ES2212131T3 - Composiciones farmaceuticas con actividad antimicrobiana. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas con actividad antimicrobiana.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE EFECTO ANTIMICROBIANO ASI COMO A UN PROCESO PARA LA PREPARACION DE LAS MISMAS. LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE LA INVENCION COMPRENDEN UNA COMBINACION (UN COMPLEJO) DE HIALURONATO DE ZINC O DE COBALTO COMO INGREDIENTE ACTIVO MEZCLADO CON UN EXCIPIENTE Y/U OTROS ADITIVOS COMUNMENTE UTILIZADOS EN LA INDUSTRIA FARMACEUTICA.
Description
Composiciones farmacéuticas con actividad
antimicrobiana.
La invención se refiere a composiciones
farmacéuticas de actividad antimicrobiana que contienen asociados
(complejos) de ácido hialurónico así como a un proceso para su
preparación.
La invención además se refiere al uso de estos
asociados de ácido hialurónico (complejos) para la preparación de
composiciones farmacéuticas de actividad antimicrobiana y a un
método para el tratamiento de cuadros clínicos inducidos por
microbios.
Ahora se ha descubierto que ciertos asociados
(complejos) de ácido hialurónico, es decir, los hialuronatos de
cinc y cobalto, muestran actividad antimicrobiana y especialmente
tienen efectos antibacterianos y fungicidas favorables contra
microorganismos aerobios y anaerobios.
En la memoria descriptiva de la patente húngara
Nº 203.372 se describen asociados de ácido hialurónico
desprotonados con iones metálicos 3d del 4º período de la tabla
periódica tales como hialuronatos de cinc y cobalto, con un efecto
curativo especialmente en úlceras crurales, por decúbito o
similares.
La macromolécula conocida como ácido hialurónico
que existe normalmente en forma de su sal de sodio, es un compuesto
conocido desde hace más de 50 años. Se describió por primera vez
por Meyer et al. [J. Biol. Chem. 107, 629 (1934); J.
Biol. Chem. 114, 689 (1939)]. Meyer aisló el ácido hialurónico en
condiciones ácidas. Sin embargo, los grupos carboxilo se disocian a
un valor de pH fisiológico; y el nombre del polisacárido es
hialuronato sódico si el catión del entorno en el que se encuentra
es el sodio. La determinación de la estructura se realizó por
Weissman et al. [J. Am. Chem. Soc. 76, 1753 (1954)].
La determinación del catión del entorno no siempre es sencilla, por
lo tanto, como propuso Balázs (The Biology of Hyaluronan 1989, John
Wiley and Sons, Ciba Foundation Symposium, p. 143), el nombre
general del polisacárido (tanto el ácido hialurónico como el
hialuronato sódico) es hialuronano.
El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano
nativo muy viscoso que contiene restos de
\beta1-4 glucosamina alternos; su peso molecular
está comprendido entre 50000 y varios millones. El ácido
hialurónico se encuentra en los tejidos conectivos de todos los
mamíferos: existe en mayor concentración en la piel, en el cuerpo
vítreo del ojo, en el líquido sinovial, en el cordón umbilical así
como en el tejido cartilaginoso. La recuperación del ácido
hialurónico es una tarea antigua, la separación y el uso de un
ácido hialurónico ultrapuro se describe, por ejemplo, en las
memorias descriptivas de las patentes de Estados Unidos Nº
4.141.973 y 4.303.676 y en la memoria descriptiva de la patente
europea Nº 0.144.019.
En la bibliografía existen varias referencias
relacionadas con la conexión del ácido hialurónico con la curación
de heridas. De acuerdo con Toole y Gross [B. P. Toole és Gross:
"The extracellular matrix of the regenerating newt limb:
synthesis and removal of hyaluronate prior to differentiation",
Dev. Biol. 25, 55-57 (1971)], el ácido
hialurónico como principal constituyente de la matriz extracelular
es responsable de la migración de diversos tipos celulares. Los
autores anteriores indicaron por investigaciones experimentales
que, durante la curación de heridas, la concentración local de ácido
hialurónico aumentaba, con lo que se estimulaban las reacciones
celulares requeridas para la regeneración del tejido. Además de lo
anterior, otros resultados experimentales también confirman que el
ácido hialurónico regula los acontecimientos celulares fisiológicos
de la curación de heridas proporcionando las condiciones óptimas
para la migración y proliferación de todas las células que
participan en la regeneración de tejidos.
