ES2226188T3 - Aparato para aplicar acido 5-aminolevulico. - Google Patents

Aparato para aplicar acido 5-aminolevulico.

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ES2226188T3
ES2226188T3 ES98956205T ES98956205T ES2226188T3 ES 2226188 T3 ES2226188 T3 ES 2226188T3 ES 98956205 T ES98956205 T ES 98956205T ES 98956205 T ES98956205 T ES 98956205T ES 2226188 T3 ES2226188 T3 ES 2226188T3
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Abstract

Un aplicador para distribuir ácido 5-aminolevulínico, comprendiendo dicho aplicador: un primer compartimento (8), esencialmente frangible, que contiene ácido (3) 5-aminolevulínico, esencialmente anhidro; y un envase (4) deformable que incluye dicho primer compartimento (8) y un diluyente (2) líquido para ácido 5-aminolevulínico.

Description

Aparato para aplicar ácido 5-aminolevulínico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un aparato para suministrar, mezclar y aplicar ácido 5-aminolevulínico, también conocido como ácido 5-amino-4-oxopentanoico (de ahora en adelante referido como AAL), de una manera de coste eficaz, simple. Más en particular, la presente invención se refiere a un aparato para suministrar un sistema de dos componentes que comprende AAL y un diluyente líquido, en el que se impide que los dos componentes se pongan en contacto uno con otro, así como en contacto con la luz, la humedad y el aire, hasta justo antes de su uso, cuando se mezclan. Se ha ensayado clínicamente AAL aplicado tópicamente conjuntamente con irradiación con luz, en el tratamiento de lesiones precancerígenas tales como queratosis actínica.
Descripción de la técnica relacionada
Se sabe que el AAL se degrada en solución acuosa. El autor ha encontrado además que el AAL se vuelve marrón y presumiblemente se degrada, en toda clase de vehículos tópicos tales como cremas, ungüentos y vehículos sólidos. Por lo tanto, el autor encontró que era necesario emplear un medio para almacenar el AAL hasta que estuviera listo para el tratamiento en aplicaciones tópicas, así como mezclar el AAL justo antes de su uso y centrar la atención en el área de aplicación a la piel.
En el campo de la odontología, patente de EE.UU. 5.171.149 a Alpert, se describe el uso de ampollas de vidrio rompibles por compresión para la aplicación de, al menos, un acondicionador de la dentina en los dientes. Se proporcionan ampollas de vidrio en un tubo con un aplicador abierto en un extremo. Las ampollas se rompen por compresión para permitir que el contenido del tubo fluya fuera del aplicador para preparar la superficie de la dentina de los dientes para la unión.
En la patente de EE.UU. 5.490.736 a Haber et al., (de ahora en adelante referido como Haber) se describe un aplicador tópico que tiene una barrera interpuesta entre un medicamento seco y un diluyente. La barrera, que separa un cuerpo del aplicador compartido en común por el medicamento y el diluyente, se rompe o desplaza por presión sobre el cuerpo del aplicador. Haber describe diversos medios para exponer una torunda de algodón saturada de medicamento dentro del cuerpo del aplicador para tratamiento tópico del acné.
Kramer et al., patente de EE.UU. Nº 4.850.729, describen un aparato similar, pero conteniendo una solución de limpieza.
Aunque se sabe que el AAL se degrada en la humedad, el presente autor no conoce métodos de la técnica anterior de almacenamiento, mezclamiento y aplicación de AAL vía un único dispositivo que evite la degradación por la humedad, distinto de almacenamiento del AAL en un entorno anhidro.
Sumario de la invención
La degradación de AAL empieza inmediatamente en la exposición al aire que contiene humedad, por lo tanto su almacenamiento y aplicación debe controlarse estrictamente.
Es un objeto de la presente invención proporcionar un aparato para almacenamiento, mezclamiento y aplicación de AAL, en el que el AAL esté limitado en la exposición al aire hasta justo antes de su uso. El aplicador de AAL de acuerdo con la presente invención, permite el almacenamiento del AAL durante largos periodos de tiempo, cerrando herméticamente AAL esencialmente anhidro en el aplicador, separando de ese modo el AAL y otros componentes unos de otros y minimizando la exposición a la humedad y al aire antes de mezclar los componentes y aplicándolos después a la piel.
