ES2217717T3 - Procedimiento para la obtencion del analogo de somatostatina octreotide. - Google Patents
Procedimiento para la obtencion del analogo de somatostatina octreotide.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE OBTENCION DEL ANALOGO DE SOMATOSTATINA DENOMINADO OCTREOTIDO, MEDIANTE UNA SINTESIS EN FASE SOLIDA SOBRE SOPORTES POLIMERICOS, Y MEDIANTE INTERVENCION DE LOS GRUPOS PROTECTORES DE TIPO FMOC/TBU. DICHO PROCEDIMIENTO INCLUYE LA CONSTRUCCION DE UN PEPTIDO LINEAL DE 7 AMINOACIDOS: BOC - D - PHE - CYS(TRT) - PHE - D - TRP LYS(BOC)THR(TBU) - CYS(TRT) - CI - TRITIL - R, EN EL CUAL R ES UN POLIMERO; EL TRATAMIENTO DE LA PEPTIDIL - RESINA RESULTANTE CON ACIDO, PARA SEPARAR EL PEPTIDO DE LA RESINA; LA CICLIZACION DE LA ESTRUCTURA LINEAL OBTENIDA MEDIANTE REACCION CON IODO, ANTES O DESPUES DE LA INCORPORACION DEL RESIDUO DE TREONINOL AL EXTREMO CARBOXILO TERMINAL; INCORPORACION DEL RESIDUO DE TREONINOL EN SOLUCION DESPUES DEL PEPTIDO PROTEGIDO EN SU AMINOACIDO 7, CON O SIN EL PUENTE DISULFURO FORMADO; Y ELIMINAR LAS PROTECCIONES EN EL EXTREMO N - TERMINAL Y EN LAS CADENAS LATERALES, MEDIANTE UN TRATAMIENTO CON 70-95 % TFA, EN PRESENCIA DE CAPTADORES, PARAOBTENER OCTREOTIDO.
Description
Procedimiento para la obtención del análogo de
somatostatina Octreotide.
La presente invención se relaciona con un
procedimiento para la preparación del análogo de somatostatina
Octreotide y sus sales farmacéuticamente aceptables formadas por
adición de ácidos o bien complejos del mismo. Igualmente, la
invención se relaciona con la preparación de compuestos intermedios
útiles en la síntesis de Octreotide según la invención.
Aunque la somatostatina posee un potencial
terapéutico muy amplio y se podría administrar en una gran
diversidad de aplicaciones clínicas, su tiempo de vida medio en el
plasma es extremadamente corto, lo cual reduce el número de
aplicaciones posibles. Este inconveniente ha hecho que varios grupos
de investigación se planteen el objetivo de desarrollar análogos de
somatostatina más estables y más potentes. Uno de estos grupos
realizó diversas pruebas con octapéptidos cíclicos. Uno de estos
octapéptidos tuvo una actividad biológica excelente tanto in
vitro como in vivo (Pless J., Metabolism, 41,
5-6 (1992)). Se trata del Octreotide. Su
estructura se muestra a continuación:
La presencia de una
D-fenilalanina en el extremo
N-terminal y de un aminoalcohol en el extremo
C-terminal, juntamente con el resto de
D-triptófano y el puente disulfuro, hacen que la
molécula sea muy resistente a la degradación metabólica. El
Octreotide permite una incubación de 24 h en un medio agresivo como
el jugo gástrico o en la mucosa intestinal.
El Octreotide inhibe la hormona de crecimiento
durante un periodo de tiempo prolongado, inhibe en un grado menor la
secreción de glucagón e inhibe únicamente de manera transitoria la
secreción de insulina. Por tanto, es más selectivo que otros
análogos de somatostatina en la regulación de los niveles de hormona
de crecimiento en el cuerpo y, por tanto, actualmente está indicado
en la acromegalia para controlar y reducir los niveles plasmáticos
de dicha hormona. También se utiliza en el tratamiento de
alteraciones celulares de origen endocrino gastroenteropancreático y
de ciertos tipos de tumores.
La primera preparación descrita de Octreotide es
una síntesis clásica en solución (Bauer W., Pless J., (Sandoz),
Eur. pat. Appl.29,579. Eidem U.S. pat 4,395,403 (1981,1983).