Hasta hace pocos años, el ácido hialurónico se
empleaba en forma de su sal de sodio en terapia - principalmente en
oftalmología, dermatología, cirugía, terapia articular - y en
cosméticos. Las sales de ácido hialurónico formadas con iones
alcalinos, alcalinotérreos, magnesio, aluminio, amonio y amonio
substituido pueden servir como vehículos para promover la absorción
de fármacos (véase la memoria descriptiva de la patente belga Nº
904.547). Algunas sales de metales pesados de ácido hialurónico, y
entre éstas la sal de plata, se emplean como fungicidas, mientras
que la sal de oro se emplea para el tratamiento de la artritis
(véase la memoria descriptiva de la patente Nº WO 87/05517). Sin
embargo, se conocen los efectos adversos graves de los compuestos
de plata y de oro, es decir, sus efectos sobre el sistema inmune,
órganos hematopoyéticos y sistema nervioso [M. Shinogi, S. Maeizumi:
"Effect of preinduction of metallothionein on tissue distribution
of silver and hepatic lipid peroxidation", Biol. Pharm Bull.
(Japón) 16, 372-374 (1993); C. Masson et
al; Rev. Med. Interne (Francia) 13,
225-232 (1992)].
El documento US 5 472 958 se refiere a asociados
(complejos) de ácido hialurónico de iones metálicos 3d del 4º
período de la tabla periódica, especialmente al hialuronato de cinc
y de cobalto. Se describe que ciertas composiciones que contienen
hialuronato de cinc y de cobalto son terapéuticamente eficaces para
la aceleración de la epitelización de superficies corporales con un
epitelio deficiente, para la curación de úlceras crurales y por
decúbito, de heridas que no se curan por sí solas, quemaduras,
heridas inducidas por radiación o calor, acné vulgar y acnés
conglobados. Sin embargo, todos estos usos terapéuticos no se
refieren al tratamiento de infecciones microbianas. Además, aunque
el documento US 5 472 958 también describe un ensayo in
vitro en relación con soluciones que contienen asociados de
hialuronato de cinc o cobalto que se inoculaban artificialmente con
bacterias seleccionadas, la descripción de la propiedad
antibacteriana del asociado de hialuronato de cinc y cobalto in
vitro no enseña el uso del asociado de hialuronato de cinc o
cobalto en el tratamiento de infecciones bacterianas (microbianas)
in vivo.
Sorprendentemente, hemos descubierto que los
asociados de ácido hialurónico, es decir, los hialuronatos de cinc
y cobalto, que son útiles para acelerar la epitelización de
superficies corporales con un epitelio deficiente y para curar
úlceras crurales así como úlceras por decúbito, poseen efectos
antimicrobianos significativos, más particularmente antibacterianos
y fungicidas; además, dentro de la actividad antibacteriana también
demostraron ser activos contra bacterias Helicobacter pylori
recientemente consideradas responsables del desarrollo de úlceras
gástricas y duodenales.
Los efectos antibacterianos de los asociados de
ácido hialurónico se consideran sorprendentes, ya que puede
suponerse que los efectos promotores de la epitelización para la
curación de heridas de los asociados de ácido hialurónico conocidos
hasta ahora se basan en el comportamiento de ayuda para el cuerpo
discutido anteriormente del ácido hialurónico durante la curación de
heridas, pero el efecto antimicrobiano de los asociados de ácido
hialurónico no puede concluirse a partir de dichos efectos
promotores de la epitelización.
De acuerdo con nuestras investigaciones, los
asociados de cinc y cobalto de ácido hialurónico resultaron ser muy
activos contra otras bacterias aerobias o anaerobias tales como
Staphylococcus aureus, Streptococcus sp.,
Pseudomonas aeruginosa, Salmonella sp., E. coli
y Helicobacter pylori.
Como Staphylococcus aureus y
Pseudomonas aeruginosa son los dos tipos de bacterias que
están implicadas en infecciones oculares, el hecho de que los
complejos de hialuronato sean eficaces contra estos dos
microorganismos es muy importante y el uso de los asociados de ácido
hialurónico en la oftalmología parece especialmente prometedor.
