ES2207751T3

ES2207751T3 - Derivado de adamantanaminas para combatir los virus de la familia borna viridae.

Info

Publication number: ES2207751T3
Application number: ES97945778T
Authority: ES
Inventors: Hanns Ludwig; Detlef Dietrich; Hinderk M. Emrich; Liv Bode
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-23
Publication date: 2004-06-01
Anticipated expiration: 2017-10-23
Also published as: JP4290764B2; IL129612A0; CN1235540A; BR9712466A; AU722505B2; HUP0000386A1; CN1133425C; DK0935461T3; PL333059A1; US6384083B1; PL189608B1; DE59710517D1; EP0935461B1; ATE245975T1; CZ148999A3; EP0935461A1; WO1998018457A1; CA2306830C; DE19644998C1; JP2001502701A

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE AL USO DE AMINAS DE 1-ADAMANTANO (AMANTADINAS) O COMPUESTOS ESTRUCTURALMENTE SIMILARES PARA COMBATIR LAS INFECCIONES POR VIRUS DE LA ENFERMEDAD DE BORNA, Y PARA TRATAR ENFERMEDADES AFECTIVAS Y TRASTORNOS ASOCIADOS A LAS INFECCIONES POR VIRUS DE LA ENFERMEDAD DE BORNA EN HUMANOS Y ANIMALES. EL USO DE ESTAS SUSTANCIAS PERMITE UNA ELIMINACION RAPIDA Y DURADERA DE LOS SINTOMAS Y SIGNOS, Y LA SUPRESION DE LA ACTIVIDAD VIRAL.

Description

Derivado de adamantanaminas para combatir los virus de la familia Borna viridae.

La invención se refiere a la utilización de adamantanaminas (amantadinas) para fabricar un medicamento como medio para combatir los virus de la familia borna viridae, en particular del virus borna disease y para el tratamiento y profilaxis de trastornos relacionados con infecciones por el virus borna disease en el ser humano y en los animales, siendo la amantadina un adamantano 1-amino-sustituido, 1-alquilamino-sustituido o bien 1-amin-alquilsustituido o bien una sal farmacéuticamente admisible del mismo.

Las enfermedades afectivas en general y las depresiones de diversas características en particular se encuentran hoy día, al menos en los países industriales, entre los cuadros clínicos más extendidos. Se estima que por ejemplo en Alemania, aproximadamente 5% hasta posiblemente 10% de la población sufre al menos temporalmente de la enfermedad de estados depresivos. Al respecto, se trata no de ligeros malestares psíquicos, sino de enfermedades que perturban fuertemente a los afectados y no solamente pueden dar lugar a baja laboral cuando su duración es larga. La tasa de suicidios en enfermos depresivos endógenos se encuentra actualmente en el 20%, en el caso de que no se utilice ayuda médica. Por lo tanto, a menudo son inevitables largos tratamientos estacionarios, lo cual a su vez da lugar a problemas tanto para el paciente como para la comunidad. Cuando se trata de largos tratamientos estacionarios, existe el peligro para el enfermo de la hospitalización. Por parte de la sociedad es necesario poner a disposición suficientes puestos de terapia, inclusive clínicas adecuadas y personal especialmente adiestrado. Todo esto implica también elevados costes para la comunidad. Tal como se sabe hoy día, no sólo los hombres, sino también de manera análoga los animales pueden sufrir de trastornos afectivos. Se conoce por ejemplo el caso de los caballos, en los que el cuadro clínico se manifiesta como fase apática, que se transforma rápidamente en somnolencia, pérdida de energía y a menudo trastornos de la coordinación del movimiento. Esta enfermedad de los caballos está asociada a una infección vírica de borna disease activada. En caso extremo ha de adormecerse el animal enfermo, para poner fin a sus sufrimientos.

Las depresiones se tratan también con medicamentos. En base a distintas teorías, se intenta entonces influir sobre el sistema nervioso y mejorar los síntomas depresivos. Distintos antidepresivos pueden actuar en diferente medida despejando el estado de ánimo, activando la psicomotricidad, aminorando o reduciendo el miedo. El mecanismo de acción de la mayoría de los elementos no está suficientemente claro.