Posteriormente se han descrito síntesis en fase sólida (Mergler
et al, Alsina et al., Neugebauer). En todas ellas
se pretende la formación de la cadena peptídica entera por síntesis
en fase sólida, empezando la síntesis por el resto de treoninol.
Esto obliga a la protección de este resto.
El primer autor (Mergler M., Hellstern H.,
Wirth W., Langer W., Gysi P. and Prikoszovich W., Peptides:
Chemistry and Biology. Proceedings of the 12th American Peptide
Symposium. Smith, J.A and Rivier J.E. Eds. ESCOM, Leiden, Poster 292
Presentation (1991).) describe un proceso sintético, usando una
resina de aminometilo sobre la cual se incorpora el resto de
treoninol con las dos funciones alcohol protegidas en forma de
acetal. Realizan la síntesis siguiendo un esquema de protección
Fmoc/tBu, formando el puente disulfuro sobre la resina por oxidación
de los grupos tiol de los restos de cisteína previamente
desprotegidos, y liberando y desprotegiendo el péptido con una
mezcla del 20% de TFA/DCM.
A principios de 1997, Alsina J. y
colaboradores (Alsina J., Chiva C., Ortiz M., Rabanal F., Giralt E
and Albericio F., Tetrahedron Letters, 38, 883-886
(1997)) describieron la incorporación de un resto de treoninol
con el grupo amino protegido por el grupo Boc y la cadena lateral
protegida por un grupo Bzl, sobre resinas de carbonato activas.
Después, la síntesis se continuó utilizando la estrategia Boc/Bzl.
La formación del puente disulfuro se llevó a cabo directamente sobre
la resina utilizando yodo, el péptido se escindió de la resina y sus
grupos protectores de cadena lateral se retiraron simultáneamente
con HF/anisol 9/1. En una ultima etapa, se retiró el grupo formilo
con una solución de piperidina/DMF. Neugebauer (Neugebauer W.,
Lefevre M.R, Laprise R., Escher E., Peptides: Chemistry, Structure
and Biology pp 1017 Marshal G.R and Rivier J.E. Eds. ESCOM, Leiden,
(1990)) describió una síntesis lineal con un rendimiento de sólo
un 7%.
Edwards et al. (Edwards B.W., Fields
C.G, Anderson C.J, Pajeau T.S., Welch M.J., Fields G.B, J. Med.
Chem. 37 3749-3757(1994) realizaron otro
tipo de aproximación en fase sólida; sintetizaron paso a paso sobre
resina el péptido
D-Phe-Cys(Acm)-Phe-D-Trp(Boc)-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Acm)-HMP-resina.
Seguidamente procedieron a la formación del disulfuro sobre la
resina y luego liberaron el péptido de la resina mediante una
aminolisis con treoninol con un rendimiento total de sólo el
14%.
Todos estos procedimientos realizaron la
formación del puente disulfuro sobre el péptido totalmente
desprotegido o sobre la resina.
Esta invención proporciona un procedimiento de
obtención de Octreotide y sus sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables o complejos del mismo, por medio de
síntesis en fase sólida sobre soportes poliméricos y con la
intervención de grupos protectores del tipo Fmoc/tBu, caracterizado
porque comprende las etapas de:
- 1)
- síntesis del péptido lineal de 7 aminoácidos
- Boc-D-Phe-Cys(Trt)-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Cl-tritil-R
- convenientemente protegido (en el cual las cisteínas están protegidas con el grupo tritilo, la lisina con un grupo Boc y la treonina con un grupo tBu) y anclado sobre una resina de tipo 2-cloro tritilo-R en donde R es un polímero insoluble en DCM y DMF, poliestireno reticulado y similares;
- 2)
- Rotura selectiva del enlace péptido-resina sin afectar ni a los grupos protectores del extremo amino terminal ni a los grupos protectores de las cadenas laterales de los aminoácidos trifuncionales; o bien
- 3a)
- Activación del grupo carboxi terminal del péptido protegido e incorporación del resto de treoninol sin ningún tipo de activación; y
- 4a)
- Ciclación por formación de un puente disulfuro por oxidación con iodo; o bien
- 3b)
- Ciclación por formación de un puente disulfuro por oxidación con iodo; y
- 4b)
- Activación del grupo carboxi terminal del péptido protegido con el puente disulfuro ya formado e incorporación del resto de treoninol sin ningún tipo de protección;
- 5)
- Desprotección de las cadenas laterales y del extremo amino terminal, y obtención de Octreotide.
