ES2226409T3 - Compuestos, composiciones y procedimientos para estimular el crecimiento y elongacion neuronales. - Google Patents
Compuestos, composiciones y procedimientos para estimular el crecimiento y elongacion neuronales.Info
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Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en el que: R1 es: hidrógeno; un grupo arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, NO2, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquiloxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo; un grupo alquilo C1-C10 o alquenilo C2-C10 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C4-C6 e hidroxi; un grupo adamantilo; cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C5-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquiloxi C1-C4 e hidroxi; o C(R11)(R12)(R13), en el que R11 y R12 son cada uno independientemente alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o R11 y R12 junto con el átomo al que están unidos forman cicloalquilo y R13 es H, OH, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, o (CH2)n-O-W1, en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W1 es R2 o C(O)R2, siendo R2 alquilo C1-C3 no sustituido o sustituido con uno o dos grupos metoxi.
Description
Compuestos, composiciones y procedimientos para
estimular el crecimiento y elongación neuronales.
Esta solicitud está relacionada con la solicitud
provisional de patente de Estados Unidos nº 60/093.299, presentada
el 17 de julio de 1998, en nombre de Katoh y cols.
La presente invención se refiere a compuestos y
composiciones farmacéuticos para estimular el crecimiento de
neuritas en células nerviosas provocando la regeneración de
nervios. Más particularmente, las composiciones comprenden
compuestos que inhiben el actividad de la enzima
peptidilo-prolilo isomerasa (rotamasa) asociada a la
proteína de unión a FK-506 (FKBP). Los compuestos
farmacéuticos de la invención pueden usarse para promover la
reparación de daño neuronal provocado por enfermedad o traumatismo
físico.
Las inmunofilinas son una familia de proteínas
solubles que actúan como receptores de importantes fármacos
inmunosupresores tales como ciclosporina A, FK-506 y
rapamicina. Una inmunofilina de interés particular es la proteína de
unión a FK-506 (FKBP). Para una revisión del papel
de las inmunofilinas en el sistema nervioso, véase Solomon y cols.,
"Immunophilins and the Nervous System", Nature Med.,
1(1), 32-37 (1995).
La proteína de unión a FK-506 de
12 kilodáltones, FKBP12, se une a FK-506 con
afinidad elevada. La unión de ese tipo se ha medido directamente
usando microcalorimetría y FK-506 radiomarcado, por
ejemplo,
[^{3}H]dihidro-FK-506
(véase Siekierka y cols., Nature, 341,
755-57 (1989); y la patente de Estados Unidos nº
5.696.135 de Steiner y cols.) y
32-[I-^{14}C]benzoil-FK-506
(véase Harding y cols., Nature, 341, 758-60
(1989)). La afinidad de unión de los otros compuestos por FKBP puede
determinarse directamente mediante microcalorimetría o a partir de
ensayos de unión competitivos usando FK-506
tritiado o marcado con ^{14}C, tal como describen Siekierka y
cols. o Harding
y cols.
y cols.
La proteína de unión a FK-506
FKBP12 participa en una variedad de funciones celulares
significativas. FKBP12 cataliza la isomerización
cis-trans de enlaces de
peptidilo-propilo. Esta actividad de la enzima
peptidilo-prolilo isomerasa se denomina también
actividad de rotamasa. La actividad de ese tipo se evalúa fácilmente
mediante procedimientos notorios en la técnica (véase Fischer y
cols., Biochim. Biophys. Acta 791, 87 (1984); Fischer y
cols., Biomed. Biochim. Acta 43, 1101 (1984); y Fischer y
cols., Nature 337, 476-478 (1989)). Las
patentes de Estados Unidos nº 5.192.773 y 5.330.993 de Armistead y
cols., reseñan afinidades de unión a FKBP que se correlacionaban
con las actividades de inhibición de rotamasa para muchos
compuestos.
FK-506 y los compuestos que se
unen a FKBP de forma competitiva con FKBP estimulan el crecimiento
de neuritas (axones) en las células nerviosas (véase la patente de
Estados Unidos nº 5.696.135 de Steiner y cols.). Lyons y cols.
(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3191-95
(1994)) demostraron que FK-506 actúa para mejorar o
potenciar la efectividad del factor de crecimiento nervioso (NGF)
para estimular el crecimiento de neuritas en la línea celular de
feocromocitoma de rata. El mecanismo para la estimulación del
crecimiento de neuritas de ese tipo parece ser una potenciación por
un factor de 10 a 100 de la acción del factor de crecimiento
nervioso.
La potencia de la inhibición de la actividad
enzimática de la peptidilo-prolilo isomerasa
(rotamasa) de FKBP mediante FK-506, y mediante
compuestos que inhiben competitivamente la unión de
FK-506 a FKBP, se correlaciona empíricamente con la
actividad de la estimulación del crecimiento de neuritas. Debido a
la estrecha correlación entre la inhibición de rotamasa y la acción
neurotrófica, se ha propuesto que la rotamasa puede convertir un
sustrato proteínico en una forma que promueva el crecimiento
neuronal (véase la patente de Estados Unidos nº 5.696.135). Por
ejemplo, se ha encontrado que FKBP12 forma complejos de unión con
los canales de iones calcio intracelulares, el receptor de
rianodina (RyR) y el receptor de inositol
1,4,5-trifosfato (IP_{3}R) (Jayaraman y cols.,
J. Biol. Chem., 267, 9474-9477 (1992);
Cameron y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92,
1784-1788 (1995)), ayudando a estabilizar la
liberación del calcio. Tanto para RyR como para IP_{3}R, se ha
demostrado que FK-506 y rapamicina son capaces de
disociar FKBP12 de estos receptores. En ambos casos, al
"arrancar" la FKP12 se produce un aumento de la filtración a
través de los canales de calcio y concentraciones menores de calcio
intracelular. Se ha sugerido que el flujo de calcio puede estar
asociado a la estimulación del crecimiento de neuritas.
Además, los complejos unidos de
FK-506-FKBP se unen e inhiben la
calcineurina, una fosfatasa citoplásmica. La actividad de fosfatasa
de la calcineurina es necesaria para la desfosforilación y
subsiguiente traslocación al núcleo del factor nuclear de
linfocitos T activados (NF-AT) (véase Flanagan y
cols., Nature, 352, 803-807 (1991)).
NF-AT es un factor de transcripción que inicia la
activación del gen de interleuquina 2, que a su vez media la
proliferación de linfocitos T; estas etapas son importantes para la
activación de una respuesta inmunitaria. La actividad de inhibición
de calcineurina se correlaciona con la actividad inmunosupresora de
FK-506 y compuestos relacionados.
La inhibición de calcineurina, sin embargo, no se
correlaciona con la estimulación del crecimiento de neuritas. Por
lo tanto, se desean compuestos que sean inhibidores potentes de
rotamasa pero no son inhibidores potentes de calcineurina dado que
deberían ser neurotróficos pero no inmunosupresores.
Los agentes neurotróficos de ese tipo de forma
deseable encuentran uso para aumentar el crecimiento de neuritas y
por lo tanto para promover el crecimiento y regeneración neuronales
en diversas situaciones patológicas en las que puede facilitarse la
reparación neuronal, que incluyen daño en los nervios periféricos
provocado por lesión o enfermedades tales como diabetes, daño
cerebral asociado a la apoplejía y para el tratamiento de
trastornos neurológicos relacionados con la neurodegeneración, que
incluyen la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la
esclerosis lateral amiotrófica (ALS). Además, el uso de ese tipo
preferiblemente no presenta el efecto asociado de la
inmunosupresión, dado que el uso a largo plazo de inmunosupresores
se asocia a efectos secundarios tales como toxicidad renal,
deficiencias neurológicas e hipertensión vascular.
Se conocen diversos inhibidores de la actividad
enzimática de la rotamasa, compuestos de unión a FKBP, o compuestos
inmunomoduladores. Véase, por ejemplo, las patentes de Estados
Unidos nº 5.192.773, 5.330.993, 5.516.797, 5.614.547, 5.612.350,
5.622.970, 5.654.332, 5.665.774, 5.696.135 y 5.721.256. Véanse
también las publicaciones internacionales nº WO 96/41609, WO
96/40633 y WO 96/40140.
Además, el documento WO 98/13343 se refiere a
tioésteres y cetonas heterocíclicos de molécula pequeña y de bajo
peso molecular, neurotróficos que presentan afinidad por las
inmunofilinas del tipo de FKBP y a su uso como inhibidores de la
actividad enzimática asociada a las proteínas inmunofilinas, en
particular la actividad enzimática de la
peptidilo-prolilo isomerasa, o rotamasa.
A la vista de la variedad de trastornos que
pueden tratarse estimulando el crecimiento de neuritas y los
relativamente pocos compuestos potentes de unión a FKBP12 que se
sabe que poseen esta propiedad, sigue habiendo una necesidad de
compuestos neurotróficos adicionales de unión a rotamasa. Los
compuestos de ese tipo de forma deseable tendrán propiedades
físicas y químicas adecuadas para usarse en preparaciones
farmacéuticas, por ejemplo, biodisponibilidad, semivida y
administración eficiente al sitio activo. A la vista de las
propiedades deseadas, se prefieren las moléculas orgánicas pequeñas
a las proteínas. Además, los compuestos de ese tipo de forma
deseable carecerán de actividad inmunosupresora significativa.
Es, por lo tanto, un objeto de la invención
proporcionar agentes neurotróficos de molécula pequeña. Un objeto
adicional es lograr compuestos que se unen a rotamasa que no sean
agentes inmunosupresores. Es un objeto más de la invención
proporcionar procedimientos efectivos para sintetizar compuestos de
ese tipo así como intermedios útiles para los mismos. Se pretende
que todos los anteriores se usen para tratar pacientes que padecen
traumatismos o trastornos neurológicos como resultado o asociados a
afecciones que incluyen (pero sin limitación) neuralgias, distrofia
muscular, parálisis de Bell, miastenia grave, enfermedad de
Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ALS,
infarto e isquemia asociados a apoplejía, parapatía neuronal, otras
enfermedades degenerativas neuronales, enfermedades neuronales
motoras y lesiones nerviosas que incluyen lesiones en la médula
espinal.
Los objetos de ese tipo se han logrado mediante
los agentes de unión a rotamasa de la presente invención, que
pueden usarse para estimular el crecimiento y regeneración de
neuronas. La administración de estos agentes a los individuos que
requieren estimulación terapéutica del crecimiento y regeneración
neuronales proporciona terapias efectivas en diversas situaciones
patológicas en las que puede facilitarse la reparación neuronal,
que incluyen daño en los nervios periféricos provocado por lesión o
enfermedad tal como diabetes, daño cerebral asociado a apoplejía y
para el tratamiento de trastornos neurológicos relacionados con la
neurodegeneración, que incluyen enfermedad de Parkinson, enfermedad
de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica.
En una realización general, los agentes de unión
a rotamasa de la invención incluyen los compuestos de la formula
estructural general (I-a):
en la
que:
R^{1} es: hidrógeno; un grupo arilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno,
hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo;
un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo
C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno
o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{6} e hidroxi; un grupo adamantilo;
cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} no sustituido o sustituido con uno
o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4} e hidroxi; o
C(R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y
R^{12} son cada uno independientemente alquilo que tiene de 1 a 8
átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo al que
están unidos forman cicloalquilo y R^{13} es H, OH, alquilo que
tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, o
(CH_{2})_{n}-O-W^{1},
en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W^{1} es R^{2} o
C(O)R^{2}, siendo R^{2} alquilo
C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con uno
o dos grupos metoxi;
X es hidrógeno, ciano, alquiloxi
C_{1}-C_{2}, dimetoximetilo o =O; e
Y es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, bencilo o cicloalquilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo
C_{1}-C_{10}; un resto de anillo aromático
monocíclico o policíclico; alcoxi C_{1}-C_{10};
hidroxialquilo; ariloxi; alqueniloxi
C_{2}-C_{10}; hidroxi; benciloxi;
(CH_{2})_{p}-O-W^{2} y
(CH_{2})_{p}-N-W^{2},
en los que p es 0, 1 ó 2 y W^{2} es R^{3} o
C(O)R^{3}, en los que R^{3} es un resto de anillo
aromático monocíclico o policíclico, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} o alquenilo
C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno
o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en un resto de anillo aromático monocíclico o
policíclico, alquilo C_{1}-C_{10} y alcoxi
C_{1}-C_{10}; y
(CH_{2})_{p'}-C(O)-O-W^{2}
y
-(CH_{2})_{p'}-C(O)-N-W^{2},
en los que p' es 0, 1 ó 2 y W^{2} es un alquilo
C_{1}-C_{10}; o X e Y, junto con el átomo de
carbono del anillo y el heteroátomo de nitrógeno a los que están
respectivamente unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o
insaturado de 5 a 7 miembros no sustituido o sustituido con uno o
más sustituyentes J, K y L; en el que J, K y L representan
sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en oxígeno y grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y alquilo
C_{1}-C_{5} no sustituidos o sustituidos con
uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en cicloalquilo C_{3}-C_{5},
metoxi, metoxifenilo y dimetoxifenilo; o en el que J y K juntos
forman un anillo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más
sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y
sustituyentes unidos al anillo fenilo a través de oxígeno,
nitrógeno, carbono o azufre y que se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3},
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y
fenilo.
