente aceptables son
útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la
actividad antagonística del receptor de la adenosina, como es la
enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson,
neuroprotección, escquizofrenia, ansiedad, dolor, déficits
respiratorios, depresión, asma, respuestas alérgicas, hipoxia,
isquemia, ataque epiléptico y abuso de sustancias. Además, los
compuestos de la presente invención pueden ser útiles como
sedantes, relajantes musculares, antipsicóticos, antiepilépticos,
anticonvulsivos y agentes cardiaprotectores y para la producción de
los medicamentos correspondientes.
Las indicaciones más preferibles de acuerdo con
la presente invención son aquellas, que incluyen desórdenes del
sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención
de ciertos desórdenes depresivos, neuroprotección y enfermedad de
Parkinson.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y
por supuesto podrá ajustarse a las necesidades individuales en cada
caso particular. En el caso de la administración oral la dosis en
adultos puede variar entre 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg por
día de un compuesto de fórmula general I o de la correspondiente
cantidad de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosis
diaria puede administrarse como una dosis única o en dosis
divididas, además el límite superior puede excederse cuando se crea
que es apropiado.
| Producto | Ingredientes | mg/comprimido | |||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1. | Compuesto de fórmula I | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. | Lactosa Anhídrida DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3. | Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4. | Celulosa Microcristalina | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5. | Estearato magnésico | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Total | 167 | 167 | 167 | 831 |
1. Mezclar los productos 1, 2, 3 y 4 y granular
con agua purificada.
2. Secar los granulados a 50ºC.
3. Pasar los granulados a través de un equipo
adecuado de molienda.
4. Añadir el producto 5 y mezclar durante tres
minutos; comprimir en una prensa adecuada.
| Producto | Ingredientes | mg/cápsula | |||
| 5 mg | 25 mg | 100 mg | 500 mg | ||
| 1. | Compuesto de fórmula I | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2. | Lactosa Hidratada | 159 | 123 | 148 | - - - |
| 3. | Almidón de maíz | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4. | Talco | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5. | Estearato Magnésico | 1 | 2 | 2 | 5 |
| Total | 200 | 200 | 300 | 600 |
1. Mezclar los productos 1, 2 y 3 en una batidora
durante 30 minutos.
2. Añadir los productos 4 y 5 y mezclar durante 3
minutos.
3. Rellenar en cápsulas adecuadas.
Una mezcla de 20 g (0,1 mol) de ácido
2,6-dicloro isonicotínico y 2 g (30 mmol) de polvo
de cobre en 300 ml de amoniaco acuoso (\sim30%) se calentó durante
12 h a 180ºC en un autoclave (20 bar). Después de enfriar a
temperatura ambiente el cobre se filtró y el filtrado se trató con
1N HCl a pH = 5. El precipitado se filtró y se purificó disolviendo
repetidamente en amoniaco acuoso (25%) y la precipitación
subsiguiente con HCl 1N. La filtración y el secado en HV
proporcionó 13,2 g (83%) de ácido
2,6-diamino-isonicotínico como un
sólido marrón.
1-H-RMN (400Mhz,
DMSO-d6): \delta= 7,23 (s, br, 1H, COOH), 6,10 (s,
2H, Ar-H), 5,64 (s, br, 4H, NH_{2}).
MS m/e (%): 153 (M+H^{+}, 100).
Una suspensión de 11 g (70 mmol) de ácido
2,6-diamino-isonicotínico en 270 ml
metanol se trató a 0ºC durante 2 h con HCl gaseoso. La mezcla se
concentró, el residuo se disolvió en agua y se añadió NaHCO_{3}
saturado a pH = 8. La extracción exhaustiva con acetato de etilo,
el secado de las fases orgánicas combinadas con MgSO_{4} y la
eliminación de los volátiles proporcionó 9,3 g (77%) de metil éster
de ácido 2,6-diamino-isonicotínico
como un sólido amarillo.
1-H-RMN (400MHz,
DMSO-d6): \delta= 6,11 (s, 2H,
Ar-H), 5,69 (s, 4H, NH_{2}), 3,77 (s, 3H,
CH_{3}).
MS m/e (%): 167 (M+H^{+}, 100).
Análisis elemental: C calculados 50,30, H 5,43, N
25,14
C encontrados 50,27, H 5,26, N 24,11.