Es aún un objeto adicional de la presente invención, proporcionar un aplicador de AAL desechable para proporcionar la administración controlada de AAL en un tratamiento tópico para el crecimiento rápido de células normales y anormales, por ejemplo, cáncer de piel o lesiones precancerígenas.
Se consiguen estos y otros objetivos por la presente invención, proporcionando un aparato para almacenamiento y aplicación de AAL desde un compartimento esencialmente frangible, cerrado herméticamente, incluido en un envase deformable que también contiene por separado un diluyente líquido. En este caso, frangible incluye cualquier disposición que libere el contenido de un compartimento por ruptura de la forma del compartimento. Preferiblemente, el compartimento esencialmente frangible comprende una ampolla de vidrio o vial. Presionando el envase rompe, por ejemplo, rompe por compresión, el compartimento (o compartimentos si el diluyente líquido está contenido de manera similar), permitiendo que se mezclen los componentes AAL y el diluyente líquido, justo antes de su uso. El AAL se aplica de manera controlada directamente en una superficie tópica por una porción del aplicador de punta del envase.
Preferiblemente, la superficie tópica es una superficie exterior tal como la piel. Sin embargo, también se pueden tratar superficies internas tales como superficies vaginales, rectales o bucales, de acuerdo con la presente invención.
Se explicarán objetos y ventajas adicionales de la invención en la descripción que sigue y en parte serán obvios a partir de la descripción o se pueden aprender por la práctica de la invención. Se pueden llevar a cabo y obtener los objetos y ventajas de la invención, por medio de las mediaciones y asociaciones señaladas en particular en las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos que se adjuntan, que se incorporan y constituyen una parte de la memoria descriptiva, ilustran una realización de la invención preferida en el momento presente y, junto con la descripción general dada anteriormente y la descripción detallada de la realización preferida dada a continuación, sirven para explicar los principios de la invención.
La Fig. 1 muestra una realización de un aplicador de AAL de acuerdo con la presente invención.
La Fig. 2 muestra una realización de un aplicador de punta de acuerdo con la presente invención.
La Fig. 3 muestra una realización alternativa de un aplicador de AAL de acuerdo con la presente invención.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La Fig. 1 es una realización ejemplar de acuerdo con la presente invención, que muestra un aparato 1 aplicador que comprende dos compartimentos 7, 8 esencialmente frangibles, separados, dentro de un envase 4 deformable. Un compartimento 8 contiene AAL 3 esencialmente anhidro y el otro compartimento 7 contiene un diluyente 2 líquido para el AAL 3 esencialmente anhidro. El envase 4 tiene un aplicador 5 de punta proporcionado en un extremo del mismo. Preferiblemente, el compartimento 8 que contiene el AAL 3 esencialmente anhidro está relativamente próximo al aplicador 5 de punta y el compartimento 7 que contiene el diluyente 2 líquido está relativamente lejano del aplicador 5 de punta. El aplicador 5 de punta puede ser insertable de manera que se pueda quitar, en el envase 4 para facilitar la fabricación del aplicador. También se puede proporcionar un espacio 6 de aire dentro del envase 4 deformable. El envase 4 se fabrica preferiblemente de un material de plástico que sea suficientemente deformable a fin de que cuando se presione, sus paredes laterales se puedan poner en contacto con las paredes laterales de los compartimentos 7, 8 esencialmente frangibles y se ejerza suficiente presión para liberar el contenido de, por ejemplo, rompiendo por compresión, los compartimentos 7,8. El envase 4 también debe ser resistente a la interacción con AAL. El envase 4 se compone preferiblemente de polietileno de baja densidad (LDPE, por sus siglas en inglés), sin embargo, también se pueden usar: polietileno de alta densidad, polipropileno, copolímeros de butirato o de propileno y otros materiales equivalentes. La ruptura del compartimento 7 libera el diluyente 2 líquido en el envase 4 deformable. Después de eso, la ruptura del compartimento 8 libera el AAL 3 esencialmente anhidro, que se disuelve en el diluyente 2 líquido en el envase 4 deformable antes de que se esté distribuyendo por el aplicador 5 de punta. El envase 4 deformable es resistente a la perforación y preferiblemente resistente al rayado, tal como de fragmentos de vidrio roto resultantes de la ruptura por compresión de los compartimentos 7,8.
