DE102020001823A1

DE102020001823A1 - Tiefenmineralisation von Hydroxylapatit

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Publication number: DE102020001823A1
Application number: DE102020001823.8A
Authority: DE
Inventors: Joachim Enax; Frederic Meyer; Erik Schulze zur Wiesche
Original assignee: Dr Kurt Wolff GmbH and Co KG
Current assignee: Dr Kurt Wolff GmbH and Co KG
Priority date: 2019-12-05
Filing date: 2020-03-19
Publication date: 2020-10-22
Also published as: EP4069185A1; CA3157098A1; WO2021110978A1; US20230027912A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ca5(PO4)3(OH) (Hydroxylapatit; HAP) und einer Ca5(PO4)3(OH) umfassenden Zahnpflegezusammensetzung zur Tiefenmineralisation von demineralisierten Zähnen, insbesondere zur Tiefenmineralisation von demineralisiertem Zahnschmelz. Der erfindungsgemäß verwendete Ca5(PO4)3(OH) und die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung können bei der Behandlung und/oder Prävention diverser die Zähne betreffender Erkrankungen, insbesondere von Karies, eingesetzt werden.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ca₅(PO₄)₃(OH) (Hydroxylapatit; HAP) und einer Ca₅(PO₄)₃(OH) umfassenden Zahnpflegezusammensetzung zur Tiefenmineralisation von demineralisiertem Zähnen, insbesondere zur Tiefenmineralisation von demineralisiertem Zahnschmelz. Der erfindungsgemäß verwendete Ca₅(PO₄)₃(OH) und die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung können bei der Behandlung und/oder Prävention diverser die Zähne betreffender Erkrankungen, insbesondere von Karies, eingesetzt werden.
Schon allein wegen der weltweit immer kohlenhydratreicheren Ernährung gewinnt die Zahnpflege immer mehr an Bedeutung. So wird neben ästhetischen Aspekten zunehmend besonderer Wert auf die Vorsorge gelegt, wobei hier vor allem die Verminderung oder gar Vermeidung von Plaque, Karies, und/oder Halitosis (Mundgeruch) sowie ein gesundes Zahnfleisch im Mittelpunkt stehen.
Das Zahnfleisch zeichnet sich unter anderem dadurch aus, dass es die Zähne zervikal umgibt. Dabei umschließt das Zahnfleisch den Zahnhals, wodurch die Eintrittsstelle des Zahnes in den Kieferknochen der Mundhöhle abgedichtet wird. Das Zahnfleisch dient somit unter anderem dem Schutz und als Halterung des Zahnes.
Die verschiedenen Teile eines natürlichen Zahnes sind Zahnkrone, Zahnhals und Zahnwurzel, wobei diese aus mehreren Schichten aufgebaut sind. Von diesen Schichten sieht man normalerweise nur den außenliegenden Zahnschmelz (Enamelum), der das Dentin und weitere Schichten umschließt. Um beispielsweise Nahrung ohne Schaden an den Zähnen zerbeißen oder zermahlen zu können, ist der Zahnschmelz sehr hart. Er besteht zu etwa 97 Gew.% aus Hydroxylapatit, welcher die Summenformel Ca₅(PO₄)₃(OH) aufweist. Das Dentin gilt auch als Zahnhartsubstanz und besteht zu etwa zwei Dritteln ebenfalls aus Hydroxylapatit. Dentin enthält neben Hydroxylapatit aber auch noch Proteine und Wasser und ist aus diesem Grund nicht so hart wie der Zahnschmelz.
Zahnerkrankungen wie Karies können auf der Bildung von bakteriellen Mikrofilmen basieren und/oder auf bakteriellen Entzündungen beruhen. Obwohl durch Vorsorge eigentlich häufig vermeidbar, bleibt Karies eine der häufigsten chronischen Erkrankungen bei Kindern zum Beispiel in den USA und es besteht weltweit gerade bei ärmeren Kindern ein großer Bedarf an Produkten zur Heilung von an Karies befallenen Zähnen.
Neben Karies gibt es weitere Zahnerkrankungen wie Zahnerosion, Bruxismus und Amelogenis imperfecta. Außerdem ist zum Beispiel die Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation (MIH) weit verbreitet und ein weltweit zunehmendes Problem. So sind laut der Fünften Deutschen Mundgesundheitsstudie (DMSV) 28,7 % der 12-Jährigen im Land betroffen und haben mindestens einen von Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation (MIH) betroffenen Zahn, während bei der vergleichbaren Personengruppe 18,7 % Kariesläsionen aufweisen.
Es ist dokumentiert, dass der Speichel aufgrund seiner Übersättigung an Ca²⁺-und PO₄ ^3--Ionen in bioverfügbarer Form und seiner Anreicherung an diverseren, für die Aufrechterhaltung der Unversehrtheit von hartem Gewebe wichtigen Proteinen einen vor Karies schützenden Effekt hat. Insbesondere wird durch Übersättigung des Speichels an Ca²⁺- und PO₄ ^3--Ionen bei einem physiologischen pH-Wert sichergestellt, dass diese bioverfügbaren Ionen in Zahnläsionen mit unzulänglicher Mineralisierung diffundieren können, um dort eine Remineralisation zu induzieren. Allerdings ist der durch den Speichel bewirkte, vor Karies schützende und remineralisierende Effekt nicht nur langsam, sondern augenscheinlich auch unzureichend, Personen vor Karies zu schützen und/oder bereits bestehende Zahnläsionen ohne Zugabe von remineralisationsverstärkenden Zusätzen zu remineralisieren.
Der Einsatz von fluoridhaltigen Zahnpflegepräparaten erscheint sowohl bei der Vermeidung der Kariesausbreitung als auch bei der Remineralisation von anfänglichen Zahnläsionen als geeignet. Als Fluoridquellen eignen sich verschiedene Fluoridverbindungen, wie beispielsweise Natriumfluorid, Zinnfluorid, Aminfluoride und Monofluorphosphate. Allerdings scheint es Grenzen zu geben, was die Anwendung von Fluoriden allein bei der Kariesvorbeugung und/oder -behandlung sowie der Remineralisation betrifft. So wird berichtet, dass die Gefahr einer Kariesbildung trotz Fluoridgabe bei Personen jedes Alters weiterhin vorhanden ist, und dass neben der Bereitstellung von Fluorid auch weiterhin bioverfügbare Ca²⁺-und PO₄ ^3--Ionen aus dem Speichel zum Erreichen der obengenannten Effekte notwendig sind. Weiterhin wird mit den kommerziell erhältlichen, fluoridhaltigen Zahnpflegeprodukten eine Remineralisation im äußeren Bereich der Läsion (bis zu 30 µm) erreicht. In anderen Worten, fluoridhaltige Zahnpflegeprodukte sind im Wesentlichen bei einer Remineralisation einer Läsion von bis zu 30 µm am effektivsten. Eine solche Remineralisation kann als Oberflächenremineralisation betrachtet werden, welche zu Lasten der vollständigen Remineralisation einer Läsion gehen und eine solche sogar erschweren kann.
Es ist bekannt, dass die Wirksamkeit von Fluoriden zum Beispiel bei der Remineralisation mit deren Dosierung zunimmt. Die Konzentration an Fluoriden in Zahnpflegeprodukten ist jedoch begrenzt, da bei zu hohen Dosierungen die Gefahr zunimmt, dass unerwünschte Nebeneffekte auftreten. Einer hiervon ist die sogenannte Fluorose, welche durch eine zu hohe Fluoridzufuhr entsteht und Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall aufweist. Weitere Beispiele sind die Knochenfluorose, welche sich durch Verdickung der äußeren Knochenschicht und dem damit einhergehenden Verlust an Elastizität und Belastbarkeit der Knochen zeigt, und die Schmelzfluorose, welche am Auftreten von weißlichen Schmelzflecken auf der Zahnoberfläche erkennbar ist. Zudem wird berichtet, dass durch das Verschlucken von Zahnpflegeprodukten mit einer Konzentration an Fluorid, welche noch unter der regulatorischen Konzentration von 1000 bis 1500 ppm bei nichtverschreibungspflichtigen Zahnpflegeprodukten liegt, bei Kindern unter 6 Jahren eine akute Fluoridvergiftung ausgelöst werden kann, die gelegentlich sogar tödlich enden kann.
Aus diesen Gründen muss häufig auf die für die Remineralisation eigentlich benötigte Konzentration an Fluoriden Abstand genommen und eine geringere für die Remineralisation suboptimale Konzentration eingesetzt werden.
Aufgrund der obenstehenden Einschränkungen sowohl bei dem homöostatischen Mechanismus durch den Speichel wie auch bei den auf Fluoridzugabe basierenden Ansätzen bei der Kariesvorbeugung und Remineralisation gibt es einen Bedarf an alternativen Strategien, die der Effizienz der Fluoridzugabe bei der Remineralisation mindestens gleichwertig sind, ohne jedoch die entsprechende unerwünschten Nebeneffekte zu zeigen.
