JP4049672B2 - アデノシン受容体リガンドとしてのアミノトリアゾロピリジン誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、非置換またはハロゲンもしくは低級アルコキシによって置換された、低級アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールであるか、
あるいは−NR′R″であり、ここで、R′およびR″は、互いに独立して、水素、非置換またはハロゲンもしくは低級アルコキシからなる群より選択された1〜3個の置換基によって置換された、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または−(CR2)n−アリールであるか、あるいは−(CH2)n+1NR2、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−インダニル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−O−低級アルキル、−(CH2)n−C(O)−NR2、または−(CH2)n−CF3であるか、
あるいは
R′およびR″は、それらが結合しているN原子と一緒に、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、モルホリニル、アザチジン−1−イル、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル、チオモルホリニル、2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、ピペラジニル、アゾカン−1−イル、アゼパン−1−イル、オクタヒドロキノリン−1−イル、オクタヒドロキノリン−2−イル、または1,3,4,9−テトラヒドロ−β−カルボリン−2−イルであり、これらの環は、非置換または低級アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、−C(O)−NR2、−(CH2)n−O−低級アルキルもしくは−NR−C(O)−低級アルキルからなる群より選択された1〜3個の置換基によって置換されていてよく;
R2は、アリールまたは5もしくは6員のヘテロアリール基であり、これらの環は、非置換または低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシによって置換されていてよく;
Xは、結合または−N(R)CH2−であり;
Rは、水素または低級アルキルであり;
nは、0、1、2、3、4、5または6である}の化合物またはそれらの薬学的に許容されうる塩に関する。
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジエチルアミド、
5−アミノ−2−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 シクロヘキシル−エチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−メチル−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 シクロヘキシル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−フラン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ブチルアミド、
5−アミノ−2−(5−クロロ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 メチル−プロピル−アミド、
5−アミノ−2−(5−クロロ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−イソプロピル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 メチル−プロパ−2−イニル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 アリル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 メチル−プロピル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 イソプロピル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ブチル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−イソプロピル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジアリルアミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジイソプロピルアミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ブチル−エチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 メチル−ペンチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 (2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 メチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジプロピルアミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 シクロヘキシル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 アリル−シクロペンチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 シクロヘキシル−エチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジイソブチルアミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
1−〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボニル〕−ピペリジン−3−カルボン酸 ジエチルアミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 (2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド、又は
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド。
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ブチルアミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジエチルアミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 メチル−プロパ−2−イニル−アミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 アリル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 メチル−プロピル−アミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 イソプロピル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ブチル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−ピリジン−4−イルメチル−アミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジベンジルアミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチルアミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジプロピルアミド、又は
