EP4069185A1 - Tiefenmineralisation von hydroxylapatit - Google Patents

Tiefenmineralisation von hydroxylapatit

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Publication number
EP4069185A1
EP4069185A1 EP20816517.5A EP20816517A EP4069185A1 EP 4069185 A1 EP4069185 A1 EP 4069185A1 EP 20816517 A EP20816517 A EP 20816517A EP 4069185 A1 EP4069185 A1 EP 4069185A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
tooth
weight
caries
remineralization
dental care
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP20816517.5A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Joachim Enax
Frederic Meyer
Erik Schulze Zur Wiesche
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dr Kurt Wolff GmbH and Co KG
Original Assignee
Dr Kurt Wolff GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr Kurt Wolff GmbH and Co KG filed Critical Dr Kurt Wolff GmbH and Co KG
Publication of EP4069185A1 publication Critical patent/EP4069185A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
    • A61K8/24—Phosphorous; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
    • C01B25/00—Phosphorus; Compounds thereof
    • C01B25/16—Oxyacids of phosphorus; Salts thereof
    • C01B25/26—Phosphates
    • C01B25/32—Phosphates of magnesium, calcium, strontium, or barium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/20—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of the composition as a whole
    • A61K2800/30—Characterized by the absence of a particular group of ingredients
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2004/00—Particle morphology
    • C01P2004/50—Agglomerated particles

Definitions

  • the present invention relates to the use of Cas (P0 4 ) 3 (0H) (hydroxyapatite; HAP) and a dental care composition comprising Cas (P0 4 ) 3 (0H) for the deep mineralization of demineralized teeth, in particular for the deep mineralization of demineralized tooth enamel.
  • the Cas (P0 4 ) 3 (0H) used according to the invention and the dental care composition used according to the invention can be used in the treatment and / or prevention of various diseases affecting the teeth, in particular caries.
  • Dental care is becoming more and more important because of the increasingly carbohydrate-rich diet around the world. In addition to aesthetic aspects, special emphasis is placed on preventive care, with the focus here primarily on reducing or even avoiding plaque, caries and / or halitosis (bad breath) as well as healthy gums.
  • the gum surrounds the teeth cervically.
  • the gum surrounds the neck of the tooth, which seals the entry point of the tooth into the jawbone of the oral cavity.
  • the gums thus serve, among other things, to protect and hold the tooth.
  • tooth enamel is very hard. It consists of about 97% by weight of hydroxyapatite, which has the empirical formula Cas (P0 4 ) 3 (0H).
  • the dentin is also considered to be the hard substance of the tooth and about two thirds of it also consists of hydroxyapatite. In addition to hydroxyapatite, dentin also contains proteins and water and is therefore not as hard as tooth enamel.
  • Tooth decay can be due to the formation of bacterial microfilms and / or due to bacterial inflammation. Although often preventable through preventive care, tooth decay remains one of the most common chronic diseases in children, for example in the USA, and there is a great need worldwide for products to heal tooth decayed, especially among poorer children.
  • MIH molar incisive hypomineralization
  • DMSV Fifth German Oral Health Study
  • fluoride-containing dental care products appears to be suitable both for preventing the spread of caries and for remineralizing initial tooth lesions.
  • fluoride compounds such as sodium fluoride, tin fluoride, amine fluorides and monofluorophosphates are suitable as fluoride sources.
  • fluoride sources such as sodium fluoride, tin fluoride, amine fluorides and monofluorophosphates.
  • fluoride sources such as sodium fluoride, tin fluoride, amine fluorides and monofluorophosphates.
  • fluoride dental care products are essentially most effective at remineralizing a lesion up to 30 pm.
  • Such remineralization can be viewed as surface remineralization, which is at the expense of the complete remineralization of a lesion and can even make it more difficult.
  • fluorosis which is caused by excessive fluoride intake and symptoms such as nausea, vomiting and diarrhea.
  • bone fluorosis which is shown by thickening of the outer bone layer and the associated loss of elasticity and resilience of the bones
  • enamel fluorosis which can be recognized by the appearance of whitish enamel spots on the tooth surface.
  • Biomimetic tooth and mouth rinsing solutions with artificial tooth enamel can contain e.g. zinc carbonate hydroxylapatite.
  • This zinc carbonate - hydroxyapatite is also known commercially as microrepair.
  • biometric dental care products based on the use of hydroxyapatite.
  • DE 10 2016 114 189 and DE 10 2018 102 365 describe oral care compositions which contain synthetic hydroxyapatite, with hydroxyapatite, as indicated above, being a bioactive and bio-compatible material with a similar chemical composition to the apatite of human tooth enamel.
  • the ecological balance in the oral area should not be significantly disturbed and / or tooth discoloration or taste disturbance should be risked.
  • fluoride application can be dispensed with in the present application.
  • the above positive aspects can be guaranteed without, for example, disturbing / destroying the bacterial balance in the oral cavity and without risking undesirable side effects which can occur, for example, when using fluoride-containing oral care products.
  • the subject of the present invention is the use of Ca 5 (P0 4 ) 3 0H for the remineralization of demineralized teeth, in particular demineralized tooth enamel, not only superficially, but up to a depth of 200 ⁇ m, preferably up to 100 ⁇ m (deep mineralization).
  • Ca 5 (P0 4 ) 3 (0H) is also known as hydroxyapatite and, more rarely, hydroxyapatite. It is a mineral from the mineral class of phosphates, which is in a hexagonal Crystal system crystallizes.
  • hydroxyapatite is a member of the apatite group and forms a seamless mixed series with chlorapatite and fluorapatite.
  • the Cas (P0 4 ) 3 (OH) used according to the invention is preferably produced synthetically. This means that the Cas (P0 4 ) 3 (OH) which has died according to the invention is preferably not obtained by burning out the organic components from animal material such as bones.
  • the Ca 5 (P0 4 ) 3 (OH) used according to the invention is in pure form.
  • a pure form is present when the ions (Ca 2+ , PO4 3 and OH) contained in the CasCPCE OH) each penetrate less than 1%, preferably less than 0.5%, even more preferably less than 0.1% one or more other ions are substituted.
  • the Ca 2+ ions are substituted by, for example, Mg 2+ or Zn 2+ to an extent of less than 1%, preferably less than 0.5%, even more preferably less than 0.1%.
  • the hydroxyapatite used according to the invention preferably does not contain any doping such as, for example, zinc carbonate doping.
  • the Cas (P0 4 ) 3 (OH) used according to the invention is in crystalline form.
  • the Ca 5 (P0 4 ) 3 (0H) preferably has a hexagonal crystal lattice in which the length of the a-axis is 0.930 to 0.950 nm, preferably 0.933 to 0.948 nm, particularly preferably 0.936 to 0.945 nm and the length of the c- Axis 0.680 to 0.700 nm, preferably 0.682 to 0.696 nm, particularly preferably 0.685 to 0.692 nm.
  • the lengths of the a-axis and the c-axis are determined by a Rietveld evaluation of the corresponding X-ray powder diffractograms.
  • the X-ray powder diffractograms themselves are obtained by means of a measurement with a conventional powder diffractometer in the routine settings.
  • the Cas (P0 4 ) 3 (OH) used according to the invention has a largely spherical crystal morphology.
  • the CasCPCE OH) used according to the invention is in aggregated form.
  • an aggregation is understood to mean an agglomeration of molecules or particles to form a larger association, the aggregate.
  • This assembly or aggregate is brought about and held together by various forces and / or types of bond, such as ionic bonds, van der Waals forces, intermolecular forces or other types of chemical bonds.
  • the degree of aggregation and also the size of the aggregate can be determined using scanning electron microscopy.
  • the CasCPCE OH) used according to the invention is in micro-aggregated form.
  • Microaggregated form is understood to mean microclusters of Ca 5 (P0 4 ) 3 (OH) crystals, these microclusters preferably having a relatively uniform shape with a length preferably from 60 to 100 nm, in particular approximately 80 nm, and a width preferably from 20 to 40 nm, in particular approximately 30 nm.
  • a CasCPCE OH) suitable according to the invention is described, for example, in DE 10 2016 114 189.5.
  • the CasCPCE OH) used according to the invention is used for the remineralization of teeth up to a depth of 200 ⁇ m, preferably up to 150 ⁇ m, in particular up to 100 ⁇ m.
  • Such remineralization of teeth down to this depth is referred to as deep mineralization, since in this case not only, as described in the prior art, the tooth surface areas up to a depth of approx. 30 ⁇ m, but also deeper areas of the tooth are remineralized.
  • the tooth surface areas up to a depth of approx. 30 ⁇ m, but also deeper areas of the tooth are remineralized.
  • WO 2015/074240 A1 see FIG.
  • the hydroxyapatite used according to the invention remineralizes itself deeper layers of demineralized tooth enamel.
  • the remineralization therefore preferably does not take place superficially, but exclusively in a depth range of preferably 200 gm to 50 gm, more preferably 200 gm to 60 gm or 150 gm to 60 gm, and particularly preferably 200 gm to 75 gm or 150 gm up to 75 gm or 100 gm to 75 gm.
  • the CasCPCE OH used according to the invention can be used for the treatment of (dental) diseases / conditions selected from caries, tooth erosion, tooth abrasion, attrition, bruxism, molar incisive hypomineralization (MIH), amelogenesis imperfecta, dentinogenesis imperfecta and fluorosis can be used.
  • (dental) diseases / conditions selected from caries, tooth erosion, tooth abrasion, attrition, bruxism, molar incisive hypomineralization (MIH), amelogenesis imperfecta, dentinogenesis imperfecta and fluorosis can be used.
  • caries is familiar to the person skilled in the art. In general, caries is understood to be a destructive disease of the hard tooth tissue, tooth enamel and dentine.
  • Tooth erosion is understood to mean damage to the hard tooth substance caused by acids, in other words defects in the enamel and / or dentine due to dental erosion, which, if treated too late, can lead to irreversible damage.
  • Tooth abrasion is the loss of hard tooth substance through friction. Attrition is a sub-form of abrasion, namely the loss of hard tooth substance through reflex contact with the teeth.
  • MIH Molar incisive hypomineralization
  • Amelogenesis imperfecta is considered to be a genetic disease in which the formation of tooth enamel is disrupted. As a result, the teeth have an increased risk of caries formation and are particularly sensitive to temperature.
  • Dentinogenesis imperfecta is an autosomal dominant inherited malformation / structural disorder of the tooth intentions that occurs in around 1 in 8000 people and results in severe tooth abrasion.
  • Tooth (also: dental fluorosis) is understood to be a non-inflammatory disease (“speckled teeth”), which is caused by excessive fluoride intake, especially during the ontogenetic development of the teeth.
  • the caries is a code 3 or code 4 caries, preferably a code 3 caries; determined according to the International Caries Detection and Assessment System (ICDAS).
  • IDAS International Caries Detection and Assessment System
  • caries is divided into different codes (levels), the higher the code, the stronger the caries attack on the tooth and, consequently, its effects on this tooth.
  • codes levels
  • the first visual changes in the enamel surface are visible after the tooth has dried.
  • the changes can be opacities, whitish or brownish discoloration.
  • Code 3 caries shows demineralization or loss of the enamel structure without visible changes in the dentin.
  • the opacities and / or brownish or black carious changes extend beyond the border of the fissures / pits and are also visible after the tooth has dried. If necessary, a WHO probe can be carefully guided over the enamel defect in order to feel the discontinuity of the enamel surface.
  • the shadow formation can be grayish, bluish or brownish.
  • the use according to the invention of Ca 5 (P0 4 ) 3 OH can be a cosmetic and / or medical use. That means that they can not only treat the above, for example (Tooth) diseases, but can also be used for cosmetic purposes such as beautifying the sight of the teeth.
  • the Ca 5 (P0 4 ) 3 OH used according to the invention is used in children, preferably in children aged 6 months up to 14 years, in particular in children aged 10 months up to 12 years.
  • Another object of the present invention is the use of a dental care composition comprising Ca 5 (P0 4 ) 3 0H for mineralizing teeth, in particular tooth enamel, to a depth of 200 ⁇ m, preferably up to 100 ⁇ m.
  • the dental care composition used according to the invention can be used in the treatment and / or prevention of numerous dental diseases.
  • the used according to the invention can be any suitable material.
  • the used according to the invention can be any suitable material.
  • Dental care composition for the treatment of (dental) diseases selected from caries, tooth erosion, tooth abrasion, attrition, bruxism, molar incisors
  • MIH Hypomineralization
  • amelogenesis imperfecta amelogenesis imperfecta
  • dentinogenesis imperfecta amelogenesis imperfecta
  • fluorosis amelogenesis imperfecta
  • the used according to the invention can be any suitable material.