Biomimetisch wirkende Zahn- und Mundspüllösungen mit künstlichem Zahnschmelz können z.B. Zink-Carbonat-Hydroxylapatit enthalten. Dieser Zink-Carbonat-Hydroxylapatit wird kommerziell auch als Microrepair bezeichnet. Weiterhin gibt es biometrische Zahnpflegeprodukte, die auf der Verwendung von Hydroxylapatit basieren. So beschreiben beispielsweise die DE 10 2016 114 189 und DE 10 2018 102 365 Oralpflegezusammensetzungen, welche synthetischen Hydroxylapatit enthalten, wobei Hydroxylapatit, wie obenstehend angedeutet, ein bioaktives und -kompatibles Material mit einer ähnlichen chemischen Zusammensetzung wie der Apatit des menschlichen Zahnschmelzes ist.
Es besteht jedoch weiterhin ein Bedarf an der Verwendung eines Produkts zur Behandlung oder Prävention diverser die Zähne betreffender Erkrankungen, wobei dieses Produkt auch zur Remineralisation von unter dem Oberflächenbereich liegenden Läsionen verwendet werden kann. In anderen Worten, die Verwendung des Produktes soll nicht nur eine Möglichkeit zur Prävention oder Behandlung zahlreicher Zahnerkrankungen, insbesondere von Karies, sondern auch eine Remineralisation in tieferen Schichten oder Kavitäten des Zahnschmelzes bereitstellen (Tiefenmineralisation), die mit herkömmlichen insbesondere Fluorid enthaltenden Produkten nicht gewährleistet werden kann.
Weiterhin soll bei der Verwendung des Produkts das ökologische Gleichgewicht im Oralbereich nicht signifikant gestört und/oder eine Zahnverfärbung oder Geschmacksstörung riskiert werden.
Diese Aufgaben werden durch die vorliegende Anmeldung gemäß den Ansprüchen gelöst.
Insbesondere konnte unerwartet festgestellt werden, dass die erfindungsgemäße Verwendung von Ca₅(PO₄)₃(OH) und/oder einer Ca₅(PO₄)₃(OH) umfassenden Zahnpflegezusammensetzung Karies vorbeugt werden kann und auch Läsionen bis in tiefere Schichten des Zahnes, insbesondere des Zahnschmelzes, remineralisiert werden können. Des Weiteren kann durch die erfindungsgemäße Verwendung von Ca₅(PO₄)₃(OH) oder einer Ca₅(PO₄)₃(OH) umfassenden Zahnpflegezusammensetzung eine Schutzschicht auf dem Zahn und über freigelegtes Dentin aufgebracht und insbesondere offene Dentintubuli verschlossen werden. Weiterhin wurde gefunden, dass der Zahnschmelz nach der Anwendung eine deutlich verringerte oder nicht mehr nachweisbare Strukturschädigung aufweist. Zudem kann bei der vorliegenden Verwendung auf eine Fluoridanwendung verzichtet werden. So können die vorstehend positiven Aspekte gewährleistet werden, ohne beispielsweise das bakterielle Gleichgewicht im Mundraum zu stören/zerstören und ohne unerwünschte Nebeneffekte, welche beispielsweise bei Verwendung von fluoridhaltigen Oralpflegeprodukten auftreten können, zu riskieren.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung Ca₅(PO₄)₃OH zur Mineralisation von Zähnen, insbesondere von Zahnschmelz, bis zu einer Tiefe von 200 µm, vorzugsweise bis 100 µm (Tiefenmineralisation).
Ca₅(PO₄)₃(OH) ist auch als Hydroxylapatit und seltener Hydroxyapatit bekannt. Es ist ein Mineral aus der Mineralklasse der Phosphate, welches in einem hexagonalen Kristallsystem kristallisiert. Zudem ist Hydroxylapatit ein Mitglied der Apatitgruppe und bildet mit Chlorapatit und Fluorapatit eine lückenlose Mischreihe.
Der erfindungsgemäß verwendete Ca₅(PO₄)₃(OH) wird vorzugsweise synthetisch hergestellt. Das bedeutet, dass der erfindungsgemäß verendete Ca₅(PO₄)₃(OH) vorzugsweise nicht durch Ausbrennen der organischen Bestandteile aus tierischem Material wie beispielsweise Knochen gewonnen wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der erfindungsgemäß verwendete Ca₅(PO₄)₃(OH) in reiner Form vor. Eine reine Form liegt erfindungsgemäß dann vor, wenn die im Ca₃(PO₄)₃(OH) enthaltenden Ionen (Ca²⁺, PO4^3- und OH^-) jeweils weniger als 1%, bevorzugt weniger als 0,5 %, noch mehr bevorzugt weniger als 0,1 % durch ein oder mehrere andere Ionen substituiert sind. Beispielsweise sind in reinem Hydroxylapatit die Ca²⁺-Ionen durch beispielsweise Mg²⁺ oder Zn²⁺ zu weniger als 1%, bevorzugt weniger als 0,5 %, noch mehr bevorzugt weniger als 0,1 % substituiert. Weiterhin bevorzugt enthält der erfindungsgemäß verwendete Hydroxylapatit keine Dotierung wie beispielsweise eine Zink-Carbonat-Dotierung.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform der Erfindung weist der Ca₅(PO₄)₃(OH) ein hexagonales Kristallgitter auf, bei dem die Länge der α-Achse 0,930 bis 0,950 nm, bevorzugt 0,933 bis 0,948 nm, besonders bevorzugt 0,936 bis 0,945 nm und die Länge der c-Achse 0,680 bis 0,700 nm, bevorzugt 0,682 bis 0,696 nm, besonders bevorzugt 0,685 bis 0,692 nm beträgt. Die Längen der α-Achse und der c-Achse werden durch eine Rietveld-Auswertung der entsprechenden Röntgenpulverdiffraktogramme bestimmt. Die Röntgenpulverdiffraktogramme selbst werden mittels einer Messung mit einem herkömmlichen Pulverdiffraktometer bei den routinemäßigen Einstellungen erhalten.
Es ist weiterhin bevorzugt, dass der erfindungsgemäß verwendete Ca₅(PO₄)₃(OH) eine weitgehend kugelförmige Kristallmorphologie aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegt der erfindungsgemäß verwendete Ca₅(PO₄)₃(OH) in aggregierter Form vor. Unter einer Aggregation wird in diesem Fall eine Zusammenlagerung von Molekülen oder Partikeln zu einem größeren Verband, dem Aggregat, verstanden. Diese Zusammenlagerung oder Aggregat wird durch verschiedene Kräfte und/oder Bindungsarten, wie ionische Bindung, Van-der-Waals-Kräfte, zwischenmolekulare Kräfte oder andere chemische Bindungsarten hervorgerufen und zusammengehalten. Der Grad an Aggregation und auch die Größe des Aggregats können mithilfe der Rasterelektronenmikroskopie bestimmt werden. Es ist bevorzugt, dass bei Ca₃(PO₄)₃(OH) in aggregierter Form selbst nach hohem Energieeintrag keine Nanopartikel nachgewiesen werden können. Als Nanopartikel werden Partikel mit einer Größe von weniger als 100 nm bezeichnet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform liegt der erfindungsgemäß verwendete Ca₅(PO₄)₃(OH) in mikroaggregierter Form. Unter mikroaggregierter Form werden Mikrocluster an Ca₅(PO₄)₃(OH)-Kristallen verstanden, wobei diese Microcluster eine vorzugsweise relativ einheitliche Form mit einer Länge bevorzugt von 60 bis 100 nm, insbesondere ungefähr 80nm, und einer Breite bevorzugt von 20 bis 40 nm, insbesondere ungefähr 30 nm, aufweisen.
Ein erfindungsgemäß geeigneter Ca₅(PO₄)₃(OH) wird beispielsweise in der DE 10 2016 114 189.5 beschrieben.
Der erfindungsgemäß verwendete Ca₅(PO₄)₃(OH) wird zur Remineralisation von Zähnen bis zu einer Tiefe von 200 µm, bevorzugt bis zu 150 µm, insbesondere bis zu 100 µm verwendet. Eine derartige Remineralisation von Zähnen bis in diese Tiefen wird als Tiefenmineralisation bezeichnet, da in diesem Fall nicht nur, wie im Stand der Technik beschrieben, die Zahnoberflächenbereiche bis zu einer Tiefe von ca. 30 µm, sondern auch tieferliegende Bereiche des Zahnes remineralisiert werden.
Es wurde unerwartet festgestellt, dass der erfindungsgemäß verwendete Ca₅(PO₄)₃(OH) bei der Behandlung und/oder Prävention zahlreicher Zahnerkrankungen eingesetzt werden kann.
In einer bevorzugen Ausführungsform der Erfindung kann der erfindungsgemäß verwendete Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Behandlung von (Zahn)Erkrankungen/Zuständen ausgewählt aus Karies, Zahnerosion, Zahnabrasion/, Attrition, Bruxismus, Molarer-Inzisiver-Hypomineralisation (MIH), Amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta und Fluorose eingesetzt werden.
Der Begriff Karies ist dem Fachmann geläufig. So wird im Allgemeinen unter Karies eine destruierende Erkrankung des Zahnhartgewebe, Zahnschmelz und Dentin verstanden.
Unter Zahnerosion werden Schädigungen der Zahnhartsubstanz durch Säuren verstanden, in anderen Worten Defekte am Zahnschmelz und/oder Zahnbein durch dentale Erosionen, welche, wenn sie zu spät behandelt werden, zu irreversiblen Schäden führen können.
Unter (Zahn)Abrasion wird der Verlust von Zahnhartsubstanz durch Reibung verstanden. Die Attrition ist eine Unterform der Abrasion, nämlich der Zahnhartsubstanzverlust durch reflektorisches Berühren der Zähne.
