ES2221708T3 - Procedimiento de preparacion de un poliol dendritico. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de un poliol dendritico.Info
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento para síntesis de polialcoholes poliméricos sustancial y preferiblemente construidos a partir de unidades de poliéster y compuestos de una molécula iniciadora polimérica o monomérica a la que al menos se añade una rama dendrítica (dendrón) que consta de un número de generación de ramificaciones. La generación de ramificaciones comprende un polímero alargador de cadena ramificada monomérico que tiene tres funciones activas de las cuales dos son grupos hidroxilo. Los dos grupos hidroxilo del alargador de cadena ramificada están protegidos con acetal mediante reacción de estos dos grupos hidroxilo y un compuesto carbonilo formador de acetal, preferiblemente un aldehído. Los grupos alargadores de cadena ramificada protegidos con acetal se emplean para unirse al iniciador de molécula de un primer generador de ramificado seguido de una desprotección opcional de los grupos hidroxi mediante descomposición de los acetales para que se vayan añadiendo y enpasos repetidos más generadores de ramificaciones. Las adhesiones de generadores de ramificación individuales emplean un alargador de cadena ramificada protegida con acetal sintetizado a partir del mismo o distinto alargador de cadena ramificada y/o un compuesto carbonilo formador de acetal y la aparición de un generador de ramificación que es opcionalmente seguido de la adición de un generador de espaciado.
Description
Procedimiento de preparación de un poliol
dendrítico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la síntesis de un polialcohol (poliol) polimérico
sustancial y preferiblemente construido a partir de unidades de
poliéster, opcionalmente en combinación con unidades de éter,
poliéter, amida o poliamida. El polialcohol polimérico es un
poliéster-alcohol dendrítico
hiper-ramificado que tiene grupos hidroxilo
terminales reactivos o protegidos, el cual
poliéster-alcohol se sintetiza por adición repetida
de prolongadores de cadena protegidos con acetal a una molécula de
iniciador, con lo cual cada adición va seguida por la desprotección
en la forma de descomposición del acetal y recuperación del
producto. La molécula de iniciador tiene n grupos reactivos
no protegidos a los cuales se añaden n ramas consistiendo
cada una en generaciones de ramificación g, donde n y
g son números enteros y al menos 1. Las generaciones de
ramificación comprenden al menos un prolongador de cadena de
ramificación polimérico o monomérico que tiene tres grupos reactivos
de los cuales dos son grupos hidroxilo protegidos con acetal.
Los compuestos con una estructura molecular
arborescente altamente ramificada se conocen desde hace bastante
tiempo. La bibliografía que trata de moléculas
hiper-ramificadas y dendríticas y macromoléculas
incluye:
"Polybenzyl Type Polymers" de Howard C.
Haas et al publicado en J. Polymer Sci. vol. XV
(1955) pp. 503-515, en donde se sintetizan y
analizan polímeros de tipo bencilo altamente ramificados y no
sustituidos al azar.
"Strukturuntersuchungen an Sternmolekülen mit
Glykogen als Kern" de Walther Burchard et al
publicado en Makromolekulare Chemie 150 (1971) pp.
63-71, en donde se describe la estructura de
moléculas que tienen cadenas de amilosa arborescentes y un núcleo de
glicógeno.
"Statistical Mechanism of Random Coil
Networks" y "Elasticity and Chain Dimensions in Gaussian
Networks", de William W. Graessley publicado en
Macromolecules vol. 8 nº 2 (1975) pp.
186-190 y vol. 8 nº 6 (1975) pp
865-868, en donde se describen moléculas que
comprenden núcleos centrales trifuncionales y tetrafuncionales
(iniciadores) y ramificaciones concéntricamente arborescentes
(dendríticas). Se introduce el término microrretículos para
describir estas moléculas.
"Static and Dynamic Scattering Behavior of
Regularly Branched Chains: A Model of Soft-Sphere
Microgels" de Walther Burchard et al publicado en
J. Polymer Sci. Polym. Phys. Ed. vol. 20 (1982) pp.
157-171, en donde se describe, entre otros modelos,
la teoría según la cual un modelo molecular que comprende un núcleo
trifuncional que está simétricamente ramificado con lo cual la
replicación continuada de la ramificación aumentó la multiplicidad
de la ramificación y aumentó el número de grupos terminales.
El nacimiento del concepto de la química
dendrítica o de "cascada" se realizó formalmente en la primera
preparación, separación y caracterización descrita de estructuras
con topologías ramificadas obtenidas mediante una metodología
iterativa "`Cascade' - and
`Nonskid-Chain-Like' Synthesis of
Molecular Cavity Topologies" - Synthesis 1978, pp
155-158, E. Buhleier et al.
Estructuras tales como moléculas y macromoléculas
ramificadas en forma de estrellas, ramificadas en forma de estrellas
densas, dendrímeras y dendríticas hiperramificadas proceden de estos
y un gran número de trabajos similares publicados en las décadas de
1950 y 1960 y especialmente en los primeros años de la década de
1970 fácilmente visualizados pero no tan fácilmente
sintetizados.
Diversos materiales
hiper-ramificados y dendríticos han atraído la
atención general durante las últimas una o dos décadas. Patentes,
solicitudes de patentes y otros trabajos publicados durante las
últimas décadas está resumidos por ejemplo en H. Galina et al
in Polymery; Traducción inglesa en Int. Polym. Sci. Tech.
1995, 22, 70.
Las macromoléculas dendríticas hiperramificadas,
incluyendo dendrímeros, pueden generalmente describirse como
moléculas altamente ramificadas tridimensionales que tienen una
estructura arborescente. Los dendrímeros son altamente simétricos,
mientras que macromoléculas similares denominadas como
hiperramificadas y/o dendríticas pueden tener un cierto grado de
asimetría, manteniendo todavía la estructura arborescente altamente
ramificada. De los dendrímeros puede decirse que son monodispersos -
de peso molecular determinado (M_{w})/peso molecular nominal
(M_{n}) = 1 - o macromoléculas hiperramificadas sustancialmente
monodispersas (M_{w}/M_{n} 1). Las macromoléculas
hiperramificadas y dendríticas consisten normalmente en un iniciador
o núcleo que tiene uno o más sitios reactivos y un número de capas
de ramificación y opcionalmente una capa de moléculas terminadoras
de cadena. La replicación continuada de las capas de ramificación
normalmente produce una multiplicidad de ramificación aumentada y,
cuando sea aplicable o deseado, un número aumentado de grupos
terminales. Las capas se denominan usualmente generaciones y las
ramas dendrones, que son las denominaciones que se usarán en lo
sucesivo en esta memoria.
La síntesis del perfecto material dendrítico, que
está constituido por moléculas sustancialmente monodispersas que
comprenden ramas arborescentes simétricas (dendríticas) que
opcionalmente salen simétricamente así como concéntricamente de una
molécula núcleo o iniciadora, es una tarea que constituye un reto
para el que se requiere alto rendimiento y selectividad en todas las
etapas de reacción. Se han sugerido varios procesos para productos
dendríticos, casi dendríticos y perfectamente dendríticos, pero la
síntesis compleja e ineficaz es todavía un obstáculo para el uso
técnico y comercial de productos dendríticos monodispersos. La
mayoría de los procedimientos descritos proporcionan productos
polidispersos y/o demasiado caros. Se han publicado un buen número
de patentes y solicitudes de patentes que describen varias
macromoléculas hiperramificadas y/o dendríticas y procedimientos
para su síntesis tienen para varios tipos de productos e incluyen EP
0115771, SE 468771, WO 93/18075, EP 0575 596, SE 503342 y patente de
EE.UU nº 5.561.214.
La publicación EP 0115771 reivindica un polímero
en forma de estrella denso que tiene al menos tres ramas de núcleo
simétricas, teniendo cada rama de núcleo al menos un grupo terminal,
y una relación de grupos terminales a ramas de núcleo que es mayor
que 2:1. Las propiedades del polímero reivindicado se especifican a
través de una relación comparativa con respecto a un polímero en
forma de estrella no especificado y supuestamente conocido. La
reivindicación 1 puede conducir a una enseñanza inoperable de grupos
terminales y a que no se interprete una comparación no específica.
La patente EP 0115771 también se refiere a un proceso, el cual
proceso también se describe sustancialmente en la patente de EE.UU.
4.410.688 para la síntesis de un polímero en forma de estrella denso
y simétrico. El procedimiento enseña la adición repetida y
alternante de acrilato de alquilo y alquilendiamina a un núcleo que
consiste en amoníaco.
La patente SE 468771 describe una macromolécula
dendrítica hiper-ramificada sustancialmente
construida a partir de unidades de poliéster y un procedimiento para
la síntesis de dicha macromolécula. La macromolécula se compone de
un iniciador, que tiene al menos un grupo hidroxilo, al cual
iniciador se añade al menos una generación de ramificación que
comprende al menos un prolongador de cadena, que tiene al menos un
grupo carboxilo y al menos dos grupos hidroxilo. La macromolécula
está terminada opcionalmente en su cadena. El procedimiento para la
síntesis de dicha macromolécula enseña una
co-esterificación del iniciador y el prolongador de
cadena, seguido opcionalmente por una terminación de cadena. El
procedimiento proporciona macromoléculas dendríticas polidispersas e
hiper-ramificadas que no son caras.