(Procedimiento
general)
A una solución de 1 g (5,98 mmol) de metil éter
del ácido 2,6-diamino-isonicotínico
en 50 ml de dioxano a temperatura ambiente, se le añadió 1,41 g
(6,58 mmol, 1,1 eq.) de
O-mesitilensulfonilhidroxilamina y después de 2 h
0,824 g (7,77 mmol, 1,3 eq.) de benzaldehído y se agitó durante 3 h
a 100ºC. Después de la adición de 6 ml de KOH 1N en metanol la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se concentró.
El residuo se recogió en 50 ml de agua seguido por extracción con
diclorometano, secando las fases orgánicas combinadas con
MgSO_{4}, y eliminando los componentes volátiles. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
un gradiente de diclorometano: acetato de etilo 10:1 \rightarrow
5:1. Se aislaron 0,8 g (50%) del compuesto enunciado como un sólido
pardusco.
De acuerdo con el ejemplo 3, han sido
sintetizados los derivados de triazolopiridina metil éster. Los
resultados se han recopilado en la siguiente lista comprendiendo
del ejemplo 4 al ejemplo 19.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 35 mg (0,44 mmol) de
dietilamina en 0,5 ml de dioxano se añadió 0,5 ml de
metilaluminoxano (10% en tolueno) (en una variante trimetilaluminio
se utilizó en lugar de metilaluminoxano que se probó para
proporcionar resultados comparables) y se agitó durante 1 h a
temperatura ambiente. Se añadió 31 mg (0,11 mmol) de metil éster
del ácido
5-amino-2-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,4]
triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico
en 1 ml de dioxano y la mezcla se calentó a 80ºC durante 72 h.
Después de la adición de 0,4 ml de HCl 1N la mezcla se evaporó
hasta secarla y el residuo se extrajo en 1,5 ml de DMSO, se filtró,
y el compuesto del enunciado se aisló por HPLC de fase reversa
eluyendo con un gradiente de agua / acetonitrilo para proporcionar
8,6 mg
(25%).
(25%).
1-H-RMN (500
MHz, DMSO):\delta= 7,24 (s, 2H, NH_{2}), 7,03 (d, J= 3 Hz,
1H, Furanilo (3-H)), 6,79 (s, 1H,
8-H), 6,32 (d, J= 3 Hz, 1H, Furanilo
(4-H)), 6,09 (s, 1H, 6-H), 2,39 (s,
3H, CH_{3}), 1,15 (m, 3H, NCH_{2}CH_{3}), 1,08 (m, 3H,
NCH_{2}CH_{3}), señal para NCH_{2} bajo señal de
DMSO.
MS m/e (%): 313 (M^{+}, 100).
De acuerdo con el ejemplo 20 han sido
sintetizados los derivados de triazolopiridina carboxamida. Los
resultados están recopilados en la siguiente lista que comprende
del ejemplo 21 al ejemplo 233.
^{1)}quiral
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 3,9 g (20 mmol) de metil éster
del ácido 2,6-diamino-isonicotínico
en 200 ml de metanol se trató durante 1 h a 0ºC con amoniaco
gaseoso. La mezcla se calentó durante 36 h a 62ºC en un autoclave (4
bar) y después se filtró a través de decalite y se evaporó hasta
secarlo. se obtuvo 3,5 g (cuant.) del compuesto del enunciado como
un sólido amarillo.
Además se purificó una muestra analítica a través
de una columna de cromatografía en gel de sílice eluyendo con
DCM/MeOH/NH_{3}ac. 30:10,1 para proporcionar material puro.
MS m/e (%): 152 (M+H^{+}, 100).
1-H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 7,65 (s, br, 1H,
CONH_{2}), 7,16 (s, br, 1H, CONH_{2}), 5,93 (s, 2H,
Ar-H), 5,50 (s, br, 4H, NH_{2}).
Análisis elemental: calc.: C 47,36, H 5,30, N
36,82.
\hskip2cmencontrado: C 46,79, H 5,33, N 36,01.
A una suspensión en reflujo de 0,5 g (3,29 mmol)
de 2,6-diamino-isonicotinamida en 3
ml THF se añadió gota a gota 0,455 ml (4,8 mmol) de
borano-dimetilsulfuro-complejo y la
mezcla se sometió a reflujo durante 4 d. Después de enfriar a
temperatura ambiente se añadió 0,548 ml de HCl 6N y la mezcla se
neutralizó con NaOH 2N. La mezcla se concentró bajo presión reducida
y el residuo se purificó por columna de cromatografía en gel de
sílice eluyendo con DCM:MeOH:NH_{3}ac. 100:100:1 para
proporcionar 166 mg (36%) del compuesto del enunciado como un
sólido amarillo.
