ES2226409T3 - Compuestos, composiciones y procedimientos para estimular el crecimiento y elongacion neuronales. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la **fórmula** en el que: R1 es: hidrógeno; un grupo arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, NO2, CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquiloxi C1-C4, alqueniloxi C2-C4, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo; un grupo alquilo C1-C10 o alquenilo C2-C10 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, cicloalquenilo C4-C6 e hidroxi; un grupo adamantilo; cicloalquilo C3-C8 o cicloalquenilo C5-C7 no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquiloxi C1-C4 e hidroxi; o C(R11)(R12)(R13), en el que R11 y R12 son cada uno independientemente alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o R11 y R12 junto con el átomo al que están unidos forman cicloalquilo y R13 es H, OH, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, o (CH2)n-O-W1, en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W1 es R2 o C(O)R2, siendo R2 alquilo C1-C3 no sustituido o sustituido con uno o dos grupos metoxi.

Description

Compuestos, composiciones y procedimientos para estimular el crecimiento y elongación neuronales.

Referencia a solicitud relacionada

Esta solicitud está relacionada con la solicitud provisional de patente de Estados Unidos nº 60/093.299, presentada el 17 de julio de 1998, en nombre de Katoh y cols.

Campo técnico y aplicabilidad industrial de la invención

La presente invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticos para estimular el crecimiento de neuritas en células nerviosas provocando la regeneración de nervios. Más particularmente, las composiciones comprenden compuestos que inhiben el actividad de la enzima peptidilo-prolilo isomerasa (rotamasa) asociada a la proteína de unión a FK-506 (FKBP). Los compuestos farmacéuticos de la invención pueden usarse para promover la reparación de daño neuronal provocado por enfermedad o traumatismo físico.

Antecedentes de la invención

Las inmunofilinas son una familia de proteínas solubles que actúan como receptores de importantes fármacos inmunosupresores tales como ciclosporina A, FK-506 y rapamicina. Una inmunofilina de interés particular es la proteína de unión a FK-506 (FKBP). Para una revisión del papel de las inmunofilinas en el sistema nervioso, véase Solomon y cols., "Immunophilins and the Nervous System", Nature Med., 1(1), 32-37 (1995).

La proteína de unión a FK-506 de 12 kilodáltones, FKBP12, se une a FK-506 con afinidad elevada. La unión de ese tipo se ha medido directamente usando microcalorimetría y FK-506 radiomarcado, por ejemplo, [^{3}H]dihidro-FK-506 (véase Siekierka y cols., Nature, 341, 755-57 (1989); y la patente de Estados Unidos nº 5.696.135 de Steiner y cols.) y 32-[I-^{14}C]benzoil-FK-506 (véase Harding y cols., Nature, 341, 758-60 (1989)). La afinidad de unión de los otros compuestos por FKBP puede determinarse directamente mediante microcalorimetría o a partir de ensayos de unión competitivos usando FK-506 tritiado o marcado con ^{14}C, tal como describen Siekierka y cols. o Harding
y cols.

La proteína de unión a FK-506 FKBP12 participa en una variedad de funciones celulares significativas. FKBP12 cataliza la isomerización cis-trans de enlaces de peptidilo-propilo. Esta actividad de la enzima peptidilo-prolilo isomerasa se denomina también actividad de rotamasa. La actividad de ese tipo se evalúa fácilmente mediante procedimientos notorios en la técnica (véase Fischer y cols., Biochim. Biophys. Acta 791, 87 (1984); Fischer y cols., Biomed. Biochim. Acta 43, 1101 (1984); y Fischer y cols., Nature 337, 476-478 (1989)). Las patentes de Estados Unidos nº 5.192.773 y 5.330.993 de Armistead y cols., reseñan afinidades de unión a FKBP que se correlacionaban con las actividades de inhibición de rotamasa para muchos compuestos.

FK-506 y los compuestos que se unen a FKBP de forma competitiva con FKBP estimulan el crecimiento de neuritas (axones) en las células nerviosas (véase la patente de Estados Unidos nº 5.696.135 de Steiner y cols.). Lyons y cols. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 3191-95 (1994)) demostraron que FK-506 actúa para mejorar o potenciar la efectividad del factor de crecimiento nervioso (NGF) para estimular el crecimiento de neuritas en la línea celular de feocromocitoma de rata. El mecanismo para la estimulación del crecimiento de neuritas de ese tipo parece ser una potenciación por un factor de 10 a 100 de la acción del factor de crecimiento nervioso.

La potencia de la inhibición de la actividad enzimática de la peptidilo-prolilo isomerasa (rotamasa) de FKBP mediante FK-506, y mediante compuestos que inhiben competitivamente la unión de FK-506 a FKBP, se correlaciona empíricamente con la actividad de la estimulación del crecimiento de neuritas. Debido a la estrecha correlación entre la inhibición de rotamasa y la acción neurotrófica, se ha propuesto que la rotamasa puede convertir un sustrato proteínico en una forma que promueva el crecimiento neuronal (véase la patente de Estados Unidos nº 5.696.135). Por ejemplo, se ha encontrado que FKBP12 forma complejos de unión con los canales de iones calcio intracelulares, el receptor de rianodina (RyR) y el receptor de inositol 1,4,5-trifosfato (IP_{3}R) (Jayaraman y cols., J. Biol. Chem., 267, 9474-9477 (1992); Cameron y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 1784-1788 (1995)), ayudando a estabilizar la liberación del calcio. Tanto para RyR como para IP_{3}R, se ha demostrado que FK-506 y rapamicina son capaces de disociar FKBP12 de estos receptores. En ambos casos, al "arrancar" la FKP12 se produce un aumento de la filtración a través de los canales de calcio y concentraciones menores de calcio intracelular. Se ha sugerido que el flujo de calcio puede estar asociado a la estimulación del crecimiento de neuritas.

Además, los complejos unidos de FK-506-FKBP se unen e inhiben la calcineurina, una fosfatasa citoplásmica. La actividad de fosfatasa de la calcineurina es necesaria para la desfosforilación y subsiguiente traslocación al núcleo del factor nuclear de linfocitos T activados (NF-AT) (véase Flanagan y cols., Nature, 352, 803-807 (1991)). NF-AT es un factor de transcripción que inicia la activación del gen de interleuquina 2, que a su vez media la proliferación de linfocitos T; estas etapas son importantes para la activación de una respuesta inmunitaria. La actividad de inhibición de calcineurina se correlaciona con la actividad inmunosupresora de FK-506 y compuestos relacionados.

La inhibición de calcineurina, sin embargo, no se correlaciona con la estimulación del crecimiento de neuritas. Por lo tanto, se desean compuestos que sean inhibidores potentes de rotamasa pero no son inhibidores potentes de calcineurina dado que deberían ser neurotróficos pero no inmunosupresores.

Los agentes neurotróficos de ese tipo de forma deseable encuentran uso para aumentar el crecimiento de neuritas y por lo tanto para promover el crecimiento y regeneración neuronales en diversas situaciones patológicas en las que puede facilitarse la reparación neuronal, que incluyen daño en los nervios periféricos provocado por lesión o enfermedades tales como diabetes, daño cerebral asociado a la apoplejía y para el tratamiento de trastornos neurológicos relacionados con la neurodegeneración, que incluyen la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS). Además, el uso de ese tipo preferiblemente no presenta el efecto asociado de la inmunosupresión, dado que el uso a largo plazo de inmunosupresores se asocia a efectos secundarios tales como toxicidad renal, deficiencias neurológicas e hipertensión vascular.

Se conocen diversos inhibidores de la actividad enzimática de la rotamasa, compuestos de unión a FKBP, o compuestos inmunomoduladores. Véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos nº 5.192.773, 5.330.993, 5.516.797, 5.614.547, 5.612.350, 5.622.970, 5.654.332, 5.665.774, 5.696.135 y 5.721.256. Véanse también las publicaciones internacionales nº WO 96/41609, WO 96/40633 y WO 96/40140.

Además, el documento WO 98/13343 se refiere a tioésteres y cetonas heterocíclicos de molécula pequeña y de bajo peso molecular, neurotróficos que presentan afinidad por las inmunofilinas del tipo de FKBP y a su uso como inhibidores de la actividad enzimática asociada a las proteínas inmunofilinas, en particular la actividad enzimática de la peptidilo-prolilo isomerasa, o rotamasa.

A la vista de la variedad de trastornos que pueden tratarse estimulando el crecimiento de neuritas y los relativamente pocos compuestos potentes de unión a FKBP12 que se sabe que poseen esta propiedad, sigue habiendo una necesidad de compuestos neurotróficos adicionales de unión a rotamasa. Los compuestos de ese tipo de forma deseable tendrán propiedades físicas y químicas adecuadas para usarse en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, biodisponibilidad, semivida y administración eficiente al sitio activo. A la vista de las propiedades deseadas, se prefieren las moléculas orgánicas pequeñas a las proteínas. Además, los compuestos de ese tipo de forma deseable carecerán de actividad inmunosupresora significativa.

Sumario de la invención

Es, por lo tanto, un objeto de la invención proporcionar agentes neurotróficos de molécula pequeña. Un objeto adicional es lograr compuestos que se unen a rotamasa que no sean agentes inmunosupresores. Es un objeto más de la invención proporcionar procedimientos efectivos para sintetizar compuestos de ese tipo así como intermedios útiles para los mismos. Se pretende que todos los anteriores se usen para tratar pacientes que padecen traumatismos o trastornos neurológicos como resultado o asociados a afecciones que incluyen (pero sin limitación) neuralgias, distrofia muscular, parálisis de Bell, miastenia grave, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, ALS, infarto e isquemia asociados a apoplejía, parapatía neuronal, otras enfermedades degenerativas neuronales, enfermedades neuronales motoras y lesiones nerviosas que incluyen lesiones en la médula espinal.

Los objetos de ese tipo se han logrado mediante los agentes de unión a rotamasa de la presente invención, que pueden usarse para estimular el crecimiento y regeneración de neuronas. La administración de estos agentes a los individuos que requieren estimulación terapéutica del crecimiento y regeneración neuronales proporciona terapias efectivas en diversas situaciones patológicas en las que puede facilitarse la reparación neuronal, que incluyen daño en los nervios periféricos provocado por lesión o enfermedad tal como diabetes, daño cerebral asociado a apoplejía y para el tratamiento de trastornos neurológicos relacionados con la neurodegeneración, que incluyen enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y esclerosis lateral amiotrófica.

En una realización general, los agentes de unión a rotamasa de la invención incluyen los compuestos de la formula estructural general (I-a):

1

en la que:

R^{1} es: hidrógeno; un grupo arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo; un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6} e hidroxi; un grupo adamantilo; cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7} no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquiloxi C_{1}-C_{4} e hidroxi; o C(R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo al que están unidos forman cicloalquilo y R^{13} es H, OH, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, o (CH_{2})_{n}-O-W^{1}, en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W^{1} es R^{2} o C(O)R^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con uno o dos grupos metoxi;

X es hidrógeno, ciano, alquiloxi C_{1}-C_{2}, dimetoximetilo o =O; e

Y es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, bencilo o cicloalquilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo C_{1}-C_{10}; un resto de anillo aromático monocíclico o policíclico; alcoxi C_{1}-C_{10}; hidroxialquilo; ariloxi; alqueniloxi C_{2}-C_{10}; hidroxi; benciloxi; (CH_{2})_{p}-O-W^{2} y (CH_{2})_{p}-N-W^{2}, en los que p es 0, 1 ó 2 y W^{2} es R^{3} o C(O)R^{3}, en los que R^{3} es un resto de anillo aromático monocíclico o policíclico, un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un resto de anillo aromático monocíclico o policíclico, alquilo C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10}; y (CH_{2})_{p'}-C(O)-O-W^{2} y -(CH_{2})_{p'}-C(O)-N-W^{2}, en los que p' es 0, 1 ó 2 y W^{2} es un alquilo C_{1}-C_{10}; o X e Y, junto con el átomo de carbono del anillo y el heteroátomo de nitrógeno a los que están respectivamente unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes J, K y L; en el que J, K y L representan sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en oxígeno y grupos cicloalquilo C_{3}-C_{5} y alquilo C_{1}-C_{5} no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C_{3}-C_{5}, metoxi, metoxifenilo y dimetoxifenilo; o en el que J y K juntos forman un anillo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y sustituyentes unidos al anillo fenilo a través de oxígeno, nitrógeno, carbono o azufre y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo.