  • the used according to the invention can be any suitable material.
  • Dental care composition for the treatment of a Code 3 or Code 4 caries can be used; determined according to the International Caries Detection and Assessment System (ICDAS).
  • ICDAS International Caries Detection and Assessment System
  • Ca 5 (P0 4 ) 3 0H comprehensive dental care composition used in children preferred for children aged 6 months to 14 years, especially for children aged 10 months to 12 years.
  • the hydroxyapatite comprised by the dental care composition used according to the invention that it is preferably a synthetically produced Ca5 (PO4) 30H and / or is preferably present in aggregated, more preferably in micro-aggregated form.
  • the Ca 5 (P0 4 ) 3 OH comprised by the dentifrice composition used according to the invention is the only apatite component of the dentifrice composition.
  • the dental care composition used according to the invention comprises 0.1 to 50% by weight, preferably 0.2 to 40% by weight, more preferably 0.5 to 30% by weight, in particular 1.0 to 20% by weight Ca 5 (P0 4 ) 3 (0H).
  • the dentifrice composition used according to the invention can contain 1% by weight, 2% by weight, 3% by weight, 4% by weight, 5% by weight, 6% by weight, 7% by weight, 8% by weight. , 9% by weight, 10% by weight, 11% by weight, 12% by weight, 13% by weight, 14% by weight, 15% by weight, 20% by weight or 25% by weight CasCPCL OH).
  • the dental care composition used according to the invention comprises one or more calcium salts which have a solubility of at least 10 mg / L H2O at 20 ° C.
  • the solubility is determined according to methods known to the person skilled in the art or can be found in the corresponding specialist literature.
  • the composition used according to the invention comprises 0.0001 to 40% by weight, preferably 0.001 to 30% by weight, more preferably 0.0025 to 20% by weight, even more preferably 0.005 to 10% by weight, in particular 0.01 Up to 7% by weight of one or more calcium salts with a solubility of at least 10 mg / L H2O at 20 ° C.
  • the composition can contain 0.005% by weight, 0.01% by weight, 0.025% by weight, 0.05% by weight, 0.1% by weight, 0.25% by weight, 0.5 Wt%, 1 wt%, 2 wt%, 2.5 wt%, 3 wt%, 4 wt%, 5 wt%, 7 wt%, 10 wt% or 25 wt% of one or more calcium salts with a solubility of at least 10 mg / L H2O at 20 ° C.
  • Examples of calcium salts with a solubility of at least 10 mg / L H2O at 20 ° C are calcium carbonate, calcium chloride, calcium bromide, calcium sulfate, calcium phosphate, calcium nitrate, calcium acetate, calcium gluconate, calcium lactate, calcium tartrate and their hydrates and mixtures thereof.
  • the one or more calcium salts with a solubility of at least 10 mg / L H2O at 20 ° C are selected from calcium carbonate, calcium chloride, calcium bromide, calcium nitrate, calcium acetate, calcium gluconate, calcium lactate, calcium tartrate and their hydrates and mixtures thereof .
  • the one or more calcium salts b) with a solubility of at least 10 mg / L H2O at 20 ° C. are selected from calcium acetate, calcium gluconate, calcium lactate and their hydrates and mixtures thereof.
  • the one or more calcium salts with a solubility of at least 10 mg / L H2O at 20 ° C. are selected from calcium carbonate, calcium chloride, calcium bromide, their hydrates and mixtures thereof.
  • the calcium salt b) calcium carbonate or a hydrate thereof is particularly preferred.
  • the weight ratio of component (a), Ca 5 (P0 4 ) 3 (OH), to component (b), is one or more calcium salts with one
  • the weight ratio of component (a), Ca 5 (P0 4 ) 3 (OH), to component (b), one or more calcium salts with a solubility of at least 10 mg / L H2O at 20 ° C. is preferred 1:50, 1:25, 1:10, 1: 5; 1: 3, 1: 1; 2: 1, 3: 1, 4: 1, 5: 1, 6: 1, 7: 1, 8: 1, 10: 1, 12: 1, 15: 1, 20: 1, 25: 1, 30: 1, 40: 1, 50: 1, 60: 1, 75: 1 or 1000: 1.
  • the dental care composition used according to the invention can contain one or more pharmaceutical or cosmetic ingredients.
  • pharmaceutical or cosmetic ingredients are described, for example, in toothpastes, Monographs in Oral Science, Vol. 23 I st edition 2013.
  • the one or more pharmaceutical or cosmetic ingredients preferably include xylitol, antimicrobial substances, pH regulators, abrasives, flavorings and humectants, in particular xylitol, pH regulators, abrasives and flavorings.
  • Xylitol can minimize the number of caries bacteria and inhibit their growth. Furthermore, xylitol can stimulate the flow of saliva. The increased amount of saliva produces an increased amount of phosphate. This phosphate can react together with the calcium (ions) from the dental care composition used according to the invention to form hydroxyapatite.
  • the dental care composition used according to the invention can contain xylitol in an amount of 0.5 to 15% by weight, preferably 1 to 10% by weight, in particular about 7.0% by weight, based on the total weight of the dental care composition used according to the invention.
  • the dental care composition used according to the invention can contain other sugar alcohols such as sorbitol.
  • Antimicrobial substances are substances that kill microorganisms such as bacteria or greatly reduce their reproduction. In addition to antimicrobial substances with an unspecific defense against bacteria and fungi, there are also substances that, for example, only work against targeted bacteria. By using antimicrobial substances, bad breath can also be combated, for example.
  • the dental care composition used according to the invention can preferably contain antimicrobial substances in an amount of 0.01 to 2.0% by weight, preferably 0.05 to 1.0% by weight.
  • Examples of the antimicrobial substances used in oral care are zinc compounds such as zinc chloride and zinc citrate and cetylpyridinium chloride, essential oils and surfactants.
  • the dentifrice composition used according to the invention does not contain any chlorhexidine.
  • the dentifrice composition used according to the invention does not contain any triclosan.
  • the dental care composition used according to the invention contains no fluoride and is therefore fluoride-free.
  • the dental care composition used according to the invention is free from fluoride and / or free from chlorhexidine and / or free from triclosan.
  • pH regulators are substances that can set a specific pH range, preferably a range from pH 6.5 to 7.5. If the composition was too acidic, there would be the risk of demineralization of the hard tooth substance (erosion).
  • Examples of pH regulators are sodium hydroxide (NaOH) or phosphoric acid (H3PO4), which can be used according to the desired pH value. To raise a pH that is too low, sodium hydroxide can be added, while if the pH is too high, phosphoric acid can be added. pH regulators can use up to 5% by weight based on the total weight of the composition used according to the invention.
  • Abrasives also known as cleaning or grinding materials, usually work with the toothbrush to remove plaque and harmful bacteria from the tooth surface and can also lighten the teeth.
  • the dental care composition used according to the invention can contain abrasives preferably in an amount of up to 15% by weight, preferably 0.1 to 12% by weight, based on the total weight of the composition used according to the invention. Examples of abrasives are whipped chalk, marble powder and / or silicate compounds such as silica.
  • the dental care composition used according to the invention contains one or more flavorings which can give the composition used according to the invention the desired taste.
  • This one or these several flavorings can be natural, nature-identical, synthetic flavorings and / or mixtures thereof. Examples of flavorings are limonene, geraniol, citronellol and eugenol.
  • aromatic substances can stimulate saliva, whereby the moisture in the saliva can have a positive influence on the remineralization of the tooth.
  • An example of a saliva-stimulating flavoring substance is pellitorin, in particular trans-pellitorin.
  • Flavorings can be contained in the dental care composition used according to the invention, preferably in an amount of 0 to 5% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the composition used according to the invention.
  • Humectants are additives which prevent the composition used according to the invention from drying out by binding water added during production (ie preventing evaporation) or by attracting atmospheric moisture during storage.
  • humectants are glycerine, propane-1,2-diol, hexane-1,2-diol, egg yolk, aloe vera gel, honey, molasses, in particular glycerine and hexane-1,2-diol.
  • Humectants can be contained in the dental care composition used according to the invention, preferably in an amount of 0 to 25% by weight, preferably 0.1 to 20% by weight, based on the total weight of the composition used according to the invention.
  • the use according to the invention of the dental care composition can be a cosmetic and / or medical use.
  • the use according to the invention of the dental care composition can include use in the cosmetic and / or medical field.
  • the cosmetic and / or dental care compositions used in the use according to the invention can be in any form known to the person skilled in the art, preferably in the form of a toothpaste, an oral gel, a mouth rinse, a lozenge, a chewing gum, a foam or a spray, more preferably in the form of a toothpaste .
  • Toothpaste also referred to as toothpaste, can be used for mechanical tooth cleaning and is a soft or semi-solid composition for oral use, in particular on the teeth and / or gums.
  • the dental care composition used according to the invention is present and contains as a toothpaste
  • abrasive in particular silica and / or hydrated silica (hydrated silica)
  • antimicrobial substance in particular cetylpyridinium chloride and / or zinc chloride, 0 to 5% by weight, preferably 0.3 to 2.0% by weight, pH regulator, in particular special phosphoric acid,
  • humectant in particular glycerol and / or hexane 1,2- diol where the information in% by weight relates to the total weight of the dental care composition.
  • the remainder may be distilled water.
  • the pH value is in a neutral range from pH 6.5 to 7.5.
  • the subject matter of the present invention includes the following
  • Ca 5 (P0 4 ) 3 (0H) (hydroxyapatite; HAP) for use in the treatment of at least one disease selected from caries, tooth erosion, tooth wear, tooth abrasion, bruxism, molar incisive hypomineralization (MIH), amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta and fluorosis.
  • Ca 5 (P0 4 ) 3 (OH) for use according to one of the preceding points 1) to 4), CasCPCE OH) being present in aggregated, preferably in micro-aggregated, form.
  • CasCPCE OH being present in aggregated, preferably in micro-aggregated, form.
  • Dental care composition comprising Ca 5 (P0 4 ) 3 (0H) (hydroxyapatite;
  • HAP for use in the treatment of at least one disease selected from tooth decay, tooth erosion, tooth wear, tooth wear, bruxism, molar incisive hypomineralization (MIH), amelogenesis imperfecta, dentinogenesis imperfecta and fluorosis.
  • Dental care composition comprising CasCPCE OH) for use according to item 8), wherein the caries is a Code 3 or Code 4 caries according to the International Caries Detection and Assessment System (ICDAS).
  • ICDAS International Caries Detection and Assessment System
  • Dental care composition comprising CasCPCE OH) for use according to item 8) or 9), wherein the caries is a Code 3 caries according to the International Caries Detection and Assessment System (ICDAS).
  • ICDAS International Caries Detection and Assessment System
  • Dental care composition comprising Ca 5 (P0 4 ) 3 (0H) for use according to one of the preceding items 8) to 10) in children with an age between 6 months and 14 years.
  • Dental care composition comprising Ca 5 (P0 4 ) 3 (0H) for use according to one of the preceding points 8) to 11), wherein Ca 5 (P0 4 ) 3 (0H) is present in aggregated, preferably in micro-aggregated, form.
  • Dental care composition comprising Ca 5 (P0 4 ) 3 (0H) for use according to one of the preceding items 8) to 12), wherein the dental care composition is a toothpaste, an oral gel, a mouthwash, a lozenge, a chewing gum, a foam or a spray is.
  • dental care composition comprising Cas (P0 4 ) 3 (0H) for use according to one of the preceding items 8) to 13), wherein the
  • Dental care composition Cas (P0 4 ) 3 (0H) in an amount of 0.1 to 50.0% by weight, preferably 0.1 to 20.0% by weight, based on the total weight of the dental care composition.
  • dental care composition comprising Cas (P0 4 ) 3 (0H) for use according to one of the preceding items 8) to 14), wherein the
  • a dental care composition comprises one or more pharmaceutical or cosmetic ingredients.
  • Dental care composition comprising Ca 5 (P0 4 ) 3 (0H) for use according to item 15), wherein the one or more pharmaceutical or cosmetic ingredients include pH regulators, xylitol, abrasives and flavorings.
  • dental care composition comprising Ca 5 (P0 4 ) 3 (0H) for use according to one of the preceding items 8) to 16, wherein the
  • Dental care composition is fluoride free.
  • a dental care composition comprising Ca 5 (P0 4 ) 3 (0H) for remineralizing teeth to a depth of 200 pm, preferably up to 100 pm.
  • the dental care composition is a toothpaste, an oral gel, a mouthwash, a lozenge, a chewing gum, a foam or a spray.
  • the dental care composition Cas (P0 4 ) 3 (0H) in an amount of 0.1 to 50.0% by weight, preferably 0.1 to 20.0% by weight based on the total weight of the dentifrice composition.