Se conoce el uso intraocular de hialuronato
sódico en oftalmología. Desde 1980 se ha usado ampliamente en casos
de operaciones quirúrgicas de cataratas, en implantaciones de
cristalino artificial y en queratoplastia. Cuando se administra en
el interior de la cámara anterior, inhibe su colapso durante la
operación y protege a los tejidos y células sensibles. Después de la
intervención quirúrgica, el hialuronato sódico se retira del ojo
por lavado para evitar el aumento de la presión ocular que se
produce en algunos casos.
El hialuronato sódico también se usa en el
tratamiento del síndrome de "ojo seco" [F.M. Polack et al:
"The treatment of dry eyes with Na-hyaluronate"
Cornea, 133-136 (1982)].
El tratamiento tópico antibacteriano de
infecciones oculares es otro campo importante de la utilización de
los asociados de la presente invención.
Debido a su efecto antibacteriano, los asociados
de hialuronato de cinc y cobalto parecen ser particularmente útiles
en procedimientos terapéuticos oftalmológicos; principalmente el
hialuronato de cinc parece ser muy prometedor en este área. Además
de su efecto lubricante, el hialuronato de cinc puede emplearse
ventajosamente como agente antibacteriano tópico en oftalmología;
pero también puede usarse en la cirugía ocular como competidor del
hialuronato sódico usado ampliamente por vía intraocular desde
1980, debido a su efecto antibacteriano, para evitar las reacciones
inflamatorias leves que se producen [K. L. Goa et al:
"Hyaluronic Acid, a Review of its Pharmacology and Use", Drugs
47, 536-566 (1994)] y para reducir el riesgo
de infección durante la operación. Desde hace mucho tiempo se
conoce el papel del cinc como oligoelemento esencial en el ojo [D.
A. Newsome, R. J. Rothman: "Zinc uptake in vitro by human
retinal pigment epithelium", Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.
28, 795-799 (1987) J. El hialuronato de cinc
tiene la ventaja particular de que, por medio de su uso, puede
evitarse la reducción del cinc que puede producirse en operaciones
de ojos. Particularmente, el ácido hialurónico como un polianión
puede retirar cationes por lavado después de la operación. No puede
excluirse que se reduzca en el ojo el nivel de cinc que está unido
también a través de un enlace de coordinación al hialuronato. Este
fenómeno puede eliminarse usando hialuronato de cinc.
Se sabe que la contaminación bacteriana del ojo
es un problema grave de salud. El contaminante más frecuente es el
grupo de los estafilococos. Con menos frecuencia el contaminante es
Pseudomonas aeruginosa, que también es muy peligroso para el ojo. La
infección del ojo con estas bacterias puede producir una ceguera
completa durante un período de 24 a 48 horas. Las infecciones
oculares a menudo se deben a soluciones oftalmológicas contaminadas
(gotas oculares, soluciones para el almacenamiento de lentes de
contacto o similares). Tales soluciones oftalmológicas contaminadas
existen en consultorios, clínicas y muy a menudo en el uso
doméstico. Lo más frecuente es que el microbio contaminante
pertenezca al grupo de los estafilococos; sin embargo, la bacteria
Pseudomonas aeruginosa, menos frecuente pero más peligrosa,
también es capaz de crecer rápidamente en soluciones oftalmológicas
(Remington's Ophthalmic Preservatives, Chapter 86, 1588). De esta
manera, el uso de asociados de hialuronato de cinc y cobalto
asociados en la oftalmología puede ser muy importante por su fuerte
actividad contra las dos especies de microorganismos
anteriores.
El efecto antimicrobiano de los compuestos se
verificó por investigaciones microbiológicas. Para estos exámenes
se usaron soluciones de hialuronato de cinc y de hialuronato de
cobalto de acuerdo con la memoria descriptiva de la patente húngara
Nº 203.372, mientras que las soluciones de hialuronato sódico
sirvieron como soluciones de referencia.
El siguiente ejemplo 1 muestra la preparación de
una solución de hialuronato de cinc al 0,5%. A menos que se indique
otra cosa, los porcentajes presentados más adelante son siempre
valores en peso/volumen.
Se obtuvieron soluciones de una concentración del
0,1 ó 0,2% respectivamente diluyendo una solución de hialuronato de
cinc al 0,5% con agua destilada de la calidad indicada en el
ejemplo.
