NO319662B1 - Applikator for fordeling av 5-aminolevulinsyre - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler en applikator for å fordele 5-aminolevulinsyre, også kjent som 5-amino-4-okso-pentansyre (heretter referert til som ALA) på en enkel og kostnadseffektiv måte. Mer spesielt omhandler foreliggende oppfinnelse et apparat for å fremskaffe et tokomponentsystem som inneholder ALA og et væskefortynningsmiddel, hvori de to komponentene er hindret fra kontakt med hverandre, så vel som kontakt med lys, fuktighet og luft, inntil umiddelbart før anvendelse, når de blir blandet. Topisk applisert ALA, i assosiasjon med bestråling med lys, har blitt klinisk testet i behandlingen av før-kreftlesjoner så som aktinisk keratose.

Det er kjent at ALA blir degradert i vandig løsning. Oppfinneren har videre funnet at ALA blir brunt, og antagelig vis blir degradert, i alle typer av topiske transportmidler så som kremer, salver og faste transportmidler. Derfor fant oppfinneren det nødvendig å benytte en metode for å lagre ALA til det var klart for behandling i topiske applikasjoner, så vel som å blande ALA rett før anvendelse og å fokusere applikasjonsområdet på huden.

Innen tannmedisinområdet beskriver Alpert i US patent nr. 5 171 149 anvendelsen av knusbare glassampuller for applikasjonen av minst én tanntilpasser på tennene. Glassampuller blir tilveiebrakt i et rør med en åpen applikator i én ende. Ampullene blir knust slik at rørinnholdet kan flyte ut av applikatoren for å forberede tannoverflaten på tennene for binding.

I US patent nr. 5 490 736 til Haber et al. (heretter referert til som Haber) beskrives en topisk applikator som har eh barriere innkoblet mellom et tørt medisineirngsmiddel og et fortynningsmiddel. Barrieren, som deler en applikatordel som vanligvis deles i fellesskap mellom medisineringsproduktet og fortynningsmidlet, blir ødelagt eller forskjøvet ved trykk på applikatordel en. Haber beskriver flere metoder for å eksponere en medisinmettet tampong inne i applikatordelen for topisk behandling av akne.

Kramer et al., US patent nr. 4 850 729 beskriver et lignende apparat, men som inneholder en renseløsning.

Selv om det er kjent at ALA degraderer i fuktighet kjenner denne oppfinneren ikke til noen kjente metoder for å lagre, blande og påføre ALA via en enkel innretning som hindrer degradering ved fuktighet, annet enn lagring av ALA i et vannfritt miljø.

Degradering av ALA starter umiddelbart ved eksponering for luft som inneholder fuktighet, og således må lagring og applisering kontrolleres nøye.

Det er følgelig en hensikt ved den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe et apparat for lagring, blanding og påføring av ALA, hvori ALA i begrenset grad blir eksponert for luft inntil rett før anvendelse. ALA-applikatoren, som angitt i den foreliggende oppfinnelsen, tillater lagring av ALA i lengre tidsperioder ved hermetisk å forsegle i det vesentlige vannfri ALA i applikatoren, og derved separere ALA og andre komponenter fra hverandre, og minimalisere eksponering for fuktighet og luft før komponentene blandes og påføres på huden.

Videre er det en ytterligere hensikt ved den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en engangs ALA-applikator for å tilveiebringe kontrollert administrering av ALA i en topisk behandling av raskt voksende normale og unormale celler, f.eks. hudkreft eller før-kreftlignende skader.

Disse og andre hensikter blir oppnådd ved den foreliggende oppfinnelsen ved å tilveiebringe et apparat for å lagre og påføre ALA fra et hermetisk forseglet, vesentlig skjørt rom, innelukket i en deformerbar beholder, som også separat inneholder et væskefortynningsmiddel. I dette tilfellet inkluderer "skjørt" ethvert arrangement som frigir innholdet fra et rom ved å ødelegge formen på rommet. Fortrinnsvis inneholder det vesentlig skjøre rommet en glassampulle eller et rør. Ved å trykke på beholderen ødelegges, f.eks. knuses, rommet (eller delene dersom væskefortynningsmidlet er inneholdt på samme måte), noe som tillater ALA og væskefotrynningsmiddelkomponentene å blandes rett før anvendelse. ALA blir kontrollerbart påført direkte på en topisk overflate av en punktapplikatordel av beholderen.