- 6)
- Purificación del Octreotide bruto por HPLC preparativa.
El segundo método según esta invención queda
resumido en el siguiente esquema:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
La diferencia básica con otros procedimientos ya
descritos es que la introducción del treoninol se realiza sobre la
estructura peptídica protegida (sin resina) que, convenientemente
activada, conduce de forma cuantitativa y sin tener que hacer
derivatizaciones o protecciones temporales sobre el treoninol, al
precursor protegido de Octreotide que, a su vez, con un simple
tratamiento ácido conduce al Octreotide con muy buenos
rendimientos.
Más concretamente, la presente invención
proporciona un procedimiento para la obtención de Octreotide basado
en la síntesis en fase sólida con metodología de grupos protectores
del tipo Fmoc/tBu sobre una resina de tipo 2-cloro
tritilo y, el uso de Boc-D-Phe para
el extremo amino terminal del fragmento 1-7 y la
posterior incorporación del grupo treoninol tal cual.
La síntesis en fase sólida se lleva a cabo usando
la resina cloruro de 2-cloro tritilo (Barlos
et al. Tetrahedron Letters 30, 3943-3946
(1989), Barlos et al. Tetrahedron Letters 30,
3947-3950 (1989)) incorporando en primer lugar
una Fmoc Cys(Trt). Este soporte, debido a su alto impedimento
estérico, garantiza la incorporación del resto
Fmoc-Cys(Trt) sin racemización durante el
propio acoplamiento ni durante los posteriores tratamientos básicos
con piperidina al 20% en DMF usados para retirar los grupos
protectores Fmoc.
Construido el siguiente esqueleto peptídico
(2-7):
Cys(Trt)-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-2-Cl-tritil-resina
la presente invención añade al extremo
N-terminal de la cadena peptídica
Boc-D-Fenilalanina para obtener el
esqueleto lineal de:
Boc-D-Phe-Cys(Trt)-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-2-Cl-tritil-resina
Posteriormente, la
peptidil-resina se somete a un proceso de escisión
del fragmento peptídico protegido de la resina con ácido,
preferiblemente con ácido acético, sin afectar ni a los grupos
protectores del extremo amino terminal ni a los grupos protectores
de las cadenas laterales de los aminoácidos trifuncionales. El
producto resultante
Boc-D-Phe-Cys(Trt)-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-COOH
se puede ciclar por formación de un enlace disulfuro con yodo en la
misma solución y salida simultánea de los dos grupos tritilo (3a) y
posterior incorporación del resto de treoninol (4a), o bien
evaporando a sequedad y procediendo directamente a la incorporación
del grupo treoninol por activación del carboxilo terminal (3b) y
llevando a cabo posteriormente la oxidación sobre la secuencia
entera.
El último paso es siempre la eliminación del
grupo protector amino terminal de la D-fenilalanina
(Boc), y los grupos protectores de las cadenas laterales de Thr
(tBu) y Lys (Boc) por medio de un tratamiento con TFA al
70-95% en presencia de eliminadores.
El Octreotide bruto se purifica por HPLC y el
conjunto de fracciones homogéneas se juntan y liofilizan,
obteniéndose así el Octreotide en un estado de pureza del 99% y con
un rendimiento de la etapa de purificación del 60%.
Aunque en un principio era de esperar que al
realizar la activación del resto Cys C-terminal que
se necesitaba acoplar al treoninol se obtendrían cantidades
importantes de (D-Cys)-Octreotide,
esta reacción procedió siempre con menos de un 1% de epimerización.
En resumen, esta invención proporciona un procedimiento para la
obtención de Octreotide nuevo y novedoso respecto a las estrategias
sintéticas en referencia a los métodos ya existentes y mencionados
en el estado de la técnica, con un rendimiento global de síntesis y
purificación superior al 40%.
En este punto radica el éxito de la invención que
supone un método claro y competitivo para la síntesis de
Octreotide.
