CZ20001537A3 - Způsob a zařízení pro aplikaci 5-aminolevulové kyseliny - Google Patents

Abstract

Způsob a zařízení pro uchovávání, míchání a aplikaci 5- aminolevulové kyseliny při léčbě léze. Zařízení se skládá z deformovatelné nádobky (4), která obklopuje hermeticky uzavřenou ampuli (8) naplněnou bezvodou 5-aminolevulovou kyselinou (3) (tím je 5-aminolevulová kyselina chráněna před působením vzdušné vlhkosti) a kapalné rozpouštědlo (2). Kapalné rozpouštědlo (2) může být uzavřeno v druhé ampuli (7). Deformovatelná nádobka (4) se stlačí, čímž dojde k rozbití ampuli (8,7) a následnému smíchání bezvodé 5- aminolevulové kyseliny (3) s kapalným rozpouštědlem (2). 5- Aminolevulová kyselina (3) může být aplikována z deformovatelné nádobky (4) řízeným dávkovačem (5) umožňujícím přesné dávkování během léčby

Description

ΜΕΨβθΑ A ZAŘÍZENI PRO APLIKACI 5-AMINOLEVULOVÉ KYSELINY

Oblast techniky

Vynález se týká jednoduchého a cenově efektivního zařízení a způsobu pro uchovávání, míchání a aplikaci 5aminolevulové kyseliny, systematický název je 5-amino-4-oxopentanová kyselina (zkratka ALA), a metody jeho využití. Zvláště významná je možnost přechovávat dvousložkový systém obsahující ALA a kapalné rozpouštědlo, aniž by došlo ke kontaktu obou složek, případně ke kontaktu se světlem nebo vzdušnou vlhkostí až do momentu bezprostředně před aplikací ALA, kdy se obě složky smísí. Lokální aplikace ALA v kombinaci s ozařováním byly klinicky testovány pro léčbu prekancerogenní léze a aktinické keratózy.

Dosavadní stav techniky

Je známo, že ALA se ve vodném roztoku rychle rozkládá. Původce vynálezu navíc zjistil, že ALA hnědne a pravděpodobně se i rozkládá ve všech současných lokálních přípravcích - krémech, mastech a pevných preparátech. Proto usoudil, že je nezbytné vytvořit takové prostředí, kde by se ALA uchovávala ve stabilní formě vhodné k aplikaci, a bezprostředně před použitím by se smísila s vhodným rozpouštědlem. Oblast využití se zaměřuje na kůži.

V oblasti chemie, US Patent č. 5.171.149, Alpert vynalezl použití rozbitelných skleněných ampulí pro aplikaci nejméně jednoho dentálního pojivá. Ampule jsou trubkovitého tvaru a jsou umístěny v elastické nádobce, která má na • · « ft

US Patent č. vynalezl lokální účinnou látkou a k rozbití ampulí vyteče obsah z dávkovače k zubovině na povrchu zubů.

5.490.736, Haber et al (dále jen Haber), dávkovač mající přepážku mezi suchou rozpouštědlem. Přepážka praskne nebo se odstraní tlakem na dávkovač. Haber objevil možnost využití tampónů napuštěných léčivou složkou k lokální léčbě akné.

Kramer et al, US Patent č. 4.850.729, vynalezl obdobné zařízení obsahující čistící roztok.

Ačkoliv je známo, že se ALA rozkládá ve vlhku, původce neznal ze stavu techniky žádnou metodu pro uchovávání, míchání a aplikaci ALA pomocí jednoduchého zařízení, které ji chrání před rozkladem vlhkostí jinou, než uchovávat ALA v bezvodém prostředí.

Podstata vynálezu

ALA se rozkládá bezprostředně po styku se vzdušnou vlhkostí, proto se musí její uskladnění a použití přísně kontrolovat. Předmětem předkládaného vynálezu je jednoduchá a cenově dostupná metoda uchovávání ALA, její smísení s kapalným rozpouštědlem těsně před aplikací, a vlastní aplikace ALA.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je sestrojení aparatury pro uskladnění, míchání a aplikaci ALA, kde je omezen přístup vzduchu k ALA až do okamžiku použití. Navrhovaný aplikátor umožňuje dlouhodobé přechovávání ALA; bezvodá kyselina se hermeticky uzavře uvnitř aplikátoru, čímž se omezí na minimum působení vzdušné vlhkosti a ostatních komponent před mícháním ALA a její následnou aplikaci na kůži.

