ES2229366T3 - Formulaciones medicinales en aerosol de formoterol. - Google Patents
Formulaciones medicinales en aerosol de formoterol.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A UNA FORMULACION FARMACEUTICA EN SUSPENSION ADAPTADA A UNA ADMINISTRACION EN FORMA DE AEROSOL Y QUE LLEVA ENTRE 0,0025 Y 0,1% DE FORMOTEROL MICRONIZADO, O UNA SAL DE ADICION DE SU ACIDO, DE 0,1 A 5,0% EN PESO DE ETANOL, DEL HFA 134A, DEL HFA 227 O UNA MEZCLA DE HFA 227 O DE HFA 134A, Y POSIBLEMENTE UN AGENTE TENSIOACTIVO DIFERENTE DE UN MOCOGLICERIDO MONOACETILADO O DIACETILADO, CARACTERIZANDOSE DICHA FORMULACION, ADEMAS, POR EL HECHO DE QUE NO TIENE PRACTICAMENTE NINGUN CRECIMIENTO DEL TAMAÑO DE SUS PARTICULAS NI NINGUNA MODIFICACION DE LA MORFOLOGIA DE LOS CRISTALES DEL MEDICAMENTO DURANTE UNA CONSERVACION PROLONGADA, EN LA MEDIDA EN QUE ES BASTANTE Y FACILMENTE DISPERSABLE Y EN QUE, DURANTE LA REDISPERSION, NO FLOCULA DEMASIADO RAPIDAMENTE PARA IMPEDIR UNA DOSIFICACION REPRODUCTIBLE DEL MEDICAMENTO.
Description
Formulaciones medicinales en aerosol de
formoterol.
Esta invención hace referencia a formulaciones
farmacéuticas en aerosol, y en particular a formulaciones en
aerosol que contienen fumarato de formoterol, que son adecuadas
para su administración en el aparato respiratorio de un
paciente.
La mayor parte de las formulaciones en aerosol de
suspensiones farmacéuticas usan actualmente una mezcla de
clorofluorocarbonos líquidos como propulsor. Los propulsores más
habitualmente usados en las formulaciones en aerosol para
administración mediante inhalación son el fluorotriclorometano,
diclorodifluorometano y el diclorotetrafluoroetano.
Los clorofluorocarbonos (CFC), sin embargo, se
han visto implicados en la destrucción de la capa de ozono, y su
producción ha disminuido progresivamente. El hidrofluorocarbono
134a (HFA 134a, 1,1,1,2-tetrafluoroetano) y el
hidrofluorocarbono 227 (HFA227,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano) son considerados
más respetuosos con la capa de ozono que muchos propulsores
fluorocarbonados; además, poseen una baja toxicidad y presiones de
vapor de agua adecuadas para su uso en aerosoles.
Los documentos de patente W091/11495 y W091/11496
describen formulaciones en aerosol de suspensiones farmacéuticas que
comprenden un agente terapéutico, un agente tensioactivo, y una
mezcla de propulsor que contiene
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano y uno o más
componentes adicionales, p.ej. pentano, butano, propulsor 134a,
propulsor 11, propulsor 125 o propulsor 152a.
El documento EP0384371 describe aerosoles en
solución en los que el
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano o su mezcla con
propano, butano, isobutano, éter dimetílico o
1,1-difluoroetano sirve como propulsor. La solicitud
de patente no describe, sin embargo, aerosoles en suspensión o
formulaciones farmacéuticas en aerosol.
El documento EP0372777 describe, entre otros,
formulaciones en aerosol que comprenden un medicamento,
1,1,1,2-tetrafluoroetano, un agente tensioactivo, y
al menos un compuesto con una polaridad mayor que la del
1,1,1,2-tetrafluoroetano.
El documento de patente estadounidense US
2.868.691 describe formulaciones en aerosol que comprenden un
medicamento, un propulsor alcano inferior halogenado y un
codisolvente que favorece la disolución del medicamento en el
propulsor. La fórmula química para el propulsor representada en la
columna 2, líneas 6 a 16 abarca de manera genérica el HFA 134a y
HFA 227. Los ejemplos de los codisolventes descritos incluyen el
etanol y el éter dietílico.
