ES2144259T5

ES2144259T5 - Alcanos semifluorados y su utilizacion.

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Publication number: ES2144259T5
Application number: ES96927711T
Authority: ES
Inventors: Hasso Meinert
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-08-09
Publication date: 2008-02-16
Anticipated expiration: 2016-08-09
Also published as: EP0965329B1; WO1997012852A1; DE59608891D1; ATE214589T1; CA2473394C; ES2174551T3; CA2473394A1; CA2232880A1; JP2004035572A; KR19990063845A; US20020128527A1; KR20040068137A; KR100478789B1; DE59604257D1; EP0965334A1; EP0859751B1; US6262126B1; KR100497874B1; DE19536504C2; ATE188958T1

Abstract

ALCANOS SEMIFLUORADOS CON LA FORMULA GENERAL R F R SUB,H Y R F R H R F , EN LOS QUE R F ES UN GRU PO PERFLUROALQUILO LINEAL O RAMIFICADO Y R H , UN GRUPO ALQUILO(HIDROCARBONO) SATURADO LINEAL O RAMIFICADO.

Description

Alcanos semifluorados y su utilización.

La invención se refiere a la utilización de alcanos semifluorados de fórmula general

R_{F}R_{H}

siendo R_{F} un grupo de perfluoro-alquilo lineal o ramificado y R_{H} un grupo de (hidrocarburo) alquílico saturado, lineal o ramificado, para la medicina ocular.

Los alcanos semifluorados lineales tienen las fórmulas

F(CF_{2})_{n}(CH_{2})_{m}H

donde n = 3 - 20 y m = 3 - 20.

Los alcanos semifluorados ramificados pueden contener unidades -FCX- dentro de los grupos de perfluoro-alquilo

con X = C_{2}F_{5}, \ C_{3}F_{7} \ \hskip0.3cm ó \hskip0.3cm \ C_{4}F_{9}

y también unidades -HCY- dentro de los grupos de alquilo

con Y = C_{2}H_{5}, \ C_{3}H_{7} \ \hskip0.3cm ó \hskip0.3cm \ C_{4}H_{9}.

Dentro de una cadena de perfluoro-alquilo también puede estar contenido un grupo -CX_{2}-, así como dentro de una cadena de alquilo un grupo -CY_{2}-.

En la molécula puede estar ligado también en posición terminal, en lugar del grupo de perfluoro-alquilo F_{3}C-, un grupo FCX_{2} ó F_{2}CX

con X = C_{2}F_{5}, \ C_{3}F_{7} \ \hskip0.3cm ó \hskip0.3cm \ C_{4}F_{9}

e igualmente puede estar ligado en posición terminal en la molécula, en lugar del grupo de alquilo H_{3}C-, un grupo HCY_{2} ó H_{2}CY

con Y = C_{2}H_{5}, \ C_{3}H_{7} \ \hskip0.3cm ó \hskip0.3cm \ C_{4}H_{9}.

Sin embargo, en todos los isómeros mencionados, es decir alcanos semifluorados lineales o ramificados, la cantidad total de átomos de carbono en la parte de perfluoro-alquilo permanece según lo especificado dentro de un margen de n = 3 - 20. En la parte de alquilo, la cantidad de átomos de carbono permanece también dentro de los límites especificados de m = 3 - 20.

Estos alcanos semifluorados, denominados de manera abreviada compuestos dibloque R_{F}R_{H}, pueden ser lineales o ramificados tanto en los grupos de perfluoro-alquilo como en los grupos de alquilo, permaneciendo en el caso de los isómeros la cantidad total de átomos de carbono en la parte de perfluoro-alquilo dentro de los límites especificados de n = 3 - 20 y en la parte de alquilo la cantidad total de átomos de carbono dentro de los límites especificados de m = 3 - 20.

Los compuestos de este tipo son, análogamente a los perfluoro-carbonos (compuestos que constan sólo de enlaces carbono-flúor), química, física y fisiológicamente inertes, por lo que no son tóxicos.