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジイソブチルアミド。
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−ピロリジン−1−イル−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−ピペリジン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−フラン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−フラン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−フラン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−クロロ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−クロロ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(2,5−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−アゾカン−1−イル−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−〔(2R,5R)−トランス−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル〕−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(S−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(R−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
1−〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボニル〕−L−ピロリジン−2−カルボン酸 アミド、
1−〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボニル〕−D−ピロリジン−2−カルボン酸 アミド、
1−〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボニル〕−ピロリジン−2−カルボン酸 ジメチルアミド、
N−{1−〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボニル〕−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(5−エチル−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、又は
1−〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボニル〕−ピペリジン−3−カルボン酸 アミド。
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−アゼパン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−アゾカン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(シス−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、又は
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(オクタヒドロ−キノリン−1−イル)−メタノン。
(5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−アゼパン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−アゾカン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、又は
(5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−R−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン。
5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジアリルアミド、
5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、
5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 アリル−シクロペンチル−アミド、
5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−ピリジン−4−イル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ベンジル−イソプロピル−アミド、又は
5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジベンジルアミド。
a)式I−1
b)式III
c)式VI
d)1個以上の置換基R1またはR2を上記の定義内で修飾すること、
および所望の場合は、得られた化合物を薬学的に許容されうる酸付加塩に変換させることを含む方法によって調製できる。
ヒトアデノシンA2A受容体は、セムリキ森林ウイルス発現系を使用してチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞中で組換え技術により発現させた。細胞を採取し、遠心分離により2回洗浄し、ホモゲナイズし、再び遠心分離により洗浄した。最終洗浄細胞膜ペレットは、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2および10mM MgCl2を含有するTris(50mM)バッファー(pH7.4)(バッファーA)中に懸濁させた。〔3H〕−SCH−58261(Dionisottiら、1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353)結合アッセイは、96ウェルプレート内において最終容量200μLのバッファーA中で、膜タンパク質2.5μg、Ysi−ポリ−1−リシンSPAビーズ0.5mgおよび0.1U アデノシンデアミナーゼの存在下で実施した。非特異的結合は、キサンチンアミンコンジナー(XAC;2μM)を使用して定義した。化合物は、10μM〜0.3nMの10種の濃度で試験した。全アッセイは、2回ずつ実施し、少なくとも2回繰り返した。アッセイプレートは遠心分離の前に室温で1時間インキュベートし、その後パッカード・トップカウント(Packard Topcount)シンチレーションカウンターを使用して結合リガンドを測定した。IC50値は非線形曲線フィッティングプログラムを使用して計算し、Ki値はチェン・プルソフ(Cheng-Prussoff)式を使用して計算した。