El documento de patente estadounidense US
3.014.844 describe formulaciones en aerosol que comprenden un
medicamento micronizado, un propulsor alcano inferior halogenado y
un agente tensioactivo para favorecer la suspensión del medicamento
en el propulsor. La fórmula química para el propulsor representada
en la columna 4, líneas 17 a 28, abarca de manera genérica el HFA
134a y HFA 227.
El documento W091/04011 describe composiciones de
aerosol que tienen HFA 134a como propulsor y que comprenden un
medicamento revestido con un agente dispersante tensioactivo no
perfluorado.
El documento W093/11747 describe una formulación
de suspensión farmacéutica adecuada para administración en aerosol,
que consiste básicamente en una cantidad de fármaco efectiva
terapéuticamente y un propulsor seleccionado del grupo que consiste
en HFA 134a, HFA 227 y su mezcla, estando además la formulación
caracterizada porque no muestra un aumento sustancial en el tamaño
de las partículas, ni cambio en la morfología cristalina del fármaco
a lo largo de un prolongado periodo de tiempo, es considerablemente
y fácilmente redispersable, y durante la redispersión no flocula
con tanta rapidez como para evitar la dosificación reproducible del
fármaco. La solicitud de patente describe específicamente
formulaciones de fumarato de formoterol en HFA 134a, HFA 227, y
mezclas al 1:1 de HFA 134a y HFA 227. Las formulaciones no contienen
agentes tensioactivos ni etanol. Se indica que las mezclas de HFA
134a y HFA 227 pueden ajustarse para ajustarse a la densidad del
fármaco.
El documento W093/11745 describe formulaciones
farmacéuticas en aerosol, sustancialmente libres de agente
tensioactivo, que contienen propulsores fluorocarbonados o
clorofluorocarbonados con contenido en hidrógeno, y hasta un 5% de
un codisolvente polar. Los propulsores preferidos son el HFA 134a y
el HFA 227, que se usan preferentemente solos. El codisolvente
polar preferido es el etanol, y se indica que en general se
requieren únicamente pequeñas cantidades del codisolvente polar,
p.ej. de 0.05 a 3,0% en peso, para mejorar la dispersión, y el uso
de cantidades superiores al 5% en peso pueden tender
desventajosamente a disolver el medicamento.
El documento
EP-A-0504112 describe una
composición farmacéutica para uso en aerosol que contiene:
- (a)
- un gas propulsor licuado o una mezcla de gas propulsor con una presión de vapor superior a 1 bar pero menor de 6 bares (20ºC) del grupo hidrocarbono no sustituido o de parcial a completamente fluorado;
- (b)
- Un agente tensioactivo no iónico del grupo del monoglicérido monoacetilado o diacetilado;
- (c)
- Una sustancia activa farmacéuticamente, o combinación de sustancias activas, y si es necesario,
- (d)
- Otras sustancias farmacéuticas accesorias comunes adecuadas para las formulaciones en aerosol.
Se afirmaba que el objetivo básico de esa
invención era encontrar un agente de suspensión accesorio especial,
para sustancias activas en formulaciones en aerosol, que se
disuelva mejor en gases propulsores "alternativos" licuados
que los agentes de suspensión accesorios hasta ahora reconocidos y
usados. Sorprendentemente se descubrió, al resolver este problema,
que aquellos agentes tensioactivo no iónicos del grupo monoglicérido
monoacetilado o diacetilado son muy solubles en los gases
propulsores "alternativos" mencionados, en particular en el
heptafluoropropano (HFA 227), son beneficiosos en la producción de
suspensiones homogéneas, y poseen además excepcionales propiedades
de lubricación de la válvula dosificadora. Algunos de los ejemplos
de EP-A-0504112 describen
formulaciones que comprenden fumarato de formoterol.