En una realización general alternativa, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I-b):

2

en la que:

R^{1} es: hidrógeno; un grupo arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo; un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6} e hidroxi; un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7} no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquiloxi C_{1}-C_{4} e hidroxi; o C(R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo al que están unidos forman cicloalquilo y R^{13} es H, OH, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, o (CH_{2})_{n}-O-W^{1}, en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W^{1} es R^{2} o C(O)R^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con uno o dos grupos metoxi;

X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, alquiloxi C_{1}-C_{2}, dimetoximetilo o =O; o X^{1} y X^{2} juntos forman un enlace covalente; e

Y es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, bencilo o cicloalquilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo C_{1}-C_{10}; un resto de anillo aromático monocíclico o policíclico; alcoxi C_{1}-C_{10}; hidroxialquilo C_{1}-C_{10}; ariloxi; alqueniloxi C_{2}-C_{10}; hidroxi; benciloxi; (CH_{2})_{p}-O-W^{2} y (CH_{2})_{p}-N-W^{2}, en los que p es 0, 1 ó 2 y W^{2} es R^{3} o C(O)R^{3}, en los que R^{3} es un resto de anillo aromático monocíclico o policíclico, un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un resto de anillo aromático monocíclico o policíclico, alquilo C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10}; y (CH_{2})_{p'}-C(O)-O-W^{2} y (CH_{2})_{p'}-C(O)-N-W^{2}, en los que p' es 0, 1 ó 2 y W^{2} es un alquilo; o uno de X_{1} y X_{2} combinado con Y, junto con el heteroátomo de nitrógeno de la estructura de anillo a la que Y está conectado, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de O y N, estando el anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes J, K y L; en el que J, K y L representan sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en oxígeno y grupos cicloalquilo C_{3}-C_{5} y alquilo C_{1}-C_{5} no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C_{3}-C_{5}, metoxi, metoxifenilo y dimetoxifenilo; o en el que J y K juntos forman un anillo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y sustituyentes unidos al anillo fenilo a través de oxígeno, nitrógeno, carbono o azufre y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo.

Los agentes de inhibición de rotamasa de la invención incluyen también derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de ese tipo de la fórmula (I-a) o (I-b).

Los anteriores pueden usarse para tratar traumatismo o trastornos neurológicos que resultan o que se asocian a afecciones que incluyen neuralgias, distrofia muscular, parálisis de Bell, miastenia grave, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), infarto e isquemia asociados a apoplejía, parapatía neuronal, otras enfermedades degenerativas neuronales, enfermedades neuronales motoras y lesiones nerviosas que incluyen lesiones en la médula espinal. Los procedimientos terapéuticos comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I-a) o (I-b), o un profármaco, metabolito farmacéuticamente activo o sal farmacéuticamente aceptable (no tóxica) del mismo a un paciente que necesite un tratamiento de ese tipo. Los procedimientos de ese tipo comprenden además administrar una composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I-a) o (I-b) o un profármaco, metabolito farmacéuticamente activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, combinada con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable y/o una cantidad terapéuticamente eficaz de un factor neurotrófico que se selecciona del factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento insulínico y sus derivados truncados activos, factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico, factores de crecimiento derivados de plaquetas, factor neurotrófico derivado del cerebro, factores neurotróficos ciliares, factor neurotrófico derivado de gliocitos, neurotrofina-3 y neurotrofina 4/5 a un paciente que necesite un tratamiento de ese tipo.

La invención se refiere también a intermedios de las fórmulas (II), (III) y (V), que se describen a continuación y que son útiles para preparar los compuestos moduladores de FKBP de las fórmulas (I-a) y (I-b). La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos usando intermedios de ese tipo.

Otras características, objetos y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

Descripción detallada y realizaciones preferidas Agentes de la invención que inhiben FKBP

Tal como se usa en la presente memoria, los siguientes términos tienen los significados que se definen, a no ser que se indique lo contrario.

El término "alquilo" quiere decir un grupo hidrocarbonado parafínico de cadena ramificada o lineal (grupo alifático saturado) que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que puede representarse generalmente mediante la fórmula C_{k}H_{2k+1}, en la que k es un número entero de 1 a 10. Ejemplos de alquilos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo y los isómeros alifáticos simples de los mismos. El término "alquilo inferior" designa un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono (es decir un alquilo C_{1}-C_{8}).

El término "alquenilo" quiere decir un grupo hidrocarbonado olefínico de cadena ramificada o lineal (grupo alifático insaturado que tiene uno o más enlaces dobles) que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Alquenilos ejemplares incluyen etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutenilo y los varios pentenilos y hexenilos isoméricos (que incluyen tanto los isómeros cis como los trans).

El término "alcoxi" quiere decir -O-alquilo, donde "alquilo" es tal como se define anteriormente. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que contienen un resto alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.

El término "alqueniloxi" quiere decir -O-alquenilo, donde "alquenilo" es tal como se define anteriormente.

El término "arilo" quiere decir un resto de anillo aromático monocíclico o policíclico, por ejemplo, fenilo, naftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, piridinilo, pirazolilo, imidazolilo, pirazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, H-tetrazol-5-ilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (tianaftenilo) y similares. Donde se indique, los restos arilo de ese tipo pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, por ejemplo, un halógeno (F, Cl, I, Br), alquilo inferior, -OH, -NO_{2}, -CN, -CO_{2}H, -O-alquilo inferior, arilo, -O-arilo, arilo-alquilo inferior, -CO_{2}CH_{3}, -CONH_{2}, -OCH_{2}CONH_{2}, -NH_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -OCHF_{2}, -CF_{3}, -OCF_{3} y similares. Los restos arilo pueden estar sustituidos también por dos sustituyentes que forman un puente, por ejemplo, -O- (CH_{2})_{z}-O-, en el que z es un número entero de 1 a 3.

El término "arilo-alquilo inferior" quiere decir un alquilo inferior (tal como se define anteriormente) sustituido con un arilo.

El término "ariloxi" quiere decir -O-arilo, donde "arilo" es tal como se define anteriormente.

El término "cicloalquilo" quiere decir una estructura de anillo carbocíclico monocíclica o policíclica, en la que cada anillo tiene de cinco a siete átomos de carbono y está saturado. Ejemplos de cicloalquilos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y adamantilo. Donde se indique, un cicloalquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, por ejemplo, halógeno, alquilo, -OR, o -SR, donde R es alquilo o arilo.

El término "cicloalquenilo" quiere decir una estructura de anillo carbocíclico monocíclica o policíclica, en la que cada anillo tiene de cinco a siete átomos de carbono y al menos un anillo está parcialmente insaturado o tiene al menos un enlace doble.

El término "heterociclo" (o la raíz "hetero" refiriéndose a una estructura de anillo) quiere decir una estructura de anillo que contiene uno o más heteroátomos (átomos de anillo distintos del carbono) que se seleccionan de O, N y S. Por lo tanto, el término "heterocicloalquilo" quiere decir un cicloalquilo en el que al menos un átomo de carbono del anillo está sustituido por un heteroátomo que se selecciona de O, N y S.

Los compuestos que inhiben rotamasa de la invención se representan mediante las fórmulas (I-a) y (I-b) definidas anteriormente. Preferiblemente, los compuestos que inhiben rotamasa inhiben la actividad enzimática de la rotamasa (peptidilo-prolilo isomerasa) de FKBP, en particular de FKBP12. Además de los compuestos de las fórmulas (I-a) y (I-b), los agentes que inhiben a rotamasa de la invención incluyen derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de ese tipo, metabolitos farmacéuticamente activos y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En realizaciones preferidas de los compuestos que se representan en las fórmulas (I-a) y (I-b) anteriores, X, X^{1} y X^{2} son hidrógeno u oxígeno, o X^{1} y X^{2} forman un enlace covalente.

En compuestos preferidos representados por las fórmulas (I-a) y (I-b) anteriores, Y es alquilo que tiene uno o más sustituyentes que se seleccionan de alquilo, arilo, alcoxi, hidroxialquilo, arilalquilo, ariloxi, alqueniloxi, hidroxi, (CH_{2})_{p}-O-W^{2} y (CH_{2})_{p}-N-W^{2} sustituidos y no sustituidos, en los que p es 0, 1, o 2 y W^{2} es R^{3} o C(O)R^{3}, donde R^{3} es alquilo, alquenilo o arilo sustituido opcionalmente con alquilo, arilo o alcoxi. En realizaciones más preferidas, Y es:

3

4

En otras realizaciones preferidas X o uno de X^{1} y X^{2} e Y junto con cualesquiera átomos del anillo que intervengan forman un anillo piperidina o piperazina sustituido o no sustituido.

Para los compuestos representados por la anterior fórmula (I-a), R^{1} se selecciona preferiblemente de: 3,4,5-trimetoxifenilo;

5 en el que m es 1 ó 2, y n es 0, 1 ó 2; y C(R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente de metilo y etilo y R^{13} se selecciona de H, OH, alquilo inferior, arilo y (CH_{2})_{n}-O-W^{1}, en el que n es 0, 1, 2 ó 3. En las fórmulas anteriores, W^{1} es R^{2} o C(O)R^{2}, en el que R^{2} es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{3} sustituido opcionalmente con uno o dos grupos metoxi.

Especies especialmente preferidas de compuestos representadas por la fórmula (I-a) anterior son las siguientes:

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Especies especialmente preferidas de compuestos representadas por la fórmula (I-b) anterior son las siguientes:

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10

Los compuestos de la invención incluyen también derivados farmacéuticamente aceptables de los compuestos de las fórmulas (I-a) y (I-b). Un "derivado farmacéuticamente aceptable" denota un profármaco, metabolito farmacéuticamente activo o sal, éster, sal de un éster de ese tipo o hidrato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención. Los compuestos de ese tipo, cuando se administran a un paciente, son capaces de proporcionar directa o indirectamente un compuesto de la presente invención o un residuo metabólico o producto del mismo y, por lo tanto, inhiben la actividad de rotamasa de FKBP o promueven o aumentan el crecimiento de neuritas.

Los compuestos de las fórmulas (I-a) y (I-b) pueden usarse en composiciones farmacéuticas en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de ese tipo se derivan preferiblemente de ácidos y bases inorgánicos u orgánicos. Sales de ácidos ejemplares incluyen acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, becenosulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Sales de bases ejemplares incluyen las sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales comos sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas, tales como sales de diciclohexilamina, sal de N-metil-D-glucosamina y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina. También los grupos que contienen nitrógeno básicos pueden cuaternizarse con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros o yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo; y haluros de aralquilo, tales como bromuros de bencilo y fenetilo. A partir de sales de ese tipo pueden prepararse productos solubles o dispersables en agua o aceite.

Además, los compuestos de la invención pueden modificarse anexando funciones apropiadas para potenciar propiedades biológicas selectivas. Las modificaciones de ese tipo, que están dentro del alcance de la persona de experiencia ordinaria en la técnica, incluyen las que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), las que aumentan su disponibilidad oral, las que aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, las que alteran el metabolismo y las que aumentan la velocidad de excreción.

Algunos de los compuestos que se describen en la presente memoria contienen uno o más centros de asimetría y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diestereoisómeros, rotámeros y otras formas estereoisoméricas. La presente invención se pretende que incluya todos los estereoisómeros posibles de ese tipo, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros (R) y (S) ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o se resuelven usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos que se describen en la presente memoria contienen enlaces dobles olefínicos, se pretende que incluyan ambos isómeros geométricos E y Z. Además, la presente invención se pretende que incluya todos los rotámeros posibles de ese tipo, en particular los que tienen orientaciones diferentes alrededor del enlace de la forma siguiente:

11

Además, las fórmulas químicas a las que se hace referencia en la presente memoria pueden exhibir el fenómeno de la tautomería. Dado que las representaciones de las fórmulas en esta memoria descriptiva únicamente pueden representar una de las formas tautoméricas posibles, debería entenderse que la invención engloba cualquier forma tautomérica que pueda generarse empleando las herramientas que se describen o de una forma conocida y no se limita a ninguna forma tautomérica única representada por las fórmulas.