  • dental care composition comprises one or more pharmaceutical or cosmetic ingredients.
  • a toothpaste was made which contains the following ingredients:
  • Flavor 0.40% by weight The toothpaste is a light beige-colored, homogeneous, creamy paste with an average pH of 7.2.
  • FIG. 1 shows a flow chart with the step-by-step method. This is a crossover study, so that in the 30 test subjects who completed the study in full, the two interventions were carried out in a crossover design as phase I & II.
  • FIG. 2 shows representative microradiographic images of healthy tooth tissue before (A) and after (B) inter-oral exposure for demineralization, while the test person uses a children's toothpaste (Karex TM) which contains 10% hydroxyapatite in the form of microclusters.
  • Karex TM a children's toothpaste
  • FIG. 3 shows representative microradiographic images of healthy tooth tissue before (A) and after (B) inter-oral exposure for demineralization, while the test person uses a children's toothpaste (Elmex) which contains 500 ppm of fluoride as amine fluoride.
  • Elmex children's toothpaste
  • FIG. 4 shows representative microradiographic images of sub-surface lesions on tooth enamel (initial caries lesions) before (A) and after (B) in situ remineralization by the treatment of a children's toothpaste (Karex TM) which contains 10% hydroxyapatite in the form of microclusters.
  • Karex TM a children's toothpaste
  • FIG. 5 shows representative microradiographic images of subsurface lesions on tooth enamel (initial caries lesions) before (A) and after (B) in situ remineralization through the treatment of a children's toothpaste (Elmex), which contains 500 ppm fluoride as amine fluoride.
  • Acid-resistant nail varnish was used to coat the buccal or lingual surface, on which an initial caries lesion (demineralization) was created, by placing the exposed surface in an acidified gel system (0.1 M lactic acid, 0.1 M sodium hydroxide, 60% w / v hydroxyethyl cellulose) for seven days , pH value 4.5). The nail polish was then carefully removed with acetone. A tooth section approximately 150 ⁇ m thick was cut from each dental block to measure the baseline mineral loss (Dzi) and lesion depth (LDi) of each induced initial caries lesion and to select the appropriate lesions for remineralization assessment. The sections were prepared for transverse microradiography as follows.
  • Both sides of the sections were polished using a lapping film in an Allied High Tech MultiPrep TM precision buffing machine to create plane-parallel surfaces and reduce the thickness of the sections to 100 ⁇ m.
  • the sections were then microradiographed on a Type 1A high resolution glass X-ray plate from Microchrome Technology, CA, USA using a Philips X-ray generator with the appropriate settings.
  • the plates were exposed to radiation for 10 minutes at an anode voltage of 20 kV and a tube current of 10 mA and then further processed, the further processing consisting of a five-minute development in a Kodak HR developer, a fifteen-minute fixation with a fixing agent (Kodak Rapid- fixer) and a thirty minute wash.
  • the microradiographs were examined under an optical microscope (Leica DMR) which was connected to a PC via a camera (Sony; model XC-75 CE CCTV).
  • an optical microscope Leica DMR
  • a camera Sany; model XC-75 CE CCTV.
  • the enlarged image of the microradiograph was analyzed under standard conditions with regard to light intensity and magnification together with the image of a step wedge described in the literature. Then the images were only used to select the lesions suitable for the comparative experiment. Only those specimens that had caries-like surface lesions that were reasonably uniform in width across their length were selected for the remineralization process. Their blocks were used for the in situ device.
  • each tooth was distributed as follows: two blocks with lesions for remineralization evaluation and two blocks for evaluation of demineralization inhibition. These blocks were used to fabricate the in situ device as follows. Each block was covered with a polyester gas (Bard Peripheral Vascular, Inc. Tempe, AZ, USA) and mounted in an orthodontically adapted holder. The device consists of an orthodontic molar pad with retaining mesh lining (American Orthodontics Corp., Sheboygan, USA) with a ring made of 0.7 mm orthodontic wire which is bent so that the ring tightly encloses each test block. Each device was sterilized with gamma radiation prior to delivery to the subject.
  • a polyester gas ard Peripheral Vascular, Inc. Tempe, AZ, USA
  • the device consists of an orthodontic molar pad with retaining mesh lining (American Orthodontics Corp., Sheboygan, USA) with a ring made of 0.7 mm orthodontic wire which is bent so that the ring tightly encloses each test block.
  • Each device was
  • test persons who met the inclusion criteria were given a specially prepared toothpaste which contained neither hydroxyapatite nor fluoride twice a day (morning and evening) for the one-week rinsing phase for two minutes each time.
  • the test subjects were assigned either to the group using hydroxyapatite or the group using amine fluoride by the coordinator, who assigned random numbers generated by a computer program.
  • all toothpaste tubes were packaged and coded in the same way by the manufacturing / packaging company. After the randomization, the four block-bearing in V / w devices, which came from a tooth, were assigned to a test person.
  • the first of the four associated appliances was attached to the buccal surface of the selected lower molar by a qualified dentist.
  • the buccal surface of the selected tooth was gently etched for 30 seconds, washed with water, dried for 30 seconds and isolated using cotton rolls.
  • the underside of the device was coated with Transbond TM XT slightly hardening adhesive paste (3M Unitek, Monrovia, Ca, USA) and carefully placed. The excess material exiting the sides was used to cover the sides and the adhesive paste was cured for 20 seconds using an Ortholux XT (3M Unitek, Monrovia, CA, USA). After attaching the device, each subject was given his / her corresponding test toothpaste and a special soft toothbrush.
  • Subjects were instructed to continue their routine of brushing their teeth twice a day for two minutes using only 10 milliliters of water for rinsing.
  • special instructions were given on how to distribute the toothpaste, and the test subjects were asked not to brush the device directly, and not to eat or drink anything for at least 30 minutes after brushing, and not to use other oral hygiene products (such as mouthwash, chewing gum etc.) to waive.
  • each test person was given a diary to record the time of each brushing phase and the weight of the toothpaste tubes was determined. After two weeks, the test subjects were removed from the test subjects without using the test toothpaste that morning and sent to the laboratory for analysis. The device for the second two-week treatment period was attached.
  • the second device After completing the second two-week treatment phase the second device was removed from the test subjects and a rinsing toothpaste and a toothbrush with soft bristles were given so that they could undergo a seven-day rinsing phase in preparation for phase 2 of the study without the device. Upon completion of this flushing phase, the phase 1 procedure was repeated to complete the second two-week treatment so that each subject had gone through both arms of the study.
  • an approximately 150 ⁇ m thick section was cut from each healthy dental block containing each lesion and processed for microradiography as previously described for the control sections for the baseline.
  • the lesion-containing control sections were microradiographed to select appropriate lesions, they were again microradiographed along with post-test sections to quantify the Dz and LD of the lesions, as with the baseline sections.
  • This step enables microradiography and analysis of control and test sections from the same block under the same conditions.
  • this process yielded the mineral loss (Dzi) and depth of lesion (LDi) before the test, the mineral loss (AZ2) and depth of lesion (LD2) after the test, and the microradiograms for the lesions before and after the test.
  • this process gave the mineral loss (Dz) and lesion depth (LD) after the test and the microradiograms before and after the test.
  • Dz mineral loss
  • LD lesion depth
  • the pattern and extent of remineralization in each lesion produced by treatment by each treatment arm was examined by comparing the images before and after the test.
  • the mineral loss after treatment was subtracted from the mineral loss before treatment, and then standardized among the test persons by dividing this difference by the mineral loss before the treatment to obtain the percentage of remineralization.
  • the depth of the lesions before and after the treatment were handled in the same way to obtain the% reduction in the lesion depth.
  • the two toothpastes used were compared using these values. Analysis and calculation of the sample size
  • test persons dropped out of the study, one during / after the rinsing phase and one in the first two-week treatment phase while the device was being worn.
  • the study was completed by 30 test subjects (19 female and 11 male) of various ethnic origins with an average age of 39.5 years.
  • Table 1 Mean rates of remineralization and lesion depth reduction in% for each toothpaste
  • each of the toothpastes shows a remineralization of over 50% and a lesion depth reduction of more than 25%.
  • the mean remineralization and mean lesion depth reduction was statistically significantly greater than 0.
  • the 95% confidence interval of the difference between HAP (Karex TM) and amine fluoride (Elmex) for the Mineralization ranged from -8.8% to 6.5% and the 95% confidence interval of the difference between HAP (Karex TM) and amine fluoride (Elmex) for lesion depth reduction was -6.8% to 4.1%.
  • this study confirms that toothpaste containing HAP is not inferior in effectiveness to toothpaste containing fluoride.
  • a toothpaste containing HAP is on a par with a toothpaste containing fluoride in terms of remineralization and lesion depth reduction, but without the mentioned negative side effects that can be associated with the use of a toothpaste containing fluoride.
  • a HAP-containing toothpaste can be used to prevent demineralization and also areas below the surface, such as in shown case of about 100 pm to remineralize. It was So under oral cavity conditions (in situ) it has been shown that in particular deeper-lying demineralized / carious enamel areas are homogeneously remineralized. This can improve the resistance of the teeth to dental diseases.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ca5(PO4)3(OH) (Hydroxylapatit; HAP) und einer Ca5(PO4)3(OH) umfassenden Zahnpflegezusammensetzung zur Tiefenmineralisation von demineralisierten Zähnen, insbesondere zur Tiefenmineralisation von demineralisiertem Zahnschmelz. Der erfindungsgenäβ verwendete Ca5(PO4)3(OH) und die erfindungsgemäβ verwendete Zahnpflegezusammensetzung können bei der Behandlung und/oder Prävention diverser die Zähne betreffender Erkrankungen, insbesondere von Karies, eingesetzt werden.

Description

Tiefenmineralisation von Hydroxylapatit
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Cas(P04)3(0H) (Hydroxylapatit; HAP) und einer Cas(P04)3(0H) umfassenden Zahnpflegezusammensetzung zur Tiefenmineralisation von demineralisiertem Zähnen, insbesondere zur Tiefenmineralisation von demineralisiertem Zahnschmelz. Der erfindungsgemäß verwendete Cas(P04)3(0H) und die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung können bei der Behandlung und/oder Prävention diverser die Zähne betreffender Erkrankungen, insbesondere von Karies, eingesetzt werden.
Schon allein wegen der weltweit immer kohlenhydratreicheren Ernährung gewinnt die Zahnpflege immer mehr an Bedeutung. So wird neben ästhetischen Aspekten zunehmend besonderer Wert auf die Vorsorge gelegt, wobei hier vor allem die Ver minderung oder gar Vermeidung von Plaque, Karies, und/oder Halitosis (Mundgeruch) sowie ein gesundes Zahnfleisch im Mittelpunkt stehen.
Das Zahnfleisch zeichnet sich unter anderem dadurch aus, dass es die Zähne zervikal umgibt. Dabei umschließt das Zahnfleisch den Zahnhals, wodurch die Eintrittsstelle des Zahnes in den Kieferknochen der Mundhöhle abgedichtet wird. Das Zahnfleisch dient somit unter anderem dem Schutz und als Halterung des Zahnes.
Die verschiedenen Teile eines natürlichen Zahnes sind Zahnkrone, Zahnhals und Zahnwurzel, wobei diese aus mehreren Schichten aufgebaut sind. Von diesen Schichten sieht man normalerweise nur den außenliegenden Zahnschmelz (Enamelum), der das Dentin und weitere Schichten umschließt. Elm beispielsweise Nahrung ohne Schaden an den Zähnen zerbeißen oder zermahlen zu können, ist der Zahnschmelz sehr hart. Er besteht zu etwa 97 Gew.% aus Hydroxylapatit, welcher die Summenformel Cas(P04)3(0H) aufweist. Das Dentin gilt auch als Zahnhartsubstanz und besteht zu etwa zwei Dritteln ebenfalls aus Hydroxylapatit. Dentin enthält neben Hydroxylapatit aber auch noch Proteine und Wasser und ist aus diesem Grund nicht so hart wie der Zahnschmelz. Zahnerkrankungen wie Karies können auf der Bildung von bakteriellen Mikrofilmen basieren und/oder auf bakteriellen Entzündungen beruhen. Obwohl durch Vorsorge eigentlich häufig vermeidbar, bleibt Karies eine der häufigsten chronischen Erkrankungen bei Kindern zum Beispiel in den USA und es besteht weltweit gerade bei ärmeren Kindern ein großer Bedarf an Produkten zur Heilung von an Karies befallenen Zähnen.