Las abreviaturas empleadas en esta descripción
tienen los siguientes significados:
AcOH: ácido acético
Acm: acetamidometilo
Boc: terc-butoxicarbonilo
Cys: L-cisteína
Cis: L-hemicisteína
D-Phe:
D-fenilalanina
D-Trp:
D-Triptófano
DCM: diclorometano
DIEA:
N,N'-diisopropiletilamina
DIPCDI: diisopropilcarbodiimida
DMF: N,N-dimetilformamida
Fmoc:
9-Fluorenilmetoxicarbonilo
HMP-resina:
hidroximetilfenoxiacetil-resina
HOBT: N-hidroxibenzotriazol
HPLC: cromatografía líquida de alta
resolución
Lys: L-Lisina
\mul: microlitros
\mumol: micromoles
tBu: terc-butilo
TFA: ácido trifluoroacético
TFE : trifluoroetanol
Thr: L-treonina
Throl: L-treoninol
Trt: tritilo
La invención se ilustrará a continuación con los
siguientes ejemplos no limitativos:
La incorporación del resto de
Fmoc-Cys(Trt)-OH sobre resina
2Cl-Trt se realiza con un exceso de 1 eq. de Fmoc
Cys(Trt) y 2,5 eq. de DIEA.
Sobre 5 g de resina (f=1,28 mmol/g de resina, 6,4
mmol), se incorporan 2,93 g (5,0 mmol) de
Fmoc-Cys(Trt) Se pesan en recipientes
separados la resina y el aminoácido y se dejan secar bajo vacío con
KOH un mínimo de 2 horas. Se prepara una disolución 1/1 de DIEA con
DCM (seco sobre tamiz de 4\ring{A}). Se disuelve el aminoácido ya
seco con DCM seco (sobre tamiz de 4\ring{A}) a una concentración
de 0,1 g de resina/ml, añadiendo la mínima cantidad de DMF seca
(sobre tamiz de 4\ring{A}) para completar la disolución. Sobre
esta disolución transparente se añade 1/3 de la disolución de DIEA
de 1,8 ml (12,5 mmol.) en 1,8 ml de DCM. Se homogeneiza bien y se
añade sobre la resina seca. Se deja bajo agitación magnética fuerte
durante 5 minutos y se añade el resto de DIEA a la reacción; la
mezcla se deja reaccionar 40 minutos más. Seguidamente, se añaden 4
ml de MeOH seco y se dejan reaccionar durante 10 minutos después de
los cuales se filtra la resina en una placa filtrante con llave y se
procede a los lavados que se describen a continuación.
| Paso | Reactivo | Repeticiones | Tiempo |
| 1 | DMF | 3 | 1' |
| 2 | 5% piperidina/(DMF/DCM) | 1 | 10' |
| 3 | 20% piperidina/DMF | 1 | 15' |
| 4 | DMF | 3 | 2' |
La incorporación de los aminoácidos se realiza
siguiendo un programa de síntesis como el que se describe a
continuación, utilizándose un exceso de 2,5 equivalentes de
Fmoc-aminoácido, HOBt y DIPCDI. Posteriormente se
realiza la desprotección del grupo Fmoc con el 20% de piperidina/DMF
durante 1 min + 5 min.
| Paso | Reactivo | Repeticiones | Tiempo |
| 1* | DMF | 5 | 1' |
| 2* | pip/DMF 20% | 1 | 1' |
| 3* | pip/DMF 20% | 1 | 5' |
| 4* | DMF | 5 | 1' |
| 5* | Fmoc aa | --- | + |
| 6 | HoBt | --- | + |
| 7 | DIPCDI | --- | 40' |
| 8 | DMF | 5 | 1' |
| [*para Thr] |
Control por prueba de ninhidrina; si + volver a
5; si - seguir el paso 1 hacia el siguiente aminoácido
Los rendimientos al final de la síntesis son
cuantitativos en la obtención de
Boc-D-Phe-Cys(Trt)-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-2Cl-tritilo-resina.