Bruxismus ist das unbewusste, meist nächtliche, aber auch tagsüber ausgeführte Zähneknirschen oder Aufeinanderpressen der Zähne, indessen Folge nicht nur die Zähne sondern auch der Zahnhalteapparat und Kaumuskulatur verschlissen werden können.
Die Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation (MIH), welche auch unter dem Namen „Kreidezähne“ bekannt ist, ist eine Schmelzbildstörung, d.h. eine Strukturschädigung des Zahnschmelzes.
Amelogenesis imperfecta gilt als eine genetisch bedingte Erkrankung, bei der es zu einer Störung der Zahnschmelzbildung kommt. In der Folge haben die Zähne ein erhöhtes Risiko der Kariesbildung und sind besonders temperaturempfindlich.
Dentinogenesis imperfecta ist eine autosomal dominant vererbte Fehlentwicklung/Strukturstörung der Zahndentitionen, die ungefähr bei 1 von 8000 Menschen auftritt und eine starke Abrasion der Zähne zur Folge hat.
Unter Zahn(Fluorose) (auch: Dentalfluorose) wird eine nichtentzündliche Erkrankung („gesprenkelte Zähne“) verstanden, welche durch eine zu hohe Fluoridzufuhr insbesondere während der ontogenetischen Entwicklung der Zähne entstanden ist.
Es wurde festgestellt, dass durch die erfindungsgemäße Verwendung den oben stehenden Zahn(Erkrankungen) vorgebeugt und/oder deren Verlauf zumindest signifikant verlangsamt und/oder vollständige Wiederherstellung der Zahnsubstanz, insbesondere der Zahnhartsubstanz, erreicht werden kann. Insbesondere konnte festgestellt werden, dass durch die erfindungsgemäße Verwendung bzw. nach deren Anwendung der Zahnschmelz eine deutlich verringerte oder nicht mehr nachweisbare Strukturschädigung aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die Karies eine Code 3 oder Code 4 Karies, bevorzugt eine Code 3 Karies; bestimmt gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS).
Gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) wird Karies in verschiedene Codes (Stufen) eingeteilt, wobei je höher der Code ist, umso stärker ist der Kariesbefall am Zahn und folglich auch seine Auswirkungen auf diesen Zahn.
Bei einer Code 0 Karies sind keine Kariesanzeichen nach Trocknung im Luftstrom für etwa 5 Sekunden sichtbar.
Bei einer Code 1 Karies sind erste visuelle Veränderungen in der Schmelzoberfläche nach Trocknung des Zahns sichtbar. Die Veränderungen können Opazitäten, weißliche oder bräunliche Verfärbungen sein.
Bei einer Code 2 Karies liegen deutliche visuelle Veränderungen in der Schmelzoberfläche bereits am feuchten Zahn vor. Diese Veränderungen können Opazitäten im Sinne einer White Spot Läsion und/oder bräunliche kariöse Verfärbungen in den Fissuren/Grübchen sein und müssen auch am getrockneten Zahn noch sichtbar sein.
Bei einer Code 3 Karies liegt Demineralisation bzw. Verlust der Schmelzstruktur ohne sichtbare Veränderungen des Dentins vor. Die Opazitäten und/oder bräunliche oder schwarze kariöse Veränderungen dehnen sich über die Grenze der Fissuren/Grübchen hinaus aus und sind auch nach Trocknung des Zahns sichtbar. Gegebenenfalls kann eine WHO-Sonde vorsichtig über den Schmelzdefekt geführt werden, um die Diskontinuität der Schmelzoberfläche zu tasten.
Bei einer Code 4 Karies liegt eine Schattenbildung im Dentin, mit oder ohne Schmelzeinbruch, vor. Die Schattenbildung kann gräulich, bläulich oder bräunlich sein.
Bei einer Code 5 Karies ist deutliche Kavitätenbildung mit sichtbarem Dentin erkennbar. Am getrockneten Zahn ist der Schmelzverlust deutlich sichtbar. Gegebenenfalls kann die WHO-Sonde verwendet werden, um das freiliegende Dentin zu ertasten.
Bei einer Code 6 Karies liegt eine großflächige Kavitätenbildung vor, wobei das Dentin in der Breite und Tiefe des Zahns deutlich sichtbar ist. Mindestens die Hälfte der Schmelzoberfläche ist kariös zerstört. Die Pulpa kann betroffen sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Verwendung von Ca₅(PO₄)₃OH eine kosmetische und/oder medizinische Verwendung sein. Das bedeutet, dass sie beispielsweise nicht nur zur Behandlung von den obengenannten (Zahn)Erkrankungen, sondern auch zu kosmetischen Zwecken wie Verschönerung des Zahnanblicks eingesetzt werden kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird der erfindungsgemäß verwendete Ca₅(PO₄)₃OH bei Kindern eingesetzt, bevorzugt bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 14 Jahren, ins besondere bei Kindern im Alter von 10 Monaten bis zu 12 Jahren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Ca₅(PO₄)₃OH umfassenden Zahnpflegezusammensetzung zur Mineralisation von Zähnen, insbesondere von Zahnschmelz, bis zu einer Tiefe von 200 µm, vorzugsweise bis 100 µm
Ebenso wie das erfindungsgemäße verwendete Ca₅(PO₄)₃(OH) kann die erfindungsgemäß verwendete Zahnflegezusammensetzung bei der Behandlung und/oder Prävention zahlreicher Zahnerkrankungen eingesetzt werden.
In einer bevorzugen Ausführungsform kann die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung zur Behandlung von (Zahn)Erkrankungen ausgewählt aus Karies, Zahnerosion, Zahnabrasion, Attrition, Bruxismus, Molarer-Inzisiver-Hypomineralisation (MIH), Amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta und Fluorose verwendet werden.
Bezüglich der Zahn(Erkrankungen) gilt das Gleiche wie obenstehend beschrieben.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die erfindungsverwendete Zahnpflegezusammensetzung zur Behandlung einer Code 3 oder Code 4 Karies, bevorzugt einer Code 3 Karies, eingesetzt werden; bestimmt gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS).
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäß verwendete Ca₅(PO₄)₃OH umfassende Zahnpflegezusammensetzung bei Kindern eingesetzt, bevorzugt bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis zu 14 Jahren, ins besondere bei Kindern im Alter von 10 Monaten bis zu 12 Jahren.
Für den in der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung umfassten Ca₅(PO₄)₃OH sowie für die Remineralisation gilt das Gleiche wie obenstehend beschrieben. So gilt beispielsweise für den von der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung umfassten Hydroxylapatit, dass er bevorzugt ein synthetisch hergestellter Ca₅(PO₄)₃OH ist und/oder bevorzugt in aggregierter, mehr bevorzugt in mikro-aggregierter Form, vorliegt.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der von der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung umfasste Ca₃(PO₄)₃OH die einzige Apatitkomponente der Zahnpflegezusammensetzung.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung 0,1 bis 50 Gew.%, bevorzugt 0,2 bis 40 Gew.%, mehr bevorzugt 0,5 bis 30 Gew.%, insbesondere 1,0 bis 20 Gew.% Ca₅(PO₄)₃(OH). In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung 1 Gew.%, 2 Gew.%, 3 Gew.%, 4 Gew.%, 5 Gew.%, 6 Gew.%, 7 Gew.%, 8 Gew.%, 9 Gew.%, 10 Gew.%, 11 Gew.%, 12 Gew.%, 13 Gew.%, 14 Gew.%, 15 Gew.%, 20 Gew.% oder 25 Gew.% Ca₅(PO₄)₃(OH) umfassen.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung ein oder mehrere Calciumsalze, welche eine Löslichkeit von mindestens 10 mg/L H₂O bei 20°C aufweisen. Die Löslichkeit wird gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren bestimmt oder kann aus der entsprechenden Fachliteratur entnommen werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäß verwendete Zusammensetzung 0,0001 bis 40 Gew.%, bevorzugt 0,001 bis 30 Gew.%, mehr bevorzugt 0,0025 bis 20 Gew.%, noch bevorzugt 0,005 bis 10 Gew.%, insbesondere 0,01 bis 7 Gew.% an einem oder mehreren Calciumsalzen mit einer Löslichkeit von mindestens 10 mg/L H₂O bei 20°C. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung kann die Zusammensetzung 0,005 Gew.%, 0,01 Gew.%, 0,025 Gew.%, 0,05 Gew.%, 0,1 Gew.%, 0,25 Gew.%, 0,5 Gew.%, 1 Gew.%, 2 Gew.%, 2,5 Gew.%, 3 Gew.%, 4 Gew.%, 5 Gew.%, 7 Gew.%, 10 Gew.% oder 25 Gew.% an einem oder mehreren Calciumsalzen mit einer Löslichkeit von mindestens 10 mg/L H₂O bei 20°C umfassen.
