DE102019104840A1

DE102019104840A1 - Oralgel-Zusammensetzung mit Hydroxylapatit und Calciumsalz

Info

Publication number: DE102019104840A1
Application number: DE102019104840.0A
Authority: DE
Inventors: Joachim Enax; Frederic Meyer
Original assignee: Dr Kurt Wolff GmbH and Co KG
Current assignee: Dr Kurt Wolff GmbH and Co KG
Priority date: 2019-02-26
Filing date: 2019-02-26
Publication date: 2020-08-27

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Oralgel-Zusammensetzung, welche Hydroxylapatit, ein ausgewähltes Calciumsalz und einen Gelbildner umfasst, und ihre Verwendung insbesondere bei der Behandlung und/oder Prävention von Molaren-Inzisiven Hypomineralisation.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Oralgel-Zusammensetzung, welche Hydroxylapatit, ein Calciumsalz und einen Gelbildner umfasst, und ihre Verwendung insbesondere bei der Behandlung und/oder Prävention von Molaren-Inzisiven Hypomineralisation (Kreidezähne).
Schon allein wegen der weltweit immer kohlenhydratreicheren Ernährung gewinnt die orale Pflege immer mehr an Bedeutung. So wird neben ästhetischen Aspekten zunehmend besonderer Wert auf die Vorsorge gelegt, wobei hier vor allem die Verminderung oder gar Vermeidung von Plaque, Karies, und/oder Halitosis (Mundgeruch) sowie ein gesundes Zahnfleisch im Mittelpunkt stehen.
Das Zahnfleisch zeichnet sich unter anderem dadurch aus, dass es die Zähne zervikal umgibt. Dabei umschließt das Zahnfleisch den Zahnhals, wodurch die Eintrittsstelle des Zahnes in den Kieferknochen der Mundhöhle abgedichtet wird. Das Zahnfleisch dient somit unter anderem dem Schutz und als Halterung des Zahnes.
Die verschiedenen Teile eines natürlichen Zahnes sind Zahnkrone, Zahnhals und Zahnwurzel, wobei diese aus mehreren Schichten aufgebaut sind. Von diesen Schichten sieht man normalerweise nur den außenliegenden Zahnschmelz (Enamelum), der das Dentin und weitere Schichten umschließt. Um beispielsweise Nahrung ohne Schaden an den Zähnen zerbeißen oder zermahlen zu können, ist der Zahnschmelz sehr hart. Er besteht zu etwa 97 Gew.% aus Hydroxylapatit, welcher die Summenformel Ca₅(PO₄)₃(OH) aufweist. Das Dentin gilt auch als Zahnhartsubstanz und besteht zu etwa zwei Dritteln ebenfalls aus Hydroxylapatit. Dentin enthält neben Hydroxylapatit aber auch noch Proteine und Wasser und ist aus diesem Grund nicht so hart wie der Zahnschmelz.
Häufige Zahn- sowie Zahnfleischerkrankungen wie Karies und Parodontitis können auf der Bildung von bakteriellen Mikrofilmen basieren und/oder auf bakteriellen Entzündungen beruhen.
Neben den vorstehenden Zahn- sowie Zahnfleischerkrankungen ist jedoch auch die Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation (MIH) weit verbreitet und ein weltweit zunehmendes Problem. So sind laut der Fünften Deutschen Mundgesundheitsstudie (DMSV) 28,7% der 12-Jährigen im Land betroffen und haben mindestens einen von Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation (MIH) betroffenen Zahn, während von der vergleichbaren Personengruppe 18,7% Karies aufweist.
Die Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation, welche auch unter dem Namen „Kreidezähne“ bekannt ist, ist eine Schmelzbildstörung, d.h. eine Strukturschädigung des Zahnschmelzes. Diese spezielle Schmelzbildstörung betrifft in den meisten Fällen die Sechsjahrmolaren (Zähne 16, 26, 36, 46) und/oder der oberen bleibenden Dentes Incisivi (Schneidezähne). Hierbei können beide Dentitionen (Milchzähne als auch bleibende Zähne) betroffen sein, wobei die bleibenden Zähne deutlich häufiger betroffen sind. Die physiochemische Charakterisierung zeigt, dass die betroffenen Zähne nicht vollständig mineralisiert sind. So ist bei diesen Zähnen der Zahnschmelz nicht vollständig ausgebildet und teilweise „brüchig“ wie Kreide, woher auch der oben genannte Name „Kreidezähne“ kommt. Durch die Hypomineralisation kann der Zahnschmelz porös sein/werden und damit nicht mehr den üblichen Schutz bieten. Folglich kann das Zahnbein (Dentin) teilweise offen liegen, was zu schmerzempfindlichen Zähnen (Dentinhypersensibilität) führen und damit die Lebensqualität der betroffenen Personen einschränken kann.
Bislang ist die Ursache für Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation nicht eindeutig geklärt. Unter anderem könnte die Aufnahme von Umweltgiften wie Dioxin oder polychlorierten Biphenylen eine Rolle spielen. Ebenso könnten aber auch Ernährung und/oder verschiedene akute oder chronische Kinderkrankheiten beziehungsweise deren Behandlung von Bedeutung für die Ausbildung von Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation sein.
Die Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation kann in verschiedene Schweregrade unterteilt werden, wobei es zum Beispiel die Klassifizierungsmodelle von Wetzel und Reckel (W. E. Wetzel, U. Reckel, Fehlstrukturierte Sechsjahrmolaren nehmen zu - eine Umfrage. Zahnärztl Mitt 1991; 81: 650-652) und Alaluusua et al. (S. Alaluusua, P. L. Lukinmaa u. a.: Polychlorinated dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans via mother's milk may cause developmental defects in the child's teeth. in: Environmental Toxicology and Pharmacology. Bd. 1, Nummer 3, Mai 1996, S. 193-197) gibt.
