CZ148999A3

CZ148999A3 - Prostředek k potírání viru bornské nemoci a k profylaxi a léčení afektivních onemocnění a jiných poruch spojených s infekcemi tímto virem u osob a zvířat

Info

Publication number: CZ148999A3
Application number: CZ991489A
Authority: CZ
Inventors: Detlef Dr. Dietrich; Hinderk M. Prof. Dr. Emrich; Liv Dr. Bode; Hanns Prof. Dr. Ludwig
Original assignee: Hanns Prof. Dr. Ludwig; Detlef Dr. Dietrich; Hinderk M. Prof. Dr. Emrich
Priority date: 1996-10-30
Filing date: 1997-10-23
Publication date: 1999-11-17
Also published as: JP4290764B2; CN1133425C; CA2306830C; IL129612A0; AU5116298A; CA2306830A1; WO1998018457A1; ATE245975T1; ES2207751T3; EP0935461A1; US6384083B1; IL129612A; BR9712466A; JP2001502701A; EP0935461B1; PL189608B1; AU722505B2; HUP0000386A1; PL333059A1; DK0935461T3

Description

PROSTŘEDEK Κ POTÍRÁNÍ VIRU BORNSKÉ

A LÉČENÍ AFEKTIVNÍCH ONEMOCNĚNÍ A JINÝCH PORUCH SPOJENÝCH S INFEKCEMI TÍMTO VIREM U OSOB A ZVÍŘAT.

Oblast techniky

Vynález se týká prostředku k potírání viru Bornské nemoci a k profylaxi a léčení afektivních onemocnění a jiných poruch spojených s infekcemi vyvolanými virem Bornské nemici u osob a zvířat.

Afektivní onemocnění obecně a deprese různého projevu zvláště dnes patří alespoň v průmyslových zemích k nejrozšířenějším klinickým obrazům nemoci. Odhaduje se, že například v Německu trpí ca. 5 až dokonce 10 % obyvatelstva alespoň občas depresivními chorobnými stavy. Nejedná se přitom o lehké psychické rozladění, nýbrž o nemoci, které dotčenou osobu silné zatěžují a mohou způsobit pracovní neschopnost nejen při delším průběhu. Míra suicidality u endogenně depresivních nemocných se v současné době pohybuje kolem 20 %, pokud není využito lékařské pomoci. Často je proto nezbytné dlouhé stacionární léčení, které opět znamená problémy jak pro pacienta tak i obecně.

Při dlouhém stacionárním léčení hrozí nemocnému nebezpečí hospitalizace. Ze strany společnosti je nutno poskytnout dostatek terapeutických míst včetně klinik a speciálně školeného personálu. To vše je rovněž spojeno s vysokými náklady pro společnost.

Jak je dnes známo, mohou afektivními poruchami trpět nejen lidé, ale analogickým způsobem i zvířata. Známo je to například u koní, u kterých se klinický obraz nemoci projevuje jako apatická fáze přicházející spolu s ospalostí, neenergičností a často i s poruchami pohybové koordinace. Toto onemocnění koní je spojeno s aktivovanou infekcí BDV. V extrémním případě je nutno nemocné zvíře uspat a ukončit tak jeho utrpení.

Deprese se léčí rovněž medikamentózné. Na základě různých teorií se přitom zkouší ovlivnit nervový systém a zlepšit depresivní symptomy. Různá antidepresiva mohou různou měrou působit na rozjasnění nálady, aktivaci psychomotoriky, na utlumení, snížení strachu a pod. Mechanismus působení je ve většině případů vyjasněn pouze nedostatečně.

Užívají se například tricyklické a tetracyklické prostředky. Dle jiných terapeutických přístupů se podávají selektivní inhibitory zpětného přijímání serotoninu (SSRI = specific serotonin reuptake inibitors), inhibitory monoaminooxidázy nebo inhibitory zpětného přijímání noradrenalinu. Řada prostředků má relativně silné vedlejší účinky jako nebezpečí křečí, tremor, nevolnost a vrhnutí, bolesti hlavy, úzkostné stavy, těžké poruchy jater a ledvin, anémii atd. U řady pacientů je antidepresivní účinek kromě toho omezen nebo subjektivně nenastává.