Beispiele für Calciumsalze mit einer Löslichkeit von mindestens 10 mg/L H₂O bei 20°C sind Calciumcarbonat, Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumsulfat, Calciumphosphat, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat sowie deren Hydraten und Mischungen davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind das eine oder die mehreren Calciumsalze mit einer Löslichkeit von mindestens 10 mg/L H₂O bei 20°C ausgewählt aus Calciumcarbonat, Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat sowie deren Hydraten und Mischungen davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind das eine oder die mehreren Calciumsalze b) mit einer Löslichkeit von mindestens 10 mg/L H₂O bei 20°C ausgewählt aus Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat sowie deren Hydraten und Mischungen davon.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform sind das eine oder die mehreren Calciumsalze mit einer Löslichkeit von mindestens 10 mg/L H₂O bei 20°C ausgewählt aus Calciumcarbonat, Calciumchlorid, Calciumbromid, deren Hydraten sowie Mischungen davon. Insbesondere bevorzugt ist das Calciumsalz b) Calciumcarbonat oder ein Hydrat davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt in der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung das Gewichtsverhältnis von Komponente (a), Ca₅(PO₄)₃(OH), zu Komponente (b), ein oder mehrere Calciumsalze mit einer Löslichkeit von mindestens 10mg/L H₂O bei 20°C, 1 : 50 bis 100 : 1, bevorzugt 1 : 10 bis 50 : 1, mehr bevorzugt 1 : 5 bis 25 : 1, insbesondere 1 : 1 bis 20 : 1, im speziellen 4 : 1 bis 10 : 1.
In der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung ist das Gewichtsverhältnis von Komponente (a), Ca₅(PO₄)₃(OH), zu Komponente (b), ein oder mehrere Calciumsalze mit einer Löslichkeit von mindestens 10mg/L H₂O bei 20°C ist bevorzugt 1 : 50, 1 : 25, 1 : 10, 1: 5; 1: 3, 1 : 1; 2 : 1, 3 : 1, 4 : 1, 5 : 1, 6 : 1, 7 : 1, 8 : 1, 10 : 1, 12 : 1, 15 : 1, 20 : 1, 25 : 1, 30 : 1, 40 : 1, 50 : 1, 60 : 1, 75 :1 oder 1000 : 1.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutische oder kosmetische Inhaltsstoffe enthalten. Diese pharmazeutischen oder kosmetischen Inhaltsstoffe werden beispielsweise in Toothpastes, Monographs in Oral Science, Vol. 23, 1^st edition, 2013 beschrieben.
Vorzugsweise umfassen der eine oder die mehreren pharmazeutischen oder kosmetischen Inhaltsstoffe Xylit, antimikrobielle Substanzen, pH-Regulatoren, Abrasivstoffe, Aromastoffe und Feuchthaltemittel, insbesondere Xylit, pH-Regulatoren, Abrasivstoffe und Aromastoffe.
Xylit kann die Anzahl von Kariesbakterien minimieren und deren Wachstum hemmen. Weiterhin kann Xylit den Speichelfluss stimulieren. Durch die erhöhte Menge an Speichel fällt eine erhöhte Menge an Phosphat an. Dieses Phosphat kann zusammen mit dem Calcium(ionen) aus der erfindungsgemäßen verwendeten Zahnpflegezusammensetzung zu Hydroxylapatit reagieren. Die erfindungsgemäße verwendete Zahnpflegezusammensetzung kann Xylit in einer Menge von 0,5 bis 15 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.%, insbesondere etwa 7,0 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung enthalten. Neben Xylit kann die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung weitere Zuckeralkohole wie beispielsweise Sorbitol enthalten.
Antimikrobielle Substanzen sind Substanzen, welche Mikroorganismen, wie Bakterien, abtöten oder deren Vermehrung stark reduzieren können. Es gibt neben antimikrobiellen Substanzen mit einer unspezifischen Abwehr von Bakterien und Pilzen ebenfalls solche, die beispielsweise nur gegen gezielte Bakterien wirken. Durch den Einsatz von antimikrobiellen Substanzen kann beispielsweise auch Mundgeruch bekämpft werden. Vorzugsweise können antimikrobielle Substanzen in einer Menge vom 0,01 bis 2,0 Gew.%, bevorzugt 0,05 bis 1,0 Gew.% in der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung enthalten sein. Beispiele für die in der Oralpflege eingesetzten antimikrobiellen Substanzen sind Zinkverbindungen, wie Zinkchlorid und Zinkcitrat sowie Cetylpyridiniumchlorid, ätherische Öle und Tenside.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung kein Chlorhexidin.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung kein Triclosan.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung kein Fluorid und ist somit fluoridfrei.
In einer alternativ bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung frei von Fluorid und/oder frei von Chlorhexidin und/oder frei von Triclosan.
pH-Regulatoren sind Substanzen, die einen bestimmten pH-Wert-Bereich, vorzugsweise einen Bereich von pH 6,5 bis 7,5, einstellen können. Bei einer zu sauren Zusammensetzung würde nämlich das Risiko einer Demineralisation der Zahnhartsubstanz (Erosion) bestehen. Beispiele für pH-Regulatoren sind Natriumhydroxid (NaOH) oder Phosphorsäure (H₃PO₄), welche entsprechend dem gewünschten pH-Wert eingesetzt werden können. Um einen zu niedrigen pH-Wert anzuheben, kann Natriumhydroxid zugesetzt werden, während bei einem zu hohen pH-Wert Phosphorsäure zugegeben werden kann. pH-Regulatoren können bis zu 5 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung enthalten sein.
Abrasivstoffe, auch als Putz- oder Schleifstoffe bezeichnet, entfernen während des Zahnreinigungsvorgangs meist zusammen mit der Zahnbürste Plaque und schädliche Bakterien von der Zahnoberfläche und können ebenfalls für eine Aufhellung sorgen. Abrasivstoffe können in der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung vorzugsweise in einer Menge von bis zu 15 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 12 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung enthalten sein. Beispiele für Abrasivstoffe sind Schlämmkreide, Marmorpulver und/oder Silikatverbindungen wie Silica.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung ein oder mehrere Aromastoffe, welche der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung den gewünschten Geschmack geben können Dieser eine oder diese mehreren Aromastoffe können sowohl natürliche, naturidentische, synthetische Aromastoffe und/oder Mischungen daraus sein. Beispiele für Aromastoffe sind Limonene, Geraniol, Citronellol und Eugenol. Zudem können Aromastoffe speichelanregend sein, wobei die Feuchtigkeit des Speichels einen positiven Einfluss auf die Remineralisierung des Zahnes haben kann. Ein Beispiel für einen speichelanregenden Aromastoff ist Pellitorin, insbesondere trans-Pellitorin.
Aromastoffe können in der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung vorzugsweise in einer Menge von 0 bis zu 5 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 3 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung enthalten sein.
Feuchthaltemittel sind Zusatzstoffe, die das Austrocknen der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung verhindern, indem sie bei der Herstellung zugesetztes Wasser binden (d. h. ein Verdunsten verhindern) oder bei der Lagerung Luftfeuchtigkeit an sich ziehen.
Beispiele für Feuchthaltemittel sind Glycerin, Propan-1,2-diol, Hexan-1,2-diol, Eidotter, Aloe-Vera-gel, Honig, Melasse, insbesondere Glycerin und Hexan-1,2-diol.
Feuchthaltemittel können in der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 25 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der erfindungsgemäß verwendeten Zusammensetzung enthalten sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Verwendung der Zahnpflegezusammensetzung eine kosmetische und/oder medizinische Verwendung sein. In anderen Worten kann die erfindungsgemäße Verwendung der Zahnpflegezusammensetzung die Verwendung im kosmetischen und/oder medizinischen Bereich umfassen. Die in der erfindungsgemäßen Verwendung eingesetzten kosmetischen und/oder Zahnpflegezusammensetzungen können in jeder dem Fachmann bekannten Form vorliegen, vorzugsweise in Form einer Zahnpasta, eines Mundgels, einer Mundspülung, einer Lutschtablette, eines Kaugummis, eines Schaums oder eines Sprays, mehr bevorzugt in Form einer Zahnpasta.
Eine Zahnpasta, auch als Zahncreme bezeichnet, kann zur mechanischen Zahnreinigung verwendet werden und ist eine weiche oder halbfeste Zusammensetzung zur oralen Anwendung, insbesondere an den Zähnen und/oder Zahnfleisch.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt die erfindungsgemäß verwendete Zahnpflegezusammensetzung als Zahncreme vor und enthält