Procedimientos de síntesis

Los compuestos de la fórmula (I-a) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (III):

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En la fórmula (III), R^{31} se selecciona de hidrógeno y alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
13 opcionalmente sustituidos, en los que q es 0 ó 1 y R^{30} es un grupo alquilo o arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo. X es hidrógeno, ciano, alquiloxi C_{1}-C_{2}, dimetoximetilo u oxígeno, en el que cuando X es oxígeno, el enlace que conecta X al átomo de carbono del anillo es un enlace doble; e Y es hidrógeno, un grupo alquilo, alquenilo o cicloalquilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de grupos alquilo, arilo, alcoxi, hidroxialquilo, ariloxi, alqueniloxi e hidroxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi y fenilo, (CH_{2})_{p}-O-W^{2} o (CH_{2})_{p}-N-W^{2}, en los que p es 0, 1 ó 2 y W^{2} es R^{3} o C(O)R^{3}, siendo R^{3} un grupo alquilo, alquenilo o arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo, arilo y alcoxi. De forma alternativa, X e Y, junto con el átomo de carbono del anillo y el heteroátomo de nitrógeno a los que están respectivamente unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes J, K y L; en el que J, K y L representan sustituyentes que se seleccionan independientemente de oxígeno y grupos cicloalquilo C_{3}-C_{5} y alquilo C_{1}-C_{5} no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de cicloalquilo C_{3}-C_{5}, metoxi, metoxifenilo y dimetoxifenilo; o en el que J y K juntos forman un anillo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y sustituyentes unidos al anillo fenilo a través de oxígeno, nitrógeno, carbono o azufre y que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo.

En una realización preferida, R^{31} es 14, más preferiblemente benciloxicarbonilo.

Ejemplos especialmente preferidos de los compuestos de la fórmula (III) son:

15

en los que Z es benciloxicarbonilo. Otros ejemplos preferidos de compuestos de la fórmula (III) son:

16

en los que Z es benciloxicarbonilo. Otro grupo de compuestos preferidos de la fórmula (III) son:

17

en los que Z es benciloxicarbonilo. Compuestos de la fórmula (III) preferidos adicionales se seleccionan de:

18

19

en los que Z es benciloxicarbonilo.

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Los compuestos de la fórmula (III) incluyen aquellos de la fórmula (III-a) que pueden convertirse, en condiciones reductoras, en compuestos de la fórmula (III-b).

20

En la fórmula (III-a), R^{32} se selecciona de alquilo, alquenilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
21 opcionalmente sustituidos, en los que q es 0 ó 1 y R^{30} es un grupo alquilo o arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi y fenilo. En las fórmulas (III-a) y (III-b), X e Y son tal como se define en la fórmula (I-a). Para proporcionar un compuesto de la fórmula (I-a), se acopla un compuesto de la fórmula (III-b) con un compuesto de la fórmula (IV):

22

En la fórmula (IV), R^{1} es tal como se define en la fórmula (I-a).

Los compuestos de la fórmula (III-a) pueden prepararse usando los compuestos de la fórmula (II):

23

En la fórmula (II), Z es 24 en el que q es 0 ó 1, y R^{30} es un grupo alquilo o arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi, benciloxi, fenoxi y fenilo. Preferiblemente, Z es benciloxicarbonilo.

Los compuestos de la fórmula (I-b) pueden prepararse a partir de compuestos de la fórmula (V) por procedimientos análogos a los que se describen anteriormente.

25

Los compuestos de la fórmula (V) incluyen aquellos compuestos de la fórmula (V-a) que pueden convertirse en condiciones reductoras en compuestos de la fórmula (V-b):

26

En las fórmulas (V), (V-a) y (V-b):

R^{31} y R^{32} son tal como se definen para las fórmulas (III), (III-a) y (III-b);

X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, alquiloxi C_{1}-C_{2}, dimetoximetilo o =O; o X^{1} y X^{2} juntos forman un enlace covalente; e

Y es tal como se define para las fórmulas (III), (III-a) y (III-b); o

uno de X^{1} y X^{2} combinado con Y y el átomo de carbono del anillo y el heteroátomo de nitrógeno a los que están respectivamente unidos y cualesquiera átomos del anillo que intervienen, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes J, K y L; en el que J, K y L se seleccionan independientemente de oxígeno y grupos cicloalquilo C_{3}-C_{5} y alquilo C_{1}-C_{5} no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de cicloalquilo C_{3}-C_{5}, metoxi, metoxifenilo y dimetoxifenilo; o en el que J y K juntos forman un anillo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y sustituyentes unidos al anillo fenilo a través de oxígeno, nitrógeno, carbono o azufre y que se seleccionan independientemente de halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo.

Más adelante se describen síntesis ejemplares para ilustrar realizaciones y características preferidas de la invención.

Los siguientes protocolos de síntesis se refieren a compuestos intermedios y productos finales identificados en la memoria descriptiva y en los esquemas de síntesis. La preparación de diversos compuestos de la presente invención se describe en detalle usando los ejemplos siguientes, pero el experto en la técnica reconocerá fácilmente que las reacciones químicas que se describen son aplicables de forma general para preparar otros compuestos que inhiben FKBP de la invención. Cuando, como cualquier experto en la técnica reconocerá, pueda no ser aplicable una reacción para preparar un compuesto exactamente de la forma que se describe, el experto en la técnica puede determinar fácilmente que o bien la síntesis deseada puede realizarse con éxito haciendo las modificaciones apropiadas a la vista del conocimiento de la técnica (por ejemplo, bloqueando o interfiriendo o protegiendo grupos de forma apropiada, sustituyendo otros reactivos convencionales, o mediante modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción) o que otra reacción descrita (o análoga a la descrita) en la presente memoria o un procedimiento convencional será apropiado para preparar un compuesto de ese tipo. Aunque en las síntesis que se describen más adelante se ejemplifican ciertos grupos protectores (grupos que bloquean la(s) reacción(es) con uno o más grupos funcionales inherentes), otros grupos protectores adecuados serán aparentes para los expertos en la técnica dependiendo de la función y química particular que se emplee. Véase, por ejemplo, Greene and Wutz, Protecting Groups in Chemical Synthesis (2ª Edición), John Wiley & Sons, NY (1991).

En todos los procedimientos sintéticos que de describen en la presente memoria (a no ser que se indique lo contrario), los materiales iniciales son conocidos están disponibles o pueden prepararse fácilmente a partir de materiales iniciales conocidos, todas las temperaturas se expresan en grados Celsius, y todas las partes y porcentajes son en peso. Los reactivos se compraron de proveedores comerciales, tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. Los reactivos y disolventes son de pureza comercial y se usaron tal como se compraron con las siguientes excepciones: diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) se destiló a partir de hidruro cálcico antes de su uso; tetrahidrofurano (THF) se destiló a partir de cetilo de benzofenona sódica antes de su uso; y metanol se desecó sobre tamices moleculares de 4 \cdot 10^{-4} \mum (4 ángstrom).

La cromatografía en columna se realizó usando gel de sílice 60 (Merck Art 9385). Los espectros de RMN de ^{1}H (300 MHz) se midieron en soluciones de CDCl_{3} y se determinaron en un intrumento Varian 300 usando el programa de operación Varian UNITYplus300. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano como patrón interno y las constantes de acoplamiento se expresan en hertzios. Las siguientes abreviaturas se usan para la multiplicidad del spin: br = ancho; s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuartete, m = multiplete, y cm = multiplete complejo. Los espectros infrarrojos (IR) se registraron en un espectrómetro Perkin-Elmer 1600 serie FTIR y se expresan en números de onda (cm^{-1}). Los análisis elementales fueron realizados por Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA. Los espectros de masas de alta resolución (HRMS) fueron realizados por Scripps Mass Spectra Laboratory, La Jolla, CA. Los puntos de fusión (pf) se determinaron en un aparato Mel-Temp II y no están corregidos.

A no ser que se indique lo contrario, las reacciones que se describen más adelante se realizaron a presión positiva con un balón de nitrógeno (N_{2}) o argón (Ar) a temperatura ambiente en disolventes anhidros y los matraces de reacción estaban provistos de septos de goma para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringuilla. Los aparatos de cristal se desecaron con calor. Se realizó una cromatografía en capa fina analítica (TLC) en placas de gel de sílice con soporte de cristal 60F 254 (Analtech, 0,25 mm) y se eluyó con las relaciones de disolventes apropiadas (v/v) que se denotan donde sea apropiado. Las reacciones se ensayaron mediante TLC y se terminaron tal como se evaluó de la consumición del material inicial. Las placas se visualizaron usando una lámpara ultravioleta (UV). La visualización puede lograrse también usando tintes tales como ninhidrina, molibdato de amonio, cámara de yodo (I_{2}), o reactivo de p-anisaldehído en spray o reactivo de ácido fosfomolíbdico (Aldrich Chemical, 20% en peso en etanol) activado con calor.

Las extracciones se realizaron típicamente doblando el volumen de reacción con el disolvente de reacción o el disolvente de extracción y después lavando con las soluciones acuosas indicadas usando el 25% en volumen del volumen de extracción (a no ser que se indique lo contrario). Las soluciones de producto se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro antes de su filtración y evaporación de los disolventes a presión reducida en una evaporadora giratoria y se reflejan como disolventes eliminados a vacío. La cromatografía ultrarrápida en columna (Still y cols., J. Org. Chem. 43:2923 (1978)) se realizó usando una relación de gel de sílice 60 (Merck Art 9385): material bruto de aproximadamente 20:1 a 50:1 (a no ser que se indique lo contrario). Las hidrogenolisis se realizaron a las presiones que se indican en los ejemplos o a presión ambiental.

Los esquemas de reacción que se reflejan más adelante pueden usarse para preparar los compuestos de la invención. Estos esquemas incluyen las etapas de (en diverso orden) protección (con un grupo protector R^{32}) del nitrógeno de cabeza de puente que portará el sustituyente R^{1} en el compuesto final de la fórmula (I-a) o (I-b), formación del núcleo de azaamida [3.3.1] o [4.3.1] y funcionalización del anillo de piperazina o 1,4-diazaheptano con los sustituyentes X o X^{1} y X^{2} e Y para formar los compuestos intermedios de las fórmulas (III-a) o (V-a), respectivamente:

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Los compuestos de ese tipo de las fórmulas (III-a) y (V-a) se convierten en compuestos de las fórmulas (I-a) y (I-b) respectivamente mediante:

(1) eliminación del grupo protector R^{32} en condiciones reductoras adecuadas (las condiciones de ese tipo generalmente son fácilmente discernibles para los expertos en la técnica, por ejemplo, a la vista de los que se detallan en los ejemplos que se proporcionan a continuación) para producir un compuesto de la fórmula (III-b) o (V-b); y

(2) acoplamiento del compuesto desprotegido de la fórmula (III-b) o (V-b) con un reactivo de la fórmula (IV):

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en el que R^{1} es tal como se define anteriormente, en condiciones de acoplamiento adecuadas (las condiciones de ese tipo generalmente son fácilmente discernibles para los expertos en la técnica, por ejemplo, a la vista de los que se detallan en los ejemplos que se proporcionan más adelante);

para proporcionar un compuesto de la fórmula (I-a) o (I-b). Los grupos protectores R^{32} adecuados para nitrógeno incluyen los que se describen más adelante así como otros que son generalmente conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Greene and Wutz, Protecting Groups in Chemical Synthesis (2ª Edición), John Wiley & Sons, NY (1991)). En las siguientes síntesis, R^{32} es preferiblemente el grupo protector benciloxicarbonilo, pero en su lugar pueden usarse otros grupos protectores de nitrógeno adecuados.

Esquema 1

El Esquema 1, que se representa más adelante, es de utilidad para preparar el Compuesto 7 (y otros compuestos mediante procedimientos análogos tal como se refleja en la Tabla 1). En el Esquema 1 y en los ejemplos más adelante, Z es benciloxicarbonilo. Además de benciloxicarbonilo, pueden emplearse otros restos adecuados para usarse como grupos protectores para el nitrógeno de la cabeza de puente (Véase Greene and Wutz).