El fumarato de formoterol es un agonista B_{2}
de acción prolongada que ha sido desarrollado para su aplicación en
el aparato respiratorio mediante un inhalador de dosis medida
(IDM). El fármaco es muy potente y su pauta posológica es
considerablemente inferior a la de muchos otros fármacos que han
sido administrados mediante inhaladores de dosis medida. Por lo
tanto, la concentración de fumarato de formoterol en las
formulaciones en aerosol es muy baja, y este factor, junto con
otras propiedades del fármaco, ha dado lugar a problemas en la
fabricación y formulación de una composición que es estable y
proporciona una buena reproductibilidad de la dosificación cuando se
administra mediante inhaladores de dosis medida.
Las formulaciones en aerosol que consisten en un
propulsor, p.ej HFA 134a, HFA 227 y sus mezclas, y fumarato de
formoterol sin excipiente adicional, se enfrentan a veces con
problemas tales como la solidificación en el equipo de producción,
una gran sedimentación en el vial o en la válvula de los
inhaladores, y adherencia a la válvula.
Las composiciones de aerosol que consisten en
fumarato de formoterol, HFA 134a y etanol han demostrado ser
extremadamente sensibles a la concentración de etanol. Una
concentración de etanol de 3,5% en peso puede dar lugar a un
crecimiento cristalino inaceptable.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar composiciones de aerosol estables que contienen
fumarato de formoterol.
Según un aspecto de la presente invención se
proporciona una formulación de suspensión farmacéutica, adecuada
para administración en aerosol, que consiste esencialmente en:
- (a)
- De 0,0025 a 0,1% en peso de formoterol micronizado, o una sal de adición de ácido del mismo y
- (b)
- de 0,1 a 5,0% en peso de etanol,
- (c)
- HFA 134a, HFA 227 o una mezcla de HFA 227 y HFA 134a y opcionalmente
- (d)
- Un agente tensioactivo distinto al monoglicérido monoacetilado o diacetilado.
La formulación no muestra un aumento sustancial
en el tamaño de las partículas, ni cambio en la morfología
cristalina del fármaco a lo largo de un prolongado periodo de
tiempo, es considerablemente y fácilmente redispersable, y durante
la redispersión no flocula con tanta rapidez como para evitar la
dosificación reproducible del fármaco.
Según un segundo aspecto de la invención, se
proporciona una formulación de suspensión farmacéutica, adecuada
para administración en aerosol, que consiste esencialmente en:
- (a)
- de 0,0025 a 0,1% en peso de formoterol micronizado, o una sal de adición de ácido del mismo y
- (b)
- de 0,1 a 5,0% en peso de etanol,
- (c)
- un propulsor que consiste en HFA 134a, HFA 227 o una mezcla de HFA 227 y HFA 134a,
- (d)
- Un agente de carga micronizado en una proporción de peso en el intervalo de 1:3 a 1:100 de formoterol : agente de carga, y opcionalmente
- (e)
- un agente tensioactivo.
La formulación no muestra un aumento sustancial
en el tamaño de las partículas, ni cambio en la morfología
cristalina del fármaco a lo largo de un prolongado periodo de
tiempo, es considerablemente y fácilmente redispersable, y durante
la redispersión no flocula con tanta rapidez como para evitar la
dosificación reproducible del fármaco.
Se ha observado que las formulaciones en aerosol
mejoradas que comprenden fumarato de formoterol pueden obtenerse
utilizando bajas concentraciones de etanol. La combinación de HFA
134a y HFA 227 en una proporción de peso de HFA 134A:227 de 50:50 a
30:70 proporciona un sistema propulsor en el cual el fármaco
muestra una buena estabilidad. La proporción preferida es de
aproximadamente 37,5:62,5.
Alternativamente se pueden obtener formulaciones
estables mediante la incorporación de un agente de carga micronizado
que sedimentará en el propulsor, p.ej. lactosa,
DL-Alanina, ácido ascórbico, glucosa y deshidrato de
D+trehalosa. El agente de carga micronizado puede evitar que el
fármaco adquiera una textura cremosa mediante la cofloculación con
el fármaco, las partículas floculadas resultantes poseen mayor
densidad que el propulsor y sedimentarán sin dejar una capa de
consistencia cremosa durante un estancamiento prolongado. La
proporción de peso del fármaco al agente de carga se encuentra en
el intervalo de 1:3 a 1:100, generalmente de 1:3 a 1:20. Si la
concentración del agente de carga es demasiado baja, no todo el
fármaco se sedimentará, y una pequeña cantidad adquirirá una
consistencia cremosa. Si la concentración es demasiado alta, la
formulación puede flocular y sedimentar o bien adquirir una
consistencia cremosa con demasiada rapidez para su uso aceptable
como una formulación en
aerosol.
aerosol.
