ES2309105T3 - Utilizacion de s-(2,3-bispalmitoiloxi-(2rs)-propil)-cisteinil-gnndesnisfkek (malp-2). - Google Patents
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Abstract
Utilización de S-[2,3-bispalmitoíloxi-(2RS)-propil]-cisteinil-GNNDESNISFKEK (MALP-2) para la preparación de un agente destinado al tratamiento de metástasis pulmonares de tumores extrapulmonares.
Description
Utilización de
S-[2,3-bispalmitoíloxi-(2RS)-propil]-cisteinil-GNNDESNISFKEK
(MALP-2).
El invento se refiere a la utilización de
S-[2,3-bispalmitoíloxi-(2RS)-propil]-cisteinil-GNNDESNISFKEK
(MALP-2) para la preparación de un agente destinado
al tratamiento de metástasis pulmonares de tumores
extrapulmonares.
Ya es conocido desde hace mucho tiempo que
ciertos lipopéptidos originalmente aislados a partir de
microorganismos y disponibles por vía sintética, activan a
macrófagos (Baschang, G. 1989. Tetrahedron
45:6331-6360.). En los últimos tiempos se han
conocido unas variantes de tales lipopéptidos procedentes de
micoplasmas, que son especialmente activas a causa de unas
características estructurales especiales (Mühlradt, P. F., M. Kieß,
H. Meyer, R. Süßmuth, y G. Jung. 1997. J. Exp. Med.
185:1951-1958.; Mühlradt, P. F., M. Kieß, H. Meyer,
R. Süßmuth y G. Jung. 1998. Infect. Immun. 66:
9804-4810). Tales lipopéptidos son obtenibles por
vía sintética (Metzger, J. W., K.-H. Wiesmüller y G. Jung. 1991.
Int. J. Peptide Protein. Res. 38: 545-554). Ellos
son capaces de excitar en cultivos celulares, en el caso de unas
concentraciones del orden de los pg/ml, a diversas células, entre
ellas en primer término a macrófagos, a efectuar la síntesis de
citocinas proinflamatorias (interleucina-1,
interleucina-6, factor de necrosis de tumores) y
quimiocinas (MIP-1, MIP-2,
MCP-1, IL-8) (Deiters, U. y P. F.
Mühlradt. 1999. Infect. Immun. 67: 3390-3398;
Kaufmann, A., P. F. Mühlradt, D. Gemsa und H. Sprenger. 1999.
Infect. Immun. 67: 6303-6308).
Es conocido además que el receptor fisiológico
de estos lipopéptidos es el receptor 2 "del tipo de peaje" (en
inglés toll), y que preferiblemente son activos unos lipopéptidos
con el enantiómero natural de la parte lipídica (Takeuchi, A., A.
Kaufmann, K. Grote, T. Kawai, K. Hoshino, M. Morr, P. F. Mühlradt y
S. Akira. 2000. J. Immunol. 164: 554-557).
Hasta ahora no se pudo pensar en una utilización
terapéutica de estas sustancias, puesto que las lipoproteínas
bacterianas clásicas eran prácticamente inactivas en un experimento
con animales (Hauschildt, S., H. U. Beuscher, G. Jung, W. Bessier y
A. Ulmer. 1994. FEMS Immunol. Med. Microbiol.
8:77-82). El lipopéptido activador de macrófagos
MALP-2 (un
S-(2,3-bisaciloxi-propil)-cisteína-péptido,
aislado a partir de Mykoplasma fermentans, es activo sin
embargo en un experimento con animales, en el sentido de que una
inyección intraperitoneal de unos pocos \mug (microgramos) daba
lugar a una infiltración de leucocitos (Deiters, U. y P. F.
Mühlradt. 1999. Infect. Immun. 67: 3390-3398).
Hasta ahora no ha sido posible conseguir, con
unos medios no tóxicos, una infiltración planificada de leucocitos
en los pulmones. Esto puede ser deseable, con el fin de combatir por
ejemplo infecciones crónicas o curar tumores inoperables. Una
correspondiente terapia en el caso del tratamiento de tumores de
vejiga consiste en atraer y activar macrófagos mediante el recurso
de que se inyectan micobacterias vivas en la vejiga (Zlotta A. R, J.