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Éster 1-bencílico del ácido piperidin-1,2,6-tricarboxílico (Compuesto 1)

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Ácido 2,6-piperidindicarboxílico (25 g, 0.15 mol) se disolvió en NaOH 2,0 M (154 ml) y H_{2}O (30 ml) a temperatura ambiente y se introdujo en un aparato Parr de 500 ml. Se añadió rodio sobre alúmina en polvo (al 5%, 1,87 g) y la mezcla se purgó con argón durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 3,793037 bares (55 psi) de hidrógeno durante 48 horas. La suspensión se filtró a través de Celite compactada y el filtrado transparente se enfrió a 0ºC. Se añadió cloroformiato bencílico (30,62 g, 0,18 mol) desde la parte superior al filtrado refrigerado en tres porciones durante un periodo de 30 minutos y se dejó que la solución alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas más. Se extrajo el cloroformiato de bencilo restante de la mezcla con éter dietílico. La fase acuosa se acidificó con HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo (EtOAc). El EtOAc se hizo pasar a través de una capa corta de Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo se trituró con EtOAc (20 ml) y el sólido blanco resultante se recogió mediante filtración a vacío, se lavó con EtOAc (3 x 20 ml) y se desecó al aire para proporcionar el Compuesto 1 (38,3 g, rendimiento del 83%). Rf = 0,06 (MeOH al 10%/CHCl_{3}); RMN de ^{1}H: \delta 1,49 - 1,73 (m, 4H), 1,96 - 2,03 (m, 2H), 4,48 - 4,65 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,26 - 7,35 (m, 5H).

Éster bencílico del ácido 2,4-dioxo-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 2)

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Éster 1-bencílico del ácido piperidin-1,2,6-tricarboxílico (Compuesto 1, 19,7 g, 64,11 mmol) se suspendió en anhídrido acético (80 ml, 848 mmol) en un matraz de base redondeada de 250 ml. La mezcla se agitó a 70ºC durante 30 minutos hasta que se formó una solución transparente. El anhídrido acético restante se eliminó a vacío, para proporcionar el Compuesto 2 (18,5 g, 100%) en forma de un aceite transparente. El material era de una calidad lo suficientemente buena para usarse en la siguiente reacción sin purificación. El producto era sensible al agua, así que se preparó para su uso inmediato en la siguiente etapa. RMN de ^{1}H: \delta 1,57 - 2,01 (cm, 6H), 5,14 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,32 - 7,37 (m, 5H).

Éster bencílico del ácido 3-(2-benciloxietil)-2,4-dioxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 3)

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Éster bencílico del ácido 2,4-dioxo-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 2, 1,02 g, 3,52 mmol) se disolvió en dioxano (5 ml), y se añadió 2-benciloxietilamina (0,50 g, 3,32 mmol) desde la parte superior. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora (h). Después, se añadió anhídrido acético (0,62 ml, 6,64 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. Se evaporó el dioxano y la purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc al 20%/hexanos) proporcionó el Compuesto 3 (1,26 g, 90%) en forma de un aceite amarillo pálido: Rf (EtOAc al 50%/hexanos): 0,80.

Éster bencílico del ácido 3-(2-benciloxietil)-2-metoxi-4-oxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 4)

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Éster bencílico del ácido 3-(2-benciloxietil)-2,4-dioxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 3, 0,46 g, 1,11 mmol) se disolvió en metanol (15 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió NaBH_{4} (0,06 g, 1,66 mmol) en porciones desde la parte superior. La reacción se agitó durante 10 minutos a 0ºC y después se añadió HCl 4 N para obtener un pH en el intervalo de 1 a 2 y la reacción se agitó hasta la mañana siguiente a temperatura ambiente. Se evaporó el metanol y el residuo se disolvió en EtOAc y se vertió en solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, después se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se pasaron por una capa corta de Na_{2}SO_{4} y se evaporaron los disolventes para proporcionar el Compuesto 4 (0,40 g, 85%, mezcla de isómeros) en forma de un aceite amarillo pálido espeso, que era de una calidad lo suficientemente buena para llevarse a la etapa siguiente sin purificación adicional. Rf (EtOAc al 40%/hexanos): 0,45.

Éster bencílico del ácido 3-(2-benciloxietil)-2-oxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 5)

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Éster bencílico del ácido 3-(2-benciloxietil)-2-metoxi-4-oxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 4, 0,34 g, 0,76 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) en un matraz de 25 ml en atmósfera de argón. Se añadió BF_{3}OEt_{2} (0,18 ml, 1,52 mmol) gota a gota al matraz de reacción (se liberaron vapores) seguido de trietilsilano (0,24 g, 1,52 mmol) y la solución se agitó hasta la mañana siguiente. Se evaporó el CH_{2}Cl_{2} y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 10 ml). La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica se desecó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación del residuo mediante cromatografía ultrarrápida en columna con EtOAc al 20%/hexanos proporcionó el Compuesto 5 (0,27 g, 89%, mezcla de enantiómeros 1:1) en forma de un aceite transparente. Rf = 0,42 (EtOAc al 50%/hexanos); RMN de ^{1}H (rotámero principal): \delta 1,62 - 1,72 (m, 6H), 3,25 - 3,50 (m, 2H), 3,68 - 3,90 (m, 5H), 4,49 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 7,26 - 7,34 (m, 10H).

3-(2-Benciloxietil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-2-ona (Compuesto 6)

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Éster bencílico del ácido 3-(2-benciloxietil)-2-oxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 5, 0,15 g, 0,36 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió paladio (10%) sobre carbono activado (0,03 g). Se aplicó hidrógeno mediante un balón durante 1 hora. La suspensión negra se filtró después a través de Celite compactada y el metanol se eliminó mediante evaporadora giratoria de vacío elevado para proporcionar el Compuesto 6 (0,09 g, 90%) en forma de un aceite espeso, que era de una calidad los suficientemente buena para llevarse a la reacción de acoplamiento sin purificación adicional.

1-[3-(2-Benciloxietil)-2-oxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-9-il]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etan-1,2-diona (Compuesto 7)

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3-(2-Benciloxietil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-2-ona (Compuesto 6, 0,1 g, 0,36 mmol) y ácido 2-oxo-3,4,5-trimetoxifenilacético (34,3 mg, 1,43 mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió hidrato de hidroxibenzotriazol (HOBt, 0,06 g, 0,43 mmol), seguido de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC\cdotHCl, 0,08 g, 0,43 mmol) y trietilamina (TEA, 0,06 g, 0,43 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y la solución se agitó durante 6 horas. Los componentes volátiles se separaron con una evaporadora giratoria de vacío elevado. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución de ácido cítrico al 10% (10 ml), seguido de agua (10 ml), NaHCO_{3} saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc al 30%/hexanos) proporcionó el Compuesto 7 (0,14 g, 78%) en forma de un aceite amarillo pálido. Rf (EtOAc al 50%/hexanos) = 0,13; IR: 2941, 2870, 1646, 1583, 1499, 1451, 1416, 1323, 1239, 1166, 1127, 1007, 733 cm^{-1}, RMN de ^{1}H (rotámero principal): \delta 1,60 - 2,18 (m, 6H), 3,21 - 3,29 (m, 1H), 3,50 (dd, 1H, J = 37, 12,5), 3,67 - 4,01 (m, 13H), 4,15 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 5,19 (s, 1H), 7,19 (d, 2H, J = 8,7), 7,26 - 7,37 (m, 5H); EMAR (M+H+): esperada 497.2288, observada 497.2274.

Esquema 2

El Compuesto 12 y los análogos de la Tabla 1 pueden prepararse de forma general de acuerdo con el procedimiento del Esquema 2. En este esquema de síntesis, Z es benciloxicarbonilo (por ejemplo, en los Compuestos 8, 9 y 10). Además del benciloxicarbonilo, pueden emplearse otros restos adecuados para usarse como grupos protectores para el nitrógeno cabeza de puente.

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Éster bencílico del ácido 3-[2-(2-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 8)

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Éster bencílico del ácido 2,4-dioxo-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 2, 1,00 g, 3,45 mmol) que se preparó a partir del Compuesto 1, se disolvió en dioxano (1 ml) y se añadió 2-metoxifenetilamina (0,50 ml, 3,45 mmol) desde la parte superior. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, se añadió anhídrido acético (0,65 ml, 6,9 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. La purificación cromatográfica del residuo (EtOAc al 20%/hexanos) proporcionó el Compuesto 8 (1,23 g, rendimiento del 90%) en forma de un aceite transparente. Rf = 0,75 (EtOAc al 50%/hexanos), 0,66; RMN de ^{1}H: \delta 1,75 - 2.05 (m, 6H), 2,84 - 2,89 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,04 - 4,10 (m, 2H), 4,90 (brs, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,78 - 6,83 (m, 2H), 7,05 (dd, 1H, J = 7,5, 1,6), 7,13 - 7,20 (m, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 5H).

Éster bencílico del ácido 2-hidroxi-3-[2-(2-metoxifenil)etil]-4-oxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 9)

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Éster bencílico del ácido 3-[2-(2-metoxifenil)etil]-2,4-dioxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 8, 0,77 g, 1,82 mmol) se disolvió en metanol (18 ml). La mezcla se enfrió a 0ºC y se añadió NaBH_{4} (0,14 g, 3,64 mmol) en porciones desde la parte superior. La reacción se agitó durante 10 minutos y después se inactivó cuidadosamente con agua. Se eliminó el MeOH a presión reducida y el residuo se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico al 10% (5 ml), agua (5 ml), NaHCO_{3} saturado (5 ml) y salmuera (5 ml) y finalmente se pasaron por una capa corta de Na_{2}SO_{4}. Los disolventes se evaporaron para proporcionar el Compuesto 9 (0,65 g, 83%, mezcla de isómeros) en forma de un aceite transparente que era de una calidad lo suficientemente buena para llevarse a la etapa siguiente sin purificación adicional. Rf = 0,5 (EtOAc al 50%/hexanos).

Compuesto 10

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Éster bencílico del ácido 2-hidroxi-3-[2-(2-metoxifenil)etil]-4-oxo-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico
(Compuesto 9, 0,65 g, 1,52 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió ácido trifluoroacético (TFA, 0,59 ml, 7,64 mmol) y la reacción se agitó a 23ºC hasta la mañana siguiente. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO_{3} (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se desecó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc al 40% en hexanos) para proporcionar el Compuesto 10 (0,54 g, 87%, diastereoisómero sencillo) en forma de un aceite transparente. Rf = 0,30 (EtOAc al 50%/hexanos); RMN de ^{1}H: \delta 1,69-2,06 (m, 6H), 2,72 - 3,10 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,55 - 5,27 (m, 6H), 6,73 - 6,85 (m, 2H), 7,03 - 7,34 (m, 6H).

Compuesto 11

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El aducto 10 (0,26 g, 0,64 mmol) se disolvió en MeOH (5 ml) y se añadió paladio (10%) sobre carbono (0,05 g). Se aplicó hidrógeno mediante un balón durante 1 hora. La suspensión negra se filtró después a través de Celite compactada y el metanol se eliminó mediante una evaporadora giratoria de vacío elevado para proporcionar el Compuesto 11 (0,13 g, 76%) en forma de un aceite espeso, que era de una calidad lo suficientemente buena para llevarse a la etapa siguiente sin purificación adicional.

Compuesto 12

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El aducto 11 (0,13 g, 0,48 mmol) y ácido 2-oxo-3,4,5-trimetoxifenilacético (0,14 g, 0,57 mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió HOBt (0,08 g, 0,57 mmol), seguido de EDC\cdotHCl (0,11 g, 0,57 mmol) y TEA (0,08 ml, 0,57 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y la solución se agitó durante 6 horas. Los componentes volátiles se eliminaron a presión reducida, el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución de ácido cítrico al 10% (10 ml), seguida de agua (10 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc al 30%/hexanos) proporcionó el Compuesto 12 en forma de un aceite amarillo (0,19 g, 83%). Rf = 0,42 (EtOAc al 50%/hexanos); IR: 2941, 2838, 1645, 1584, 1502, 1453, 1329, 1265, 1164, 1128, 1074, 1003, 734 cm^{-1}; RMN de ^{1}H (rotámero principal): \delta 1,89 - 2,19 (m, 6H), 2,70 - 3,20 (m, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,68 - 3,90 (m, 9H), 4,56 - 4,67 (m, 2H), 4,94 - 5,01 (m, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 6,23 (d, 1H, J = 7,5), 6,36 - 6,46 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,26 - 7,31 (m, 1H); EMAR (M+Na+): esperada 517,1951, observada: 517,1951.

