ES2195902T9 - Composicion que comprende esfingomielinasa alcalina de origen bacteriano para uso como preparacion dietetica, complemento alimenticio o producto farmaceutico. - Google Patents

Composicion que comprende esfingomielinasa alcalina de origen bacteriano para uso como preparacion dietetica, complemento alimenticio o producto farmaceutico. Download PDF

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Description

Composición que comprende esfingomielinasa alcalina de origen bacteriano para uso como preparación dietética, complemento alimenticio o producto farmacéutico.
La presente invención se refiere a composiciones dietéticas, nutricionales o farmacéuticas que contienen esfingomielinasa alcalina.
Por consiguiente, estas composiciones pueden estar en la forma y actuar como complementos alimenticios, bases dietéticas o preparaciones medicinales propiamente dichas, según si están dirigidas a actuar como bases o tratamientos profilácticos o como preparaciones terapéuticas propiamente dichas, dependiendo de los individuos concretos a los que se dirige la composición.
Se han identificado tres tipos diferentes de esfingomielinasa (SMasa) hasta ahora.
Existe una esfingomielinasa ácida, que es una enzima lisosómica (con un pH óptimo de 4,5-5), cuya ausencia de la cual causa la enfermedad de Niemann-Pick, y existe una esfingomielinasa neutra, con un pH óptimo de 7,5, para la que se han descrito dos isoformas. Una de estas isoformas se ubica en la membrana citoplasmática y es dependiente de magnesio, mientras que la otra está contenida en el citosol y es independiente de cationes. Tanto la esfingomielinasa ácida como la neutra se encuentran en muchos tejidos y células y son enzimas ubicuas, que regulan numerosas funciones celulares.
El tercer tipo se denomina esfingomielinasa alcalina, porque es principalmente activa a pH 9. Es independiente de magnesio y se ha encontrado tanto en las vellosidades intestinales fronterizas como en la bilis. La esfingomielinasa alcalina no se produce en el estómago, duodeno o páncreas pero se encuentra en el intestino, especialmente en la parte distal del yeyuno. Se ha observado una notable actividad esfingomielinasa alcalina también en el colon y en el recto. Se han encontrado también niveles elevados de esfingomielinasa alcalina en la bilis, pero esto parece ser propio de los seres humanos. Esta doble fuente de esfingomielinasa hace que los seres humanos sean muy eficaces en comparación con otras criaturas con respecto a la hidrólisis de la esfingomielina (SM) introducida a través de la dieta. Hasta ahora se ha pensado que la esfingomielinasa alcalina no puede ser producida por una bacteria intestinal, porque no se han encontrado diferencias entre los animales convencionales y los libres de bacterias (véase R.D. Duan, Scand. J. Gastroenterology, 33 (1998) pgs. 673-683).
Además de la esfingomielinasa alcalina que está presente en el intestino y que está presente en la bilis, no se conocen otras esfingomielinasas alcalinas que pudieran usarse para producir composiciones dirigidas a uso nutricional, dietético o estrictamente terapéutico. Además, la esfingomielinasa ácida y la neutra no pueden emplearse debido a sus características diferentes (véase la tabla a continuación).
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TABLA
1
Ya se conoce el uso de la esfingomielinasa con fines cosméticos y dermatológicos.
La Patente Japonesa Nº. 63 216.813 describe composiciones cosméticas que contienen esfingomielinasa y que están dirigidas a contrarrestar la disminución fisiológica de esta enzima que se produce en la piel al envejecer, y a promover su transformación en ceramida la cual, por su parte tiene un efecto hidratante beneficioso sobre la epidermis.
La Solicitud de Patente Internacional PCT WO 98/22.082 describe el uso de la esfingomielinasa para la preparación de composiciones dermatológicas adecuadas para tratar alteraciones de la piel tales como dermatitis, soriasis, ictiosis y dolencias similares. Además, la Solicitud de PCT describe la preparación de esfingomielinasa a partir de cepas de bacterias Gram-negativas, bacterias Gram-positivas y bacterias ácido lácticas, con claras ventajas sobre los procedimientos previamente conocidos, que usan como materiales de partida los órganos de animales superiores, tales como el cerebro y el hígado.
Ahora se ha encontrado, sorprendentemente, que algunas bacterias poseen niveles elevados de esfingomielinasa alcalina, y que su ingestión puede ser beneficiosa para el huésped. Estas bacterias pueden ingerirse vivas o en forma de extractos, siempre que estos sean enzimáticamente activas, posiblemente en combinación con otras bacterias tales como las bacterias ácido lácticas, con SM y/o con alimentos que contengan SM.