1. 品目1、2、3および4を混合し、精製水を用いて顆粒化する。
2. 顆粒を50℃で乾燥させる。
3. 顆粒を適切な粉砕装置に通過させる。
4. 品目5を添加して3分間混合する;適切なプレス機上で圧縮する。
1. 品目1、2および3を適切なミキサーで30分間混合する。
2. 品目4および5を添加し、3分間混合する。
3. 適切なカプセル内に充填する。
2,6−ジアミノ−イソニコチン酸
アンモニア水溶液(〜30%)300mL中の2,6−ジクロロイソニコチン酸20g(0.1モル)と銅粉末2g(30mmol)との混合物をオートクレーブ(20bar)内で180℃に12時間加熱した。室温に冷却した後、銅を濾過し、濾液を1N HClで処理してpH=5とした。沈降物を濾過し、アンモニア水溶液(25%)中への溶解および引き続いての1N HClを用いての沈殿を繰り返すことにより精製した。HV中での濾過および乾燥により褐色固体として2,6−ジアミノ−イソニコチン酸13.2g(83%)を得た。
2,6−ジアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
メタノール270mL中の2,6−ジアミノ−イソニコチン酸11g(70mmol)の懸濁液を、ガス状HClを用いて0℃で2時間処理した。この混合液を濃縮し、残留物を水に溶解させ、飽和NaHCO3を添加してpH=8とした。酢酸エチルを用いての完全な抽出、併せた有機相のMgSO4を用いての乾燥、および揮発性物質の除去により黄色固体として2,6−ジアミノ−イソニコチン酸メチルエステル9.3g(77%)を得た。
5−アミノ−2−フェニル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル
ジオキサン50mL中の2,6−ジアミノ−イソニコチン酸メチルエーテル1g(5.98mmol)の溶液に、O−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン1.41g(6.58mmol、1.1当量)および2時間後にベンズアルデヒド0.824g(7.77mmol、1.3当量)を室温で添加して、100℃で3時間撹拌した。メタノール中の1N KOH6mLの添加後、この混合液を室温で12時間撹拌し、濃縮した。残留物を50mLの水に取り、ジクロロメタンを用いて抽出し、併せた有機相をMgSO4を用いて乾燥させ、揮発性成分を除去した。残留物をジクロロメタン:酢酸エチル10:1から5:1の勾配で溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。褐色がかった固体として標題化合物0.8g(50%)を単離した。
5−アミノ−2−(5−メチル−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸ジエチルアミド
ジオキサン0.5mL中のジエチルアミン35mg(0.4mmol)の溶液にメチルアルミノキサン0.5mL(トルエン中で10%)(変法ではメチルアルミノキサンの代わりに類似の結果を生じさせることが証明されたトリメチルアルミニウムを使用した)を添加し、室温で1時間攪拌した。ジオキサン1mL中の5−アミノ−2−(5−メチル−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸メチルエステル31mg(0.11mmol)を添加し、この混合液を80℃に72時間加熱した。1N HClを0.4mL添加した後、この混合液を乾燥するまで蒸発させ、残留物をDMSO 1.5mLに取り、濾過し、水/アセトニトリルの勾配により溶出する逆相HPLCによって単離して標題化合物8.6mg(25%)を得た。
2,6−ジアミノ−イソニコチンアミド
メタノール200mL中の2,6−ジアミノ−イソニコチン酸メチルエステル3.9g(20mmol)の溶液を、ガス状アンモニアを用いて0℃で1時間処理した。この混合液を62℃のオートクレーブ(4bar)で36時間加熱し、その後にデカライトに通して濾過し、乾燥するまで蒸発させた。黄色固体として標題化合物3.5g(量的)を得た。
4−アミノメチル−ピリジン−2,6−ジアミン
THF3mL中の2,6−ジアミノ−イソニコチンアミド0.5g(3.29mmol)の還流懸濁液に、ボラン−ジメチルスルフィド複合体0.455mL(4.8mmol)を滴加し、この混合液を4日間還流させた。室温へ冷却した後、6N HClを0.548mL添加し、この混合液を2N NaOHを用いて中和した。この混合液を減圧下で濃縮し、残留物を100:100:1のDCM/MeOH/NH3水溶液で溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーに通して精製し、黄色固体として標題化合物166g(36%)を得た。
2−ブロモ−N−(2,6−ジアミノ−ピリジン−4−イルメチル)−ベンズアミド
ピリジン5mL中の4−アミノメチル−ピリジン−2,6−ジアミン172.5mg(1.25mmol)の溶液を、O−ブロモベンゾイルクロリド275mg(1.25mmol)および触媒量の4−ジメチルアミノピリジンにより処理し、室温で2.5時間攪拌した。この混合液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を9/1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物81mg(20%)を得た。
シクロペンタンカルボン酸(2,6−ジアミノ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド
ピリジン5mL中の4−アミノメチル−ピリジン−2,6−ジアミン205.6mg(1.49mmol)の溶液を、シクロペンタンカルボン酸クロリド198mg(1.49mmol)および触媒量の4−ジメチルアミノピリジンにより処理し、室温で2.5時間攪拌した。この混合液を乾燥するまで蒸発させ、残留物を9/1のジクロロメタン/メタノールで溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物93mg(26%)を得た。
シクロペンタンカルボン酸〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イルメチル〕−アミド
ジオキサン1.4mL中のシクロペンタンカルボン酸(2,6−ジアミノ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド39mg(0.17mmol)の溶液に、O−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン40.2mg(0.187mmol、1.1当量)、さらに2時間後に5−ブロモ−2−フルアルデヒド38.6mg(0.221mmol、1.3当量)を添加した。この混合液を100℃へ2.5時間加熱し、その後MeOH中の1N KOH 0.17mLを添加した。反応容器を開いて室温で16時間この混合液を攪拌し、乾燥するまで蒸発させた。残留物を水4.5mL中に取り、ジクロロメタンを使用して水性相を抽出した。併せた有機相をMgSO4を用いて乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカ上での溶出によるカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物12mg(21%)が得られた。