Esquema 3

Los compuestos tales como el Compuesto 15 más adelante y otros compuestos relacionados tal como se muestra en la Tabla 1, pueden prepararse mediante el procedimiento general del Esquema 3, en el que Z es un grupo protector adecuado para el nitrógeno, tal como benciloxicarbonilo.

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Éster bencílico del ácido 2,4-dioxo-3-(4-fenilbutil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 13)

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El [3.3.1]anhídrido 2 (0,54 g, 1,89 mmol, preparado a partir del Compuesto 1) se disolvió en 1 ml de dioxano. Se añadió 4-fenilbutilamina (0,28 g, 1,89 mmol) desde la parte superior. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo, se añadió anhídrido acético (0,62 ml, 3,78 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. El dioxano se evaporó y la purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc al 40%/hexanos) proporcionó el Compuesto 13 (0,75 g, rendimiento del 95%) en forma de un aceite incoloro espeso.

\hbox{Rf =}

0,66 (EtOAc al 40%/hexanos); IR: 2935, 2863, 1710, 1688, 1430, 1341, 1311, 1256, 1126, 1096, 749, 699 cm^{-1}; RMN de ^{1}H: \delta 1,41 - 2,04 (m, 8H), 2,61 (t, 2H, J = 6,9), 3,79 (t, 2H, J = 6,9), 4,96 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 7,14 - 7,37 (m, 10H). 3-(4-Fenilbutil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-2,4-diona (Compuesto 14)

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Éster bencílico del ácido 2,4-dioxo-3-(4-fenilbutil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 13, 0,57 g, 1,36 mmol) se disolvió en THF (3 ml) y se añadió paladio al 10% sobre carbono activado (0,12 g). Se aplicó hidrógeno mediante un balón durante 1 horas. La suspensión negra se filtró después con Celite compactada, y el THF se eliminó mediante evaporadora giratoria de vacío elevado para proporcionar el Compuesto 14 (0,36 g, 92%) en forma de un aceite espeso, que era de una calidad lo suficientemente buena para llevarse a la etapa siguiente sin purificación adicional.

9-[Oxo-(3,4,5-trimetoxifenil)acetil]-3-(4-fenilbutil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-2,4-diona (Compuesto 15)

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3-(4-Fenilbutil)-3,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-2,4-diona (Compuesto 14, 0,42 g, 1,47 mmol) y ácido 2-oxo-3,4,5-trimetoxifenilacético (0,35 g, 1,47 mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la solución se refrigeró a 0ºC. Se añadió HOBt (0,21 g, 1,54 mmol), seguido de EDC\cdotHCl (0,30 g, 1,54 mmol) y TEA (0,15 g, 1,47 mmol). La reacción se dejó alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Los componentes volátiles se separaron usando una evaporadora giratoria de vacío elevado. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución de ácido cítrico al 10% (10 ml), seguido de agua (10 ml), NaHCO_{3} saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc al 30%/hexanos) proporcionó el Compuesto 15 en forma de un sólido amarillo pálido (0,25 g, 34%, un isómero). Pf = 101 - 103ºC; Rf = 0,32 (EtOAc al 50%/hexanos); IR: 2939, 2866, 1739, 1682, 1651, 1582, 1503, 1454, 1416, 1361, 1337, 1243, 1167, 1126, 1067, 991, 914, 862 cm^{-1}; RMN de ^{1}H (rotámero principal): \delta 1,56 - 1,64 (m, 5H), 1,93 - 2,01 (m, 5H), 2,61 - 2, 66 (m, 2H), 3,80 - 3,85 (m, 2H), 3,95 (s, 9H), 4,51 (brs, 1H), 5,46 (brs, 1H), 7,14 - 7,29 (m, 7H); EMAR (M+H+): esperada 509,2288, observada 509,2275; AE: calculada, C (66,13), H (6,34), N (5,51); hallada, C (66,00), H (6,37), N (5,50).

Esquema 4

El Esquema 4 es de utilidad para preparar compuestos de la fórmula 18 y compuestos similares tal como se relaciona en la Tabla 1 (por ejemplo, variando el reactivo de arilmetilbromuro usado en la primera etapa).

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En la Fórmula 18, R^{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son cada uno independientemente H o cualquier sustituyente adecuado unido al núcleo del anillo mediante O, N, C o S. Z en las fórmulas anteriores es un grupo protector, tal como benciloxicarbonilo.

El Compuesto 16 se hace reaccionar con un bromometano sustituido con arilo en presencia de hidruro sódico y DMF para proporcionar el Compuesto 17. El Compuesto 17 después se hace reaccionar con ácido sulfúrico para producir un compuesto de la fórmula 18. Los compuestos de la fórmula 18 se convierten en los compuestos de la fórmula (I-a) eliminando el grupo protector Z y acoplando el producto resultante con un compuesto de la fórmula (IV).

Esquema 5

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La etapa de acoplamiento final con un reactivo de la fórmula (IV) convierte el Compuesto 31 en el compuesto deseado de la fórmula (I-a). Este esquema es particularmente útil para producir compuestos tales como los que se identifican en la Tabla 1 más adelante.

Esquema 6

El Esquema 6 es útil para preparar el Compuesto 159 y otros compuestos relacionados tal como se muestra en la Tabla 1.

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Éster 2-metílico del éster 1-bencílico del ácido piperidin-1,2,6-tricarboxílico (Compuesto 232)

Éster bencílico del ácido 2,4-dioxo-3-oxa-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-9-carboxílico (Compuesto 2, 10 g, 34,51
mmol) se disolvió en metanol (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El MeOH se evaporó para proporcionar el Compuesto 232 (10 g, 96%). Rf = 0,47 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}). El material era de una calidad lo suficientemente buena para llevarse a la etapa siguiente sin purificación.

Éster 2-metílico del éster 1-bencílico del ácido 6-metoxipiperidin-1,2-dicarboxílico (Compuesto 233)

Éster 2-metílico del ácido 1-bencílico del ácido 6-metoxipiperidin-1,2-dicarboxílico (Compuesto 232, 10 g, 31,15 mmol) se disolvió en metanol (80 ml). Se añadió una solución de metóxido sódico 1 M en metanol (20 ml). Se aplicó una corriente constante (usando electrodos de platino) de 0,3 A durante 1,96 horas, usando un total de 4,17 F/mol. Se evaporó el metanol. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc/hexanos 1:2) proporcionó el Compuesto 233 (9,14 g, 95%). Rf = 0,9 (MeOH al 10%/CH_{2}Cl_{2}).

Éster 2-metílico del éster 1-bencílico del ácido 6-alilpiperidin-1,2-dicarboxílico (Compuesto 234)

Éster 2-metílico del éster 1-bencílico del ácido 6-metoxipiperidin-1,2-dicarboxílico (Compuesto 233, 1,04 g, 3,39 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la solución se enfrió a -78ºC usando un baño de hielo carbónico-acetona. Se añadió gota a gota una solución de TiCl_{4} 1 M en CH_{2}Cl_{2} (3,7 ml) durante un periodo de 1 minuto, seguido de aliltrimetilsilano (1,61 ml, 10,14 mmol). El baño se cambió a agua y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en salmuera (50 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y finalmente se desecaron sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos 1:5) para proporcionar el Compuesto 234 (0,91 g, 84%). Rf = 0,78 (EtOAc/hexanos 1:2).

Éster 2-metílico del éster 1-bencílico del ácido 6-(2,3-dihidroxipropil)piperidin-1,2-dicarboxílico (Compuesto 235)

Éster 2-metílico del éster 1-bencílico del ácido 6-alilpiperidin-1,2-dicarboxílico (Compuesto 234, 0,087 g, 0,2 mmol) se disolvió en acetona (2 ml) y agua (0,25 ml). Se añadió óxido de N-metilmorfolina (0,068 g, 0,58 mmol), seguido de una solución de OsO_{4} al 2,5% en t-BuOH (0,14 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añadió pirosulfato sódico (0,3 g) en agua (1 ml) agitando y la solución resultante se filtró con Celite y se lavó con etanol (10 ml). Los disolventes se eliminaron y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (EtOAc al 100%) para proporcionar el Compuesto 235 (0,086 g, 89%, en forma de mezcla de isómeros). Rf = 0,12 y 0,06 (EtOAc/hexanos 2:1).

Éster 2-metílico del éster 1-bencílico del ácido 6-(2-oxoetil)piperidin-1,2-dicarboxílico (Compuesto 236)

Éster 2-metílico del éster 1-bencílico del ácido 6-(2,3- dihidroxipropil)piperidin-1,2-dicarboxílico (Compuesto 235, 0,614 g, 1,75 mmol) se disolvió en Et_{2}O (20 ml) y se refrigeró a 0ºC. Se añadió solución acuosa de NaIO_{4} al 10% (4 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en salmuera (15 ml) y se extrajo con Et_{2}O (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron adicionalmente con NaS_{2}O_{3} acuoso (10 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml), salmuera (10 ml) y finalmente se secaron sobre MgSO_{4}. Los disolventes se eliminaron para proporcionar el Compuesto 236 (0,53 g, 95%). Rf = 0,67 (EtOAc/hexanos 1:1). El material era de una calidad lo suficientemente buena para llevarse a la etapa siguiente sin purificación.

Éster 2-metílico del éster 1-bencílico del ácido 6-(2,2-dimetoxietil)piperidin-1,2-dicarboxílico (Compuesto 237)

Éster 2-metílico del éster 1-bencílico del ácido 6-(2-oxoetil)piperidin-1,2-dicarboxílico (Compuesto 236, 0,4 g, 1,25 mmol), ortoformiato de trimetilo (5 ml) y monohidrato del ácido p-toluenosulfónico (0,03 g) se combinaron y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió NaHCO_{3} acuoso (25 ml) y la reacción se extrajo con CHCl_{3} (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron sobre MgSO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc/hexanos 1:2) para proporcionar el Compuesto 237 (0,441 g, 96%). Rf = 0,75 (EtOAc/hexanos 1:1).

Éster bencílico del ácido 2-(2,2-dimetoxietil)-6-fenietilcarbamoilpiperidin-1-carboxílico (Compuesto 239)

Éster 2-metílico del éster 1-bencílico del ácido 6-(2,2-dimetoxietil)piperidin-1,2-dicarboxílico (Compuesto 237, 0,350 g, 0,96 mmol) se disolvió en metanol (5 ml) y NaOH 2 N (4 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. El metanol se evaporó y el residuo se disolvió en Et_{2}O y se lavó con KHSO_{4} al 5% (10 ml), salmuera (10 ml), se desecó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, para proporcionar el Compuesto 238 (0,335 g, 0,96 mmol) que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

Éster 1-bencílico del ácido 6-(2,2-dimetoxietil)piperidin-1,2-dicarboxílico (Compuesto 238, 0,335 g, 0,96 mmol) y fenetilamina (0,14 g, 1,15 mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Se añadió HOBt (0,156 g, 1,15 mmol) seguido de EDC\cdotHCl (0,221 g, 1,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y después se extrajo con CHCl_{3} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc/hexanos 1:1) proporcionó el Compuesto 239 (0,374 g, 86%). Rf = 0,47 (EtOAc/hexanos 1:1).