Uno de los objetivos de la presente invención es por tanto proporcionar una composición dietética, nutritiva, o farmacéutica que comprenda esfingomielinasa alcalina en una cantidad que sea suficiente para ejercer un efecto dietético, nutricional o terapéutico en un individuo que lo necesite.
En particular, esta composición es adecuada para la prevención y/o tratamiento de alteraciones relacionadas con el desarrollo intestinal, procesos cancerosos, alteraciones de la respuesta inmunológica, procesos inflamatorios y apoptósicos del intestino y sus estructuras asociadas, alteraciones relacionadas con la síntesis del colesterol, alteraciones debidas a la naturaleza hidrófoba de las superficies del tracto gastrointestinal, alteraciones alérgicas del tracto gastrointestinal, alteraciones relacionadas con procesos digestivos, enfermedades intestinales inflamatorias, poliposis, en particular poliposis familiar, hipercolesterolemia, infecciones con Helicobacter pylori, alteraciones del crecimiento neonatal, alteraciones relacionadas con homeostasis intestinal y enfermedades de los sistemas nerviosos central y periférico.
La composición también es útil para uso en dietas pediátricas y/o alimentación enteral. En dietas pediátricas la composición puede administrarse, por ejemplo, en combinación con leche artificial, leche condensada, leche de soja, leche en polvo, leche parcialmente humanizada, y alimentos para bebés en general.
La composición contiene esfingomielinasa alcalina de origen bacteriano, y las bacterias que contienen la esfingomielinasa alcalina se eligen de entre bacterias Gram-positivas, bacterias Gram-negativas y bacterias ácido lácticas, o de mezclas de las mismas.
Más especialmente, la esfingomielinasa alcalina de la composición se obtiene de las bacterias ácido lácticas, y éstas se eligen del grupo que comprende Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmannii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis y Streptococcus thermophilus.
La cepa particularmente preferida entre estas bacterias ácido lácticas es Lactobacillus brevis CD2, presentada el 6 de febrero de 1998 bajo Nº. de acceso DSM 11.988 en la Colección alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares (DSM) en Braunschweig, Alemania ("Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GMBH") a tenor del Tratado de Budapest, o mutantes o derivados de la misma.
Según una forma de realización preferida de la invención, las bacterias ácido lácticas se usan en la composición como bacterias vivas, liofilizadas o sonicadas.
La composición preferiblemente contiene de 1 x 10^{2} a 1 x 10^{13} UFC de bacterias ácido lácticas por gramo de composición.
Una composición particularmente preferida contiene 200 x 10^{9} Streptococcus thermophilus, 150 x 10^{9} Bifidobacteria y 4 x 10^{9} Lactobacillus acidophilus por gramo de composición.
La composición según la invención puede también contener ácidos biliares, en particular ácido ursodesoxicólico, pectina, esfingomielina o sus compuestos, medicamentos o alimentos que contengan esfingomielina, arginina desiminasa, ácidos grasos, ácidos grasos poliinsaturados, azúcares no fermentadas, en particular lactulosa, inhibidores del colesterol, inhibidores de ceramidasas, inhibidores de proteasas, inmunomoduladores, agentes anticancerígenos, vitaminas, factores de crecimiento, tensioactivos, cereales, fibra, emulsionantes, estabilizantes, lípidos, antioxidantes, conservantes, neutralizantes de radicales libres y/o vasoprotectores.
La composición de la invención se puede administrar por vía oral como complemento alimenticio o por vía oral o parenteralmente como medicamento.
La invención también se refiere al uso de esfingomielinasa alcalina de origen bateriano y las bacterias que contienen la esfingomielinasa alcalina se eligen de entre bacterias Gram-positivas, bacterias Gram-negativas y bacterias ácido lácticas, y de mezclas de las mismas para la preparación de una composición dietética, nutritiva o farmacéutica adecuada para la prevención y/o tratamiento de alteraciones relacionadas con el desarrollo intestinal, procesos cancerosos, alteraciones de la respuesta inmunológica, procesos inflamatorios y apoptósicos del intestino y sus estructuras asociadas, alteraciones relacionadas con la síntesis de colesterol, alteraciones debidas a la naturaleza hidrófoba de las superficies del tracto gastrointestinal, alteraciones alérgicas del tracto gastrointestinal, alteraciones relativas a procesos digestivos, enfermedades intestinales inflamatorias, poliposis, en particular poliposis familiar, hipercolesterolemia, infecciones con Helicobacter pylori, alteraciones del crecimiento neonatal, alteraciones relacionadas con homeostasis intestinal y enfermedades de los sistemas nervioso central y periférico.