Proto existuje silná potřeba účinnějšího medikamentózního léčení afektivních poruch různé geneze s menšími vedlejšími účinky. V nedávné době nalezli přihlašovatelé v krevních zkouškách psychicky nemocných pacientů během akutních depresivních fází virové proteiny a genetický materiál viru Bornské nemoci (BDV), zahaleného („smoked“) nesegmentovaného RNA-viru s jednoduchým vláknem s negativní polaritou, o kterém je známo, že u zvířat vyvolává psychické symptomy zčásti depresivního charakteru. Z krve pacientů s různými formami projevu afektivních onemocnění byl izolován infekční humánní BDV (L. Bode in Curr Topics Microbiol Immun 1995, 190, 103 - 130; L. Bode, W. Zimmermann, R. Ferszt, F. Steinbach, H. Ludwig, Nátuře Med. 1995, 1, 232 - 236;

L. Bode akol., Mol. Psychiatry 19961 (3): 200 - 212).

Je možno se domnívat, že infekce BDV by mohla, vedle jiných faktorů jako pravděpodobně genetických vloh, představovat faktor při vyvolání afektivních onemocnění, vyznačujících se například změnami v oblasti transportních látek limbického systému, a jiných zvláště cerebrálních poruch.

Problém, jenž je základem tohoto vynálezu, spočívá v tom, že deprese by měly být u osob a zvířat léčeny medikamentózně co nejúčinněji bez podstatných negativních vedlejších účinků. Současně se vyskytující infekce BDV by měla být pokud možno účinně potlačena nebo odstraněna. Dále by měly být u osob a zvířat obecně potírány infekce BDV.

Podstata vynálezu

Tyto problémy jsou podle tohoto vynálezu řešeny použitím adamantanaminů nebo strukturálně analogických sloučenin.

• * · ·· · · · · « • ftft ft · · * « · · · · · ·« *····»« · 9 ft* ·· · · ft ft* ftft

Využití přípravku podle tohoto vynálezu je pro profylaxi a potírání virů rodu Bornaviridae, speciálně infekcí virem Bornské nemoci (BDV), a k léčení afektivních onemocnění a jiných poruch u osob a zvířat spojených s infekcemi virem Bornské nemoci.

Přípravek podle tohoto vynálezu je možno využít i při profylaxi a potírání infekcí u osob a zvířat jinými viry řádu Mononegavirales.

Negativní nález protilátek infekci BDV a tím i indikaci léčení podle tohoto vynálezu nevylučuje.

Mechanismus účinku adamantanaminů je dosud nevyjasněný, a proto nelze s jistotou říci, zdaje účinek příčinný nebo nepřímý.

1-adamantanaminy patří ke skupině adamantanů. Jsou to stabilní, bezbarvé, krystalické, tricyklické sloučeniny s krystalickou mřížkou. Samotný adamantan (tricyklo[3,3,1,1³⁷ Jdekan) (MG 136, 23; C₁₀Hi₆) se prostorovou stavbou podobá diamantu, je nerozpustný ve vodě a už z toho důvodu farmaceuticky neupotřebitelný.

Existují však určité farmaceuticky použitelné deriváty adamantanů.

Ze spisu PCT WO 94/28885 je známa řada derivátů adamantanů substituovaných v různých pozicích - a sice jiných než substituovaných aminoderivátů, zvláště alkoholů a ketonů. Jsou jim připisovány četné, blíže nekvantifikované antivirové, antibakteriálni, antimykotické a protinádorové vlastnosti. Určité ketony mají být použitelné proti HIV a příp. jiným retrovirům.

Vodorozpustné soli 1-adamantanaminů nebo 1-aminoadamantanu (mezinárodní označení (INN): amantadin, CioH₁₇N, MG 151, 26) amantadinsulfát (II) a amantadinhydrochlorid (III) jsou jako farmaceutické účinné látky známy již asi 30 let.