Se utilizan por ejemplo elementos cíclicos y tetracíclicos. Según otros principios terapéuticos, se aplican inhibidores selectivos de reanudación de serotonina (SSRI = specific serotonin reuptake inhibitors), inhibidores de monoaminosidasa o bien inhibidores de reanudación de noradrenalina. Muchos elementos tienen efectos secundarios relativamente fuertes, como el peligro de convulsiones, temblores, náuseas, y vómitos, dolores de cabeza, estados de miedo, trastornos graves del hígado y de los riñones, anemias, etc,. En una serie de pacientes el efecto antidepresivo es además limitado o no se da subjetivamente.

Existe por tanto una fuerte necesidad de un tratamiento médico más efectivo y con menos efectos secundarios de los trastornos afectivos de diferente origen.

Recientemente los solicitantes pudieron encontrar en muestras de sangre de pacientes psíquicamente enfermos, durante fases agudas depresivas, proteínas víricas y material genético del virus borna disease (BDV), un virus enfundado, de RNA de una sola cadena no segmentado de polaridad negativa, del que se conoce que provoca en animales síntomas psíquicos que en parte son de tipo depresivo. El BDV infeccioso humano pudo aislarse a partir de la sangre de pacientes con diferentes formas de manifestación de enfermedades afectivas (L.Bode in Curr Topics Microbiol Immun 1995, 190, 103-130; L. Bode, W. Zimmermann, R. Ferszt, F. Steinbach, H. Ludwig, Nature Med. 1995, 1, 232 - 236; L. Bode. R. Dürnwald, F. A. Rantam, R. Ferszt, H. Ludwig, Mol. Psychiatry 1996 1 (3): 200 - 212).

Puede suponerse que una infección de BDV, además de otros factores como posiblemente una predisposición genética, pudiera representar un factor en la activación de enfermedades afectivas, caracterizadas por ejemplo por modificaciones en el ámbito de las substancias transmisoras del sistema límbico y otros trastornos especialmente cerebrales. El problema que sirve de base a la invención consiste en que las depresiones en el hombre y en los animales deben ser tratadas medicamentalmente de la manera más efectiva posible sin efectos secundarios perjudiciales importantes. Una infección de BDV que exista simultáneamente debe ser en lo posible combatida efectivamente o bien eliminada. Además, han de combatirse en general las infecciones de BDV en el hombre y en los animales.

Para solucionar estos problemas, la invención prevé la utilización de adamantanaminas para la fabricación de un medicamento como medio para combatir virus de la familia borna viridae, en particular del virus borna disease y para el tratamiento y profilaxis de trastornos ligados a las infecciones del virus borna disease en hombres y animales, siendo la amantadina un adamantano 1-aminosustituido, 1-alquilaminosustituido o bien 1-aminalquilsustituido, o bien una sal farmacéuticamente admisible. La aplicación correspondiente a la invención es indicada en la profilaxis y en la lucha contra los virus de la familia borna viridae, especialmente infecciones del virus borna disease (BDV) y para el tratamiento de otros trastornos ligados a infecciones de virus borna disease en hombres y animales, en particular de enfermedades afectivas. La aplicación correspondiente a la invención puede ser también apropiada en la profilaxis y lucha contra infecciones en hombres y animales con otros virus del rango de mononegavirales. Un dictamen anticuerpos negativo no excluye una infección con BDV y con ello una indicación relativa al tratamiento correspondiente a la invención.

Puesto que el mecanismo de actuación de la adamantanamina aún no se ha clarificado, no puede decirse aún con seguridad si el efecto está relacionado con la causa o es indirecto. Las 1-adamantanaminas pertenecen al grupo de los adamantanos. Estos son compuestos estables, incoloros, cristalinos, tricíclicos con estructura a modo de jaula. El propio adamantano (triciclo[3,3,1^{3,7}]decano) en sí (MG136,23; C_{10}H_{16}) es igual en su estructura espacial al diamante, es insoluble en el agua y ya por lo tanto no utilizable farmacéuticamente.

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Existen, por supuesto, determinados derivados del adamantano utilizables farmacéuticamente.