La solicitud de patente WO 93/18075 enseña un
polímero hiper-ramificado que tiene al menos seis
grupos hidroxilo o carboxilo terminales y un procedimiento para su
síntesis. El polímero hiper-ramificado se sintetiza
por adición repetida y alternante de un compuesto que tiene al menos
un grupo anhídrido seguido por un compuesto que tiene al menos un
grupo epóxido a un núcleo que tiene al menos un grupo hidroxilo.
La patente EP 0575596 describe una macromolécula
dendrítica que comprende un núcleo que tiene 1-10
grupos funcionales y ramas sintetizadas de unidades de cianuro de
vinilo, así como un procedimiento para su síntesis. El procedimiento
implica tres etapas repetidas que comienzan con una reacción entre
el núcleo y las unidades de cianuro de vinilo monoméricas seguido
por la reducción de grupos nitrilo incorporados a grupos amina. En
una tercera etapa dichos grupos amina se hacen reaccionar con
unidades de cianuro de vinilo monoméricas.
La patente SE 503342 describe una macromolécula
dendrítica hiper-ramificada de tipo poliéster y un
procedimiento para la síntesis de dicha macromolécula. La
macromolécula está compuesta sustancialmente de un núcleo, que tiene
al menos un grupo epóxido, al cual grupo se añade al menos una
generación de ramificación que comprende al menos un prolongador de
cadena que tiene al menos tres funciones reactivas de las cuales al
menos una es un grupo carboxilo o un grupo epóxido y al menos una es
un grupo hidroxilo. La macromolécula se termina opcionalmente en su
cadena. El procedimiento enseña la auto-condensación
de moléculas prolongadoras de cadena que proporcionan un dendrón
(una rama de núcleo), el cual dendrón en una segunda etapa se añade
al núcleo. El procedimiento también comprende una prolongación de
cadena opcionalmente adicional mediante la adición de prolongadores
de espaciamiento o de cadena de ramificación y/o terminación de
cadena opcional. El procedimiento produce macromoléculas dendríticas
hiperramificadas y polidispersas que no son caras.
La patente de EE.UU. 5.561.214 se refiere a
ésteres de poliaspartato polidispersos
hiper-ramificados y altamente asimétricos y a un
procedimiento para su síntesis. El procedimiento comprende la
autocondensación, vía transesterificación, de al menos una porción
de los grupos hidroxilo o éster de un hidroxiaspartato.
Recientes desarrollos en la síntesis y
caracterización de moléculas dendríticas se describen por ejemplo
en: "Synthesis, Characterization, and ^{1}H-NMR
Self-Diffusion Studies of Dendritic Aliphatic
Polyesters Based on
2,2-Bis(hydroxymethyl)propionic acid
and
1,1,1-Tris(hydroxyphenyl)ethane" by
Henrik Ihre et al publicado en J. Am. Chem. Soc. vol.
118 (1996) pp. 6388-6395, en donde se sintetizan y
caracterizan poliésteres dendríticos que tienen uno, dos, tres y
cuatro generaciones. Los dendrímeros se sintetizan de un modo
convergente, con lo cual primeramente se sintetizan dendrones (ramas
de núcleos) a partir de ácido
2,2-bis(hidroximetil)propanoico
acilado y luego se acoplan a una molécula de núcleo fenólico
polifuncional. Una descripción adicional de recientes desarrollos es
"Hyperbranched Aliphatic Polyesters - Synthesis, Characterization
and Applications" de Eva Malmstrom, Royal Institute of
Technology, Estocolmo 1996, en donde se estudian y describen
poliésteres dendríticos hiper-ramificados del tipo
descrito en la patente SE 468771.
Los polialcoholes dendríticos
hiper-ramificados, incluyendo dendrímeros
construidos sustancialmente a partir de unidades de poliéster,
proporcionan grandes ventajas, debido a su estructura simétrica o
casi simétrica altamente ramificada, en comparación con los
polialcoholes ordinarios y los
poliéster-polialcoholes polidispersos altamente
ramificados. Dichos polialcoholes dendríticos
hiper-ramificados exhiben una baja polidispersidad y
pueden, debido a su estructura, ser formulados para dar un peso
molecular muy alto, pero exhibiendo una viscosidad muy baja. Los
poliéster-polialcoholes dendríticos altamente
ramificados incluyendo dendrímeros pueden usarse ventajosamente para
tratamiento adicional, tal como terminación de cadena y/o
funcionalización, proporcionando así productos dendríticos que
tienen por ejemplo terminación de cadena de ácido graso, grupos
alquenilo, tal como alilo, vinilo o acilo, grupos epóxidos primarios
o secundarios, grupos isocianato y/o experimentan una conversión
similar de los grupos hidroxilo de dicho polialcohol o una reacción
que implica a dichos grupos hidroxilo de dicho polialcohol.
El material no costoso, fácilmente disponible y
fácil de manejar usado en el procedimiento de la presente invención
proporciona una posibilidad bastante inesperada de formular un
proceso fácil, fiable y reproducible para la síntesis de
poliéster-alcoholes monodispersos o sustancialmente
monodispersos, es decir poliésteres dendríticos que tienen grupos
hidroxilo terminales no protegidos o protegidos. El procedimiento de
la presente invención se ajusta fácil y convenientemente a las
condiciones de tratamiento deseadas y a la estructura y propiedades
finales deseadas del polialcohol dendrítico obtenido.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la síntesis de un polialcohol polimérico que
tiene grupos hidroxilo terminales reactivos o protegidos, el cual
polialcohol polimérico está compuesto de una molécula de iniciador
monomérica o polimérica que tiene n grupos reactivos y/o no
protegidos (A), a la cual se añaden n ramas dendríticas cada
una de las cuales consiste en g generaciones de ramificación,
donde n y g son números enteros y al menos 1. La
generación de ramificación comprende al menos un prolongador de
cadena de ramificación polimérico o monomérico que tiene tres grupos
funcionales de los cuales dos son grupos hidroxilo reactivos (B) y
uno es un grupo (C) reactivo con dicho grupo (A) y/o dicho grupo
hidroxilo (B). Los dos grupos hidroxilo del prolongador de cadena de
ramificación son acetales protegidos durante la adición. Una
generación de ramificación es, además, opcionalmente seguida por al
menos una generación de espaciamiento que comprende al menos un
prolongador de cadena de espaciamiento que tiene dos grupos
funcionales.
El acetal se define en la presente memoria de
acuerdo con la definición suministrada por Römpps
Chemie-Lexikon, 8ª edición, 1979, volumen 1
página 36:
- "Acetale. Bez. für org. Dialkoxyverb. (Alkyldiether) der allg. Formel RCH(OR^{1})(OR^{2}) die Formal entstehen wenn *Aldehyde, *Ketone od. andere Carbonylverb. mit *Alkoholen im Molverhältnis 1:2 unter Wasserabspaltung (z.B. unter dem Einfl. von sauren Katalysatoren) aufeinander einwirken,......."
El texto alemán anterior se traduce del modo
siguiente:
- Acetales. Designación para compuestos dialcoxiorgánicos (diéteres alquílicos) de la fórmula general RCH(OR^{1})(OR^{2}), el formal se obtiene cuando se hacen reaccionar con liberación de agua (por ejemplo bajo la influencia de catalizadores ácidos) aldehídos, cetonas u otros compuestos carbonílicos con alcoholes en una relación molar 1:2.......
Los acetales (diéteres alquílicos) se forman por
consiguiente cuando los compuestos carbonílicos, tales como
aldehídos y cetonas se hacen reaccionar con alcoholes a una
renlación molar de grupos hidroxilo a grupos carbonilo de 2:1. Los
acetales de formaldehído se denominan más específicamente formales,
los acetales de aldehído butírico butirales y los acetales de
cetonas, tal como el acetal de acetona, cetales.
Los acetales cíclicos, tales como
1,3-dioxanos o 1,3-dioxolanos se
proporcionan junto con agua a partir de una reacción entre un
alcohol, que tiene al menos dos grupos hidroxilo y un compuesto
carbonílico que tiene un grupo carbonilo y que puede ser
ejemplificado por el esquema de reacción simplificado siguiente.