En una realización general alternativa, la
invención se refiere a compuestos de la fórmula
(I-b):
en la
que:
R^{1} es: hidrógeno; un grupo arilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno,
hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo;
un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo
C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno
o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{6} e hidroxi; un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} no sustituido o sustituido con uno
o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4} e hidroxi; o
C(R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y
R^{12} son cada uno independientemente alquilo que tiene de 1 a 8
átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo al que
están unidos forman cicloalquilo y R^{13} es H, OH, alquilo que
tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, o
(CH_{2})_{n}-O-W^{1},
en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W^{1} es R^{2} o
C(O)R^{2}, siendo R^{2} alquilo
C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con uno
o dos grupos metoxi;
X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente
hidrógeno, ciano, alquiloxi C_{1}-C_{2},
dimetoximetilo o =O; o X^{1} y X^{2} juntos forman un enlace
covalente; e
Y es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, bencilo o cicloalquilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo
C_{1}-C_{10}; un resto de anillo aromático
monocíclico o policíclico; alcoxi C_{1}-C_{10};
hidroxialquilo C_{1}-C_{10}; ariloxi;
alqueniloxi C_{2}-C_{10}; hidroxi; benciloxi;
(CH_{2})_{p}-O-W^{2} y
(CH_{2})_{p}-N-W^{2},
en los que p es 0, 1 ó 2 y W^{2} es R^{3} o
C(O)R^{3}, en los que R^{3} es un resto de anillo
aromático monocíclico o policíclico, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} o alquenilo
C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno
o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en un resto de anillo aromático monocíclico o
policíclico, alquilo C_{1}-C_{10} y alcoxi
C_{1}-C_{10}; y
(CH_{2})_{p'}-C(O)-O-W^{2}
y
(CH_{2})_{p'}-C(O)-N-W^{2},
en los que p' es 0, 1 ó 2 y W^{2} es un alquilo; o uno de X_{1}
y X_{2} combinado con Y, junto con el heteroátomo de nitrógeno de
la estructura de anillo a la que Y está conectado, forman un anillo
heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que
opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de
O y N, estando el anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a
7 miembros no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes
J, K y L; en el que J, K y L representan sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en oxígeno y
grupos cicloalquilo C_{3}-C_{5} y alquilo
C_{1}-C_{5} no sustituidos o sustituidos con uno
o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en cicloalquilo C_{3}-C_{5},
metoxi, metoxifenilo y dimetoxifenilo; o en el que J y K juntos
forman un anillo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más
sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y
sustituyentes unidos al anillo fenilo a través de oxígeno,
nitrógeno, carbono o azufre y que se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3},
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y
fenilo.
Los agentes de inhibición de rotamasa de la
invención incluyen también derivados farmacéuticamente aceptables
de compuestos de ese tipo de la fórmula (I-a) o
(I-b).
Los anteriores pueden usarse para tratar
traumatismo o trastornos neurológicos que resultan o que se asocian
a afecciones que incluyen neuralgias, distrofia muscular, parálisis
de Bell, miastenia grave, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica
(ALS), infarto e isquemia asociados a apoplejía, parapatía
neuronal, otras enfermedades degenerativas neuronales, enfermedades
neuronales motoras y lesiones nerviosas que incluyen lesiones en la
médula espinal. Los procedimientos terapéuticos comprenden la
administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la fórmula (I-a) o
(I-b), o un profármaco, metabolito
farmacéuticamente activo o sal farmacéuticamente aceptable (no
tóxica) del mismo a un paciente que necesite un tratamiento de ese
tipo. Los procedimientos de ese tipo comprenden además administrar
una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la fórmula (I-a) o
(I-b) o un profármaco, metabolito farmacéuticamente
activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinada con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y/o una cantidad
terapéuticamente eficaz de un factor neurotrófico que se selecciona
del factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento
insulínico y sus derivados truncados activos, factor de crecimiento
de fibroblastos ácido y básico, factores de crecimiento derivados
de plaquetas, factor neurotrófico derivado del cerebro, factores
neurotróficos ciliares, factor neurotrófico derivado de gliocitos,
neurotrofina-3 y neurotrofina 4/5 a un paciente que
necesite un tratamiento de ese tipo.
La invención se refiere también a intermedios de
las fórmulas (II), (III) y (V), que se describen a continuación y
que son útiles para preparar los compuestos moduladores de FKBP de
las fórmulas (I-a) y (I-b). La
invención se refiere además a procedimientos para preparar los
compuestos usando intermedios de ese tipo.
Otras características, objetos y ventajas de la
invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción
detallada de la invención.
Tal como se usa en la presente memoria, los
siguientes términos tienen los significados que se definen, a no ser
que se indique lo contrario.
El término "alquilo" quiere decir un grupo
hidrocarbonado parafínico de cadena ramificada o lineal (grupo
alifático saturado) que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que puede
representarse generalmente mediante la fórmula C_{k}H_{2k+1}, en
la que k es un número entero de 1 a 10. Ejemplos de alquilos
incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, t-butilo,
pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo
y los isómeros alifáticos simples de los mismos. El término
"alquilo inferior" designa un alquilo que tiene de 1 a 8
átomos de carbono (es decir un alquilo
C_{1}-C_{8}).
El término "alquenilo" quiere decir un grupo
hidrocarbonado olefínico de cadena ramificada o lineal (grupo
alifático insaturado que tiene uno o más enlaces dobles) que
contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Alquenilos ejemplares incluyen
etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo, isobutenilo
y los varios pentenilos y hexenilos isoméricos (que incluyen tanto
los isómeros cis como los trans).
El término "alcoxi" quiere decir
-O-alquilo, donde "alquilo" es tal como se
define anteriormente. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos
alcoxi que contienen un resto alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono.
El término "alqueniloxi" quiere decir
-O-alquenilo, donde "alquenilo" es tal como se
define anteriormente.
El término "arilo" quiere decir un resto de
anillo aromático monocíclico o policíclico, por ejemplo, fenilo,
naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, piridinilo,
pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazinilo, oxadiazolilo,
H-tetrazol-5-ilo,
indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (tianaftenilo)
y similares. Donde se indique, los restos arilo de ese tipo pueden
sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, por ejemplo,
un halógeno (F, Cl, I, Br), alquilo inferior, -OH, -NO_{2}, -CN,
-CO_{2}H, -O-alquilo inferior, arilo,
-O-arilo, arilo-alquilo inferior,
-CO_{2}CH_{3}, -CONH_{2}, -OCH_{2}CONH_{2}, -NH_{2},
-SO_{2}NH_{2}, -OCHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3} y similares.
Los restos arilo pueden estar sustituidos también por dos
sustituyentes que forman un puente, por ejemplo, -O-
(CH_{2})_{z}-O-, en el que z es un número
entero de 1 a 3.
El término "arilo-alquilo
inferior" quiere decir un alquilo inferior (tal como se define
anteriormente) sustituido con un arilo.
El término "ariloxi" quiere decir
-O-arilo, donde "arilo" es tal como se define
anteriormente.
El término "cicloalquilo" quiere decir una
estructura de anillo carbocíclico monocíclica o policíclica, en la
que cada anillo tiene de cinco a siete átomos de carbono y está
saturado. Ejemplos de cicloalquilos incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo.
Donde se indique, un cicloalquilo puede estar sustituido con uno o
más sustituyentes adecuados, por ejemplo, halógeno, alquilo, -OR, o
-SR, donde R es alquilo o arilo.
El término "cicloalquenilo" quiere decir una
estructura de anillo carbocíclico monocíclica o policíclica, en la
que cada anillo tiene de cinco a siete átomos de carbono y al menos
un anillo está parcialmente insaturado o tiene al menos un enlace
doble.
El término "heterociclo" (o la raíz
"hetero" refiriéndose a una estructura de anillo) quiere decir
una estructura de anillo que contiene uno o más heteroátomos
(átomos de anillo distintos del carbono) que se seleccionan de O, N
y S. Por lo tanto, el término "heterocicloalquilo" quiere
decir un cicloalquilo en el que al menos un átomo de carbono del
anillo está sustituido por un heteroátomo que se selecciona de O, N
y S.
Los compuestos que inhiben rotamasa de la
invención se representan mediante las fórmulas
(I-a) y (I-b) definidas
anteriormente. Preferiblemente, los compuestos que inhiben rotamasa
inhiben la actividad enzimática de la rotamasa
(peptidilo-prolilo isomerasa) de FKBP, en
particular de FKBP12. Además de los compuestos de las fórmulas
(I-a) y (I-b), los agentes que
inhiben a rotamasa de la invención incluyen derivados
farmacéuticamente aceptables de compuestos de ese tipo, metabolitos
farmacéuticamente activos y sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
En realizaciones preferidas de los compuestos que
se representan en las fórmulas (I-a) y
(I-b) anteriores, X, X^{1} y X^{2} son hidrógeno
u oxígeno, o X^{1} y X^{2} forman un enlace covalente.
En compuestos preferidos representados por las
fórmulas (I-a) y (I-b) anteriores,
Y es alquilo que tiene uno o más sustituyentes que se seleccionan de
alquilo, arilo, alcoxi, hidroxialquilo, arilalquilo, ariloxi,
alqueniloxi, hidroxi,
(CH_{2})_{p}-O-W^{2} y
(CH_{2})_{p}-N-W^{2}
sustituidos y no sustituidos, en los que p es 0, 1, o 2 y W^{2} es
R^{3} o C(O)R^{3}, donde R^{3} es alquilo,
alquenilo o arilo sustituido opcionalmente con alquilo, arilo o
alcoxi. En realizaciones más preferidas, Y es:
En otras realizaciones preferidas X o uno de
X^{1} y X^{2} e Y junto con cualesquiera átomos del anillo que
intervengan forman un anillo piperidina o piperazina sustituido o
no sustituido.
Para los compuestos representados por la anterior
fórmula (I-a), R^{1} se selecciona
preferiblemente de: 3,4,5-trimetoxifenilo;
Especies especialmente preferidas de compuestos
representadas por la fórmula (I-a) anterior son las
siguientes:
Especies especialmente preferidas de compuestos
representadas por la fórmula (I-b) anterior son las
siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención incluyen también
derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las
fórmulas (I-a) y (I-b). Un
"derivado farmacéuticamente aceptable" denota un profármaco,
metabolito farmacéuticamente activo o sal, éster, sal de un éster de
ese tipo o hidrato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la
presente invención. Los compuestos de ese tipo, cuando se
administran a un paciente, son capaces de proporcionar directa o
indirectamente un compuesto de la presente invención o un residuo
metabólico o producto del mismo y, por lo tanto, inhiben la
actividad de rotamasa de FKBP o promueven o aumentan el crecimiento
de neuritas.
Los compuestos de las fórmulas
(I-a) y (I-b) pueden usarse en
composiciones farmacéuticas en forma de sales farmacéuticamente
aceptables. Las sales de ese tipo se derivan preferiblemente de
ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Sales de ácidos ejemplares
incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato,
becenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato,
alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato,
glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato,
lactato, maleato, metanosulfonato,
2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato,
pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato,
pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanoato. Sales de bases ejemplares incluyen las sales de
amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y
potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales comos sales de
calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como sales de
diciclohexilamina, sal de
N-metil-D-glucosamina
y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina. También los
grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con
agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como
cloruros, bromuros o yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo;
sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo,
dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros,
bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo; y haluros de
aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo. A partir de
sales de ese tipo pueden prepararse productos solubles o
dispersables en agua o aceite.
Además, los compuestos de la invención pueden
modificarse anexando funciones apropiadas para potenciar propiedades
biológicas selectivas. Las modificaciones de ese tipo, que están
dentro del alcance de la persona de experiencia ordinaria en la
técnica, incluyen las que aumentan la penetración biológica en un
sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático,
sistema nervioso central), las que aumentan su disponibilidad oral,
las que aumentan la solubilidad para permitir la administración por
inyección, las que alteran el metabolismo y las que aumentan la
velocidad de excreción.
Algunos de los compuestos que se describen en la
presente memoria contienen uno o más centros de asimetría y por lo
tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diestereoisómeros, rotámeros
y otras formas estereoisoméricas. La presente invención se pretende
que incluya todos los estereoisómeros posibles de ese tipo, así como
sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S)
ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o
reactivos quirales, o se resuelven usando técnicas convencionales.
Cuando los compuestos que se describen en la presente memoria
contienen enlaces dobles olefínicos, se pretende que incluyan ambos
isómeros geométricos E y Z. Además, la presente invención se
pretende que incluya todos los rotámeros posibles de ese tipo, en
particular los que tienen orientaciones diferentes alrededor del
enlace de la forma siguiente:
Además, las fórmulas químicas a las que se hace
referencia en la presente memoria pueden exhibir el fenómeno de la
tautomería. Dado que las representaciones de las fórmulas en esta
memoria descriptiva únicamente pueden representar una de las formas
tautoméricas posibles, debería entenderse que la invención engloba
cualquier forma tautomérica que pueda generarse empleando las
herramientas que se describen o de una forma conocida y no se limita
a ninguna forma tautomérica única representada por las fórmulas.