Las características del hialuronato sódico usado
para la preparación de la solución son las siguientes:
Peso molecular: | 1000000 daltons |
Contenido de proteína: | 0,045% |
1% | |
Absorción UV: | A: 0,085 |
257 nm | |
1% | |
A: 0,050 | |
280 nm | |
C\rightarrow0 | |
Viscosidad: | \eta = 17,25 dl/g |
25ºC | |
Contenido de ácido hialurónico: | 99,3% |
Las operaciones descritas más adelante se
realizan en condiciones estériles.
Después de pesar 0,50 g de hialuronato sódico en
un matraz de 100 ml, se añaden 12,50 ml de solución de cloruro de
cinc a una concentración de 0,10 mol/litro preparada con agua
destilada dos veces (agua para uso por inyección, sin pirógenos,
estéril), y después el volumen se enrasa a 50 ml con agua destilada
dos veces. Se deja crecer durante una noche, después se disuelve por
agitación y se enrasa con agua destilada dos veces. Después de
filtrar la solución a través de un filtro de membrana con un tamaño
de poros de 0,45 \mum, se obtiene una solución que contiene un
0,50% de hialuronato de cinc.
Se disuelven 0,50 g de hialuronato sódico usado
en el ejemplo 1 en 100 ml de agua destilada dos veces (agua para
uso por inyección, sin pirógenos, estéril) como se ha descrito
previamente para obtener una solución de hialuronato sódico al
0,5%.
Se preparan soluciones del 0,1 ó 0,2%
respectivamente diluyendo la solución al 0,5% con agua destilada de
la calidad anterior.
Se infectaron artificialmente soluciones de
hialuronato de cinc y de sodio del 0,2% (obtenidas diluyendo
soluciones del 0,5% preparadas de acuerdo con los ejemplos 1 y 2)
con el mismo número de gérmenes de diversos organismos de ensayo y
se tomó el cambio del número de gérmenes frente al tiempo. El
número de gérmenes en un punto de tiempo se determinó por el método
de cultivo en placas. En mohos la evaluación se realizó visualmente
y en bacterias y hongos usando un contador de colonias
automático.
Medio aplicado: agar de caseína y soja
(Caso-agar/Merck/).
Como organismos de ensayo se emplearon
microorganismos registrados en la Colección Nacional de Cepas del
Instituto Nacional de Salud Pública (National Strain Collection of
National Institute of Public Health (HNCMB)).
Microorganismos aplicados: | Staphylococcus aureus, |
Streptococcus sp., | |
Escherichia coli, | |
Salmonella sp., | |
Candida albicans, | |
Aspergillus niger |
Número inicial de organismos de ensayo:
\Sigma10^{6}/ml
Número de experimentos paralelos: 3
Las soluciones aplicadas:
1 - Solución acuosa de hialuronato de cinc al
0,2%;
2 - Solución acuosa de hialuronato sódico al
0,2%.
Los resultados se muestran en las tablas 1 y
2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Por los resultados anteriores resumidos en las
tablas 1 y 2 puede verse que aparecía una diferencia esencial en
los efectos antimicrobianos después de 24 horas. La solución de
hialuronato de cinc al 0,2% indujo una reducción de varios órdenes
en la mayoría de los organismos de ensayo investigados, mientras
que el número de organismos de ensayo no cambió significativamente
en la solución de hialuronato sódico.
Para demostrar el efecto antimicrobiano del
hialuronato de cinc, los experimentos se extendieron adicionalmente
a soluciones de otras concentraciones distintas del 0,2% junto con
diversas prolongaciones del tiempo de ensayo. En la tabla 3 se
ilustran los efectos de las soluciones de hialuronato de cinc y
hialuronato sódico al 0,1%, respectivamente, en tres organismos de
ensayo distintos.
Puede verse que, en los experimentos con
hialuronato de cinc, el número de organismos de ensayo
Staphylococcus y Salmonella se redujo a cero prácticamente en 48
horas; mientras que los resultados de las investigaciones con
hialuronato sódico permanecieron prácticamente dentro del mismo
orden. Se observó un inicio más lento del efecto sobre
Pseudomonas aeruginosa, donde aparecía una reducción
significativa sólo después del segundo día.
Debido a la importancia oftalmológica de
Pseudomonas aeruginosa, se estudiaron los efectos de
soluciones de hialuronato de cinc de diversas concentraciones sobre
Pseudomonas aeruginosa en comparación con soluciones de
hialuronato sódico de las mismas concentraciones. Los resultados se
resumen en las tablas 4 y 5.