Aufgrund der noch weitgehend ungeklärten Ursache(n) für Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation gibt es auch noch keinen Goldstandard in der Zahnpflege für die Behandlung. Empfohlen werden häufig (hochdosierte) fluoridhaltige Zahnpflegepräparate sowie Produkte, die auf einem amorphen Calciumphosphat-Casein-Komplex (CPP-ACP) basieren, wobei beide zusätzlich Chlorhexidin enthalten können.
Die fluoridhaltigen Zahnpflegepräparate sollen zur Mineralisierung des Zahnschmelzes eingesetzt werden und eine weitere Entmineralisierung des Zahnhartmaterials verhindern. Als Fluoridquellen in den genannten Zahnpflegeprodukten eignen sich verschiedene Fluoridverbindungen, wie beispielsweise Natriumfluorid, Zinnfluorid, Aminfluoride und Monofluorphosphate.
Die Verwendung einer hohen Dosierung an Fluoriden in Zahnpflegeprodukten wird jedoch auch kontrovers diskutiert, da negative Nebeneffekte befürchtet werden. Als einer hiervon wird die sogenannte Fluorose genannt, welche durch eine zu hohe Fluoridzufuhr entsteht und Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Durchfall aufweist. Weitere Beispiele sind die Knochenfluorose, welche sich durch Verdickung der äußeren Knochenschicht und dem damit einhergehenden Verlust an Elastizität und Belastbarkeit der Knochen zeigt, und die Schmelzfluorose, welche am Auftreten von weißlichen Schmelzflecken auf der Zahnoberfläche erkennbar ist. Zudem wird berichtet, dass durch das Verschlucken von hochdosierten Zahnpflegeprodukten gerade bei Kindern eine akute Fluoridvergiftung ausgelöst werden kann, die gelegentlich sogar tödlich enden kann. Weiterhin wird berichtet, dass die WHO nicht in der Lage ist, einen Wert für einen täglichen Fluoridbedarf festzulegen, da Fluor kein essentielles Spurenelement ist und es somit keine diagnostischen Parameter und keinen Beweis für die Existenz klinischer Symptome eines „Fluoridmangels“ gibt.
Die Verwendung eines amorphen Calciumphosphat-Casein-Komplexes (CPP-ACP) kann mit Sicht auf die ständig wachsende Anzahl an Personen, die jegliche tierische Produkte, wie in diesem Fall das Milchprotein Casein ablehnen oder Unverträglichkeiten zeigen, problematisch sein.
Ebenso können mit dem Einsatz von Chlorhexidin einige signifikante Nachteile einhergehen. Es ist bekannt, dass ein relevanter Effekt für die Kariesprophylaxe bei Chlorhexidin nicht immer reproduzierbar ist und nur in einem Teil der untersuchten Fälle auftritt. Weiterhin ist der antimikrobielle Effekt des Chlorhexidins nicht auf die bei der Kariesbildung mitwirkenden Bakterien im Mundraum beschränkt, sondern schließt auch die Bekämpfung nützlicher Bakterien mit ein. Weiterhin sollte Chlorhexidin nur in einer kurzfristigen Anwendung eingesetzt werden, da eine Langzeitbehandlung mit Chlorhexidin-haltigen Produkten zu unerwünschten Nebenwirkungen wie Verfärbung der Zahnoberflächen oder einer Beeinträchtigung des Geschmacksempfindens führen kann. Allein wegen der Verfärbung der Zahnoberflächen ist aus kosmetischer Sicht die Verwendung von Chlorhexidin bei der täglichen Zahnpflege wenig vorteilhaft.
Es besteht folglich weiterhin ein deutlicher Bedarf an Oralpflegeprodukten zur wirksamen Behandlung (d.h. zur Reduzierung und Verhinderung) von Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation (Kreidezähnen).
Daher liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein Produkt für die Oralpflege und insbesondere für die Zahnpflege zur Verfügung zu stellen, mit dem die Bildung von Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation (Kreidezähnen) wirksam reduziert und/oder vorgebeugt werden kann.
Hierzu soll eine Schutzschichtbildung über dem freigelegten Dentin ermöglicht werden. Insbesondere sollen offene Dentintubuli verschlossen werden.
Insbesondere soll die Nachreifung des Zahnschmelzes ermöglicht werden, d.h. die Schmelzbildstörung bzw. die Strukturschädigung des Zahnschmelzes soll vorteilhaft reduziert werden.
Zudem soll die initiale Adhäsion von Bakterien sowohl auf dem Zahn als auch in den Zwischenräumen und dem Übergang zum Zahnfleisch vorteilhaft vermindert werden.
Weiterhin soll bei der Verwendung des Oralpflegeproduktes das ökologische Gleichgewicht im Mundraum nicht signifikant gestört und/oder eine Zahnverfärbung oder Geschmacksstörung riskiert werden.
Diese Aufgaben werden überraschend durch die vorliegende Anmeldung gemäß den Ansprüchen gelöst.
Insbesondere wurde unerwartet festgestellt, dass durch die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung eine wirksame Behandlung und/oder Prävention von Molaren-Inzisiven Hypomineralisation (Kreidezähnen) erreicht werden kann.
Des Weiteren wurde festgestellt, dass durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Oralgel-Zusammensetzung eine Schutzschicht auf den Zahn aufgebracht werden kann. Zudem konnte festgestellt werden, dass der Zahnschmelz nach der Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine deutlich verringerte oder nicht mehr nachweisbare Strukturschädigung aufweist.
Schließlich kann bei der vorliegenden Oralgel-Zusammensetzung auf die Zugabe von Chlorhexidin und/oder Fluorid verzichtet werden.
Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Oralgel-Zusammensetzung, welche (a) Hydroxylapatit (Ca₅(PO₄)₃(OH)), (b) ein oder mehrere Calciumsalze ausgewählt aus Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat deren Hydrate sowie Mischungen davon, sowie (c) einen oder mehrere Gelbildner umfasst.