Neben Karies gibt es weitere Zahnerkrankungen wie Zahnerosion, Bruxismus und Amelogenis imperfecta. Außerdem ist zum Beispiel die Molaren-Inzisiven- Hypomineralisation (MIH) weit verbreitet und ein weltweit zunehmendes Problem. So sind laut der Fünften Deutschen Mundgesundheitsstudie (DMSV) 28,7 % der 12- Jährigen im Land betroffen und haben mindestens einen von Molaren-Inzisiven- Hypomineralisation (MIH) betroffenen Zahn, während bei der vergleichbaren Personengruppe 18,7 % Kariesläsionen aufweisen.
Es ist dokumentiert, dass der Speichel aufgrund seiner Übersättigung an Ca2+-und POü -Ionen in bioverfügbarer Form und seiner Anreicherung an diverseren, für die Aufrechterhaltung der Unversehrtheit von hartem Gewebe wichtigen Proteinen einen vor Karies schützenden Effekt hat. Insbesondere wird durch Übersättigung des Speichels an Ca2+- und POü -Ionen bei einem physiologischen pH-Wert sichergestellt, dass diese bioverfügbaren Ionen in Zahnläsionen mit unzulänglicher Mineralisierung diffundieren können, um dort eine Remineralisation zu induzieren. Allerdings ist der durch den Speichel bewirkte, vor Karies schützende und remineralisierende Effekt nicht nur langsam, sondern augenscheinlich auch unzureichend, Personen vor Karies zu schützen und/oder bereits bestehende Zahnläsionen ohne Zugabe von remineralisationsverstärkenden Zusätzen zu remineralisieren.
Der Einsatz von fluoridhaltigen Zahnpflegepräparaten erscheint sowohl bei der Vermeidung der Kariesausbreitung als auch bei der Remineralisation von anfänglichen Zahnläsionen als geeignet. Als Fluoridquellen eignen sich verschiedene Fluoridverbindungen, wie beispielsweise Natriumfluorid, Zinnfluorid, Aminfluoride und Monofluorphosphate. Allerdings scheint es Grenzen zu geben, was die Anwendung von Fluoriden allein bei der Kariesvorbeugung und/oder -behandlung sowie der Remineralisation betrifft. So wird berichtet, dass die Gefahr einer Kariesbildung trotz Fluoridgabe bei Personen jedes Alters weiterhin vorhanden ist, und dass neben der Bereitstellung von Fluorid auch weiterhin bioverfügbare Ca2+-und PO43 -Ionen aus dem Speichel zum Erreichen der obengenannten Effekte notwendig sind. Weiterhin wird mit den kommerziell erhältlichen, fluoridhaltigen Zahnpflegeprodukten eine Remineralisation im äußeren Bereich der Läsion (bis zu 30 pm) erreicht. In anderen Worten, fluoridhaltige Zahnpflegeprodukte sind im Wesentlichen bei einer Remineralisation einer Läsion von bis zu 30 pm am effektivsten. Eine solche Remineralisation kann als Oberflächenremineralisation betrachtet werden, welche zu Lasten der vollständigen Remineralisation einer Läsion gehen und eine solche sogar erschweren kann.
Es ist bekannt, dass die Wirksamkeit von Fluoriden zum Beispiel bei der Remineralisation mit deren Dosierung zunimmt. Die Konzentration an Fluoriden in Zahnpflegeprodukten ist jedoch begrenzt, da bei zu hohen Dosierungen die Gefahr zunimmt, dass unerwünschte Nebeneffekte auftreten. Einer hiervon ist die sogenannte Fluorose, welche durch eine zu hohe Fluoridzufuhr entsteht und Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall aufweist. Weitere Beispiele sind die Knochenfluorose, welche sich durch Verdickung der äußeren Knochenschicht und dem damit einhergehenden Verlust an Elastizität und Belastbarkeit der Knochen zeigt, und die Schmelzfluorose, welche am Auftreten von weißlichen Schmelzflecken auf der Zahnoberfläche erkennbar ist. Zudem wird berichtet, dass durch das Verschlucken von Zahnpflegeprodukten mit einer Konzentration an Fluorid, welche noch unter der regulatorischen Konzentration von 1000 bis 1500 ppm bei nicht- verschreibungspflichtigen Zahnpflegeprodukten liegt, bei Kindern unter 6 Jahren eine akute Fluoridvergiftung ausgelöst werden kann, die gelegentlich sogar tödlich enden kann.
Aus diesen Gründen muss häufig auf die für die Remineralisation eigentlich benötigte Konzentration an Fluoriden Abstand genommen und eine geringere für die Remineralisation suboptimale Konzentration eingesetzt werden. Aufgrund der obenstehenden Einschränkungen sowohl bei dem homöostatischen Mechanismus durch den Speichel wie auch bei den auf Fluoridzugabe basierenden Ansätzen bei der Kariesvorbeugung und Remineralisation gibt es einen Bedarf an alternativen Strategien, die der Effizienz der Fluoridzugabe bei der Remineralisation mindestens gleichwertig sind, ohne jedoch die entsprechende unerwünschten Nebeneffekte zu zeigen.
Biomimetisch wirkende Zahn- und Mundspüllösungen mit künstlichem Zahnschmelz können z.B. Zink-Carbonat -Hy droxylapatit enthalten. Dieser Zink-Carbonat - Hydroxylapatit wird kommerziell auch als Microrepair bezeichnet. Weiterhin gibt es biometrische Zahnpflegeprodukte, die auf der Verwendung von Hydroxylapatit basieren. So beschreiben beispielsweise die DE 10 2016 114 189 und DE 10 2018 102 365 Oralpflegezusammensetzungen, welche synthetischen Hydroxylapatit enthalten, wobei Hydroxylapatit, wie obenstehend angedeutet, ein bioaktives und -kompatibles Material mit einer ähnlichen chemischen Zusammensetzung wie der Apatit des menschlichen Zahnschmelzes ist. Allerdings ist im Stand der Technik einhellig offenbart (s. auch WO 2015/074240 Al), dass sich Hydroxylapatit ausschließlich oberflächlich auf die Zahnschmelzoberfläche anlagert. Dies wurde durch verschiedene Studien ( ex-in vivo, in situ, in vitro) von diversen Forschungsgruppen in unterschiedlichen Studiendesigns eindeutig bestätigt (Lelli, M. et al. Remineralization and repair of enamel surface by biomimetic Zn-carbonate hydroxyapatite containing toothpaste: a comparative in vivo study. Front. Physiol. 5, 333 (2014) und Kensche, A. et al. Efficacy of a mouthrinse based on hydroxyapatite to reduce initial bacterial colonisation in situ. Arch. Oral Biol. 80, 18-26 (2017)).
Es besteht somit weiterhin ein Bedarf an der Verwendung eines Produkts zur Behandlung oder Prävention diverser die Zähne betreffender Erkrankungen, wobei dieses Produkt auch zur Remineralisation von unter dem Oberflächenbereich liegenden Läsionen verwendet werden kann. In anderen Worten, die Verwendung des Produktes soll nicht nur eine Möglichkeit zur Prävention oder Behandlung zahlreicher Zahnerkrankungen, insbesondere von Karies, sondern auch eine Remineralisation in tieferen Schichten oder Kavitäten des Zahnschmelzes bereitstellen (Tiefenmineralisation), die mit herkömmlichen insbesondere Fluorid enthaltenden Produkten nicht gewährleistet werden kann.
Weiterhin soll bei der Verwendung des Produkts das ökologische Gleichgewicht im Oralbereich nicht signifikant gestört und/oder eine Zahnverfärbung oder Geschmacksstörung riskiert werden.
Diese Aufgaben werden durch die vorliegende Anmeldung gemäß den Ansprüchen gelöst.
Insbesondere konnte unerwartet festgestellt werden, dass die erfindungsgemäße Verwendung von Ca5(P04)3(0H) und/oder einer Ca5(P04)3(0H) umfassenden Zahnpflegezusammensetzung Karies vorbeugt werden kann und auch Läsionen bis in tiefere Schichten des Zahnes, insbesondere des Zahnschmelzes, remineralisiert werden können. Des Weiteren kann durch die erfindungsgemäße Verwendung von Ca5(P04)3(0H) oder einer Ca5(P04)3(0H) umfassenden Zahnpflegezusammensetzung eine Schutzschicht auf dem Zahn und über freigelegtes Dentin aufgebracht und insbesondere offene Dentintubuli verschlossen werden. Weiterhin wurde gefunden, dass der Zahnschmelz nach der Anwendung eine deutlich verringerte oder nicht mehr nachweisbare Strukturschädigung aufweist. Zudem kann bei der vorliegenden Verwendung auf eine Fluoridanwendung verzichtet werden. So können die vorstehend positiven Aspekte gewährleistet werden, ohne beispielsweise das bakterielle Gleichgewicht im Mundraum zu stören/zerstören und ohne unerwünschte Nebeneffekte, welche beispielsweise bei Verwendung von fluoridhaltigen Oralpflegeprodukten auftreten können, zu riskieren.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung Ca5(P04)30H zur Remineralisation von demineralisierten Zähnen, insbesondere von demineralisiertem Zahnschmelz, nicht nur oberflächlich, sondern bis zu einer Tiefe von 200 pm, vorzugsweise bis 100 pm (Tiefenmineralisation).
Ca5(P04)3(0H) ist auch als Hydroxylapatit und seltener Hydroxyapatit bekannt. Es ist ein Mineral aus der Mineralklasse der Phosphate, welches in einem hexagonalen Kristallsystem kristallisiert. Zudem ist Hydroxylapatit ein Mitglied der Apatitgruppe und bildet mit Chlorapatit und Fluorapatit eine lückenlose Mischreihe.
Der erfindungsgemäß verwendete Cas(P04)3(0H) wird vorzugsweise synthetisch hergestellt. Das bedeutet, dass der erfindungsgemäß verendete Cas(P04)3(0H) vorzugsweise nicht durch Ausbrennen der organischen Bestandteile aus tierischem Material wie beispielsweise Knochen gewonnen wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der erfindungsgemäß verwendete Ca5(P04)3(0H) in reiner Form vor. Eine reine Form liegt erfindungsgemäß dann vor, wenn die im CasCPCE OH) enthaltenden Ionen (Ca2+, PO43 und OH ) jeweils weniger als 1%, bevorzugt weniger als 0,5 %, noch mehr bevorzugt weniger als 0,1 % durch ein oder mehrere andere Ionen substituiert sind. Beispielsweise sind in reinem Hydroxylapatit die Ca2+-Ionen durch beispielsweise Mg2+ oder Zn2+ zu weniger als 1%, bevorzugt weniger als 0,5 %, noch mehr bevorzugt weniger als 0,1 % substituiert. Weiterhin bevorzugt enthält der erfindungsgemäß verwendete Hydroxylapatit keine Dotierung wie beispielsweise eine Zink-Carbonat-Dotierung.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform der Erfindung liegt der erfindungsgemäß verwendete Cas(P04)3(0H) in kristalliner Form vor. So weist der Ca5(P04)3(0H) bevorzugt ein hexagonales Kristallgitter auf, bei dem die Länge der a-Achse 0,930 bis 0,950 nm, bevorzugt 0,933 bis 0,948 nm, besonders bevorzugt 0,936 bis 0,945 nm und die Länge der c-Achse 0,680 bis 0,700 nm, bevorzugt 0,682 bis 0,696 nm, besonders bevorzugt 0,685 bis 0,692 nm beträgt. Die Längen der a-Achse und der c-Achse werden durch eine Rietveld-Auswertung der entspre chenden Röntgenpulverdiffraktogramme bestimmt. Die Röntgenpulverdiffrakto- gramme selbst werden mittels einer Messung mit einem herkömmlichen Pulver diffraktometer bei den routinemäßigen Einstellungen erhalten.
Es ist weiterhin bevorzugt, dass der erfindungsgemäß verwendete Cas(P04)3(0H) eine weitgehend kugelförmige Kristallmorphologie aufweist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt der erfindungsgemäß verwendete CasCPCE OH) in aggregierter Form vor. Unter einer Aggregation wird in diesem Fall eine Zusammenlagerung von Molekülen oder Partikeln zu einem größeren Verband, dem Aggregat, verstanden. Diese Zusammenl agerung oder Aggregat wird durch verschiedene Kräfte und/oder Bindungsarten, wie ionische Bindung, Van-der-Waals- Kräfte, zwi schenmol ekul are Kräfte oder andere chemische Bindungsarten hervorgerufen und zusammengehalten. Der Grad an Aggregation und auch die Größe des Aggregats können mithilfe der Rasterelektronenmikroskopie bestimmt werden. Es ist bevorzugt, dass bei CasCPCE OH) in aggregierter Form selbst nach hohem Energieeintrag keine Nanopartikel nachgewiesen werden können. Als Nanopartikel werden Partikel mit einer Größe von weniger als 100 nm bezeichnet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt der erfindungsgemäß verwendete CasCPCE OH) in mikro- aggregierter Form. Unter mikroaggregierter Form werden Mikrocluster an Ca5(P04)3(0H)-Kristallen verstanden, wobei diese Microcluster eine vorzugsweise relativ einheitliche Form mit einer Länge bevorzugt von 60 bis 100 nm, insbesondere ungefähr 80nm, und einer Breite bevorzugt von 20 bis 40 nm, insbesondere ungefähr 30 nm, aufweisen.