- 0,1 bis 50 Gew.%, bevorzugt 0,2 bis 40 Gew.%, mehr bevorzugt 0,5 bis 30 Gew.%, insbesondere 1,01 bis 20 Gew.% Ca₅(PO₄)₃(OH)
- 0,5 bis 15 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 10 Gew.%, insbesondere etwa 7,0 Gew.% Xylit
- 0 bis 15 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 12 Gew.% Abrasivstoff, insbesondere Silica und/oder hydrated Silica (hydratisierte Kieselsäure)
- 0 bis 2,0 Gew.% bevorzugt 0,01 bis 2,0 Gew.%, mehr bevorzugt 0,05 bis 1,0 Gew.% antimikrobielle Substanz, insbesondere Cetylpyridiniumchlorid und/oder Zinkchlorid,
- 0 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,3 bis 2,0 Gew.%, pH-Regulator, insbesondere Phosphorsäure,
- 0 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.%, Aromastoff
- von 0 bis zu 25 Gew.%, bevorzugt 0,1 bis 20 Gew.% Feuchthaltemittel, insbesondere Glycerin und/oder Hexan-1,2-diol

Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die folgenden Ausführungsformen:

1) Ca₅(PO₄)₃(OH) (Hydroxylapatit; HAP) zur Verwendung in der Behandlung von wenigstens einer Erkrankung ausgewählt aus Karies, Zahnerosion, Zahnabnutzung, Zahnabrieb, Bruxismus, Molarer-Inzisiver-Hypomineralisation (MIH), Amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta und Fluorose.
2) Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Verwendung gemäß Punkt 1), wobei die Karies eine Code 3 oder Code 4 Karies gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) ist.
3) Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Verwendung gemäß Punkt 1) oder 2), wobei die Karies eine Code 3 Karies gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) ist.
4) Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 1) bis 3) bei Kindern mit einem Alter zwischen 6 Monaten und 14 Jahren.
5) Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 1) bis 4), wobei Ca₅(PO₄)₃(OH) in aggregierter, vorzugsweise in mikro-aggregierter, Form vorliegt.
6) (Kosmetische / nicht therapeutische) Verwendung von Ca₃(PO₄)₃(OH) zur Remineralisation von Zähnen bis zu einer Tiefe von 200 µm, vorzugsweise bis zu 100 µm.
7) Verwendung gemäß Punkt 6), wobei Ca₅(PO₄)₃(OH) in aggregierter, vorzugsweise in mikro-aggregierter, Form vorliegt.
8) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca₃(PO₄)₃(OH) (Hydroxylapatit; HAP) zur Verwendung in der Behandlung von wenigstens einer Erkrankung ausgewählt aus Karies, Zahnerosion, Zahnabnutzung, Zahnabrieb, Bruxismus, Molarer-Inzisiver-Hypomineralisation (MIH), Amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta und Fluorose.
9) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Verwendung gemäß Punkt 8), wobei die Karies eine Code 3 oder Code 4 Karies gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) ist.
10) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Verwendung gemäß Punkt 8) oder 9), wobei die Karies eine Code 3 Karies gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) ist.
11) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 8) bis 10) bei Kindern mit einem Alter zwischen 6 Monaten und 14 Jahren.
12) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 8) bis 11), wobei Ca₅(PO₄)₃(OH) in aggregierter, vorzugsweise in mikro-aggregierter, Form vorliegt.
13) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 8) bis 12), wobei die Zahnpflegezusammensetzung eine Zahnpasta, ein Mundgel, eine Mundspülung, eine Lutschtablette, ein Kaugummi, ein Schaum oder ein Spray ist.
14) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 8) bis 13), wobei die Zahnpflegezusammensetzung Ca₅(PO₄)₃(OH) in einer Menge von 0,1 bis 50,0 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 20.0 Gew.% umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zahnpflegezusammensetzung.
15) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 8) bis 14), wobei die Zahnpflegezusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutische oder kosmetische Inhaltstoffe umfasst.
16) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Verwendung gemäß Punkt 15), wobei der eine oder die mehreren pharmazeutischen oder kosmetischen Inhaltsstoffe pH-Regulatoren, Xylit, Abrasivstoffe und Aromastoffe umfassen.
17) Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 8) bis 16, wobei die Zahnpflegezusammensetzung frei von Fluorid ist.
18) (Kosmetische / nicht therapeutische) Verwendung einer Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca₅(PO₄)₃(OH) zur Remineralisation von Zähnen bis zu einer Tiefe von 200 µm, vorzugsweise bis zu 100 µm.
19) Verwendung gemäß Punkt 18), wobei Ca₅(PO₄)₃(OH) in aggregierter, vorzugsweise in mikro-aggregierter, Form vorliegt.
20) Verwendung gemäß Punkt 18) oder 19), wobei die Zahnpflegezusammensetzung eine Zahnpasta, ein Mundgel, eine Mundspülung, eine Lutschtablette, ein Kaugummi, ein Schaum oder ein Spray ist.
21) Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 18) bis 20), wobei die Zahnpflegezusammensetzung Ca₅(PO₄)₃(OH) in einer Menge von 0,1 bis 50,0 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 20.0 Gew.% umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zahnpflegezusammensetzung.
22) Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 18) bis 21), wobei die Zahnpflegezusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutische oder kosmetische Inhaltstoffe umfasst.
23) Verwendung gemäß Punkt 22), wobei der eine oder die mehreren pharmazeutischen oder kosmetischen Inhaltstoffe pH-Regulatoren, Xylit, Abrasivstoffe, und Aromastoffe umfassen.
24) Verwendung gemäß einem der vorangehenden Punkte 18) bis 23, wobei die Zahnpflegezusammensetzung frei von Fluorid ist.