Fortrinnsvis er den topiske overflaten en ekstern overflate såsom huden. Imidlertid kan indre overflater så som vaginale, rektale eller orale overflater også bli behandlet i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen.

Ytterligere hensikter og fordeler ved oppfinnelsen vil bli lagt frem i beskrivelsen som følger, og vil delvis være åpenbare fra beskrivelsen, eller kan tillæres ved praktisering av oppfinnelsen. Hensiktene og fordelene ved oppfinnelsen kan bli realisert og oppnådd ved hjelp av instrumentene og kombinasjoner spesielt pekt ut i de vedlagte kravene.

Kort beskrivelse av tegningene:

De vedlagte tegningene, som er inkorporert i og utgjør en del av beskrivelsen, illustrerer en nåværende foretrukket utforming av oppfinnelsen, og sørger for, sammen med den generelle beskrivelsen som er gitt over og den detaljerte beskrivelsen av den foretrukne utformingen gitt under, å forklare prinsippene ved oppfinnelsen. Fig. 1 viser en utforming av en ALA-applikator som angitt i den foreliggende oppfinnelsen. Fig. 2 viser en utforming av en punktapplikator som angitt i den foreliggende oppfinnelsen. Fig. 3 viser en alternativ utforming av en ALA-applikator som angitt i den foreliggende oppfinnelsen. Fig. 1 er et eksempel på en utforming som angitt i den foreliggende oppfinnelsen, som viser et applikatorapparat 1 som inneholder to separate vesentlig skjøre rom 7, 8 inne i en deformerbar beholder 4. Et rom 8 inneholder vesentlig vannfri ALA 3 og det andre rommet 7 inneholder et væskefortynningsmiddel 2 for det vesentlig vannfrie ALA 3. Beholderen 4 har en punktapplikator 5 tilyeiebragt på én ende derav. Fortrinnsvis er rom 8, som inneholder den vesentlig vannfrie ALA 3, relativt nærliggende til punktapplikatoren 5, og rommet 7 som inneholder væskefortynningsmidlet 2 er relativt langt fra punktapplikatoren 5. Punktapplikatoren 5 kan være bevegbart innsettbar i beholderen 4 for å forenkle produksjonen av applikatoren. Et luftrom 6 kan også tilveiebringes inne i den deformerbare beholderen 4. Beholderen 4 er fortrinnsvis laget av et plastmateriale som er deformerbart nok slik at når det presses sammen kan sideveggene kontakte sidevegger i de vesentlige skjøre rommene 7, 8, og utøve et stort nok trykk til å frigi innholdet, f.eks. ved knusing, fra rommene 7, 8. Beholderen 4 må også være motstandsdyktig mot interaksjon med ALA. Beholderen 4 er fortrinnsvis laget av lav tetthets polyetylen (LDPE), men høy tetthets polyetylen, polypropylen, butyrat eller propylenkopolymerer og andre ekvivalente materialer kan også bli benyttet. Å ødelegge rom 7 frigir væskefortynningsmidlet 2 inn i den deformerbare beholderen 4. Deretter vil det å ødelegge rom 8 frigi den vesentlig vannfrie ALA 3, som løses opp i væskefortynningsmidlet 2 i den deformerbare beholderen 4, før det blir distribuert til punktapplikatoren 5. Den deformerbare beholderen 4 er motstandsdyktig mot punktering, og fortrinnsvis resistent mot ødeleggelse såsom fra brukne glassbiter som er resultatet etter å ha knust rommene 7, 8.

ALA 3 er i det vesentlige vannfri, noe som betyr at det ikke inneholder mer vann enn det som ville tillate degradering av ALA 3 under normale forhold for anvendelse og lagring, vanligvis ett til to år eller mer. Fortrinnsvis er ALA 3 og dens miljø vannfritt.