Ein erfindungsgemäß geeigneter CasCPCE OH) wird beispielsweise in der DE 10 2016 114 189.5 beschrieben.
Der erfindungsgemäß verwendete CasCPCE OH) wird zur Remineralisation von Zähnen bis zu einer Tiefe von 200 pm, bevorzugt bis zu 150 pm, insbesondere bis zu 100 pm verwendet. Eine derartige Remineralisation von Zähnen bis in diese Tiefen wird als Tiefenmineralisation bezeichnet, da in diesem Fall nicht nur, wie im Stand der Technik beschrieben, die Zahnoberflächenbereiche bis zu einer Tiefe von ca. 30 pm, sondern auch tieferliegende Bereiche des Zahnes remineralisiert werden. Im Gegensatz zu der Remineralisation von Zahnoberflächenbereichen, wie sie z.B. in der WO 2015/074240 Al beschrieben ist (s. dort Figur 1(c), die eine Remineralisation/ Adhäsion im Nanometerbereich und gerade nicht im Mikrometerbereich zeigt), erfolgt erfindungsgemäß und überraschenderweise keineswegs eine Anlagerung an der Zahnschmelzoberfläche durch Adhäsion. Vielmehr remineralisiert der erfindungsgemäß verwendete Hydroxylapatit selbst tieferliegende Schichten des demineralisierten Zahnschmelzes. Bevorzugt findet die Remineralisation daher gerade nicht oberflächlich statt, sondern ausschließlich in einem Tiefenbereich von vorzugsweise 200 gm bis 50 gm, weiter vorzugsweise von 200 gm bis 60 gm oder 150 gm bis 60 gm, und besonders bevorzugt von 200 gm bis 75 gm oder 150 gm bis 75 gm oder 100 gm bis 75 gm.
Es wurde unerwartet festgestellt, dass der erfindungsgemäß verwendete Ca5(P04)3(0H) bei der Behandlung und/oder Prävention zahlreicher Zahnerkrankungen eingesetzt werden kann.
In einer bevorzugen Ausführungsform der Erfindung kann der erfindungsgemäß verwendete CasCPCE OH) zur Behandlung von (Zahn)Erkrankungen/Zuständen ausgewählt aus Karies, Zahnerosion, Zahnabrasion, Attrition, Bruxismus, Molarer- Inzisiver-Hypomineralisation (MIH), Amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta und Fluorose eingesetzt werden.
Der Begriff Karies ist dem Fachmann geläufig. So wird im Allgemeinen unter Karies eine destruierende Erkrankung des Zahnhartgewebe, Zahnschmelz und Dentin verstanden.
Unter Zahnerosion werden Schädigungen der Zahnhartsubstanz durch Säuren verstanden, in anderen Worten Defekte am Zahnschmelz und/oder Zahnbein durch dentale Erosionen, welche, wenn sie zu spät behandelt werden, zu irreversiblen Schäden führen können.
Unter (Zahn)Abrasion wird der Verlust von Zahnhartsubstanz durch Reibung verstanden. Die Attrition ist eine Unterform der Abrasion, nämlich der Zahnhartsubstanzverlust durch reflektorisches Berühren der Zähne.
Bruxismus ist das unbewusste, meist nächtliche, aber auch tagsüber ausgeführte Zähneknirschen oder Auf einanderpressen der Zähne, indessen Folge nicht nur die Zähne sondern auch der Zahnhalteapparat und Kaumuskulatur verschlissen werden können. Die Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation (MIH), welche auch unter dem Namen „Kreidezähne“ bekannt ist, ist eine Schmelzbildstörung, d.h. eine Strukturschädigung des Zahnschmelzes.
Amelogenesis imperfecta gilt als eine genetisch bedingte Erkrankung, bei der es zu einer Störung der Zahnschmelzbildung kommt. In der Folge haben die Zähne ein erhöhtes Risiko der Kariesbildung und sind besonders temperaturempfmdlich.
Dentinogenesis imperfecta ist eine autosomal dominant vererbte Fehlentwicklung/Struktur- störung der Zahndentitionen, die ungefähr bei 1 von 8000 Menschen auftritt und eine starke Abrasion der Zähne zur Folge hat.
Unter Zahn(Fluorose) (auch: Dentalfluorose) wird eine nichtentzündliche Erkrankung („gesprenkelte Zähne“) verstanden, welche durch eine zu hohe Fluoridzufuhr insbesondere während der ontogeneti sehen Entwicklung der Zähne entstanden ist.
Es wurde festgestellt, dass durch die erfindungsgemäße Verwendung den oben stehenden Zahn(Erkrankungen) vorgebeugt und/oder deren Verlauf zumindest signifikant verlangsamt und/oder vollständige Wiederherstellung der Zahnsubstanz, insbesondere der Zahnhartsubstanz, erreicht werden kann. Insbesondere konnte festgestellt werden, dass durch die erfindungsgemäße Verwendung bzw. nach deren Anwendung der Zahnschmelz eine deutlich verringerte oder nicht mehr nachweisbare Strukturschädigung aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Karies eine Code 3 oder Code 4 Karies, bevorzugt eine Code 3 Karies; bestimmt gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS).
Gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) wird Karies in verschiedene Codes (Stufen) eingeteilt, wobei je höher der Code ist, umso stärker ist der Kariesbefall am Zahn und folglich auch seine Auswirkungen auf diesen Zahn. Bei einer Code 0 Karies sind keine Kariesanzeichen nach Trocknung im Luftstrom für etwa 5 Sekunden sichtbar.
Bei einer Code 1 Karies sind erste visuelle Veränderungen in der Schmelzoberfläche nach Trocknung des Zahns sichtbar. Die Veränderungen können Opazitäten, weißliche oder bräunliche Verfärbungen sein.
Bei einer Code 2 Karies liegen deutliche visuelle Veränderungen in der Schmelzoberfläche bereits am feuchten Zahn vor. Diese Veränderungen können Opazitäten im Sinne einer White Spot Läsion und/oder bräunliche kariöse Verfärbungen in den Fissuren/Grübchen sein und müssen auch am getrockneten Zahn noch sichtbar sein.
Bei einer Code 3 Karies liegt Demineralisation bzw. Verlust der Schmelzstruktur ohne sichtbare Veränderungen des Dentins vor. Die Opazitäten und/oder bräunliche oder schwarze kariöse Veränderungen dehnen sich über die Grenze der Fissuren/Grübchen hinaus aus und sind auch nach Trocknung des Zahns sichtbar. Gegebenenfalls kann eine WHO-Sonde vorsichtig über den Schmelzdefekt geführt werden, um die Diskontinuität der Schmelzoberfläche zu tasten.
Bei einer Code 4 Karies liegt eine Schattenbildung im Dentin, mit oder ohne Schmelzeinbruch, vor. Die Schattenbildung kann gräulich, bläulich oder bräunlich sein.
Bei einer Code 5 Karies ist deutliche Kavitätenbildung mit sichtbarem Dentin erkennbar. Am getrockneten Zahn ist der Schmelzverlust deutlich sichtbar. Gegebenenfalls kann die WHO-Sonde verwendet werden, um das freiliegende Dentin zu ertasten.
Bei einer Code 6 Karies liegt eine großflächige Kavitätenbildung vor, wobei das Dentin in der Breite und Tiefe des Zahns deutlich sichtbar ist. Mindestens die Hälfte der Schmelzoberfläche ist kariös zerstört. Die Pulpa kann betroffen sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Verwendung von Ca5(P04)30H eine kosmetische und/oder medizinische Verwendung sein. Das bedeutet, dass sie beispielsweise nicht nur zur Behandlung von den obengenannten (Zahn)Erkrankungen, sondern auch zu kosmetischen Zwecken wie Verschönerung des Zahnanblicks eingesetzt werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der erfindungsgemäß verwendete Ca5(P04)30H bei Kindern eingesetzt, bevorzugt bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 14 Jahren, insbesondere bei Kindern im Alter von 10 Monaten bis zu 12 Jahren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Ca5(P04)30H umfassenden Zahnpflegezusammensetzung zur Mineralisation von Zähnen, insbesondere von Zahnschmelz, bis zu einer Tiefe von 200 pm, vorzugsweise bis 100 pm.
Ebenso wie das erfindungsgemäß verwendete CasCPCE OH) kann die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung bei der Behandlung und/oder Prävention zahlreicher Zahnerkrankungen eingesetzt werden.
In einer bevorzugen Ausführungsform kann die erfindungsgemäß verwendete
Zahnpflegezusammensetzung zur Behandlung von (Zahn)Erkrankungen ausgewählt aus Karies, Zahnerosion, Zahnabrasion, Attrition, Bruxismus, Molarer-Inzisiver-
Hypomineralisation (MIH), Amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta und Fluorose verwendet werden.
Bezüglich der (Zahn)Erkrankungen gilt das Gleiche wie obenstehend beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die erfindungsgemäß verwendete
Zahnpflegezusammensetzung zur Behandlung einer Code 3 oder Code 4 Karies, bevorzugt einer Code 3 Karies, eingesetzt werden; bestimmt gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS).
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäß verwendete
Ca5(P04)30H umfassende Zahnpflegezusammensetzung bei Kindern eingesetzt, bevorzugt bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 14 Jahren, ins besondere bei Kindern im Alter von 10 Monaten bis zu 12 Jahren.
Für den in der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung umfassten Ca5(P04)30H sowie für die Remineralisation gilt das Gleiche wie obenstehend beschrieben. So gilt beispielsweise für den von der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung umfassten Hydroxylapatit, dass er bevorzugt ein synthetisch hergestellter Ca5(P04)30H ist und/oder bevorzugt in aggregierter, mehr bevorzugt in mikro-aggregierter Form, vorliegt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der von der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung umfasste Ca5(P04)30H die einzige Apatitkomponente der Zahnpflegezusammensetzung.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung 0,1 bis 50 Gew.%, bevorzugt 0,2 bis 40 Gew.%, mehr bevorzugt 0,5 bis 30 Gew.%, insbesondere 1,0 bis 20 Gew.% Ca5(P04)3(0H). In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung 1 Gew.%, 2 Gew.%, 3 Gew.%, 4 Gew.%, 5 Gew.%, 6 Gew.%, 7 Gew.%, 8 Gew.%, 9 Gew.%, 10 Gew.%, 11 Gew.%, 12 Gew.%, 13 Gew.%, 14 Gew.%, 15 Gew.%, 20 Gew.% oder 25 Gew.% CasCPCL OH) umfassen.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung ein oder mehrere Calciumsalze, welche eine Löslichkeit von mindestens 10 mg/L H2O bei 20°C aufweisen. Die Löslichkeit wird gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren bestimmt oder kann aus der entsprechenden Fachliteratur entnommen werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäß verwendete Zusammensetzung 0,0001 bis 40 Gew.%, bevorzugt 0,001 bis 30 Gew.%, mehr bevorzugt 0,0025 bis 20 Gew.%, noch bevorzugt 0,005 bis 10 Gew.%, insbesondere 0,01 bis 7 Gew.% an einem oder mehreren Calciumsalzen mit einer Löslichkeit von mindestens 10 mg/L H2O bei 20°C. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Zusammensetzung 0,005 Gew.%, 0,01 Gew.%, 0,025 Gew.%, 0,05 Gew.%, 0,1 Gew.%, 0,25 Gew.%, 0,5 Gew.%, 1 Gew.%, 2 Gew.%, 2,5 Gew.%, 3 Gew.%, 4 Gew.%, 5 Gew.%, 7 Gew.%, 10 Gew.% oder 25 Gew.% an einem oder mehreren Calciumsalzen mit einer Löslichkeit von mindestens 10 mg/L H2O bei 20°C umfassen.