250 mg (113 \mumol) de
Boc-D-Phe-Cys(Trt)-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-2Cl-tritilo-resina
se tratan con 6,36 ml de la mezcla 7/2/1 ó 5,5/0,5/4 de
DCM/TFE/AcOH, durante 2 horas, bajo agitación magnética. Después,
la suspensión se filtra y se lava con 0,2 ml, 0,2 ml y 0,2 ml de la
mezcla 7/2/1 de DCM/TFE/AcOH. La solución se evapora (si no se
quiere proceder a la oxidación) a sequedad a presión reducida y el
sólido obtenido se lava con agua. El rendimiento es
cuantitativo.
250 mg (113 mmol) de
Boc-D-Phe-Cys(Trt)-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-COOH
disueltos en 7 ml de la mezcla 7/2/1 de DCM/TFE/AcOH, se añaden
lentamente sobre una disolución de 290 mg (1,13 mmol) de yodo de
concentración 0,8 M en la mezcla 7/2/1 de DCM/TFE/AcOH. La reacción
se deja evolucionar durante 15 minutos. Se añaden 4,3 ml de una
disolución de Na_{2}S_{2}O_{7} 1 N para eliminar el exceso de
yodo. La fase acuosa se extrae y se lava tres veces con 1 ml de DCM,
el conjunto de las fases orgánicas se extrae con una solución de
ácido cítrico y agua y se evapora a presión reducida hasta sequedad.
El sólido obtenido se lava con la ayuda de una placa filtrante y
agua. Los rendimientos oscilan entre el 85 y el 95%.
Sobre 250 mg (230 \mumol) de
^{(2-7)}
Boc-D-Phe-Cis-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cis-OH
(Fragmento 1-7 oxidado) se pesan 103 mg (690
\mumol) de HOBt y 72 mg (690 \mumol) de treoninol y se disuelven
en 10 ml de DMF seca/DCM seco (1:1); bajo una enérgica agitación se
añaden 111 \mul (690 \mumol) de DIPCDI. La mezcla se deja
reaccionar durante 5 h a temperatura ambiente. Se evapora a sequedad
hasta obtener un aceite, se añade agua, la mezcla se homogeneiza
bien por ultrasonidos y se liofiliza. El acoplamiento es
cuantitativo.
Sobre 250 mg (149 \mumol) de
^{(2-7)}
Boc-D-Phe-Cis-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cis-OH
(Fragmento 1-7 oxidado) se pesan 67 mg (447
\mumol) de HOBt y 47 mg (447 \mumol) de treoninol y se disuelven
en 10 ml de DMF seca/DCM seco (1:1); bajo una enérgica agitación se
añaden 70 \mul (447 \mumol) de DIPCDI. La mezcla se deja
reaccionar durante 5 h a temperatura ambiente. Se evapora a sequedad
hasta obtener un aceite, se añade agua, la mezcla se homogeneiza
bien por ultrasonidos y se liofiliza. El acoplamiento es
cuantitativo.
En este ejemplo se sigue el mismo procedimiento
que el explicado en el ejemplo 5, pero utilizando en este caso la
sal de HThrol^{+}OBt^{-} y DIPCDI, en DMF seca a una
concentración de 25 mg/ml. La reacción se efectúa a 47ºC. El
acoplamiento es cuantitativo.
En este ejemplo se sigue el mismo procedimiento
que el explicado en el ejemplo 6 pero utilizando en este caso la sal
de HThrol^{+}OBt^{-} y DIPCDI, en DMF seca a una concentración
de 25 mg/ml. La reacción se lleva a cabo a 47ºC. El acoplamiento es
cuantitativo.
250 mg (147 \mumol) de
Boc-D-Phe-Cys(Trt)-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Throl
disueltos en 8,26 ml de la mezcla 7/2/1 de DCM/TFE/AcOH, se añaden
lentamente sobre una disolución de 290 mg (1,47 mmol) de yodo de
concentración 0,8 M en la mezcla 7/2/1 de DCM/TFE/AcOH. La reacción
se deja evolucionar durante 15 minutos. Se añaden 4,3 ml de una
disolución de Na_{2}S_{2}O_{7} 1 N para eliminar el exceso de
yodo. La fase acuosa se extrae y se lava tres veces con 1 ml de DCM,
el conjunto de las fases orgánicas se extrae con una solución de
ácido cítrico y agua y se evapora a presión reducida hasta sequedad.