Amantadinsulfát nebo -hydrochlorid se dnes používají ještě k léčení Parkinsonovy nemoci a v široké oblasti Parkinsonova syndromu při akinetické krizi, extrapyramidálních poruchách a snížené vigilanci. Farmakologický účinek přitom pokud známo spočívá m.j. ve zvýšení využitelnosti dopaminu v dopaminergních synapsích. Podrobnosti mechanismu ještě nejsou vyjasněny. Vycházeje z tohoto účinku na nervový systém bylo již navrženo i použití k profylaktické léčbě migrény, jak je uvedeno ve spise DE 19510189 AI.

• · • « * • · * · · * · · · ·· ·· • « · « « « a a a a a • a

Původně byly vodorozpustné deriváty amantadinu registrovány pro profylaxi a terapii určitých kmenů chřipky A. W. L. Davies, R. R. Grunert et. al. (Science 1964, Vol. 144, 862/863) objevili, že hydrochlorid amantadinu inhiboval množení viru u čtyř kmenů chřipky A a jednoho typu C. Naproti tomu již blízce příbuzné kmeny chřipky B, příušnic a řady dalších RNA- a DNA-virů nebyly senzitivní. Produkce virů byla u kmenů A potlačena o mocninu desíti, nebyla však skutečně zatlačena. Sulfát amantadinu a hydrochlorid amantadinu byly nato mezinárodně schváleny jako léčiva k profylaxi infekcí chřipky A a k terapii akutních chřipkových onemocnění vyvolaných viry chřipky A.

Specifická aktivita amantadinů proti virům chřipky A je dokumentována in vitro (buněčná kultura) a na pacientech. Mechanismus účinku spočívá v interakci substance s membránovým proteinem M₂ specifickým pro chřipku A a je tak specifický pro tyto viry. Již viry chřipky B, které neobsahují protein M₂, jsou insenzitivní. Profýlaktickým podáváním se sníží četnost a stupeň závažnosti virové chřipky vyvolané určitými viry A. Podává-li se substance v prvních 24 - 48 hodinách po výskytu symptomů chřipky, může se doba trvání nemoci zkrátit (R. Dolin, R. C. Reichman, Η. P. Madore, R. Maynard, P. N. Linton, J. Webber-Jones, N. Engl. J. Med. 1982, 307, 580 - 584; W. L. Wingfried, D. Pollack, R. R. Grunert, N. Engl. J. Med. 1969, 281, 579 - 584; A. J. Hay et. al., EMBO J 1985, 4, 3021 3024; R. A. Lamb, S. L. Zebedee, C. D. Richardson, Cell 1985, 40, 627 - 633). Virostatický účinek proti chřipce je tedy omezený.

Ze spisu FR 6482M jsou jako alternativa k 1-adamantanaminům u léčení chřipky známy rovněž 2-adamantanaminy s obdobným účinkem.

Kvůli výskytu chřipkových kmenů A rezistentních vůči amantadinu (F. G. Hayden et al., N. Engl. J. Med. 1989, 321, 1696 - 1702) a s tím spojeným nebezpečím i vzhledem k možnosti ochranného očkování rizikových pacientů jako alternativě nemá oblast indikace medikamentu pro chřipku nadále prakticky žádný význam.

Překvapivě bylo nyní zjištěno, že amantadiny vykazují vynikající účinek proti bornavirům. Pod amantadiny se zde v první řadě rozumí 1-adamantanamin resp.

jeho farmaceuticky použitelné soli (např. amantadinsulfát, amantadinhydrochlorid) i substituované 1-aminoalkyl-adamantany resp. jejich soli, např.. Tromantadin, což • · » · · ·

je N-1-adamantyl’2-[2-dimetyt-amino)etoxy]acetamid nebo též Rimantadin, což je 1-adamantyl-(1-amino)etan, resp. jejich hydrochloridy nebo sulfáty.

Vynikající antivirové vlastnosti vůči BDV jsou o to podivuhodnější, že je chemoterapie virových onemocněních v literatuře označována obecně jako velmi obtížná, neboť kauzální léčení je kvůli „použitelnosti látkové výměny buňky hostitele vždy problematické (Mutschler, „Arzneimittelwirkungen“, WVG Stuttgart, 7. vyd. 1996, str. 725, 9.2.4.).