Beispiele für Calciumsalze mit einer Löslichkeit von mindestens 10 mg/L H2O bei 20°C sind Calciumcarbonat, Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumsulfat, Calciumphosphat, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat sowie deren Hydraten und Mischungen davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind das eine oder die mehreren Calciumsalze mit einer Löslichkeit von mindestens 10 mg/L H2O bei 20°C ausgewählt aus Calciumcarbonat, Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat sowie deren Hydraten und Mischungen davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind das eine oder die mehreren Calciumsalze b) mit einer Löslichkeit von mindestens 10 mg/L H2O bei 20°C ausgewählt aus Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat sowie deren Hydraten und Mischungen davon.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform sind das eine oder die mehreren Calciumsalze mit einer Löslichkeit von mindestens 10 mg/L H2O bei 20°C ausgewählt aus Calciumcarbonat, Calciumchlorid, Calciumbromid, deren Hydraten sowie Mischungen davon. Insbesondere bevorzugt ist das Calciumsalz b) Calciumcarbonat oder ein Hydrat davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt in der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung das Gewichtsverhältnis von Komponente (a), Ca5(P04)3(0H), zu Komponente (b), ein oder mehrere Calciumsalze mit einer
Löslichkeit von mindestens 10mg/L H2O bei 20°C, 1 : 50 bis 100 : 1, bevorzugt 1 : 10 bis 50 : 1, mehr bevorzugt 1 : 5 bis 25 : 1, insbesondere 1 : 1 bis 20 : 1, im speziellen 4 : 1 bis 10 : 1.
In der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung ist das Gewichtsverhältnis von Komponente (a), Ca5(P04)3(0H), zu Komponente (b), ein oder mehrere Calciumsalze mit einer Löslichkeit von mindestens 10mg/L H2O bei 20°C ist bevorzugt 1 : 50, 1 : 25, 1 : 10, 1 : 5; 1: 3, 1 : 1; 2 : 1, 3 : 1, 4 : 1, 5 : 1, 6 : 1, 7 : 1, 8 : 1, 10 : 1, 12 : 1, 15 : 1, 20 : 1, 25 : 1, 30 : 1, 40 : 1, 50 : 1, 60 : 1, 75 :1 oder 1000 : 1.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutische oder kosmetische Inhaltsstoffe enthalten. Diese pharmazeutischen oder kosmetischen Inhaltsstoffe werden beispielsweise in Toothpastes, Monographs in Oral Science, Vol. 23, Ist edition, 2013 beschrieben.
Vorzugsweise umfassen der eine oder die mehreren pharmazeutischen oder kosmetischen Inhaltsstoffe Xylit, antimikrobielle Substanzen, pH-Regulatoren, Abrasivstoffe, Aromastoffe und Feuchthaltemittel, insbesondere Xylit, pH- Regulatoren, Abrasivstoffe und Aromastoffe.
Xylit kann die Anzahl von Kariesbakterien minimieren und deren Wachstum hemmen. Weiterhin kann Xylit den Speichelfluss stimulieren. Durch die erhöhte Menge an Speichel fällt eine erhöhte Menge an Phosphat an. Dieses Phosphat kann zusammen mit dem Calcium(ionen) aus der erfindungsgemäßen verwendeten Zahnpflegezusammensetzung zu Hydroxylapatit reagieren. Die erfindungsgemäße verwendete Zahnpflegezusammensetzung kann Xylit in einer Menge von 0,5 bis 15 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.%, insbesondere etwa 7,0 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung enthalten. Neben Xylit kann die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung weitere Zuckeralkohole wie beispielsweise Sorbitol enthalten. Antimikrobielle Substanzen sind Substanzen, welche Mikroorganismen, wie Bak terien, abtöten oder deren Vermehrung stark reduzieren können. Es gibt neben antimikrobiellen Substanzen mit einer unspezifischen Abwehr von Bakterien und Pilzen ebenfalls solche, die beispielsweise nur gegen gezielte Bakterien wirken. Durch den Einsatz von antimikrobiellen Substanzen kann beispielsweise auch Mundgeruch bekämpft werden. Vorzugsweise können antimikrobielle Substanzen in einer Menge vom 0,01 bis 2,0 Gew.%, bevorzugt 0,05 bis 1,0 Gew.% in der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung enthalten sein. Beispiele für die in der Oralpflege eingesetzten antimikrobiellen Substanzen sind Zink verbindungen, wie Zinkchlorid und Zinkcitrat sowie Cetylpyridiniumchlorid, ätherische Öle und Tenside.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung kein Chlorhexidin.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung kein Triclosan.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung kein Fluorid und ist somit fluoridfrei.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung frei von Fluorid und/oder frei von Chlorhexidin und/oder frei von Triclosan. pH-Regulatoren sind Substanzen, die einen bestimmten pH-Wert-Bereich, vor zugsweise einen Bereich von pH 6,5 bis 7,5, einstellen können. Bei einer zu sauren Zusammensetzung würde nämlich das Risiko einer Demineralisation der Zahnhartsub stanz (Erosion) bestehen. Beispiele für pH-Regulatoren sind Natrium hydroxid (NaOH) oder Phosphorsäure (H3PO4), welche entsprechend dem gewünschten pH-Wert eingesetzt werden können. Um einen zu niedrigen pH-Wert anzuheben, kann Natriumhydroxid zugesetzt werden, während bei einem zu hohen pH-Wert Phosphorsäure zugegeben werden kann. pH-Regulatoren können bis zu 5 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung enthalten sein.
Abrasivstoffe, auch als Putz- oder Schleifstoffe bezeichnet, entfernen während des Zahnreinigungsvorgangs meist zusammen mit der Zahnbürste Plaque und schädliche Bakterien von der Zahnoberfläche und können ebenfalls für eine Aufhellung sorgen. Abrasivstoffe können in der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung vorzugsweise in einer Menge von bis zu 15 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 12 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung enthalten sein. Beispiele für Abrasivstoffe sind Schlämmkreide, Marmorpulver und/oder Silikatverbindungen wie Silica.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung ein oder mehrere Aromastoffe, welche der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung den gewünschten Geschmack geben können Dieser eine oder diese mehreren Aromastoffe können sowohl natürliche, naturidentische, synthetische Aromastoffe und/oder Mischungen daraus sein. Beispiele für Aromastoffe sind Limonene, Geraniol, Citronellol und Eugenol. Zudem können Aromastoffe speichelanregend sein, wobei die Feuchtigkeit des Speichels einen positiven Einfluss auf die Remineralisierung des Zahnes haben kann. Ein Beispiel für einen speichelanregenden Aromastoff ist Pellitorin, insbesondere trans-Pellitorin.
Aromastoffe können in der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung vorzugsweise in einer Menge von 0 bis zu 5 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung enthalten sein.
Feuchthaltemittel sind Zusatzstoffe, die das Austrocknen der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung verhindern, indem sie bei der Herstellung zugesetztes Wasser binden (d. h. ein Verdunsten verhindern) oder bei der Lagerung Luftfeuchtigkeit an sich ziehen. Beispiele für Feuchthaltemittel sind Glycerin, Propan- 1,2-diol, Hexan-l,2-diol, Eidotter, Aloe-Vera-gel, Honig, Melasse, insbesondere Glycerin und Hexan-l,2-diol.
Feuchthaltemittel können in der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 25 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung enthalten sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Verwendung der Zahnpflegezusammensetzung eine kosmetische und/oder medizinische Verwendung sein. In anderen Worten kann die erfindungsgemäße Verwendung der Zahnpflegezusammensetzung die Verwendung im kosmetischen und/oder medizinischen Bereich umfassen. Die in der erfindungsgemäßen Verwendung eingesetzten kosmetischen und/oder Zahnpflegezusammensetzungen können in jeder dem Fachmann bekannten Form vorliegen, vorzugsweise in Form einer Zahnpasta, eines Mundgels, einer Mundspülung, einer Lutschtablette, eines Kaugummis, eines Schaums oder eines Sprays, mehr bevorzugt in Form einer Zahnpasta.
Eine Zahnpasta, auch als Zahncreme bezeichnet, kann zur mechanischen Zahnreinigung verwendet werden und ist eine weiche oder halbfeste Zusammensetzung zur oralen Anwendung, insbesondere an den Zähnen und/oder Zahnfleisch.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung als Zahncreme vor und enthält
0,1 bis 50 Gew.%, bevorzugt 0,2 bis 40 Gew.%, mehr bevorzugt 0,5 bis 30 Gew.%, insbesondere 1,01 bis 20 Gew.% CasCPCE OH)
0,5 bis 15 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.%, insbesondere etwa 7,0 Gew.% Xylit
0 bis 15 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 12 Gew.% Abrasivstoff, insbesondere Silica und/oder hydrated Silica (hydratisierte Kieselsäure)
0 bis 2,0 Gew.% bevorzugt 0,01 bis 2,0 Gew.%, mehr bevorzugt 0,05 bis 1,0 Gew.% antimikrobielle Substanz, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid und/oder Zinkchlorid, 0 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,3 bis 2,0 Gew.%, pH-Regulator, insbe sondere Phosphorsäure,
0 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.%, Aromastoff - von 0 bis zu 25 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.% Feuchthaltemittel, insbesondere Glycerin und/oder Hexan- 1,2-diol wobei sich die Angaben in Gew.% auf das Gesamtgewicht der Zahnpflegezusammen setzung beziehen. Der Rest ist gegebenenfalls destilliertes Wasser. Der pH-Wert liegt in einem neutralen Bereich von pH 6,5 bis 7,5.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die folgenden
Ausführungsformen:
1) Ca5(P04)3(0H) (Hydroxylapatit; HAP) zur Verwendung in der Behandlung von wenigstens einer Erkrankung ausgewählt aus Karies, Zahnerosion, Zahnabnutzung, Zahnabrieb, Bruxismus, Molarer-Inzisiver-Hypomineralisation (MIH), Amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta und Fluorose.
2) Ca5(P04)3(0H) zur Verwendung gemäß Punkt 1), wobei die Karies eine Code 3 oder Code 4 Karies gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) ist.
3) Ca5(P04)3(0H) zur Verwendung gemäß Punkt 1) oder 2), wobei die Karies eine Code 3 Karies gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) ist.
4) Ca5(P04)3(0H) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 1) bis 3) bei Kindern mit einem Alter zwischen 6 Monaten und 14 Jahren.
5) Ca5(P04)3(0H) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 1) bis 4), wobei CasCPCE OH) in aggregierter, vorzugsweise in mikro-aggregierter, Form vorliegt. 6) (Kosmetische / nicht therapeutische) Verwendung von Cas(P04)3(0H) zur Remineralisation von Zähnen bis zu einer Tiefe von 200 pm, vorzugsweise bis zu 100 pm.
7) Verwendung gemäß Punkt 6), wobei Ca5(P04)3(0H) in aggregierter, vorzugsweise in mikro-aggregierter, Form vorliegt.
8) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca5(P04)3(0H) (Hydroxylapatit;
HAP) zur Verwendung in der Behandlung von wenigstens einer Erkrankung ausgewählt aus Karies, Zahnerosion, Zahnabnutzung, Zahnabrieb, Bruxismus, Molarer-Inzisiver-Hypomineralisation (MIH), Amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta und Fluorose.
9) Zahnpflegezusammensetzung umfassend CasCPCE OH) zur Verwendung gemäß Punkt 8), wobei die Karies eine Code 3 oder Code 4 Karies gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) ist.
10) Zahnpflegezusammensetzung umfassend CasCPCE OH) zur Verwendung gemäß Punkt 8) oder 9), wobei die Karies eine Code 3 Karies gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) ist.
11) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca5(P04)3(0H) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 8) bis 10) bei Kindern mit einem Alter zwischen 6 Monaten und 14 Jahren.
12) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca5(P04)3(0H) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 8) bis 11), wobei Ca5(P04)3(0H) in aggregierter, vorzugsweise in mikro-aggregierter, Form vorliegt.
13) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca5(P04)3(0H) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 8) bis 12), wobei die Zahnpflegezusammensetzung eine Zahnpasta, ein Mundgel, eine Mundspülung, eine Lutschtablette, ein Kaugummi, ein Schaum oder ein Spray ist. 14) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Cas(P04)3(0H) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 8) bis 13), wobei die
Zahnpflegezusammensetzung Cas(P04)3(0H) in einer Menge von 0,1 bis 50,0 Gew. %, vorzugsweise 0,1 bis 20.0 Gew. % umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zahnpflegezusammensetzung.
15) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Cas(P04)3(0H) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 8) bis 14), wobei die
Zahnpflegezusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutische oder kosmetische Inhaltstoffe umfasst.
16) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca5(P04)3(0H) zur Verwendung gemäß Punkt 15), wobei der eine oder die mehreren pharmazeutischen oder kosmetischen Inhaltsstoffe pH-Regulatoren, Xylit, Abrasivstoffe und Aromastoffe umfassen.
17) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca5(P04)3(0H) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 8) bis 16, wobei die
Zahnpflegezusammensetzung frei von Fluorid ist.