El AAL 3 es esencialmente anhidro, que quiere decir que no contiene más agua que permitiría la degradación del AAL 3 en condiciones normales de uso o almacenamiento, típicamente uno a dos años o más. Preferiblemente, el AAL 3 y su entorno son sin agua.
Un diluyente particularmente útil, usado junto con los aplicadores de la presente invención, es una solución de alcohol/agua. La solución también puede comprender un agente de humectación y/o un humectante. Un intervalo de porcentajes peso/peso para una solución preferida es: Alcohol (USP o SDA (por sus siglas en inglés) 40-2) 39,9-48,8; Agua Purificada USP 39,1-47,8; LAURETH-4 5,9-7,4; Alcohol Isopropílico USP 3,5-4,3 y Polietilenglicol 400 NF 1,5-1,8. Los porcentajes peso/peso de un diluyente particularmente preferido son: Alcohol (USP o SDA 40-2) 44,37; Agua Purificada USP 43,46; LAURETH-4 6,59; Alcohol Isopropílico USP 3,93 y Polietilenglicol 400 NF 1,65. Se prevé que se podían usar otros diversos porcentajes alcohol/agua, se podía sustituir el LAURETH-4 por diversos tensioactivos (por ejemplo, laurilsulfato de sodio, así como otros tensioactivos iónicos o no iónicos) y se podía sustituir el polietilenglicol por propilenglicol o glicerol.
Los compartimentos 7,8 pueden contener justo suficiente AAL 3 esencialmente anhidro y diluyente 2, para un único tratamiento tópico de una lesión, por ejemplo, una lesión precancerígena en la piel. Puesto que el AAL tiene una vida útil corta, menor que 24 horas después de exposición al aire y a la humedad, se desperdiciarían alícuotas superiores a lo que se usaría en un único tratamiento. Preferiblemente, sólo se proporciona tanto AAL como usaría un profesional habilitado durante un único tratamiento, dentro de cada aplicador. Se pueden mantener volúmenes menores que 1/10 de un centímetro cúbico a más de un centímetro cúbico de solución de AAL, dentro del envase 4. Se proporcionan el AAL 3 esencialmente anhidro y el diluyente 2 en proporciones predeterminadas, normalmente en una relación 1:1 aproximada.
Después de suministrar al compartimento 8 el AAL 3 esencialmente anhidro, se puede rellenar por completo el compartimento 8 con nitrógeno, un gas inerte, o hacer el vacío antes de que se cierre herméticamente. El cierre hermético del compartimento 8 es importante para evitar exponer el AAL 3 esencialmente anhidro al aire, a la humedad o al diluyente 2, que degradaría el AAL 3 esencialmente anhidro. En general, el cierre hermético da como resultado menos de 0,5% de agua y 1% de oxígeno en el compartimento 8 y preferiblemente menos de 0,05% de agua y 0,1% de oxígeno y más preferiblemente menos de 0,005% de agua y 0,01% de oxígeno.
El envase 4 incluye un aplicador 5 de punta que ocluye el extremo de distribución del envase 4. La Figura 2 muestra un aplicador 5 de punta, preferido, de acuerdo con la presente invención, para controlar la distribución de AAL directamente en una porción afectada de la piel de un paciente. En la práctica, el control de la distribución es proporcional a la cantidad de fuerza que usa un profesional habilitado apretando el aplicador 5 de punta contra la superficie tópica. De acuerdo con una realización preferida, se distribuye aproximadamente 1-2 mg/cm^{2} de AAL mezclado con aproximadamente 10-20 \mul/cm^{2} de diluyente. El tratamiento es el más eficaz cuando el aplicador 5 de punta distribuye una cantidad de la solución de AAL que es, al menos, suficiente con respecto a las condiciones de iluminación durante la irradiación posterior con luz.
El aplicador 5 de punta preferido, ilustrado en la Figura 2, comprende un cuerpo 10 tubular configurado para sostener una válvula 11 de derivación de manera elástica y una cubierta 12 permeable a los líquidos. El cuerpo 10 tubular incluye una superficie cilíndrica externa, adaptada para engranar a modo de unión con una correspondiente superficie cilíndrica interna del envase 4. La válvula 11 se sostiene dentro de una superficie cilíndrica interna del cuerpo 10 tubular. Aunque se muestra un muelle 15 de tipo helicoidal derivando la válvula 11 contra el cuerpo 10 tubular, se puede sustituir el muelle 15 de tipo helicoidal por cualquier elemento elástico equivalente. La cubierta 12 se fija sobre el extremo de salida del cuerpo 10 tubular. Al menos un elemento 13 de filtro asegura que se mantenga cualquier partícula de los compartimentos 7, 8, rotos, dentro del envase 4.