Et spesielt nyttig fortynningsmiddel som benyttes sammen med applikatorene i den foreliggende oppfinnelsen, er en alkohol/vannoppløsning. Oppløsningen kan også inneholde et et fuktmiddel og/eller et fuktighetsbevarende middel. Et område for vekt/vekt % for en foretrukket løsning er 39,9-48,8 alkohol (USP eller SDA 40-2), 39,1-47,8 renset vann USP, 5,9-7,4 LAURETH-4, 3,5-4,3 isopropylalkohol USP og 1,5-1,8 polyetylenglykol 400 NF. Vekt/vekt% av et spesielt foretrukket fortynningsmiddel er 44,37 % alkohol (USP eller SDA 40-2), 43,46 renset vann USP, 6,59 LAURETH-4, 3,93 isopropylalkohol USP og 1,65 polyetylenglykol 400 NF. Man kan forestille seg at forskjellige andre alkohol/vannprosenter også kan bli benyttet, ulike overflateaktive stoffer kan bli substituert for LAURETH-4 (f.eks. natriumlaurylsulfat, såvel som andre ioniske eller ikke-ioniske overflateaktive stoffer), og propylenglykol eller glyserin kan bli substituert for polyetylenglykolen.

Rommene 7, 8 kan inneholde akkurat nok i det vesentlige vannfri ALA3 og fortynningsmiddel 2 for en enkel topisk behandling av en skade, f.eks. en før-kreft lignende skade på huden. Siden ALA har et kort nyttig liv på mindre enn 24 timer etter eksponering for luft og fuktighet, vil større porsjoner enn det som vil bli benyttet i en enkelt behandling være bortkastet. Fortrinnsvis tilveiebringes bare så mye ALA som en praktiserende vil benytte under en enkelt behandling med hver applikator. Volumer fra mindre enn 1/10 av 1 cm<3>, til mer enn 1 cm<3> av ALA-oppløsning kan være inneholdt i beholderen 4. Den i det vesentlige vannfrie ALA 3 og fortynningsmidlet 2 blir tilveiebrakt i forutbestemte porsjoner, vanligvis i et omkring l:l-forhold.

Etter å ha supplert rom 8 med den i det vesentlige vannfrie ALA 3, kan rom 8 bli

toppet med nitrogen, en inert gass, eller pumpet tomt for luft før den blir hermetisk forseglet. Hermetisk forsegling av rom 8 er viktig for å hindre eksponering av den i det vesentlige vannfrie ALA 3 for luft, fuktighet eller fortynningsmidlet 2, noe som ville degradere den i det vesentlige vannfrie ALA 3. Generelt resulterer hermetisk

forsegling i mindre enn 0,5 % vann og 1 % oksygen i rom 8, og fortrinnsvis mindre enn 0,05 % vann og 0,1 % oksygen, og mer fortrinnsvis mindre enn 0,005 % vann og 0,01 % oksygen.

Beholderen 4 inkluderer en punktapplikator 5 som lukker den utdelende enden av beholderen 4. Fig. 2 viser en foretrukket punktapplikator 5 som angitt i den foreliggende oppfinnelsen for å kontrollere distribusjonen av ALA direkte på en rammet del av en pasients hud. I praksis er distribusjonskontrollen proporsjonal med mengden kraft som en person benytter for å presse punktapplikatoren 5 mot den topiske overflaten. I henhold til en foretrukket utforming, blir omtrent 1-2 mg/cm<2> av ALA tilblandet med omkring 10-20 ul/cm<2> av fortynningsmiddel distribuert. Behandling er mest effektiv når punktapplikatoren 5 distribuerer en mengde av ALA-løsningen som idet minste er tilstrekkelig med hensyn til lysforholdene under den påfølgende lysbestrålingen.

Den foretrukne punktapplikatoren 5 illustrert i fig. 2 inneholder en tubeenhet 10 som er konfigurert for å motta en elastisk ensidig ventil 11 og et væskepermeabelt dekke 12. Tubeenheten 10 inkluderer en ytre sylindrisk overflate tilpasset til å slå seg sammen med en korresponderende indre sylindrisk overflate i beholderen 4. Ventilen 11 er mottatt i en indre sylindrisk overflate på tubeenheten 10. Selv om en kveilet fjærtype 15 er vist å påvirke ventilen 11 mot tubeenheten 10, kan ethvert ekvivalent elastisk element bli substituert for den kveilede fjærtypen 15. Dekket 12 er sikret over utløpsenden av tubeenheten 10. Minst ett filterelement 13 sikrer at eventuelle partikler fra de ødelagte rommene 7, 8 forblir inne i beholderen 4.