18) (Kosmetische / nicht therapeutische) Verwendung einer Zahnpflege zusammensetzung umfassend Ca5(P04)3(0H) zur Remineralisation von Zähnen bis zu einer Tiefe von 200 pm, vorzugsweise bis zu 100 pm.
19) Verwendung gemäß Punkt 18), wobei Ca5(P04)3(0H) in aggregierter, vorzugsweise in mikro-aggregierter, Form vorliegt.
20) Verwendung gemäß Punkt 18) oder 19), wobei die Zahnpflegezusammensetzung eine Zahnpasta, ein Mundgel, eine Mundspülung, eine Lutschtablette, ein Kaugummi, ein Schaum oder ein Spray ist. 21) Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 18) bis 20), wobei die Zahnpflegezusammensetzung Cas(P04)3(0H) in einer Menge von 0,1 bis 50,0 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 20.0 Gew.% umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zahnpflegezusammensetzung.
22) Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 18) bis 21), wobei die Zahnpflegezusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutische oder kosmetische Inhaltstoffe umfasst.
23) Verwendung gemäß Punkt 22), wobei der eine oder die mehreren pharmazeutischen oder kosmetischen Inhaltstoffe pH-Regulatoren, Xylit, Abrasivstoffe, und Aromastoffe umfassen.
24) Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 18) bis 23, wobei die Zahnpflegezusammensetzung frei von Fluorid ist.
Nachstehend wird die Erfindung an Beispielen erläutert.
Beispiel 1:
Eine Zahncreme wurde hergestellt, welche folgende Bestandteile enthält:
Demineralisiertes Wasser 44,30 Gew.%
Hydriertes Stärkehydrolysat 21,60 Gew.%
Silica hydrated (hydratisierte Kieselsäure) 13,00 Gew.%
Hydroxylapatit 10,00 Gew.%
Xylit 7,00 Gew.%
Silica (hochdispers) 2,50 Gew.%
Natriumcarboxymethylcellulose 0,80 Gew.%
Hexan-l,2-diol 0,40 Gew.%
Aroma 0,40 Gew. % Die Zahncreme ist eine leicht beigefarbene, homogene, cremige Paste mit gemittelten pH-Wert von 7,2 auf.
Studie
Zu Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung wurde eine Studie angefertigt.
Figuren:
Figur 1 zeigt ein Flussdiagramm mit der schrittweisen Methodik. Dies ist eine Crossover-Studie, so dass bei den 30 Testpersonen, welche die Studie vollständig absolvierten, die beiden Eingriffe in einem Crossover-Design als Phase I & II vorgenommen wurden.
Figur 2 zeigt repräsentative mikroradiographische Bilder von gesundem Zahngewebe vor (A) und nach (B) inter-oraler Exposition zur Demineralisation, während die Testperson eine Kinderzahnpasta (Karex™) verwendet, welche 10% Hydroxylapatit in Form von Mikroclustern enthält.
Figur 3 zeigt repräsentative mikroradiographische Bilder von gesundem Zahngewebe vor (A) und nach (B) inter-oraler Exposition zur Demineralisation, während die Testperson eine Kinderzahnpasta (Elmex) verwendet, welche 500 ppm Fluorid als Aminfluorid enthält.
Figur 4 zeigt repräsentative mikroradiographische Bilder von unter der Oberfläche liegenden Läsionen am Zahnschmelz (anfängliche Kariesläsionen) vor (A) und nach (B) in situ Remineralisation durch die Behandlung einer Kinderzahnpasta (Karex™), welche 10% Hydroxylapatit in Form von Mikroclustern enthält.
Figur 5 zeigt repräsentative mikroradiographische Bilder von unter der Oberfläche liegenden Läsionen am Zahnschmelz (anfängliche Kariesläsionen) vor (A) und nach (B) in situ Remineralisation durch die Behandlung einer Kinderzahnpasta (Elmex), welche 500 ppm Fluorid als Aminfluorid enthält.
Art und Weise der Studie
In einer randomisierten, monozentrischen, in situ kontrollierten Crossover- Doppelblindstudie wurden zwei Kinderzahnpastazusammensetzungen, welche entweder 10% Hydroxylapatit in Form von Mikroclustern oder 500 ppm als Aminfluorid (AMF) bereitgestelltes Fluorid enthalten, hinsichtlich ihrer Fähigkeit, Remineralisation zu induzieren und die Entwicklung von anfänglichen Kariesläsionen zu verhindern, miteinander verglichen.
Testpersonenauswahl
In die Studie wurden 32 Personen verschiedener ethnischer Herkunft im Alter von 18 bis 60 Jahren eingeschlossen, die keine Antibiotika oder Medikamente nahmen, die den Speichelfluss beeinträchtigen und mindestens 20 natürliche, nicht verkronte Zähne hatten, und die in der Vergangenheit Karies, aber zu Beginn der Studie keine klinisch aktive Karies hatten. Zudem hatten die Personen keine Zahn- und/oder Zahnfleischerkrankungen, waren weder schwanger oder stillten, noch rauchten sie Tabakprodukte.
Erzeugung von künstlicher anfänglicher Karies und Herstellung der in situ- Vorrichtung
32 frisch gezogene menschliche Milchzähne ohne Karies, Risse oder Zahnschmelzdefekte wurden ausgewählt und gereinigt. Vier Zahnblöcke wurden aus bukkalen und lingualen Oberflächen von jedem der ausgewählten Zähne hergestellt, wobei jeder der Blöcke ca. 2 mm Länge, 2 mm Breite und 1,5 mm Tiefe aufwies. Zwei Blöcke wurden als gesunde Blöcke für die Beurteilung der Demineralisationsverhinderung zurückgehalten, während bei den zwei zur Beurteilung der Remineralisation bestimmten Blöcke künstlich anfängliche Karies herbeigeführt wurde. Alle Seiten eines jeden Blocks wurden in zwei Lagen mit säureresistentem Nagellack überzogen außer der bukkalen bzw. lingualen Oberfläche, auf der eine anfängliche Kariesläsion (Demineralisation) erzeugt wurde, indem die freiliegende Oberfläche sieben Tage einem angesäuerten Gelsystem (0,1 M Milchsäure, 0,1 M Natriumhydroxid, 60% w/v Hydroxyethylcellulose, pH-Wert 4,5) ausgesetzt wurde. Anschließend wurde der Nagellack vorsichtig mit Aceton entfernt. Ein ca. 150 pm dicker Zahnabschnitt wurde von jedem Zahnblock geschnitten, um die Grundlinie von Mineralverlust (Dzi) und Läsionstiefe (LDi) jeder herbeigeführten anfänglichen Kariesläsion zu messen und die für die Remineralisationsbewertung geeigneten Läsionen auszuwählen. Die Abschnitte wurden wie folgt für die transversale Mikroradiographie vorbereitet. Beide Seiten der Abschnitte wurden unter Verwendung eines Läppfilms in einer MultiPrep™-Präzisionspoliermaschine von Allied High Tech poliert, um planparallele Oberflächen zu schaffen und die Dicke der Abschnitte auf 100 pm zu verringern. Daraufhin wurden die Abschnitte auf einer hochauflösenden Glasröntgenplatte des Typs 1A von Microchrome Technology, CA, USA unter Verwendung eines Philips Röntgenstrahlerzeugers mit den geeigneten Einstellungen mikroradiographiert. Die Platten wurden der Strahlung 10 Minuten bei einer Anodenspannung von 20 kV und einem Röhrenstrom von 10 mA ausgesetzt und dann weiterverarbeitet, wobei das weitere Verarbeiten aus einer fünfminütigen Entwicklung in einem Kodak HR-Entwi ekler, einer fünfzehnminütigen Fixierung mit einem Fixierungsmittel (Kodak Rapid-fixer) und einem dreißigminütigen Waschen bestand. Nachdem dem Trocknen wurden die Mikroradiographen unter einem optischen Mikroskop (Leica DMR) untersucht, das über eine Kamera (Sony; Modell XC-75 CE CCTV) mit einem PC verbunden war. Unter Verwendung einer Software zur Bildanalyse (TMR2006 Version 3.0.0.11; Inspector Research Systems, Amsterdam) wurden das vergrößerte Bild der Mikroradiographen unter Standardbedingungen bezüglich Lichtintensität und Vergrößerung zusammen mit dem aus der Literatur beschrieben Bild eines Stufenkeils analysiert. Dann wurden die Bilder nur zur Auswahl der für den Vergleichsversuch geeigneten Läsionen verwendet. Nur die Proben, die kariesähnliche Oberflächenläsionen aufwiesen, welche eine einigermaßen einheitliche Breite über ihre Länge zeigten, wurden für den Remineralisationsprozess ausgewählt. Ihre Blöcke wurden für die Vorrichtung der in situ Anwendung verwendet. Wie oben erwähnt, wurden die vier Blöcke von jedem Zahn wie folgt verteilt: zwei Blöcke mit Läsionen zur Remineralisationsbewertung und zwei Blöcke für die Beurteilung der Demineralisationshemmung. Diese Blöcke wurden verwendet, um die in situ Vorrichtung wie folgt herzustellen. Jeder Block wurde mit einer Polyestergase (Bard Peripheral Vascular, Inc. Tempe, AZ, USA) bedeckt und in eine kieferorthopädisch angepasste Halterung montiert. Die Vorrichtung besteht aus einem kieferorthopädischen Molarenpolster mit haltendem Netzfutter (American Orthodontics Corp., Sheboygan, USA) mit einem Ring aus 0,7 mm kieferorthopädischem Draht, der so gebogen ist, dass der Ring jeden Testblock eng umschließt. Jede Vorrichtung wurde mit Gammastrahlung vor der Übergabe an die Testperson sterilisiert.
Durchführung der Studie
Die Studie wurde in zwei unterschiedlichen Behandlungsphasen durchgeführt, bei denen die Testpersonen einer der folgenden zwei Behandlungen in einem randomisierten, Crossover-Vergleich unterzogen wurden: (A) Zahnpasta enthaltend 10% Hydroxylapatit in Form von Mikroclustern (Kinder Karex™ , Dr. Kurt Wolff GmbH &Co. KG, Bielefeld, Deutschland und (B) Zahnpasta enthaltend 500 ppm als Aminfluorid (AMF) bereitgestelltes Fluorid (Elmex Kinderzahnpasta, GABA GmbH, Hamburg, Deutschland). Nach einer einwöchigen Spülphase folgte eine vierwöchige Behandlungsphase, die aus zwei zweiwöchigen Phasen bestand, während denen jede Testperson ihre/seine zugeteilte Behandlung unter den folgenden Voraussetzungen anwandte: die erste zweiwöchige Phase für die Testpersonen, welche die in situ- Vorrichtung mit gesundem Zahnschmelzblock trugen, und die zweiwöchige Phase für die Testpersonen welche die in V/w-Vorrichtung mit Zahnschmelzblock mit Läsionen trugen.