Por los resultados de las tablas aparece una
perspectiva ventajosa: particularmente, que las soluciones de
hialuronato de cinc son evidentemente más eficaces que las
soluciones de hialuronato sódico y que la solución de hialuronato de
cinc al 0,1% ya ejerce la misma actividad que las soluciones de
hialuronato de cinc al 0,2 o al 0,5%. Basándose en este resultado
puede crearse una composición eficaz para uso externo.
También se investigó el efecto antibacteriano del
hialuronato de cobalto(II). La preparación de la solución de
hialuronato de cobalto se describe en el ejemplo 3.
Después de pesar 0,10 g de hialuronato sódico del
ejemplo 1 en un matraz de 100 ml, se añaden 2,50 ml de solución de
cloruro de cobalto con una concentración de 0,10 ml/litro preparada
con agua destilada dos veces (agua para uso por inyección, sin
pirógenos, estéril), y después el volumen se enrasa hasta 50 ml con
agua destilada dos veces. Se deja crecer durante una noche, después
se disuelve por agitación y finalmente se enrasa con agua destilada
dos veces. Después de filtrar la solución a través de un filtro de
membrana con un tamaño de poros de 0,45 \mum, se obtiene una
solución de hialuronato de cobalto con una concentración del
0,10%.
Las investigaciones microbiológicas se realizaron
de la misma forma que se ha descrito previamente, con la excepción
de que se usaron bacterias E. coli en lugar de Salmonella
sp. Los resultados se resumen en la tabla 6.
Por los resultados anteriores de la tabla 6, es
evidente que la solución de hialuronato de cobalto muestra una
actividad similar a la de las soluciones de hialuronato de cinc
sobre los dos organismos de ensayo investigados, mientras que las
soluciones de hialuronato sódico comparativas resultaron ser
inactivas también en este caso, teniendo en cuenta las desviaciones
de los métodos de medición.
El efecto antibacteriano de un asociado de
hialuronato de cinc puede caracterizarse por los siguientes valores
de la concentración mínima inhibidora (MIC) y la concentración
microbicida (CID) en comparación con los valores correspondientes de
hialuronato sódico.
Los valores de MIC y CID se determinaron usando
soluciones de una concentración del 0,2%. Las determinaciones se
realizaron de una forma conocida: se preparó una solución en serie
a partir de las substancias a ensayar y estas soluciones se
infectaron artificialmente por las correspondientes diluciones de
los organismos de ensayo seleccionados. Después de la incubación a
una temperatura adecuada durante un tiempo apropiado, se evaluó
visualmente la serie de concentraciones y se determinó la
concentración mínima, que inhibía el crecimiento de los
microorganismos (valor de MIC) o inducía la muerte de los
microorganismos (valor de CID). Los resultados se resumen en la
tabla 7.
La solución de hialuronato sódico al 0,2% no
ejerció un efecto inhibidor sobre ninguno de los organismos de
ensayo incluso a una concentración de 2.000 \mug/ml, por lo
tanto, no pudieron determinarse los valores de MIC.
Por la tabla 7 anterior, es evidente que los
valores de MIC del hialuronato de cinc indican un efecto
microbiológico considerable del compuesto, que es varios órdenes
mejor que el del hialuronato sódico.
La posibilidad de un uso oftalmológico prometedor
de ciertos asociados de ácido hialurónico requiere una buena
estabilidad microbiológica de las composiciones, particularmente
una resistencia adecuada a la infección por diversos
microorganismos. Se realizaron amplias investigaciones para
determinar la estabilidad microbiológica de soluciones de
hialuronato de cinc y cobalto en comparación con el hialuronato
sódico empleado habitualmente en oftalmología. También se ha
investigado si se requería conservar las soluciones que contenían
hialuronato de cinc mediante el uso de algún agente
conservante.
Estos exámenes se realizaron de acuerdo con el
artículo de la USP XXII Edición (p. 1478) titulado "Antimicrobial
preservatives effectiveness". El principio de esta investigación
es el siguiente. La substancia a ensayar se infectó artificialmente
por diversos organismos de ensayo y se observó el cambio del número
de unidades formadoras de colonias en función del tiempo. Como
organismos de ensayo se emplearon microbios registrados en la
Colección Nacional de Cepas del Instituto Nacional de Salud Pública
(HNCMB). Las investigaciones se realizaron con soluciones de
hialuronato de cinc y sódico de diversas concentraciones en
presencia o sin un agente conservante.