El procedimiento de la presente invención emplea
un prolongador de cadena de ramificación monomérico o polimérico en
el que dichos dos grupos hidroxilo (B) son dos grupos hidroxilo
protegidos con acetal (B'). Protección con acetal - Etapa (i) - se
obtiene por reacción entre dichos dos grupos hidroxilo (B) y un
compuesto carbonílico formador de acetal, preferiblemente un
aldehído. Una primera generación de ramificación - Etapa (ii) - se
añade a la molécula de iniciador por reacción entre dicho grupo (A)
y dicho grupo (C) a una relación molar de grupos (A) a grupos (C) de
1 a al menos 1, con lo cual se proporciona un polialcohol polimérico
que tiene grupos hidroxilo protegidos con acetal (B') y n
ramificaciones dendríticas que comprenden una generación. Los grupos
hidroxilo protegidos con acetal (B') se desprotegen opcionalmente
por descomposición del acetal, con lo cual se proporciona un
polialcohol polimérico que tiene grupos hidroxilo reactivos (B). Más
generaciones de ramificación - Etapa (iii) - se añaden, en g
- 1 etapas repetidas, por reacción entre dichos grupos
hidroxilo reactivos (B) y dicho grupo (C) a una relación molar de
grupos hidroxilo reactivos (B) a grupos reactivos (C) de 1 a al
menos 1. Un polialcohol polimérico que tiene grupos hidroxilo
protegidos con acetal (B') y n ramas dendríticas que
comprenden dos o más generaciones es así obtenido y los grupos
hidroxilo protegidos con acetal (B') se desprotegen opcionalmente
por descomposición del acetal, con lo cual se obtiene un polialcohol
polimérico que tiene grupos hidroxilo reactivos (B). La Etapa (ii)
y/o cada repetición de la Etapa (iii) va seguida opcional e
individualmente por una protección parcial, tal como protección por
acetal, cetal y/o éster, de grupos hidroxilo reactivos disponibles
(B), proporcionando así un polialcohol polimérico que tiene un
número reducido de grupos hidroxilo reactivos (B), con lo cual el
número de grupos hidroxilo reactivos (B) en dicha Etapa (iii) es al
menos uno. Un prolongador de cadena de ramificación añadido puede
opcionalmente ir seguido - Etapa (iv) - por adición de un
prolongador de cadena de espaciamiento, la cual adición emplea un
prolongador de cadena de espaciamiento que tiene un grupo hidroxilo
protegido (B'') y un grupo reactivo (D) para un grupo hidroxilo,
proporcionando así después de la desprotección de los grupos
hidroxilo protegidos (B''), un polialcohol polimérico que tiene
grupos hidroxilo reactivos (B) utilizados en la Etapa (iii) o una
Etapa repetida (iii) y n ramas dendríticas que comprenden una
o más generaciones de ramificación y al menos una generación parcial
de espaciamiento.
El polialcohol polimérico se construye
preferiblemente a partir de unidades de poliéster, opcionalmente en
combinación con unidades de éter, poliéter, amida y/o poliamida y
los grupos reactivos están seleccionados consecuentemente en
realizaciones preferidas para proporcionar dichas unidades. Los
grupos reactivos o no protegidos (A) en realizaciones preferidas
son: hidroxilo, epóxido, carboxilo o grupos anhídrido y los grupos
reactivos (C) y los grupos reactivos (D) son individualmente los
mismos o diferentes y son preferiblemente grupos epóxido, carboxilo
o anhídrido. Dichos grupos reactivos son más preferiblemente grupos
hidroxilo (A) y grupos carboxilo (C) y (D).
Cada una de las adiciones de una generación de
ramificación - Etapa (ii) y/o Etapas (iii) - pueden de acuerdo con
diversas realizaciones emplear individualmente un prolongador de
cadena de ramificación protegido con acetal que es un producto de
reacción del mismo o de diferente prolongador de cadena de
ramificación y/o el mismo o diferente compuesto carbonílico formador
de acetal. El prolongador de cadena de ramificación protegido con
acetal - Etapa (i) puede ser por ejemplo prefabricado o puede ser
proporcionado durante, por ejemplo, la síntesis o recuperación de un
polialcohol sintetizado o un ácido carboxílico con función hidroxi o
puede ser preparado en un proceso separado.
El valor entero de n es en realizaciones
preferidas entre 1 y 20, preferiblemente entre 2 y 12 y más
preferiblemente entre 2 y 8 y el valor entero de g es
análogamente en realizaciones preferidas entre 1 y 50,
preferiblemente entre 2 y 20 y más preferiblemente entre 2 y 8.
El polialcohol polimérico proporcionado por el
proceso de acuerdo con la presente invención tiene en sus
realizaciones preferidas n ramas dendríticas idénticas y/o
simétricas, con lo cual n es un número entero y al menos 2.
La extensión de cadena de ramificación continuada proporciona en
estas realizaciones polialcoholes políméricos que tienen una
densidad de ramificación aumentada y un número aumentado de grupos
hidroxilo reactivos (B) o grupos hidroxilo protegidos con acetal
(B').
La adición de ramificación y generaciones de
espaciamiento opcionales se realizan en realizaciones preferidas a
una temperatura de -30-150ºC, tal como
-10-80ºC o 10-50ºC.
Las realizaciones especialmente preferidas de la
presente invención emplean prolongadores de cadena de ramificación
protegidos con bencilideno, tal como diácido
dihidroxi-monocarboxílico protegido con bencilideno.
El compuesto carbonílico formador de acetal es en estas
realizaciones un aldehído de la fórmula
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4} y R_{5} independientemente es hidrógeno, alquilo, alcoxi,
halo, haloalquilo o haloalcoxi. El aldehído es preferiblemente un
benzaldehído y/o un benzaldehído sustituido, tal como
alquilbenzaldehído, un alcoxibenzaldehído, un halobenzaldehído, un
haloalquilbenzaldehído o un haloalcoxibenzaldehído. La desprotección
de los dos grupos hidroxilo protegidos con acetal (B') del
prolongador de cadena de ramificación monomérico o polimérico es
ventajosamente en estas realizaciones realizada por descomposición
hidrogenolítica del acetal, preferiblemente en presencia de un
disolvente o una combinación de disolventes seleccionada para
asegurar un sistema homogéneo en toda la hidrogenolisis. Los
disolventes adecuados son por ejemplo agua, metanol, etanol,
propanol, glicoles, tolueno, dimetoxietano, éter dietílico, éter
dipropílico, etoxietanol y acetonitrilo. Las descomposiciones
hidrogenolíticas se realizan además, preferiblemente en presencia de
un catalizador, tal como un catalizador metálico que comprende
rodio, rutenio, platino, paladio y/o uno de sus óxidos. El
catalizador de metal u óxido de metal comprende adecuadamente un
soporte que comprende o consiste en, por ejemplo carbón activado, un
material cerámico y/o un óxido de metal catalíticamente inerte tal
como óxido de aluminio. Los acetales de benzaldehídos normalmente no
requieren hidrólisis ácida para descomponerse convenientemente
proporcionando grupos hidroxilo desprotegidos y benzaldehído o un
derivado de benzaldehído. Sin embargo, es posible descomponer el
acetal por hidrólisis ácida o por una combinación de hidrólisis
ácida y dicha hidrogenolisis en ciertas
condiciones.
La hidrogenolisis de acetales de benzaldehído y
benzaldehídos sustituidos pueden ejemplificarse y explicarse por el
esquema de reacción simplificado siguiente:
en donde R es por ejemplo un
radical alquilo de cualquier configuración, H_{2} es hidrógeno
molecular y Pd(C) designa un catalizador de paladio sobre
carbón
activado.
Otras realizaciones de la presente invención
emplean prolongadores de cadena de ramificación protegidos con
acetal en donde el compuesto carbonílico formador de acetal es un
aldehído o cetona seleccionado del grupo que consiste en
formaldehído, acetaldehído, butiraldehído, isobutiraldehído,
acetona, ciclohexanona y compuestos carbonílicos similares.
La desprotección de los dos grupos hidroxilo
protegidos con acetales del prolongador de cadena de ramificación
monomérico o polimérico en realizaciones que incluyen acetales tales
como formales y butirales (acetales de formaldehído y de aldehído
butírico), se realiza adecuadamente por una descomposición
solvolítica (agua/metanol etc.) en condiciones ácidas del acetal o
como se ha descrito anteriormente en combinación con la
descomposición hidrogenolítica en dichas condiciones.
El prolongador de cadena de ramificación usado
para producir el prolongador de cadena de ramificación protegido con
acetal es en las realizaciones más preferidas de la presente
invención un ácido monocarboxílico dihidroxifuncional, tal como
ácido
2,2-bis(hidroximetil)-propanoico,
ácido 2,2-bis(hidroximetil)butanoico,
ácido
2,2-bis(hidroximetil)-pentanoico
o ácido 2,3-dihidroxipropanoico. Los aductos entre
dicho ácido monocarboxílico dihidroxifuncional y un óxido de
alquileno, tal como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de
butileno y/o óxido de feniletileno, también se usan ventajosamente
para producir dicho prolongador de cadena de ramificación protegido
con acetal. Otros prolongadores de cadena de ramificación son
diversos compuestos que tienen dos grupos hidroxilo, posibles para
proteger con acetal, y por ejemplo un grupo carboxilo, anhídrido,
hidroxilo o epóxido y puede ser ejemplificado por glicerol,
trimetiloletano y trimetilolpropano, que se usan para ramificar por
ejemplo una molécula de iniciador que tiene uno o más grupos
carboxilo y/o anhídrido reactivos.