シクロペンタンカルボン酸〔5−アミノ−2−(5−メチル−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イルメチル〕−アミド
標題化合物を、実施例365の一般方法にしたがって、シクロペンタンカルボン酸(2,6−ジアミノ−ピリジン−4−イルメチル)−アミド、O−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン、および5−メチル−2−フルアルデヒドから調製した。精製は、1:2のジクロロメタン/酢酸エチルを用いて溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより実施した。
N−〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イルメチル〕−2−ブロモ−ベンズアミド
標題化合物を、実施例365の一般方法にしたがって、2−ブロモ−N−(2,6−ジアミノ−ピリジン−4−イルメチル)−ベンズアミド、O−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン、および5−ブロモ−2−フルアルデヒドから調製した。精製は、1:2のジクロロメタン/酢酸エチルを用いて溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより実施した。
N−〔5−アミノ−2−(5−メチル−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イルメチル〕−2−ブロモ−ベンズアミド
標題化合物を、実施例365の一般方法にしたがって、2−ブロモ−N−(2,6−ジアミノ−ピリジン−4−イルメチル)−ベンズアミド、O−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン、および5−メチル−2−フルアルデヒドから調製した。精製は、1:2のジクロロメタン/酢酸エチルを用いて溶出させるシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより実施した。
2,6−ビス−アセチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステル
2,6−ジアミノ−イソニコチン酸メチルエステル3g(17.95mmol)と、ピリジン10mLと無水酢酸7.46mL(78.9mmol)との混合液を、室温で1時間、引き続いて80℃で1時間攪拌した。減圧下で揮発性成分を除去し、残留物を酢酸エチルおよびNa2CO3溶液中に取った。酢酸エチルを用いて水性相を抽出し、併せた有機相をMgSO4を用いて乾燥させ、濃縮して白色結晶として標題化合物3.79g(84%)を得た。
2,6−ビス−アセチルアミノ−N−メトキシ−N−メチル−イソニコチンアミド
DCM40mL中のN,O,−ジメチルヒドロキシルアミン5.33g(54.7mmol)の混合液を、トルエン中のトリメチルアルミニウム2M溶液を用いて0℃で処理し、0℃でさらに1時間撹拌した。2,6−ビス−アセチルアミノ−N−メトキシ−N−メチル−イソニコチンアミド4.48g(18.23mmol)を緩徐に添加し、引き続きピリジン8.65mLを添加した。この混合液を室温となるまで撹拌し、引き続き室温で16時間撹拌した。37%HCl10mLを添加し、この混合液をMeOH 300mLに注ぎ入れた。デカライトを添加してこの混合液を濾過し、濾液を乾燥するまで蒸発させた。残留物は、さらにDCM:MeOHの勾配を用いて溶出するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物3.48g(49%)を得た。
MS m/z(%):281.2(M+H+、100)
(2,6−ジアミノ−ピリジン−4−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン
THF8mL中の2,6−ビス−アセチルアミノ−N−メトキシ−N−メチル−イソニコチンアミド0.5g(1.78mmol)の溶液に、THF中の1M 4−フルオロフェニルマグネシウムブロミド溶液7.14mL(7.14mmol)を室温で添加し、室温で80分間、引き続いて40℃で2時間撹拌した。室温へ冷却した後、37%HClを0.8mL添加し、この混合液を乾燥するまで蒸発させた。残留物を酢酸エチルおよび2M Na2CO3中に取った。酢酸エチルを用いて水性相を抽出し、併せた有機分画をMgSO4を用いて乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をMeOH3mLおよび37%HCl1mL中に取り、加熱して4時間環流させた。乾燥するまで蒸発させた後、残留物を酢酸エチルおよび2M Na2CO3中に取った。酢酸エチルを用いて水性相を抽出し、併せた有機分画をMgSO4を用いて乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。標題化合物を、さらにアセトニトリル/水の勾配を用いて溶出する逆相HPLCにより精製して黄色結晶131mg(32%)として得た。
(2,6−ジアミノ−ピリジン−4−イル)−フェニル−メタノン
標題化合物を、実施例371の一般方法にしたがって、2,6−ビス−アセチルアミノ−N−メトキシ−N−メチル−イソニコチンアミドおよびフェニルマグネシウムブロミドから調製した。精製は、アセトニトリル/水の勾配を用いて溶出する逆相HPLCによって実施した。収率:37%。
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン
ジオキサン0.5mL中の(2,6−ジアミノ−ピリジン−4−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン43mg(0.177mL)の溶液に、室温でO−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン38.7mg(0.194mmol、1.1当量)および1時間後に5−ブロモ−2−フルアルデヒド40mg(0.23mmol、1.3当量)を添加し、80℃で30分間撹拌した。1N KOHの添加後、この混合液を室温で12時間撹拌した。この混合液を、アセトニトリル/水の勾配を用いて分取用逆相HPLCによって精製し、標題化合物4.5mg(11%)を得た。
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン
標題化合物〔Msm/e(%):340(M+H+,100)〕を、実施例373の一般方法にしたがって、(2,6−ジアミノ−ピリジン−4−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン、O−メシチレン−スルホニルヒドロキシルアミン、およびチアゾール−2−カルバルデヒドから調製した。精製は、アセトニトリル/水の勾配を用いて溶出する逆相HPLCにより実施した。
(5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン
標題化合物〔Msm/e(%):334(M+H+,100)〕を、実施例373の一般方法にしたがって、(2,6−ジアミノ−ピリジン−4−イル)−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン、O−メシチレン−スルホニルヒドロキシルアミン、およびピリジン−2−カルバルデヒドから調製した。精製は、アセトニトリル/水の勾配を用いて溶出する逆相HPLCにより実施した。
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−フェニル−メタノン