Éster terc-butílico del ácido 2-oxo-3-fenetil-3,10-diazabiciclo[4.3.1]decan-10-carboxílico (Compuesto 240)

Éster bencílico del ácido 2-(2,2-dimetoxietil)-6-fenietilcarbamoilpiperidin-1-carboxílico (Compuesto 239, 0,297 g, 0,65 mmol) se disolvió en tolueno (15 ml) y el matraz se sumergió en un baño de aceite a 80ºC. Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (0,0120 g, 0,05 mmol) y la reacción se agitó a 80ºC durante 2 horas. Después de este tiempo, la reacción se enfrió y el precipitado que se formó se separó por filtración. El tolueno se evaporó y el residuo se disolvió en dioxano (10 ml). Se añadieron anhídrido de N-terc-butoxicarbonilo (0,285 g, 1,31 mmol) y paladio al 10% sobre carbono activado (0,1 g). Se aplicó hidrógeno mediante un aparato Parr y la reacción se agitó a 3,793037 bares (50 psi) durante 12 horas. La suspensión negra se filtró después a través de Celite compactada y se eliminó el dioxano. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc/hexanos 1:2) proporcionó el Compuesto 240 (0,211 g, 90%). Rf = 0,31 (EtOAc/hexanos 1:2).

1-(2-Oxo-3-fenetil-3,10-diazabiciclo[4.3.1]dec-10-il)-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etan-1,2-diona (Compuesto 159)

Éster terc-butílico del ácido 2-oxo-3-fenetil-3,10- diazabiciclo[4.3.1]decan-10-carboxílico (Compuesto 240, 0,204 g, 0,56 mmol) se disolvió en HCl 4 M en dioxano (3 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en CHCl_{3} (50 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, se desecó sobre NaSO_{4} y se concentró para proporcionar un sólido blanco (0,142 g, 0,55 mmol) que se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadieron ácido 3,3-dimetil-2-oxo-pentanoico (0,131 g, 0,54 mmol), EDC\cdotHCl (0,126 g, 0,66 mmol) y 4-DMAP (0,081 g, 0,66 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los componentes volátiles se eliminaron en una evaporadora a vacío elevado y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (10 ml), solución 1 N de HCl (20 ml), NaHCO_{3} saturado (20 ml) y salmuera (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc/hexanos 2:1) proporcionó el Compuesto 159 final (0,120 g, rendimiento del 45%). Rf = 0,4 (EtOAc/hexanos 2:1).

Esquema 7

El Compuesto 162 y compuestos similares pueden prepararse tal como se describe más adelante.

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Éster bencílico del ácido 2-(2,2-dimetoxietil)-6-(4-fenilbutilcarbamoil)piperidin-1-carboxílico (Compuesto 242)

Éster 1-bencílico del ácido 6-(2,2-dimetoxietil)piperidin-1,2-dicarboxílico (Compuesto 238, 1 g, 2,85 mmol) y 4-fenilbutilamina (0,51 g, 3,42 mmol) se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Se añadió HOBt (0,462 g, 3,42 mmol) seguido de EDC\cdotHCl (0,655 g, 3,42 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió NaHCO_{3} saturado (25 ml) y la reacción se extrajo con CHCl_{3} (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} y después se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc/hexanos 1:1) proporcionó el Compuesto 242 (1,294 g, 94%). Rf = 0,62 (EtOAc/hexanos 1:1).

Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido 2-(2,2-dimetoxietil)-6-(4-fenilbutilcarbamoil)piperidin-1-carboxílico (Compuesto 243)

Éster bencílico del ácido 2-(2,2-dimetoxietil)-6-(4-fenilbutilcarbamoil)piperidin-1-carboxílico (Compuesto 242, 0887 g, 1,83 mmol) se disolvió en metanol (50 ml). Se añadió paladio (10%) sobre carbono activado (0,09 g). Se aplicó hidrógeno mediante un aparato Parr y la reacción se agitó a 3,793037 bares (50 psi) durante 15 horas. La suspensión negra se filtró después a través de Celite compactada y se eliminó el metanol. El residuo se disolvió en dioxano (25 ml). Se añadió cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (0,473 g, 1,83 mmol), seguido de NaHCO_{3} (0,307 g, 3,66 mmol) disuelto en agua (7 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas, se vertió en hielo y en solución de KHSO_{4} al 5% y después se extrajo con CHCl_{3} (2 x 100 ml). La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc/hexanos 1:2) proporcionó el Compuesto 243 (1,050 g, 100%). Rf = 0,59 (EtOAc/hexanos
1:1).

Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido 2-oxo-3-(4-fenilbutil)-3,10-diazabiciclo[4.3.1]dec-4-en-10-carboxílico (Compuesto 244)

Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido 2-(2,2-dimetoxietil)-6-(4-fenilbutilcarbamoil)piperidin-1-carboxílico
(Compuesto 243, 1 g, 1,75 mmol) se disolvió en tolueno (25 ml). Se añadió p-toluenosulfonato de piridinio (0,02 g, 0,08 mmol) y la reacción se agitó a 100ºC durante 2 horas. Después de este tiempo, la reacción se enfrió y el tolueno se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (75 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (25 ml) y se desecó sobre Na_{2}SO_{4}. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc/hexanos 1:2) proporcionó el Compuesto 244 (0,770 g, 87%). Rf = 0,5 (EtOAc/hexanos 1:2).

1-[2-Oxo-3-(4-fenilbutil)-3,10-diazabiciclo[4.3.1]dec-4-en-10-il]-2-(3,4,5-trimetoxifenil)etan-1,2-diona (Compuesto 162)

Éster 9H-fluoren-9-ilmetílico del ácido 2-oxo-3-(4-fenilbutil)-3,10-diazabiciclo[4.3.1]dec-4-en-10-carboxílico
(Compuesto 244, 0,740 g, 1,46 mmol) se disolvió en metanol (15 ml) y se añadió una solución de NaOMe 1 N en metanol (2,5 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los componentes volátiles se eliminaron y el producto se extrajo con CHCl_{3}, se desecó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un precipitado blanco que se disolvió en CHCl_{3} (10 ml). Se añadieron ácido 3,3-dimetil-2-oxopentanoico (0,141 g, 0,58 mmol) HOBt (0,080 g, 0,58 mmol), EDC\cdotHCl (0,113 g, 0,58 mmol) y TEA (0,082 ml, 0,58 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Los componentes volátiles se eliminaron usando una evaporadora de vacío elevado y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución de ácido cítrico al 10% (10 ml), seguida de agua (10 ml), NaHCO_{3} saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). Las fases orgánicas combinadas se desecaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. La purificación por cromatografía ultrarrápida del residuo (EtOAc/hexanos 1:1) proporcionó el Compuesto 162 (0,122 g, 50%). Rf (EtOAc/hexanos 1:1): 0,122.

Ensayos bioquímicos y biológicos

Pueden emplearse una variedad de ensayos y técnicas para determinar las actividades de los compuestos de la presente invención. La actividad de un compuesto de la invención de estimular el crecimiento de neuritas está directamente relacionada con su afinidad de unión a FKBP12 y su capacidad de inhibir la actividad de la rotamasa FKBP12. Para cuantificar estas últimas propiedades, pueden emplearse ensayos conocidos en la técnica para medir la unión de ligandos y la actividad enzimática. A continuación se describen ensayos para la estimulación del crecimiento de neuritas.

Por ejemplo, pueden analizarse los compuestos para determinar su actividad neurotrófica usando el procedimiento que describe Lyons y cols., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:3191-3195 (1994). En este ensayo de feocromocitomas de rata para el crecimiento de neuritas, se mantienen células de feocromocitomas de rata PC12 a 37ºC y CO_{2} al 5% en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con suero de caballo inactivado térmicamente al 10% y suero bovino fetal inactivado térmicamente al 5%. Después se plaquean las células, recubriendo a 10^{5} por pocillo de cultivo de 35 mm con colágeno de cola de rata a 5 mg/cm^{2} y se deja que se anclen. Después se sustituye el medio por DMEM suplementado con suero de caballo al 2%, suero bovino fetal al 1%, factor de crecimiento nervioso (NGF) y/o concentraciones variables de compuestos de experimentación. Se administra NGF a los cultivos de control sin ninguno de los compuestos de experimentación.

Otro procedimiento ejemplar que puede usarse para medir la potencia de la estimulación del crecimiento de neuritas es el ensayo de ganglios pediculares dorsales de rata. En este ensayo se diseccionan ganglios pediculares dorsales de embriones de rata Sprague-Dawley de 16 días. Los ganglios sensoriales se cultivan después en placas Falcon de 35 mm recubiertas con colágeno con medio N-2 (DMEM/F_{12} de Ham, 1:1) a 37ºC en un entorno con CO_{2} al 15%. El medio se suplementa con selenio, progesterona, insulina, putrescina, glucosa, penicilina y estreptomicina. Los ganglios se tratan después con varias concentraciones de NGF (0-100 ng/ml) y compuesto de experimentación. Se observan los ganglios sensoriales cada dos o tres días con un microscopio de contraste de fases y se miden las longitudes de los axones. Véase Lyons y cols., PNAS, 91:3191-3195 (1994).

Pueden usarse otros ensayos adecuados para medir la actividad de los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, la actividad inmunosupresora puede estimarse a través de mediciones de la inhibición de la actividad de la calcineurina fosfatasa mediante complejos de compuestos de la invención que se unen a FKBP (Babine y cols., Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 385-390, 1996). La actividad de la fosfopéptido fosfatasa de calcineurina se ensaya a 30ºC usando un ensayo espectrofotométrico acoplado continuo (Etzkorn y cols., Biochemistry, 32, 2380, 1994) y el sustrato peptídico 19-mero fosforilado que se deriva de la subunidad regulatoria (R_{II}) de la proteína cinasa dependiente de AMPc. La mezcla de ensayo contiene MOPS 50 mM (a pH 7,5), NaCl 0,1 M, MgCl_{2} 6 mM, 0,5 mg/ml de albúmina de suero bovino, ditiotreitol 0,5 mM, CaCl_{2} 1 mM, MnCl_{2} 1 mM, péptido R_{II} fosforilado 20 \muM, calcineurina recombinante humana 20 nM, calmodulina 40 nM, purina ribonucleosido fosforilasa a 10 \mug/ml y metiltioguanosina 200 \muM tal como describen Etzkorn y cols., más dimetilsulfóxido (DMSO) al 1% como codisolvente y FKBP 100 \muM. Los compuestos se analizan para determinar la inhibición dependiente de FKBP de calcineurina y su solubilidad máxima. En estas condiciones, se determina que la constante de inhibición aparente de la inhibición de calcineurina recombinante humana por FKBP-FK506 es 43
nM.

La unión de los compuestos a FKBP puede medirse directamente usando microcalorimetría. Las valoraciones calorimétricas se llevan a cabo usando el instrumento MCS-ITC (MicroCal Inc., Northhampton, MA). Las valoraciones pueden realizarse de la forma siguiente. Se desgasifica un al dializado proteínico durante 15 minutos usando instrumentación de MicroCal. Se añade solución inhibidora madre al codisolvente (típicamente DMSO) y dializado desgasificado, seguido de una breve aplicación de ultrasonidos, para producir las soluciones inhibidoras finales que se usarán en las valoraciones. Las soluciones inhibidoras finales están en el intervalo de concentración de 10 a 80 \muM. La proteína dializada se añade al codisolvente y se desgasifica el dializado para producir soluciones de FKBP12 en el intervalo de concentración de 200 a 1600 \muM. Ya que ambas soluciones se preparan usando dializado desgasificado, no se realiza un desgasificado adicional de las soluciones. El codisolvente se añade a las soluciones proteínicas para mantener una concentración fija de codisolvente durante toda la valoración. La proteína se valora en inhibidor usando una jeringuilla de inyección de 125 \mul. Las titulaciones se realizan con el ligando en las células debido a la baja solubilidad de los inhibidores. Típicamente, una inyección preliminar de 2 \mul se continua con quince inyecciones de 8 \mul realizadas con intervalos de inyección variables. Se realiza un conjunto completo de controles de dilución para cada valoración. Se añade un volumen apropiado de codisolvente al dializado desgasificado para producir la solución de codisolvente tamponada para obtener los calores de dilución de los reactivos. Después de corregir para tener en cuenta los calores de dilución y anular la inyección preliminar, los resultados de la valoración se ajustan usando el "One Set of Sites Model" en el paquete de programas ORIGIN que se proporciona con el instrumento.