Esta composición es también útil para uso en dietas pediátricas y/o en alimentación enteral. En dietas pediátricas la composición puede administrarse, por ejemplo, en combinación con leche artificial, leche condensada, leche de soja, leche en polvo, leche parcialmente humanizada y alimentos para bebés en general.
La esfingomielinasa alcalina que se usa es preferiblemente de origen bacteriano, y las bacterias que la contienen se eligen de entre las bacterias Gram-positivas, bacterias Gram-negativas y bacterias ácido lácticas, o de mezclas de las mismas.
Más especialmente, las bacterias ácido lácticas que se usan se eligen del grupo que comprende Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmannii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis y Streptococcus thermophilus
La cepa particularmente preferida entre estas bacterias ácido lácticas es Lactobacillus brevis CD2, presentada el 6 de febrero de 1998, bajo Nº. de acceso DSM 11.988 en la Colección alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares (DSM) en Braunschweig, Alemania ("Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GMBH") a tenor del Tratado de Budapest, o mutantes o derivados de la misma.
Según una forma de realización preferida de la invención, las bacterias ácido lácticas se usan en la composición como bacterias vivas, liofilizadas o sonicadas.
La composición usada preferiblemente contiene de 1 x 10^{2} a 1 x 10^{13} UFC de bacterias ácido lácticas por gramo de composición.
Una composición particularmente preferida contiene 200 x 10^{9} Streptococcus thermophilus, 150 x 10^{9} Bifidobacteria y 4 x 10^{9} Lactobacillus acidophilus por gramo de composición.
Los experimentos siguientes se llevaron a cabo para confirmar la presencia y eficacia de la esfingomielinasa alcalina en las bacterias según la presente invención. Estos experimentos implicaron la detección de esfingomielinasa alcalina, la enzima responsable de la formación de ceramida en la piel humana.
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Procedimientos Ensayo de esfingomielinasa ácida, neutra y alcalina en bacterias ácido lácticas y en material de biopsia intestinal
Se suspendieron 10 mg de bacterias Streptococcus thermophilus liofilizadas en 500 \mul de un tampón que contenía Tris-HCl 50 mM, a pH 7,4, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 2 mM, DTT 5 mM, Na_{3}VO_{4} 0,1 mM, Na_{2}MoO4 0,1 mM, p-nitrofenil fosfato 30 mM, \beta-glicerofosfato 10 mM, ATP 750 mM, PMSF 1 \muM, leupeptina 10 \muM, pepstatina 10 \muM (de Sigma Chemical Co.) y Triton X-100 al 0,2% (para ensayar la actividad de la SMasa neutra) o 500 \mul de Triton X-100 al 0,2% (para ensayar la actividad de la SMasa ácida). Para ensayar la SMasa alcalina, las bacterias y el material de biopsia intestinal (homogeneizado) se suspendieron en tampón de sacarosa 0,25 M que contenía MgCl_{2} 5 mM, KCl 0,15 M, KH_{2}PO_{4} 50 mM, PMSF 1 mM y benzamidina 1 mM (pH 7,4). Las muestras preparadas de esta forma se sometieron entonces a lisis por ultrasonidos (durante 30 min durante los cuales, se alternaron periodos de 10 segundos de "encendido" con periodos de 10 segundos de "apagado"), usando un homogenizador ultrasónico Vibracell (Sonic and Materials Inc., Danbury, CT). Las muestras sonicadas se centrifugaron entonces durante 30 min a 14.000 rpm a 4ºC, se extrajo el sobrenadante, y se determinó la concentración de proteína con un kit creado por Bio-Rad Laboratorios, (Richmond, CA).
\newpage
Para determinar la SMasa neutra, se incubaron 100 \mug de la muestra durante 2 horas a 37ºC en un tampón (volumen final: 50 \mul) que contenía Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 1 mM, a pH 7,4, y 2,25 \mul de [N-metil-^{14}C]-esfingomielina (SM) (0,2 \muCi/ml, actividad específica: 56,6 mCi/mmol, Amersham).
Para determinar la actividad de la esfingomielinasa ácida, se incubaron 100 \mug de lisado bacteriano durante 2 horas a 37ºC en un tampón (volumen final: 50 \mul) que contenía acetato de sodio 250 mM, EDTA 1 mM, pH 5,0, y 2,25 \mul de [N-metil-^{14}C]-SM.