Ze spisu DE 39 21 062 A1 je sice známo, že 1-amantadin-hydrochlorid, ovšem v podstatě pouze v kombinaci s AZT, má být účinný proti virům HIV inhibíci virového množení (obdobným směrem jde cytoprotektivní účinek, kterého se dle DE 40 14 672 A1 dosahuje určitými deriváty 1-adamantanaminu), jedná se však přitom o účinky speciálně na retroviry, které mají zcela jiný životní cyklus a zcela jiný způsob množení než bornaviry.

Bornavirus (virus Bornské nemoci, BDV) je zahalený („smoked“) RNA-virus o průměru 90 nm, který má nesegmentovaný genom negativní polarity s jednoduchým vláknem, kódovaný pro pět virových genů (T. Briese, A. Schneemann, A. J. Lewis, et al., Proč. nati. acad. Sci USA 1994, 91, 4362 - 4366). Příbuznými viry jsou např. virus spalniček nebo virus vztekliny. Bornavirus se na základě genetických zvláštností (množení v jádru buňky hostitele, nikoli v cytoplazmě) považuje za prototyp vlastního virového rodu (Bornaviridae) v rámci řádu Mononegavirales.

BDV byl nejprve znám jako zvířecí patologický virus, který může u zvířat vyvolat epizodické poruchy chování. Kmeny BDV ze zvířat a lidí jsou geneticky velice podobné (>95% sekvenční homologie!). BDV má zvláštní preferenci pro nervové buňky limbického systému v mozku, který je (spolu-)odpovědný za řízení chování, emocí a práce paměti (H. Ludwig, L. Bode, G. Gosztony, Progr. Med. Virol. 1988, 35, 107 - 151; Dittrich W. et al., Biol. Psychatry 1989, 26, 818-828).

Pravděpodobně dochází (aktivovanou) infekcí BDV primárně k funkčním poruchám v oblasti mozkových transportních látek tohoto systému (G. Gosztony, H. Ludwig, Curr. Topics Microbiol. Immun. 1995, 190, 39 - 73). Infekce BDV nezničí látku hostitele, persistují a vyznačují se latentní a aktivovanou fází. Zvláště během fází aktivity může docházet k symptomům nemoci.

• ’ ’ · · φ φφφ» • Φφφ · φ · φφφφ φ φφ φ·» φφ φ ·φφ «φφ • Φφφφφφ φ φ «· φφ φφ φ φφ ·»

Vodorozpustné deriváty 1-adamantanaminů brzdí infekci virem Bornské nemoci (in vitro z 80 %) a brání replikaci viru v již infikovaných buňkách. Míra tohoto efektu (bližší popis v příkladech) je mimořádně veliká a zcela nečekaná. U chemoterapie virů jsou takovéto dobré virostatické výsledky neznámé nebo velice řídké. Infekce se pravděpodobně zceia odstraní (virová clearance), viz níže, příklad 2 a 3, přičemž je tento virocidní účinek zcela překvapivý.

Dále působí zde popsané a nárokované látky (in vivo) jako vysoce účinná terapeutika u afektivních onemocnění a u poruch v souvislosti s infekcemi BDV.

Tento účinek je rovněž mimořádné a zceia neočekávaný, zvláště ve vztahu k úplnosti odstranění symptomů a rychlé reakci na léčbu (k tomu viz zvláště příklad číslo 4). Podává-li se amandatin v souladu s vynálezem zvláště během depresivních epizod nebo během akutních fází nemoci jiných poruch asociovaných s infekcí BDV, nastává po několika málo dnech zřetelné a trvalé zlepšení symptomů, jaké lze u jiných terapeutik pozorovat jen velice zřídka.

Medikace amandatiny podle vynálezu je tudíž v užším smyslu indikována u pacientů s afektivním onemocněním infikovaných BDV, zvláště v depresivní fázi, a v širším smyslu u pacientů infikovaných BDV s poruchami v korelaci s BDV, jako například s funkčními poruchami limbického systému nebo funkčními poruchami temporálního laloku, syndromem chronické únavy („chronic fatigue syndrome“), úzkostnými stavy, nutkavými poruchami a schizoafektivními psychózami.