標題化合物〔Msm/e(%):383(M+H+,100)〕を、実施例373の一般方法にしたがって、(2,6−ジアミノ−ピリジン−4−イル)−フェニル−メタノン、O−メシチレン−スルホニルヒドロキシルアミン、および5−ブロモ−2−フルアルデヒドから調製した。精製は、アセトニトリル/水の勾配を用いて溶出する逆相HPLCにより実施した。
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−フェニル−メタノン
標題化合物〔Msm/e(%):322(M+H+,100)〕を、実施例373の一般方法にしたがって、(2,6−ジアミノ−ピリジン−4−イル)−フェニル−メタノン、O−メシチレン−スルホニルヒドロキシルアミン、およびチアゾール−2−カルバルデヒドから調製した。精製は、アセトニトリル/水の勾配を用いて溶出する逆相HPLCにより実施した。
(5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−フェニル−メタノン
標題化合物〔Msm/e(%):316(M+H+,100)〕を、実施例373の一般方法にしたがって、(2,6−ジアミノ−ピリジン−4−イル)−フェニル−メタノン、O−メシチレン−スルホニルヒドロキシルアミン、およびピリジン−2−カルバルデヒドから調製した。精製は、アセトニトリル/水の勾配を用いて溶出する逆相HPLCにより実施した。
Claims (23)
- 一般式I
R1は、非置換またはハロゲンもしくはC1-6−アルコキシによって置換された、C1-6−アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールであるか、
あるいは−NR′R″であり、ここで、R′およびR″は、互いに独立して、水素、非置換またはハロゲンもしくはC1-6−アルコキシからなる群より選択された1〜3個の置換基によって置換された、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、または−(CR2)n−アリールであるか、あるいは−(CH2)n+1NR2、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−インダニル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−O−C1-6−アルキル、−(CH2)n−C(O)−NR2、または−(CH2)n−CF3であるか、
あるいは
R′およびR″は、それらが結合しているN原子と一緒に、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、モルホリニル、アザチジン−1−イル、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル、チオモルホリニル、2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、ピペラジニル、アゾカン−1−イル、アゼパン−1−イル、オクタヒドロキノリン−1−イル、オクタヒドロキノリン−2−イル、または1,3,4,9−テトラヒドロ−β−カルボリン−2−イルであり、これらの環は、非置換またはC1-6−アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、−C(O)−NR2、−(CH2)n−O−C1-6−アルキルもしくは−NR−C(O)−C1-6−アルキルからなる群より選択された1〜3個の置換基によって置換されていてよく;
R2は、アリールまたは5もしくは6員のヘテロアリール基であり、これらの環は、非置換またはC1-6−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはC1-6−アルコキシによって置換されており;
Xは、結合または−N(R)CH2−であり;
Rは、水素またはC1-6−アルキルであり;
nは、0、1、2、3、4、5または6であり、
ここで、用語「5もしくは6員のヘテロアリール基」は、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリルまたはピリジニルを意味する}
の化合物またはそれらの薬学的に許容されうる塩。 - 請求項1に記載の一般式I
R1は、非置換またはハロゲンもしくはC1-6−アルコキシによって置換された、C1-6−アルコキシ、シクロアルキルまたはアリールであるか、
あるいは−NR′R″であり、ここで、R′およびR″は、互いに独立して、水素、非置換またはハロゲンもしくはC1-6−アルコキシからなる群より選択された1〜3個の置換基によって置換された、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、または−(CR2)n−アリールであるか、あるいは−(CH2)n+1NR2、−(CH2)n−ピリジニル、−(CH2)n−インダニル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−O−C1-6−アルキル、または−(CH2)n−CF3であるか、
あるいは
R′およびR″は、それらが結合しているN原子と一緒に、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル、モルホリニル、アザチジン−1−イル、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル、チオモルホリニル、2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル、チアゾリジン−3−イル、ピペラジニル、アゾカン−1−イル、オクタヒドロキノリン−1−イル、オクタヒドロキノリン−2−イル、または1,3,4,9−テトラヒドロ−β−カルボリン−2−イルであり、これらの環は、非置換またはC1-6−アルキル、フェニル、ベンジルもしくはピリジルからなる群より選択された1〜3個の置換基によって置換されていてよく;
R2は、アリールまたは5もしくは6員のヘテロアリール基であり、これらの環は、非置換またはC1-6−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシもしくはC1-6−アルコキシによって置換されており;
Xは、結合または−N(R)CH2−であり;
Rは、水素またはC1-6−アルキルであり;
nは、0、1、2、3、4、5または6である}の化合物またはそれらの薬学的に許容されうる塩。 - Xが結合である、請求項1または2に記載の式Iの化合物。
- R1が、−NR′R″であり、R′およびR″が、互いに独立して、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、−(CH2)n−C(O)−N(CH3)2、−(CH2)n−OCH3、−(CH2)n−シクロアルキルまたは−(CH2)n−ピリジン−2−イルであり、R2が、非置換またはハロゲンもしくはC1-6−アルキルによって置換された、フリルまたはチエニルである、請求項3に記載の式Iの化合物。
- 下記である、請求項4に記載の式Iの化合物:
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸ジエチルアミド、
5−アミノ−2−(5−メチル−チオフェン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 シクロヘキシル−エチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−メチル−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 シクロヘキシル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−フラン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ブチルアミド、