Un elemento 14 hueco se extiende en general entre la cubierta 12 y la válvula 11. La fuerza ejercida por el profesional habilitado apretando la superficie exterior de la cubierta 12 contra una lesión, desplaza el elemento 14 hueco, que a su vez crea un espacio entre la válvula 11 y el cuerpo 10 tubular por el que puede fluir el AAL a la cubierta 12. El tamaño máximo del espacio es una función de la longitud del elemento 14 hueco.
Se prevén muchas alternativas al aplicador 5 de punta preferido, ilustrado en la Figura 2, incluyendo una punta cuentagotas, una punta de algodón o una punta de nailon.
Una realización alternativa de un aplicador 1, de acuerdo con la presente invención, se muestra en la Figura 3. Un envase 4' incluye de manera similar al menos un compartimento 8' que contiene AAL 3 esencialmente anhidro. Sin embargo, el diluyente 2 líquido no está contenido dentro de un compartimento separado, como se discute con respecto a la Figura 1. En su lugar, el diluyente 2 líquido está contenido directamente dentro del envase 4' por medio de un cierre 20 interpuesto entre el compartimento 8' y el envase 4'. Se muestra un cierre 20 de dos partes con un reborde anular levantado sobre la superficie cilíndrica interna del envase 4', que se engrana a modo de unión con un correspondiente reborde anular, levantado sobre la superficie externa del compartimento 8'. Se observa que se prevé una serie de variaciones, incluyendo un cierre de una parte formado sobre una de: la superficie externa del compartimento 8' o la superficie cilíndrica interna del envase 4' e invirtiendo las posiciones del AAL 3 esencialmente anhidro con el diluyente 2 líquido.
De acuerdo con una técnica preferida para usar la presente invención, el aparato 1 aplicador se mantiene de pie con el aplicador 5 de punta levantado. Con una camisa de cartón (no mostrada) rodeando el envase 4 deformable, se rompe primero el compartimento 7 del diluyente (si está presente) liberando el diluyente 2, después se rompe el compartimento 8 (8') de AAL para liberar el AAL 3 esencialmente anhidro. Al tiempo que se mantiene el aparato 1 aplicador en la posición de pie, se agita el aparato 1 aplicador durante aproximadamente tres minutos para disolver completamente el AAL 3 esencialmente anhidro en el diluyente 2 líquido. El aparato 1 aplicador está ahora listo para el tratamiento y se debería aplicar la solución inmediatamente después de la mezcla. Se inclina el aparato 1 aplicador a fin de que fluya la solución tópica de AAL hacia el aplicador 5 de punta. Se lleva a cabo la distribución de solución tópica de AAL apretando y liberando el aplicador 5 de punta contra las lesiones que se tienen que tratar. Preferiblemente, la lesión y no la piel circundante, se humedece uniformemente y después se permite que se seque. Después de que se ha secado la aplicación original, se puede repetir el tratamiento, preferiblemente durante un total de dos aplicaciones.
Un método para tratar a pacientes con AAL incluye: proporcionar un aplicador de AAL como se describió anteriormente, deformar el envase deformable de manera que se ejerza suficiente fuerza para romper por compresión primero el compartimento del diluyente, después el compartimento de AAL, mezclar el AAL y el diluyente y distribuir el AAL desde el aplicador de punta.
De acuerdo con un método de tratamiento preferido, se mezclan inmediatamente antes de la administración, el AAL 3 esencialmente anhidro y el diluyente 2 líquido, rompiendo por compresión los compartimentos 7,8 de vidrio (o compartimento 8' de vidrio) en el envase 4 deformable. La agitación del envase 4 (4'), deformable, disuelve el AAL 3, esencialmente anhidro, en el diluyente 2 líquido. Se aplica directamente la solución tópica de AAL resultante, a lesiones de queratosis actínica objeto de estudio por frotamiento suave con el aplicador 5 de punta. La solución tópica de AAL se aplica en volumen suficiente para humedecer uniformemente la superficie de la lesión, sin exceso corriendo o goteando. Una vez que se ha secado la aplicación inicial, se puede hacer una segunda aplicación de la misma manera para asegurar que se ha llevado a cabo el recubrimiento completo y uniforme de la superficie de la lesión.