El recuento de unidades formadoras de colonias
(número de gérmenes) de las muestras se determinó por medio del
método de cultivo en placas (aparición de mohos en placas). La
evaluación se realizó usando un contador de colonias automático en
el caso de las bacterias y hongos o visualmente en el caso de los
mohos, respectivamente.
Los resultados se muestran en las tablas
presentadas a continuación. Cada resultado significa el valor medio
de tres muestras paralelas expresado en número de colonias/ml.
\newpage
De acuerdo con lo descrito en la USP XXII y con
los requisitos generales, una substancia está conservada
convenientemente si el recuento de bacterias introducidas por
infección artificial se reduce en un 99% durante 14 días; si los
organismos de ensayo no se propagan incluso durante 14 días, así
como si no se observa ningún crecimiento temporal de ningún
organismo de ensayo durante 28 días de la investigación.
Por los resultados de la investigación puede
verse que:
- 1.
- La estabilidad microbiológica de una solución de hialuronato de cinc al 0,1% satisface las regulaciones de la USP XXII considerando que no sólo 4 organismos (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Candida albicans) de los 5 microorganismos utilizados en el ensayo mostraron los requisitos de muerte, sino que no pudo detectarse ningún germen vivo en la muestra tomada en el 28º día. El comportamiento de Aspergillus niger es regular y muestra una reducción de incluso dos órdenes.
- 2.
- La estabilidad microbiológica de una solución de hialuronato de cinc al 0,2% es similar a la estabilidad de una solución de hialuronato de cinc al 0,1%, por lo tanto, satisface los requisitos de la USP XXII.
- 3.
- La estabilidad de una solución de hialuronato de cinc al 0,5% satisface los requisitos de la USP XXII de acuerdo con las expectativas; realmente, los resultados indican que la estabilidad mejora al aumentar la concentración de hialuronato de cinc.
- 4.
- Las propiedades de estabilidad de la solución que contiene hialuronato de cinc al 0,5% y sorbato potásico al 0,1% son suficientes, pero no mejoran considerablemente (significativamente) por el agente conservante sorbato potásico.
- 5.
- La solución de hialuronato sódico al 0,5% que contiene un 0,1% de sorbato potásico también satisface los requisitos de la USP XXII en todos los microorganismos ensayados.
Por estos resultados, puede extraerse la
importante conclusión de que no se necesita ningún agente
conservante para la solución de hialuronato de cinc a diferencia de
lo que ocurre con el hialuronato sódico, que muestra incluso en
presencia del agente conservante una estabilidad menor que la
solución de hialuronato de cinc. Para la solución de hialuronato
sódico se necesita incondicionalmente un agente conservante, ya que
de otra manera se infecta fácilmente.
Este reconocimiento es de gran importancia, ya
que los agentes conservantes a menudo pueden tener un efecto
inductor de alergias, por lo tanto, su eliminación hace que la
utilización de hialuronato de cinc sea muy prometedora,
especialmente en oftalmología.
En la tabla 13 se muestra la caracterización de
la estabilidad microbiológica del hialuronato de cobalto.
En la tabla puede verse que la estabilidad
microbiológica de una solución de hialuronato de cobalto al 0,1%
contra bacterias de la especie Pseudomonas aeruginosa es tan
buena como la de una solución de hialuronato de cinc al 0,1%.
Puede observarse que se produce un efecto casi
inmediato después de la inoculación. Después de terminar el ensayo
de 72 horas se realizó un examen de esterilidad, demostrando los
resultados que el efecto del hialuronato de cobalto sobre las
bacterias ensayadas no es de carácter estático, sino que es un
efecto bactericida.
En los siguientes ejemplos se describe la
preparación de composiciones oftalmológicas y dermatológicas,
respectivamente, para uso externo.
Preparación de 100 ml de gotas oculares que
contienen hialuronato de cinc al 0,1%.
Para la preparación de gotas oculares se usó el
hialuronato sódico descrito en el ejemplo 1.