Los compuestos de la fórmula
(I-a) pueden prepararse a partir de compuestos de la
fórmula (III):
En la fórmula (III), R^{31} se selecciona de
hidrógeno y alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo,
13 opcionalmente sustituidos,
en los que q es 0 ó 1 y R^{30} es un grupo alquilo o arilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente de hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo.
X es hidrógeno, ciano, alquiloxi C_{1}-C_{2},
dimetoximetilo u oxígeno, en el que cuando X es oxígeno, el enlace
que conecta X al átomo de carbono del anillo es un enlace doble; e Y
es hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo o cicloalquilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente de grupos alquilo, arilo, alcoxi,
hidroxialquilo, ariloxi, alqueniloxi e hidroxi no sustituidos o
sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan
independientemente de hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi y fenilo,
(CH_{2})_{p}-O-W^{2} o
(CH_{2})_{p}-N-W^{2},
en los que p es 0, 1 ó 2 y W^{2} es R^{3} o
C(O)R^{3}, siendo R^{3} un grupo alquilo,
alquenilo o arilo no sustituido o sustituido con uno o más
sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo,
arilo y alcoxi. De forma alternativa, X e Y, junto con el átomo de
carbono del anillo y el heteroátomo de nitrógeno a los que están
respectivamente unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o
insaturado de 5 a 7 miembros no sustituido o sustituido con uno o
más sustituyentes J, K y L; en el que J, K y L representan
sustituyentes que se seleccionan independientemente de oxígeno y
grupos cicloalquilo C_{3}-C_{5} y alquilo
C_{1}-C_{5} no sustituidos o sustituidos con
uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de
cicloalquilo C_{3}-C_{5}, metoxi, metoxifenilo y
dimetoxifenilo; o en el que J y K juntos forman un anillo fenilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en metoxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi y sustituyentes unidos al anillo
fenilo a través de oxígeno, nitrógeno, carbono o azufre y que se
seleccionan independientemente de halógeno, hidroxilo, NO_{2},
CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y
fenilo.
En una realización preferida, R^{31} es
14 , más preferiblemente
benciloxicarbonilo.
Ejemplos especialmente preferidos de los
compuestos de la fórmula (III) son:
en los que Z es benciloxicarbonilo.
Otros ejemplos preferidos de compuestos de la fórmula (III)
son:
en los que Z es benciloxicarbonilo.
Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula (III)
son:
en los que Z es benciloxicarbonilo.
Compuestos de la fórmula (III) preferidos adicionales se seleccionan
de:
en los que Z es
benciloxicarbonilo.
\newpage
Los compuestos de la fórmula (III) incluyen
aquellos de la fórmula (III-a) que pueden
convertirse, en condiciones reductoras, en compuestos de la fórmula
(III-b).
En la fórmula (III-a), R^{32}
se selecciona de alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo,
21 opcionalmente
sustituidos, en los que q es 0 ó 1 y R^{30} es un grupo alquilo o
arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente de hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi y fenilo. En las
fórmulas (III-a) y (III-b), X e Y
son tal como se define en la fórmula (I-a). Para
proporcionar un compuesto de la fórmula (I-a), se
acopla un compuesto de la fórmula (III-b) con un
compuesto de la fórmula (IV):
En la fórmula (IV), R^{1} es tal como se define
en la fórmula (I-a).
Los compuestos de la fórmula
(III-a) pueden prepararse usando los compuestos de
la fórmula (II):
En la fórmula (II), Z es 24 en
el que q es 0 ó 1, y R^{30} es un grupo alquilo o arilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente de hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi, benciloxi, fenoxi y
fenilo. Preferiblemente, Z es benciloxicarbonilo.
Los compuestos de la fórmula
(I-b) pueden prepararse a partir de compuestos de la
fórmula (V) por procedimientos análogos a los que se describen
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (V) incluyen
aquellos compuestos de la fórmula (V-a) que pueden
convertirse en condiciones reductoras en compuestos de la fórmula
(V-b):
En las fórmulas (V), (V-a) y
(V-b):
R^{31} y R^{32} son tal como se definen para
las fórmulas (III), (III-a) y
(III-b);
X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente
hidrógeno, ciano, alquiloxi C_{1}-C_{2},
dimetoximetilo o =O; o X^{1} y X^{2} juntos forman un enlace
covalente; e
Y es tal como se define para las fórmulas (III),
(III-a) y (III-b); o
uno de X^{1} y X^{2} combinado con Y y el
átomo de carbono del anillo y el heteroátomo de nitrógeno a los que
están respectivamente unidos y cualesquiera átomos del anillo que
intervienen, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de
5 a 7 miembros no sustituido o sustituido con uno o más
sustituyentes J, K y L; en el que J, K y L se seleccionan
independientemente de oxígeno y grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y alquilo
C_{1}-C_{5} no sustituidos o sustituidos con
uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de
cicloalquilo C_{3}-C_{5}, metoxi, metoxifenilo y
dimetoxifenilo; o en el que J y K juntos forman un anillo fenilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en metoxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi y sustituyentes unidos al anillo
fenilo a través de oxígeno, nitrógeno, carbono o azufre y que se
seleccionan independientemente de halógeno, hidroxilo, NO_{2},
CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y
fenilo.
Más adelante se describen síntesis ejemplares
para ilustrar realizaciones y características preferidas de la
invención.
Los siguientes protocolos de síntesis se refieren
a compuestos intermedios y productos finales identificados en la
memoria descriptiva y en los esquemas de síntesis. La preparación de
diversos compuestos de la presente invención se describe en detalle
usando los ejemplos siguientes, pero el experto en la técnica
reconocerá fácilmente que las reacciones químicas que se describen
son aplicables de forma general para preparar otros compuestos que
inhiben FKBP de la invención. Cuando, como cualquier experto en la
técnica reconocerá, pueda no ser aplicable una reacción para
preparar un compuesto exactamente de la forma que se describe, el
experto en la técnica puede determinar fácilmente que o bien la
síntesis deseada puede realizarse con éxito haciendo las
modificaciones apropiadas a la vista del conocimiento de la técnica
(por ejemplo, bloqueando o interfiriendo o protegiendo grupos de
forma apropiada, sustituyendo otros reactivos convencionales, o
mediante modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción)
o que otra reacción descrita (o análoga a la descrita) en la
presente memoria o un procedimiento convencional será apropiado para
preparar un compuesto de ese tipo. Aunque en las síntesis que se
describen más adelante se ejemplifican ciertos grupos protectores
(grupos que bloquean la(s) reacción(es) con uno o más
grupos funcionales inherentes), otros grupos protectores adecuados
serán aparentes para los expertos en la técnica dependiendo de la
función y química particular que se emplee. Véase, por ejemplo,
Greene and Wutz, Protecting Groups in Chemical Synthesis (2ª
Edición), John Wiley & Sons, NY (1991).
En todos los procedimientos sintéticos que de
describen en la presente memoria (a no ser que se indique lo
contrario), los materiales iniciales son conocidos están disponibles
o pueden prepararse fácilmente a partir de materiales iniciales
conocidos, todas las temperaturas se expresan en grados Celsius, y
todas las partes y porcentajes son en peso. Los reactivos se
compraron de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical
Company o Lancaster Synthesis Ltd. Los reactivos y disolventes son
de pureza comercial y se usaron tal como se compraron con las
siguientes excepciones: diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) se destiló
a partir de hidruro cálcico antes de su uso; tetrahidrofurano (THF)
se destiló a partir de cetilo de benzofenona sódica antes de su uso;
y metanol se desecó sobre tamices moleculares de 4 \cdot 10^{-4}
\mum (4 ángstrom).
La cromatografía en columna se realizó usando gel
de sílice 60 (Merck Art 9385). Los espectros de RMN de ^{1}H (300
MHz) se midieron en soluciones de CDCl_{3} y se determinaron en un
intrumento Varian 300 usando el programa de operación Varian
UNITYplus300. Los desplazamientos químicos se expresan en
partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano como patrón
interno y las constantes de acoplamiento se expresan en hertzios.
Las siguientes abreviaturas se usan para la multiplicidad del spin:
br = ancho; s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete,
m = multiplete, y cm = multiplete complejo. Los espectros
infrarrojos (IR) se registraron en un espectrómetro
Perkin-Elmer 1600 serie FTIR y se expresan en
números de onda (cm^{-1}). Los análisis elementales fueron
realizados por Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA. Los espectros
de masas de alta resolución (HRMS) fueron realizados por Scripps
Mass Spectra Laboratory, La Jolla, CA. Los puntos de fusión (pf) se
determinaron en un aparato Mel-Temp II y no están
corregidos.
A no ser que se indique lo contrario, las
reacciones que se describen más adelante se realizaron a presión
positiva con un balón de nitrógeno (N_{2}) o argón (Ar) a
temperatura ambiente en disolventes anhidros y los matraces de
reacción estaban provistos de septos de goma para la introducción de
sustratos y reactivos mediante una jeringuilla. Los aparatos de
cristal se desecaron con calor. Se realizó una cromatografía en capa
fina analítica (TLC) en placas de gel de sílice con soporte de
cristal 60F 254 (Analtech, 0,25 mm) y se eluyó con las relaciones
de disolventes apropiadas (v/v) que se denotan donde sea apropiado.
Las reacciones se ensayaron mediante TLC y se terminaron tal como se
evaluó de la consumición del material inicial. Las placas se
visualizaron usando una lámpara ultravioleta (UV). La visualización
puede lograrse también usando tintes tales como ninhidrina,
molibdato de amonio, cámara de yodo (I_{2}), o reactivo de
p-anisaldehído en spray o reactivo de ácido fosfomolíbdico
(Aldrich Chemical, 20% en peso en etanol) activado con calor.
Las extracciones se realizaron típicamente
doblando el volumen de reacción con el disolvente de reacción o el
disolvente de extracción y después lavando con las soluciones
acuosas indicadas usando el 25% en volumen del volumen de extracción
(a no ser que se indique lo contrario). Las soluciones de producto
se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro antes de su filtración y
evaporación de los disolventes a presión reducida en una
evaporadora giratoria y se reflejan como disolventes eliminados a
vacío. La cromatografía ultrarrápida en columna (Still y cols.,
J. Org. Chem. 43:2923 (1978)) se realizó usando una relación
de gel de sílice 60 (Merck Art 9385): material bruto de
aproximadamente 20:1 a 50:1 (a no ser que se indique lo contrario).
Las hidrogenolisis se realizaron a las presiones que se indican en
los ejemplos o a presión ambiental.
Los esquemas de reacción que se reflejan más
adelante pueden usarse para preparar los compuestos de la invención.
Estos esquemas incluyen las etapas de (en diverso orden) protección
(con un grupo protector R^{32}) del nitrógeno de cabeza de puente
que portará el sustituyente R^{1} en el compuesto final de la
fórmula (I-a) o (I-b), formación del
núcleo de azaamida [3.3.1] o [4.3.1] y funcionalización del anillo
de piperazina o 1,4-diazaheptano con los
sustituyentes X o X^{1} y X^{2} e Y para formar los compuestos
intermedios de las fórmulas (III-a) o
(V-a), respectivamente:
Los compuestos de ese tipo de las fórmulas
(III-a) y (V-a) se convierten en
compuestos de las fórmulas (I-a) y
(I-b) respectivamente mediante:
(1) eliminación del grupo protector R^{32} en
condiciones reductoras adecuadas (las condiciones de ese tipo
generalmente son fácilmente discernibles para los expertos en la
técnica, por ejemplo, a la vista de los que se detallan en los
ejemplos que se proporcionan a continuación) para producir un
compuesto de la fórmula (III-b) o
(V-b); y
(2) acoplamiento del compuesto desprotegido de la
fórmula (III-b) o (V-b) con un
reactivo de la fórmula (IV):
en el que R^{1} es tal como se
define anteriormente, en condiciones de acoplamiento adecuadas (las
condiciones de ese tipo generalmente son fácilmente discernibles
para los expertos en la técnica, por ejemplo, a la vista de los que
se detallan en los ejemplos que se proporcionan más
adelante);
para proporcionar un compuesto de la fórmula
(I-a) o (I-b). Los grupos
protectores R^{32} adecuados para nitrógeno incluyen los que se
describen más adelante así como otros que son generalmente conocidos
por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Greene and Wutz,
Protecting Groups in Chemical Synthesis (2ª Edición), John
Wiley & Sons, NY (1991)). En las siguientes síntesis, R^{32}
es preferiblemente el grupo protector benciloxicarbonilo, pero en
su lugar pueden usarse otros grupos protectores de nitrógeno
adecuados.
El Esquema 1, que se representa más adelante, es
de utilidad para preparar el Compuesto 7 (y otros compuestos
mediante procedimientos análogos tal como se refleja en la Tabla 1).
En el Esquema 1 y en los ejemplos más adelante, Z es
benciloxicarbonilo. Además de benciloxicarbonilo, pueden emplearse
otros restos adecuados para usarse como grupos protectores para el
nitrógeno de la cabeza de puente (Véase Greene and Wutz).