MS m/e (%): 139,2 (M+H^{+}, 100).
1-H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta= 5,62 (s, 2H, H3 /
H5), 5,21 (s, br, 4H, 2xNH_{2}), 3,41 (s, 2H, CH_{2}), 2,00 (s,
br, 2H, NH_{2}).
Una solución de 172,5 mg (1,25 mmol) de
4-aminometil-piridina-2,6-diamina
en 5 ml de piridina se trató con 275 mg (1,25 mmol) de
o-bromobenzoilcloruro y una cantidad de
4-dimetilaminopiridina catalítica y se agitó durante
2,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta secarse y
el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con diclorometano/metanol 9/1 para proporcionar 81
mg (20%) del compuesto del enunciado.
MS: m/z (%): 321,2
((M-H)^{+}, 100).
1-H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}):\delta= 8,77 (t, J= 6 Hz,
1H, NH), 7,66 (d, J= 8 Hz, 1H, F (3-H)), 7,44 (m,
2H, F (4-H, 6-H)), 7,38 (m, 1H, F
(5-H)), 5,65 (s, 2H, (3-H,
5-H)), 5,31 (s, br, 4H, NH_{2}), 4,13 (d, J= 6 Hz,
2H, CH_{2}).
Análisis elemental: calc.: C 48,62, H 4,08, N
17,45, Br 24,88
\hskip2cmencontrado: C 48,93, H 4,09, N 17,18, Br 24,83.
Una solución de 205,6 mg (1,49 mmol) de
4-aminometil-piridina-2,6-diamina
en 5 ml de piridina se trató con 198 mg (1,49 mmol) de cloruro del
ácido ciclopentano carboxílico y una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina y se agitó durante 2,5 h a
temperatura ambiente. La mezcla se evaporó hasta secarse y el
residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con diclorometano/metanol 9/1 para proporcionar 93 mg
(26%) del compuesto del enunciado.
MS: m/z (%): 235,3
((M-H)^{+}, 100).
1-H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}):\delta= 8,09 (t, J= 6 Hz,
1H, NH), 5,50 (s, 2H, (3-H, 5-H)),
5,29 (s, br, 4H, NH_{2}), 3,95 (d, J= 6 Hz, 2H, CH_{2}), 2,59
(m, 1H, Ciclopentilo (1-H)), 1,75 (m, 2H,
Ciclopentil-H), 1,64 (m, 4H,
Ciclopentil-H), 1,50 (m, 2H,
Ciclopentil-H).
Análisis elemental: calc.: C 61,52, H 7,74, N
23,91.
\hskip2cmencontrado.: C 61,26, H 7,74, N 23,61.
A una solución de 39 mg (0,17 mmol) de la
(2,6-diamino-piridin-4-ilmetilo)-amida
del ácido ciclopentanocarboxílico en 1,4 ml de dioxano se añadió
40,2 mg (0,187 mmol, 1,1 eq.) de
o-mesitilensulfonilhidroxilamina y después de 2h
38,6 mg (0,221 mmol, 1,3 eq.) de
5-bromo-2-furaldehído.
La mezcla se calentó a 100ºC durante 2,5 h y acto seguido se añadió
0,17 ml de KOH 1N en MeOH. Previo a la evaporación hasta secar se
abrió el recipiente de reacción y se agitó la mezcla a temperatura
ambiente durante 16 h. El residuo se extrajo en 4,5 ml de agua y la
fase acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secaron con MgSO_{4} y se evaporaron. La
purificación del residuo con cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con proporcionó 12 mg (21%) del compuesto del
enunciado.
MS: m/z (%): [404,3 (96), 406,3 (100),
(M-H)^{+}].