Se ha encontrado que la unión a FKBP medida directamente por microcalorimetría se correlaciona estrechamente con la potencia de inhibición de la reacción de rotamasa, que se ensaya fácilmente por procedimientos conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Fischer y cols., Biochim. Biophys. Acta 791, 87 (1984); Fischer y cols., Biomed. Biochim. Acta 43, 1101 (1984); y Fischer y cols., Nature 337, 476-478 (1989); Siekierka y cols., Nature, 341, 755-57 (1989); la patente de Estados Unidos nº 5.696.135; y Harding y cols., Nature 341, 758-60 (1989)).

En el ensayo de inhibición de rotamasa, la isomerización de un sustrato artificial N-succinil-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida se sigue espectrofotométricamente. El ensayo incluye la forma cis del sustrato, FKBP12, el compuesto que se está analizando y quimotripsina. La quimotripsina es capaz de escindir la p-nitroanilida de la forma trans del sustrato, pero no de la forma cis. La liberación de p-nitroanilida se mide espectrofotométricamente. Usando este ensayo, se añadieron varias cantidades de los compuestos inhibidores de rotamasa de FKBP de la fórmula (I-a) o (I-b) a cis-N-succinil-alanina-prolina-fenilalanina-para-nitroanilida (Bachem, 3132 Kashiwa Street, Torrance, CA 90905) en presencia de FKBP12 y quimotripsina. Las mediciones espectrofotométricas de las concentraciones de p-nitroanilida permitieron la estimación de los valores de K_{i} aparente, que se proporcionan en la Tabla 1 a
continuación.

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Composiciones y tratamientos farmacéuticos

Los agentes inhibidores de FKBP de la invención, tales como los compuestos que se ejemplifican anteriormente, pueden usarse para preparar composiciones farmacéuticas, tales como las que se describen más adelante.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto estimulador del crecimiento de neuritas efectivo de la fórmula (I-a) o (I-b) y un vehículo o diluyente inerte farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender adicionalmente un factor neurotrófico. Estas composiciones se preparan en formas monodosis apropiadas para diversas vías de administración.

En una realización, se proporcionan niveles eficaces de compuestos no peptídicos inhibidores de rotamasa de forma que se proporcionan beneficios terapéuticos que implican la regulación de FKBP. Por "niveles eficaces" de compuestos se quiere decir niveles en los que, como mínimo, se regula la unión a FKBP de FKBP12. Los compuestos pueden administrarse en forma de un profármaco que, en general, está diseñado para potenciar la absorción y se escinde in vivo para formar el componente activo. También pueden alcanzarse niveles eficaces mediante la administración de metabolitos farmacéuticamente activos (productos de conversiones metabólicas) del compuesto.

Un compuesto de la fórmula (I-a) o (I-b) se administra en una forma farmacéutica adecuada combinando una cantidad terapéuticamente eficaz (es decir un nivel eficaz suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado a través de la regulación de FKBP) de un compuesto de la fórmula (I-a) o (I-b) (como ingrediente activo) con vehículos o diluyentes farmacéuticos estándar de acuerdo con procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden implicar mezclado, granulado y compresión o disolución de los ingredientes tal como sea apropiado para obtener la preparación deseada.

El vehículo farmacéutico empleado puede estar en una forma adecuada, por ejemplo, un sólido o un líquido. Los vehículos sólidos ejemplares incluyen, lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato magnésico, ácido esteárico y similares. Vehículos líquidos ejemplares incluyen jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De forma similar, el vehículo o diluyente puede incluir un material retardador conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilmetacrilato o similares.

Pueden emplearse una variedad de formas farmacéuticas. Por ejemplo, si se usa un vehículo sólido, puede darse a la preparación forma de comprimido, introducirse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o gránulo o darle forma de tableta o pastilla. La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero preferiblemente será desde aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la preparación preferiblemente tendrá forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución o suspensión inyectable estéril en una ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa.

Para obtener una forma farmacéutica soluble en agua estable, puede disolverse una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I-a) o (I-b) en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como solución 0,3 M de ácido succínico o, más preferiblemente, ácido cítrico. Si no hay disponible una forma salina soluble, el compuesto de la fórmula (I-a) o (I-b) puede disolverse en un codisolvente o una combinación de codisolventes adecuados. Ejemplos de codisolventes adecuados incluyen alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varían desde 0 a 60% del volumen total. En una realización preferida, el compuesto activo de la fórmula (I-a) o (I-b) se disuelve en DMSO y se diluye con agua. La composición puede estar también en forma de una solución de una forma salina del ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa.

Se apreciará que las dosis reales preferidas de los compuestos de las fórmulas (I-a) y (I-b) que se usan en las composiciones de la presente invención pueden variar de acuerdo con el complejo particular que se use, la composición particular que se formule, el modo de administración y el sitio particular y el hospedador y enfermedad que se esté tratando. Los expertos en la técnica pueden determinar las dosis óptimas para un conjunto dado de condiciones usando experimentos de determinación de dosis convencionales, por ejemplo, a la vista de los datos experimentales que se proporcionan en la presente memoria. Para la administración oral, la dosis diaria habitual que se emplea generalmente es desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, repitiendo la tanda de tratamiento a intervalos apropiados. La farmacocinética inicial para los seres humanos puede determinarse a partir del modelo de rata tal como describen Gold y cols., Experimental Neurology, 147:269-278 (1997).

Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos activos de la presente invención pueden fabricarse de una forma que es generalmente conocida, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales de mezclado, disolución, granulación, formación de grageas, molienda, emulsionamiento, encapsulado, empaquetamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de forma convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesado de los compuestos activos para dar que pueden usarse farmacéuticamente. Por supuesto, la formulación apropiada depende de la vía de administración elegida.

Para la administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Los vehículos de ese tipo permitirán a los compuestos de la invención formularse en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por un paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando un compuesto activo con un excipiente sólido, opcionalmente moliendo la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, añadiendo después auxiliares apropiados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo: cargas tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de celulosa tales como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes desintegradotes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo tal como alginato sódico.

Los núcleos de grageas se dotan de recubrimientos adecuados. Con este fin, pueden usarse soluciones de azúcar concentradas, que pueden opcionalmente contener goma arábiga, polivinilpirrolidona, gel Carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes o mezclas de disolventes orgánicos adecuados. Pueden añadirse tintes o pigmentos a los recubrimientos de los comprimidos o grageas para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.

Las formas de preparación farmacéuticas que pueden usarse oralmente incluyen cápsulas de ajuste por presión de gelatina, así como cápsulas blandas y selladas de gelatina y un plastificador tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los ingredientes activos mezclados con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato magnésico y opcionalmente estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para la administración oral deberían estar en dosis adecuadas para una administración de ese tipo. Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar forma de comprimidos o pastillas formuladas de forma convencional.

Un ejemplo para preparar una composición farmacéutica oral de esta invención es el siguiente: 100 mg de un compuesto de la fórmula (I-a) o (I-b) se mezclan con 750 mg de lactosa y la mezcla se incorpora en una forma monodosis oral tal como una cápsula de gelatina dura que es adecuada para la administración oral.

Para la administración por inhalación, los compuestos de acuerdo con la presente invención se administran de forma conveniente en forma de una presentación de aerosol en spray en envases presurizados o en un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la monodosis puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad dosificada. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para usarse en un inhalador o insuflador pueden formularse de forma que contengan una mezcla de polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.

Los compuestos pueden formularse para la administración parenteral por inyección, por ejemplo, inyección embolada o infusión continua. Las formulaciones para inyectar pueden presentarse en forma monodosis, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleaginosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión.

Para la inyección, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hank, solución de Ringer o tampón salino fisiológico. Para la administración transmucosa se usan, en la formulación, penetradores apropiados para la barrera a atravesar y pueden seleccionarse de los que se conocen en la técnica.

Las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. Adicionalmente, las suspensiones de los compuestos activos pueden prepararse en forma de suspensiones inyectables oleaginosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados para preparar las formulaciones de ese tipo incluyen aceites grasos tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones inyectables acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede contener también estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas.

Una composición farmacéutica parenteral de la presente invención adecuada para la administración por inyección puede prepararse de la forma siguiente: 100 mg de un compuesto de la fórmula (I-a) o (I-b) se mezclan con 10 ml de un disolvente lipófilo tal como un aceite graso y la mezcla se incorpora en una forma monodosis adecuada para la administración por inyección en forma de emulsión.

De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma pulverizada para su reconstitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes de su uso. Los compuestos pueden formularse también en forma de composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.

Además de las formulaciones que se describen anteriormente, los compuestos pueden formularse también en forma de preparación para depot. Las formulaciones de acción prolongada de ese tipo pueden administrarse mediante implante (por ejemplo por vía subcutánea o intramuscular) o por vía intramuscular. Por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio de iones o derivados moderadamente solubles, por ejemplo, en forma de una sal moderadamente soluble.

Un vehículo farmacéutico adecuado para los compuestos hidrófobos de la invención es un sistema de codisolventes que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible en agua y una fase acuosa. El sistema de codisolventes puede ser el sistema de codisolventes VPD (VPD es una solución de alcohol bencílico al 3% p/v, el tensioactivo no polar polisorbato 80 al 8% p/v y polietilenglicol 300 al 65% p/v enrasado a volumen final con etanol puro). El sistema de codisolventes VPD (VPD:5W) consiste en VPD diluido 1:1 con una solución de dextrosa al 5% en agua. Este sistema de codisolventes disuelve los compuestos hidrófobos bien y produce una toxicidad reducida al administrarse sistémicamente. Naturalmente, las proporciones de un sistema de codisolventes pueden variarse considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes de los codisolventes pueden variarse: por ejemplo, pueden usarse otros tensioactivos no polares de toxicidad reducida en lugar de polisorbato 80; puede variarse el tamaño de la fracción de polietilenglicol; otros polímeros biocompatibles pueden sustituir al polietilenglicol, por ejemplo, polivinilpirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa.

De forma alternativa, pueden emplearse otros sistemas de administración para los compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos notorios de vehículos o transportadores de administración para fármacos hidrófobos. Pueden emplearse también ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque normalmente con el coste de una mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden administrarse usando un sistema de liberación mantenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen los agentes terapéuticos. Se han establecido varios materiales de liberación mantenida y son conocidos por los expertos en la técnica. Las cápsulas de liberación mantenida pueden, dependiendo de su naturaleza química, liberar los compuestos durante un periodo de tiempo desde unas pocas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender también vehículos o excipientes de fase sólida o de fase en gel. Ejemplos de vehículos o excipientes de ese tipo incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, varios azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como poletilenglicoles.

Se han identificado numerosos factores neurotróficos en la técnica y cualquiera de esos factores puede utilizarse en las composiciones de la presente invención. Tal como se usa en la presente memoria, el término "factor neurotrófico" se refiere a sustancias que son capaces de estimular el crecimiento o la proliferación de tejido nervioso (excluyendo los compuestos que inhiben FKBP-rotamasa de la invención), por ejemplo, factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento insulínico (IGF-1) y sus derivados truncados activos (gIGF-1), factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico (aFGF y bFGF respectivamente) factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento derivados del cerebro (BDNF), factores neurotróficos ciliares (CNTF), factor neurotrófico derivado de las líneas de gliocitos (GDNF), neurotrofina-3 (NT-3), y neurotrofina 4/5 (NT-4/5). Las composiciones farmacéuticas pueden incluir como ingredientes activos, además de uno o más agentes de la invención, uno o más de los factores neurotróficos de ese tipo. El factor neurotrófico preferido para usarse en las composiciones de la presente invención es NGF.

Otros componentes de las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden incluir alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales.

Una composición farmacéutica contiene una cantidad total del (de los) ingrediente(s) activo(s) suficiente para lograr el efecto terapéutico pretendido. Más específicamente, la composición farmacéutica contiene una cantidad terapéuticamente eficaz (es decir, una cantidad eficaz para prevenir el desarrollo o para aliviar los síntomas existentes de una enfermedad o afección mediada por FKBP) de un agente inhibidor de FKBP de la invención. Las cantidades totales del agente inhibidor de FKBP de la invención y cualquier factor neurotrófico opcional que pueda combinarse con los materiales transportadores para producir una forma de administración monodosis variarán dependiendo del hospedador tratado y el modo de administración particular. Preferiblemente, las composiciones de la invención contienen cada una tanto un agente inhibidor de FKBP como un factor neurotrófico, potenciando el agente inhibidor de FKBP la actividad del factor neurotrófico para potenciar la estimulación del crecimiento de neuritas. La cantidad de factor neurotrófico en las composiciones de ese tipo es ventajosamente inferior a la cantidad necesaria en una monoterapia utilizando únicamente el factor. Preferiblemente, las composiciones se formulan de forma que se administre una dosis de entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/día de agente inhibidor de FKBP12 y una dosis de entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal/día de un factor neurotrófico a un paciente que reciba las composiciones.

