ES2633744T3

ES2633744T3 - Uso de argón para prevenir o tratar las consecuencias neurológicas de un choque séptico

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Publication number: ES2633744T3
Application number: ES13744712.4T
Authority: ES
Inventors: Marc Lemaire
Original assignee: LAir Liquide SA pour lEtude et lExploitation des Procedes Georges Claude
Current assignee: LAir Liquide SA pour lEtude et lExploitation des Procedes Georges Claude
Priority date: 2012-10-09
Filing date: 2013-07-08
Publication date: 2017-09-25
Anticipated expiration: 2033-07-08
Also published as: FR2996457B1; EP2906228A1; FR2996457A1; WO2014057178A1; EP2906228B1

Abstract

Composición gaseosa que contiene argón gaseoso para un uso por inhalación para prevenir o tratar al menos una consecuencia neurológica secundaria a un choque séptico en un paciente.

Description

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DESCRIPCION

Uso de argon para prevenir o tratar las consecuencias neurologicas de un choque septico

La invencion se refiere al uso de argon gaseoso para fabricar todo o en parte un medicamento inhalable dirigido a tratar y/o prevenir las consecuencias neurologicas en relacion con el choque septico.

Un choque septico o infeccioso es el resultado de la presencia en la sangre de toxinas bacterianas que llevan a una insuficiencia de la funcion cardiaca, una oliguria o la disminucion de la cantidad de orina eliminada, y una acidosis metabolica o disminucion del pH del organismo, ocurriendo el conjunto en su sujeto, es decir un ser humano, cuya temperature es superior a aproximadamente 38,9°C.

Un choque septico se debe principalmente a las bacterias Gram (-), en particular las enterobacterias, tales como Escherichia Coli, Pseudomonas, Proteus, Serratia, Bacteroides Fragilis..., y en este caso la toxina es una endotoxina, o a bacterias Gram (+), tales como neumococos, estreptococos, estafilococos..., y en esta caso la toxina es una exotoxina. El choque septico tambien puede ser causado por una levadura, por ejemplo el tipo de Candida, un virus o un parasito, por ejemplo, Plasmodium Falciparum.

El choque septico es un problema importante de salud publica, ya que se cuentan alrededor de 75.000 casos por ano en Francia, y es una de las principales causas de mortalidad, en especial en cuidados intensivos.

Asf pues, se tasa en 26% el numero de muertes en cuidados intensivos que tienen relacion con un choque septico, independientemente de su etiologfa primaria, segun Annane et al., Lancet, 2005. Ademas, cerca de 60% de los pacientes que han sufrido un choque septico pero han sobrevivido, presentan deficiencias neurologicas graves que pueden confundirse con signos de una encefalopatfa o de un delirio grave, como recuerdan Eidelman et al., JAMA 1996. Por otro lado, de 30 a 50% de los pacientes que sobreviven presentan secuelas neurologicas a largo plazo en forma de problemas neurocognitivos, segun Hiwashina, Ely et al., JAMA 2010.

La epidemiologfa del choque septico pone de manifiesto un aumento de casos, un aumento de la mortalidad y secuelas asociadas con tipos de problemas psicocognitivos asociados con la encefalopatfa septica, siendo necesario prevenir y tratar estas lesiones.

Esto explica el aumento de los trabajos clmicos sobre el tema, pero hoy en dfa no existe ningun tratamiento espedfico de la encefalopatfa y las ultimas moleculas ensayadas han resultado ineficaces, incluso han producido efectos secundarios nefastos para los pacientes, como recuerdan M.J. van Eijk et al., Lancet 2010.

La no existencia de una terapia eficaz se explica principalmente por un desconocimiento de los mecanismos fisiopatologicos que entran en juego durante los choques septicos.

Recientemente, se ha sugerido que las alteraciones de la membrana encefalohematologica que resultan de la activacion de subpoblaciones de celulas del cerebro, en particular microgliales y endoteliales, podnan explicar estas anomalfas debido al aumento de la liberacion de mediadores de la inflamacion y de sustancias neurotoxicas en el cerebro, como explica van Gool WA et al., Lancet 2010; y lacobone et al., Crit Care Med 2009.

Se ha mostrado que algunas deficiencias o fallos que afectan al cerebro podnan tratarse con ayuda de gas inhalado. Asf, el documento EP-A-1158992 propone usar xenon inhalado para luchar contras las neurointoxicaciones cerebrales, en particular isquemicas, que se caracterizan por una disfuncion cerebral de uno o de varios sistemas de neurotransmision.