1-H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}):\delta= 8,38 (t, J= 6 Hz,
1H, NH), 7,15 (d, J= 3,6 Hz, 1H, Furanilo (3-H)),
7,07 (s, br, 2H, NH_{2}), 6,81 (d, J= 3,6 Hz, 1H, Furanilo
(4-H)), 6,72 (s, 1H, 8-H), 6,13 (s,
1H, 6-H), 4,27 (d, J= 6 Hz, 2H, CH_{2}), 2,67 (m,
1H, Ciclopentilo (1-H)), 1,80 (m, 2H, Ciclopentilo),
1,65 (m, 4H, Ciclopentilo), 1,54 (m, 2H, Ciclopentilo).
El compuesto del enunciado se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 365 de la
(2,6-diamino-piridin-4-ilmetilo)-amida
del ácido ciclopentanocarboxílico,
o-mesitilen-sulfonilhidroxilamina, y
5-metil-2-furaldehído.
La purificación se realizó con cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con diclorometano / acetato de etilo 1:2.
Rendimiento: 27%.
MS: m/z (%): 404 (M+H^{+}, 100).
1-H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}):\delta= 8,37 (t, J= 6 Hz,
1H, NH), 7,01 (s, br, 2H, NH_{2}), 6,98 (d, J= 3 Hz, 1H, Furanilo
(3-H)), 6,69 (s, 1H, 8-H), 6,29 (d,
J= 3 Hz, 1H, Furanilo (4-H)), 6,09 (s, 1H,
6-H), 4,26 (d, J= 6 Hz, 2H, CH_{2}), 2,64 (m, 1H,
Ciclopentilo (1-H)), 2,38 (s, 3H, CH_{3}), 1,80
(m, 2H, Ciclopentilo), 1,68 (m, 4H, Ciclopentilo), 1,52 (m, 2H,
Ciclopentilo).
El compuesto del enunciado se preparó de acuerdo
con el método general del ejemplo 365 del
2-bromo-N-(2,6-diamino-piridin-4-ilmetilo)-benzamida,
o-mesitilen-sulfonil-hidroxilamina,
y
5-bromo-2-furaldehído.
La purificación se realizó con cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con diclorometano / acetato de etilo 1:2.
Rendimiento: 24%.
MS: m/z (%): [490,0 (39), 492,0 (100),
494,0 (49), (M-H)^{+}].
1-H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}):\delta= 9,05 (t, J= 6 Hz,
1H, NH), 7,69 (d, J= 7,6 Hz, 1H, F (3-H)), 7,47 (m,
2H, F (4-H, 6-H)), 7,39 (m, 1H, F
(5-H)), 7,16 (d, J= 3,6 Hz, 1H, Furanilo
(3-H)), 7,12 (s, br, 2H, NH_{2}), 6,89 (s, 1H,
8-H), 6,82 (d, J= 3,6 Hz, 1H, Furanilo
(4-H)), 6,28 (s, 1H, 6-H), 4,46 (d,
J= 6 Hz, 2H, CH_{2}).
El compuesto del enunciado se preparó de acuerdo
con el método general de ejemplo 365 del
2-bromo-N-(2,6-diamino-piridin-4-ilmetilo)-benzamida,
o-mesitilen-sulfonilhidroxi-lamina,
y
5-metil-2-furaldehído.
La purificación se realizó con cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con diclorometano / acetato de etilo 1:2.
Rendimiento: 21%.
MS m/z (%): [426,3 (100), 428,3 (86),
(M-H)^{+}].
1-H-RMN (400
MHz, DMSO-d_{6}):\delta= 9,05 (t, J= 6 Hz,
1H, NH), 7,68 (m, 1H, F), 7,48 (m, 2H, F), 7,38 (m, 1H, F), 7,05
(s, br, 2H, NH_{2}), 7,00 (d, J= 3 Hz, 1H, Furanilo
(3-H)), 6,85 (s, 1H, 8-H), 6,30 (d,
J= 3 Hz, 1H, Furanilo (4-H)), 6,24 (s, 1H,
6-H), 4,46 (d, J= 6 Hz, 2H, CH_{2}), 2,38 (s, 3H,
CH_{3}).
Una mezcla de 3 g (17,95 mmol) de metil éster del
ácido 2,6-diamino-isonicotínico, 10
ml de piridina y 7,46 ml (78,9 mmol) de anhídrido acético se agitó
durante 1h a temperatura ambiente y subsiguientemente 1h a 80ºC.
Los volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo se
extrajo en acetato de etilo y una solución de Na_{2}CO_{3}. Las
fases acuosas se extrajeron con acetato de etilo y las fases
orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4} y se concentró para
proporcionar 3,79 g (84%) del compuesto del enunciado como unos
cristales blancos.