Una composición farmacéutica de la invención puede usarse en un procedimiento para inhibir la actividad enzimática de la rotamasa de una proteína de unión a FK-506, que comprende la administración de la composición a un paciente. Las composiciones de la invención pueden usarse también para estimular el crecimiento de neuritas en las células nerviosas, para estimular la regeneración de nervios o para promover la regeneración neuronal. Preferiblemente, la composición comprende además un factor neurotrófico.

Aunque la invención se ha ilustrado mediante referencia a realizaciones específicas y preferidas, los expertos en la técnica reconocerán, por ejemplo, mediante la experimentación y práctica rutinarias de la invención, que pueden realizarse variaciones y modificaciones. Por ejemplo, las personas de experiencia ordinaria en la técnica pueden reconocer que pueden realizarse variaciones o sustituciones aparentes en los compuestos de la fórmula (I-a) y de la fórmula (I-b) sin afectar adversamente de forma significativa su eficacia en las composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, se pretende que la invención no se limite a la descripción anterior, sino que se defina por las reivindicaciones anexas y sus equivalentes.

Claims (24)

1. Un compuesto de la fórmula:

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en el que:

R^{1} es: hidrógeno; un grupo arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo; un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6} e hidroxi; un grupo adamantilo; cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7} no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquiloxi C_{1}-C_{4} e hidroxi; o C(R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo al que están unidos forman cicloalquilo y R^{13} es H, OH, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, o (CH_{2})_{n}-O-W^{1}, en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W^{1} es R^{2} o C(O)R^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con uno o dos grupos metoxi;

X es hidrógeno, ciano, alquiloxi C_{1}-C_{2}, dimetoximetilo o =O; e

Y es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, bencilo o cicloalquilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por: alquilo C_{1}-C_{10}; un resto de anillo aromático monocíclico o policíclico; alcoxi C_{1}-C_{10}; hidroxialquilo; ariloxi; alqueniloxi C_{2}-C_{10}; hidroxi; benciloxi; (CH_{2})_{p}-O-W^{2} y (CH_{2})_{p}-N-W^{2}, en los que p es 0, 1 ó 2 y W^{2} es R^{3} o C(O)R^{3}, en los que R^{3} es un resto de anillo aromático monocíclico o policíclico, un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por un resto de anillo aromático monocíclico o policíclico, alquilo C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10}; y (CH_{2})_{p'}-C(O)-O-W^{2} y -(CH_{2})_{p'}-C(O)-N-W^{2}, en los que p' es 0, 1 ó 2 y W^{2} es un alquilo C_{1}-C_{10}; o X e Y, junto con el átomo de carbono del anillo y el heteroátomo de nitrógeno a los que están respectivamente unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes J, K y L; en el que J, K y L representan sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por oxígeno y grupos cicloalquilo C_{3}-C_{5} y alquilo C_{1}-C_{5} no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3}-C_{5}, metoxi, metoxifenilo y dimetoxifenilo; o en el que J y K juntos forman un anillo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y sustituyentes unidos al anillo fenilo a través de oxígeno, nitrógeno, carbono o azufre y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo.

2. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo.

3. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}se selecciona del grupo constituido por adamantilo, naftilo, indolilo, furilo, tienilo, piridilo y fenilo, teniendo el fenilo de uno a tres sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por halógeno hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo.

4. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, en el que R^{1}es 3,4,5-trimetoxifenilo.

5. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}es

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en el que m es 1 ó 2, n es 0, 1 ó 2 y W^{1} es tal como se define en la reivindicación 1.

6. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}es (R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y R^{12} junto con el átomo al que están unidos forman ciclopentilo o ciclohexilo; y R^{13} se selecciona de H, OH, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo y (CH_{2})_{n}-O-W^{1}, en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W^{1} es R^{2} o C(O)R^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con uno o dos grupos metoxi.

7. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R^{1}se seleccionan del grupo constituido por:

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en los que m es 1 ó 2.

8. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1}es C(R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente metilo o etilo; y R^{13} es H, OH, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo o (CH_{2})_{n}-O-W^{1}, en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W^{1} es R^{2} o C(O)R^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con uno o dos grupos metoxi.

9. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R^{1}se selecciona del grupo constituido por:

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10. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y es alquilo C_{1}-C_{10}, sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por: alquilo C_{1}-C_{10}, arilo, alcoxi C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, ariloxi, alqueniloxi C_{2}-C_{10}, hidroxi, (CH_{2})_{p}-O-W^{2} y (CH_{2})_{p}-N-W^{2}, en los que: p es 0, 1 ó 2 y W^{2} es R^{3} o C(O)R^{3}, siendo R^{3} alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilalquilo o arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10}, arilo y alcoxi C_{1}-C_{10}.

11. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 10, en el que Y se selecciona del grupo constituido por

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12. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el X e Y, junto con el átomo de carbono del anillo y el heteroátomo de nitrógeno a los que están respectivamente unidos, forman el anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros no sustituido o sustituido que tiene, además de dicho heteroátomo de nitrógeno, un heteroátomo adicional que se selecciona del grupo constituido por O y N.

13. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros se selecciona de piperidina y piperazina.

14. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por:

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15. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por

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y

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16. Una composición farmacéutica que comprende: un agente inhibidor de rotamasa que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Un composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, que comprende además un factor neurotrófico, que preferiblemente se selecciona del grupo constituido por factor de crecimiento nervioso, factor de crecimiento insulínico y sus derivados truncados activos, factor de crecimiento de fibroblastos ácido y básico, factores de crecimiento derivados de plaquetas, factor neurotrófico derivado del cerebro, factores neurotróficos ciliares, factor neurotrófico derivado de líneas de gliocitos, neurotrofina-3 y neurotrofina 4/5.

18. El compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o la composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17 para usar en un procedimiento terapéutico, preferiblemente para el tratamiento de trastornos neurológicos.

19. El compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable para usar en un procedimiento terapéutico de acuerdo con la reivindicación 18, en el que el trastorno neurológico se selecciona del grupo constituido por neuropatías periféricas provocadas por lesión física o estado de enfermedad, daño físico y trastornos neurológicos relacionados con la neurodegeneración, que preferiblemente se seleccionan de enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o esclerosis lateral amiotrófica.

20. Un procedimiento para preparar un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, comprendiendo dicho procedimiento

(a) convertir un compuesto de la fórmula (III-a)

111

en el que:

R^{32} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, arilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, 112 opcionalmente sustituidos, en los que q es 0 ó 1 y R^{30} es un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi y fenilo;

X es: hidrógeno, ciano, alquiloxi C_{1}-C_{2}, dimetoximetilo u oxígeno, en el que cuando X es oxígeno, el enlace que conecta X al átomo de carbono del anillo es un enlace doble; e

Y es: hidrógeno; un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o cicloalquilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por grupos alquilo C_{1}-C_{10}, arilo, alcoxi C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, ariloxi, alqueniloxi C_{2}-C_{10} e hidroxi no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi fenoxi y fenilo o (CH_{2})_{p}-O-W^{2} o (CH_{2})_{p}-N-W^{2}, en los que: p es 0, 1 ó 2 y W^{2} es R^{3} o C(O)R^{3}, siendo R^{3} un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10} o arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{10}, arilo y alcoxi C_{1}-C_{10};

o X e Y, junto con el átomo de carbono del anillo y el heteroátomo de nitrógeno a los que están respectivamente unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes J, K y L; en el que J, K y L representan sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por oxígeno y grupos cicloalquilo C_{3}-C_{5} y alquilo C_{1}-C_{5} no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por cicloalquilo C_{3}-C_{5}, metoxi, metoxifenilo y dimetoxifenilo; o en el que J y K juntos forman un anillo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y sustituyentes unidos al anillo fenilo a través de oxígeno, nitrógeno, carbono o azufre y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo

en condiciones reductoras en un compuesto de la fórmula (III-b) :

113

en el que X e Y son tal como se define anteriormente; y

(b) acoplar dicho compuesto de la fórmula (III-b) con un compuesto de la fórmula (IV):

114

en el que:

R^{1} es: hidrógeno; un grupo arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo; un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6} e hidroxi; un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7} no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquiloxi C_{1}-C_{4} e hidroxi; o C(R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo al que están unidos forman cicloalquilo y R^{13} es H, OH, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, o (CH_{2})_{n}-O-W^{1}, en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W^{1} es R^{2} o C(O)R^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con uno o dos grupos metoxi.

21. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el compuesto de la fórmula (III-a) se selecciona del grupo que consiste en

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y en el que en la fórmulas anteriores Z es benciloxicarbonilo.

22. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 20, que comprende además convertir un compuesto de la fórmula (II):

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en el que Z es 121, en el que q es 0 ó 1, R^{30} es un grupo alquilo o arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi y fenilo

en dicho compuesto de la fórmula (III-a).

23. Un compuesto de la fórmula:

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en el que:

R^{1}es: hidrógeno; un grupo arilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo; un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, cicloalquenilo C_{4}-C_{6} e hidroxi; un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} o cicloalquenilo C_{5}-C_{7} no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{4}, alquenilo C_{2}-C_{4}, alquiloxi C_{1}-C_{4} e hidroxi; o C(R^{11})(R^{12})(R^{13}), en el que R^{11} y R^{12} son cada uno independientemente alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} junto con el átomo al que están unidos forman cicloalquilo y R^{13} es H, OH, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, arilo, o (CH_{2})_{n}-O-W^{1}, en el que n es 0, 1, 2 ó 3 y W^{1} es R^{2} o C(O)R^{2}, siendo R^{2} alquilo C_{1}-C_{3} no sustituido o sustituido con uno o dos grupos metoxi;

X^{1} y X^{2} son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, alquiloxi C_{1}-C_{2}, dimetoximetilo o =O; o X^{1} y X^{2} juntos forman un enlace covalente; e

Y es hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, bencilo o cicloalquilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: alquilo C_{1}-C_{10}; un resto de anillo aromático monocíclico o policíclico; alcoxi C_{1}-C_{10}; hidroxialquilo C_{1}-C_{10}; ariloxi; alqueniloxi C_{2}-C_{10}; hidroxi; benciloxi; (CH_{2})_{p}-O-W^{2} y (CH_{2})_{p}-N-W^{2}, en los que p es 0, 1 ó 2 y W^{2} es R^{3} o C(O)R^{3}, en los que R^{3} es un resto de anillo aromático monocíclico o policíclico, un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o alquenilo C_{2}-C_{10} no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un resto de anillo aromático monocíclico o policíclico, alquilo C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10}; y (CH_{2})_{p'}-C(O)-O-W^{2} y (CH_{2})_{p'}-C(O)-N-W^{2}, en los que p' es 0, 1 ó 2 y W^{2} es un alquilo; o uno de X^{1} y X^{2} combinado con Y, junto con el heteroátomo de nitrógeno de la estructura de anillo a la que Y está conectado, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros que opcionalmente contiene un heteroátomo adicional que se selecciona de O y N, estando el anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 7 miembros no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes J, K y L; en el que J, K y L representan sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en oxígeno y grupos cicloalquilo C_{3}-C_{5} y alquilo C_{1}-C_{5} no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C_{3}-C_{5}, metoxi, metoxifenilo y dimetoxifenilo; o en el que J y K juntos forman un anillo fenilo no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metoxi, trifluorometilo, trifluorometoxi y sustituyentes unidos al anillo fenilo a través de oxígeno, nitrógeno, carbono o azufre y que se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, hidroxilo, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, alquiloxi C_{1}-C_{4}, alqueniloxi C_{2}-C_{4}, benciloxi, fenoxi, amino y fenilo.

24. Un compuesto o derivado farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 23, en el que dicho compuesto se selecciona del grupo constituido por

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