Die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung kann im Rahmen der vorliegenden Erfindung sowohl kosmetische als auch medizinische Pflegeprodukte umfassen.
Ca₅(PO₄)₃(OH) ist auch als Hydroxylapatit und seltener Hydroxyapatit bekannt. Es ist ein Mineral aus der Mineralklasse der Phosphate, welches in einem hexagonalen Kristallsystem kristallisiert. Zudem ist Hydroxylapatit ein Mitglied der Apatitgruppe und bildet mit Chlorapatit und Fluorapatit eine lückenlose Mischreihe.
Das in der vorliegenden Oralzusammensetzung umfasste Ca₅(PO₄)₃(OH) wird vorzugsweise synthetisch hergestellt. Das bedeutet, dass der eingesetzte Ca₅(PO₄)₃(OH) vorzugsweise nicht durch Ausbrennen der organischen Bestandteile aus tierischem Material wie beispielsweise Knochen gewonnen wird.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt Ca₅(PO₄)₃(OH) in reiner Form vor. Eine reine Form liegt erfindungsgemäß genau dann vor, wenn die im Ca₅(PO₄)₃(OH) enthaltenden Ionen (Ca²⁺, PO₄ ^3- und OH^-) jeweils weniger als 1%, bevorzugt weniger als 0,5%, noch mehr bevorzugt weniger als 0,1% durch ein oder mehrere andere Ionen substituiert sind. Beispielsweise sind in reinem Hydroxylapatit die Ca²⁺-Ionen durch beispielsweise Mg²⁺ oder Zn²⁺ und die OH^--Ionen beispielsweise durch Fluorid oder Chlorid zu weniger als 1%, bevorzugt weniger als 0,5%, noch mehr bevorzugt weniger als 0,1% substituiert.
Damit umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung (reinen) Ca₅(PO₄)₃(OH), Hydroxylapatit, als einzige Apatitkomponente.
Es hat sich gezeigt, dass durch die Verwendung von Ca₅(PO₄)₃(OH) als Apatitkomponente auf den Zusatz von Fluoriden, wie Natriumfluorid, Aminfluorid oder Zinnfluorid, die bisher beispielsweise zur Härtung des Zahnschmelzes und Bekämpfung von Karies eingesetzt wurden, in der vorliegenden Oralgel-Zusammensetzung verzichtet werden kann. Damit können die negativen Effekte, die im Zusammenhang mit fluoridhaltigen Zahnpflege- und Oralprodukten aktuell diskutiert werden und eingangs bereits erwähnt wurden (Fluorose etc.), vermieden werden.
Weiterhin umfasst die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung Ca₅(PO₄)₃(OH), Hydroxylapatit, bevorzugt in einer partikulären Form, d.h. Ca₅(PO₄)₃(OH) liegt bevorzugt in einer Teilchen- oder Partikelform vor.
Der X₅₀-Wert der volumenbasierten Partikelgrößenverteilung Q₃(x) des Ca₅(PO₄)₃(OH) beträgt vorzugsweise 1,0 bis 15,0 µm, bevorzugt 1,2 bis 12,0 µm, mehr bevorzugt 1,5 bis 10,0 µm, ganz besonders bevorzugt 2,0 bis 5,0 µm, wobei der X₅₀-Wert der volumenbasierten Partikelgrößenverteilung mittels Laserbeugung gemessen wird.
Hierzu wird eine Probe des Hydroxylapatits beispielsweise erst in einem Ultraschall-Homogenisator mit einer Energieleistung von 96 W für 9 Minuten und danach noch für 3 Minuten in einem Gerät zur Probenvorbereitung beschallt. Die darauffolgende Partikelgrößenverteilungsmessung (Laserbeugung) wird in einem Partikelgrößenbestimmungsinstrument bei einer Temperatur von 25°C ± 0,3°C durchgeführt und die entsprechenden Werte werden gemäß der Mie-Theorie berechnet. Bei den verwendeten Messinstrumenten handelt es sich ausschließlich um kommerziell erhältliche Geräte.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform weist der Ca₅(PO₄)₃(OH) ein hexagonales Kristallgitter auf, bei dem die Länge der α-Achse 0,930 bis 0,950 nm, bevorzugt 0,933 bis 0,948 nm, besonders bevorzugt 0,936 bis 0,945 nm und die Länge der c-Achse 0,680 bis 0,700 nm, bevorzugt 0,682 bis 0,696 nm, besonders bevorzugt 0,685 bis 0,692 nm beträgt. Die Längen der α-Achse und der c-Achse werden durch eine Rietveld-Auswertung der entsprechenden Röntgenpulverdiffraktogramme bestimmt. Die Röntgenpulverdiffraktogramme selbst werden mittels einer Messung mit einem herkömmlichen Pulverdiffraktometer bei den routinemäßigen Einstellungen erhalten.
Es ist weiterhin bevorzugt, dass der erfindungsgemäße verwendete Ca₅(PO₄)₃(OH) eine weitgehend kugelförmige Kristallmorphologie aufweist. Insbesondere ist bevorzugt, dass der Ca₅(PO₄)₃(OH) keine nadelförmige Kristallmorphologie aufweist.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Ca₅(PO₄)₃(OH) in aggregierter Form vor. Unter einer Aggregation wird in diesem Fall eine Zusammenlagerung von Molekülen oder Partikeln zu einem größeren Verband, dem Aggregat, verstanden. Diese Zusammenlagerung oder Aggregat wird durch verschiedene Kräfte und/oder Bindungsarten, wie ionische Bindung, Van-der-Waals-Kräfte, zwischenmolekulare Kräfte oder andere chemische Bindungsarten hervorgerufen und zusammengehalten. Der Grad an Aggregation und auch die Größe des Aggregats können mithilfe der Rasterelektronenmikroskopie bestimmt werden. Es wird bevorzugt, dass bei Ca₅(PO₄)₃(OH) in aggregierter Form selbst nach hohem Energieeintrag keine Nanopartikel nachgewiesen werden können. Als Nanopartikel werden Partikel mit einer Größe von weniger als 100 nm bezeichnet. Hinsichtlich der Nanopartikel ist noch nicht abschließend bekannt, ob sie einen nachteiligen Einfluss, beispielsweise nach einem möglichen Durchdringen der Darmwand, auf den Menschen haben können.
Ein erfindungsgemäß geeigneter Hydroxylapatit wird beispielsweise in der DE 10 2016 114 189.5 beschrieben.