Para ensayar la SMasa alcalina, las muestras se añadieron a 375 \mul de tampón Tris-EDTA (pH 9) hasta un volumen final de 0,4 ml, que contenía Tris 50 mM, NaCl 0,15 M, EDTA 2 mM y una mezcla de sales biliares 3 mM con una proporción molar TC:TDC:GC:GCDC de 3:2:1,8:1. Se ha encontrado que esta mezcla de sales biliares posee el efecto estimulador más elevado sobre la SMasa alcalina. La adición del EDTA al tampón sirvió para inhibir la actividad de la SMasa neutra, la cual es dependiente de Mg^{++} con un pH óptimo de 7,5. La ^{14}C-SM se disolvió en etanol, se secó con nitrógeno y se suspendió en el tampón ensayo, que contenía una mezcla de Triton X-100 3% y sales biliares 3 mM.
La reacción se terminó con la adición de 2 ml de una mezcla 2:1 de cloroformo y metanol. Se extrajeron los fosfolípidos y se analizaron en placas de TLC, mientras que la hidrólisis de la SM se cuantificó por autorradiografía y contaje de centelleo líquido. La SMasa presente en las bacterias sonicadas y en el material de biopsia intestinal se expresó en términos de pmol de SM hidrolizada por hora por miligramo de proteína.
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Actividad de la SMasa de Streptococcus thermophilus
La figura 1 muestra los niveles de actividad de la esfingomielinasa en bacterias ácido lácticas sonicadas. No se encontró actividad debida a la SMasa ácida, pero se observaron niveles apreciables tanto de la SMasa neutra como de la alcalina en las muestras bacterianas probadas bajo las condiciones experimentales usadas (diversos valores de pH y con y sin MgCl_{2}).
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SMasa alcalina encontrada en material de biopsia intestinal
La figura 2 muestra que el análisis de la actividad SMasa en las muestras de biopsia intestinal mostró una actividad elevada de SMasa alcalina del tipo dependiente de sales biliares, la cual no se pudo detectar en ausencia de sales biliares. Los niveles de actividad enzimática en los tejidos de un paciente que sufría enfermedad de Crohn mostraron un nivel inferior de SMasa alcalina que la muestra control.
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Efecto del Streptococcus thermophilus sobre la SMasa alcalina intestinal
Como se muestra en la figura 3, el ensayo de la actividad de la SMasa en las muestras de Streptococcus thermophilus, bajo las condiciones experimentales usadas para la determinación de la SMasa intestinal, mostró que la enzima bacteriana no se veía afectada por la presencia o ausencia de sales biliares. Además, cuando la actividad SMasa bacteriana y la actividad SMasa intestinal se probaron simultáneamente, la hidrólisis de SM aumentó aditivamente. Se obtuvieron resultados similares (no mostrados) con la cepa de Lactobacillus brevis CD2, presentada el 6 de febrero de 1998, bajo Nº. de acceso DSM 11.988 en la Colección alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares en Braunschweig, Alemania ("Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GMBH") a tenor del Tratado de Budapest, o mutantes o derivados de la misma.

Claims (22)

1. Composición dietética, nutritiva o farmacéutica, caracterizada porque comprende esfingomielinasa alcalina de origen bacteriano y las bacterias que contienen la esfingomielinasa alcalina se eligen de entre bacterias Gram-positivas, bacterias Gram-negativas y bacterias ácido lácticas, o de mezclas de las mismas en una cantidad que es suficiente para ejercer un efecto dietético, nutricional o terapéutico en un individuo que lo necesite.
2. Composición según la reivindicación 1, adecuada para la prevención y/o tratamiento de alteraciones relacionadas con el desarrollo intestinal, procesos cancerosos, alteraciones de la respuesta inmunológica, procesos inflamatorios y apoptósicos del intestino y sus estructuras asociadas, alteraciones relacionadas con la síntesis del colesterol, alteraciones debidas a la naturaleza hidrófoba de las superficies del tracto gastrointestinal, alteraciones alérgicas del tracto gastrointestinal, alteraciones relacionadas con procesos digestivos, enfermedades intestinales inflamatorias, poliposis, en particular poliposis familiar, hipercolesterolemia, infecciones con Helicobacter pylori, alteraciones del crecimiento neonatal, alteraciones relacionadas con la homeostasis intestinal y enfermedades de los sistemas nerviosos central y periférico.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, adecuada para uso en dietas pediátricas.
4. Composición según la reivindicación 1 ó 2, adecuada para uso en alimentación enteral.
5. Composición según la reivindicación 3, caracterizada porque la composición se administra, en combinación con leche artificial, leche condensada, leche de soja, leche en polvo, leche parcialmente humanizada y alimentos para bebés en general.