Posledním předmětem předkládaného vynálezu je sestavení jednorázového aplikátoru s regulovatelným dávkováním ALA pro

Br ·· • · to · okamžitou léčbu extrémního buněčného bujení, například při rakovině kůže nebo prekanceróze.

Tyto a ostatní cíle se v předkládaném vynálezu realizují zavedením metody a zařízení pro uchovávání a následnou aplikaci ALA z hermeticky uzavřené, křehké ampule umístěné v elastické nádobce, která obsahuje ještě odděleně kapalné rozpouštědlo. V tomto případě křehká ampule zahrnuje jakékoliv uspořádání, které uvolňuje obsah ampule při porušení tvaru ampule. Výhodně je kapalina uzavřena ve skleněné ampuli nebo lahvičce. Stisknutím se nádoba poruší tj. rozbije ampule (nebo rozbijí ampule, je-li přítomno kapalné rozpouštědlo) a 5-aminolevulová kyselina se smísí s kapalným rozpouštědlem bezprostředně před použitím. ALA se cíleně aplikuje přímo na postižené místo bodovým dávkovačem z deformovatelné nádobky.

Kromě míst na povrchu těla, například na kůži, lze předkládanou metodou podle vynálezu léčit i sliznice vaginální, rektální nebo orální.

Další výhody vynálezu se objasní v následujícím popisu a mohou se vyzkoušet přímo realizací předkládaného vynálezu. Možnosti uskutečnění a využití předkládaného vynálezu se podrobně popisují a vysvětlují v patentových nárocích na ochranu.

Přehled obrázků na výkresech

Vynález bude blíže vysvětlen prostřednictvím konkrétních příkladů provedení znázorněných na výkresech, na kterých představuje

Ι553Γ' *· «· *· 4 ► ♦ · · · 9 9 » 9 99 9 9 9 i

V · · « · · · · • · · · · 9 9 ·· 9 9 99 · obrázek 1 představuje provedení aplikátoru ALA v souladu s předkládaným vynálezem.

obrázek 2 představuje provedení bodového dávkovače v souladu s předkládaným vynálezem.

obrázek 3 představuje alternativní provedení aplikátoru ALA v souladu s předkládaným vynálezem.

Příklady provedení vynálezu

Obrázek 1 velmi názorně ukazuje zařízení k aplikaci ALA 2 v souladu s předkládaným vynálezem. Zařízení se skládá ze dvou oddělených křehkých ampulí 2 a def ormovatelné nádobky 4. První ampule 2 obsahuje bezvodou ALA 3, druhá 7_ kapalné rozpouštědlo 2 bezvodé ALA 2- Deformovatelná nádobka 4_ má bodový dávkovač _5 umístěný na jednom konci nádobky. Výhodně ampule 2 naplněná bezvodou ALA 2 leží blíž bodovému dávkovači 5, zatímco ampule 2 ^s kapalným rozpouštědlem 2_ se umisťuje do vzdálenější části nádobky dávkovače 5. Pro zjednodušení výroby se může lokální dávkovač 2 zhotovit jako samostatný díl, který se vloží do nádobky 4_, a zase se z ní odstraní. Deformovatelná nádobka £ je vyplněna vzduchem 6 a vyrábí se zpravidla z dostatečně pružné plastické hmoty, která se při stlačení stěn nádobky deformuje tak, že vyvíjený tlak je dostačující k rozbití obou ampulí 7_, 8. a následnému vytlačení obsahu z nádobky. Je zřejmé, že materiál k výrobě deformovatelné nádobky 2 musí být rezistentní vůči ALA. Nejvhodnější je polyethylen s nízkou hustotou (LDPE), ale může se použít i polyethylen s vysokou hustotou, polypropylen, butyrát, směsné polymery propylenu a jiné materiály. Rozbitím ampule 2 přejde kapalné rozpouštědlo 2 do prostoru deformovatelné nádoby 4. Potom se poruší ampule 2 ^a bezvodá ALA 2 ^{se v} nádobce 4 rozpustí ·· Φ» ·· »· «· ·· ***» tu· • · ·· · · »»· « · · « í · ί ί ’: i ::·::: :