Ein erfindungsgemäß geeigneter Hydroxylapatit ist beispielsweise unter dem Namen KALIDENT 100 Ist B (PF210715G1) oder KALIDENT POWDER 100-B (PF210715G4) von der Kalichem Italia s.r.l., Rezzato, Italy erhältlich.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung Ca₅(PO₄)₃(OH) in einer Menge von 5 bis 25 Gewichtsprozent, bevorzugt 10 bis 20 Gewichtsprozent, mehr bevorzugt 12 bis 10 Gewichtsprozent insbesondere etwa 15 Gewichtsprozent bezogen auf Gesamtgewicht der Oralgel-Zusammensetzung.
Die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung umfasst als weiteren Bestandteil (b) ein oder mehrere Calciumsalze ausgewählt aus Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat deren Hydrate sowie Mischungen davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Bestandteil (b) ein oder mehrere anorganische Calciumsalze ausgewählt aus Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumnitrat, deren Hydrate sowie Mischungen davon, insbesondere Calciumchlorid, dessen Hydrate sowie Mischungen davon.
In einer mehr bevorzugten Ausführungsform ist der Bestandteil (b) ein oder mehrere organische Calciumsalze ausgewählt aus Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat deren Hydrate sowie Mischungen davon. Noch mehr bevorzugt sind Calciumacetat, Calciumlactat, Calciumtartrat, deren Hydrate sowie Mischungen davon, insbesondere Calciumlactat dessen Hydrate und Mischungen davon. In einer speziell bevorzugten Ausführungsform ist Bestandteil (b) Calciumlactat Pentahydrat; Ca(O₂CCH(OH)CH₃)₂ × 5H₂O.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung ein oder mehrere Calciumsalze ausgewählt aus Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat deren Hydrate sowie Mischungen davon in einer Menge von 0,5 bis 5,0 Gewichtsprozent, bevorzugt 1,0 bis 4,0 Gewichtsprozent, mehr bevorzugt 1,5 bis 3,0 Gewichtsprozent insbesondere etwa 2,0 Gewichtsprozent bezogen auf Gesamtgewicht der Oralgel-Zusammensetzung.
In der erfindungsgemäßen Oralgel-Zusammensetzung beträgt das Gewichtsverhältnis von Komponente (a), Ca₅(PO₄)₃(OH), zu Komponente (b), ein oder mehrere Calciumsalze ausgewählt aus Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat deren Hydrate sowie Mischungen davon, vorzugsweise 3: 1 bis 50 : 1, mehr bevorzugt 4 : 1 bis 25 : 1, noch mehr bevorzugt 5 : 1 bis 15 : 1, insbesondere etwa 7,5 : 1.
Erfindungsgemäß ist die Zusammensetzung ein Oralgel, d.h. ein im Mund(bereich) anzuwendendes Gel. Das Gel wird auf die Zähne aufgetragen. Dieses Auftragen kann mit Hilfe der Finger oder auch mit einer dazu geeigneten Vorrichtung wie z.B. einem Wattestäbchen erfolgen. Alternativ kann das Gel auch in eine Beißschiene gefüllt werden, welche dann über einen längeren Zeitraum wie beispielsweise über Nacht getragen werden kann. Durch das vorstehend beschriebene Aufbringen des Gels auf die Zähne wird ein langfristiger Kontakt zwischen Gel und Zahnoberfläche erreicht und damit eine Intensivanwendung gewährleistet.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird unter einem Gel ein disperses System verstanden, welches aus mindestens zwei Komponenten besteht. Die feste Komponente wird als Gelbildner bezeichnet und kann dabei ein dreidimensionales Netzwerk ausbilden. In den Zwischenräumen der festen Komponente wird die flüssige Komponente eingelagert und damit immobilisiert. Die beiden Komponenten durchdringen sich also.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die flüssige Komponente Wasser.
Folglich umfasst die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung als essentiellen Bestandteil (c) einen Gelbildner.
Gelbildner können synthetische oder natürliche Polymermaterialien sein. Die natürlichen Polymermaterialien sind bevorzugt Polymermaterialien auf pflanzlicher Basis.
Beispiele für (c) Gelbildner sind Cellulose und Cellulosederivate wie Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcelullose, Agaraose, Agar, Pektine, Sclerotium Gum, Xanthan Gum, Guar Gum, Carrageenan, Alginsäure, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon sowie Mischungen daraus.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der Gelbildner Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Agaraose, Agar, Scelrotium Gum, Xanthan Gum, Guar Gum, Carrageenan, Polyvinylpyrrolidon sowie Mischungen davon, besonders bevorzugt Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Agaraose, Agar, Scelrotium Gum, Guar Gum, Carrageenan, Polyvinylpyrrolidon sowie Mischungen davon.
Ganz besonders bevorzugt ist der Gelbildner Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, am meisten bevorzugt Hydroxyethylcellulose.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung Gelbildner in einer Menge von 1,0 bis 4,0 Gewichtsprozent, besonders bevorzugt von 1,5 bis 3,0 Gewichtsprozent und insbesondere von etwa 2,0 Gewichtsprozent, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Oralgel-Zusammensetzung.
In der erfindungsgemäßen Oralgel-Zusammensetzung beträgt das Gewichtsverhältnis von Komponente (a), Ca₅(PO₄)₃(OH), zu Komponente (c), Gelbildner von 2,5 : 1 bis 25 : 1, mehr bevorzugt 3 : 1 bis 20 : 1, noch mehr bevorzugt 5 : 1 bis 15 : 1, insbesondere etwa 10 : 1.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung weiterhin