Ademas, el documento EP-A-1541156 propone por su parte el uso de argon inhalado para luchar contra dichas neurointoxicaciones cerebrales. Se ha evaluado tambien el potencial neuroprotector del argon gaseoso, administrado solo o mezclado con protoxido de nitrogeno, en el desarrollo y la expresion de la sensibilizacion a la D- anfetamina.

Sin embargo, los mecanismos de accion del argon todavfa se conocen mal y podnan basarse en una accion agonista de receptores GABAa, en particular del sitio de las benzodiazepinas, como describen J. Abraini et al., Anesth Analg, 2003, 96:746-749.

Recientemente, la capacidad de neuroproteccion del argon ha sido confirmada por Loetscher et al., Critical Care, 2009, 13 :R206;doi:10.1186/cc8214.

Se ha mostrado que el argon puede proteger las celulas cocleares en cultivo aislado, es decir, las llamadas celulas pilosas procedentes del organo de Corti de rata, como describen Yarin et al., Hear Res 2005, 201:1-9. Estas celulas son similares a las neuronas cerebrales, para las que se ha mostrado que otros gases, en particular el xenon, pueden presentar un efecto neuroprotector, como recuerdan Ma et al., Br J Anaesth, 2002, vol 98: 739-46.

Ademas, el documento EP-A-1651243 propone por su parte, usar mezclas de Xe/N2O inhaladas para este fin, mientras que el documento DE-A-19991033704 propone formulaciones lfquidas que contienen xenon disuelto para tratar hipoxias e isquemias cerebrales.

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Como se ha visto, la mayona de los tratamiento gaseosos propuestos se dirigen a tratar las deficiencias o fallos esencialmente cerebrales, es decir que afectan al cerebro, pero estos documentos no proponen preservar al cerebro en caso de fenomenos inflamatorios responsables de lesiones neurologicas a corto y largo plazo, en particular, cuando son el resultado o consecuencia de un choque septico, en particular un choque septico causado por la presencia en la sangre de varias endotoxinas o exotoxinas.

Por lo tanto, el problema es proponer un tratamiento preventivo y/o curativo que permita tratar y/o prevenir las consecuencias neurologicas secundarias de un choque septico o infeccioso, es decir, los danos o lesiones neurologicas susceptibles de ser generadas o de ser resultado de un choque septico.

La solucion de la invencion es, por lo tanto, una composicion gaseosa que contiene argon gaseoso para su uso por inhalacion para prevenir o para tratar la o las consecuencias neurologicas secundarias de un choque septico en un paciente.

En efecto, en el marco de la presente invencion, se ha puesto de manifiesto que un gas basado en argon, puede preservar al cerebro de fenomenos inflamatorios responsables de lesiones neurologicas, a corto y largo plazo, en caso de choque septico.

Segun el caso, la composicion gaseosa o medicamento gaseosos inhalable de la invencion puede comprender una o varias de las siguientes caractensticas:

- la composicion gaseosa contiene una cantidad eficaz de argon gaseoso, es decir, al menos 10% en volumen de argon,

- la composicion gaseosa contiene entre 15 y 80% en volumen de argon,

- la composicion gaseosa contiene al menos 20% en volumen de argon,

- la composicion gaseosa contiene al menos 30% en volumen de argon,

- la composicion gaseosa contiene menos de 75% en volumen de argon,

- el choque septico es resultado de la presencia en la sangre de una o varias toxinas, en particular de una o varias toxinas de origen bacteriano, vmco, parasitario o procedentes de una levadura.

- el choque septico es resultado de la presencia en la sangre de una o varias toxinas de origen bacteriano, en particular de bacterias Gram negativas (G-), en particular de bacterias de tipo enterobacterias (Escherichia Coli, Pseudomonas Proteus, Serratia, Bacteroides Fragilis...). En este caso, la toxina es una endotoxina.

- el choque septico es resultado de la presencia en la sangre de una o varias toxinas de origen bacteriano, en particular de bacterias Gram positivas (G+), en particular de bacterias de tipo neumococos, estreptococos, estafilococos...En este caso, la toxina es una exotoxina.

- el choque septico es resultado de la presencia en la sangre de una o varias toxinas de levadura, tales como una Candida, o de origen vmco, en especial un parasito de tipo Plasmodium Falciparum.

- el choque septico se refiere a uno o varios organos distintos del cerebro, en particular, el hngado, rinones, pulmones y/o el corazon.

- la composicion gaseosa contiene ademas oxfgeno, preferiblemente al menos 21% en volumen de oxfgeno.

- la composicion gaseosa contiene ademas un compuesto adicional seleccionado del grupo formado por He, Ne, NO, CO y N2.