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Ácido 2,6-piperidindicarboxílico
(25 g, 0.15 mol) se disolvió en NaOH 2,0 M (154 ml) y H_{2}O (30
ml) a temperatura ambiente y se introdujo en un aparato Parr de 500
ml. Se añadió rodio sobre alúmina en polvo (al 5%, 1,87 g) y la
mezcla se purgó con argón durante 15 minutos. La mezcla de reacción
se agitó a 3,793037 bares (55 psi) de hidrógeno durante 48 horas. La
suspensión se filtró a través de Celite compactada y el filtrado
transparente se enfrió a 0ºC. Se añadió cloroformiato bencílico
(30,62 g, 0,18 mol) desde la parte superior al filtrado refrigerado
en tres porciones durante un periodo de 30 minutos y se dejó que la
solución alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas
más. Se extrajo el cloroformiato de bencilo restante de la mezcla
con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con HCl 2 N y se
extrajo con acetato de etilo (EtOAc). El EtOAc se hizo pasar a
través de una capa corta de Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El
residuo se trituró con EtOAc (20 ml) y el sólido blanco resultante
se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con EtOAc (3 x 20
ml) y se desecó al aire para proporcionar el Compuesto 1 (38,3 g,
rendimiento del 83%). Rf = 0,06 (MeOH al 10%/CHCl_{3}); RMN de
^{1}H: \delta 1,49 - 1,73 (m, 4H), 1,96 - 2,03 (m, 2H), 4,48 -
4,65 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,26 - 7,35 (m, 5H).
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Éster 1-bencílico del ácido
piperidin-1,2,6-tricarboxílico
(Compuesto 1, 19,7 g, 64,11 mmol) se suspendió en anhídrido acético
(80 ml, 848 mmol) en un matraz de base redondeada de 250 ml. La
mezcla se agitó a 70ºC durante 30 minutos hasta que se formó una
solución transparente. El anhídrido acético restante se eliminó a
vacío, para proporcionar el Compuesto 2 (18,5 g, 100%) en forma de
un aceite transparente. El material era de una calidad lo
suficientemente buena para usarse en la siguiente reacción sin
purificación. El producto era sensible al agua, así que se preparó
para su uso inmediato en la siguiente etapa. RMN de ^{1}H:
\delta 1,57 - 2,01 (cm, 6H), 5,14 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,32 -
7,37 (m, 5H).
Éster bencílico del ácido
2,4-dioxo-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico
(Compuesto 2, 1,02 g, 3,52 mmol) se disolvió en dioxano (5 ml), y se
añadió 2-benciloxietilamina (0,50 g, 3,32 mmol)
desde la parte superior. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora (h). Después, se añadió anhídrido acético (0,62 ml,
6,64 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. Se
evaporó el dioxano y la purificación por cromatografía ultrarrápida
del residuo (EtOAc al 20%/hexanos) proporcionó el Compuesto 3 (1,26
g, 90%) en forma de un aceite amarillo pálido: Rf (EtOAc al
50%/hexanos): 0,80.
Éster bencílico del ácido
3-(2-benciloxietil)-2,4-dioxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico
(Compuesto 3, 0,46 g, 1,11 mmol) se disolvió en metanol (15 ml). La
mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió NaBH_{4} (0,06 g, 1,66 mmol)
en porciones desde la parte superior. La reacción se agitó durante
10 minutos a 0ºC y después se añadió HCl 4 N para obtener un pH en
el intervalo de 1 a 2 y la reacción se agitó hasta la mañana
siguiente a temperatura ambiente. Se evaporó el metanol y el
residuo se disolvió en EtOAc y se vertió en solución acuosa saturada
de NaHCO_{3}, después se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los
extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se pasaron por
una capa corta de Na_{2}SO_{4} y se evaporaron los disolventes
para proporcionar el Compuesto 4 (0,40 g, 85%, mezcla de isómeros)
en forma de un aceite amarillo pálido espeso, que era de una calidad
lo suficientemente buena para llevarse a la etapa siguiente sin
purificación adicional. Rf (EtOAc al 40%/hexanos): 0,45.
Éster bencílico del ácido
3-(2-benciloxietil)-2-metoxi-4-oxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico
(Compuesto 4, 0,34 g, 0,76 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5
ml) en un matraz de 25 ml en atmósfera de argón. Se añadió
BF_{3}OEt_{2} (0,18 ml, 1,52 mmol) gota a gota al matraz de
reacción (se liberaron vapores) seguido de trietilsilano (0,24 g,
1,52 mmol) y la solución se agitó hasta la mañana siguiente. Se
evaporó el CH_{2}Cl_{2} y el residuo se disolvió en EtOAc y se
lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 10 ml). La mezcla se extrajo con
EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica se desecó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación del residuo
mediante cromatografía ultrarrápida en columna con EtOAc al
20%/hexanos proporcionó el Compuesto 5 (0,27 g, 89%, mezcla de
enantiómeros 1:1) en forma de un aceite transparente. Rf = 0,42
(EtOAc al 50%/hexanos); RMN de ^{1}H (rotámero principal):
\delta 1,62 - 1,72 (m, 6H), 3,25 - 3,50 (m, 2H), 3,68 - 3,90 (m,
5H), 4,49 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,26 - 7,34 (m,
10H).
Éster bencílico del ácido
3-(2-benciloxietil)-2-oxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico
(Compuesto 5, 0,15 g, 0,36 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y se
añadió paladio (10%) sobre carbono activado (0,03 g). Se aplicó
hidrógeno mediante un balón durante 1 hora. La suspensión negra se
filtró después a través de Celite compactada y el metanol se eliminó
mediante evaporadora giratoria de vacío elevado para proporcionar el
Compuesto 6 (0,09 g, 90%) en forma de un aceite espeso, que era de
una calidad los suficientemente buena para llevarse a la reacción de
acoplamiento sin purificación adicional.
3-(2-Benciloxietil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-2-ona
(Compuesto 6, 0,1 g, 0,36 mmol) y ácido
2-oxo-3,4,5-trimetoxifenilacético
(34,3 mg, 1,43 mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la
solución se enfrió a 0ºC. Se añadió hidrato de hidroxibenzotriazol
(HOBt, 0,06 g, 0,43 mmol), seguido de clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC\cdotHCl, 0,08 g, 0,43 mmol) y trietilamina (TEA, 0,06 g, 0,43
mmol). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y la
solución se agitó durante 6 horas. Los componentes volátiles se
separaron con una evaporadora giratoria de vacío elevado. El
residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución de ácido cítrico
al 10% (10 ml), seguido de agua (10 ml), NaHCO_{3} saturado (10
ml) y salmuera (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación por
cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc al 30%/hexanos)
proporcionó el Compuesto 7 (0,14 g, 78%) en forma de un aceite
amarillo pálido. Rf (EtOAc al 50%/hexanos) = 0,13; IR: 2941, 2870,
1646, 1583, 1499, 1451, 1416, 1323, 1239, 1166, 1127, 1007, 733
cm^{-1}, RMN de ^{1}H (rotámero principal): \delta 1,60 -
2,18 (m, 6H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H, J = 37, 12,5),
3,67 - 4,01 (m, 13H), 4,15 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 7,19
(d, 2H, J = 8,7), 7,26 - 7,37 (m, 5H); EMAR (M+H+): esperada
497.2288, observada 497.2274.
El Compuesto 12 y los análogos de la Tabla 1
pueden prepararse de forma general de acuerdo con el procedimiento
del Esquema 2. En este esquema de síntesis, Z es benciloxicarbonilo
(por ejemplo, en los Compuestos 8, 9 y 10). Además del
benciloxicarbonilo, pueden emplearse otros restos adecuados para
usarse como grupos protectores para el nitrógeno cabeza de
puente.
Éster bencílico del ácido
2,4-dioxo-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico
(Compuesto 2, 1,00 g, 3,45 mmol) que se preparó a partir del
Compuesto 1, se disolvió en dioxano (1 ml) y se añadió
2-metoxifenetilamina (0,50 ml, 3,45 mmol) desde la
parte superior. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. Después de este tiempo, se añadió anhídrido acético (0,65 ml,
6,9 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. La
purificación cromatográfica del residuo (EtOAc al 20%/hexanos)
proporcionó el Compuesto 8 (1,23 g, rendimiento del 90%) en forma de
un aceite transparente. Rf = 0,75 (EtOAc al 50%/hexanos), 0,66; RMN
de ^{1}H: \delta 1,75 - 2.05 (m, 6H), 2,84 - 2,89 (m, 2H), 3,83
(s, 3H), 4,04 - 4,10 (m, 2H), 4,90 (brs, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,78 -
6,83 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J = 7,5, 1,6), 7,13 - 7,20 (m, 1H),
7,33 - 7,41 (m, 5H).
Éster bencílico del ácido
3-[2-(2-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico
(Compuesto 8, 0,77 g, 1,82 mmol) se disolvió en metanol (18 ml). La
mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió NaBH_{4} (0,14 g, 3,64 mmol)
en porciones desde la parte superior. La reacción se agitó durante
10 minutos y después se inactivó cuidadosamente con agua. Se eliminó
el MeOH a presión reducida y el residuo se extrajo con EtOAc. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico al 10% (5
ml), agua (5 ml), NaHCO_{3} saturado (5 ml) y salmuera (5 ml) y
finalmente se pasaron por una capa corta de Na_{2}SO_{4}. Los
disolventes se evaporaron para proporcionar el Compuesto 9 (0,65 g,
83%, mezcla de isómeros) en forma de un aceite transparente que era
de una calidad lo suficientemente buena para llevarse a la etapa
siguiente sin purificación adicional. Rf = 0,5 (EtOAc al
50%/hexanos).
Éster bencílico del ácido
2-hidroxi-3-[2-(2-metoxifenil)etil]-4-oxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico
(Compuesto 9, 0,65 g, 1,52 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (TFA, 0,59 ml, 7,64 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC hasta la mañana siguiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se desecó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc al 40% en hexanos) para proporcionar el Compuesto 10 (0,54 g, 87%, diastereoisómero sencillo) en forma de un aceite transparente. Rf = 0,30 (EtOAc al 50%/hexanos); RMN de ^{1}H: \delta 1,69-2,06 (m, 6H), 2,72 - 3,10 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,55 - 5,27 (m, 6H), 6,73 - 6,85 (m, 2H), 7,03 - 7,34 (m, 6H).
(Compuesto 9, 0,65 g, 1,52 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (TFA, 0,59 ml, 7,64 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC hasta la mañana siguiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se desecó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc al 40% en hexanos) para proporcionar el Compuesto 10 (0,54 g, 87%, diastereoisómero sencillo) en forma de un aceite transparente. Rf = 0,30 (EtOAc al 50%/hexanos); RMN de ^{1}H: \delta 1,69-2,06 (m, 6H), 2,72 - 3,10 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,55 - 5,27 (m, 6H), 6,73 - 6,85 (m, 2H), 7,03 - 7,34 (m, 6H).
El aducto 10 (0,26 g, 0,64 mmol) se disolvió en
MeOH (5 ml) y se añadió paladio (10%) sobre carbono (0,05 g). Se
aplicó hidrógeno mediante un balón durante 1 hora. La suspensión
negra se filtró después a través de Celite compactada y el metanol
se eliminó mediante una evaporadora giratoria de vacío elevado para
proporcionar el Compuesto 11 (0,13 g, 76%) en forma de un aceite
espeso, que era de una calidad lo suficientemente buena para
llevarse a la etapa siguiente sin purificación adicional.
El aducto 11 (0,13 g, 0,48 mmol) y ácido
2-oxo-3,4,5-trimetoxifenilacético
(0,14 g, 0,57 mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la
solución se enfrió a 0ºC. Se añadió HOBt (0,08 g, 0,57 mmol),
seguido de EDC\cdotHCl (0,11 g, 0,57 mmol) y TEA (0,08 ml, 0,57
mmol). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y la
solución se agitó durante 6 horas. Los componentes volátiles se
eliminaron a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc y se
lavó con solución de ácido cítrico al 10% (10 ml), seguida de agua
(10 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Las
fases orgánicas combinadas se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} y
después se concentraron. La purificación por cromatografía
ultrarrápida del residuo (EtOAc al 30%/hexanos) proporcionó el
Compuesto 12 en forma de un aceite amarillo (0,19 g, 83%). Rf = 0,42
(EtOAc al 50%/hexanos); IR: 2941, 2838, 1645, 1584, 1502, 1453,
1329, 1265, 1164, 1128, 1074, 1003, 734 cm^{-1}; RMN de ^{1}H
(rotámero principal): \delta 1,89 - 2,19 (m, 6H), 2,70 - 3,20 (m,
2H), 3,52 (s, 3H), 3,68 - 3,90 (m, 9H), 4,56 - 4,67 (m, 2H), 4,94 -
5,01 (m, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,23 (d, 1H, J = 7,5),
6,36 - 6,46 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,26 - 7,31 (m,
1H); EMAR (M+Na+): esperada 517,1951, observada: 517,1951.
Los compuestos tales como el Compuesto 15 más
adelante y otros compuestos relacionados tal como se muestra en la
Tabla 1, pueden prepararse mediante el procedimiento general del
Esquema 3, en el que Z es un grupo protector adecuado para el
nitrógeno, tal como benciloxicarbonilo.