Nachstehend wird die Erfindung an Beispielen erläutert.
Beispiel 1:

Eine Zahncreme wurde hergestellt, welche folgende Bestandteile enthält:

Demineralisiertes Wasser	44,30 Gew.%
Hydriertes Stärkehydrolysat	21,60 Gew.%
Silica hydrated (hydratisierte Kieselsäure)	13,00 Gew.%
Hydroxylapatit	10,00 Gew.%
Xylit	7,00 Gew.%
Silica (hochdispers)	2,50 Gew.%
N atriumcarboxymethylcellulose	0,80 Gew.%
Hexan-1,2-diol	0,40 Gew.%
Aroma	0,40 Gew. %

Die Zahncreme ist eine leicht beigefarbene, homogene, cremige Paste mit gemittelten pH-Wert von 7,2 auf.
Studie
Zu Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendeten Zahnpflegezusammensetzung wurde eine Studie angefertigt.
Figurenliste

1 zeigt ein Flussdiagramm mit der schrittweisen Methodik. Dies ist eine Crossover-Studie, so dass bei den 30 Testpersonen, welche die Studie vollständig absolvierten, die beiden Eingriffe in einem Crossover-Design als Phase I & II vorgenommen wurden.
2 zeigt repräsentative mikroradiographische Bilder von gesundem Zahngewebe vor (A) und nach (B) inter-oraler Exposition zur Demineralisation, während die Testperson eine Kinderzahnpasta (Karex™) verwendet, welche 10% Hydroxylapatit in Form von Mikroclustern enthält.
3 zeigt repräsentative mikroradiographische Bilder von gesundem Zahngewebe vor (A) und nach (B) inter-oraler Exposition zur Demineralisation, während die Testperson eine Kinderzahnpasta (Elmex) verwendet, welche 500 ppm Fluorid als Aminfluorid enthält.
4 zeigt repräsentative mikroradiographische Bilder von unter der Oberfläche liegenden Läsionen am Zahnschmelz (anfängliche Kariesläsionen) vor (A) und nach (B) in situ Remineralisation durch die Behandlung einer Kinderzahnpasta (Karex™), welche 10% Hydroxylapatit in Form von Mikroclustern enthält.
5 zeigt repräsentative mikroradiographische Bilder von unter der Oberfläche liegenden Läsionen am Zahnschmelz (anfängliche Kariesläsionen) vor (A) und nach (B) in situ Remineralisation durch die Behandlung einer Kinderzahnpasta (Elmex), welche 500 ppm Fluorid als Aminfluorid enthält.