La estructura de los alcanos dibloque semifluorados es totalmente distinta a la de los perfluoro-carbonos. Constan de grupos de hicrocarburos alcanoicos cerrados -(CH_{2})_{n}- ó -(CHR_{H})_{n}-, ó -(CH_{2})_{n}H, ligados directamente a grupos de perfluoro-alquilo, -(CF_{2})_{m}- ó -(CFR_{F})- ó -(CF_{2})F. La parte de perfluoro-alquilo puede comenzar también con un grupo (CR_{F}R_{F}F) y terminar con un grupo (CR_{H}R_{H}H). Dentro de una cadena de perfluoro-alquilo también puede estar ligado un grupo -R_{F}CR_{F}- y dentro de una cadena de alquilo un grupo -R_{H}CR_{H}-.

En los compuestos de este tipo no puede producirse una disociación HF intramolecular formando dobles enlaces fluoro-olefínicos. Por el contrario, el grupo de hidrocarburo alcanoico cerrado actúa reforzando aún más los enlaces C-F, así y todo muy firmes, en la parte de perfluoro-alquilo del compuesto respectivo.

\newpage

Los alcanos dibloque semifluorados son cuerpos sólidos o líquidos incoloros. Los ácidos fuertes, lejías, oxidantes y nucleófilos no los atacan, y tampoco se producen ataques metabólicos o catabólicos.

Los alcanos semifluorados se comportan también físicamente como perfluoro-carbonos modificados, aumentando los puntos de ebullición y de fusión con el aumento de la masa molecular (ver tab. 1, 2). Los alcanos semifluorados tienen, como los perfluoro-carbonos puros, una gran solubilidad para gases, entre otros para O_{2} y CO_{2} (aprox. 40-50 ó 130-150% en volumen).

Análogamente a los perfluoro-carbonos y los hidrocarburos, los alcanos semifluorados son casi o totalmente insolubles en agua.

Sin embargo, mediante agentes tensioactivos no iónicos (agentes tensioactivos de flúor, compuestos con una extremo fluorófilo y una cola hidrófila, polímeros en bloque de óxido de etileno-óxido de propileno, Ploronics® o fosfolípidos, como lecitina de huevo o lecitina de soja, entre otros) o agentes tensioactivos iónicos eficaces y valiéndose de procedimientos de emulsionamiento físicos (homogeneizadores de ultrasonidos o Gaulin), pueden transformarse en emulsiones de partículas estables con tamaños de partículas de aprox. 100-300 nm, análogamente a [1].

A diferencia de los perfluoro-carbonos, los alcanos semifluorados son solubles, dependiendo de la proporción de R_{F} ó R_{H} respectiva, tanto en perfluoro-carbonos y derivados de perfluoro-carbonos (éteres perfluorados de elevado peso molecular, Hostinert®, Fomblin®, entre otros) [1-4] como en hidrocarburos y sus derivados y, con ello, compuestos con mayores proporciones de grupos de alquilo (por ejemplo parafinas, aceites de silicona, ésteres de ácidos grasos, entre otros). Cuanto mayor es la proporción de perfluoro-alquilo tanto mayor es la solubilidad en los sistemas de fluoro-carbono y cuanto mayor es la proporción de alquilo tanto mayor es la solubilidad en sistemas de hidrocarburo, y viceversa.

En soluciones de alcanos semifluorados, especialmente de alcanos lineales semifluorados, en hidrocarburos pueden presentarse capas dobles laminares, con lo que, bajo determinadas condiciones como, por ejemplo, en función de la relación de concentración o en caso de enfriamiento, las soluciones ópticamente transparentes antes homogéneas se transforman en geles opacos. Si posteriormente se calientan, se obtienen de nuevo las soluciones homogéneas. La formación de gel estriba en que los hidrocarburos del disolvente son absorbidos por las capas dobles dibloque de los R_{F}R_{H} [3, 4].