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El [3.3.1]anhídrido 2 (0,54 g, 1,89 mmol,
preparado a partir del Compuesto 1) se disolvió en 1 ml de dioxano.
Se añadió 4-fenilbutilamina (0,28 g, 1,89 mmol)
desde la parte superior. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Después de este tiempo, se añadió anhídrido acético
(0,62 ml, 3,78 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 5
horas. El dioxano se evaporó y la purificación por cromatografía
ultrarrápida del residuo (EtOAc al 40%/hexanos) proporcionó el
Compuesto 13 (0,75 g, rendimiento del 95%) en forma de un aceite
incoloro espeso.
\hbox{Rf =}0,66 (EtOAc al 40%/hexanos); IR: 2935, 2863, 1710, 1688, 1430, 1341, 1311, 1256, 1126, 1096, 749, 699 cm^{-1}; RMN de ^{1}H: \delta 1,41 - 2,04 (m, 8H), 2,61 (t, 2H, J = 6,9), 3,79 (t, 2H, J = 6,9), 4,96 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,14 - 7,37 (m, 10H).
Éster bencílico del ácido
2,4-dioxo-3-(4-fenilbutil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico
(Compuesto 13, 0,57 g, 1,36 mmol) se disolvió en THF (3 ml) y se
añadió paladio al 10% sobre carbono activado (0,12 g). Se aplicó
hidrógeno mediante un balón durante 1 horas. La suspensión negra se
filtró después con Celite compactada, y el THF se eliminó mediante
evaporadora giratoria de vacío elevado para proporcionar el
Compuesto 14 (0,36 g, 92%) en forma de un aceite espeso, que era de
una calidad lo suficientemente buena para llevarse a la etapa
siguiente sin purificación adicional.
3-(4-Fenilbutil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-2,4-diona
(Compuesto 14, 0,42 g, 1,47 mmol) y ácido
2-oxo-3,4,5-trimetoxifenilacético
(0,35 g, 1,47 mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la
solución se refrigeró a 0ºC. Se añadió HOBt (0,21 g, 1,54 mmol),
seguido de EDC\cdotHCl (0,30 g, 1,54 mmol) y TEA (0,15 g, 1,47
mmol). La reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó
durante 5 horas. Los componentes volátiles se separaron usando una
evaporadora giratoria de vacío elevado. El residuo se disolvió en
EtOAc y se lavó con solución de ácido cítrico al 10% (10 ml),
seguido de agua (10 ml), NaHCO_{3} saturado (10 ml) y salmuera
(10 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación por
cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc al 30%/hexanos)
proporcionó el Compuesto 15 en forma de un sólido amarillo pálido
(0,25 g, 34%, un isómero). Pf = 101 - 103ºC; Rf = 0,32 (EtOAc al
50%/hexanos); IR: 2939, 2866, 1739, 1682, 1651, 1582, 1503, 1454,
1416, 1361, 1337, 1243, 1167, 1126, 1067, 991, 914, 862 cm^{-1};
RMN de ^{1}H (rotámero principal): \delta 1,56 - 1,64 (m, 5H),
1,93 - 2,01 (m, 5H), 2,61 - 2, 66 (m, 2H), 3,80 - 3,85 (m, 2H), 3,95
(s, 9H), 4,51 (brs, 1H), 5,46 (brs, 1H), 7,14 - 7,29 (m, 7H); EMAR
(M+H+): esperada 509,2288, observada 509,2275; AE: calculada, C
(66,13), H (6,34), N (5,51); hallada, C (66,00), H (6,37), N
(5,50).
El Esquema 4 es de utilidad para preparar
compuestos de la fórmula 18 y compuestos similares tal como se
relaciona en la Tabla 1 (por ejemplo, variando el reactivo de
arilmetilbromuro usado en la primera etapa).
En la Fórmula 18, R^{3}, R_{4}, R_{5},
R_{6} y R_{7} son cada uno independientemente H o cualquier
sustituyente adecuado unido al núcleo del anillo mediante O, N, C o
S. Z en las fórmulas anteriores es un grupo protector, tal como
benciloxicarbonilo.
El Compuesto 16 se hace reaccionar con un
bromometano sustituido con arilo en presencia de hidruro sódico y
DMF para proporcionar el Compuesto 17. El Compuesto 17 después se
hace reaccionar con ácido sulfúrico para producir un compuesto de la
fórmula 18. Los compuestos de la fórmula 18 se convierten en los
compuestos de la fórmula (I-a) eliminando el grupo
protector Z y acoplando el producto resultante con un compuesto de
la fórmula (IV).
Esquema
5
La etapa de acoplamiento final con un reactivo de
la fórmula (IV) convierte el Compuesto 31 en el compuesto deseado
de la fórmula (I-a). Este esquema es particularmente
útil para producir compuestos tales como los que se identifican en
la Tabla 1 más adelante.
El Esquema 6 es útil para preparar el Compuesto
159 y otros compuestos relacionados tal como se muestra en la Tabla
1.
Éster bencílico del ácido
2,4-dioxo-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico
(Compuesto 2, 10 g, 34,51
mmol) se disolvió en metanol (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El MeOH se evaporó para proporcionar el Compuesto 232 (10 g, 96%). Rf = 0,47 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}). El material era de una calidad lo suficientemente buena para llevarse a la etapa siguiente sin purificación.
mmol) se disolvió en metanol (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El MeOH se evaporó para proporcionar el Compuesto 232 (10 g, 96%). Rf = 0,47 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}). El material era de una calidad lo suficientemente buena para llevarse a la etapa siguiente sin purificación.
Éster 2-metílico del ácido
1-bencílico del ácido
6-metoxipiperidin-1,2-dicarboxílico
(Compuesto 232, 10 g, 31,15 mmol) se disolvió en metanol (80 ml). Se
añadió una solución de metóxido sódico 1 M en metanol (20 ml). Se
aplicó una corriente constante (usando electrodos de platino) de 0,3
A durante 1,96 horas, usando un total de 4,17 F/mol. Se evaporó el
metanol. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo
(EtOAc/hexanos 1:2) proporcionó el Compuesto 233 (9,14 g, 95%). Rf =
0,9 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}).
Éster 2-metílico del éster
1-bencílico del ácido
6-metoxipiperidin-1,2-dicarboxílico
(Compuesto 233, 1,04 g, 3,39 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2}
(10 ml) y la solución se enfrió a -78ºC usando un baño de hielo
carbónico-acetona. Se añadió gota a gota una
solución de TiCl_{4} 1 M en CH_{2}Cl_{2} (3,7 ml) durante un
periodo de 1 minuto, seguido de aliltrimetilsilano (1,61 ml, 10,14
mmol). El baño se cambió a agua y la mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en salmuera (50 ml)
y se extrajo con CHCl_{3} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml)
y finalmente se desecaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida (EtOAc/hexanos 1:5) para proporcionar el Compuesto 234
(0,91 g, 84%). Rf = 0,78 (EtOAc/hexanos 1:2).
Éster 2-metílico del éster
1-bencílico del ácido
6-alilpiperidin-1,2-dicarboxílico
(Compuesto 234, 0,087 g, 0,2 mmol) se disolvió en acetona (2 ml) y
agua (0,25 ml). Se añadió óxido de N-metilmorfolina
(0,068 g, 0,58 mmol), seguido de una solución de OsO_{4} al 2,5%
en t-BuOH (0,14 ml). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió pirosulfato
sódico (0,3 g) en agua (1 ml) agitando y la solución resultante se
filtró con Celite y se lavó con etanol (10 ml). Los disolventes se
eliminaron y el residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida en columna (EtOAc al 100%) para proporcionar el
Compuesto 235 (0,086 g, 89%, en forma de mezcla de isómeros). Rf =
0,12 y 0,06 (EtOAc/hexanos 2:1).
Éster 2-metílico del éster
1-bencílico del ácido 6-(2,3-
dihidroxipropil)piperidin-1,2-dicarboxílico
(Compuesto 235, 0,614 g, 1,75 mmol) se disolvió en Et_{2}O (20
ml) y se refrigeró a 0ºC. Se añadió solución acuosa de NaIO_{4} al
10% (4 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de
reacción se vertió en salmuera (15 ml) y se extrajo con Et_{2}O (3
x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron adicionalmente
con NaS_{2}O_{3} acuoso (10 ml), solución saturada de
NaHCO_{3} (10 ml), salmuera (10 ml) y finalmente se secaron sobre
MgSO_{4}. Los disolventes se eliminaron para proporcionar el
Compuesto 236 (0,53 g, 95%). Rf = 0,67 (EtOAc/hexanos 1:1). El
material era de una calidad lo suficientemente buena para llevarse a
la etapa siguiente sin purificación.
Éster 2-metílico del éster
1-bencílico del ácido
6-(2-oxoetil)piperidin-1,2-dicarboxílico
(Compuesto 236, 0,4 g, 1,25 mmol), ortoformiato de trimetilo (5 ml)
y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (0,03 g) se
combinaron y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 12 horas. Se añadió NaHCO_{3} acuoso (25 ml) y la reacción
se extrajo con CHCl_{3} (3 x 100 ml). Las fases orgánicas
combinadas se desecaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
(EtOAc/hexanos 1:2) para proporcionar el Compuesto 237 (0,441 g,
96%). Rf = 0,75 (EtOAc/hexanos 1:1).
Éster 2-metílico del éster
1-bencílico del ácido
6-(2,2-dimetoxietil)piperidin-1,2-dicarboxílico
(Compuesto 237, 0,350 g, 0,96 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y
NaOH 2 N (4 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
8 horas. El metanol se evaporó y el residuo se disolvió en Et_{2}O
y se lavó con KHSO_{4} al 5% (10 ml), salmuera (10 ml), se desecó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, para proporcionar el
Compuesto 238 (0,335 g, 0,96 mmol) que se usó en la siguiente
reacción sin purificación adicional.
Éster 1-bencílico del ácido
6-(2,2-dimetoxietil)piperidin-1,2-dicarboxílico
(Compuesto 238, 0,335 g, 0,96 mmol) y fenetilamina (0,14 g, 1,15
mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se añadió HOBt
(0,156 g, 1,15 mmol) seguido de EDC\cdotHCl (0,221 g, 1,15 mmol).
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
añadió solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y después se
extrajo con CHCl_{3} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas
se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentraron. La
purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo
(EtOAc/hexanos 1:1) proporcionó el Compuesto 239 (0,374 g, 86%). Rf
= 0,47 (EtOAc/hexanos 1:1).
Éster bencílico del ácido
2-(2,2-dimetoxietil)-6-fenietilcarbamoilpiperidin-1-carboxílico
(Compuesto 239, 0,297 g, 0,65 mmol) se disolvió en tolueno (15 ml)
y el matraz se sumergió en un baño de aceite a 80ºC. Se añadió
p-toluenosulfonato de piridinio (0,0120 g, 0,05
mmol) y la reacción se agitó a 80ºC durante 2 horas. Después de este
tiempo, la reacción se enfrió y el precipitado que se formó se
separó por filtración. El tolueno se evaporó y el residuo se
disolvió en dioxano (10 ml). Se añadieron anhídrido de
N-terc-butoxicarbonilo (0,285 g,
1,31 mmol) y paladio al 10% sobre carbono activado (0,1 g). Se
aplicó hidrógeno mediante un aparato Parr y la reacción se agitó a
3,793037 bares (50 psi) durante 12 horas. La suspensión negra se
filtró después a través de Celite compactada y se eliminó el
dioxano. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo
(EtOAc/hexanos 1:2) proporcionó el Compuesto 240 (0,211 g, 90%). Rf
= 0,31 (EtOAc/hexanos 1:2).
Éster terc-butílico del ácido
2-oxo-3-fenetil-3,10-
diazabiciclo[4.3.1]decan-10-carboxílico
(Compuesto 240, 0,204 g, 0,56 mmol) se disolvió en HCl 4 M en
dioxano (3 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante
1 hora. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en
CHCl_{3} (50 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO_{3},
se desecó sobre NaSO_{4} y se concentró para proporcionar un
sólido blanco (0,142 g, 0,55 mmol) que se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadieron ácido
3,3-dimetil-2-oxo-pentanoico
(0,131 g, 0,54 mmol), EDC\cdotHCl (0,126 g, 0,66 mmol) y
4-DMAP (0,081 g, 0,66 mmol) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. Los componentes volátiles se
eliminaron en una evaporadora a vacío elevado y el residuo se
disolvió en EtOAc y se lavó con agua (10 ml), solución 1 N de HCl
(20 ml), NaHCO_{3} saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). Las fases
orgánicas combinadas se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida del
residuo (EtOAc/hexanos 2:1) proporcionó el Compuesto 159 final
(0,120 g, rendimiento del 45%). Rf = 0,4 (EtOAc/hexanos 2:1).
El Compuesto 162 y compuestos similares pueden
prepararse tal como se describe más adelante.