Por la PCT WO 94/28885 se conocen múltiples derivados del adamantano sustituidos en distintas posiciones, diferentes de los derivados aminosustituidos, en particular, alcoholes y cetonas. A estos se les atribuyen numerosas propiedades no cuantificadas más en detalle antivirales, antibacterianas, antimicóticas, y antitumorales. Determinadas cetonas pueden ser utilizables frente a HIV y dado el caso otros retrovirus.

Las sales solubles en agua de la 1-adamantanamina o 1-aminoadamantano (nombre libre internacional (INN):aman- tadina, C_{10}H_{12}N,MG151,26) sulfato de amantadina(II) e hidrocloruro de amantadina (III) son principios activos conocidos farmacéuticamente desde hace 30 años.

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El sulfato o bien hidrocloruro de amantadina se emplea hoy todavía para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y también en toda la gama del síndrome de Parkinson en crisis acinéticas, trastornos extrapiramidales y vigilancia reducida. La acción farmacológica se basa en que, en tanto en cuanto es conocido, se produce entre otros una elevación de la disponibilidad de dopamina en las sinepsis dopaminérgicas. El mecanismo no está aún aclarado en detalle. Partiendo de esta acción sobre el sistema nervioso, ya se propuso también la utilización para la terapia profiláctica de migrañas (DE 195 101 89 A1).

Inicialmente se permitieron derivados de la amantadina solubles en agua para la profilaxis y terapia de determinadas cepas de gripe A. W. L. Davies, R. R. Grunert y otros (Science 1964, Vol 144, 862/863), encontraron que el hidrocloruro de amantadina inhibía la propagación del virus en 4 cepas de gripe A y un tipo C. Por el contrario ya las cepas más similares de gripe B, paperas y muchos otros virus de RNA y DNA, no eran sensibles al respecto. La producción de virus pudo ser reprimida en las cepas A en una potencia de 10, siendo no obstante, desde luego, no suprimida de manera efectiva. El sulfato de amantadina y el hidrocloruro de amantadina se permitieron a raíz de ello internacionalmente como medicamento para la profilaxis de infecciones de gripe A y para la terapia de enfermedades de gripe agudas, provocadas por virus de la gripe A, como medicamento.

La actividad específica de la amantadina contra virus de gripe A está documentada in vitro (cultivo de células) y en pacientes. El mecanismo de actuación se basa en la interacción de la sustancia con una proteína de membrana específica de la gripe A, M_{2}, y es así específica para estos virus. Ya son sensibles al respecto los virus de la gripe B que no contienen proteína M_{2}. Mediante administración profiláctica se reducen la frecuencia y el grado de gravedad de una gripe viral provocada por determinados virus A. Si se administra la sustancia en las primeras 24 - 48 horas tras presentarse los síntomas de la gripe, puede acortarse la duración de la enfermedad (R. Dolin, R. C. Reichman, H. P. Madore, R. Maynard, P. N. Linton, J. Webber-Jones, N. Engl, J. Med. 1982, 307, 580 - 584; W. L. Wingfried, D. Pollack, R. R. Grunert, N. Engl. J. Med. 1969, 281, 579 - 584; A. J. Hay y otros., EMBO J 1985, 4, 3021 - 3024; R. A. Lamb, S. L. Zebedee, C. D. Richardson, Cell 1985, 40, 627 - 633). La influencia viroestática contra la gripe es por lo tanto limitada.

Por la FR 6482M se conocen como alternativa a la 1-adamantanamina, en la terapia de la gripe, también la 2-adamantanamina con similar efecto.

Debido a que se presentan cepas de gripe A resistentes a la amantadina (F. G. Hayden y otros, N. Engl. J. Med. 1989, 321, 1696 - 1702) y al peligro que ello implica, así como a la posibilidad de una vacuna protectora para pacientes de riesgo como alternativa, ya no es prácticamente significativa esta gama de prescripción del medicamento (gripe).

Sorprendentemente se encontró entonces que la amantadina muestra una acción muy destacada frente a los virus borna. Bajo amantadinas se entienden aquí principalmente 1-adamantanamina o bien sus sales admisibles farmacéuticamente (por ejemplo sulfato de amantadina, hidrocloruro de amantadina), así como adamantanos 1-amino sustituidos, 1-alquilamino sustituidos o bien 1-aminoalquil sustituidos o bien sus sales (por ejemplo N-1-adamantil-2[(2-dimetilamino) etoxi]acetamida = tromantadina, o 1-adamantil-(1-amino)etano = rimantadina o bien hidrocloruros o sulfatos).