Et hult element 14 strekker seg generelt mellom dekket 12 og ventilen II. Kraften som utøves av personen som presser den ytre overflaten av dekket 12 mot en skade, fortrenger et hult element 14 som i sin tur skaper et åpent rom mellom ventilen 11 og tubeenheten 10, som ALA kan flyte gjennom til dekket 12. Maksimumstørrelsen på mellomrommet er en funksjon av lengden på det hule elementet 14.

Mange alternativer til den foretrukne punktapplikatoren 5 illustrert i fig. 2'kan tenkes mulig, inkludert en dråpetipp, en bomullstipp eller en nylontipp.

En alternativ utforming av en applikator 1 i henhold til den foreliggende oppfinnelsen er vist i fig. 3. En beholder 4' inneholder på samme vis minst et rom 8' som inneholder i det vesentlige vannfri ALA 3. Imidlertid er det vannfrie fortynningsmidlet 2 ikke inneholdt i et separat rom som beskrevet med hensyn til fig. 1.1 stedet for det flytende fortynningsmidlet 2 inneholdt direkte i beholderen 4' ved hjelp av et seil 20 som er koblet inn mellom rom 8' og beholderen 4'. Et todelt seil 20 er vist med en hevet ringformet ribbe på den indre sylindriske overflaten til beholderen 4', som er koblet sammen til en korresponderende forhøyet ringformet ribbe på den ytre overflaten til rommet 8'. Det bør legges merke til at et antall av variasjoner kan tenkes, inkludert en forsegling i én del dannet på én av de ytre overflatene til rom 8' eller den indre sylindriske overflaten til beholderen 4', og å reversere lokaliseringene til den i det vesentlige vannfrie ALA 3 med væskefortynningsmidlet 2.

I samsvar med en foretrukket teknikk for å anvende den foreliggende oppfinnelsen, blir applikatorapparatet 1 holdt oppreist med punktapplikatoren 5 pekende oppover. Med en pappkrave (ikke vist) som omgir den deformerbare beholderen 4, blir fortynningsmiddelrommet 7 (dersom tilstede) først ødelagt og frigir fortynningsmidlet 2, deretter blir ALA-rommet 8 (8') ødelagt for å frigi den i det vesentlige vannfrie ALA 3. Mens applikatorapparatet 1 fremdeles holdes i en posisjon rett opp, blir applikatorapparatet 1 ristet i omkring 3 min. for fullstendig å løse opp den i det vesentlige vannfrie ALA 3 i væskefortynningsmidlet 2. Applikatorapparatet 1 er nå klar for behandling, og løsningen bør påføres umiddelbart etter blandingen. Applikatorapparatet 1 blir tiltet slik at den topiske ALA-løsningen strømmer mot punktapplikatoren 5. Topisk ALA-løsningsdistribuering blir oppnådd ved å presse og frigi punktapplikatoren S mot skadene som skal behandles. Fortrinnsvis blir skaden, og ikke den omkringliggende huden, uniformt våt, og deretter tillatt å tørke. Etter at den opprinnelige applikasjonen har tørket kan behandlingen gjentas, fortrinnsvis med totalt to applikasjoner.

En metode for å behandle pasienter med ALA inkluderer å tilveiebringe en ALA-applikator som beskrevet over, å deformere den deformerbare beholderen slik at det utøves nok kraft til først å knuse fortynningsmiddelrommet, deretter ALA-rommet, blande ALA og fortynningsmiddel, og å fordele ALA fra punktapplikatoren.

Den i det vesentlige vannfrie ALA 3 og væskefortynningsmidlet 2 blir umiddelbart før administrering, tilblandet ved å knuse glassrommene 7, 8 (eller glassrommet 8') i den deformerbare beholderen 4. Å riste den deformerbare beholderen 4 (4<1>) løser opp den i det vesentlige vannfrie ALA 3 i væskefortynningsmidlet 2. Den resulterende topiske ALA-løsningen blir påført direkte på aktinisk keratoseskademålet ved forsiktige støt med punktapplikatoren 5. Den topiske ALA-løsningen blir påført i tilstrekkelig volum for uniformt å fukte skadeoverflaten, uten overskuddsrenning eller drypping. Straks den initielle påføringen har tørket, kan en påføring nr. 2 bli gjort på samme måten for å sikre at fullstendig og uniform dekking av skadeoverflaten har blitt oppnådd.