La presencia de etanol participa en la
estabilidad, el rendimiento general y en la fabricación de la
formulación. El etanol se presenta preferiblemente a una
concentración en el intervalo de 1,5 a 3,5%, más preferiblemente
aproximadamente al 2,5% en peso en formulaciones que no emplean un
agente de carga. En formulaciones que contienen un agente de carga,
el etanol se encuentra generalmente presente en una cantidad de
alrededor del 1% en peso, lo cual ha resultado suficiente para
proporcionar los beneficios anteriormente señalados.
La composición de la invención puede comprender
un agente tensioactivo. Los niveles bajos de agente tensioactivo,
con frecuencia inferiores a los niveles normalmente empleados con
el objetivo de estabilizar suspensiones y lubricación de válvulas
en las formulaciones en aerosol, han mostrado, sorprendentemente,
proporcionar un efecto floculante para producir dispersiones
floculares estables. Los niveles de ácido oleico de 0,002 a 0,01% en
peso han proporcionado propiedades útiles, siendo una concentración
preferida de aproximadamente 0,005% en peso. Se pueden usar otros
agentes tensioactivos y/o niveles superiores de agente
tensioactivo.
La concentración de fumarato de formoterol
depende de la dosis requerida y del volumen de medida de la
válvula. Las concentraciones de 0,01% en peso y 0,02% en peso han
demostrado ser adecuadas, usando una válvula de 50 microlitros.
En la preparación de formulaciones en aerosol es
una práctica convencional mezclar el fármaco con el material que
muestre el mayor punto de ebullición, y después mezclar con el
propulsor. Sin embargo, mientras se realizan las formulaciones de
la presente invención es importante asegurar que el fumarato de
formoterol no entra en contacto con grandes concentraciones, p.ej.
superiores al 10% en peso de etanol, ya que el fármaco se
disolvería dando lugar a problemas de inestabilidad y crecimiento
cristalino en la formulación final. Preferiblemente, la
concentración máxima de etanol durante la formulación es inferior
al 5%. Un método adecuado para la fabricación de formulaciones a
escala piloto es el siguiente.
Se divide los ingredientes en aquellos que forman
el concentrado, y los que estarán incluidos en la carga.
El concentrado contiene el fármaco y un agente de
carga opcional, suficiente propulsor para dispersarlos, y etanol,
preferiblemente en una cantidad no superior al 5 por ciento en peso
del concentrado, más preferiblemente aproximadamente al 2,5%. La
carga contiene la mayor parte del propulsor, el resto del etanol y
agente tensioactivo opcional.
Los ingredientes de carga se alimentan en un vaso
dosificador, que o bien se enfría a -55ºC, con el objetivo del
llenado en frío, o es resistente a la presión para llenado a
presión.
En una caja de guantes depurada con aire seco, se
añade una pequeña cantidad de propulsor a un vaso de concentrado de
acero inoxidable previamente enfriado. Se añade etanol previamente
enfriado. Se inserta un homogeneizador en el vaso de concentrado.
Se añaden el fármaco previamente pesado y el agente de carga
opcional lentamente para dispersarlos. Esto forma el
concentrado.
Después de la dispersión, el concentrado se añade
al propulsor de carga en el vaso dosificador y se mezcla
constantemente hasta que toda la formulación ha sido preparada.
La formulación de carga es suministrada en frío a
latas de aluminio abiertas, que son inmediatamente selladas con una
válvula dosificadora en cada lata, o llenada a presión en latas que
han sido previamente selladas con válvulas dosificadoras.
Se ilustrará la invención mediante los siguientes
ejemplos.
En los ejemplos, a menos que se indique lo
contrario, se empleó la siguiente técnica de preparación.