1-H-RMN (250
MHz, DMSO-d_{6}):\delta= 8,22 (s, 2H, H3 /
H5), 3,88 (s, 3H, OCH_{3}), 2,13 (s, 6H, CH_{3}).
MS m/z (%): 251,1 (M+H^{+}, 100).
| Análisis elemental: | C calculados 52,59, H 5,22, N 16,73 |
| C encontrados 52,40, H 5,17, N 16,74. |
Una mezcla de 5,33 g (54,7 mmol) de
N,O,-dimetilhidroxilamina en 40 ml de DCM se trató a 0ºC con una
solución 2M de trimetilaluminio en tolueno y se agitó durante una
hora más a 0ºC. Se añadió 4,48 g (18,23 mmol) de
2,6-bis-acetilamino-N-metoxi-N-metil-isonicotinamida
lentamente y subsiguientemente 8,65 ml de piridina. La mezcla se
dejó agitar a temperatura ambiente y subsiguientemente durante 16 h
a temperatura ambiente. Se añadió 10 ml de HCl 37% y la mezcla se
vertió en 300 ml de MeOH. Se añadió decalite, la mezcla se filtró y
el filtrado se evaporó hasta secarse. El residuo se purificó aún
más por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con un
gradiente de DCM:MeOH para proporcionar 3,48 g (49%) del compuesto
del enunciado.
MS m/z (%): 281,2 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 0,5 g (1,78 mmol) de
2,6-bis-acetilamino-N-metoxi-N-metil-isonicotinamida
en 8 ml de THF se añadió a temperatura ambiente 7,14 ml (7,14 mmol)
de una solución 1M de bromuro de
4-fluorofenilmagnesio en THF y se agitó durante 80
min a temperatura ambiente y subsiguientemente durante 2 h a 40ºC.
Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió 0,8 ml de HCl
37% y la mezcla se evaporó hasta secarse. El residuo se extrajo en
acetato de etilo y Na_{2}CO_{3}2M. La fase acuosa se extrajo con
acetato de etilo y la fracción orgánica combinada se secó con
MgSO_{4} y se evaporó hasta secarse. El residuo se extrajo en 3
ml de MeOH y 1 ml de HCl 37% y se calentó en reflujo durante 4 h.
Después de la evaporación hasta secarlo el residuo se extrajo en
acetato de etilo y Na_{2}CO_{3}2M. La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo y la fracción orgánica combinada se secó con
MgSO_{4} y se evaporó hasta secarse. El compuesto del enunciado se
purificó mediante HPLC en fase reversa eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo / agua y proporcionó 131 mg (32%) de cristales
amarillos.
1-H-RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}):\delta= 8,13 (s, 1H, H3),
7,83 (m, 2H, fenilo H3 / H5), 7,38 (m, 2H, fenilo H2 / H6), 5,80
(s, 1H, H5), 5,71 (s, br, 4H, NH_{2}).
MS m/z (%): 231,1 (M+H^{+}, 100).
El compuesto del enunciado se preparó de acuerdo
con el método general de ejemplo 371 a partir de
2,6-bis-acetilamino-N-metoxi-N-metil-isonicotinamida
y bromuro de fenilmagnesio. La purificación se realizó mediante
HPLC de fase reversa eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua
Rendimiento: 37%.
1-H-RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}):\delta= 8,13 (s, 1H, H3),
7,73 (m, 2H, fenilo H2 / H6), 7,64 (m, 1H, fenilo H4), 7,55 (m, 2H,
fenilo H3 / H5), 5,82 (s, 1H, H5), 5,70 (s, br, 4H, NH_{2}).
MS m/z (%): 213,1 (M+H^{+}, 100).
A una solución de 43 mg (0,177 mmol) de
(2,6-diamino-piridin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona
en 0,5 ml de dioxano a temperatura ambiente se añadió 38,7 mg
(0,194 mmol, 1,1 eq.) de
o-mesitilenosulfonilhidroxilamina y después de 1 h
40 mg (0,23 mmol, 1,3 eq.) de
5-bromo-2-furaldehído
y se agitó durante 30 min a 80ºC. Después de la adición de KOH 1N
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se
purificó por HPLC preparativa de fase reversa eluyendo con un
gradiente de acetonitrilo/agua para proporcionar 4,5 mg (11%) del
compuesto del enunciado.