(d) einen oder mehrere pH-Regulatoren und/oder
(e) einen oder mehrere pharmazeutische oder kosmetische Hilfsstoffe.

pH-Regulatoren (d) sind Substanzen, die dazu dienen, bei einer Zusammensetzung einen bestimmten pH-Wert oder einen bestimmten pH-Wert-Bereich einzustellen. Ein Beispiel für einen pH-Regulator, der zugegeben werden kann, wenn ein niedriger pH-Wert gewünscht wird, ist Phosphorsäure (H₃PO₄). Beispiele für pH-Regulatoren, die zugegeben werden können, wenn ein höherer pH-Wert gewünscht wird, sind Natriumhydroxid (NaOH) sowie Calciumcarbonat und ein Hydrat davon.
Die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung weist vorzugsweise keinen sauren pH-Wert von unter 6,5 auf. Bei einer zu sauren Zusammensetzung würde nämlich das Risiko einer Demineralisation der Zahnhartsubstanz (Erosion) bestehen.
Vorzugsweise weist die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 8,5 auf, mehr bevorzugt einen pH-Wert im Bereich von 7,0 bis 8,0, insbesondere einen pH-Wert von etwa 7,5. Es hat sich herausgestellt, dass die Remineralisation der Zahnhartsubstanz durch einen pH-Wert in dem genannten Bereich begünstigt ist. Vorzugsweise umfasst der pH-Regulator (d) Calciumcarbonat oder ein Hydrat davon. Alternativ umfasst der pH-Regulator eine Mischung aus (d) Calciumcarbonat (oder ein Hydrat davon) und Natriumhydroxid.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung pH-Regulator in einer Menge von 0,05 bis 3,0 Gewichtsprozent, mehr bevorzugt von 0,1 bis 2,5 Gewichtsprozent, insbesondere bevorzugt 0,2 bis 1,5 Gewichtsprozent, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Oralgel-Zusammensetzung.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Oralzusammensetzung einen oder mehrere pharmazeutische oder kosmetische Hilfsstoffe enthalten. Diese pharmazeutischen oder kosmetischen Hilfsstoffe werden beispielsweise in Toothpastes, Monographs in Oral Science, Vol. 23, 1^st edition, 2013 beschrieben.
Vorzugsweise umfassen die pharmazeutischen oder kosmetischen Hilfsstoffe antimikrobielle Substanzen, Aromastoffe und Xylit.
Antimikrobielle Substanzen sind Substanzen, welche Mikroorganismen, wie Bakterien, abtöten oder deren Vermehrung stark reduzieren können. Es gibt neben antimikrobiellen Substanzen mit einer unspezifischen Abwehr von Bakterien und Pilzen ebenfalls solche, die beispielsweise nur gegen spezielle Bakterien wirken. Durch den Einsatz von antimikrobiellen Substanzen kann beispielsweise auch Mundgeruch bekämpft werden. Vorzugsweise können antimikrobielle Substanzen in einer Menge von 0,01 bis 1,0 Gew.%, bevorzugt 0,05 bis 0,5 Gew.% in der erfindungsgemäßen Oralgel-Zusammensetzung enthalten sein. Beispiele für die in der Oralpflege eingesetzten antimikrobiellen Substanzen sind Zinkverbindungen wie Zinkchlorid und Zinkcitrat sowie Chlorhexidin, Triclosan, Cetylpyridiniumchlorid und Zinnchlorid. Besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung kein Chlorhexidin.
Aromastoffe können der erfindungsgemäßen Oralzusammensetzung den gewünschten Geschmack geben. Zudem können Aromastoffe speichelanregend sein, wobei die Feuchtigkeit des Speichels einen positiven Einfluss auf die Remineralisierung des Zahnes haben kann. Ein Beispiel für einen speichelanregenden Aromastoff ist Pellitorin, insbesondere trans-Pellitorin. Weitere Beispiele für Aromastoffe sind die kommerziell erhältlichen Aromastoffe „Aktiv Fresh P0 128844“ und „Aroma Citromin P0125337“ sowie Menthol.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst der pharmazeutische oder kosmetische Hilfsstoff (e) Xylit. Xylit kann die Anzahl von Kariesbakterien minimieren und deren Wachstum hemmen. Weiterhin kann Xylit den Speichelfluss stimulieren. Durch die erhöhte Menge an Speichel fällt eine erhöhte Menge an Phosphat an. Dieses Phosphat kann zusammen mit dem Calcium(ionen) aus der erfindungsgemäßen Oralgel-Zusammensetzung zu Hydroxylapatit reagieren. Die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung kann Xylit in einer Menge von 0,5 bis 4 Gew.%, vorzugsweise 0,7 bis 2,5 Gew.%, insbesondere etwa 1,0 Gew.% bezogen auf das Gesamtgewicht der Oralzusammensetzung enthalten. Neben Xylit kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung weitere Zuckeralkohole wie beispielsweise Sorbitol enthalten.
Herkömmliche Zahnpflegezusammensetzungen wie beispielsweise Oralgele enthalten häufig Fluoridverbindungen wie beispielsweise Natriumfluorid, Aminfluoride oder Zinnfluorid. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung allerdings gerade keine Fluoridverbindung und ist somit im wesentlichen bzw. sogar vollständig fluoridfrei.
Weiterhin enthalten bekannte Zahnpflegezusammensetzungen wie beispielsweise Tooth Mouse von GC tierische Bestandteile wie Casein-Phosphopeptid-Komponenten. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung keine tierischen Bestandteile und ist somit vegan.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung

- 5 bis 25 Gew.%, vorzugsweise 10 bis 20 Gew.%, mehr bevorzugt 12 bis 18 Gew., insbesondere etwa 15 Gew.% Ca₅(PO₄)₃(OH),
- 0,5 bis 5 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 4 Gew.%, mehr bevorzugt 1,5 bis 3 Gew.%, insbesondere etwas 2,0 Gew.% 0,15 bis 0,5 Gew.% ein oder mehrere Calciumsalze ausgewählt aus Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat sowie deren Hydrate und Mischungen davon
- 1 bis 4 Gew.%, vorzugsweise 1,5 bis 3 Gew.%, insbesondere etwa 2 Gew.%, Gelbildner
- 0,05 bis 3,0 Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 2,5 Gew.%, insbesondere 0,2 bis 1,5 Gew.% pH-Regulator
- 0,5 bis 15 Gew.%, vorzugsweise 1 bis 12 Gew.% einen oder mehrere pharmazeutische oder kosmetische Hilfsstoffe,

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung

- 5 bis 25 Gew.% Ca₅(PO₄)₃(OH),
- vorzugswiese 1 bis 4 Gew.% ein oder mehrere Calciumsalze ausgewählt aus Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat sowie deren Hydrate und Mischungen davon, insbesondere Calciumlactat
- 1 bis 4 Gew.% Gelbildner, insbesondere Hydroxyethylcellulose
- 0,05 bis 3,0 bis Gew.%, vorzugsweise 0,1 bis 2,5 Gew.%, insbesondere 0,2 bis 1,5 Gew.% pH-Regulator, insbesondere Calciumcarbonat
- 0,5 bis 4 Gew.% Xylit,