Al contrario que en el caso de los perfluoro-carbonos (densidades 1,8 - 2,0 gr/cm^{3}), las densidades de los alcanos semifluorados son considerablemente menores, con valores entre 1,1 y 1,7 gr/cm^{3}, debido a que estas moléculas contienen una gran proporción de grupos de hidrocarburo. Por otra parte, los compuestos propuestos presentan las excelentes propiedades de los perfluoro-carbonos en lo que se refiere a su tensión interfacial contra agua (R_{F}R_{H} 50-58 mN/m a 20ºC) y la extraordinariamente baja tensión superficial (R_{F}R_{H} 15-22 mN/m a 20ºC), debido a la presencia de grupos de perfluoro-alquilo ligados al extremo molecular.

Si en las soluciones de los hidrocarburos antes mencionados y sus derivados con alcanos dibloque o tribloque semifluorados se produce una disgregación debido a diferencias de densidad relativamente altas (que se presentan si se utilizan alcanos semifluorados con una gran proporción de perfluoro-alquilo) después de un largo tiempo de reposo, sólo es necesario agitar o calentar ligeramente para obtener de nuevo la solución homogénea ópticamente transparente.

Los alcanos dibloque semifluorados se obtienen mediante una reacción de yoduros de perfluoro-alquilo con alquenos o \alpha,\omega-dienos, después de una eliminación del HI y una subsiguiente hidrogenación mediante H_{2}/níquel Raney en un proceso a alta presión [5] o mediante hidrogenación por medio de contacto de platino [6] o por medio de hidruro de tributil-estaño [4] (ver anexo: ejemplos de síntesis de alcanos dibloque y tribloque semifluorados).

Los productos obtenidos en este proceso para los campos de aplicación propuestos pueden someterse preferentemente a una depuración adicional para alcanzar un alto grado de pureza. Para ello se tratan en primer lugar los alcanos semifluorados, análogamente a [7], con una solución ácida de permanganato, después se tratan en el autoclave o se calientan bajo reflujo durante aprox. 72 horas, a una temperatura de 150-180ºC, con una mezcla de potasa cáustica acuosa fuerte (4-8 n), CaO ó BaO y un agente nucleófilo (por ejemplo una amina secundaria). Finalmente se separa el producto de reacción, mediante un embudo separador, de la fase alcalina acuosa, que en caso dado aún contiene alcohol, y de la fase amínica, se trata varias veces sucesivamente con ácido mineral diluido, una solución de NaHCO_{3}, agua destilada, Na_{2}SO_{4} anhidro y CaCl_{2} anhidro y se destila de forma fraccionada mediante una columna de gran rendimiento. Según espectroscopía de IR, 1H-NMR, ^{19}F-NMR, GC/MS, los alcanos semifluorados así tratados están libres de grupos que puedan producir una eliminación de HF intramolecular para formar subproductos olefínicos tóxicos.

Como procedimiento cuantitativo para la determinación de grupos que puedan producir una disociación de HF intramolecular o la sustitución de un átomo de flúor ligado al carbono mediante un agente nucleófilo, resulta adecuado, según [7], determinar el fluoruro ionizable durante la reacción del material de muestra con hexametilén-diamina en nonano o decano mediante varias horas de calentamiento a 120 - 150ºC, detectándose el fluoruro eventualmente liberado mediante un electrodo sensible a los iones. Conforme a ello, después del proceso de depuración no pudieron detectarse ya iones de fluoruro (límite de detección para la concentración de fluoruro \leq 10^{-5} mol l^{-1}). Los alcanos semifluorados altamente depurados no muestran inhibición alguna de la proliferación en lo que se refiere a la síntesis de DNS y proteínas en cultivos celulares de HeLa ó Molt4 ó HEP_{2}. De este modo, los alcanos semifluorados indicados según la invención pueden emplearse directamente con fines médicos, farmacéuticos y biológicos.

Ya se sabe que, debido a su gran densidad y baja tensión superficial e interfacial, los perfluoro-carbonos líquidos son adecuados como líquido de tratamiento para colocar de nuevo (desplegar) la retina desprendida en la coroides del ojo [8, 9]. Sin embargo, debido a su gran densidad y a la gran presión que de ella resulta sobre la capa coroidea, los perfluoro-carbonos no son adecuados para un taponamiento permanente.