Las formulaciones se prepararon en el laboratorio
suministrando la sustancia activa, y en caso necesario el agente de
carga, a viales previamente pesados. Esto se sellaba entonces con
una válvula no dosificadora y se inyectaba en el vial el
etanol/propulsor premezclado y el agente tensioactivo opcional. El
vial se sometía entonces a energía ultrasónica para dispersar las
partículas floculadas.
Ejemplos 1 a
5
Se prepararon las siguientes formulaciones (FF
significa fumarato de formoterol):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones anteriores fueron designadas de
tal manera que la densidad del componente líquido era bastante
cercana a la del fumarato de formoterol.
Estas formulaciones poseían las siguientes
características de cremosidad y sedimentación a 20ºC.
La Formulación 1 simplemente se sedimentó. La
formulación 2 adquirió una textura cremosa. La formulación 4
adquirió gradualmente una textura cremosa a 20ºC pero se depositó
gradualmente a 30ºC cuando se observó a lo largo de un periodo de
12 horas.
En cada formulación se analizó la uniformidad de
la dosificación del fármaco, después de periodos de almacenamiento
de hasta 24 horas a temperatura ambiente para simular el uso por
parte del paciente. La formulación 4 mostró el rendimiento más
uniforme en estos análisis.
\newpage
Se prepararon las siguientes formulaciones:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones poseían las siguientes
características:
Sorprendentemente, los niveles bajos de ácido
oleico han mostrado conferir un efecto floculante para producir
dispersiones floculares estables, que pueden permitir una menor
migración del fármaco hacia y desde la cámara medidora de la
válvula que las formulaciones libres de agente tensioactivo. Esto es
así porque el tamaño de las partículas floculadas de las
formulaciones es mayor. Las diferencias visuales fueron claras
para los niveles de agente tensioactivo al comparar un 0% de ácido
oleico con un 0,005 a 0,009% de ácido oleico. Las formulaciones que
contenían de un 0,0001 a 0,001% de ácido oleico no mostraron
diferencias respecto a la formulación de 0% de ácido oleico, al
examinarlas bien visualmente o usando una técnica de medición
óptica, tal como la que se describe en Proceedings of Drug
Delivery to the Lung VI, pág.10-13 (diciembre
de 1995) impreso por The Aerosol Society. Los ejemplos 9 a
13, con ácido oleico en cantidad de 0,001% a 0,005% en intervalos
ascendentes de 0,001%, mostraron un efecto creciente, que fue
perceptible en el nivel de 0,002% en el Ejemplo 10.
Ejemplos 16 a
22
Con el fin de estudiar las características de la
suspensión de las formulaciones cargadas de lactosa, se preparó
una serie de unidades.
La proporción de fumarato de formaterol (FF) a
lactosa (L) se modificó entre 1:1 y 1:7 y se suspendió en una
mezcla de etanol : HFA 227, 1:99 usando las siguientes
formulaciones:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las formulaciones se completaron hasta el
100% con etanol: HFA 227 al 1:99 en peso.
Se usó el siguiente método para preparar las
formulaciones:
- i)
- Se preparó la mezcla propulsora en una lata de 500 ml pesando primero 1 g de etanol y montando una válvula continua de 2,54 cm (1 pulgada). Se inyectaron entonces 99 g de HFA 227 en la lata a través de la válvula.
- ii)
- El fumarato de formoterol y la lactosa se pesaron directamente en viales transparentes.
- iii)
- Se montó una válvula no medidora en cada vial.
- iv)
- Los viales se llenaron con la cantidad indicada de mezcla propulsora a partir de la lata de 500 ml usando un botón de transferencia, para transferir parte de la mezcla propulsora a través de las válvulas de la lata y el vial.
- v)
- Los viales se colocaron en un baño de ultrasonido durante cuatro minutos para homogeneizar la formulación.
Las suspensiones resultantes se examinaron
visualmente.
Se observó que formaban partículas floculadas
bastante gruesas que tendían a sedimentarse. La tasa de
sedimentación aumentó con la concentración de lactosa. Para
proporciones de peso con un contenido en lactosa mayor de 1:7,
tendría lugar una sedimentación más rápida que podría conducir a una
pérdida general de la reproductibilidad de la dosificación.