El compuesto del enunciado, MS m/e (%): 340
(M+H^{+}, 100), se preparó de acuerdo con el método general de
ejemplo 373 a partir de
(2,6-diamino-piridin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona,
o-mesitileno-sulfonilhidroxilamina,
y tiazol-2-carbaldehído. La
purificación se realizó con HPLC de fase reversa eluyendo con un
gradiente de acetonitrilo/agua.
El compuesto del enunciado, MS m/e (%): 334
(M+H^{+}, 100), se preparó de acuerdo con el método general de
ejemplo 373 a partir de
(2,6-diamino-piridin-4-il)-(4-fluoro-fenil)-metanona,
o-mesitileno-sulfonilhidroxilamina,
y piridina-2-carbaldehído. La
purificación se realizó con HPLC de fase reversa eluyendo con un
gradiente de acetonitrilo/agua.
El compuesto del enunciado, MS m/e (%): 383
(M+H^{+}, 100), se preparó de acuerdo con el método general de
ejemplo 373 a partir de
(2,6-diamino-piridin-4-il)-fenil-metanona,
o-mesitileno-sulfonilhidroxilamina,
y
5-bromo-2-furaldehído.
La purificación se realizó con HPLC de fase reversa eluyendo con un
gradiente acetonitrilo/agua.
El compuesto del enunciado, MS m/e (%): 322
(M+H^{+}, 100), se preparó de acuerdo con el método general de
ejemplo 373 a partir de
(2,6-diamino-piridin-4-il)-fenil-metanona,
o-mesitileno-sulfonilhidroxilamina,
y tiazolo-2-carbaldehído. La
purificación se realizó con HPLC de fase reversa eluyendo con un
gradiente de acetonitrilo/agua.
El compuesto del enunciado, MS m/e (%): 316
(M+H^{+}, 100), se preparó de acuerdo con el método general de
ejemplo 373 a partir de
(2,6-diamino-piridin-4-il)-fenil-metanona,
o-mesitileno-sulfonilhidroxilamina,
y piridina-2-carbaldehído. La
purificación se realizó con HPLC de fase reversa eluyendo con un
gradiente de acetonitrilo/agua.
De acuerdo con el ejemplo 20 se han sintetizado
los siguientes derivados de triazolopiridina carboxamida. Los
resultados se recogen en la siguiente lista que comprende del
ejemplo 379 al ejemplo 435.
Claims (21)
1. Un compuesto de la fórmula general
en
donde
- R^{1}
- es alcoxilo inferior, cicloalquilo o arilo, sustituido o no por halógeno o alcoxilo inferior
- \quad
- o es -NR'R'', en donde R' y R'' son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -(CR_{2})_{n}-arilo, sustituido o no por uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en halógeno o alcoxilo inferior, o son -(CH_{2})_{n+1}NR_{2}, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-indanilo, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR_{2}, -(CH_{2})_{n}-CF_{3}, o
- \quad
- R' y R'' son junto al átomo de N al que están unidos pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo, morfolinilo, azatidin-1-ilo, 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, tiomorfolinilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, piperazinilo, azocan-1-ilo, azepan-1-ilo, octahidroquinolin-1-ilo, octahi-droquinolin-2-ilo, 1,3,4,9-tetrahidro-b-carbolin-2-ilo, cuyos anillos pueden estar sustituidos o no por uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo inferior, fenilo, bencilo, piridilo, -C(O)-NR_{2}, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior o -NR-(C(O)-alquilo inferior;
- R^{2}
- es arilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cuyos anillos están sustituidos o no por alquilo inferior, halógeno, hidroxilo o alcoxilo inferior;
- X
- es un enlace o -N(R)CH_{2}-;
- R
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. Un compuesto de la fórmula general
en
donde
- R^{1}
- es alcoxilo inferior, cicloalquilo o arilo, sustituido o no por halógeno o alcoxilo inferior,
- \quad
- o es -NR'R'', en donde R' y R'' son independientemente uno del otro hidrógeno, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, -(CR_{2})_{n}-arilo, sustituido o no por uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en halógeno o alcoxilo inferior, o son -(CH_{2})_{n+1}NR_{2}, -(CH_{2})_{n}-piridinilo, -(CH_{2})_{n}-indanilo, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{n}-O-alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-CF_{3},
- \quad
- o
- \quad
- R' y R'' son junto al átomo de N al que están unidos pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo, morfolinilo, azatidin-1-ilo, 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo, tiomorfolinilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, piperazinilo, azocan-1-ilo, octahidroquinolin-1-ilo, octahidroquinolin-2-ilo, 1,3,4,9-tetrahidro-b-carbolin-2-ilo, cuyos anillos pueden estar sustituidos o no por uno a tres sustituyentes, seleccionados del grupo, consistente en alquilo inferior, fenilo, bencilo o piridilo;
- R^{2}
- es arilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros, cuyos anillos están sustituidos o no por alquilo inferior, halógeno, hidroxilo o alcoxilo inferior;
- X
- es un enlace o -N(R)CH_{2}-;
- R
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- n
- es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 2, en donde X es un enlace.