Den Testpersonen, welche den Einschlusskriterien genügten, wurde für die einwöchige Spülphase zur jeweils zweiminütigen Anwendung zweimal täglich (morgens und abends) eine speziell angefertigte Spülzahnpasta gegeben, welche weder Hydroxylapatit noch Fluorid enthielt. Nach der Spülphase wurden die Testpersonen durch den Koordinator, welcher durch ein Computerprogram erzeugte, randomisierte Nummern vergab, entweder der Gruppe, die Hydroxylapatit verwendete, oder der Gruppe, die Aminfluorid verwendete, zugeordnet. Um jedoch sicherzustellen, dass sowohl die den Versuch durchführenden Personen wie auch die Testpersonen gegenüber dem Produkt blind waren, wurden alle Zahnpastatuben durch die herstellende/verpackende Firma gleich verpackt und codiert. Nach der Randomisierung wurden die vier Block-tragenden in V/w-Vorrichtungen, welche von einem Zahn stammten, einer Testperson zugeordnet. Danach wurde die erste der vier zugeordneten Vorrichtungen in Übereinstimmung mit den gängigen Grundsätzen der kieferorthopädischen Praxis von einem qualifiziertem Zahnarzt auf der bukkalen Oberfläche des ausgewählten unteren Molaren befestigt. Um die Vorrichtung zu befestigen, wurde die bukkale Oberfläche des ausgewählten Zahns vorsichtig für 30 Sekunden angeätzt, mit Wasser gewaschen, für 30 Sekunden getrocknet und unter Verwendung von Watterollen isoliert. Die Unterseite der Vorrichtung wurde mit Transbond™ XT leicht härtender Klebepaste (3M Unitek, Monrovia, Ca, USA) beaufschlagt und vorsichtig platziert. Das an den Seiten austretende, überschüssige Material wurde zum Abdecken der Seiten verwendet und die Klebepaste wurde durch die Anwendung eines Ortholux XT (3M Unitek, Monrovia, CA, USA) 20 Sekunden gehärtet. Nach dem Befestigen der Vorrichtung wurde jeder Testperson ihre/seine entsprechende Testzahnpasta und eine spezielle weiche Zahnbürste gegeben. Die Testpersonen wurden angewiesen, mit ihrer Routine des täglich zweimaligen, zweiminütigen Zähneputzens unter Verwendung von nur 10 Milliliter Wasser zum Spülen fortzufahren. Zusätzlich wurden spezielle Instruktionen zum Verteilen der Zahnpasta gegeben, und die Testpersonen wurden aufgefordert, nicht direkt die Vorrichtung zu putzen, und mindestens 30 Minuten nach dem Putzen nichts zu essen oder zu trinken sowie auf die Verwendung weiterer Produkte für die Oralhygiene (wie Mundspülung, Kaugummis etc.) zu verzichten. Zur Kontrolle wurde jeder Testperson zum Aufzeichnen der Zeit jeder Putzphase ein Tagebuch bereitgestellt und das Gewicht der Zahnpastatuben wurde bestimmt. Nach zwei Wochen wurde den Testpersonen ohne an diesem Morgen die Testzahnpasta zu verwendet zu haben die Vorrichtung entnommen und zur Analyse ins Labor geschickt. Die Vorrichtung für die zweite zweiwöchige Behandlungsphase wurde befestigt. Nach der Vervollständigung der zweiten zweiwöchigen Behandlungsphase wurde den Testpersonen die zweite Vorrichtung entnommen und eine Spülzahnpasta sowie eine Zahnbürste mit weichen Borsten gegeben, sodass sie sich ohne Vorrichtung einer siebentägigen Spülphase zur Vorbereitung auf die Phase 2 der Studie unterziehen konnten. Nach Abschluss dieser Spülphase wurde die Prozedur der Phase 1 zur Vervollständigung der zweiten zweiwöchigen Behandlung wiederholt, sodass jede Testperson durch beide Arme der Studie gegangen war.
Nachstudienvorgehen und Studienausgang
Nach der inter-oralen Exposition wurde ein etwa 150 pm dicker Anschnitt aus jedem gesundem und jedem Läsionen-enthaltendem Zahnblock geschnitten und wie vorher für die Kontrollabschnitte für die Basislinie beschrieben zur Mikroradiographie verarbeitet. Obwohl die Läsionen-enthaltenden Kontrollabschnitte zur Auswahl geeigneter Läsionen mikroradiographiert wurden, wurden sie erneut zusammen mit Nachtestabschnitten zur Quantifizierung von Dz und LD der Läsionen, wie bei den Abschnitten für die Basislinie, mikroradiographiert. Dieser Schritt ermöglicht das Mikroradiographieren und Analysieren von Kontroll- und Testabschnitten vom selben Block unter gleichen Bedingungen. Für die Läsionen-enthaltenden Abschnitte ergab dieser Prozess den Mineralverlust (Dzi) und Läsionstiefe (LDi) vor dem Test, den Mineralverlust (ÄZ2) und Läsionstiefe (LD2) nach dem Test und die Mikroradiogramme für die Läsionen vor und nach dem Test. Für die gesunden Abschnitte ergab dieser Prozess den Mineralverlust (Dz) und Läsionstiefe (LD) nach dem Test und die Mikroradiogramme vor und nach dem Test. Unter Verwendung der Mikroradiogramme wurde das Muster und das Ausmaß der Remineralisation in jeder Läsion, welche durch die Behandlung durch jeden Behandlungsarm produziert wurde, durch Vergleichen der Bilder vor und nach dem Test untersucht. Für jede Testperson wurde der Mineralverlust nach Behandlung von dem Mineralverlust vor Behandlung abgezogen, und dann unter den Testpersonen durch Teilen dieser Differenz durch den Mineralverlust vor der Behandlung zum Erhalt der Remineralisation in Prozent standardisiert. Die Tiefe der Läsionen vor und nach der Behandlung wurde auf dieselbe Weise gehandhabt, um die Verringerung der Läsionstiefe in % zu erhalten. Die beiden verwendeten Zahnpasten wurden unter Verwendung dieser Werte verglichen. Analyse und Berechnung der Probengröße
Die Probengrößenberechnungen wurden unter Verwendung von nQuery Advisor Software (Statistical Solutions, Cork, Irland) durchgeführt. Basierend auf vorangegangenen Studien, in welchen die durchschnittliche prozentuale Remineralisation 30,3 mit einer Standardabweichung von 16,3 betrug und auf der Annahme, dass jede der beiden Zahnpastazusammensetzungen Remineralisation und eine Verringerung der Läsionstiefe von signifikant mehr als Null fördert, hat eine effektive Probengröße von 30 Testpersonen eine Aussagekraft von 0,95 mit einem einseitigen 0,05 Signifikanzniveau. Hiermit kann unter Verwendung eines zweiseitigen t-Tests von zwei unabhängigen Mitteln ein Unterschied zwischen einem hypothetischen Mittel von Null und einem Probenmittel der Remineralisation, das gleich oder größer als 10% ist, festgestellt werden. Zur Bereitstellung eines 5%igen Ausfalls wurden jedoch 32 Testpersonen eingeschlossen.
Statistische Analyse
Zur Bestimmung von Mineralverlust und Läsionstiefe wurden jeweils drei Endpunkte bestimmt (1). Die mittlere Menge an Remineralisation und die mittlere Menge an Läsionstiefenverringerung wurde für die Hydroxylapatit-haltige Zahnpasta (Karex™) als jeweiliger Prozentsatz des Mineralverlusts vor der Behandlung und Läsionstiefe vor der Behandlung bestimmt. Diese Prozentsätze wurden mit einem Wert von 0, welcher der zu erwartende Wert einer Zahnpasta ohne einen Effekt ist, verglichen. Der hierzu verwendete statistische Test war ein einseitiger t-Test eines Gruppenmittels. (2) Auf die gleiche Weise wurden die mittlere Menge an Remineralisation und die mittlere Menge an Läsionstiefenverringerung für die Aminfluorid-haltige Zahnpasta (Elmex) bestimmt und ebenfalls mit 0 verglichen. (3) Der primäre Endpunkt wurde unter Verwendung des zweiseitigen t-Tests von zwei unabhängigen Mitteln genommen, um die Mittel der Hydroxylapatit-haltigen Zahnpasta ( Karex™) mit dem Mittel der Aminfluorid-haltigen Zahnpasta (Elmex) zu vergleichen. Eine Äquivalenz wurde festgestellt, wenn der Unterschied zwischen den beiden Zahnpastazusammensetzungen für jede Messmethode als klinisch nicht relevant und mit D < 20% betrachtet wurde, wobei das statistische Paket R, Version 3.5.0 für die Analyse verwendet wurde.
Ergebnisse
Wie auch aus Figur 1 zu entnehmen ist, sind zwei Testpersonen aus der Studie ausgeschieden, eine während/nach der Spülphase und eine in der ersten zweiwöchigen Behandlungsphase während des Tragens der Vorrichtung. Die Studie haben 30 Testpersonen (19 weibliche und 11 männliche) verschiedener ethnischer Herkunft mit einem Durchschnittalter von 39,5 Jahren beendet.
Die mittlere Rate an Remineralisation und Läsionstiefenverringerung wird in der untenstehenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1: Mittlere Raten an Remineralisation und Läsionstiefenverringerung in % für jede Zahnpasta
Wie aus der obenstehenden Tabelle zu erkennen ist, zeigt jede der Zahnpasten eine Remineralisation über 50% und eine Läsionstiefenverringerung von mehr als 25%. Bei beiden Zahnpasten war die mittlere Remineralisation und mittlere Läsionstiefenverringerung statistisch signifikant größer als 0. Beim Vergleich miteinander ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied in Remineralisation (p=0,81) oder Läsionstiefenverringerung (p=0,68). Das 95% Konfidenzintervall des Unterschieds zwischen HAP (Karex™) und Aminfluorid (Elmex) für die Mineralisation lag bei -8,8% bis zu 6,5% und das 95% Konfidenzintervall des Unterschieds zwischen HAP (Karex™) und Aminfluorid (Elmex) für die Läsionstiefenverringerung lag bei -6,8% bis zu 4,1%. Folglich bestätigt diese Studie, dass eine HAP-enthaltende Zahnpasta in ihrer Effektivität einer Fluorid-enthaltenden Zahnpasta nicht unterlegen ist.
Bei der Analyse der gesunden Zahnblöcke, die hinsichtlich der Fähigkeit der beiden Zahnpasten die Demineralisation von gesunden Zahnoberflächen zu verhindern untersucht wurden, gab es keinen Beweis für Demineralisation in einem der Zahnblöcke nach der intra-oralen Exposition bei beiden Zahnpasten, wie aus den Figuren 2A & 2B wie auch aus Figuren 3A & 3B zu entnehmen ist. Bei einem differenzierten Vergleich der Mikroradiograme der Läsion-enthaltenden Proben, welche der Behandlung der Zahnpasten mit HAP (Figuren 4A & 4B) und Aminfluorid (Figuren 5A & 5B) ausgesetzt waren, mit den entsprechenden Kontrollmikroradiogrammen konnte Folgendes festgestellt werden. Während die HAP-enthaltende Zahnpasta eine homogenere Remineralisation über die gesamte Dicke der unter der Oberfläche liegenden Läsion verursachte (Figur 4B) war die von der Aminfluorid-enthaltenden Zahnpasta verursachte Remineralisation dichter in der äußeren Hälfte (Oberflächenbereich), sodass in Figur 5B deutlich zwei Bereiche mit unterschiedlicher Dichte zu erkennen sind. Insgesamt wurden keine Vorfälle von nachteiligen Effekten durch die Testpersonen berichtet oder klinisch festgestellt.
Zusammenfassend kann also festgestellt werden, dass eine HAP-enthaltende Zahnpasta hinsichtlich der Remineralisation und der Läsionstiefenverringerung einer Fluorid-enthaltenden Zahnpasta ebenbürtig ist, ohne jedoch die erwähnten negativen Nebeneffekte, die mit der Verwendung einer Fluorid-haltigen Zahnpasta einhergehen können, aufzuweisen.
Zudem kann im Gegensatz zu einer Fluorid-enthaltenden Zahnpasta, welche eine Demineralisation verhindert und eine Remineralisation im Oberflächenbereich bis etwa 30 pm verursacht, ein HAP-enthaltende Zahnpasta dazu verwendet werden, eine Demineralisation zu verhindern und auch unter der Oberfläche liegende Bereiche, wie beispielsweise im gezeigten Fall von etwa 100 pm, zu remineralisieren. Es wurde also unter Mundhöhlenbedingungen (in situ ) gezeigt, dass insbesondere tieferliegende demineralisierte/kariöse Zahnschmelzareale homogen remineralisiert werden. Hierdurch kann eine verbesserte Widerstandfähigkeit der Zähne gegenüber Zahnerkrankungen erreicht werden.

Claims

Ansprüche
1. Verwendung von Ca5(P04)3(0H) (Hydroxylapatit; HAP) zur Remineralisation von Zähnen bis zu einer Tiefe von 200 pm, vorzugsweise bis zu 100 pm.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung einer der Erkrankungen ausgewählt aus Karies, Zahnerosion, Zahnabnutzung, Zahnabrieb, Bruxismus, Molarer-Inzisiver-Hypomineralisation (MIH), Amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta und Fluorose.
3. Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Karies eine Code 3 oder Code 4 Karies gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICD AS) ist.
4. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei Ca5(P04)3(0H) in aggregierter, vorzugsweise in mikro- aggregierter, Form vorliegt.
5. Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verwendung eine kosmetische oder medizinische Verwendung ist.
6. Verwendung einer Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca5(P04)3(0H) (Hydroxylapatit; HAP) zur Remineralisation von Zähnen bis zu einer Tiefe von 200pm, vorzugsweise bis zu 100 pm.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6 zur Behandlung einer der Erkrankungen ausgewählt aus Karies, Zahnerosion, Zahnabnutzung, Zahnabrieb, Bruxismus, Molarer-Inzisiver-Hypomineralisation (MIH), Amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta und Fluorose.
8. Verwendung gemäß Anspruch 6 und/oder Anspruch 7, wobei die Zahnpflegezusammensetzung Ca5(PC>4)3(OH) in einer Menge von 0,1 bis 50,0 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 20.0 Gew.% umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zahnpflegezusammensetzung.
9. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Zahnpflegezusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutische oder kosmetische
Inhaltstoffe umfasst und/oder frei von Fluorid ist.
10. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Verwendung eine kosmetische oder medizinische Verwendung ist.
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