Dle DSM-IV je indikace dána především u následujících čísel diagnóz: afektivní poruchy (Mood disorders): 296.xx (zvláště 296.3x, 296.5x, 296.6x, 296.7x, 296.8x, 296.90); 300.3; 300.4; 311; 293.83; 295.70; úzkostné stavy, zvláště v kombinaci s depresí; 300.00; 300.02; 300.21; 300.22.

Dle ICD-10 u následujících čísel/kategorií diagnóz: afektivní poruchy: F3 (zvláště F32, F33, F34, F38, F25); úzkostné stavy: F41; nutkavé poruchy: F42.

Doporučená dávka se u člověka pohybuje mezi 100 a 300 mg/d (miligramů na den), obvykle kolem 200 mg/d, resp. kolem 0,01 až 6 mg/kg tělesné hmotnosti/den.

Jako účelná je v současné době jeví terapie v délce trvání 3 - 6 měsíců (kurativně).

Sloučeniny nárokované dle vynálezu se indikují k fázové profylaxi pacientů s výše uvedenými poruchami infikovaných BDV i v bezsymptomatickém intervalu. Preventivní podávání amantadinů nebo látek s příslušnými účinky se indikuje i zdravým lidem, kteří žijí v domovním kontaktu s pacienty infikovanými BDV (lidé nebo zvířata) a/nebo mají genetické dispozice k rozvinutí některé zvýše uvedených poruch.

Doporučovaná dávka pro profylaktickou aplikaci činí až 200 mg/d, obvykle kolem 100 mg/den po dobu ca. 1 - 3 měsíců.

Jako formy aplikace přicházejí v úvahu v zásadě všechny formy umožňující resorpci, např. parenterálně, intramuskulárně, subkutánně, intradermálně nebo topicky. Přednost se dává orální aplikaci ve formě prášku, (potahovaných) tablet, dražé, kapslí nebo podobně. Při určitých aplikacích mohou přicházet v úvahu i transdermální formy aplikace, zvláště s depotním účinkem, jako např. náplasti.

Snášenlivost amantadinů je obecně dobrá. Amantadin se při orálním podávání téměř plně resorbuje. Vylučování probíhá v nezměněné formě ledvinami. Poločas rozpadu činí cca. 15 hodin. U pacientů s insuficiencí ledvin se indikuje nejlépe Rimantadin, protože se metabolizuje v játrech a medikamentózní clearance proto nezávisí na funkci ledvin.

Farmakologický účinek, ačkoli mechanismus ještě není znám, je podle současného stavu poznání připisován značnou měrou struktuře adamantanů.

K terapii a profylaxi ve smyslu vynálezu jsou proto vhodné vodorozpustné deriváty adamantanů jako uvedené adamantanaminy resp. jejich farmakologický použitelné soli, zvláště N-(1-adamantyl)aminy a (l-adamantyl)alkylaminy resp. jejich farmakologický použitelné soli.

Využití amantadinů podle vynálezu k léčení afektivních onemocnění může probíhat u lidí i u zvířat. Zvláště o koních, ovcích, hovězím dobytku i o kočkách je známo, že mohou onemocnět persistentní bornavirovou infekcí a pak rovněž vykazují poruchy chování, t.j. symptomy psychického onemocnění. Právě koně infikovaní BDV jsou podle stupně svého zatížení zvláště ohroženi rozvinutím poruch chování s apatií jako hlavním příznakem a při vulminantní virové produkci mohou bez léčení smrtelně onemocnět.

• * · • · Β ·

Β · · « ·· «Β • · < • Β « ·· · BBB

Léčení zvířat může být vhodné i epidemiologicky pro celkové utlumení výskytu infekcí BDV a zabránění jejich šíření. Jelikož ještě nejsou žádné poznatky o cestě přenosu viru, je vtom možno vidět i preventivní opatření pro udržení lidského zdraví.

Příklad provedení

Vynález je dále bez obecného omezení ilustrován na příkladech.

Příklad 1 (in vitro).