Se sabe además que, mediante la utilización de perfluoro-carbonos modificados, es posible evitar el efecto perjudicial resultante de la gran densidad de los perfluoro-carbonos puros [10], pero para ello sólo se emplean compuestos dibloque y tribloque con R_{F} = CF_{3} y C_{2}F_{5} y R_{H} = CH_{3}(CH_{2})_{n} con n = 2-10.

Ya se conoce la utilización de una combinación de perfluoro-fenantreno, Vitreon® y aceite de silicona para el taponamiento postoperatorio [12]. Sin embargo, dado que, debido a la insolubilidad del perfluoro-carbono en aceite de silicona, una combinación de este tipo se compone de dos líquidos no miscibles con densidades distintas, en el sistema real de un ojo en movimiento se presentan forzosamente dificultades en cuanto a la transparencia y el "emulsionamiento" en la superficie límite de los dos líquidos de taponamiento.

En cambio, los alcanos semifluorados del tipo R_{F}R_{H}, muestran una buena solubilidad en aceites de silicona. Los alcanos semifluorados son tanto más solubles en aceites de silicona cuanto mayor es la proporción de R_{H}. Así, por ejemplo, en los aceites de silicona con 5000 mPas o 1000 mPas utilizados en la mayoría de los casos para el taponamiento con aceite de silicona pueden disolverse los compuestos dibloque semifluorados líquidos C_{6}F_{13}C_{8}H_{17} ó C_{6}F_{13}C_{6}H_{13} ó C_{4}F_{9}C_{6}H_{13} ó C_{4}F_{9}C_{5}H_{11} ó C_{4}F_{9}C_{4}H_{9}. Estos R_{F}R_{H} se disuelven, por ejemplo, en aceite de silicona de 1.000 mPa\cdots en proporciones de 2:1 a 1:2. Con el aumento de la viscosidad del aceite de silicona disminuyen las solubilidades.

De ello resulta una aplicación completamente nueva para este tipo de soluciones homogéneas de R_{F}R_{H} en aceites de silicona, en virtud de las bajas densidades ajustables resultantes (1,0-1,3) y la posibilidad de elegir las tensiones interfaciales y superficiales (ver tab. 3), como taponamiento de larga duración.

Dado que los alcanos semifluorados actúan como solubilizadores para los perfluoro-carbonos, también es posible transformar soluciones de perfluoro-carbonos en alcanos semifluorados, especialmente del tipo R_{F}R_{H}, con los aceites de silicona correspondientes, en sistemas homogéneos ópticamente transparentes y utilizar después éstos para el taponamiento.

Con estos alcanos semifluorados, especialmente los R_{F}R_{H} con una proporción relativamente grande de R_{H}, se dispone además de un excelente fluidificante y agente de lavado para aceites de silicona después de un taponamiento retiniano con aceite de silicona. Para eliminar la mayor parte de los aceites de silicona del ojo se dependía hasta la fecha únicamente de su extracción mediante cánula y jeringa.