Las destacadas propiedades antivirales frente al BDV son más sorprendentes por cuanto una quimioterapia de enfermedades de virus es considerada en la literatura como muy complicada por lo general, puesto que un tratamiento causal resulta siempre problemático debido a la "utilización" del cambio de materias de las células de base (Mutschler, "Acciones de los medicamentos" WVG Stuttgart, 7 edic. 1996, págs. 725, 9.2.4).

Ciertamente es conocido por la DE 39 21 062 A1 que el 1-hidrocloruro de amantadina, por supuesto esencialmente sólo en combinación con AZT, ha de ser efectivo frente a virus HIV mediante inhibición de la propagación del virus - en la misma orientación se mueve la acción citoprotectiva que, según la DE 40 14 672 A1, se logra con determinados derivados de la 1-adamantanamina - tratándose aquí, por supuesto, de acciones en especial sobre retrovirus, que tienen otro ciclo de vida completamente distinto y una forma de propagación totalmente distinta que los virus borna.

El virus Borna (Borna disease virus, BDV) es un virus RNA enfundado de un diámetro de 90 nm, que posee un genoma no segmentado de una sola cadena de polaridad negativa, que se codifica para cinco genes virales (T. Briese, A. Schneemann, A. J. Lewis, y otros, Proc. natl. natl. acad. Sci USA 1994, 91, 4362 - 4366). Virus similares son por ejemplo el virus del sarampión y el virus de la rabia. El virus Borna se considera, debido a sus particularidades genéticas (propagación en el núcleo de la célula base, no en el citoplasma) como prototipo de una familia propia de virus (Bornaviridae) dentro de la clase Mononegavirales.

El BDV se conoció primeramente como virus patógeno para los animales, que puede provocar trastornos episódicos del comportamiento en animales. Las cepas de BDV de animales y seres humanos son genéticamente muy similares (¡>95% de homología de secuencia!). El BDV tiene una preferencia especial por las células nerviosas del sistema límbico en el cerebro, que es el responsable (sólo o con otros sistemas) del control del comportamiento, emociones y prestaciones de la memoria (H. Ludwig, L. Bode, G. Gosztony, Progr. Med. Virol. 1988, 35, 107 - 151; Dittrich W. y otros, Biol. Psychatry 1989, 26, 818 - 828).

Probablemente, debido a la infección (activada) de BDV, se llega primariamente a trastornos funcionales en el ámbito de las sustancias transmisoras del cerebro para este sistema (G. Gosztony, H. Ludwig, Curr. Topics Microbiol. Immun. 1995, 190, 39 - 73). Las infecciones de BDV no destruyen la célula base, sino que persisten y se caracterizan por fases latentes y activadas. En particular durante las fases de actividad, puede llegarse a síntomas de enfermedad.

Los derivados solubles en agua de la 1-adamantanamina inhiben la infección con el virus borna disease (in vitro al 80%) e impiden la réplica del virus en células ya infectadas. La magnitud de este efecto (no descrito más en detalle en los ejemplos) es extraordinariamente alta y totalmente inesperada. En la quimioterapia de virus unos resultados virostáticos tan buenos son desconocidos o muy poco frecuentes. La infección se eliminará posiblemente incluso de forma completa (Virus - clearance), ver más abajo, ejemplos 2 y 3, siendo totalmente sorprendente este efecto viricida.

Además, las materias (en vivo) aquí descritas y consideradas actúan como terapéuticos de alta eficiencia en enfermedades efectivas y en trastornos que se presentan en relación con infecciones de BDV.

Este efecto es igualmente extraordinario y totalmente inesperado, en particular en cuanto se refiere a la totalidad de la eliminación de los síntomas y la rápida reacción al tratamiento (ver para ello en especial el ejemplo 4). Cuando la amantadina, según la invención, se administra en particular durante episodios depresivos o durante fases agudas de enfermedad de otros trastornos asociados a infecciones BDV, se llega tras unos pocos días a una clara y duradera mejora de los síntomas, que sólo se encuentra en casos muy poco frecuentes con otros medios terapéuticos.