I en foretrukket utforming inneholder den ALA-topiske løsningen alkohol, og tørker raskt etter påføring. Derfor blir den ALA-topiske løsningen forsiktig påført med punktapplikatoren 5 bare på hudområder som skal behandles, i en mengde som er adekvat til å fukte området nøye, men ikke slik at det tillates drypping eller renning. Løsningen blir påført, tillatt å tørke, påført igjen og tillatt å tørke, før man går videre. Før påfølgende stråling med lys, kan overflaten på alle behandlede skader bli renset med vann for å fjerne rester av ALA, og tillates å tørke.

Metodene og apparatet som angitt i den foreliggende oppfinnelsen er også nyttige for andre applikasjoner av ALA til flora og fauna, i tillegg til behandlingen av mennesker.

Claims (15)

1. Applikator for å fordele 5-aminolevulinsyre, karakterisert ved at nevnte applikator omfatter: et første i det vesentlige skjørt rom (8) som inneholder vesentlig vannfri 5-aminolevulinsyre (3); og en deformerbar beholder (4) som omgir nevnte første rom (8) og et flytende fortynningsmiddel (2) for 5-aminolevulinsyre.

2. Applikator i følge krav 1, karakterisert ved at nevnte første rom (8) i det vesentlige er hermetisk forseglet.

3. Applikator i følge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den videre omfatter: et andre vesentlig skjørt rom (7) som inneholder nevnte flytende fortynningsmiddel (2), nevnte deformerbare beholder (4) som omgir nevnte andre i . det vesentlige skjøre rom (7).

4. Applikator i følge krav 1-3 karakterisert ved at den videre omfatter: en punktapplikator (5) for å kontrollere fordelingen av 5-aminolevulinsyre fra nevnte beholder.

5. Applikator ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte første vesentlige skjøre rom (8) er innplassert mellom nevnte flytende fortynningsmiddel (2) og nevnte punktapplikator (5).

6. Applikator ifølge krav 4, karakterisert ved at nevnte punktapplikator inkluderer: en rørformet enhet (10) som har en indre sylindrisk overflate og en ytre sylindrisk overflate, nevnte ytre sylindriske overflate er grensende til og vender seg mot en indre sylindrisk overflate i nevnte beholder; en elastisk belastet ventil (11) for normalt å lukke en første ende på nevnte rørformede enhet; og et væskepermeabelt dekke (12) for å dekke nevnte første ende av nevnte rørformede enhet, hvori å undertrykke nevnte dekke (12) danner et rom mellom nevnte ventil (11) og nevnte rørformede enhet (10) for å fordele 5-aminolevulinsyren.

7. Applikator ifølge krav 6, karakterisert ved at den videre omfatter et seil (20) innplassert mellom nevnte første vesentlige skjøre rom (8<1>) og nevnte beholder (4').

8. Applikator ifølge krav 7, karakterisert ved at nevnte seil (20) inkluderer en forhøyet ringformet "ribb" på minst én av nevnte rom (8<1>) sin ytre overflate og nevnte beholder (4') sin indre sylindriske overflate..

9. Applikator ifølge krav I, karakterisert ved at nevnte flytende fortynningsmiddel (2) omfatter en alkohol/vanhoppløsning.

10. Applikator ifølge krav 9, karakterisert ved at nevnte flytende fortynningsmiddel (2) videre omfatter et fuktemiddel.

11. Applikator ifølge krav 10, karakterisert ved at nevnte fuktemiddel er et overflateaktivt middel.

12. Applikator ifølge krav 9, karakterisert ved at nevnte flytende fortynningsmiddel (2) videre inneholder et fuktighetsbevarende middel.

13. Applikator som definert i krav 12, karakterisert ved at nevnte fuktighetsbevarende middel er en polyalkohol.

14. Applikator som definert i kravene 12 eller 13, karakterisert ved at nevnte fuktighetsbevarende middel er valgt fra gruppen bestående av polyetylenglykol, propylenglykol og glyserin.

15. Applikator ifølge krav 1, karakterisert ved at den vannfrieS-aminolevulinsyre er lagret i applikatoren i et forseglet miljø forut for blanding av 5-aminolevulinsyren og veskefortynningsmiddelet.