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Éster 1-bencílico del ácido
6-(2,2-dimetoxietil)piperidin-1,2-dicarboxílico
(Compuesto 238, 1 g, 2,85 mmol) y 4-fenilbutilamina
(0,51 g, 3,42 mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Se
añadió HOBt (0,462 g, 3,42 mmol) seguido de EDC\cdotHCl (0,655 g,
3,42 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12
horas. Se añadió NaHCO_{3} saturado (25 ml) y la reacción se
extrajo con CHCl_{3} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas
se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentraron. La
purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo
(EtOAc/hexanos 1:1) proporcionó el Compuesto 242 (1,294 g, 94%). Rf
= 0,62 (EtOAc/hexanos 1:1).
Éster bencílico del ácido
2-(2,2-dimetoxietil)-6-(4-fenilbutilcarbamoil)piperidin-1-carboxílico
(Compuesto 242, 0887 g, 1,83 mmol) se disolvió en metanol (50 ml).
Se añadió paladio (10%) sobre carbono activado (0,09 g). Se aplicó
hidrógeno mediante un aparato Parr y la reacción se agitó a 3,793037
bares (50 psi) durante 15 horas. La suspensión negra se filtró
después a través de Celite compactada y se eliminó el metanol. El
residuo se disolvió en dioxano (25 ml). Se añadió cloroformiato de
9-fluorenilmetilo (0,473 g, 1,83 mmol), seguido de
NaHCO_{3} (0,307 g, 3,66 mmol) disuelto en agua (7 ml). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas, se
vertió en hielo y en solución de KHSO_{4} al 5% y después se
extrajo con CHCl_{3} (2 x 100 ml). La purificación por
cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc/hexanos 1:2)
proporcionó el Compuesto 243 (1,050 g, 100%). Rf = 0,59
(EtOAc/hexanos
1:1).
1:1).
Éster
9H-fluoren-9-ilmetílico
del ácido
2-(2,2-dimetoxietil)-6-(4-fenilbutilcarbamoil)piperidin-1-carboxílico
(Compuesto 243, 1 g, 1,75 mmol) se disolvió en tolueno (25 ml). Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (0,02 g, 0,08 mmol) y la reacción se agitó a 100ºC durante 2 horas. Después de este tiempo, la reacción se enfrió y el tolueno se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (75 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y se desecó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc/hexanos 1:2) proporcionó el Compuesto 244 (0,770 g, 87%). Rf = 0,5 (EtOAc/hexanos 1:2).
(Compuesto 243, 1 g, 1,75 mmol) se disolvió en tolueno (25 ml). Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (0,02 g, 0,08 mmol) y la reacción se agitó a 100ºC durante 2 horas. Después de este tiempo, la reacción se enfrió y el tolueno se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (75 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y se desecó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc/hexanos 1:2) proporcionó el Compuesto 244 (0,770 g, 87%). Rf = 0,5 (EtOAc/hexanos 1:2).
Éster
9H-fluoren-9-ilmetílico
del ácido
2-oxo-3-(4-fenilbutil)-3,10-diazabiciclo[4.3.1]dec-4-en-10-carboxílico
(Compuesto 244, 0,740 g, 1,46 mmol) se disolvió en metanol (15 ml) y se añadió una solución de NaOMe 1 N en metanol (2,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los componentes volátiles se eliminaron y el producto se extrajo con CHCl_{3}, se desecó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un precipitado blanco que se disolvió en CHCl_{3} (10 ml). Se añadieron ácido 3,3-dimetil-2-oxopentanoico (0,141 g, 0,58 mmol) HOBt (0,080 g, 0,58 mmol), EDC\cdotHCl (0,113 g, 0,58 mmol) y TEA (0,082 ml, 0,58 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los componentes volátiles se eliminaron usando una evaporadora de vacío elevado y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución de ácido cítrico al 10% (10 ml), seguida de agua (10 ml), NaHCO_{3} saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc/hexanos 1:1) proporcionó el Compuesto 162 (0,122 g, 50%). Rf (EtOAc/hexanos 1:1): 0,122.
(Compuesto 244, 0,740 g, 1,46 mmol) se disolvió en metanol (15 ml) y se añadió una solución de NaOMe 1 N en metanol (2,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los componentes volátiles se eliminaron y el producto se extrajo con CHCl_{3}, se desecó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un precipitado blanco que se disolvió en CHCl_{3} (10 ml). Se añadieron ácido 3,3-dimetil-2-oxopentanoico (0,141 g, 0,58 mmol) HOBt (0,080 g, 0,58 mmol), EDC\cdotHCl (0,113 g, 0,58 mmol) y TEA (0,082 ml, 0,58 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los componentes volátiles se eliminaron usando una evaporadora de vacío elevado y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución de ácido cítrico al 10% (10 ml), seguida de agua (10 ml), NaHCO_{3} saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc/hexanos 1:1) proporcionó el Compuesto 162 (0,122 g, 50%). Rf (EtOAc/hexanos 1:1): 0,122.
Pueden emplearse una variedad de ensayos y
técnicas para determinar las actividades de los compuestos de la
presente invención. La actividad de un compuesto de la invención de
estimular el crecimiento de neuritas está directamente relacionada
con su afinidad de unión a FKBP12 y su capacidad de inhibir la
actividad de la rotamasa FKBP12. Para cuantificar estas últimas
propiedades, pueden emplearse ensayos conocidos en la técnica para
medir la unión de ligandos y la actividad enzimática. A continuación
se describen ensayos para la estimulación del crecimiento de
neuritas.
Por ejemplo, pueden analizarse los compuestos
para determinar su actividad neurotrófica usando el procedimiento
que describe Lyons y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
91:3191-3195 (1994). En este ensayo de
feocromocitomas de rata para el crecimiento de neuritas, se
mantienen células de feocromocitomas de rata PC12 a 37ºC y CO_{2}
al 5% en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado
con suero de caballo inactivado térmicamente al 10% y suero bovino
fetal inactivado térmicamente al 5%. Después se plaquean las
células, recubriendo a 10^{5} por pocillo de cultivo de 35 mm con
colágeno de cola de rata a 5 mg/cm^{2} y se deja que se anclen.
Después se sustituye el medio por DMEM suplementado con suero de
caballo al 2%, suero bovino fetal al 1%, factor de crecimiento
nervioso (NGF) y/o concentraciones variables de compuestos de
experimentación. Se administra NGF a los cultivos de control sin
ninguno de los compuestos de experimentación.
Otro procedimiento ejemplar que puede usarse para
medir la potencia de la estimulación del crecimiento de neuritas es
el ensayo de ganglios pediculares dorsales de rata. En este ensayo
se diseccionan ganglios pediculares dorsales de embriones de rata
Sprague-Dawley de 16 días. Los ganglios sensoriales
se cultivan después en placas Falcon de 35 mm recubiertas con
colágeno con medio N-2 (DMEM/F_{12} de Ham, 1:1) a
37ºC en un entorno con CO_{2} al 15%. El medio se suplementa con
selenio, progesterona, insulina, putrescina, glucosa, penicilina y
estreptomicina. Los ganglios se tratan después con varias
concentraciones de NGF (0-100 ng/ml) y compuesto de
experimentación. Se observan los ganglios sensoriales cada dos o
tres días con un microscopio de contraste de fases y se miden las
longitudes de los axones. Véase Lyons y cols., PNAS,
91:3191-3195 (1994).
Pueden usarse otros ensayos adecuados para medir
la actividad de los compuestos de la presente invención. Por
ejemplo, la actividad inmunosupresora puede estimarse a través de
mediciones de la inhibición de la actividad de la calcineurina
fosfatasa mediante complejos de compuestos de la invención que se
unen a FKBP (Babine y cols., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6,
385-390, 1996). La actividad de la fosfopéptido
fosfatasa de calcineurina se ensaya a 30ºC usando un ensayo
espectrofotométrico acoplado continuo (Etzkorn y cols.,
Biochemistry, 32, 2380, 1994) y el sustrato peptídico
19-mero fosforilado que se deriva de la subunidad
regulatoria (R_{II}) de la proteína cinasa dependiente de AMPc. La
mezcla de ensayo contiene MOPS 50 mM (a pH 7,5), NaCl 0,1 M,
MgCl_{2} 6 mM, 0,5 mg/ml de albúmina de suero bovino, ditiotreitol
0,5 mM, CaCl_{2} 1 mM, MnCl_{2} 1 mM, péptido R_{II}
fosforilado 20 \muM, calcineurina recombinante humana 20 nM,
calmodulina 40 nM, purina ribonucleosido fosforilasa a 10 \mug/ml
y metiltioguanosina 200 \muM tal como describen Etzkorn y cols.,
más dimetilsulfóxido (DMSO) al 1% como codisolvente y FKBP 100
\muM. Los compuestos se analizan para determinar la inhibición
dependiente de FKBP de calcineurina y su solubilidad máxima. En
estas condiciones, se determina que la constante de inhibición
aparente de la inhibición de calcineurina recombinante humana por
FKBP-FK506 es 43
nM.
nM.
La unión de los compuestos a FKBP puede medirse
directamente usando microcalorimetría. Las valoraciones
calorimétricas se llevan a cabo usando el instrumento
MCS-ITC (MicroCal Inc., Northhampton, MA). Las
valoraciones pueden realizarse de la forma siguiente. Se desgasifica
un al dializado proteínico durante 15 minutos usando
instrumentación de MicroCal. Se añade solución inhibidora madre al
codisolvente (típicamente DMSO) y dializado desgasificado, seguido
de una breve aplicación de ultrasonidos, para producir las
soluciones inhibidoras finales que se usarán en las valoraciones.
Las soluciones inhibidoras finales están en el intervalo de
concentración de 10 a 80 \muM. La proteína dializada se añade al
codisolvente y se desgasifica el dializado para producir soluciones
de FKBP12 en el intervalo de concentración de 200 a 1600 \muM. Ya
que ambas soluciones se preparan usando dializado desgasificado, no
se realiza un desgasificado adicional de las soluciones. El
codisolvente se añade a las soluciones proteínicas para mantener una
concentración fija de codisolvente durante toda la valoración. La
proteína se valora en inhibidor usando una jeringuilla de inyección
de 125 \mul. Las titulaciones se realizan con el ligando en las
células debido a la baja solubilidad de los inhibidores.
Típicamente, una inyección preliminar de 2 \mul se continua con
quince inyecciones de 8 \mul realizadas con intervalos de
inyección variables. Se realiza un conjunto completo de controles
de dilución para cada valoración. Se añade un volumen apropiado de
codisolvente al dializado desgasificado para producir la solución de
codisolvente tamponada para obtener los calores de dilución de los
reactivos. Después de corregir para tener en cuenta los calores de
dilución y anular la inyección preliminar, los resultados de la
valoración se ajustan usando el "One Set of Sites Model" en el
paquete de programas ORIGIN que se proporciona con el
instrumento.
Se ha encontrado que la unión a FKBP medida
directamente por microcalorimetría se correlaciona estrechamente con
la potencia de inhibición de la reacción de rotamasa, que se ensaya
fácilmente por procedimientos conocidos en la técnica (véase, por
ejemplo, Fischer y cols., Biochim. Biophys. Acta 791, 87
(1984); Fischer y cols., Biomed. Biochim. Acta 43, 1101
(1984); y Fischer y cols., Nature 337,
476-478 (1989); Siekierka y cols., Nature,
341, 755-57 (1989); la patente de Estados Unidos nº
5.696.135; y Harding y cols., Nature 341,
758-60 (1989)).
En el ensayo de inhibición de rotamasa, la
isomerización de un sustrato artificial
N-succinil-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida
se sigue espectrofotométricamente. El ensayo incluye la forma cis
del sustrato, FKBP12, el compuesto que se está analizando y
quimotripsina. La quimotripsina es capaz de escindir la
p-nitroanilida de la forma trans del sustrato, pero
no de la forma cis. La liberación de p-nitroanilida
se mide espectrofotométricamente. Usando este ensayo, se añadieron
varias cantidades de los compuestos inhibidores de rotamasa de FKBP
de la fórmula (I-a) o (I-b) a
cis-N-succinil-alanina-prolina-fenilalanina-para-nitroanilida
(Bachem, 3132 Kashiwa Street, Torrance, CA 90905) en presencia de
FKBP12 y quimotripsina. Las mediciones espectrofotométricas de las
concentraciones de p-nitroanilida permitieron la
estimación de los valores de K_{i} aparente, que se proporcionan
en la Tabla 1 a
continuación.
continuación.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los agentes inhibidores de FKBP de la invención,
tales como los compuestos que se ejemplifican anteriormente, pueden
usarse para preparar composiciones farmacéuticas, tales como las que
se describen más adelante.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden un compuesto estimulador del crecimiento de
neuritas efectivo de la fórmula (I-a) o
(I-b) y un vehículo o diluyente inerte
farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden
comprender adicionalmente un factor neurotrófico. Estas
composiciones se preparan en formas monodosis apropiadas para
diversas vías de administración.
En una realización, se proporcionan niveles
eficaces de compuestos no peptídicos inhibidores de rotamasa de
forma que se proporcionan beneficios terapéuticos que implican la
regulación de FKBP. Por "niveles eficaces" de compuestos se
quiere decir niveles en los que, como mínimo, se regula la unión a
FKBP de FKBP12. Los compuestos pueden administrarse en forma de un
profármaco que, en general, está diseñado para potenciar la
absorción y se escinde in vivo para formar el componente
activo. También pueden alcanzarse niveles eficaces mediante la
administración de metabolitos farmacéuticamente activos (productos
de conversiones metabólicas) del compuesto.