La medicación con amantadinas según la invención es por lo tanto indicada en el sentido más estricto para pacientes infectados con BDV con enfermedades afectivas, en particular en la fase depresiva y en sentido amplio en pacientes infectados con BDV con trastornosperturbaciones que tienen correlación con BDV, como por ejemplo trastornos funcionales del sistema límbico o bien trastornos en lóbulos temporales, síndrome crónico de fatiga ("chronic fatigue síndrome"), trastornos por miedo, trastornos obsesivos y psicosis esquizoafectivas.

Según DSM-IV, procede una indicación ante todo en los siguientes números de diagnosis:

Trastornos afectivos (mood disorders): 296.xx (en particular 296.3x, 296.5x, 296.6x, 296.7x, 296.8x, 296.90); 300.3; 300.4; 311; 293.83; 295.70; trastornos por miedo, en particular en combinación con depresión: 300.00; 300.02; 300.21; 300.22.

Según ICD-10 en los siguientes números de diagnóstico/categorías:

Perturbaciones afectivas: F3 (en particular F32, F33, F34, F38, F25); perturbaciones por miedo: F41; perturbaciones obsesivas: F42.

La dosis a recomendar se encuentra para seres humanos entre 100 y 300 mg/d (miligramos por día), preferentemente en 200 mg/d, o bien en 0,01 a 6 mg/kg de peso del cuerpo/día.

La duración de la terapia (curativa) tomada como razonable actualmente es de 3 a 6 meses.

Los compuestos tomados en consideración según la invención son también indicados en el intervalo libre de síntomas cuando se trata de pacientes infectados con BDV con las perturbaciones antes reseñadas relativas a la profilaxis de fases. Una administración preventiva de amantadinas u otras materias que actúan correspondientemente es también indicada para personas sanas que vivan en estrecho contacto en el hogar con pacientes infectados con BDV (personas o animales) y/o tengan un riesgo genético de desarrollar uno de los trastornos antes indicados.

La dosis a recomendar para una utilización profiláctica es de hasta 200 mg/d, preferentemente de 100 mg/d para una duración de aprox. 1 - 3 meses.

Como formas de aplicación, pueden considerarse en principio todas las formas que permiten una resorción, por ejemplo parenteral, intramuscular, subcutánea, intradermalmente o bien tópicamente. Es preferible la aplicación oral o en forma de polvo, tabletas (peliculares), grágeas, cápsulas o similares. Para determinadas utilizaciones pueden también considerarse formas de aplicaciones transdermales, en particular con efecto de depósito, como por ejemplo en emplastos.

La tolerabilidad de la amantadina es por lo general buena. La amantadina se reabsorbe casi por completo en la administración oral. La eliminación tiene lugar, de forma invariable, a través de los riñones. El tiempo medio de vida se encuentra en unas 15 horas. En pacientes con insuficiencia renal, está indicada preferentemente la rimantadina, porque es metabolizada en el hígado y por lo tanto la eliminación del medicamento no depende de la función renal.

Aún cuando el mecanismo no se conoce, se atribuye el efecto farmacológico esencialmente a la estructura del adamantano, según el estado actual de la ciencia.

Por lo tanto para una terapia y profilaxis en el sentido de la invención, son básicamente adecuados derivados del adamantano solubles en agua, tal como las adamantanaminas antes citadas o bien sus sales admisibles farmacológicamente, en particular N-(1-adamantil)amina y (1-adamantil)alquilamina o bien sus sales farmacológicamente admisibles.

La utilización correspondiente a la invención de amantadinas para el tratamiento de enfermedades afectivas puede realizarse para personas y animales. En particular en relación con caballos, ovejas, ganado vacuno y también gatos se sabe que pueden enfermar debido a infecciones persistentes de virus borna. Entonces muestran también trastornos del comportamiento, es decir, síntomas psíquicos de enfermedad. Precisamente los caballos infectados con BDV están especialmente en peligro en función de la carga a la que están sometidos en relación con el desarrollo de trastornos de comportamiento con la apatía como síntoma predominante y pueden enfermar mortalmente si la producción de virus es fulminante y no se realiza el tratamiento.