• · «9 * * « · · · v rozpouštědle 2_ bezprostředně před aplikací bodovým dávkovačem 5. Nádobka 4 je odolná proti propíchnutí, a především proti poškrábání (například kousky skla z rozbitých ampulí J_, JL·

ALA 3 je bezvodá, obsahuje tedy pouze tolik vlhkosti, že se při běžných podmínkách skladování nerozloží po dobu jednoho, dvou i více let. Prakticky to znamená, že ALA 3 se uchovává ve zcela bezvodém prostředí.

Nejpoužívanějším rozpouštědlem v souvislosti s předkládaným vynálezem je roztok alkohol/voda. Roztok může obsahovat také smáčedla nebo zvlhčovadla, případně obojí. Složení roztoku se výhodně pohybuje od 39,9 - 48,8 % hmotn. alkoholu (USP nebo SDA 40-2), 39,1 - 47,8 % hmotn. destilované vody (USP), 5,9 - 7,4 % hmotn. LAURETHu -4, 3,5 - 4,3 % hmotn. isopropylalkoholu (USP) a 1,5 - 1,8 % hmotn. polyethylenglykolu (400 NF). Zejména je výhodné rozpouštědlo obsahující 44,37 % hmotn. alkoholu (USP nebo SDA 40-2), 43,46 % hmotn. destilované vody (USP), 6,59 % hmotn. LAURETHu - 4, 3,93 % hmotn. isopropylalkoholu (USP) a 1,65 % hmotn. polyethylenglykolu (400 NF) . Hmotnostní poměr základních složek rozpouštědla (alkohol/voda) může být odlišný od uvedených optimálních hodnot, stejně jako LAURETH -4 se může nahradit rozdílnou povrchově aktivní látkou (např. natrium-lauryl-sulfatem, případně jiným ionogenním nebo neionogenním detergentem). Místo polyethylenglykolu se může použít propylenglykol nebo také glycerin.

Ampule J_, H mohou obsahovat právě dostatečné množství bezvodé ALA .3 a rozpouštědla 2 pro jednoduché lokální léčení léze, např. prekarcerogenní léze na kůži. Protože má ALA po styku se vzdušnou vlhkostí velmi malou životnost (méně než 24 hodin) , je výhodné, když ampule ]_, .8 v elastické nádobce obsahují právě taková množství bezvodé ALA 3. a rozpouštědla 2, která odpovídají jednorázové dávce ί i u ii íJiaM—BWgS^ISI

9· to · to · to · ·· « » · · · «·· * * · · • ··· · ···♦ t · · « • to· ··· ·· >·· ·· · aplikované lékařem při léčbě prekancerogenní léze kůže. Do deformovatelné nádobky ý se vejde 0,1 až > 1 cm³ roztoku ALA. Vzájemný poměr ALA 3 a rozpouštědla 2 je určen předem, obvykle se blíži 1:1.

Po naplnění ampule 8_ potřebným množstvím bezvodé ALA 3_ se zbylý prostor ampule nasytí inertním plynem (dusíkem) nebo se naopak evakuuje, a pak se ampule 2 hermeticky uzavře. Hermetické utěsnění ampule je důležité proto, aby se předešlo kontaktu bezvodé ALA 3 se vzdušnou vlhkostí a rozpouštědlem 2, a tím i případnému rozkladu ALA 2· Obvykle obsahuje hermeticky uzavřená ampule 8. méně než 0,5 % vody a 1 % kyslíku, výhodně méně než 0,05 % vody a 0,1 % kyslíku a výhodněji méně než 0,005 % vody a 0,01 % kyslíku.