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von und/oder Prävention bei Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation.
Die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung ist eine gelartige Zusammensetzung, die bei der Behandlung von Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation eingesetzt werden kann. Die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung wird dazu normalerweise in der Nähe, bevorzugt direkt auf dem oder den von der Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation betroffenen Zähnen aufgebracht. Vorzugsweise werden zur Prävention alle im Mund befindlichen Zähne mit der erfindungsmäßen Oralgel-Zusammensetzung behandelt.
Es hat sich unerwartet herausgestellt, dass die durch die Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation betroffenen Zähne mit den zur Remineralisation notwendigen Komponenten in einer vorteilhaften Menge wie ebenfalls für eine vorteilhafte Zeitdauer behandelt werden können.
Durch die Verwendung der erfindungsgemäßen Oralgel-Zusammensetzung wird die Molaren-Inzisiven-Hypomineralisation wirksam reduziert. Ferner werden auch die nicht betroffenen Zähne durch Prävention wirksam geschützt. Dies trifft nicht nur auf im Mundraum leicht zugängliche Stellen zu.
In einer bevorzugten Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung zur Behandlung und Prophylaxe (Prävention) von Karies verwendet werden. So kann beispielsweise die Zahnhartsubstanz, insbesondere der Zahnschmelz, eine Zeit lang vor der vermehrten Ansiedlung von schädlichen Bakterien geschützt werden. Zudem kann durch die erfindungsgemäße Oralgel-Zusammensetzung der Zahnschmelz remineralisiert werden, sodass Karies, insbesondere im Frühstadium, beispielsweise durch die Reparatur von Mikrorissen behandelt werden kann.
Nachstehend wird die Erfindung an Beispielen erläutert.
Beispiele:
Oralgel-Zusammensetzung
Wasserphase

Eine Wasserphase, welche folgende Komponenten enthält, wurde hergestellt.

Demineralisiertes Wasser	2247,5 g
1,2-Hexandiol und 1,2-Octandiol (SymDiol 68)	25,0 g
Hydroxyacetophenon (SymSave H)	25,0 g
Calciumlactat	100,0 g
Xylit (Xylisorb 700)	50,0 g
gStevia (Reb A97)	10,0

Gelbildnerphase
Eine Gelbildner, welche folgende Komponenten enthält, wurde hergestellt.

Sorbitol Lsg. 70% 850,0 g

Glycerin 85% (pflanzlich Ph. Eur.) 750,0 g

Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250 H) 75,0 g
Aromaphase
Eine Aromaphase, welche folgende Komponenten enthält, wurde hergestellt.

Aroma (Aktiv Fresh P0128844) 5,0 g

Aroma (Citromint P0128337) 5,0 g

PEG-40 hydriertes Rizinusöl/Propylenglycol/Aqua (Emulgin CO455) 75,0 g
Hydroxylapatitphase inklusive pH-Einstellung
Eine Hydroxylapatitphase, die folgende Komponenten enthält, wurde hergestellt.

Calicumcarbonat (Precafood 1) 25,0 g

Hydroxylapatit 750,0 g

Natronlauge 45% 7,50 g

Ein Oralgel wurde durch Zusammengeben und Vermischen der obenstehenden Phasen 1.1 bis 1.4 hergestellt, wobei die Zusammensetzung des Oralgels folgende Bestandteile enthält:

Demineralisiertes Wasser	2247,5 g (44,95%)
1,2-Hexandiol und 1,2-Octandiol (SymDiol 68)	25,0 g (0,5 %)
Hydroxyacetophenon (SymSave H)	25,0 g (0,5 %)
Calciumlactat	100,0 g (2,0 %)
Xylit (Xylisorb 700)	50,0 g (1,0 %)
Stevia (Reb A97)	10,0 g (0,2 %)
Sorbitol Lsg. 70%	850,0 g (17,0 %)
Glycerin 85% (pflanzlich Ph. Eur.)	750,0 g (15,0 %)
Hydroxyethylcellulose (Natrosol 250 H)	75, 0g (1,5 %)
Aroma (Aktiv Fresh P0128844)	5,0 g (0,1 %)
Aroma (Citromint P0128337)	5,0 g (0,1 %)
PEG-40 hydriertes Rizinusöl/Propylenglycol/Aqua (Eumulgin CO455)	75,0 g (1,5 %)
Calciumcarbonat (Precafood 1)	25,0 g (0,5 %)
Hydroxylapatit	750,0 g (15 0%)
Natronlauge 45%	7,50 g (0,15 %)

Dabei entsprechen die angegebenen Prozentwerte Gewichtsprozenten (Gew.%) bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Das Oralgel ist ein weißes, homogenes Gel mit einem zitronig, minzig, süßen Geschmack und weist einen gemittelten pH-Wert von 7,7 auf.
Wirkung der Oralgel-Zusammensetzung
Probenvorbereitung:

Die Dentin- und Zahnschmelzoberflächen wurden aus Rinderzähnen gewonnen, wobei die Oberflächen poliert und dann leicht angeätzt wurden.