Los alcanos semifluorados tienen un carácter anfífilo. Especialmente los compuestos del tipo F(CF_{2})_{n}(CH_{2})_{m}H se distinguen por bajas tensiones interfaciales (50-58 mN/m a 20ºC) y extraordinariamente bajas tensiones superficiales (15-22 mN/m a 20ºC), debidas a que en uno de los extremos de la molécula están ligados los grupos R_{F} oliófobos o lipófobos y en el otro extremo los grupos R_{H} oliófilos o lipófilos. Este comportamiento anfífilo tensioactivo hace que, en el caso de las soluciones en aceites de silicona, los R_{F}R_{H} se dispongan en las superficies límite de estos sistemas con su parte R_{H} introducida en el disolvente con contenido en hidrocarburo y la parte R_{F} oleófoba en el exterior. Sin embargo, este tipo de disposición se da también en el caso de los compuestos dibloque F(CF_{2})_{n}(CH_{2})_{m}(CF_{2})_{n}F, dado que, en moléculas de cadena más larga, los grupos R_{F} de ambos extremos se disponen unilateralmente contra la ligadura de alcano de cadena larga debido a la disposición estérica de la molécula. Así, resulta un efecto visual de bloqueo frente a una salida de moléculas volátiles del disolvente a través de estas capas límite. Según se menciona más arriba, la solubilidad de los hidrocarburos y sus derivados con un alto porcentaje en grupos de alquilo aumenta y, por tanto, también lo hace en aceites de silicona en el caso de los R_{F}R_{H} con un porcentaje creciente de R_{H} y decreciente de R_{F}. Por ejemplo, los compuestos C_{4}F_{9}C_{4}H_{9} (Kp: 129ºC), C_{4}F_{9}C_{5} H_{11} (Kp: 134ºC), C_{4}F_{9}C_{6}H_{13} (Kp: 163ºC), C_{6}F_{13}C_{6}H_{13} (Kp: 187ºC), C_{6} F_{13}C_{8}H_{17} (Kp: 223ºC) son fácilmente solubles para la finalidad de utilización y a la concentración indicada (0,1 - 10% en peso).

Bibliografía

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[5] K. von Werner, DE 39 25 525 A1 (1989).

[6] Organikum, Autorenkollektiv, Dtsch. Verlag der Wissenschaften, Berlin (1977) 363.

[7] H. Meinert DE 42 05 341 A1 (1992)/WO 93/16974 A1 (1993).

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[10] H. Meinert DE 42 11 958 A1 (1992)/EP 0 563 446 A1 (1992).

[11] S. Chang et al., m. J. Ophthalmol. 103 (1987) 29.

\hskip0.6cm

S. Chang et al., Am. J. Ophthalmol. 103 (1987) 38.

\hskip0.6cm

S. Chang et al., Ophthalmology 96 (1989) 785.

[12] G.A. Peyman et al., Internal Tamponade in Vitreoretinal Surgery, Ravenna (1994), paper 33.

Claims

1. Utilización de un alcano semifluorado de fórmula general

R_{F}R_{H}

siendo:

R_{F} un grupo de perfluoro-alquilo lineal o ramificado

R_{H} un grupo alquilo (hidrocarburo) saturado lineal o ramificado,

teniendo el alcano semifluorado lineal la fórmula

F(CF_{2})_{n}(CH_{2})_{m}H

conteniendo el alcano semifluorado ramificado, dentro de los grupos de perfluoro-alquilo, unidades -FCX-, con

X = C_{2}F_{5}, \ C_{3}F_{7} \ \hskip0.3cm ó \hskip0.3cm \ C_{4}F_{9}

y, dentro de los grupos de alquilo, unidades -HCY-, con

Y = C_{2}H_{5}, \ C_{3}H_{7} \ \hskip0.3cm ó \hskip0.3cm \ C_{4}H_{9},

estando contenido dentro de una cadena de perfluoro-alquilo un grupo -CX_{2}- y dentro de una cadena de alquilo un grupo -CY_{2}- y siendo la cantidad total de átomos de carbono, para todos los alcanos semifluorados lineales o ramificados mencionados, en la parte de perfluoro-alquilo, de n = 3 - 20 y, en la parte de hidrocarburo-alquilo de m = 3 - 20,

para la preparación de un producto de dilución o de lavado para aceite de silicona después de un taponamiento de la retina con aceite de silicona o para la producción de una solución del alcano semifluorado en aceite de silicona como medio auxiliar para la medicina ocular.

2. Utilización según la reivindicación 1, donde, en la posición terminal de la molécula, en lugar de aparecer ligado el grupo de perfluoro-alquilo F_{3}C-, aparece un grupo FCX_{2} ó F_{2}CX y también en posición terminal en la molécula, en lugar del grupo de alquilo H_{3}C-, aparece un grupo HCY_{2} ó H_{2}CY.