Un compuesto de la fórmula (I-a)
o (I-b) se administra en una forma farmacéutica
adecuada combinando una cantidad terapéuticamente eficaz (es decir
un nivel eficaz suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado
a través de la regulación de FKBP) de un compuesto de la fórmula
(I-a) o (I-b) (como ingrediente
activo) con vehículos o diluyentes farmacéuticos estándar de acuerdo
con procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden
implicar mezclado, granulado y compresión o disolución de los
ingredientes tal como sea apropiado para obtener la preparación
deseada.
El vehículo farmacéutico empleado puede estar en
una forma adecuada, por ejemplo, un sólido o un líquido. Los
vehículos sólidos ejemplares incluyen, lactosa, terra alba,
sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato
magnésico, ácido esteárico y similares. Vehículos líquidos
ejemplares incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva,
agua y similares. De forma similar, el vehículo o diluyente puede
incluir un material retardador conocido en la técnica, tal como
monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con
una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
metilmetacrilato o similares.
Pueden emplearse una variedad de formas
farmacéuticas. Por ejemplo, si se usa un vehículo sólido, puede
darse a la preparación forma de comprimido, introducirse en una
cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulo o darle forma
de tableta o pastilla. La cantidad de vehículo sólido puede variar,
pero preferiblemente será desde aproximadamente 25 mg a
aproximadamente 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la preparación
preferiblemente tendrá forma de jarabe, emulsión, cápsula de
gelatina blanda, solución o suspensión inyectable estéril en una
ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa.
Para obtener una forma farmacéutica soluble en
agua estable, puede disolverse una sal farmacéuticamente aceptable
de un compuesto de la fórmula (I-a) o
(I-b) en una solución acuosa de un ácido orgánico o
inorgánico, tal como solución 0,3 M de ácido succínico o, más
preferiblemente, ácido cítrico. Si no hay disponible una forma
salina soluble, el compuesto de la fórmula (I-a) o
(I-b) puede disolverse en un codisolvente o una
combinación de codisolventes adecuados. Ejemplos de codisolventes
adecuados incluyen alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300,
polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varían
desde 0 a 60% del volumen total. En una realización preferida, el
compuesto activo de la fórmula (I-a) o
(I-b) se disuelve en DMSO y se diluye con agua. La
composición puede estar también en forma de una solución de una
forma salina del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado
tal como agua o solución salina isotónica o solución de
dextrosa.
Se apreciará que las dosis reales preferidas de
los compuestos de las fórmulas (I-a) y
(I-b) que se usan en las composiciones de la
presente invención pueden variar de acuerdo con el complejo
particular que se use, la composición particular que se formule, el
modo de administración y el sitio particular y el hospedador y
enfermedad que se esté tratando. Los expertos en la técnica pueden
determinar las dosis óptimas para un conjunto dado de condiciones
usando experimentos de determinación de dosis convencionales, por
ejemplo, a la vista de los datos experimentales que se proporcionan
en la presente memoria. Para la administración oral, la dosis diaria
habitual que se emplea generalmente es desde aproximadamente 0,001 a
aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, repitiendo la tanda de
tratamiento a intervalos apropiados. La farmacocinética inicial para
los seres humanos puede determinarse a partir del modelo de rata tal
como describen Gold y cols., Experimental Neurology,
147:269-278 (1997).
Las composiciones farmacéuticas que contienen
compuestos activos de la presente invención pueden fabricarse de una
forma que es generalmente conocida, por ejemplo, mediante
procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación,
formación de grageas, molienda, emulsionamiento, encapsulado,
empaquetamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas
pueden formularse de forma convencional usando uno o más vehículos
fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y/o
auxiliares que facilitan el procesado de los compuestos activos para
dar que pueden usarse farmacéuticamente. Por supuesto, la
formulación apropiada depende de la vía de administración
elegida.
Para la administración oral, los compuestos
pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con
vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Los
vehículos de ese tipo permitirán a los compuestos de la invención
formularse en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas,
líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y
similares, para la ingestión oral por un paciente a tratar. Las
preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse
combinando un compuesto activo con un excipiente sólido,
opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla
de gránulos, añadiendo después auxiliares apropiados, si se desea,
para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Los excipientes
adecuados incluyen, por ejemplo: cargas tales como azúcares, que
incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de
celulosa tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de
arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o
polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes
desintegradotes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o
ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato sódico.
Los núcleos de grageas se dotan de recubrimientos
adecuados. Con este fin, pueden usarse soluciones de azúcar
concentradas, que pueden opcionalmente contener goma arábiga,
polivinilpirrolidona, gel Carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de
titanio, soluciones de laca y disolventes o mezclas de disolventes
orgánicos adecuados. Pueden añadirse tintes o pigmentos a los
recubrimientos de los comprimidos o grageas para su identificación o
para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos
activos.
Las formas de preparación farmacéuticas que
pueden usarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste por presión de
gelatina, así como cápsulas blandas y selladas de gelatina y un
plastificador tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste
por presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con
cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o
lubricantes tales como talco o estearato magnésico y opcionalmente
estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos
pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como
aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos.
Además, pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para
la administración oral deberían estar en dosis adecuadas para una
administración de ese tipo. Para la administración bucal, las
composiciones pueden tomar forma de comprimidos o pastillas
formuladas de forma convencional.
Un ejemplo para preparar una composición
farmacéutica oral de esta invención es el siguiente: 100 mg de un
compuesto de la fórmula (I-a) o
(I-b) se mezclan con 750 mg de lactosa y la mezcla
se incorpora en una forma monodosis oral tal como una cápsula de
gelatina dura que es adecuada para la administración oral.
Para la administración por inhalación, los
compuestos de acuerdo con la presente invención se administran de
forma conveniente en forma de una presentación de aerosol en spray
en envases presurizados o en un nebulizador, usando un propelente
adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la monodosis puede determinarse
proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada.
Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para usarse en un
inhalador o insuflador pueden formularse de forma que contengan una
mezcla de polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como
lactosa o almidón.
Los compuestos pueden formularse para la
administración parenteral por inyección, por ejemplo, inyección
embolada o infusión continua. Las formulaciones para inyectar pueden
presentarse en forma monodosis, por ejemplo, en ampollas o en
envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones
pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones
en vehículos oleaginosos o acuosos y pueden contener agentes de
formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o
dispersión.
Para la inyección, los agentes de la invención
pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones
fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución
de Ringer o tampón salino fisiológico. Para la administración
transmucosa se usan, en la formulación, penetradores apropiados para
la barrera a atravesar y pueden seleccionarse de los que se conocen
en la técnica.
Las formulaciones farmacéuticas para la
administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las
suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse en forma de
suspensiones inyectables oleaginosas apropiadas. Los disolventes o
vehículos lipófilos adecuados para preparar las formulaciones de ese
tipo incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres
de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo o
triglicéridos o liposomas. Las suspensiones inyectables acuosas
pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la
suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o
dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también
estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de
los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy
concentradas.
Una composición farmacéutica parenteral de la
presente invención adecuada para la administración por inyección
puede prepararse de la forma siguiente: 100 mg de un compuesto de la
fórmula (I-a) o (I-b) se mezclan con
10 ml de un disolvente lipófilo tal como un aceite graso y la mezcla
se incorpora en una forma monodosis adecuada para la administración
por inyección en forma de emulsión.
De forma alternativa, el ingrediente activo puede
estar en forma pulverizada para su reconstitución con un vehículo
adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes de su uso. Los
compuestos pueden formularse también en forma de composiciones
rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo,
que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca
de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones que se describen
anteriormente, los compuestos pueden formularse también en forma de
preparación para depot. Las formulaciones de acción prolongada de
ese tipo pueden administrarse mediante implante (por ejemplo por vía
subcutánea o intramuscular) o por vía intramuscular. Por ejemplo,
los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o
hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un
aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones o derivados
moderadamente solubles, por ejemplo, en forma de una sal
moderadamente soluble.
Un vehículo farmacéutico adecuado para los
compuestos hidrófobos de la invención es un sistema de codisolventes
que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un
polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. El sistema de
codisolventes puede ser el sistema de codisolventes VPD (VPD es una
solución de alcohol bencílico al 3% p/v, el tensioactivo no polar
polisorbato 80 al 8% p/v y polietilenglicol 300 al 65% p/v enrasado
a volumen final con etanol puro). El sistema de codisolventes VPD
(VPD:5W) consiste en VPD diluido 1:1 con una solución de dextrosa al
5% en agua. Este sistema de codisolventes disuelve los compuestos
hidrófobos bien y produce una toxicidad reducida al administrarse
sistémicamente. Naturalmente, las proporciones de un sistema de
codisolventes pueden variarse considerablemente sin destruir sus
características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de
los componentes de los codisolventes pueden variarse: por ejemplo,
pueden usarse otros tensioactivos no polares de toxicidad reducida
en lugar de polisorbato 80; puede variarse el tamaño de la fracción
de polietilenglicol; otros polímeros biocompatibles pueden
sustituir al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y
otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa.
De forma alternativa, pueden emplearse otros
sistemas de administración para los compuestos farmacéuticos
hidrófobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos notorios de
vehículos o transportadores de administración para fármacos
hidrófobos. Pueden emplearse también ciertos disolventes orgánicos
tales como dimetilsulfóxido, aunque normalmente con el coste de una
mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden administrarse usando
un sistema de liberación mantenida, tal como matrices semipermeables
de polímeros hidrófobos sólidos que contienen los agentes
terapéuticos. Se han establecido varios materiales de liberación
mantenida y son conocidos por los expertos en la técnica. Las
cápsulas de liberación mantenida pueden, dependiendo de su
naturaleza química, liberar los compuestos durante un periodo de
tiempo desde unas pocas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo
de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo
terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la
estabilización de proteínas.
Las composiciones farmacéuticas pueden comprender
también vehículos o excipientes de fase sólida o de fase en gel.
Ejemplos de vehículos o excipientes de ese tipo incluyen carbonato
cálcico, fosfato cálcico, varios azúcares, almidones, derivados de
celulosa, gelatina y polímeros tales como poletilenglicoles.
Se han identificado numerosos factores
neurotróficos en la técnica y cualquiera de esos factores puede
utilizarse en las composiciones de la presente invención. Tal como
se usa en la presente memoria, el término "factor neurotrófico"
se refiere a sustancias que son capaces de estimular el crecimiento
o la proliferación de tejido nervioso (excluyendo los compuestos que
inhiben FKBP-rotamasa de la invención), por ejemplo,
factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento
insulínico (IGF-1) y sus derivados truncados
activos (gIGF-1), factor de crecimiento de
fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF respectivamente) factores
de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), factores de
crecimiento derivados del cerebro (BDNF), factores neurotróficos
ciliares (CNTF), factor neurotrófico derivado de las líneas de
gliocitos (GDNF), neurotrofina-3
(NT-3), y neurotrofina 4/5 (NT-4/5).
Las composiciones farmacéuticas pueden incluir como ingredientes
activos, además de uno o más agentes de la invención, uno o más de
los factores neurotróficos de ese tipo. El factor neurotrófico
preferido para usarse en las composiciones de la presente invención
es NGF.
Otros componentes de las composiciones
farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden incluir
alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la
absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o
otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.
Una composición farmacéutica contiene una
cantidad total del (de los) ingrediente(s) activo(s)
suficiente para lograr el efecto terapéutico pretendido. Más
específicamente, la composición farmacéutica contiene una cantidad
terapéuticamente eficaz (es decir, una cantidad eficaz para prevenir
el desarrollo o para aliviar los síntomas existentes de una
enfermedad o afección mediada por FKBP) de un agente inhibidor de
FKBP de la invención. Las cantidades totales del agente inhibidor de
FKBP de la invención y cualquier factor neurotrófico opcional que
pueda combinarse con los materiales transportadores para producir
una forma de administración monodosis variarán dependiendo del
hospedador tratado y el modo de administración particular.
Preferiblemente, las composiciones de la invención contienen cada
una tanto un agente inhibidor de FKBP como un factor neurotrófico,
potenciando el agente inhibidor de FKBP la actividad del factor
neurotrófico para potenciar la estimulación del crecimiento de
neuritas. La cantidad de factor neurotrófico en las composiciones de
ese tipo es ventajosamente inferior a la cantidad necesaria en una
monoterapia utilizando únicamente el factor. Preferiblemente, las
composiciones se formulan de forma que se administre una dosis de
entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/día de agente inhibidor de
FKBP12 y una dosis de entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/día de
un factor neurotrófico a un paciente que reciba las
composiciones.
Una composición farmacéutica de la invención
puede usarse en un procedimiento para inhibir la actividad
enzimática de la rotamasa de una proteína de unión a
FK-506, que comprende la administración de la
composición a un paciente. Las composiciones de la invención pueden
usarse también para estimular el crecimiento de neuritas en las
células nerviosas, para estimular la regeneración de nervios o para
promover la regeneración neuronal. Preferiblemente, la composición
comprende además un factor neurotrófico.