6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque las bacterias ácido lácticas se eligen del grupo que comprende Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmannii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis y Streptococcus thermophilus.
7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque se usa la cepa Lactobacillus brevis CD2, la cual se presentó el 6 de febrero de 1988, bajo Nº. de acceso DSM 11.988 en la Colección alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares (DSM) en Braunschweig, Alemania ("Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH"), o mutantes o derivados de la misma a tenor del Tratado de Budapest.
8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque las bacterias ácido lácticas se usan en la composición como bacterias vivas, liofilizadas o sonicadas.
9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque contiene de 1 x 10^{2} a 1 x 10^{13} UFC de bacterias ácido lácticas por gramo de composición.
10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, caracterizada porque contiene 200 x 10^{9} Streptococcus thermophilus, 150 x 10^{9} Bifidobacteria y 4 x 10^{9} Lactobacillus acidophilus por gramo de composición.
11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque también contiene ácidos biliares, en particular ácido ursodesoxicólico, pectina, esfingomielina o sus compuestos, fármacos o alimentos que contienen esfingomielina, arginina desiminasa, ácidos grasos, ácidos grasos poliinsaturados, azúcares no fermentadas, en particular lactulosa, inhibidores del colesterol, inhibidores de ceramidasas, inhibidores de proteasas, inmunomoduladores, agentes anticancerígenos, vitaminas, factores de crecimiento, tensioactivos, cereales, fibra, emulsionantes, estabilizantes, lípidos, antioxidantes, conservantes, neutralizantes de radicales libres y/o vasoprotectores.
12. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se puede administrar por vía oral como complemento alimenticio.
13. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se puede administrar por vía oral o parenteralmente como medicamento.
14. Uso de esfingomielinasa alcalina de origen bacteriano y las bacterias que contienen la esfingomielinasa alcalina se eligen de entre bacterias Gram-positivas, bacterias Gram-negativas y bacterias ácido lácticas, o de mezclas de las mismas para la preparación de una composición dietética, nutritiva o farmacéutica adecuada para la prevención y/o tratamiento de alteraciones relacionadas con el desarrollo intestinal, procesos cancerosos, alteraciones de la respuesta inmunológica, procesos inflamatorios y apoptósicos del intestino y sus estructuras asociadas, alteraciones relacionadas con la síntesis de colesterol, alteraciones debidas a la naturaleza hidrófoba de las superficies del tracto intestinal, alteraciones alérgicas del tracto gastrointestinal, alteraciones relacionadas con procesos digestivos, enfermedades intestinales inflamatorias, poliposis, en particular poliposis familiar, hipercolesterolemia, infecciones con Helicobacter pylori, alteraciones del crecimiento neonatal, alteraciones relacionadas con la homeostasis intestinal y enfermedades de los sistemas nerviosos central y periférico.
15. Uso según la reivindicación 14 en dietas pediátricas.
16. Uso según la reivindicación 14 en alimentación enteral.
17. Uso según la reivindicación 15, caracterizado porque la composición se administra, en combinación con leche artificial, leche condensada, leche de soja, leche en polvo, leche parcialmente humanizada y alimentos para bebés en general.
18. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizado porque las bacterias ácido lácticas se eligen del grupo que comprende Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus brevis, Lactobacillus buchneri, Lactobacillus casei, Lactobacillus catenaforme, Lactobacillus cellobiosus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus curvatus, Lactobacillus delbrueckii, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus leichmannii, Lactobacillus minutus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rogosae, Lactobacillus salivarius, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium eriksonii, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium plantarum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium pseudolongum, Streptococcus lactis, Streptococcus raffinolactis y Streptococcus thermophilus.
19. Uso según la reivindicación 18, caracterizado porque se usa la cepa Lactobacillus brevis CD2, la cual se presentó el 6 de febrero de 1988, bajo Nº. de acceso DSM 11.988 en la Colección alemana de Microorganismos y Cultivos Celulares (DSM) en Braunschweig, Alemania ("Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH") a tenor del Tratado de Budapest, o mutantes o derivados de la misma.
20. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque las bacterias ácido lácticas se usan en la composición como bacterias vivas, liofilizadas o sonicadas.
21. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque se usan de 1 x 10^{2} a 1 x 10^{13} UFC de bacterias ácido lácticas por gramo de composición.
22. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 19, caracterizado porque se usan 200 x 10^{9} Strepto- coccus thermophilus, 150 x 10^{9} Bifidobacteria y 4 x 10^{9} Lactobacillus acidophilus por gramo de composición.
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