La molécula de iniciador se selecciona
preferiblemente del grupo que consiste en mono-, di-, tri- o
poli-alcoholes alifáticos, cicloalifáticos o
aromáticos o ácidos carboxílicos hidroxifuncionales y sus aductos,
tales como éteres alílicos sustituidos con grupos hidroxi y
alcoxilatos, o del grupo que consiste en éteres glicidílicos,
ésteres glicidílicos, epóxidos de ácidos carboxílicos insaturados y
triglicéridos, polímeros alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos
epoxidados y poliolefinas epoxidadas.
Las moléculas de iniciador hidroxifuncional se
ejemplifican adecuadamente por alcoholes tales como
4-hidroximetil-1,3-dioxolano,
5-metil-5-hidroximetil-1,3-dioxano,
5-etil-5-hidroximetil-1,3-dioxano,
etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, polietilenglicol,
propilenglicol, dipropilenglicol, tripropilenglicol,
polipropilenglicol, neopentilglicol, dimetilolpropano,
5,5-dihidroximetil-1,3-dioxano,
glicerol, trimetiloletano, trimetilolpropano, pentaeritritol,
ditrimetiloletano, ditrimetilolpropano,
anhidroennea-heptitol, dipentaeritritol, sorbitol y
manitol; éteres alílicos sustituidos con hidroxi, tales como éter
monoalílico de glicerol, éter dialílico de glicerol, éter
monoalílico de trimetilolpropano, éter dialílico de
trimetilolpropano, éter monoalílico de pentaeritritol, éter
dialílico de pentaeritritol, éter trialílico de pentaeritritol; y
alcoxilatos de dichos alcoholes y de dichos éteres alílicos
sustituidos con hidroxi. Los alcoxilatos son aductos entre un
alcohol o un derivado con función hidroxi del mismo y un óxido de
alquileno, tal como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de
butileno y/o óxido de feniletileno, y pueden ejemplificarse por
propoxilatos de glicerol, etoxilatos de trimetiloletano,
propoxilatos de trimetiloletano, etoxilatos de trimetilolpropano,
propoxilatos de trimetilolpropano, etoxilatos de pentaeritritol y
propoxilato de pentaeritritol así como etoxilatos y/o propoxilatos
de éteres alílicos sustituidos con hidroxi, tales como éter
dialílico de trimetilolpropano.
Adecuadamente y en ciertas realizaciones
preferidas las moléculas de iniciador incluyen alcoholes fenólicos,
tal como xililen-alcoholes, hidroxifenilalcanos e
hidroxibencenos, tal como xililen-glicol,
1,1,1-(trishidroxifenil)etano, dihidroxibenceno y
trihidroxibenceno.
Moléculas de iniciador tal como alcoholes de
1,3-dioxano y 1,3-dioxolano, que por
sí mismas son acetales, que tienen dos grupos hidroxilo protegido
con acetal (B'), pueden después de completada la adición de los
prolongadores de cadena de ramificación y opcional espaciamiento ser
desprotegidos proporcionando grupos hidroxilo (B) de acuerdo con los
métodos descritos en por ejemplo "Protective Groups in Organic
Synthesis"by Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts Chapter
2 "Protection for the Hydroxyl Group" - John Wiley & Sons
Inc., New York 1991.
Los compuestos epoxi funcionales pueden
ejemplificarse por éteres glicidílicos, tales como
3-aliloxi-1,2-epoxipropano,
1,2-epoxi-3-fenoxipropano
y
1-glicidiloxi-2-etilhexano;
éteres glicidílicos de fenoles o sus productos de reacción, tales
como los productos de condensación entre al menos un fenol y al
menos un aldehído o cetona; isocianuratos mono-, di- o
tri-sustituidos con glicidilo; y ésteres
glicidílicos, tales como los compuestos Cardura®, los cuales
compuestos son éteres glicidílicos de un ácido monocarboxílico
sintético saturado altamente ramificado denominado ácido Versatic®
(Cardura y Versatic son marcas registradas de Shell Chemicals).
La molécula de iniciador es en las realizaciones
más preferidas de la presente invención un compuesto
hidroxifuncional seleccionado del grupo que consiste en
5-etil-5-hidroximetil-1,3-dioxano,
5,5-dihidroximetil-1,3-dioxano,
neopentilglicol, trimetiloletano, trimetilolpropano,
ditrimetilolpropano, pentaeritritol, dipentaeritritol, trietoxilato
de trimetilolpropano, tripropoxilato de trimetilolpropano,
trietoxilato de pentaeritritol, pentaetoxilato de pentaeritritol,
O,O',O'',O'''-tetrakis-(3-hidroxipropil)pentaeritritol,
éter monoalílico de trimetilolpropano o éter dialílico de
trimetilolpropano.
Realizaciones adicionales de la presente
invención emplean, como molécula de iniciador, un compuesto que
tiene al menos un grupo hidroxilo o epóxido reactivo y al menos un
grupo opcionalmente protegido, tal como un grupo carboxilo. Dicho
compuesto puede ejemplificarse por ácidos carboxílicos
hidroxifuncionales y alcoxilatos o éteres alílicos sustituidos con
hidroxi de dichos ácidos carboxílicos hidroxifuncionales, los cuales
aductos tienen al menos un grupo hidroxilo reactivo y al menos un
grupo carboxilo protegido. Dichos alcoxilatos son productos de
reacción adecuados con uno o más óxidos de alquileno, tales como
óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno y/o óxido de
feniletileno. El grupo carboxilo opcionalmente protegido es un éster
adecuadamente protegido, con lo cual la molécula de iniciador
preferiblemente es un éster alquílico, arílico o alcarílico, tal
como un éster alílico o bencílico de dichos ácidos carboxílicos
hidroxifuncionales o dichos alcoxilatos. El ácido carboxílico
hidroxifuncional se selecciona preferiblemente del grupo que
consiste en ácido
2,2-bis(hidroximetil)propanoico, ácido
2,2-bis(hidroximetil)butanoico, ácido
2,2-bis(hidroximetil)pentanoico, ácido
2,3-dihidroxipropanoico, ácido hidroxipentanoico,
ácido hidroxipropanoico y ácido
2,2-dimetil-3-hidroxipropanoico.
Un grupo carboxilo protegido puede ser desprotegido en estas
realizaciones después de la adición de las generaciones de
ramificación deseada y de espaciamiento opcional, bien antes,
durante o después de la desprotección opcional de los grupos
hidroxilo protegidos con acetal (B') proporcionando así un
polialcohol dendrítico monocarboxifuncional que opcionalmente tiene
dichos grupos hidroxilo protegidos con acetal (B'). Los métodos de
desprotección adecuados, así como los métodos de protección
alternativa para los grupos carboxilo se describen en por ejemplo
"Protective Groups in Organic Synthesis"by Theodora W.
Greene and Peter G.M. Wuts, Chapter 5 "Protection for the Carboxyl
Group" - John Wiley & Sons Inc., New York 1991.
El polialcohol dendrítico monocarboxifuncional
anteriormente descrito puede usarse para reacciones adicionales que
incluyen la adición a una molécula similar o igual a una molécula de
iniciador, con lo cual dicho polialcohol dendrítico
monocarboxifuncional puede constituir una rama de núcleo, denominada
dendrón, de un polialcohol dendrítico
hiper-ramificado. Estas realizaciones incluyen que
al menos un polialcohol dendrítico monocarboxifuncional que tiene
grupos hidroxilo protegidos con acetal (B') se añada a una molécula
de iniciador, que tenga al menos un grupo reactivo (A), por reacción
entre su grupo carboxilo y dicho grupo reactivo (A), con lo cual
dicho grupo reactivo (A) es preferiblemente un grupo hidroxilo o un
grupo epóxido.
Ciertas realizaciones de la presente invención
incluyen la adición de uno o más prolongadores de cadena de
espaciamiento opcional, que tienen un grupo reactivo con los grupos
hidroxilo y un grupo hidroxilo protegido. Un prolongador de cadena
de espaciamiento se selecciona ventajosamente del grupo que consiste
en ácidos monocarboxílicos monohidroxifuncionales, en los que el
grupo hidroxilo es bencilo, sililo o piranilo, tal como
p-metoxibencilo, terc.butildimetilsililo o tetrahidropiranilo
protegido. El ácido monocarboxílico monohidroxifuncional
preferiblemente es ácido hidroxipentanoico, ácido hidroxipropanoico
o ácido
2,2-dimetil-3-hidroxipropanoico.
El grupo hidroxilo se desprotege después de la adición de dicho
prolongador de cadena, con lo cual se obtiene un grupo hidroxilo.
Métodos de desprotección adecuados así como métodos de protección
alternativa para los grupos hidroxilo se describen en por ejemplo
"Protective Groups in Organic Synthesis"by Theodora W.
Greene and Peter G.M. Wuts, Chapter 2 "Protection for the Hydroxyl
Group" - John Wiley & Sons Inc., New York 1991.