Puede ser también adecuado el tratamiento epidemiológico de los animales, para limitar en su conjunto que se presenten infecciones de BDV y para impedir la propagación. Puesto que todavía no existe conocimientos sobre la forma de transmisión del virus, hay que ver también ahí una medida de prevención para el mantenimiento de la salud de los seres humanos.

A continuación se ilustra la invención en base a ejemplos.

Ejemplos

Ejemplo 1 (in vitro)

Células del cerebro de conejos jóvenes se trataron por una sola vez con sulfato de amantadina y en un ensayo comparativo con mesoinositol.

Ambas muestras fueron infectadas durante 1 hora después de este tratamiento con una cepa humana del virus borna disease (100 +/- 10 ffu/ml con BDV-HuH1 (respecto a esta cepa ver también L. Bode, y otros, Mol. Psychiatry 1996, 1(3), 200 - 212).

El sulfato de amantadina inhibe la infección de las células del cerebro del conejo con el BDV humano tras este tratamiento previo de 1 hora al 50% con una concentración de sólo 0,019 \mug/ml. El máximo efecto inhibidor (80 - 90%) se logra para 0,1 \mug/ml. La dosis máxima in vitro que permite un crecimiento de células normal no estorbado, es, referido al sistema de pulgadas, 1,2 \mug/ml.

La dosis diaria de 100 - 200 mg recomendada para el paciente con otras indicaciones (síndrome de Parkinson) y ya bien comprobada por lo tanto en cuanto a su tolerabilidad, corresponde a un nivel de 0,2 - 0,4 \mug/ml, es decir, 4 veces la dosis efectiva in vitro.

(ver al respecto fig. 1).

Ejemplo 2 (in vitro)

Se ensayó la inhibición de la réplica de BDV mediante sulfato de amantadina. Para ello se trataron persistentemente con BDV-Hu-H1 células humanas de oligodendroglia (células OL) infectadas durante 6 días in vitro con 1,2 \mug/ml de sulfato de amantadina. Por otro lado, se trataron células OL recién infectadas con la mima dosis de medicamento 24 horas antes y a continuación otros 6 días después de la infección. La reducción del virus infeccioso tiene lugar incluso en células humanas de oligodendroglia ya infectadas en un factor de más de 10.000 veces. La reducción de la cantidad de virus (tasa del virus) hasta un BDV no detectable, se logra ya después de 2 días. El crecimiento de las células no se vio prácticamente estorbado a lo largo de todo el tiempo observado con la dosis utilizada de 1,2 \mug/ml de sulfato de amantadina.

(ver figura 2).

Ejemplo 3 (in vitro)

El tratamiento con células humanas de oligodendroglia infectadas con BDV con 1,2 \mug/ml de sulfato de amantadina in vitro se interrumpió después de 6 días y durante los siguientes 6 días. Las células se sometieron al paso cada día. Incluso después del intervalo sin tratamiento, ya no se observó infección con BDV alguna. De ello hay que concluir que no sólo la réplica (propagación) del BDV se impide en el presente de manera muy eficiente con sulfato de amantadina, sino que la amantadina probablemente puede liberar de manera duradera las células infectadas de la infección con BDV (virus clearance).

(ver figura 3).

Ejemplo 4 (in vivo)

En una paciente de 67 años de edad con una enfermedad bipolar existente desde 11 años antes (DSM IV: 296.53) y frecuentes estancias en el hospital debido a episodios maniacos y depresivos graves, se observó, mediante la comprobación con proteínas BDV en leucocitos, una infección BDV activada. La investigación de la sangre se realizó tres meses después del comienzo de un episodio depresivo grave, que no había podido mejorarse esencialmente bajo la terapia convencional (entre otros Mianserina y Valproat).

La paciente recibió primeramente 50 - 100 mg de sulfato de amantadina diariamente en los días 1 a 3, a continuación 200 mg a lo largo de 6 semanas y durante otras 12 semanas 100 mg, a continuación otras 2 semanas hasta otra indicación de nuevo 200 mg. Su depresión mejoró muy intensamente bajo la terapia a partir de los días 8 - 11. A partir del día 15 pudo ser enviada fuera del hospital. No pudo encontrarse actividad del virus borna (expresión proteínica en los leucocitos de la sangre) a partir del 11 día del tratamiento e incluso todavía cinco meses después. La paciente mostró simplemente baja tasa de anticuerpos frente a BDV.