Mladé králičí mozkové buňky byly ošetřeny jednak amantadinsulfátem a ve srovnávacím pokusu meso-inositolem, Oba vzorky byly 1 hodinu po tomto ošetření infikovány humánním kmenem viru Bomské nemoci (100 +/-10 ffu/ml s BDV-HuHl (k tomuto kmeni viz i L. Bode, et al., Mol. Psychiatry 1996,1 (3), 200 - 212)).

Amantadinsutfát inhibuje infekci králičích mozkových buněk humánním BDV po tomto jednohodinovém předběžném ošetření z 50 % s koncentrací pouze 0,019 pg/ml. Maximálního inhibujicího efektu (80 - 90 %) se dosáhne při 0,1 pg/ml. Maximální dávka in vitro, která umožní normální neomezený buněčný růst, činí - ve vztahu k buněčnému systému -1,2 pg/ml.

Dávka doporučená pacientovi při jiné indikaci (Parkinsonův syndrom) a co do snášenlivosti proto zvláště dobře vyzkoušená dávka 100 - 200 mg denně odpovídá hladině 0,2 - 0,4 pg/ml, t.j. čtyřnásobku dávky účinné in vitro. Výsledky viz obr. 1.

Obr. 1 Inhibice infekce BDV amantadinsulfátem in vitro

Ošetření králičích mozkových buněk bud amantadinsulfátem (plná čára) nebo meso-lnositolem (přerušovaná čárta) hodinu před infekcí (100 +/-10 ffu/ml) humánním kmenem BDV (BDV-Hu-HI).

* příslušná pacientovi podávaná terapeutická denní dávka amantadinsulfátu v mg

Příklad 2 (in vitro):

Byla testována inhibice replikace BDV amantadinsulfátem. Za tím účelem byly humánní oligodendroglické buňky (OL-buňky) persistentně infikované BDV• * «· • · · • « · ·· ·· • · « ·

Hu-HI ošetřovány 6 dní in vitro amantadinsulfátem 1,2 gg/ml. Na druhé straně byly čerstvě infikované OL-buňky ošetřeny stejnou dávkou léčiva 24 hodin před a pak dalších 6 dní po infekci. Redukce infekčního viru proběhla i u již infikovaných humánních oligodendroglických buněk o více než 10000-násobek. Redukce množství viru (virový titr) na již nedetekovatelné BDV bylo dosaženo již po 2 dnech. Buněčný růst nebyl po celou dobu pozorování s použitou dávkou 1,2 pg/ml amantadinsulfátu prakticky omezen. Výsledky znázorněny na obr. 2

Obr. 2 Inhibice replikace BDV amantadinsulfátem

Pokles infekčnosti 1) v humánních oligodendroglických (OL-) buňkách infikovaných pensistentně BDV-Hu-HI, které byly 6 dní ošetřovány amantadinsulfátem 1,2 pg/ml, a 2) v čerstvě infikovaných OL-buňkách, které byly touže dávkou ošetřeny 24 hodin před infekcí a pak dalších 6 dní, ve srovnání s neošetřenými kontrolními vzorky. Na vloženém obr. plná čára ukazuje buněčný růst neinfikovaných OL-buněk s 1,2 pg/ml amantadinsufátu a přerušovaná čára bez něj.

Příklad 3 (in vitro):

Ošetřování oligodendroglických buněk infikovaných humánním BDV pomocí amantadinsulfátu 1,2 pg/ml in vitro bylo po 6 dnech přerušeno na následujících 6 dnů. Buňky byly každý den pasážovány. I po intervalu bez ošetřování nebylo možno zjistit infekci BDV. Z toho lze vyvodit, že přítomnost amantadinsulfátu nejen velice účinně brání replikaci (množení) BDV, nýbrž i že amantadiny mohou pravděpodobně trvale zbavit infikované buňky infekce BDV (virová clearance).

Obr. 3 Virová clearance po přerušení ošetřování amantadinsulfátem

Pokles virového titru v humánní oligodendroglické (OL-) buněčné linii čerstvě infikované BDV-Hu-HI, která byla 6 dní ošetřována 1,2 pg/ml amantadinsulfátu a následně dalších 8 dní udržována bez ošetření při denním pasážování (1:2) (viz přerušovaná čára), v porovnání s s čerstvě infikovanými, ale po celou dobu neošetřovanými OLbuňkami.