Applikation:

Eine dünne Schicht des Gels wurde auf die Dentin- und Zahnschmelzoberflächen mit dem Finger aufgebracht. Anschließend erfolgte ein kurzes Eintauchen der Probenkörpers in Wasser.

Messung:

Nach dem Trocknen und einer Beschichtung mit Platin erfolgte die rasterelektronenmikroskopische Analyse, um die aufgetragene Schicht zu analysieren. Die rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen wurden mit einem kommerziell erhältlichen Rasterelektronenmikroskop bei routinemäßigen Einstellungen durchgeführt.

zeigt die rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von bovinem Dentin vor Anwendung des Gels bei 5000-facher Vergrößerung.
zeigt die Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme nach Anwendung des Gels auf bovinem Dentin in vitro bei 5000-facher Vergrößerung. Die Hydroxylapatit-Partikel sind gut sichtbar und es ist zu sehen, dass offene Dentintubuli verschlossen wurden und dass eine Schutzschicht ausgebildet wurde.
zeigt die rasterelektronenmikroskopische Aufnahme von bovinem Dentin vor Anwendung des Gels bei 10000-facher Vergrößerung.
zeigt die Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme nach Anwendung des Gels auf bovinem Dentin in vitro bei 10000-facher Vergrößerung. Die Hydroxylapatit-Partikel sind gut sichtbar und es ist zu sehen, dass offene Dentintubuli verschlossen wurden und dass eine Schutzschicht ausgebildet wurde.

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

DE 102016114189 [0037]

Zitierte Nicht-Patentliteratur

Wetzel und Reckel (W. E. Wetzel, U. Reckel, Fehlstrukturierte Sechsjahrmolaren nehmen zu - eine Umfrage. Zahnärztl Mitt 1991; 81: 650-652 [0009]
Alaluusua et al. (S. Alaluusua, P. L. Lukinmaa u. a.: Polychlorinated dibenzo-p-dioxins and dibenzofurans via mother's milk may cause developmental defects in the child's teeth. in: Environmental Toxicology and Pharmacology. Bd. 1, Nummer 3, Mai 1996, S. 193-197 [0009]

Claims

Oralgel-Zusammensetzung, umfassend (a) Ca₅(PO₄)₃(OH) (b) ein oder mehrere Calciumsalze ausgewählt aus Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat sowie deren Hydrate und Mischungen davon (c) Gelbildner.
Oralgel-Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Xso-Wert der volumenbasierten Partikelgrößenverteilung Q₃(x) von Ca₅(PO₄)₃(OH) 1,0 bis 15,0 µm beträgt, wobei der X₅₀-Wert der volumenbasierten Partikelgrößenverteilung mittels Laserbeugung bestimmt wird.
Oralgel-Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Calciumsalz (b) Calciumlactat oder ein Hydrat davon ist.
Oralgel-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Gewichtsverhältnis von Ca₅(PO₄)₃(OH) (a) zu Calciumsalz (b) 4 : 1 bis 20 : 1 beträgt.
Oralgel-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Gelbildner (c) Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Agaraose, Agar, Sclerotium Gum, Guar Gum, Carrageenan, Polyvinylpyrrolidon sowie Mischungen davon umfasst
Oralgel-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Gewichtsverhältnis von Ca₅(PO₄)₃(OH) (a) zu Gelbildner (c) 2,5 : 1 bis 25 : 1 beträgt.
Oralgel-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Oralzusammensetzung weiherhin (d) einen oder mehrere pH-Regulatoren und/oder (e) einen oder mehrere pharmazeutische oder kosmetische Hilfsstoffe umfasst.
Oralgel-Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der pH-Regulator (d) Calciumcarbonat oder ein Hydrat davon umfasst.
Oralgel-Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, wobei der pharmazeutische oder kosmetische Hilfsstoff (e) einen oder mehrere aus antimikrobiellen Substanzen, Aromastoffen und Xylit, umfasst.
Oralgel-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei der pharmazeutische oder kosmetische Hilfsstoff (e) Xylit umfasst.
Oralgel-Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Oralzusammensetzung fluoridfrei und/oder vegan ist.
Oralgel-Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 umfassend (a) Ca₅(PO₄)₃(OH), (b) ein oder mehrere Calciumsalze ausgewählt aus Calciumchlorid, Calciumbromid, Calciumnitrat, Calciumacetat, Calciumgluconat, Calciumlactat, Calciumtartrat deren Hydrate sowie Mischungen davon, bevorzugt Calciumlactat, (c) Hydroxyethylcellulose, (d) Calciumcarbonat und (e) Xylit.
Verwendung der Oralgel-Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Behandlung und/oder bei der Prävention von Molaren-Inzisiven Hypomineralisation (Kreidezähnen).