El procedimiento de la presente invención ofrece
varias ventajas principales de valor técnico y comercial. La más
apreciada es una reactividad inesperadamente alta de los agentes
acilantes protegidos con acetal, tal como los ácidos
monocarboxílicos dihidroxifuncionales protegidos con bencilideno,
usados de acuerdo con la presente invención como prolongadores de
cadena y fragmentos de ramificación en la construcción de
dendrímeros y estructuras dendríticas hiperramificadas. Los ácidos
carboxílicos hidroxifuncionales protegidos con otros grupos tales
como acetato o bencilo no muestran la misma alta reactividad, y por
lo tanto la construcción de dendrímeros a partir de tales moléculas
es altamente complicada y carece de importancia práctica. Por otro
lado, los ácidos carboxílicos hidroxifuncionales protegidos con
acetal activados pueden acilar funciones hidroxilo incluso de una
estructura de neopentilo. La alta capacidad de acilación de, por
ejemplo, ácidos carboxílicos hidroxifuncionales protegidos con
acetal activados, tales como el ácido
2,2-bis(hidroximetil)propanoico, se
muestra notablemente por los altos valores en la acilación del
pentaeritritol altamente coronado estéricamente (tetracoordinado y
neopentílico) y por el alto rendimiento y completa acilación de
dendrímeros que comprenden, por ejemplo, ácidos carboxílicos
hidroxifuncionales. La activación de los prolongadores de cadena
carboxifuncionales, tal como se ha descrito anteriormente, para
acilación, que además de los grupos reactivos (A) o (B), incluyen la
activación como: (a) anhídrido, formado in situ, por ejemplo
ayudado por diciclohexilcarbodiimida, o prefabricado; (b) cloruro de
ácido, por ejemplo a partir de cloruro de oxalilo, (c) anhídrido
mixto, por ejemplo ácido carboxílico y anhídrido trifluoroacético, o
(d) como imidazolida. La acilación se realiza preferiblemente en
presencia de un disolvente o combinación de disolventes, tal como
cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, piridina,
tolueno, dimetoxietano, éter dietílico, éter dipropílico,
etoxietanol, nitrobenceno, clorobenceno y/o acetonitrilo. La
esterificación se realiza ventajosamente en por ejemplo
diclorometano a través de un acoplamiento con
diciclohexilcarbodiimida empleando como catalizador
4-(dimetilamino)piridinio-4-toluensulfonato.
El grupo protector para los agrupamientos
1,3-diol, en las realizaciones más preferidas de la
invención, se deriva de un compuesto carbonílico aromático tal como
benzaldehído. Este grupo aromático hace muy fácil seguir la reacción
empleando técnicas analíticas convenientes que se basan en absorción
UV, tal como TLC o HPLC-UV. Cuando sea posible
desde un punto de vista químico el grupo de protección más preferido
se deriva del benzaldehído que es muy barato permitiendo la síntesis
de dendrímeros y estructuras dendríticas hiperramificadas a un coste
modesto. La protección derivada de compuestos carbonílicos
aromáticos ofrece además una gran ventaja sobre la protección
derivada de carbonílicos alifáticos porque además de la
desprotección solvolítica, es posible una desprotección
hidrogenolítica extremadamente suave. La descomposición de
dendrímeros construidos y estructuras dendríticas es por tanto
altamente improbable y no se observa durante la desprotección.
Estos y otros objetos y las ventajas
consiguientes serán entendidas más completamente a partir de la
descripción detallada siguiente, tomada junto con las realizaciones
de los Ejemplos 1-16. Sin más elaboración, se cree
que un experto en la técnica puede emplear la descripción precedente
para utilizar la presente invención en su extensión más amplia. Los
Ejemplos de realización 1, 2 y 3 describen la síntesis de
prolongadores de cadena de ramificación protegidos con acetal
empleados en realizaciones de la presente invención y los Ejemplos 4
y 5 describen la síntesis de moléculas de iniciador empleadas en
realizaciones de la presente invención. Los Ejemplos de realización
6-16 describen la síntesis de polialcoholes
dendríticos de acuerdo con realizaciones preferidas del
procedimiento de la presente invención.
Síntesis del ácido
2,2-bis(hidroximetil)propanoico
protegido con bencilideno, que es el acetal del benzaldehído y el
ácido 2,2-bis(hidroximetil)propanoico
que proporciona ácido
5-metil-2-fenil-1,3-dioxano-5-carboxílico.
Síntesis del ácido
2,2-bis(hidroximetil)propanoico
protegido con p-metoxibencilideno, que es el acetal
de p-metoxibenzaldehído y el ácido
2,2-bis(hidroximetil)propanoico, que
proporciona el ácido
5-metil-2-(p-metoxifenil)-1,3-dioxano-5-carboxílico.
Síntesis del acetal (formal) de formaldehído y el
ácido 2,2-bis(hidroximetil)propanoico
que proporciona el ácido
5-metil-1,3-dioxano-5-carboxílico.
Síntesis de la molécula de iniciador
O,O',O'',O'''-tetrakis-(3-hidroxipropil)pentaeritritol
a partir de pentaeritritol y p-toluensulfonato de
3-(benciloxi)propilo.
Síntesis de la molécula de iniciador
2,2-bis(hidroximetil)propanoato de
alilo a partir de ácido
2,2-bis(hidroximetil)propanoico y
bromuro de alilo.
Síntesis de un polialcohol dendrítico de primera
generación a partir de la molécula de iniciador pentaeritritol y el
acetal obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1.
Síntesis del polialcohol dendrítico de segunda
generación a partir del polialcohol dendrítico de primera generación
de acuerdo con el Ejemplo 6 y el prolongador de cadena de
ramificación protegido con acetal de acuerdo con el Ejemplo 1.
Síntesis de un polialcohol dendrítico de tercera
generación a partir del polialcohol dendrítico de segunda generación
de acuerdo con el Ejemplo 7 y el prolongador de cadena de
ramificación protegido con acetal de acuerdo con el Ejemplo 1.
Síntesis de un polialcohol dendrítico de cuarta
generación a partir del polialcohol dendrítico de tercera generación
de acuerdo con el Ejemplo 8 y el prolongador de cadena de
ramificación protegido con acetal de acuerdo con el Ejemplo 1.
Síntesis de un polialcohol dendrítico de primera
generación a partir la molécula de iniciador obtenida de acuerdo con
el Ejemplo 4 el prolongador de cadena de ramificación protegido con
acetal obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1.
Síntesis de un polialcohol dendrítico de segunda
generación a partir del polialcohol dendrítico de primera generación
de acuerdo con el Ejemplo 10 y el prolongador de cadena de
ramificación protegido con acetal de acuerdo con el Ejemplo 1.
Síntesis de un polialcohol dendrítico de tercera
generación a partir del polialcohol dendrítico de segunda generación
de acuerdo con el Ejemplo 11 y el prolongador de cadena de
ramificación protegido con acetal de acuerdo con el Ejemplo 1.
Síntesis de un polialcohol dendrítico de cuarta
generación a partir del polialcohol dendrítico de tercera generación
de acuerdo con el Ejemplo 12 y el prolongador de cadena de
ramificación protegido con acetal de acuerdo con el Ejemplo 1.
Síntesis de un polialcohol dendrítico de primera
generación a partir de la molécula del iniciador pentaeritritol y el
prolongador de cadena protegido con acetal obtenido de acuerdo con
el Ejemplo 2.
Síntesis de un polialcohol dendrítico de primera
generación a partir de la molécula del iniciador obtenida de acuerdo
con el Ejemplo 5 y el prolongador de cadena de ramificación
protegido con acetal de acuerdo con el Ejemplo 1.
Síntesis de un polialcohol dendrítico de primera
generación a partir de una molécula del iniciador trimetilolpropano
y el prolongador de cadena de ramificación protegido con acetal
(formal) obtenido de acuerdo con el Ejemplo 3.
Se puso de manifiesto por
^{1}H-NMR y ^{13}C-NMR que los
productos obtenidos en los Ejemplos 6-16 eran
poliéster-polialcoholes que tenían ramas dendríticas
(dendrones) de estructuras sustancialmente idénticas y simétricas y
se describieron índices de generaciones de ramificación y grupos
hidroxilos protegidos terminales o reactivos.
435 g de benzaldehído y 550 g del ácido
2,2-bis(hidroximetil)propanoico se
hicieron reaccionar en presencia de una pequeña cantidad de ácido
p-toluensulfónico. La mezcla de reacción se sometió
a agitación llevada a cabo a temperatura ambiente seguido por
calentamiento a 40ºC a una baja presión (15 mm de Hg). El producto
obtenido se disolvió luego en una mezcla de 8000 ml de
hidrogenocarbonato de sodio acuoso (0,54 M) y 2500 ml de éter
dietílico. La fase acuosa se lavó a continuación con éter dietílico
y se acidificó con 800 g de ácido tartárico. El precipitado se
recogió y se lavó con agua. El producto obtenido se recristalizó
finalmente en etanol/acetato de etilo para proporcionar 745 g de
ácido
5-metil-2-fenil-1,3-dioxano-5-carboxílico.
Se repitió el Ejemplo 1 con la diferencia de que
se usaron 558 g de p-metoxibenzaldehído en lugar de 435 g de
benzaldehído. Se obtuvieron 847 g de ácido
5-metil-2-(p-metoxifenil)-1,3-dioxano-5-carboxílico.