Bodový dávkovač _5 je nasazen na otevřený konec deformovatelné nádobky _4. Obrázek 2 znázorňuje výhodný typ dávkovače, který je vybaven regulátorem dávkování přímo na postižené místo pacientovy kůže. V praxi to znamená, že lékař aplikuje odpovídající dávku stlačením dávkovače 5 proti ošetřovanému místu na kůži. Uváděný regulátor · dávkuje asi 1-2 mg/cm² ALA smísené s asi 10-20 μϊ/cm² rozpouštědla. Pro maximální účinnost léčby se musí použít optimální dávka vzhledem k podmínkám následného ozařování.

Popisovaný výhodný bodový dávkovač 5 vyobrazený na obrázku 2 má válcovitý tvar, jeho součástí je pružně upevněný ventil 11 a pro kapalinu propustné víčko 12. Vnější průměr válečku 10 se přesně shoduje s vnitřním průměrem elastické nádobky 4. Ventil 11 zapadá do vnitřního průměru válce 10. Podle obrázku 2 se pod ventil 11 uvnitř válečku umístí páskovitá pružina 15, která se může nahradit jiným pružným zařízením obdobných vlastností. Otevřený konec válcovitého těla dávkovače 10 překrývá ochranné víčko 12. Poslední uváděnou součástí je filtr 13, který zabraňuje průniku úlomků rozbitých ampuli 7, 8 z elastické nádobky 4_

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ♦ · 99 9 9999 9 99 9 • «· 9 9 · · · · · 9 9 9 9

-ί 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ' 9 9 «0 « « » 9 9· 99 do prostoru dávkovače. Mezi víčkem 12 a ventilem 11 vznikne dutina 14, která při přitlačení víčka k poškozené kožní tkáni vytvoří kanálek mezi pružným ventilem 11 a stěnou válečku, kterým teče ALA k propustnému víčku 12. Maximální velikost kanálku je funkcí délky dutiny 14.

Vedle bodového dávkovače znázorněného na obrázku 2 existuje mnoho alternativních řešení, například kapátko, případně bavlněná nebo nylonová tkanina.

Předkládaný vynález se v alternativním provedení zabývá také jiným typem aplikátoru 1 zobrazeným na obrázku 3. Deformovatelná nádobka 4' obsahuje alespoň jednu ampuli 21 s bezvodou ALA 2- Kapalné rozpouštědlo _2 však není v oddělené ampuli, jako u aplikátoru na obrázku 1, ale vyplňuje přímo prostor nádobky 4 ^z. Aby nedocházelo k úniku rozpouštědla, umisťuje se mezi ampuli 8' a plášť nádobky 4ý těsnění 20, které se skládá ze dvou částí - zvýšeného prstence kolem vnitřní strany pláště nádobky 4' a k němu těsně doléhajícího kroužkovitého těsnění na vnější stěně ampule 21- Je zaznamenána řada jiných variant, včetně takové, kdy se těsnění napevno umístí k jedné straně vnější stěny ampule 8' nebo vnitřní strany válcovité nádobky 4 ^z, a umístění bezvodé kyseliny ALA 3 a rozpouštědla 2 je obrácené.

Z hlediska výhodného využití předkládaného vynálezu, se aplikátor 1 skladuje společně s dávkovačem 5 ve svislé poloze náplní nahoru. Deformovatelná nádobka _4 je uložena v papírovém obalu (není zobrazen). Nejprve se rozbije ampule 2 s rozpouštědlem 2 (pokud ji aplikátor obsahuje), a pak ampule 2 , 21 ^s ALA Vzhledem k tomu, že se aplikátor 1 udržuje ve svislé poloze, musí se nádobka protřepávat asi tři minuty, aby se ALA 2 ^v kapalném rozpouštědle 2_ úplně rozpustila. Tak je zařízení 2 připraveno k použití a roztok se může aplikovat na postižené místo okamžitě po smísení.

• » » · » 4 9 4 » · 44

49 > · * » · · · *

Aplikátor 1^ je nakloněný, takže roztok ALA protéká plynule lokálním dávkovačem 15. Aplikace roztoku se provádí stlačením a následným uvolněním dávkovače 5 proti léčenému místu, takže se výhodně ošetří pouze postižené místo bez jakéhokoliv zasažení okolní kůže. Léčené místo se rovnoměrně zvlhčí roztokem ALA a nechá se oschnout. Léčba se může opakovat, běžné jsou výhodné dvě aplikace.