En las formulaciones 19 y 22 se analizó la
uniformidad de la dosificación del fármaco, después de periodos de
almacenamiento de hasta 24 horas, para simular el uso por parte del
paciente. La formulación 22 mostró el rendimiento más uniforme en
estos análisis.
Ejemplos 23 y
24
La formulación del Ejemplo 22 (1% de etanol) se
comparó con formulaciones que contenían 2 y 3% de etanol.
Se prepararon las siguientes formulaciones:
No se observó una diferencia visual en el tamaño
de las partículas floculadas o en la tasa de sedimentación de las
partículas floculadas, obtenidas con las tres concentraciones de
etanol usadas. Por lo tanto, los efectos beneficiosos de la adición
de etanol se produjeron incluyendo la mínima cantidad (es decir, 1%
de etanol).
Uso de diferentes agentes de carga con la
suspensión de fumarato de formoterol:
| Formulación | p.p | |
| FF | 0,009 | |
| Agente de carga | 0,066 | |
| Etanol | 1,000 | |
| HFA 227 | 98,925 | |
| HFA 134a | ||
| 100,000 |
El agente de carga se seleccionó de la siguiente
lista, que además muestra las densidades determinadas por
picnometría.
| Muestra | Densidad, g/ml | |
| DL-Alanina | 1,3963 | |
| Ácido ascórbico | 1,6955 | |
| Glucosa (dextrosa) | 1,5264 | |
| Lactosa, monohidrato | 1,5379 | |
| D(+)trehalosa dihidrato | 1,5036 |
La formulación cargada de alanina formó
partículas floculadas más lentamente que cualquiera de las dos
formulaciones cargadas de lactosa, lo cual podría mejorar las
características de dosificación. Las partículas floculadas se
suspendieron en el vial y parecieron tener una densidad ajustada a
la temperatura de laboratorio de 22ºC.
Todos los demás agentes de carga analizados
formaron rápidamente suspensiones floculantes, que posteriormente
se sedimentaron.
Ejemplos 26 a
28
Se prepararon las siguientes formulaciones:
Las suspensiones resultantes fueron examinadas
visualmente. Al igual que anteriormente, las suspensiones de Alanina
formaron partículas floculadas más pequeñas, que se formaron más
lentamente que las de las suspensiones cargadas de lactosa. A la
temperatura de laboratorio de 25ºC, las suspensiones del ejemplo 28
parecieron elevarse hacia la superficie del líquido, aunque no se
observó una capa más cremosa.
El ejemplo 27 pareció tener una densidad
ajustada, con las partículas floculadas posándose gradualmente en
el fondo del vial. El ejemplo 26 se posó en el fondo del vial más
rápidamente.
Después de dejar reposar durante la noche, el
ejemplo 28 había adquirido una textura cremosa y formó una capa
ocupando aproximadamente el tercio superior de la capa líquida. En
las dos suspensiones con bajas proporciones de HFA 227, las
partículas floculadas se habían posado en el fondo del vial.
Por lo tanto, el uso de alanina permite la
preparación de formulaciones en las que la densidad de los sólidos
en suspensión se aproxima bastante a la del componente líquido.
Además, se ha observado que el volumen de sólidos sedimentados o
que han adquirido una textura cremosa, es ventajosamente mayor que
para las formulaciones que no poseen esa similitud de
densidades.
La velocidad de floculación más lenta de la
alanina en suspensión permite el uso de unos niveles mayores de la
misma como agente de carga, sin causar una rápida floculación
indeseable de la formulación del fármaco, por ejemplo en una
proporción de 1:100 fármaco: alanina.
Ejemplos 29 a
33
Se prepararon las siguientes formulaciones:
Las formulaciones de los ejemplos 29 a 31
produjeron suspensiones bien dispersas, de lenta floculación, que
se sedimentaron gradualmente. La presencia del agente tensioactivo
aumentó el tamaño de las partículas floculadas.
Las formulaciones de los ejemplos 32 y 33
produjeron suspensiones bien dispersas, de lenta floculación, que
adquirieron gradualmente una textura cremosa.