• · ·· • · · · « · · · ·· ··

Příklad 4 (in vivo):

U 67-leté pacientky s bipolárním onemocněním (DSM IV: 296.53) trvajícím 11 let a s četnými pobyty v nemocnici na základě manických a těžkých depresivních epizod byla prokázáním proteinů BDV v leukocytech konstatována aktivovaná infekce BDV. Krevní vyšetření bylo provedeno tři měsíce po začátku těžké depresivní epizody, která se pň běžné terapii (m.j. Mianserin a Valproat) podstatně nezlepšila.

Pacientka dostávala nejprve 50 - 100 mg amantadinsulfátu denně ve dnech 1 až 3, poté 200 mg po dobu 6 týdnů a dalších 12 týdnů 100 mg, pak další 2 týdny až na další opět 200 mg. Její deprese se za terapie zlepšila dramaticky od osmého do jedenáctého dne. Od patnáctého dne mohla být propuštěna z nemocnice. Aktivita bornaviru (exprese proteinu v krevních leukocytech) jíž nebyla od 11. dne léčení a ještě i o 5 měsíců později prokazatelná. Pacientka vykazovala pouze nízký titr protilátek proti BDV.

Terapeutický efekt byl silnější a podstatně rychlejší než kdykoli předtím u zlepšení dosažených běžnými antidepresivy. Depresivní symptomatika se dle psychologických testovacích metod a dle subjektivního zdravotního stavu od dramatického zlepšení již nevyskytuje. Nežádoucí vedlejší účinky se dosud neobjevily. Pacientce se nadále daří velmi dobře.

Dle tohoto průběhu je rovněž pravděpodobný profylaktický efekt proti manickým fázím. U pacientky následovala do roku 1993 po zlepšení deprese manická fáze přímo, t.j. bez intervalu bez nemoci. V posledních 3 letech převážily depresivní epizody s navazujícím hypomanickým následným výkyvem. Nejdelší bezsymptomatický interval činil 4 měsíce. Pod amantadinovou terapií je pacientka nyní 5 měsíců bez depresí, aniž by došlo k hypomanickému následnému výkyvu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití adamantanaminů nebo strukturálně analogických sloučenin k potírání virů rodu Bornaviridae, zvláště viru Bornské nemoci u osob a zvířat.
2. Použití adamantanaminů nebo strukturálně analogických sloučenin k léčení a profylaxi poruch spojených s infekcemi virem Bornské nemoci u osob a zvířat, zvláště afektivních onemocnění spojených s infekcemi virem Bornské nemoci.
3. Použití dle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se adamantanamin (amantadin) vyskytuje ve formě farmakologicky použitelné soli, např. jako amantadinsulfát nebo amantadinhydrochlorid.
4. Použití dle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že amantadin je substituovaný 1 - amino-adamantan, substituovaný 1-alkylamino-adamantan nebo substituovaný l-aminoalkyl-adamantan resp. jejich farmaceuticky použitelná sůl.
5. Použití dle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že strukturálně analogická sloučenina je vodorozpustná, příslušně farmakologicky působící substance s adamantanovou strukturou.
6. Použití dle jednoho z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že poruchy jsou kognitivní cerebrální poruchy.
7. Použití dle jednoho z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že afektivní onemocnění jsou zvláště úzkostné stavy nebo nutkavé poruchy kombinované s depresivní symptomatikou.
8. Použití dle jednoho z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že poruchy jsou způsobeny poruchami v limbickém systému a/nebo jsou vyjádřeny např. v syndromu chronické únavy nebo v poruchách temporálního laloku.

· · fcfcfcfc • fcfcfc fcfc * fcfcfc· fcfc ··· « fc fcfcfc fcfcfc • •fcfcfc·· · · |9 ·· fc· ··· ·· ··
9. Použití dle jednoho z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že k podávání dochází orálně, parenterálně, intramuskulárně, subkutánně, intradermálné nebo topicky.
10. Použití dle jednoho z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že k podávání dochází v dávkách od >0 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně, obvykle 1 - 4 mg/kg tělesné hmotnosti denně.