Art und Weise der Studie
In einer randomisierten, monozentrischen, in situ kontrollierten Crossover-Doppelblindstudie wurden zwei Kinderzahnpastazusammensetzungen, welche entweder 10% Hydroxylapatit in Form von Mikroclustern oder 500 ppm als Aminfluorid (AMF) bereitgestelltes Fluorid enthalten, hinsichtlich ihrer Fähigkeit, Remineralisation zu induzieren und die Entwicklung von anfänglichen Kariesläsionen zu verhindern, miteinander verglichen.
Testpersonenauswahl
In die Studie wurden 32 Personen verschiedener ethnischer Herkunft im Alter von 18 bis 60 Jahren eingeschlossen, die keine Antibiotika oder Medikamente nahmen, die den Speichelfluss beeinträchtigen und mindestens 20 natürliche, nicht verkronte Zähne hatten, und die in der Vergangenheit Karies, aber zu Beginn der Studie keine klinisch aktive Karies hatten. Zudem hatten die Personen keine Zahn- und/oder Zahnfleischerkrankungen, waren weder schwanger oder stillten, noch rauchten sie Tabakprodukte.
Erzeugung von künstlicher anfänglicher Karies und Herstellung der in situ-Vorrichtung
32 frisch gezogene menschliche Milchzähne ohne Karies, Risse oder Zahnschmelzdefekte wurden ausgewählt und gereinigt. Vier Zahnblöcke wurden aus bukkalen und lingualen Oberflächen von jedem der ausgewählten Zähne hergestellt, wobei jeder der Blöcke ca. 2 mm Länge, 2 mm Breite und 1,5 mm Tiefe aufwies. Zwei Blöcke wurden als gesunde Blöcke für die Beurteilung der Demineralisationsverhinderung zurückgehalten, während bei den zwei zur Beurteilung der Remineralisation bestimmten Blöcke künstlich anfängliche Karies herbeigeführt wurde. Alle Seiten eines jeden Blocks wurden in zwei Lagen mit säureresistentem Nagellack überzogen außer der bukkalen bzw. lingualen Oberfläche, auf der eine anfängliche Kariesläsion (Demineralisation) erzeugt wurde, indem die freiliegende Oberfläche sieben Tage einem angesäuerten Gelsystem (0,1 M Milchsäure, 0,1 M Natriumhydroxid, 60% w/v Hydroxyethylcellulose, pH-Wert 4,5) ausgesetzt wurde. Anschließend wurde der Nagellack vorsichtig mit Aceton entfernt. Ein ca. 150 µm dicker Zahnabschnitt wurde von jedem Zahnblock geschnitten, um die Grundlinie von Mineralverlust (Δz₁) und Läsionstiefe (LD₁) jeder herbeigeführten anfänglichen Kariesläsion zu messen und die für die Remineralisationsbewertung geeigneten Läsionen auszuwählen. Die Abschnitte wurden wie folgt für die transversale Mikroradiographie vorbereitet. Beide Seiten der Abschnitte wurden unter Verwendung eines Läppfilms in einer MultiPrep™-Präzisionspoliermaschine von Allied High Tech poliert, um planparallele Oberflachen zu schaffen und die Dicke der Abschnitte auf 100 µm zu verringern. Daraufhin wurden die Abschnitte auf einer hochauflösenden Glasröntgenplatte des Typs 1A von Microchrome Technology, CA, USA unter Verwendung eines Philips Röntgenstrahlerzeugers mit den geeigneten Einstellungen mikroradiographiert. Die Platten wurden der Strahlung 10 Minuten bei einer Anodenspannung von 20 kV und einem Röhrenstrom von 10 mA ausgesetzt und dann weiterverarbeitet, wobei das weitere Verarbeiten aus einer fünfminütigen Entwicklung in einem Kodak HR-Entwickler, einer fünfzehnminütigen Fixierung mit einem Fixierungsmittel (Kodak Rapid-fixer) und einem dreißigminütigen Waschen bestand. Nachdem dem Trocknen wurden die Mikroradiographen unter einem optischen Mikroskop (Leica DMR) untersucht, das über eine Kamera (Sony; Modell XC-75 CE CCTV) mit einem PC verbunden war. Unter Verwendung einer Software zur Bildanalyse (TMR2006 Version 3.0.0.11; Inspector Research Systems, Amsterdam) wurden das vergrößerte Bild der Mikroradiographen unter Standardbedingungen bezüglich Lichtintensität und Vergrößerung zusammen mit dem aus der Literatur beschrieben Bild eines Stufenkeils analysiert. Dann wurden die Bilder nur zur Auswahl der für den Vergleichsversuch geeigneten Läsionen verwendet. Nur die Proben, die kariesähnliche Oberflächenläsionen aufwiesen, welche eine einigermaßen einheitliche Breite über ihre Länge zeigten, wurden für den Remineralisationsprozess ausgewählt. Ihre Blöcke wurden für die Vorrichtung der in situ Anwendung verwendet.
Wie oben erwähnt, wurden die vier Blöcke von jedem Zahn wie folgt verteilt: zwei Blöcke mit Läsionen zur Remineralisationsbewertung und zwei Blöcke für die Beurteilung der Demineralisationshemmung. Diese Blöcke wurden verwendet, um die in situ Vorrichtung wie folgt herzustellen. Jeder Block wurde mit einer Polyestergase (Bard Peripheral Vascular, Inc. Tempe, AZ, USA) bedeckt und in eine kieferorthopädisch angepasste Halterung montiert. Die Vorrichtung besteht aus einem kieferorthopädischen Molarenpolster mit haltendem Netzfutter (American Orthodontics Corp., Sheboygan, USA) mit einem Ring aus 0,7 mm kieferorthopädischem Draht, der so gebogen ist, dass der Ring jeden Testblock eng umschließt. Jede Vorrichtung wurde mit Gammastrahlung vor der Übergabe an die Testperson sterilisiert.
Durchführung der Studie
Die Studie wurde in zwei unterschiedlichen Behandlungsphasen durchgeführt, bei denen die Testpersonen einer der folgenden zwei Behandlungen in einem randomisierten, Crossover-Vergleich unterzogen wurden: (A) Zahnpasta enthaltend 10% Hydroxylapatit in Form von Mikroclustern (Kinder Karex™, Dr. Kurt Wolff GmbH &Co. KG, Bielefeld, Deutschland und (B) Zahnpasta enthaltend 500 ppm als Aminfluorid (AMF) bereitgestelltes Fluorid (Elmex Kinderzahnpasta, GABA GmbH, Hamburg, Deutschland). Nach einer einwöchigen Spülphase folgte eine vierwöchige Behandlungsphase, die aus zwei zweiwöchigen Phasen bestand, während denen jede Testperson ihre/seine zugeteilte Behandlung unter den folgenden Voraussetzungen anwandte: die erste zweiwöchige Phase für die Testpersonen, welche die in situ-Vorrichtung mit gesundem Zahnschmelzblock trugen, und die zweiwöchige Phase für die Testpersonen welche die in situ-Vorrichtung mit Zahnschmelzblock mit Läsionen trugen.
Den Testpersonen, welche den Einschlusskriterien genügten, wurde für die einwöchige Spülphase zur jeweils zweiminütigen Anwendung zweimal täglich (morgens und abends) eine speziell angefertigte Spülzahnpasta gegeben, welche weder Hydroxylapatit noch Fluorid enthielt.
Nach der Spülphase wurden die Testpersonen durch den Koordinator, welcher durch ein Computerprogram erzeugte, randomisierte Nummern vergab, entweder der Gruppe, die Hydroxylapatit verwendete, oder der Gruppe, die Aminfluorid verwendete, zugeordnet. Um jedoch sicherzustellen, dass sowohl die den Versuch durchführenden Personen wie auch die Testpersonen gegenüber dem Produkt blind waren, wurden alle Zahnpastatuben durch die herstellende/verpackende Firma gleich verpackt und codiert. Nach der Randomisierung wurden die vier Block-tragenden in situ-Vorrichtungen, welche von einem Zahn stammten, einer Testperson zugeordnet. Danach wurde die erste der vier zugeordneten Vorrichtungen in Übereinstimmung mit den gängigen Grundsätzen der kieferorthopädischen Praxis von einem qualifiziertem Zahnarzt auf der bukkalen Oberfläche des ausgewählten unteren Molaren befestigt. Um die Vorrichtung zu befestigen, wurde die bukkale Oberfläche des ausgewählten Zahns vorsichtig für 30 Sekunden angeätzt, mit Wasser gewaschen, für 30 Sekunden getrocknet und unter Verwendung von Watterollen isoliert. Die Unterseite der Vorrichtung wurde mit Transbond™ XT leicht härtender Klebepaste (3M Unitek, Monrovia, Ca, USA) beaufschlagt und vorsichtig platziert. Das an den Seiten austretende, überschüssige Material wurde zum Abdecken der Seiten verwendet und die Klebepaste wurde durch die Anwendung eines Ortholux XT (3M Unitek, Monrovia, CA, USA) 20 Sekunden gehärtet. Nach dem Befestigen der Vorrichtung wurde jeder Testperson ihre/seine entsprechende Testzahnpasta und eine spezielle weiche Zahnbürste gegeben. Die Testpersonen wurden angewiesen, mit ihrer Routine des täglich zweimaligen, zweiminütigen Zähneputzens unter Verwendung von nur 10 Milliliter Wasser zum Spülen fortzufahren. Zusätzlich wurden spezielle Instruktionen zum Verteilen der Zahnpasta gegeben, und die Testpersonen wurden aufgefordert, nicht direkt die Vorrichtung zu putzen, und mindestens 30 Minuten nach dem Putzen nichts zu essen oder zu trinken sowie auf die Verwendung weiterer Produkte für die Oralhygiene (wie Mundspülung, Kaugummis etc.) zu verzichten. Zur Kontrolle wurde jeder Testperson zum Aufzeichnen der Zeit jeder Putzphase ein Tagebuch bereitgestellt und das Gewicht der Zahnpastatuben wurde bestimmt. Nach zwei Wochen wurde den Testpersonen ohne an diesem Morgen die Testzahnpasta zu verwendet zu haben die Vorrichtung entnommen und zur Analyse ins Labor geschickt. Die Vorrichtung für die zweite zweiwöchige Behandlungsphase wurde befestigt. Nach der Vervollständigung der zweiten zweiwöchigen Behandlungsphase wurde den Testpersonen die zweite Vorrichtung entnommen und eine Spülzahnpasta sowie eine Zahnbürste mit weichen Borsten gegeben, sodass sie sich ohne Vorrichtung einer siebentägigen Spülphase zur Vorbereitung auf die Phase 2 der Studie unterziehen konnten. Nach Abschluss dieser Spülphase wurde die Prozedur der Phase 1 zur Vervollständigung der zweiten zweiwöchigen Behandlung wiederholt, sodass jede Testperson durch beide Arme der Studie gegangen war.
Nachstudienvorgehen und Studienausgang
Nach der inter-oralen Exposition wurde ein etwa 150 µm dicker Anschnitt aus jedem gesundem und jedem Läsionen-enthaltendem Zahnblock geschnitten und wie vorher für die Kontrollabschnitte für die Basislinie beschrieben zur Mikroradiographie verarbeitet. Obwohl die Läsionen-enthaltenden Kontrollabschnitte zur Auswahl geeigneter Läsionen mikroradiographiert wurden, wurden sie erneut zusammen mit Nachtestabschnitten zur Quantifizierung von Δz und LD der Läsionen, wie bei den Abschnitten für die Basislinie, mikroradiographiert. Dieser Schritt ermöglicht das Mikroradiographieren und Analysieren von Kontroll- und Testabschnitten vom selben Block unter gleichen Bedingungen. Für die Läsionen-enthaltenden Abschnitte ergab dieser Prozess den Mineralverlust (Δz₁) und Läsionstiefe (LD₁) vor dem Test, den Mineralverlust (Δz₂) und Läsionstiefe (LD₂) nach dem Test und die Mikroradiogramme für die Läsionen vor und nach dem Test. Für die gesunden Abschnitte ergab dieser Prozess den Mineralverlust (Δz) und Läsionstiefe (LD) nach dem Test und die Mikroradiogramme vor und nach dem Test. Unter Verwendung der Mikroradiogramme wurde das Muster und das Ausmaß der Remineralisation in jeder Läsion, welche durch die Behandlung durch jeden Behandlungsarm produziert wurde, durch Vergleichen der Bilder vor und nach dem Test untersucht. Für jede Testperson wurde der Mineralverlust nach Behandlung von dem Mineralverlust vor Behandlung abgezogen, und dann unter den Testpersonen durch Teilen dieser Differenz durch den Mineralverlust vor der Behandlung zum Erhalt der Remineralisation in Prozent standardisiert. Die Tiefe der Läsionen vor und nach der Behandlung wurde auf dieselbe Weise gehandhabt, um die Verringerung der Läsionstiefe in % zu erhalten. Die beiden verwendeten Zahnpasten wurden unter Verwendung dieser Werte verglichen.
Analyse und Berechnung der Probengröße
Die Probengrößenberechnungen wurden unter Verwendung von nQuery Advisor Software (Statistical Solutions, Cork, Irland) durchgeführt. Basierend auf vorangegangenen Studien, in welchen die durchschnittliche prozentuale Remineralisation 30,3 mit einer Standardabweichung von 16,3 betrug und auf der Annahme, dass jede der beiden Zahnpastazusammensetzungen Remineralisation und eine Verringerung der Läsionstiefe von signifikant mehr als Null fördert, hat eine effektive Probengröße von 30 Testpersonen eine Aussagekraft von 0,95 mit einem einseitigen 0,05 Signifikanzniveau. Hiermit kann unter Verwendung eines zweiseitigen t-Tests von zwei unabhängigen Mitteln ein Unterschied zwischen einem hypothetischen Mittel von Null und einem Probenmittel der Remineralisation, das gleich oder größer als 10% ist, festgestellt werden. Zur Bereitstellung eines 5%igen Ausfalls wurden jedoch 32 Testpersonen eingeschlossen.
Statistische Analyse
Zur Bestimmung von Mineralverlust und Läsionstiefe wurden jeweils drei Endpunkte bestimmt (1). Die mittlere Menge an Remineralisation und die mittlere Menge an Läsionstiefenverringerung wurde für die Hydroxylapatit-haltige Zahnpasta (Karex™) als jeweiliger Prozentsatz des Mineralverlusts vor der Behandlung und Läsionstiefe vor der Behandlung bestimmt. Diese Prozentsätze wurden mit einem Wert von 0, welcher der zu erwartende Wert einer Zahnpasta ohne einen Effekt ist, verglichen. Der hierzu verwendete statistische Test war ein einseitiger t-Test eines Gruppenmittels. (2) Auf die gleiche Weise wurden die mittlere Menge an Remineralisation und die mittlere Menge an Läsionstiefenverringerung für die Aminfluorid-haltige Zahnpasta (Elmex) bestimmt und ebenfalls mit 0 verglichen. (3) Der primäre Endpunkt wurde unter Verwendung des zweiseitigen t-Tests von zwei unabhängigen Mitteln genommen, um die Mittel der Hydroxylapatit-haltigen Zahnpasta (Karex™) mit dem Mittel der Aminfluorid-haltigen Zahnpasta (Elmex) zu vergleichen. Eine Äquivalenz wurde festgestellt, wenn der Unterschied zwischen den beiden Zahnpastazusammensetzungen für jede Messmethode als klinisch nicht relevant und mit Δ ≤ 20% betrachtet wurde, wobei das statistische Paket R, Version 3.5.0 für die Analyse verwendet wurde.
Ergebnisse
Wie auch aus 1 zu entnehmen ist, sind zwei Testpersonen aus der Studie ausgeschieden, eine während/nach der Spülphase und eine in der ersten zweiwöchigen Behandlungsphase während des Tragens der Vorrichtung. Die Studie haben 30 Testpersonen (19 weibliche und 11 männliche) verschiedener ethnischer Herkunft mit einem Durchschnittalter von 39,5 Jahren beendet.