5−アミノ−2−(5−クロロ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 メチル−プロピル−アミド、
5−アミノ−2−(5−クロロ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−イソプロピル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 メチル−プロパ−2−イニル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 アリル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 メチル−プロピル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 イソプロピル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ブチル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−イソプロピル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジアリルアミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジイソプロピルアミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ブチル−エチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 メチル−ペンチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 (2−ジメチルアミノ−エチル)−メチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 メチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジプロピルアミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 シクロヘキシル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 アリル−シクロペンチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 シクロヘキシル−エチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジイソブチルアミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−アミド、
1−〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボニル〕−ピペリジン−3−カルボン酸 ジエチルアミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジメチルカルバモイルメチル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 (2−メトキシ−エチル)−メチル−アミド、又は
5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−(2−メトキシ−エチル)−アミド。 - R1が、−NR′R″であり、R′およびR″が、互いに独立して、C1-6−アルキル、C2-6−アルケニル、C2-6−アルキニル、−(CH2)n−フェニルまたは−(CH2)n−ピリジニルであり、R2が、チアゾリルである、請求項3に記載の式Iの化合物。
- 下記である、請求項6に記載の式Iの化合物:
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ブチルアミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジエチルアミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 メチル−プロパ−2−イニル−アミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 アリル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 メチル−プロピル−アミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 イソプロピル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ブチル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−ピリジン−4−イルメチル−アミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジベンジルアミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチルアミド、
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジプロピルアミド、又は
5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジイソブチルアミド。 - R1が、−NR′R″であり、R′およびR″が、それらが結合しているN原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル、2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル、またはアゾカン−1−イルであり、ここで、環が、非置換またはC1-6−アルキル、C1-6−アルコキシ、−C(O)NH2、−C(O)N(CH3)2、もしくは−N(CH3)−C(O)−CH3によって置換されていてよく、R2が、非置換またはハロゲンによって置換されたフリルである、請求項3に記載の式Iの化合物。
- 下記である、請求項8に記載の式Iの化合物:
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−ピロリジン−1−イル−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−ピペリジン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−フラン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−フラン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−フラン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−モルホリン−4−イル−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−クロロ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−クロロ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(2,5−ジメチル−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−アゾカン−1−イル−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−〔(2R,5R)−トランス−2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イル〕−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(シス−2,6−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(S−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(R−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