El sólido obtenido se lava con la ayuda de una placa filtrante y
agua.
230 mmol del
ciclo^{(2-7)}Boc-D-Phe-Cis-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cis-Throl
(Fragmento 1-8 oxidado) obtenido en los ejemplos 5,
7 y 9 se tratan con 2 ml de TFA/H_{2}O (95:5) durante 5 horas a
temperatura ambiente. Posteriormente, se deja caer el filtrado sobre
100 ml de éter dietílico seco y frío y el precipitado blanco que se
obtiene se centrifuga de nuevo. El sólido se
re-suspende en éter dietílico y se centrifuga
nuevamente, repitiéndose la operación cinco veces más. El péptido
bruto se purifica por HPLC preparativa al 25% de CH_{3}CN/H_{2}O
con TFA al 0,01% en una columna Kromosil C_{8} 10 \mum 25x5 cm.
El rendimiento final de producto con una pureza >99% supera el
40%.
Claims (5)
1. Un procedimiento para la obtención de
Octreotide y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables o complejos del mismo, por medio de síntesis en fase
sólida sobre soportes poliméricos y con intervención de grupos
protectores del tipo Fmoc/tBu, que comprende las etapas de:
- a)
- síntesis del péptido lineal de 7 aminoácidos Boc-D-Phe-Cys(Trt)-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Cl-tritil-Rb en donde Cys(Trt) es cisteína protegida con un grupo tritilo, Lys(Boc) es lisina protegida con un grupo Boc y Thr(tBu) es una treonina protegida por un grupo tBu, estando anclado dicho péptido sobre una resina de tipo 2-cloro tritilo-R en donde R es un polímero insoluble en DCM y DMF, tal como poliestireno reticulado;
- b)
- tratamiento con ácido de la peptidil-resina resultante, para escindir el péptido de la resina, manteniendo en todo momento los demás grupos protectores para obtener Boc-D-Phe-Cys(Trt)-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-COOH;
- c)
- ciclación del péptido por medio de la formación de un enlace disulfuro por reacción con yodo;
- d)
- desprotección de las cadenas laterales con 70-95% de TFA en presencia de eliminadores;
que comprende además una etapa e), realizada
entre las etapas b) y c) o entre las etapas c) y d), consistiendo
dicha etapa e) en la incorporación de un resto de treoninol en
disolución en el extremo carboxi terminal del
péptido.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el heptapéptido
Boc-D-Phe-Cys(Trt)-Phe-D-Trp-Lys(Boc)-Thr(tBu)-Cys(Trt)-Cl-tritil-R
se obtiene a partir de resina de 2-clorotritilo
incorporando en una primera etapa el resto de Fmoc Cys(Trt)
antes de la incorporación de los otros seis aminoácidos.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
donde la etapa b), que es la escisión del péptido, se realiza por
tratamiento con AcOH disuelto en una mezcla de TFE, MeOH y/o DCM, en
diferentes proporciones.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el treoninol se incorpora antes de ciclar el péptido, por
activación del grupo carboxilo del resto de cisteína.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el treoninol se incorpora después de ciclar el péptido, por
activación del grupo carboxilo del resto de cisteína.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009800162A ES2144357B1 (es) | 1998-01-29 | 1998-01-29 | Procedimiento para la obtencion del analogo de somatostatina octreotide. |
| ES9800162 | 1998-01-29 | ||
| EP99500012A EP0953577B1 (en) | 1998-01-29 | 1999-01-27 | Procedure for obtaining the somatostatin analog, octreotide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2217717T3 true ES2217717T3 (es) | 2004-11-01 |
Family
ID=8302556
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES009800162A Expired - Lifetime ES2144357B1 (es) | 1998-01-29 | 1998-01-29 | Procedimiento para la obtencion del analogo de somatostatina octreotide. |
| ES99500012T Expired - Lifetime ES2217717T3 (es) | 1998-01-29 | 1999-01-27 | Procedimiento para la obtencion del analogo de somatostatina octreotide. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES009800162A Expired - Lifetime ES2144357B1 (es) | 1998-01-29 | 1998-01-29 | Procedimiento para la obtencion del analogo de somatostatina octreotide. |
Country Status (4)
| Country | Link |
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