Die mittlere Rate an Remineralisation und Läsionstiefenverringerung wird in der untenstehenden Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1: Mittlere Raten an Remineralisation und Läsionstiefenverringerung in % für jede Zahnpasta

Messung	10% HAP (Karex™)	500 ppm Aminfluorid (Elmex)	p-Wert, 2 Mittelwerte
Remineralisation (%)	55,8	56,9	0,81
Remineralisation (%)	(S.D. 13,8)	(S.D. 14,9)
p-Wert, eine Gruppe	< 0,0001	< 0,0001
Läsionstiefenverringerung (%)	27,1	28,4	0,68
Läsionstiefenverringerung (%)	(S.D. 10,6)	(S.D. 9,8)
p-Wert, eine Gruppe	< 0,0001	< 0,0001

Wie aus der obenstehenden Tabelle zu erkennen ist, zeigt jede der Zahnpasten eine Remineralisation über 50% und eine Läsionstiefenverringerung von mehr als 25%.
Bei beiden Zahnpasten war die mittlere Remineralisation und mittlere Läsionstiefenverringerung statistisch signifikant größer als 0. Beim Vergleich miteinander ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied in Remineralisation (p=0,81) oder Läsionstiefenverringerung (p=0,68). Das 95% Konfidenzintervall des Unterschieds zwischen HAP (Karex™) und Aminfluorid (Elmex) für die Mineralisation lag bei -8,8% bis zu 6,5% und das 95% Konfidenzintervall des Unterschieds zwischen HAP (Karex™) und Aminfluorid (Elmex) für die Läsionstiefenverringerung lag bei -6,8% bis zu 4,1%. Folglich bestätigt diese Studie, dass eine HAP-enthaltende Zahnpasta in ihrer Effektivität einer Fluorid-enthaltenden Zahnpasta nicht unterlegen ist.
Bei der Analyse der gesunden Zahnblöcke, die hinsichtlich der Fähigkeit der beiden Zahnpasten die Demineralisation von gesunden Zahnoberflächen zu verhindern untersucht wurden, gab es keinen Beweis für Demineralisation in einem der Zahnblöcke nach der intra-oralen Exposition bei beiden Zahnpasten, wie aus den 2A & 2B wie auch aus 3A & 3B zu entnehmen ist. Bei einem differenzierten Vergleich der Mikroradiograme der Läsion-enthaltenden Proben, welche der Behandlung der Zahnpasten mit HAP (4A & 4B) und Aminfluorid (5A & 5B) ausgesetzt waren, mit den entsprechenden Kontrollmikroradiogrammen konnte Folgendes festgestellt werden. Während die HAP-enthaltende Zahnpasta eine homogenere Remineralisation über die gesamte Dicke der unter der Oberfläche liegenden Läsion verursachte (4B) war die von der Aminfluorid-enthaltenden Zahnpasta verursachte Remineralisation dichter in der äußeren Hälfte (Oberflächenbereich), sodass in 5B deutlich zwei Bereiche mit unterschiedlicher Dichte zu erkennen sind. Insgesamt wurden keine Vorfälle von nachteiligen Effekten durch die Testpersonen berichtet oder klinisch festgestellt.
Zusammenfassend kann also festgestellt werden, dass eine HAP-enthaltende Zahnpasta hinsichtlich der Remineralisation und der Läsionstiefenverringerung einer Fluorid-enthaltenden Zahnpasta ebenbürtig ist, ohne jedoch die erwähnten negativen Nebeneffekte, die mit der Verwendung einer Fluorid-haltigen Zahnpasta einhergehen können, aufzuweisen.
Zudem kann im Gegensatz zu einer Fluorid-enthaltenden Zahnpasta, welche eine Demineralisation verhindert und eine Remineralisation im Oberflächenbereich bis etwa 30 µm verursacht, ein HAP-enthaltende Zahnpasta dazu verwendet werden, eine Demineralisation zu verhindern und auch unter der Oberfläche liegende Bereiche, wie beispielsweise im gezeigten Fall von etwa 100 µm, zu remineralisieren. Hierdurch kann eine verbesserte Widerstandfähigkeit der Zähne gegenüber Zahnerkrankungen erreicht werden.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

DE 102016114189 [0012, 0024]
DE 102018102365 [0012]

Claims

Verwendung von Ca₃(PO₄)₃(OH) (Hydroxylapatit; HAP) zur Remineralisation von Zähnen bis zu einer Tiefe von 200 µm, vorzugsweise bis zu 100 µm.
Verwendung gemäß Anspruch 1 zur Behandlung einer der Erkrankungen ausgewählt aus Karies, Zahnerosion, Zahnabnutzung, Zahnabrieb, Bruxismus, Molarer-Inzisiver-Hypomineralisation (MIH), Amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta und Fluorose.
Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei die Karies eine Code 3 oder Code 4 Karies gemäß dem International Caries Detection and Assessment System (ICDAS) ist.
Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei Ca₅(PO₄)₃(OH) in aggregierter, vorzugsweise in mikro-aggregierter, Form vorliegt.
Verwendung gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verwendung eine kosmetische oder medizinische Verwendung ist.
Verwendung einer Zahnpflegezusammensetzung umfassend Ca₃(PO₄)₃(OH) (Hydroxylapatit; HAP) zur Remineralisation von Zähnen bis zu einer Tiefe von 200µm, vorzugsweise bis zu 100 µm.
Verwendung gemäß Anspruch 6 zur Behandlung einer der Erkrankungen ausgewählt aus Karies, Zahnerosion, Zahnabnutzung, Zahnabrieb, Bruxismus, Molarer-Inzisiver-Hypomineralisation (MIH), Amelogenesis imperfecta, Dentinogenesis imperfecta und Fluorose.
Verwendung gemäß Anspruch 6 und/oder Anspruch 7, wobei die Zahnpflegezusammensetzung Ca₅(PO₄)₃(OH) in einer Menge von 0,1 bis 50,0 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 20.0 Gew.% umfasst, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zahnpflegezusammensetzung.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Zahnpflegezusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutische oder kosmetische Inhaltstoffe umfasst und/oder frei von Fluorid ist.
Verwendung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Verwendung eine kosmetische oder medizinische Verwendung ist.