1−〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボニル〕−L−ピロリジン−2−カルボン酸 アミド、
1−〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボニル〕−D−ピロリジン−2−カルボン酸 アミド、
1−〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボニル〕−ピロリジン−2−カルボン酸 ジメチルアミド、
N−{1−〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボニル〕−ピロリジン−3−イル}−N−メチル−アセトアミド、
〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル〕−(5−エチル−2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、又は
1−〔5−アミノ−2−(5−ブロモ−フラン−2−イル)−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボニル〕−ピペリジン−3−カルボン酸 アミド。 - R1が、−NR′R″であり、R′およびR″が、それらが結合しているN原子と一緒に、ピロリジニル、ピペリジニル、オクタヒドロキノリン−1−イル、2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル、チアゾリジニル、チアゾリル、アゼパン−1−イルまたはアゾカン−1−イルであり、ここで、環が、非置換またはC1-6−アルキルによって置換されていてよく、R2が、チアゾリルである、請求項3に記載の式Iの化合物。
- 下記である、請求項10に記載の式I記載の化合物:
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−ピロリジン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−ピペリジン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−チアゾリジン−3−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−アゼパン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(4−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−アゾカン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(シス−2,6−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、又は
(5−アミノ−2−チアゾール−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(オクタヒドロ−キノリン−1−イル)−メタノン。 - R1が、−NR′R″であり、R′およびR″が、それらが結合しているN原子と一緒に、ピロリジリン−1−イル、アゼパン−1−イル、ピペリジン−1−イル、またはアゾカン−1−イルであり、ここで、環が、非置換またはC1-6−アルキルもしくはC1-6−アルコキシによって置換されていてよく、R2が、ピリジルである、請求項3に記載の式Iの化合物。
- 下記である、請求項12に記載の式Iの化合物:
(5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−アゼパン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−アゾカン−1−イル−メタノン、
(5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−(3,5−ジメチル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、又は
(5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−イル)−R−2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−メタノン。 - R1が、−NR′R″であり、R′およびR″が、互いに独立して、C2-6−アルケニル、C1-6−アルキル、−(CH2)n−シクロアルキル、−(CH2)n−ピリジニルまたは−(CH2)n−フェニルであり、R2が、ピリジルである、請求項3に記載の式Iの化合物。
- 下記である、請求項14に記載の式Iの化合物:
5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジアリルアミド、
5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 シクロプロピルメチル−プロピル−アミド、
5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 アリル−シクロペンチル−アミド、
5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 エチル−ピリジン−4−イル−メチル−アミド、
5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ベンジル−イソプロピル−アミド、又は
5−アミノ−2−ピリジン−2−イル−〔1,2,4〕トリアゾロ〔1,5−a〕ピリジン−7−カルボン酸 ジベンジルアミド。 - Xが−N(R)CH2−である、請求項1または2に記載の式Iの化合物。
- R1が、非置換またはハロゲンによって置換された、シクロアルキルまたはアリールであり、R2が、非置換またはハロゲンもしくはメチルによって置換されたフリルであるか、あるいはチアゾリルである、請求項16に記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜17のいずれか1項に記載の式Iの化合物1つ以上と薬学的に許容されうる賦形剤とを含有する薬剤。
- アルツハイマー病、パーキンソン病、神経保護、精神分裂病、不安、疼痛、呼吸欠損、うつ病、喘息、アレルギー反応、低酸素症、虚血、発作または薬物乱用を処置するための請求項18に記載の薬剤。
- 抑うつ性障害、神経保護またはパーキンソン病を処置するための対応する薬剤を製造するための請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の使用。
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