Claims (22)
1. Una formulación en suspensión farmacéutica,
adecuada para administración en aerosol, que consiste esencialmente
en:
- (a)
- de 0,0025 a 0,1% en peso de formoterol micronizado, o una sal de adición de ácido del mismo y
- (b)
- de 0,1 a 5,0% en peso de etanol,
- (c)
- HFA 134a, HFA 227 o una mezcla de HFA 227 y HFA 134a y opcionalmente
- (d)
- un agente tensioactivo distinto al monoglicérido monoacetilado o diacetilado.
2. Una formulación de aerosol según la
reivindicación 1, que comprende HFA 134a y HFA 227 en una proporción
de peso de HFA 134a : HFA 227 en el intervalo de 50:50 a 30:70.
3. Una formulación de aerosol según la
reivindicación 2, en la que la proporción de peso de HFA 134a: HFA
227 es de aproximadamente 37,5:62,5.
4. Una formulación de aerosol según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que comprende aproximadamente de 1
a 5% en peso de etanol.
5. Una formulación de aerosol según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que comprende aproximadamente un
0,01% en peso de fumarato de formoterol.
6. Una formulación de aerosol según cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que comprende ácido oleico.
7. Una formulación de aerosol según la
reivindicación 6, en la que el ácido oleico está presente en una
cantidad de 0,002 a 0,010% en peso.
8. Una formulación de aerosol según la
reivindicación 6, en la que el ácido oleico está presente en una
cantidad de aproximadamente 0,005% en peso.
9. Una composición de aerosol según la
reivindicación 1, que consiste en:
10. Una composición de aerosol según la
reivindicación 1 que consiste en:
11. Una formulación en suspensión farmacéutica,
adecuada para administración en aerosol, que consiste esencialmente
en:
- (a)
- de 0,0025 a 0,1% en peso de formoterol micronizado, o una sal de adición de ácido del mismo y
- (b)
- de 0,1 a 5,0% en peso de etanol,
- (c)
- un propulsor que consiste en HFA 134a, HFA 227 o una mezcla de HFA 227 y HFA 134a,
- (d)
- un agente de carga micronizado en una proporción de peso en el intervalo de 1:3 a 1:100 de formoterol: agente de carga, y opcionalmente
- (e)
- un agente tensioactivo.
12. Una formulación en suspensión farmacéutica
según la reivindicación 11, que comprende aproximadamente un 1% de
etanol.
13. Una formulación de suspensión farmacéutica
según las reivindicaciones 11 ó 12, en la que dicha proporción de
peso de fumarato de formoterol a agente de carga se encuentra en el
intervalo de 1:4 a 1:20.
14. Una formulación en suspensión farmacéutica
según la reivindicación 13, en la que dicha proporción de peso de
fumarato de formoterol a agente de carga es de aproximadamente
1:7.
15. Una formulación en suspensión farmacéutica
según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en la que el
agente de carga es seleccionado entre la lactosa,
DL-Alanina, ácido ascórbico, glucosa y deshidrato de
D+trehalosa.
16. Una formulación en suspensión farmacéutica
según la reivindicación 15, en la que el agente de carga es lactosa
o DL-Alanina.
17. Una formulación en suspensión farmacéutica
según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en la que el
propulsor es HFA 227.
18. Una formulación en suspensión farmacéutica
según la reivindicación 11, que consiste en:
19. Un dispositivo dosificador en aerosol que
comprende un contenedor provisto de una válvula dispensadora de
dosis medida y que contiene una formulación en aerosol según
cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
20. Un método de preparación de una formulación
en aerosol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que
comprende mezclar los componentes de tal modo que el fumarato de
formoterol no entra en contacto con una concentración de etanol
mayor del 10,0% en peso.
21. Un método de preparación de una formulación
en aerosol según la reivindicación 20, que comprende mezclar los
componentes de tal modo que el fumarato de formoterol no entra en
contacto con una concentración de etanol mayor del 5% en peso.
22. Un método según las reivindicacines 20 ó 21,
en el que se mezcla el fumarato de formoterol y un agente de carga
opcional con una parte del propulsor, y posteriormente se mezcla
con etanol y el propulsor restante.
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