P. Van Vooren, O. Denis, A. Drowart, M. Daffe, P. Lefevre, L.
Schandene, M. De Cock, J. De Bruyn, P. Vandenbussche, F. Jurion, K.
Palfliet, J. Simon, C. C. Schulman, J. Content, K. Huygen. 2000.
Int. J. Cancer 87: 844-52). La aplicación por
inhalación de la linfocina interleucina-2 conduce,
con escasos efectos colaterales, a la reducción de metástasis
tumorales en los pulmones (Huland, E., H. Heinzer, H. Huland, R.
Yung. 2000. Cancer J. Sci. Am. 6: Supl.1,
104-112).
Además, a partir del documento de solicitud de
patente internacional WO 99/59.610 se conoce la utilización de un
lipopéptido para el tratamiento de heridas en animales o seres
humanos. De acuerdo con este estado de la técnica, se puede provocar
la afluencia de leucocitos en los pulmones en el caso de una
infección, con ayuda de micoplasmas por medio de los lipopéptidos
presentes en los micoplasmas.
Finalmente, el documento de patente alemana DE
196 52 586 divulga ya la utilización de un
S-(2,3-dihidroxi-propil)-cisteína-péptido
para la prevención general contra infecciones o como agente
estimulante de inmunidad contra tumores, y además para la
estimulación de la síntesis de anticuerpos o respectivamente para la
activación de macrófagos.
El invento se basa en el sorprendente
reconocimiento de que se puede prever el
S-[2,3-bispalmitoíloxi-(2RS)-propil]-cisteinil-GNNDESNISFKEK
(MALP-2) para la preparación de un agente destinado
al tratamiento de metástasis pulmonares de tumores
extrapulmonares.
Para la utilización conforme al invento, el
MALP-2 se puede presentar en forma de una solución,
suspensión o emulsión acuosa, que sea apropiada para la
inhalación.
La utilización conforme al invento es apropiada
para el tratamiento de metástasis pulmonares de tumores
extrapulmonares. Sin querer comprometerse con una determinada
teoría, se supone que el mecanismo de la acción se basa en el
reclutamiento y la activación de células defensivas, en particular
para la provocación de una infiltración de leucocitos en los
pulmones.
Seguidamente se describe el invento de manera
más detallada con ayuda de Ejemplos, sin ninguna limitación.
\newpage
La Figura 1 muestra la cinética del aumento del
número de leucocitos en el líquido de lavado broncoalveolar después
de una aplicación de 2,5 \mug de MALP-2.
1) A unas ratas se les instilan 3 \mug de
MALP-2 (un
S-2,3-bisaciloxi-propil)-cisteína-péptido)
en la tráquea. En diferentes momentos después del tratamiento, se
determinan células procedentes del lumen de un pulmón mediante un
lavado broncoalveolar (BAL). El tratamiento con
MALP-2 conduce después de unas pocas semanas a un
aumento del número de leucocitos en las vías aéreas y en el espacio
alveolar de estos animales, que persiste durante algunos días
(Figura 1). No era reconocible ningún perjuicio de los animales
causado por la aplicación de MALP-2. No llamaban la
atención ni la ingestión de alimentos, ni el peso corporal, ni la
actividad ni el comportamiento.
2) Se hace que unas ratas inhalen a través de
una máscara seis veces, a una distancia de cada vez una semana, unos
botes con 30 \mug de MALP-2. Esto conduce al
aumento del tejido linfático en la mucosa bronquial. También en este
ensayo, los animales no eran llamativos clínicamente.
Claims (2)
1. Utilización de
S-[2,3-bispalmitoíloxi-(2RS)-propil]-cisteinil-GNNDESNISFKEK
(MALP-2) para la preparación de un agente destinado
al tratamiento de metástasis pulmonares de tumores
extrapulmonares.
2. Utilización de acuerdo con la reivindicación
1, presentándose el MALP-2 en forma de una solución,
suspensión o emulsión acuosa que es apropiada para la
inhalación.
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