Después de pesar 0,10 g de hialuronato sódico de
calidad "purum pulvis" (polvo puro) en un matraz de 100
ml, se añaden 1,87 ml de solución de cloruro de cinc a una
concentración de 0,10 mol/litro y 27,50 ml de solución de sorbitol a
una concentración de 1,00 mol/litro. (Las soluciones se preparan
con agua destilada dos veces). Posteriormente, el volumen se enrasa
a 50 ml con agua destilada dos veces. Se deja crecer durante una
noche, después se disuelve por agitación y se enrasa hasta la marca
con agua destilada dos veces. Finalmente, la solución se filtra a
través de un filtro de membrana (con un tamaño de poros de 0,45
\mum).
Preparación de 100 g de un gel que contiene
hialuronato de cinc al 0,2%.
Características del hialuronato sódico usado para
la preparación del gel:
Peso molecular: | 800000 daltons |
Contenido de proteína: | 0,094% |
1% | |
Absorción UV: | A: 0,320 |
257 nm | |
1% | |
A: 0,240 | |
280 nm | |
C\rightarrow0 | |
Viscosidad: | \eta = 14,5 dl/g |
25ºC | |
Contenido de ácido hialurónico: | 95,2% |
Después de disolver 0,2 g de hialuronato sódico
en aproximadamente 30 ml de agua destilada, se añaden 0,5 ml de una
solución de cloruro de cinc 0,1 molar.
Se mezclan 1,0 g de agente gelificante (formador
de gel) Carbopol 934 con 40 ml de agua destilada, la agitación se
continúa durante 1-1,5 horas, se deja que aumente de
volumen durante 10 a 12 horas y después se añaden 1,0 ml de
solución de hidróxido sódico al 20%.
La solución de hialuronato de cinc preparada
previamente se filtra a través de un filtro con un tamaño de poros
de 0,45 \mum, se vierte en el gel con agitación continua y
después se enrasa hasta 100 g con agua destilada.
Los buenos resultados obtenidos sobre especies
fúngicas y de mohos de las investigaciones de estabilidad mostrados
en las tablas 8 a 12 indican que el hialuronato de cinc posee no
sólo un efecto antibacteriano, sino también un efecto
antifúngico.
La eficacia de los compuestos sobre bacterias de
la especie Helicobacter pylori también tiene una gran importancia.
Basándose en este efecto, los compuestos son útiles en el
tratamiento o prevención del desarrollo de úlceras gástricas y
duodenales y principalmente en la prevención de una reinfección
después de la curación.
Estas investigaciones se realizaron usando una
solución de hialuronato de cinc al 1,0% en peso/volumen sobre cepas
de Helicobacter pylori cultivadas a partir de muestras de biopsias
gástricas de pacientes que padecían diversas úlceras. Como
substancia de referencia se usó una solución al 1% de
De-NoI (subcitrato de bismuto coloidal). Para las
investigaciones se usó medio de cultivo de agar (medio nutriente)
suplementado con un 10% de sangre bovina. Como controles se usaron
placas sin compuesto a ensayar. Las placas inoculadas se incubaron
durante 3 a 5 días a 37ºC en un medio gaseoso que contenía un 5% de
oxígeno y un 7-8% de dióxido de carbono. El valor de
la concentración mínima inhibidora (MIC) se consideró la mínima
concentración de substancias que inhibían totalmente la propagación
de bacterias que crecían bien en las placas de control. En la tabla
14 se muestran los valores de MIC del hialuronato de cinc y del
De-NoI medidos respectivamente en la cepa
ensayada.
Por los resultados mostrados en la tabla es
evidente que la actividad in vitro del hialuronato de cinc
sobre Helicobacter pylori es comparable a la actividad del
De-NoI usado en terapia. Este hecho es digno de
consideración porque no se puede olvidar que De-NoI
es una composición que contiene bismuto y que tiene efectos
secundarios (problemas de toxicidad; además, su ingestión es
desagradable para el paciente), mientras que es probable que no se
produzcan tales efectos si se usa hialuronato de cinc.
Claims (6)
1. Uso de un asociado (complejo) de hialuronato
de cinc o cobalto para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de infecciones microbianas.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones
bacterianas.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de infecciones
fúngicas.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2,
donde las infecciones se producen por bacterias anaerobias.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, donde
las bacterias anaerobias comprenden Helicobacter pylori.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde
el tratamiento incluye la prevención de una reinfección después de
la curación de úlceras gástricas y duodenales inducidas por
Helicobacter pylori.
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