En un autoclave provisto de un condensador de
reflujo y un termómetro se cargaron 400 g de ácido
2,2-bis(hidroximetil)propanoico, 243,2
g de formaldehído (37% en peso), 18 g de ácido
p-toluensulfónico como catalizador y 3000 ml de benceno. La
mezcla de reacción se llevó a reflujo a 100ºC hasta que se
recogieron 209 g de agua de reacción. A continuación la mezcla de
reacción se enfrió y se recuperaron 381 g del ácido
5-metil-1,3-dioxano-5-carboxílico.
80 g de pentaeritritol se disolvieron a 30ºC en
3900 ml de dimetilformamida seguido por la adición de 154 g de una
solución de hidruro de sodio (60% en aceite mineral). La mezcla se
agitó y se calentó a 35ºC. Se añadieron después de 30 minutos 1120 g
de p-toluensulfonato de 3-(benciloxi)propilo disueltos
en 1200 ml de dimetilformamida. La mezcla se calentó brevemente a
40ºC y luego se dejó a temperatura ambiente hasta que se completó la
reacción. Se añadieron a continuación 120 ml de agua en 1200 ml de
dimetilformamida. Los disolventes se separaron y el residuo se
sometió a reparto entre éter dietílico y agua. La fase orgánica se
lavó con agua seguida por adición de gel de sílice y eliminación del
disolvente. La recuperación y purificación proporcionó 260 g del
éter tetra(benciloxipropílico) de pentaeritritol. El éter
tetra(benciloxipropílico) se hidrogenolizó sobre 60 g de
Pd(C), Pd al 10% en etanol. La mezcla de reacción se filtró
después de que se completara la hidrogenolisis, seguido por la
eliminación del disolvente. El producto obtenido se secó a vacío
(0,5 mm de Hg) para proporcionar 131 g del éter
tetra(hidroxipropílico) de pentaeritritol -
O,O',O'',O'''-tetrakis-(3-hidroxipropil)pentaeritritol
- en forma de un aceite viscoso.
286 g de ácido
2,2-bis(hidroximetil)propanoico, 215
ml de bromuro de alilo y 314 g de carbonato de potasio se mezclaron
en 3600 ml de dimetilformamida y se agitó durante 16 horas a 45ºC.
Se añadieron 3600 ml de tolueno después de enfriamiento a la
temperatura ambiente, y la mezcla se filtró seguido por eliminación
de los disolventes. Se recuperó el éster alílico del ácido
2,2-bis(hidroximetil)propanoico -
2,2-bis(hidroximetil)propanoato de
alilo - con un rendimiento de > 90%.
- a)
- 12,6 g de pentaeritritol, 148,3 g de prolongador de cadena de ramificación protegido con acetal obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1 y 5,1 g de 4-(dimetilamino)piridina se suspendieron/disolvieron en 1200 ml de diclorometano seguido por la adición de 128,3 g de diciclohexilcarbodiimida disueltos en 250 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción estaba completada y se filtró. El filtrado se agitó con 830 ml de hidrogenocarbonato de sodio acuoso (0,8 M) y se dejó separar. Las fases acuosas y de diclorometano se separaron luego. La fase de diclorometano se lavó con agua, ácido tartárico acuoso y agua. El disolvente se eliminó y el residuo se recristalizó en acetato de etilo. El producto crudo se purificó en las etapas subsiguientes por precipitación en etanol proporcionando 68,6 g de un dendrímero terminado en acetal de primera generación.
- b)
- El dendrímero terminado en acetal de primera generación se suspendió en 830 ml de 1,2-(dimetoxi)etano y 840 ml de metanol y se hidrogenolizó sobre 10 g de Pd(C), Pd al 5%, como catalizador para proporcionar un polialcohol de primera generación y tolueno. La mezcla de reacción se filtró, después de hidrogenolisis y se retiraron 1,2-(dimetoxi)etano, metanol y tolueno. El sólido obtenido se purificó para dar 43,3 g de un polialcohol dendrítico de primera generación que tenía 8 grupos hidroxilo. Rendimiento 83%.
- a)
- 37,1 g del poliol dendrítico obtenido de acuerdo con el Ejemplo 6, 220 g de un prolongador de cadena de ramificación protegido con acetal obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1 y 71,4 g de 4-(dimetilamino)piridina se disolvieron/suspendieron en 2200 ml de diclorometano seguido por la adición de 192,1 g de diciclohexilcarbodiimida disueltos en 360 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la reacción fue completa y se filtró. El filtrado se agitó con 1800 ml de solución de hidrogenocarbonato de sodio (0,60 M) y la fase de diclorometano se extrajo con agua, ácido tartárico acuoso y agua. El disolvente se retiró y el producto bruto se recristalizó en primero acetato de etilo y luego en etanol. El filtrado se evaporó y el residuo se disolvió en etanol a reflujo. La solución de etanol se enfrió a 20ºC y se decantó y el residuo se secó a vacío para proporcionar 126,4 g de un dendrímero terminado en acetal de segunda generación. Una segunda precipitación en etanol proporcionó 115,7 g de un dendrímero terminado en acetal de segunda generación en forma de un sólido amorfo.
- b)
- El dendrímero terminado en acetal de segunda generación se suspendió en 1100 ml de acetato de etilo y 1100 ml de metanol y se hidrogenolizó sobre 36 g de Pd(C), Pd al 5%, como catalizador para proporcionar un polialcohol de segunda generación y tolueno. La mezcla de reacción se filtró, después de hidrogenolisis, y se retiraron acetato de etilo, metanol y tolueno. El sólido obtenido se purificó para proporcionar 71,4 g de un polialcohol dendrítico de segunda generación que tenía 16 grupos hidroxilo. Rendimiento 90%.
- a)
- 71,5 g de un poliol dendrítico obtenido de acuerdo con el Ejemplo 6, 333,1 g de un prolongador de cadena de ramificación protegido con acetal obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1 y 12 g de 4-(dimetilamino)piridina se disolvieron/suspendieron en 3800 ml de diclorometano y se realizó la adición de 3800 ml de 1,2-(dimetiloxi)etano seguida por 289 g de diciclohexilcarbodiimida disuelta en 750 ml de diclorometano. La reacción se dejó continuar a temperatura ambiente hasta que se hubo completado, después de lo cual se añadieron 100 ml de etanol y se filtró la mezcla de reacción. Los disolventes se retiraron y el residuo se llevó a reflujo con 20 litros de etanol. La solución después de enfriamiento a temperatura ambiente, se decantó y el residuo se lavó con etanol y se secó a 0,5 mm de Hg para proporcionar 223,8 g de un dendrímero terminado en acetal de tercera generación.
- b)
- El dendrímero terminado en acetal de tercera generación se disolvió en 2000 ml de acetato de etilo y 2000 ml de metanol y se hidrogenolizó sobre 40 g de Pd(C), Pd al 5%, como catalizador para proporcionar un polialcohol de tercera generación y tolueno. La mezcla de reacción, después de hidrogenolisis, se filtró y se retiraron acetato de etilo, metanol y tolueno proporcionando, en forma de un aceite viscoso, 139,2 g de un polialcohol dendrítico de tercera generación que tenía 32 grupos hidroxilo. Rendimiento 88%.
- a)
- 89,4 g de un poliol dendrítico obtenido de acuerdo con el Ejemplo 7, 375 g de un prolongador de cadena de ramificación protegido con el acetal obtenido de acuerdo con el Ejemplo 1 y 15 g de 4-(dimetilamino)piridina se disolvieron/suspendieron en 3100 ml de diclorometano y 3100 ml de 1,2-(dimetiloxi)etano seguido por adición de 325 g de diciclohexilcarbodiimida disueltos en 650 ml de diclorometano. La reacción, después de una adición más de 163 g de diciclohexilcarbodiimida se dejó continuar a temperatura ambiente hasta que se completó, después de lo cual se añadieron 150 ml de etanol y se filtró la mezcla de reacción. Los disolventes se retiraron y el residuo se llevó a reflujo con 15 litros de etanol. La solución, después de enfriamiento a temperatura ambiente se diluyó con 6000 ml de acetato de etilo para dar una solución homogénea y se decantó. El residuo se lavó con etanol y se secó a 0,5 mm de Hg para proporcionar 219,4 g de un dendrímero terminado en acetal de cuarta generación.
- b)
- El dendrímero terminado en acetal de cuarta generación se disolvió en 3100 ml de 1,2-(dimetiloxi)etano y 3100 ml de metanol y se hidrogenolizó sobre 32 g de Pd(C), Pd al 5%, como catalizador para proporcionar un polialcohol de cuarta generación y tolueno. La mezcla de reacción, después de hidrogenolisis, se filtró y se retiraron 1,2-(dimetiloxi)etano, metanol y tolueno proporcionando, en forma de un aceite viscoso, 140,6 g de un polialcohol dendrítico de cuarta generación que tenía 64 grupos hidroxilo. Rendimiento > 98%.
Se repitió el Ejemplo 6 con la diferencia de que
se empleó en lugar de pentaeritritol dicho
O,O',O'',O'''-tetrakis-(3-hidroxipropil)pentaeritritol
en la misma relación molar. Se obtuvo un polialcohol dendrítico de
primera generación que tenía 8 grupos hidroxilo.