- la composicion gaseosa esta exenta de xenon, es decir que no contiene xenon o solamente en estado de trazas o impurezas inevitables.

- el argon se administra al paciente, una o varias veces al dfa durante una duracion de la inhalacion desde algunos minutos a una o varias horas.

- la composicion gaseosa esta formada por una mezcla gaseosa que contiene, ademas, oxfgeno, nitrogeno o sus mezclas, en particular del aire.

- la composicion gaseosa esta formada por una mezcla gaseosa binaria constituida por argon y oxfgeno para el resto.

- la composicion gaseosa esta formada por una mezcla gaseosa ternaria constituida por argon, nitrogeno y oxfgeno.

- la composicion gaseosa es un medicamento gaseoso listo para usar.

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- la composicion gaseosa esta acondicionada en una botella de gas que tiene un contenido (equivalente en agua) de hasta 50 litros, tfpicamente del orden de 15 litros.

- la composicion gaseosa esta acondicionada en una botella de gas en cuyo seno la composicion gaseosa esta a una presion inferior o igual a 350 bar.

- la composicion gaseosa esta acondicionada en una botella de gas equipada con una valvula o valvula reguladora integrada que permite controlar el caudal y opcionalmente la presion de gas suministrado.

- la composicion gaseosa esta acondicionada en una botella de gas de acero, aluminio o de materiales compuestos.

Dicho de otra forma, la invencion se refiere tambien al uso de argon gaseoso para fabricar una composicion de medicamento inhalable segun la invencion, dirigida a prevenir o a tratar las consecuencias neurologicas secundarias de un choque septico.

De una forma general, durante el tratamiento, la administracion de la composicion gaseosa al paciente se hace por inhalacion, por ejemplo, mediante un respirador, un nebulizador o de forma espontanea con botellas de gas preacondicionadas conectadas a una mascara facial o nasal o a canulas nasales.

La duracion de la administracion esta en funcion de la duracion del choque septico, seleccionado para cada caso que afecta al paciente considerado, por ejemplo, el argon se puede administrar durante un periodo de administracion desde algunos minutos a algunas decenas de minutos, incluso horas, por ejemplo, menos de una hora, con una frecuencia que puede ser de una a varias veces al dfa y en una duracion total del tratamiento de uno o varios dfas, semanas.

El argon o la mezcla gaseosa basada en argon que forma la composicion gaseosa segun la presente invencion, preferiblemente esta acondicionada en una botella de gas a presion o en forma lfquida, por ejemplo, en una botella de varios litros (contenido en agua) y a una presion comprendida entre 2 y 300 bar.

El argon o la mezcla gaseosa basada en argon se puede presentar en forma “lista para usar”, por ejemplo, en premezcla con oxfgeno, o bien ser mezclada en el sitio cuando se va a usar, en especial con oxfgeno y opcionalmente otro compuestos gaseoso, por ejemplo, nitrogeno.

En el marco de la invencion, el paciente es un ser humano, es decir un hombre o una mujer, incluidos ninos, adolescentes o cualquier otro grupo de individuos, por ejemplo, recien nacidos o personas mayores.

Ejemplo

Con el fin de mostrar la eficacia del argon en el tratamiento o la prevencion de las consecuencias de un choque septico, se han evaluado los sucesos tempranos que conducen a una encefalopatfa en el marco de un choque septico y los efectos del argon gaseoso en los mecanismos, en 3 etapas:

- Activacion temprana de celulas microgliales in situ en respuesta a un estimulo periferico y responsable de una liberacion de mediadores de la inflamacion en el tejido cerebral, incluso cuando la barrera hematoencefalica es estanca en ratones CX3CR1GFP/+.

- Efectos del argon en un modelo in vitro de cultivos primarios de celulas microgliales de cerebros sanos y de cerebros septicos.

- Prueba de concepto para una inflamacion central y periferica en un modelo animal de choque septico.

Despues de las fases iniciales de la septicemia, es decir, los 4 primeros dfas, se ha evaluado en un modelo animal relevante y validado, la reaccion del tejido nervioso, estudiando en especial la activacion microglial, tal como modificaciones morfologicas, modificaciones del estado mitocondrial y de su biosmtesis in situ de mediadores de la inflamacion (estudios proteomicos y genomicos).

Se ha estudiado in vitro, el efecto del argon en la modulacion de la actividad microglial.

Celulas extrafdas de cerebros de ratones CX3CR1GFP/+ se han expuesto a argon gaseoso y se han evaluado la liberacion de mediadores de la inflamacion y su estado mitocondrial.