Aunque la invención se ha ilustrado mediante
referencia a realizaciones específicas y preferidas, los expertos en
la técnica reconocerán, por ejemplo, mediante la experimentación y
práctica rutinarias de la invención, que pueden realizarse
variaciones y modificaciones. Por ejemplo, las personas de
experiencia ordinaria en la técnica pueden reconocer que pueden
realizarse variaciones o sustituciones aparentes en los compuestos
de la fórmula (I-a) y de la fórmula
(I-b) sin afectar adversamente de forma
significativa su eficacia en las composiciones farmacéuticas. Por lo
tanto, se pretende que la invención no se limite a la descripción
anterior, sino que se defina por las reivindicaciones anexas y sus
equivalentes.
Claims (24)
1. Un compuesto de la fórmula:
en el
que:
R^{1} es: hidrógeno; un grupo arilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo constituido por halógeno,
hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo;
un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo
C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno
o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{6} e hidroxi; un grupo adamantilo;
cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} no sustituido o sustituido con uno o
más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4} e hidroxi; o
C(R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y
R^{12} son cada uno independientemente alquilo que tiene de 1 a 8
átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo al que
están unidos forman cicloalquilo y R^{13} es H, OH, alquilo que
tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, o
(CH_{2})_{n}-O-W^{1},
en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W^{1} es R^{2} o
C(O)R^{2}, siendo R^{2} alquilo
C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con uno
o dos grupos metoxi;
X es hidrógeno, ciano, alquiloxi
C_{1}-C_{2}, dimetoximetilo o =O; e
Y es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, bencilo o cicloalquilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo constituido por: alquilo
C_{1}-C_{10}; un resto de anillo aromático
monocíclico o policíclico; alcoxi C_{1}-C_{10};
hidroxialquilo; ariloxi; alqueniloxi
C_{2}-C_{10}; hidroxi; benciloxi;
(CH_{2})_{p}-O-W^{2} y
(CH_{2})_{p}-N-W^{2},
en los que p es 0, 1 ó 2 y W^{2} es R^{3} o
C(O)R^{3}, en los que R^{3} es un resto de
anillo aromático monocíclico o policíclico, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} o alquenilo
C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno
o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por un resto de anillo aromático monocíclico o
policíclico, alquilo C_{1}-C_{10} y alcoxi
C_{1}-C_{10}; y
(CH_{2})_{p'}-C(O)-O-W^{2}
y
-(CH_{2})_{p'}-C(O)-N-W^{2},
en los que p' es 0, 1 ó 2 y W^{2} es un alquilo
C_{1}-C_{10}; o X e Y, junto con el átomo de
carbono del anillo y el heteroátomo de nitrógeno a los que están
respectivamente unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o
insaturado de 5 a 7 miembros no sustituido o sustituido con uno o
más sustituyentes J, K y L; en el que J, K y L representan
sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por oxígeno y grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{5} y alquilo
C_{1}-C_{5} no sustituidos o sustituidos con uno
o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por cicloalquilo C_{3}-C_{5},
metoxi, metoxifenilo y dimetoxifenilo; o en el que J y K juntos
forman un anillo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más
sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y
sustituyentes unidos al anillo fenilo a través de oxígeno,
nitrógeno, carbono o azufre y que se seleccionan independientemente
del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3},
alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y
fenilo.
2. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es
arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo constituido por halógeno,
hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y
fenilo.
3. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}se
selecciona del grupo constituido por adamantilo, naftilo, indolilo,
furilo, tienilo, piridilo y fenilo, teniendo el fenilo de uno a
tres sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por halógeno hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y
fenilo.
4. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R^{1}es
3,4,5-trimetoxifenilo.
5. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R^{1}es
en el que m es 1 ó 2, n es 0, 1 ó 2
y W^{1} es tal como se define en la reivindicación
1.
6. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}es
(R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y R^{12} junto
con el átomo al que están unidos forman ciclopentilo o ciclohexilo;
y R^{13} se selecciona de H, OH, alquilo que tiene de 1 a 8
átomos de carbono, arilo y
(CH_{2})_{n}-O-W^{1},
en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W^{1} es R^{2} o
C(O)R^{2}, en el que R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con uno o
dos grupos metoxi.
7. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{1}se
seleccionan del grupo constituido por:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que m es 1 ó
2.
8. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}es
C(R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y
R^{12} son cada uno independientemente metilo o etilo; y R^{13}
es H, OH, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo o
(CH_{2})_{n}-O-W^{1},
en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W^{1} es R^{2} o
C(O)R^{2}, en el que R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con uno
o dos grupos metoxi.
9. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R^{1}se
selecciona del grupo constituido por:
10. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es alquilo
C_{1}-C_{10}, sustituido con uno o más
sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por: alquilo C_{1}-C_{10}, arilo,
alcoxi C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{10}, ariloxi, alqueniloxi
C_{2}-C_{10}, hidroxi,
(CH_{2})_{p}-O-W^{2} y
(CH_{2})_{p}-N-W^{2},
en los que: p es 0, 1 ó 2 y W^{2} es R^{3} o
C(O)R^{3}, siendo R^{3} alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, arilalquilo o arilo no sustituido
o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del
grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10},
arilo y alcoxi C_{1}-C_{10}.
11. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Y se
selecciona del grupo constituido por
12. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el X e Y, junto con
el átomo de carbono del anillo y el heteroátomo de nitrógeno a los
que están respectivamente unidos, forman el anillo heterocíclico
saturado o insaturado de 5 a 7 miembros no sustituido o sustituido
que tiene, además de dicho heteroátomo de nitrógeno, un heteroátomo
adicional que se selecciona del grupo constituido por O y N.
13. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho
anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros se
selecciona de piperidina y piperazina.
14. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho
compuesto se selecciona del grupo constituido por:
15. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho
compuesto se selecciona del grupo constituido por
y
16. Una composición farmacéutica que comprende:
un agente inhibidor de rotamasa que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto o derivado
farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
17. Un composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 16, que comprende además un factor neurotrófico, que
preferiblemente se selecciona del grupo constituido por factor de
crecimiento nervioso, factor de crecimiento insulínico y sus
derivados truncados activos, factor de crecimiento de fibroblastos
ácido y básico, factores de crecimiento derivados de plaquetas,
factor neurotrófico derivado del cerebro, factores neurotróficos
ciliares, factor neurotrófico derivado de líneas de gliocitos,
neurotrofina-3 y neurotrofina 4/5.
18. El compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
15 o la composición de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 16 ó 17 para usar en un procedimiento terapéutico,
preferiblemente para el tratamiento de trastornos neurológicos.
19. El compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable para usar en un procedimiento terapéutico de acuerdo con
la reivindicación 18, en el que el trastorno neurológico se
selecciona del grupo constituido por neuropatías periféricas
provocadas por lesión física o estado de enfermedad, daño físico y
trastornos neurológicos relacionados con la neurodegeneración, que
preferiblemente se seleccionan de enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica.
20. Un procedimiento para preparar un compuesto o
derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 15, comprendiendo dicho
procedimiento
(a) convertir un compuesto de la fórmula
(III-a)
en el
que:
R^{32} se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, arilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, 112 opcionalmente sustituidos, en
los que q es 0 ó 1 y R^{30} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} o arilo no sustituido o sustituido
con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente
del grupo constituido por hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi y fenilo;
X es: hidrógeno, ciano, alquiloxi
C_{1}-C_{2}, dimetoximetilo u oxígeno, en el
que cuando X es oxígeno, el enlace que conecta X al átomo de carbono
del anillo es un enlace doble; e
Y es: hidrógeno; un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o cicloalquilo no sustituido o
sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan
independientemente del grupo constituido por grupos alquilo
C_{1}-C_{10}, arilo, alcoxi
C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{10}, ariloxi, alqueniloxi
C_{2}-C_{10} e hidroxi no sustituidos o
sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi fenoxi y fenilo o
(CH_{2})_{p}-O-W^{2} o
(CH_{2})_{p}-N-W^{2},
en los que: p es 0, 1 ó 2 y W^{2} es R^{3} o
C(O)R^{3}, siendo R^{3} un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10} o arilo no sustituido o sustituido
con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente
del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10},
arilo y alcoxi C_{1}-C_{10};
o X e Y, junto con el átomo de carbono del anillo
y el heteroátomo de nitrógeno a los que están respectivamente
unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a
7 miembros no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes J,
K y L; en el que J, K y L representan sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo constituido por oxígeno y
grupos cicloalquilo C_{3}-C_{5} y alquilo
C_{1}-C_{5} no sustituidos o sustituidos con
uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del
grupo constituido por cicloalquilo C_{3}-C_{5},
metoxi, metoxifenilo y dimetoxifenilo; o en el que J y K juntos
forman un anillo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más
sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y sustituyentes
unidos al anillo fenilo a través de oxígeno, nitrógeno, carbono o
azufre y que se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y
fenilo
en condiciones reductoras en un compuesto de la
fórmula (III-b) :
en el que X e Y son tal como se
define anteriormente;
y
(b) acoplar dicho compuesto de la fórmula
(III-b) con un compuesto de la fórmula (IV):
en el
que:
R^{1} es: hidrógeno; un grupo arilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo constituido por halógeno,
hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo;
un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo
C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno
o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{6} e hidroxi; un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} no sustituido o sustituido con uno o
más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4} e hidroxi; o
C(R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y
R^{12} son cada uno independientemente alquilo que tiene de 1 a 8
átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo al que
están unidos forman cicloalquilo y R^{13} es H, OH, alquilo que
tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, o
(CH_{2})_{n}-O-W^{1},
en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W^{1} es R^{2} o
C(O)R^{2}, siendo R^{2} alquilo
C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con uno
o dos grupos metoxi.
21. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 20, en el que el compuesto de la fórmula
(III-a) se selecciona del grupo que consiste en
y en el que en la fórmulas
anteriores Z es
benciloxicarbonilo.
22. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 20, que comprende además convertir un compuesto de la
fórmula (II):
en el que Z es
121 , en el que q es 0 ó 1, R^{30} es un grupo
alquilo o arilo no sustituido o sustituido con uno o más
sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi y
fenilo
en dicho compuesto de la fórmula
(III-a).
23. Un compuesto de la fórmula:
en el
que:
R^{1}es: hidrógeno; un grupo arilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno,
hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo;
un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo
C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno
o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquenilo
C_{4}-C_{6} e hidroxi; un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo
C_{5}-C_{7} no sustituido o sustituido con uno o
más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, alquiloxi
C_{1}-C_{4} e hidroxi; o
C(R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y
R^{12} son cada uno independientemente alquilo que tiene de 1 a 8
átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo al que
están unidos forman cicloalquilo y R^{13} es H, OH, alquilo que
tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, o
(CH_{2})_{n}-O-W^{1},
en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W^{1} es R^{2} o
C(O)R^{2}, siendo R^{2} alquilo
C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con uno o
dos grupos metoxi;
X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente
hidrógeno, ciano, alquiloxi C_{1}-C_{2},
dimetoximetilo o =O; o X^{1} y X^{2} juntos forman un enlace
covalente; e
Y es hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, alquenilo
C_{2}-C_{10}, bencilo o cicloalquilo no
sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo
C_{1}-C_{10}; un resto de anillo aromático
monocíclico o policíclico; alcoxi C_{1}-C_{10};
hidroxialquilo C_{1}-C_{10}; ariloxi;
alqueniloxi C_{2}-C_{10}; hidroxi; benciloxi;
(CH_{2})_{p}-O-W^{2} y
(CH_{2})_{p}-N-W^{2},
en los que p es 0, 1 ó 2 y W^{2} es R^{3} o
C(O)R^{3}, en los que R^{3} es un resto de
anillo aromático monocíclico o policíclico, un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} o alquenilo
C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno
o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en un resto de anillo aromático monocíclico o
policíclico, alquilo C_{1}-C_{10} y alcoxi
C_{1}-C_{10}; y
(CH_{2})_{p'}-C(O)-O-W^{2}
y
(CH_{2})_{p'}-C(O)-N-W^{2},
en los que p' es 0, 1 ó 2 y W^{2} es un alquilo; o uno de X^{1}
y X^{2} combinado con Y, junto con el heteroátomo de nitrógeno de
la estructura de anillo a la que Y está conectado, forman un anillo
heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que
opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de
O y N, estando el anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a
7 miembros no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes J,
K y L; en el que J, K y L representan sustituyentes que se
seleccionan independientemente del grupo que consiste en oxígeno y
grupos cicloalquilo C_{3}-C_{5} y alquilo
C_{1}-C_{5} no sustituidos o sustituidos con uno
o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo
que consiste en cicloalquilo C_{3}-C_{5},
metoxi, metoxifenilo y dimetoxifenilo; o en el que J y K juntos
forman un anillo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más
sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y sustituyentes
unidos al anillo fenilo a través de oxígeno, nitrógeno, carbono o
azufre y que se seleccionan independientemente del grupo que
consiste en halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquiloxi
C_{1}-C_{4}, alqueniloxi
C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y
fenilo.
24. Un compuesto o derivado farmacéuticamente
aceptable de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicho
compuesto se selecciona del grupo constituido por
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