4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde R^{1} es -NR'R'' y R' y R'' son
independientemente uno del otro alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-C(O)-N(CH_{3})_{2},
-(CH_{2})_{n}-OCH_{3},
-(CH_{2})_{n}-cicloalquilo o
-(CH_{2})_{n}-piridin-2-ilo
y R^{2} es furilo o tiofenilo, sustituido o no por halógeno o
alquilo inferior.
5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 4, que es
dietilamida del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
ciclohexil-etil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-metil-tiofen-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
ciclohexil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-metil-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
butilamida del ácido
5-amino-2-furan-2-il-[1,2,4]triazolo
[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
(5-amino-2-furan-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-pirrolidin-1-il-metanona
metil-propil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-cloro-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etil-isopropil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-cloro-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
metil-prop-2-inil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
alil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
isopropil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
butil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etil-isopropil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
dialilamida del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
diisopropilamida del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
butil-etil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
metil-pentil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
(2-dimetilamino-etilo)-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
ciclopropilmetil-propil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
metil-(2-piridin-2-il-etilo)-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
dipropilamida del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
ciclohexil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
alil-ciclopentil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
ciclohexil-etil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
diisobutilamida del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etil-(2-piridin-2-il-etilo)-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
dietilamida del ácido
1-[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carbonil]-piperidina-3-carboxílico,
dimetilcarbamoilmetil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carbo-xílico,
(2-metoxi-etilo)-metil-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico
o
etil-(2-metoxi-etilo)-amida
del ácido
5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico.
6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde R^{1} es -NR'R'' y R' y R'' son
independientemente uno del otro alquilo inferior, alquenilo
inferior, alquinilo inferior,
-(CH_{2})_{n}-fenilo o
-(CH_{2})_{n}-piridinil y R^{2} es
tiazolilo.
7. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 6, que es
butilamida del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
dietilamida del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
metil-prop-2-inil-amida
del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
alil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
metil-propil-amida
del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
isopropil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
butil-metil-amida
del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etil-piridin-4-ilmetil-amida
del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
dibencilamida del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etilamida del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
dipropilamida del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico
o
diisobutilamida del ácido
5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico.
8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde R^{1} es -NR'R'' y R' y R'' son junto
al átomo de N al que están unidos pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo,
3,6-dihidro-2H-piridin-1-ilo,
2,5-dihidro-pirrol-1-ilo,
azocan-1-ilo, y en donde los anillos
pueden estar sustituidos o no por alquilo inferior, alcoxilo
inferior, -C(O)NH_{2},
-C(O)N(CH_{3})_{2},-N(CH_{3})-C(O)-CH_{3}
y R^{2} es furilo sustituido o no por halógeno.
9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 8, que es
[5-Amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-pirrolidin-1-il-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-piperidin-1-il-metanona,
(5-amino-2-furan-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-pirrolidin-1-il-metanona,
(5-amino-2-furan-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-piperidin-1-il-metanona,
(5-amino-2-furan-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-morfolin-4-il-metanona,
[5-amino-2-(5-cloro-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(3,6-dihidro-2H-piridin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-cloro-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(2,5-dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
piridin-7-il]-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
piridin-7-il]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
piridin-7-il]-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
piridin-7-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
piridin-7-il]-azocan-1-il-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
piridin-7-il]-(3,5-dimetil-piperidin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-[(2R,5R)-trans-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il]-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
piridin-7-il]-(cis-2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
piridin-7-il]-(S-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]
piridin-7-il]-(R-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona,
amida del ácido
1-[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carbonil]-L-pirrolidina-2-carboxílico,
amida del ácido
1-[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carbonil]-D-pirrolidina-2-carboxílico,
dimetilamida del ácido
1-[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carbonil]-pirrolidina-2-carboxílico,
N-{1-[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carbonil]-pirrolidin-3-il}-N-metil-acetamida,
[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il]-(5-etil-2-metil-piperidin-1-il)-metanona
o
amida del ácido
1-[5-amino-2-(5-bromo-furan-2-il)-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carbonil]-piperidina-3-carboxílico.