A continuacion se ha estudiado el efecto del argon en un estudio in vivo en animales septicos y sus controles. En particular, se han evaluado el comportamiento clmico, la mortalidad y las modificaciones neuropatologicas, tales como la perdida neuronal, activacion microglial y astrocitaria, neuroinflamacion.

El choque septico se ha creado por ligadura del intestino ciego seguido de una abertura de este ultimo en la cavidad peritoneal en ratones C57BL/6 y en una variedad geneticamente modificada (ratones con inactivacion genica CX3CR1gfp/+). Esta variedad de ratones tiene una fluorescencia de la GFP en las celulas microgliales. Su expresion vana y se correlaciona con la intensidad de la activacion de las celulas microgliales.

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Los efectos del argon se han evaluado en las modulaciones de las modificaciones neuropatologicas y en la neuroinflamacion.

Durante el choque septico, se ha estudiado:

- la tasa de supervivencia, la recuperacion post-terapeutica y en particular el impacto en el comportamiento;

- la activacion de celulas microgliales, el nivel de apoptosis (CD45, MHC antigeno de clase 1, caspasa activada 3, fragmentacion del ADN), produccion de mediadores de la inflamacion, NO y ROS;

- el impacto neuropatologico (neurotoxicidad, muerte neuronal, proliferacion astrocitaria)

Los resultados obtenidos se dan a continuacion.

Estudio in vitro (celulas microgliales): modulacion de la actividad celular

La siguiente tabla I ilustra la liberacion de mediadores de la inflamacion y su estado mitocondrial seguido de una puesta en contacto con aire, nitrogeno, y a modo comparativo, argon segun la presente invencion.

Una respuesta favorable se designa con un signo (-) que corresponde a una prueba de ralentizacion de la actividad, mientras que una respuesta desfavorable mediante un signo (+) que corresponde a una senal de aumento de la actividad.

Tabla I

: Cerebro sano Cerebro con septicemia

Grupo de control AIRE (ref.): Nivel de referencia de la actividad 0 Nivel de referencia de la actividad +

Grupo de NITROGENO: 0 ++

Grupo de ARGON: ±

Estudio in vivo

La siguiente tabla II ilustra el comportamiento clmico, la mortalidad y las modificaciones neuropatologicas en animales, que resultan de la puesta en contacto con aire, nitrogeno, y a modo comparativo, argon segun la presente invencion.

Una respuesta favorable se designa con un signo (-), mientras que una respuesta desfavorable se designa por un signo (+).

Tabla II

: Clmica Mortalidad Modif. neuropatica+

Grupo de control AIRE: + + + + + +

Grupo de NITROGENO: + + + +

Grupo de ARGON

Se constata, viendo las tablas I y II, que el argon permite luchar eficazmente contra los choques septicos en los animales ensayados.

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Claims

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REIVINDICACIONES

1. - Composicion gaseosa que contiene argon gaseoso para un uso por inhalacion para prevenir o tratar al menos una consecuencia neurologica secundaria a un choque septico en un paciente.
2. - Composicion para un uso segun la reivindicacion precedente, caracterizada porque contiene entre 15 y 80% en volumen de argon.
3. - Composicion para un uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene al menos 20% en volumen de argon, preferiblemente al menos 30% en volumen de argon.
4. - Composicion para un uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene menos de 75% en volumen de argon.
5. - Composicion para un uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el choque septico se debe a la presencia en la sangre de una o varias endo- o exotoxinas.
6. - Composicion para un uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el choque septico se debe a la presencia en la sangre de una o varias o toxinas de origen bacteriano, vmco, parasitario o procedentes de una levadura.
7. - Composicion para un uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el choque septico se debe la presencia en la sangre de una o varias toxinas de origen bacteriano.
8. - Composicion para un uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque al menos una consecuencia neurologica es un fenomeno inflamatorio susceptible de producir una o varias lesiones neurologicas.
9. - Composicion para un uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene ademas de oxfgeno, preferiblemente al menos 21% en volumen de oxfgeno.
10. - Composicion para un uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene ademas un compuesto adicional seleccionado del grupo formado con N2O, He, Ne, NO, CO y N2.
11. - Composicion para un uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque esta constituida por argon y oxfgeno.
12. - Composicion para un uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque esta constituida por argon, nitrogeno y oxfgeno.
13. - Composicion para un uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque esta exenta de xenon.
14. - Composicion para un uso segun una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el choque septico afecta a al menos otro organo distinto del cerebro, seleccionandose dicho organo de entre el hugado, rinones, pulmones y corazon.