Se repitió el Ejemplo 7 con la diferencia de que
se empleó un polialcohol dendrítico de primera generación obtenido
de acuerdo con el Ejemplo 10, a la misma relación molar en lugar de
un primer polialcohol dendrítico de primera generación de acuerdo
con el Ejemplo 6. El polialcohol dendrítico de segunda generación
obtenido tenía 16 grupos hidroxilo.
Se repitió el Ejemplo 8 con la diferencia de que
a la misma relación molar se empleó un polialcohol dendrítico de
segunda generación obtenido de acuerdo con el Ejemplo 11, en lugar
del polialcohol dendrítico de segunda generación obtenido de acuerdo
con el Ejemplo 7. El polialcohol dendrítico de tercera generación
obtenido tenía 32 grupos hidroxilo.
Se repitió el Ejemplo 9 con la diferencia de que
un polialcohol dendrítico de tercera generación obtenido de acuerdo
con el Ejemplo 12, a la misma relación molar, se empleó en lugar de
un polialcohol dendrítico de tercera generación obtenido de acuerdo
con el Ejemplo 8. El polialcohol dendrítico de cuarta generación
obtenido tenía 64 grupos hidroxilo.
Se repitió el Ejemplo 6 con la diferencia de que
el prolongador de cadena de ramificación protegido con acetal de
acuerdo con el Ejemplo 2, en la misma relación molar, se empleó en
lugar del prolongador de cadena de ramificación protegido con acetal
obtenido en el Ejemplo 1. La hidrogenolisis consiguiente proporcionó
sustancialmente el mismo polialcohol dendrítico que tenía 8 grupos
hidroxilo como el proporcionado en el Ejemplo 6, pero
p-metoxitolueno en lugar de tolueno.
Se repitió el Ejemplo 6 con la diferencia de que
se empleó dicho
2,2-bis(hidroximetil)propanoato de
alilo en lugar de pentaeritritol. La relación molar se ajustó al
número de grupos hidroxilo disponibles. El polialcohol obtenido
tenía 4 grupos hidroxilo y puede emplearse para más ramificación
dendrítica de acuerdo con por ejemplo los Ejemplos 7, 8 y 9. El
grupo carboxilo protegido puede desprotegerse, proporcionando un
polialcohol dendrítico monocarboxifuncional, por métodos tales como
los descritos, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic
Synthesis"by Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, Chapter
5 "Protection for the Carboxyl Group - Esters" John Wiley &
Sons Inc., New York 1991.
Se repitió la Etapa a) del Ejemplo 6 con la
diferencia de que se empleó trimetilolpropano en lugar de
pentaeritritol y que se empleó el prolongador de cadena de
ramificación protegido con acetal de acuerdo con el Ejemplo 3 en
lugar de un prolongador de cadena de ramificación protegido con
acetal de acuerdo con el Ejemplo 1. La relación molar se ajustó por
consiguiente al número de grupos hidroxilo disponibles. El polímero
terminado/protegido con acetal dendrítico de primera generación
obtenido puede desprotegerse proporcionando un polialcohol
dendrítico de primera generación que tenía 6 grupos hidroxilo, el
cual polialcohol puede ser además ramificado de acuerdo con por
ejemplo la etapa a) de los Ejemplos 7, 8 y 9. Métodos adecuados de
protección y desprotección se describen por ejemplo en
"Protective Groups in Organic Synthesis"by Theodora W.
Greene and Peter G.M. Wuts Chapter 2 "Protection for the Hydroxyl
Group - Cyclic Acetals and Ketals" John Wiley & Sons Inc.,
New York 1991.
Claims (46)
1. Un procedimiento para la síntesis de un
polialcohol polimérico dendrítico que tiene grupos hidroxilo
terminales reactivos o protegidos, el cual polialcohol polimérico
tiene n ramas dendríticas que salen de una molécula de
iniciador monomérica o polimérica que tiene n grupos
reactivos (A), con lo cual cada rama comprende g generaciones
de ramificación, comprendiendo a su vez cada generación al menos un
prolongador de cadena de ramificación polimérico o monomérico que
tiene tres grupos funcionales de los cuales al menos dos son grupos
hidroxilo reactivos (B) y uno es un grupo reactivo (C) para dicho
grupo reactivo (A) y/o dichos grupos hidroxilo (B), y opcionalmente
al menos una generación de espaciamiento, que comprende al menos un
prolongador de cadena de espaciamiento que tiene dos grupos
funcionales de los cuales uno es un grupo hidroxilo protegido (B'')
y otro es un grupo (D) reactivo para el grupo hidroxilo, y con lo
cual n y g son números enteros y al menos 1,
caracterizado porque
- (i)
- los dos grupos hidroxilo (B) del prolongador de cadena de ramificación monomérico o polimérico empleado son grupos hidroxilo protegidos con acetal (B'), con lo cual se obtiene protección con acetal mediante una reacción entre dichos dos grupos hidroxilo (B) y un compuesto carbonílico formador de acetal;
- (ii)
- se añade una primera generación de ramificación a la molécula de iniciador por reacción entre dicho grupo reactivo (A) y dicho grupo reactivo (C) a una relación molar de grupos reactivos (A) a grupos reactivos (C) de 1 a al menos 1, con lo cual se obtiene un polialcohol polimérico que tiene grupos hidroxilo protegidos con acetal (B') y n ramas dendríticas que comprenden una generación, los cuales grupos hidroxilo protegidos con acetal (B') se desprotegen opcionalmente por medio de descomposición del acetal, con lo cual se obtiene un polialcohol polimérico que tiene grupos hidroxilo reactivos (B); y porque
- (iii)
- se añaden más generaciones de ramificación, en etapas repetidas g - 1 por reacción entre grupos hidroxilo reactivos (B) obtenidos después de la desprotección por medio de la descomposición del acetal, y un grupo reactivo (C) en una relación molar de grupos hidroxilo (B) a grupos reactivos (C) de 1 a al menos 1, con lo cual se obtiene un polialcohol polimérico que tiene grupos hidroxilo protegidos con acetal (B') y n ramas dendríticas que comprenden dos o más generaciones, los cuales grupos hidroxilo protegidos con acetal (B') se desprotegen opcionalmente por medio de una descomposición del acetal, con lo cual se obtiene un polialcohol polímero que tiene grupos hidroxilo reactivos (B); y opcionalmente
- (iv)
- la repetición de la Etapa (ii) y/o cada una de la Etapa (iii) individualmente va seguida por
- a)
- una protección parcial, tal como una protección con acetal, cetal y/o éster de los grupos hidroxilo reactivos disponibles (B), con lo cual se obtiene un polialcohol polimérico que tiene al menos un grupo hidroxilo reactivo (B) para utilización en la Etapa (iii) o en una Etapa (iii) repetida;
- y/o
- b)
- proporcionando la adición de dicho prolongador de cadena de espaciamiento opcional, después de la desprotección de dicho grupo hidroxilo protegido (B''), un poliol polimérico que tiene grupos hidroxilo reactivos (B) para utilización en la Etapa (iii) o en una Etapa (iii) repetida y n ramas dendríticas que comprenden una o más generaciones de ramificación y al menos una generación de espaciamiento que es al menos una generación parcial.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque n es un número
entero entre 1 y 20, preferiblemente entre 2 y 12 y más
preferiblemente entre 2 y 8.
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque g es un
número entero entre 1 y 50, preferiblemente entre 2 y 20 y más
preferiblemente entre 2 y 8.
4. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, caracterizado
porque, el polialcohol polimérico se construye a partir de unidades
de poliéster, opcionalmente en combinación con unidades de éter,
poliéter, amida y/o poliamida.
5. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el
polialcohol polímero tiene dos o más ramas dendríticas idénticas y/o
simétricas y porque la extensión continuada de la cadena de
ramificación proporciona un polialcohol polimérico que tiene una
densidad de ramificación aumentada y un índice aumentado de grupos
hidroxilo reactivos (B) y/o grupos hidroxilo protegidos con acetal
(B').
6. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, caracterizado
porque el grupo reactivo (A) es un grupo hidroxilo, un grupo
epóxido, un grupo carboxilo o un grupo anhídrido.
7. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-6, caracterizado
porque el grupo reactivo (C) y el grupo reactivo (D) son iguales o
diferentes y son grupos epóxido, carboxilo o anhídrido.
8. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-7, caracterizado
porque el grupo reactivo (A) es un grupo hidroxilo y el grupo
reactivo (C) y el grupo reactivo (D) son grupos carboxilo.
9. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-8, caracterizado
porque cada adición de una generación de ramificación emplea
individualmente un prolongador de cadena de ramificación protegido
con acetal que es un producto de reacción entre el mismo o diferente
prolongador de cadena de ramificación y/o el mismo o diferente
compuesto carbonílico formador de acetal.
10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, caracterizado porque el
prolongador de cadena de ramificación protegido con acetal se
prefabrica, se obtiene durante la síntesis o recuperación de un
polialcohol sintetizado o un ácido carboxílico con función hidroxi o
se sintetiza en un proceso separado.
11. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-10, caracterizado
porque la adición de ramificación y las generaciones de
espaciamiento opcional se realizan a una temperatura de
-30-150ºC, tal como -10-80ºC o
10-50ºC.
12. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-11, caracterizado
porque el compuesto carbonílico formador de acetal es un
aldehído.
13. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, caracterizado porque el aldehído es un
aldehído de la fórmula:
en la que R_{1}, R_{2},
R_{3}, R_{4} y R_{5} son independientemente hidrógeno,
alquilo, alcoxi, halo, haloalquilo o
haloalcoxi.
14. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12 ó 13, caracterizado porque el aldehído es
benzaldehído y/o un benzaldehído sustituido seleccionado del grupo
que consiste en:
a) un alquilbenzaldehído,
b) un alcoxibenzaldehído,
c) un halobenzaldehído,
d) un haloalquilbenzaldehído, y/o
e) un haloalcoxibenzaldehído.
15. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 13 ó 14, caracterizado porque la desprotección
de los grupos hidroxilo protegidos con acetal (B') se realiza
mediante descomposición hidrogenolítica del acetal.
16. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15, caracterizado porque la descomposición
hidrogenolítica se realiza en presencia de un disolvente o una
combinación de disolventes seleccionados del grupo que consiste en
agua, metanol, etanol, propanol, glicol, tolueno, dimetoxietano,
éter dietílico, éter dipropílico, etoxietanol y acetonitrilo.
17. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15 ó 16, caracterizado porque la
descomposición hidrogenolítica se realiza en presencia de un
catalizador.
18. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 16, caracterizado porque el catalizador
comprende rodio, rutenio, platino, paladio y/o uno de sus
óxidos.
19. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, caracterizado porque el aldehído es
formaldehído, acetaldehído, butiraldehído y/o isobutiraldehído.
20. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19, caracterizado porque la desprotección de
los grupos hidroxilo protegidos con acetal (B') se realiza por
descomposición hidrolítica del acetal en condiciones ácidas.
21. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 19, caracterizado porque la desprotección de
los grupos hidroxilo protegidos con acetal (B') se realiza por una
descomposición hidrolítica e hidrogenolítica combinada del acetal
bajo dichas condiciones.
22. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-21, caracterizado
porque el prolongador de cadena de ramificación es un ácido
monocarboxílico dihidroxifuncional o un aducto entre un ácido
monocarboxílico dihidroxifuncional y al menos un óxido de alquileno,
el cual aducto tiene dos grupos hidroxilo y un grupo carboxilo.
23. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 22, caracterizado porque el óxido de alquileno
es óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno, óxido de
feniletileno o una de sus mezclas.
24. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque el
prolongador de cadena de ramificación es ácido
2,2-bis(hidroximetil)propanoico,
ácido 2,2-bis(hidroximetil)butanoico,
ácido 2,2-bis(hidroximetil)pentanoico
o ácido 2,3-dihidroxipropanoico.
25. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 22-24, caracterizado
porque el prolongador de cadena de ramificación se activa para
acilación como anhídrido, como cloruro de ácido, como anhídrido
mixto o como imidazolida.
26. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 25, caracterizado porque la acilación se
realiza en presencia de un disolvente o una combinación de
disolventes seleccionados del grupo que consiste en cloruro de
metileno, cloruro de etileno, cloroformo, piridina, tolueno,
dimetoxietano, éter dietílico, éter dipropílico, etoxietanol,
nitrobenceno, clorobenceno y acetonitrilo.
27. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-16, caracterizado
porque la molécula de iniciador es un mono-, di-, tri- o
poli-alcohol cicloalifático o aromático o un aducto,
tal como un éter alílico sustituido con hidroxi, un alcoxilato o un
acetal del mismo.
28. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27, caracterizado porque la molécula de
iniciador es un alcoxilato obtenido haciendo reaccionar glicerol,
trimetiloletano, trimetilolpropano o pentaeritritol con al menos un
óxido de alquileno.
29. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 28, caracterizado porque el óxido de alquileno
es óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno, óxido de
feniletileno o una de sus mezclas.
30. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27, caracterizado porque la molécula de
iniciador es un éter alílico sustituido con hidroxi, tal como un
éter monoalílico de glicerol, éter dialílico de glicerol, éter
monoalílico de trimetilolpropano, éter dialílico de
trimetilolpropano, éter monoalílico de pentaeritritol, éter
dialílico de pentaeritritol o éter trialílico de pentaeritritol.
31. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27, caracterizado porque la molécula de
iniciador es etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol,
polietilenglicol, propilenglicol, dipropilenglicol,
tripropilenglicol, polipropilenglicol, neopentilglicol,
dimetilolpropano, glicerol, trimetiloletano, trimetilolpropano,
pentaeritritol, ditrimetiloletano, ditrimetilolpropano,
anhidroennea-heptitol, dipentaeritritol, sorbitol,
manitol, trietoxilato de trimetilolpropano, tripropoxilato de
trimetilolpropano, trietoxilato de pentaeritritol, pentaetoxilato de
pentaeritritol, u
O,O',O'',O'''-tetrakis-(3-hidroxipropil)pentaeritritol.
32. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 27, caracterizado porque la molécula de
iniciador es un acetal, tal como 1,3-dioxano o un
alcohol de 1,3-dioxolano.
33. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 32, caracterizado porque el
1,3-dioxano o el alcohol de
1,3-dioxolano es
4-hidroximetil-1,3-dioxolano,
5-metil-5-hidroximetil-1,3-dioxano,
5-etil-5-hidroximetil-1,3-dioxano
o
5,5-dihidroximetil-1,3-dioxano.
34. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 32 ó 33, caracterizado porque después de
completada la adición de los prolongadores de ramificación y de
espaciamiento opcional el acetal se descompone proporcionando grupos
hidroxilo reactivos.
35. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-26, caracterizado
porque la molécula de iniciador es un ácido carboxílico con función
hidroxi o uno de sus aductos, tal como un éter alílico sustituido
con hidroxi o un alcoxilato, la cual molécula de iniciador tiene al
menos un grupo reactivo (A) que es un grupo hidroxilo y al menos un
grupo carboxilo opcionalmente protegido.
36. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 35, caracterizado porque el aducto es un
alcoxilato obtenido haciendo reaccionar un ácido carboxílico con
función hidroxi y un óxido de alquileno.
37. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 36, caracterizado porque el óxido de alquileno
es óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno, óxido de
feniletileno o una de sus mezclas.
38. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 35-37, caracterizado
porque la molécula de iniciador es un éster alquílico, arílico o
alcarílico, tal como un éster alílico o bencílico de dicho ácido
carboxílico con función hidroxi o dicho aducto, con lo cual dicho
grupo carboxilo protegido está protegido con éster.
39. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 35-38, caracterizado
porque el ácido carboxílico hidroxifuncional es ácido
2,2-bis(hidroximetil)-propanoico,
ácido 2,2-bis(hidroximetil)butanoico,
ácido
2,2-bis(hidroximetil)-pentanoico,
ácido 2,3-dihidroxipropanoico, ácido
hidroxipentanoico, ácido hidroxipropanoico o ácido
2,2-dimetil-3-hidroxipropanoico.
40. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 35-39, caracterizado
porque el grupo carboxilo protegido después de completada la
adición de la ramificación y las generaciones de espaciamiento
opcionales se desprotege antes, durante o después de la
desprotección de los grupos hidroxilo proporcionando un polialcohol
dendrítico monocarboxifuncional o un polialcohol dendrítico
protegido con acetal.
41. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 40, caracterizado porque se añade al menos un
polialcohol dendrítico monocarboxifuncional o un polialcohol
dendrítico protegido con acetal por reacción entre su grupo
carboxilo y su grupo reactivo (A) y una molécula de iniciador en la
que dicho grupo reactivo (A) es un grupo hidroxilo o un grupo
epóxido.
42. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-26, caracterizado
porque la molécula de iniciador es un alcohol fenólico, tal como
xililen-alcohol o un hidroxifenilalcano.
43. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-26, caracterizado
porque la molécula de iniciador es un éter glicidílico o un éster
glicidílico.
44. Un procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1-43, caracterizado
porque la adición opcional de un prolongador de cadena de
espaciamiento emplea un ácido monocarboxílico monohidroxifuncional,
en el que el grupo hidroxilo protegido (B'') es bencilo, xililo o
piranilo, tal como p-metoxibencilo, terc.butildimetilsililo y
tetrahidropiranilo, protegidos.
45. Un procedimiento de acuerdo la reivindicación
44, caracterizado porque el ácido monocarboxílico
monohidroxifuncional es ácido hidroxipentanoico, ácido
hidroxipropanoico o ácido
2,2-dimetil-3-hidroxipropanoico.
46. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 44 ó 45, caracterizado porque el grupo
hidroxilo protegido (B'') se desprotege después de la adición del
prolongador de cadena de espaciamiento, con lo cual se obtiene un
grupo hidroxilo reactivo (B).
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