10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde R^{1} es -NR'R'' y R' y R'' son junto
al átomo de N al que están unidos pirrolidinilo, piperidinilo,
octahidroquinolin-1-ilo,
2,5-dihidro-pirrol-1-ilo,
tiazolidinilo, tiazolilo,
azepan-1-ilo o
azocan-1-ilo, y en donde los anillos
pueden estar sustituidos o no por alquilo inferior, y R^{2} es
tiazolilo.
11. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 10, que es
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-pirrolidin-1-il-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-piperidin-1-il-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2,5-dihidro-pirrol-1-il)-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-tiazolidin-3-il-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-azepan-1-il-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-azocan-1-il-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(3,5-dimetil-piperidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(cis-2,6-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
o
(5-amino-2-tiazol-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(octahidro-quinolin-1-il)-metanona.
12. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde R^{1} es -NR'R'' y R' y R'' son junto
al átomo de N al que están unidos
pirrolidin-1-ilo,
azepan-1-ilo,
piperidin-1-ilo,
azocan-1-ilo, y en donde los
anillos pueden estar sustituidos o no por alquilo inferior, alcoxilo
inferior y R^{2} es piridilo.
13. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 12, en donde el compuesto es
(5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2-metil-pirrolidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-azepan-1-il-metanona,
(5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(2-metil-piperidin-1-il)-metanona,
(5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-azocan-1-il-metanona,
(5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-(3,5-dimetil-piperidin-1-il)-metanona
o
(5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-7-il)-R-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-metanona.
14. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 3, en donde R^{1} es -NR'R'' y R' y R'' son
independientemente uno del otro alquenilo inferior, alquilo
inferior, -(CH_{2})_{n}-cicloalquilo,
-(CH_{2})_{n}-piridinilo o
-(CH_{2})_{n}-fenilo y R^{2} es
piridilo.
15. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde el compuesto es
dialilamida del ácido
5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
ciclopropilmetil-propil-amida
del ácido
5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
alil-ciclopentil-amida
del ácido
5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
etil-piridin-4-il-metil-amida
del ácido
5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico,
bencil-isopropil-amida
del ácido
5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico
o
dibencilamida del ácido
5-amino-2-piridin-2-il-[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridina-7-carboxílico.
16. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con las
reivindicaciones 1 y 2, en donde X es
-N(R)CH_{2}-.
17. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 16, en donde R^{1} es cicloalquilo o arilo,
sustituido o no por halógeno y R^{2} es furilo, sustituido o no
por halógeno o metilo, o es tiazolilo.
18. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos de fórmula I tal como se reivindican en cualquiera de
las reivindicaciones 1-17 y los excipientes
farmacéuticamente aceptables.
19. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 18 Para el tratamiento de enfermedades relacionadas
con el receptor de adenosina.
20. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I tal como se define en las reivindicaciones 1
y 2, cuyo proceso comprende
a) reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
IIHNR'R''
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R^{1}, R^{2} y R' y
R'' poseen los significados dados anteriormente,
o
b) reacción de un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
VR^{2}CHO
en presencia de un compuesto de
fórmula
para proporcionar un compuesto de
fórmula
en donde R^{1} y R^{2} son tal
como se han definido anteriormente,
o
c) reacción de un compuesto de fórmula
con HCl y entonces con un compuesto
de
fórmula
y con un compuesto de
fórmula
VR^{2}CHO
para dar un compuesto de
fórmula
en donde R^{1} y R^{2} poseen
los significados dados anteriormente
o
d) modificando uno o más sustituyentes R^{1} o
R^{2} en las definiciones dadas anteriormente,
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
21. El uso de un compuesto en cualquiera de las
reivindicaciones 1-17 para la elaboración de los
correspondientes medicamentos para el tratamiento de enfermedades
relacionadas con el receptor de adenosina A_{2A}.
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