Jedna z metod léčby pacientů ALA popisovaná v předkládaném vynálezu využívá výše popsaný aplikátor zmáčknutím elastické nádobky dostatečnou silou se nejprve rozbije ampule s rozpouštědlem, pak ampule s ALA, dojde ke smísení obou složek a následné aplikaci pomocí bodového dávkovače.

Podle výhodného provedení způsobu se bezprostředně před aplikací smísí bezvodá ALA 2 ^s rozpouštědlem 2_ tak, že se rozbijí skleněné ampule J_, .8 (nebo pouze jedna skleněná ampule 8 ) v deformovatelné nádobce £. Protřepáním nádobky £, 4' se bezvodá ALA 3 zcela rozpustí v kapalném rozpouštědle 2. Výsledný roztok je aplikován přímo na keratózou ze záření postižené místo jemným poklepáním bodovým dávkovačem 5. Roztok ALA je dávkován v odpovídajícím množství rovnoměrně bez kapek či odtékání na postiženou tkáň. Když ošetřené místo zaschne, může se stejným způsobem aplikovat druhá dávka, aby se léčené místo kompletně a rovnoměrně pokrylo.

Podle výhodného provedení předkládaného vynálezu výsledný roztok ALA obsahuje alkohol a vysychá brzy po aplikaci. Proto se přenáší opatrně lokálním dávkovačem 5 pouze na léčenou část kůže a právě v takovém množství, aby se rána zcela provlhčila, aniž by stékal nebo odkapával přebytečný roztok. Po aplikaci se roztok nechá zaschnout, znovu se aplikuje a znovu zasychá. Pak následuje další léčebný krok - ozařování. Před ozařováním se všechna *♦«· · » « * · · <

• · ·· 9 9 494 9 9 · » • 9 9 4 4 4 4 4 ftftft ftft · • 4 4 4 9 9 4 9 · 9 9 · •9 4 9 4 9 ·* ftft ft· postižená místa opláchnou vodou, aby se odstranily zbytky ALA, a pak se nechají oschnout.

Zařízení a metody jejich využití popisované v předkládaném vynálezu najdou uplatnění, kromě léčení lidí, také v jiných oblastech, např. při aplikacích ALA na floru a faunu.

Vzhledem k tomu, že kvalifikované a zručné odborníky jistě napadnou další vylepšení a úpravy, není vynález v obecných aspektech omezen detailním popisem metodiky a odpovídajících přístrojů.

Claims (19)

1. Použití zařízení k uchovávání, směšování a aplikaci

5-aminolevulové kyseliny, vyznačující se tím, že působení vzdušné vlhkosti na 5-aminolevulovou kyselinu je až do okamžiku aplikace omezeno na minimum, zahrnuje bezvodou 5-aminolevulovou kyselinu (3) hermeticky uzavřenou v první křehké ampuli (8) a deformovatelnou nádobu (4) obklopující výše uvedenou první ampuli, uvedená nádoba má dávkovač (5) , kde deformací uvedené nádoby (4) dojde k rozbití uvedené ampule (8) a bezvodá 5-aminolevulová kyselina (3) se smíchá s kapalným rozpouštědlem (2) v uvedené nádobě a 5aminolevulová kyselina se aplikuje lokálně z nádoby (4) uvedeným dávkovačem (5).

2. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávkovač obsahuje pro regulaci lokální aplikace bodový dávkovač (5) 5-aminolevulové kyseliny.

3. Použití podle nároku 1, vyznačující se tím, že dávkovač dále obsahuje: utěsněnou druhou křehkou ampuli (7) s kapalným rozpouštědlem (2), kdy tato druhá ampule (7) je umístěna v uvedené nádobě (4) .

4. Použití podle nároku 3, vyznačující se tím, že se uvedenou deformací uvedené nádoby (4) nejprve rozbije uvedená druhá ampule (7) a pak uvedená první ampule (8).