En una realización preferida, la solución tópica de AAL contiene alcohol y se seca rápidamente después de la aplicación. Por lo tanto, se aplica cuidadosamente la solución tópica de AAL con el aplicador 5 de punta sólo a áreas de la piel que se tienen que tratar, en una cantidad adecuada para humedecer el área totalmente, pero no bastante para permitir que gotee o corra. Se aplica la solución, se permite que se seque, se aplica de nuevo y se permite que se seque antes del procedimiento. Previamente a irradiación posterior con luz, se puede enjuagar con agua la superficie de todas las lesiones tratadas para eliminar AAL residual y permitir que se seque.
El aparato de acuerdo con la presente invención también es útil para otras aplicaciones de AAL a flora y fauna además del tratamiento de seres humanos.
Se encontrarán fácilmente ventajas y modificaciones adicionales por los expertos en la técnica. Por lo tanto, la invención en sus aspectos más amplios no está limitada a los detalles específicos y dispositivos representativos, mostrados y descritos en la presente memoria.

Claims (15)

1. Un aplicador para distribuir ácido 5-aminolevulínico, comprendiendo dicho aplicador:
un primer compartimento (8), esencialmente frangible, que contiene ácido (3) 5-aminolevulínico, esencialmente anhidro; y
un envase (4) deformable que incluye dicho primer compartimento (8) y
un diluyente (2) líquido para ácido 5-aminolevulínico.
2. El aplicador según se define en la reivindicación 1, en el que dicho primer compartimento (8) está esencialmente herméticamente cerrado.
3. El aplicador según se define en las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende además:
un segundo compartimento (7), esencialmente frangible, que contiene dicho diluyente (2) líquido, incluyendo dicho envase (4) deformable dicho segundo compartimento (7), esencialmente frangible.
4. El aplicador según se define en las reivindicaciones 1-3, que comprende además:
un aplicador (5) de punta para controlar la dispersión de ácido 5-aminolevulínico de dicho envase.
5. El aplicador según se define en la reivindicación 4, en el que dicho primer compartimento (8), esencialmente frangible, está interpuesto entre dicho diluyente (2) líquido y dicho aplicador (5) de punta.
6. El aplicador según se define en la reivindicación 4, en el que dicho aplicador de punta incluye:
un cuerpo (10) tubular que tiene una superficie cilíndrica interna y una superficie cilíndrica externa, confrontándose dicha superficie cilíndrica externa contiguamente a una superficie cilíndrica interna de dicho envase.
una válvula (11) de derivación de manera elástica, para ocluir normalmente un primer extremo de dicho cuerpo tubular y una cubierta (12) permeable a los líquidos para cubrir dicho primer extremo de dicho cuerpo tubular;
en el que deprimiendo dicha cubierta (12) se crea un espacio entre dicha válvula (11) y dicho cuerpo (10) tubular para distribuir el ácido 5-aminolevulínico.
7. El aplicador según se define en la reivindicación 6, que comprende además:
un cierre (20) interpuesto entre dicho primer compartimento (8'), esencialmente frangible, y dicho envase (4').
8. El aplicador según se define en la reivindicación 7, en el que dicho cierre (20) incluye un reborde anular levantado en al menos una de: dicha superficie externa del compartimento (8') y dicha superficie cilíndrica interna del envase (4').
9. El aplicador según se define en la reivindicación 1, en el que dicho diluyente (2) líquido comprende una solución de alcohol/agua.
10. El aplicador según se define en la reivindicación 9, en el que dicho diluyente (2) líquido comprende además un agente de humectación.
11. El aplicador según se define en la reivindicación 10, en el que dicho agente de humectación es un tensioactivo.
12. El aplicador según se define en la reivindicación 9, en el que dicho diluyente (2) líquido comprende además un humectante.
13. El aplicador según se define en la reivindicación 12, en el que dicho humectante es un polialcohol.
14. El aplicador según se define en las reivindicaciones 12 ó 13, en el que dicho humectante se selecciona del grupo que consta de: polietilenglicol, propilenglicol y glicerol.
15. El aplicador de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido 5-aminolevulínico anhidro se almacena en el aplicador en un entorno cerrado previamente al mezclamiento del ácido 5-aminolevulínico y el diluyente líquido.
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