El efecto terapéutico era más fuerte y mucho más rápido que nunca antes en las mejorías logradas con los antidepresivos tradicionales. La sintomática depresiva ya no existe tras los métodos de prueba psicológicos y según opinión subjetiva sobre el estado desde que tuvo lugar la drástica mejora. Hasta ahora no se presentaron efectos secundarios indeseados. A la paciente le va como antes muy bien.

Tras ésta evolución es probable un efecto profiláctico frente a fases maníacas. En la paciente siguió hasta 1993, tras la mejora de la depresión, directamente la fase maníaca, es decir, sin intervalo libre de enfermedad. En los últimos 3 años predominaron episodios depresivos con oscilación posterior hipomaníaca. El intervalo más largo con síntomas escasos fue de 4 meses. Bajo la terapia de amantadina la paciente lleva ahora cinco meses sin depresión, sin que se presente la oscilación hacia la hipomanía.

Leyenda de las figuras

Fig. 1

Inhibición de una infección de BDV con sulfato de amantadina in vitro

Tratamiento de las células del cerebro de conejos bien con sulfato de amantadina (línea continua) o bien con mesoinositol (línea discontinua) una hora antes de la infección (100 +/- 10 ffu/ml) con una cepa BDV humana (BDV-Hu-H1)

*dosis diarias terapéuticas aportadas correspondientemente al paciente de sulfato de amantadina en mg.

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Fig. 2

Inhibición de la réplica del BDV mediante sulfato de amantadina

Descenso de la infecciosidad 1) en células humanas de oligodendroglia (OL) infectadas persistentemente con BDV-Hu-H1, que habían sido tratadas durante 6 días con 1,2 \mug/ml de sulfato de amantadina y 2) en células de OL recién infectadas que habían sido tratadas con la misma dosis 24 horas antes de la infección y a continuación durante otros 6 días, en comparación con muestras de control no tratadas.

Enmarcado: crecimiento de células de OL no infectadas con (línea continua) y sin (línea discontinua) sulfato de amantadina (1,2 \mug/ml)

Fig. 3

Eliminación del virus tras la interrupción del tratamiento con sulfato de amantadina

Descenso de la tasa de virus en una línea de células humanas de oligodendroglia (OL) recién infectadas con BDV-Hu-H1, que había sido tratada durante 6 días con 1,2 \mug/ml de sulfato de amantadina y a continuación 8 días adicionales con paso diario (1:2) sin tratamiento (línea discontinua, en comparación con células de OL recién infectadas pero no tratadas en todo el periodo.

Claims

1. Utilización de amantadanaminas (amantadinas) para fabricar un medicamento como medio para combatir virus de la familia borna viridae, en particular del virus borna disease, y para el tratamiento y profilaxis de trastornos ligados a las infecciones por virus borna disease en las personas y en los animales, siendo la amantadina un adamantano 1-amino-sustituido, un 1-alquilamino-sustituido o bien 1-aminoalquil-sustituido o bien una sal farmacéuticamente admisible del mismo.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque los trastornos son enfermedades afectivas o bien trastornos cerebrales cognitivos o bien aquellos trastornos ocasionados en el sistema límbico y/o que se manifiestan en por ejemplo síntomas crónicos de cansancio o bien perturbaciones del lóbulo temporal.

3. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada porque las enfermedades afectivas, en particular con una sintomática depresiva, son trastornos de miedo combinados o bien trastornos obsesivos.

4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, estando la adamantanamina en forma de una sal farmacológicamente admisible, por ejemplo como sulfato de amantadina o hidrocloruro de amantadina.

5. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el medicamento se presenta en una forma que está formulada para la administración oral, parenteral, intramuscular, subcutánea, intradérmica o tópica.

6. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el medicamento está presente en una forma formulada para la administración de una dosis de > 0 a 10 mg/kg de peso corporal por día, preferentemente 1-4 mg/kg de peso corporal por día.