5. Použití zařízení pro léčbu rychle proliferujících buněk 5-aminolevulovou kyselinou, vyznačující se tím, že

• · · · • t ·· * · · · • 9 9 9

99 99

9 9 9

9 9 999

9 9 9 9 • 9 9 9 uvedené zařízení zahrnuje: bezvodou 5-aminolevulovou kyselinu (3) hermeticky uzavřenou v první křehké ampuli (8) a deformovatelnou nádobu (4) s dávkovačem (5), která obklopuje uvedenou první ampuli, kdy deformací nádoby (4) se rozbije ampule (8) a bezvodá 5-aminoluvulová kyselina (3) se smísí s kapalným rozpouštědlem (2) v uvedené nádobě a 5aminolevulová kyselina je aplikována lokálně k rychle se proliferujícím buňkám dávkovačem (5) z nádoby (4).

6. Použití podle nároku 5, vyznačující se tím, že se uvedená lokální aplikace 5-aminolevulové kyseliny reguluje bodovým dávkovačem (5).

7. Aplikátor pro aplikaci 5-aminolevulové kyseliny, vyznačující se tím, že se skládá z: první křehké ampule (8) obsahující bezvodou 5-aminolevulovou kyselinu (3) a deformovatelné nádobky (4) obklopující uvedenou první ampuli (8) a kapalné rozpouštědlo (2) 5-aminolevulové kyseliny.

8. Aplikátor podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedená první křehká ampule (8) je hermeticky uzavřena.

9. Aplikátor podle nároku 7, vyznačující se tím, že dále obsahuje:

druhou křehkou ampuli (7)obsahující uvedené kapalné rozpouštědlo (2), uvedená deformovatelná nádobka (4) obklopuje uvedenou druhou křehkou ampuli (7).

10. Aplikátor podle nároku 7_Z vyznačující se tím, že dále obsahuje:

bodový dávkovač (5) pro regulaci dávkování 5-aminolevulové kyseliny z uvedené nádobky.

• »

11. Aplikátor podle nároku 10, vyznačující se tím, že uvedená první křehká ampule (8) je vložena mezi uvedené kapalné rozpouštědlo (2) a uvedený lokální dávkovač (5).

12. Aplikátor podle nároku 10, vyznačující se tím, že dále obsahuje: trubici (10)s vnější a vnitřním válcovitým tvarem, vnější průměr válce je shodný s vnitřním průměrem uvedené nádobky, pružně nastavený ventil (11) pro běžné zavírání jednoho konce trubice; a kapalinu propouštějící uzávěr (12) pokrývající uvedený jeden konec trubice; stlačením uzávěru (12) vznikne mezi uvedeným ventilem (11) a stěnou uvedené trubice (10) prostor pro vstřikování 5aminolevulové kyseliny.

13. Aplikátor podle nároku 12, vyznačující se tím, že dále obsahuje:

nepropustný spoj (20) mezi. první křehkou ampuli (8') a uvedenou nádobkou (4').

14. Aplikátor podle nároku 13, vyznačující se tím, že uvedený spoj (20) tvoří prstencové těsnění dotýkající se alespoň jednoho uvedeného vnějšího povrchu ampule (8^Z) a vnitřního povrchu uvedené nádobky (4').

15. Aplikátor podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedené kapalné rozpouštědlo (2) zahrnuje roztok alkohol/voda.

16. Aplikátor podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedené kapalné rozpouštědlo (2) dále obsahuje smáčedlo.

17. Aplikátor podle nároku 16, vyznačující se tím, že

< toto · «toto· • ·· · to ·· · • to ·· • * ·· • toto • » ♦·♦ • ·· · • · to« • to ·· to · to to • <· » • ·· · • ·· · • to ·· uvedeným smáčedlem je povrchově aktivní látka.

18. Aplikátor podle nároku 15, vyznačující se tím, že uvedené kapalné rozpouštědlo (2) dále obsahuje zvlčovadlo.

19. Zařízení podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedeným zvlhčovadlem je vícesytný alkohol.