EP2585435A1 - 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Info

Publication number
EP2585435A1
EP2585435A1 EP11729943.8A EP11729943A EP2585435A1 EP 2585435 A1 EP2585435 A1 EP 2585435A1 EP 11729943 A EP11729943 A EP 11729943A EP 2585435 A1 EP2585435 A1 EP 2585435A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
benzo
dihydro
sulfonyl
hexyl
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP11729943.8A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tim Wintermantel
Carsten Möller
Ulrich Bothe
Reinhard Nubbemeyer
Ludwig Zorn
Dirk Kosemund
Antonius Ter Laak
Rolf Bohlmann
Lars Wortmann
Donald Bierer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44454656&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP2585435(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer Intellectual Property GmbH filed Critical Bayer Intellectual Property GmbH
Publication of EP2585435A1 publication Critical patent/EP2585435A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/12—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being at least seven-membered

Definitions

  • the invention relates to Selective Estrogen Receptor Modulators (SERM) and process for their preparation, their use for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular bleeding disorders, osteoporosis, endometriosis, Fibroids, hormone-dependent tumors, hormone replacement therapy and contraception.
  • SERM Selective Estrogen Receptor Modulators
  • SERMs are compounds which have tissue-selective either an antiestrogenic / estrogen-inhibiting or an estrogenic or partial estrogenic action, for example, inhibit the action of the estrogen on the uterus, but have a neutral or estrogen-like action on the bone. Examples of such compounds include tamoxifen, raloxifene and apeledoxifene.
  • SERM and pure anti-estrogens which have a purely antagonistic, estrogen-inhibiting effect in all tissues and show no estrogens or partial estrogenic effects in a tissue.
  • SERDs Selective Estrogen Receptor Downregulators
  • SERDs belong to the anti-estrogenic genres and lead on Protei side to a complete depletion of the estrogen receptor in the target cells.
  • the compound fulvestrant is called.
  • SERM or the use of certain SERM in the treatment of certain diseases can be found, for example, in EP 0584952, WO 96/21656; J. Endocrinol. 1994, 141, 335; EP 0124369; US 6645951; Bioorg. Med. Chem. Lett.
  • Object of the present invention is to provide alternative acting as SERM substances with improved physico-chemical properties.
  • the present invention relates to compounds of the formula (I):
  • ⁇ is selected from the group comprising hydrogen, CrC 6 - alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, CC 6 - alkyl-S (0) 2 -, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenyl-C 6 -alkyl-, which may be mono-, di- or polysubstituted by -OH, halogen, - CN, -NR 8 R 9 , -C (O) NR 10 R 11 , -N (R 10 ) C (O) NR 10 R 11 , -C 1 -C 6 -haloalkoxy, -CC 6 -alkoxy, -C (O) OH, -C (O) OC C 6 -alkyl or - C (0) may be substituted by benzyl, optionally also hydrogen atoms can be exchanged for deuterium atoms
  • Y is a perfluorinated or partially fluorinated -CrC 4 -alkyl or perfluorinated or partially fluorinated C 3 -C 8 -cycloalkyl
  • n 4, 5, 6 or 7,
  • n 2, 3, 4, 5 or 6
  • p 0, 1 or 2
  • q 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6
  • 6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulene derivatives (I) which are linked at the 8-position to a fluorinated aromatic substituent and which are linked at position 9 to an optionally substituted aliphatic chain to act as SERM.
  • a large proportion of the claimed 6,7-dihydro-5H-benzo [7] annulene derivatives shows - in contrast to previously known SERMs such as tamoxifen, raloxifene or similar compounds - additionally a destabilizing effect on the ERa content (remaining relative ERA content). Content of less than or equal to 30%).
  • these compounds show a high antiestrogenic effect in vitro (IC 50 values less than 0.6 micromolar) and predominantly even two- or single-digit nanomolar IC 50 values for the inhibition of estradiol-induced luciferase activity).
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers and / or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • Enantiomerically pure in the context of the present invention is a compound with an enantiomeric excess of more than 90% (> 90% ee) before. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, acetic, formic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic acetic, formic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • Alkyl per se and "Alk” and "alkyl” in alkoxy, alkylcarbonyl, alkylamino, alkylamino carbonyl, alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylamino and alkylcarbonylamino are a linear or branched alkyl radical having usually 1 to 6, preferably 1 to 4, especially preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is, by way of example and by way of preference, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylcarbonyl is exemplary and preferably formyl, acetyl and propanoyl.
  • Alkylamino represents an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents.
  • (C 1 -C 3 ) -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, ⁇ /, / V-dimethylamino, ⁇ /, / V-diethylamino, / V-ethyl / V-methylamino, N-methyl / Vn-propylamino, / V-isopropyl / Vn-propylamino, / Vt-butyl / V-methylamino, / V-ethyl / Vn-pentylamino and / Vn-hexyl / V-methylamino.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents.
  • (C 1 -C 3 ) -Alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkoxycarbonyl is exemplified and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkoxycarbonylamino is by way of example and by way of preference methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, n-propoxycarbonylamino, isopropoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylamino, n-pentoxycarbonylamino, n-hexoxycarbonylamino, methoxycarbonyl-N-methylamino, ethoxycarbonyl-N-methylamino, n-propoxycarbonyl-N-methylamino,
  • Alkylcarbonylamino is by way of example and preferably acetylamino, acetyl-N-methylamino, ethylcarbonylamino and ethylcarbonyl-N-methylamino
  • Cycloalkyl represents a cycloalkyl group having usually 3 to 8, preferably 5 to 7 carbon atoms, wherein the ring may also be partially unsaturated, by way of example and preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Aryl is a mono- to tricyclic aromatic, carbocyclic radical of usually 6 to 14 carbon atoms; by way of example and preferably phenyl, naphthyl and phenanthrenyl.
  • Heteroaryl is an aromatic, mono- or bicyclic radical having usually 5 to 10, preferably 5 to 6 Ri ngatomen u nd up to 5, preferably up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, by way of example and preferably Thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, indolyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, quinolinyl, isoquinolinyl.
  • Heterocvclyl is a mono- or polycyclic, preferably mono- or bicyclic, non-aromatic heterocyclic radical having usually 4 to 10, preferably 5 to 8 ring atoms and up to 3, preferably up to 2 heteroatoms and / or hetero groups of the Row N, O, S, SO, S0 2 .
  • the heterocyclyl radicals may be saturated or partially unsaturated. Preference is given to 5- to 8-membered, monocyclic saturated heterocyclyl radicals having up to two heteroatoms from the series O, N and S. Examples include, and are preferably: tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, perhydroazepinyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Deuterium or D is used when circumscribing substances in which the deuterium content is greatly increased in relation to the naturally occurring isotope ratio at the respective position, eg compounds with an isotopic purity of 10-100%, in particular with an isotopic purity of 50.60, 70, 80, 90% or higher.
  • Perfluorinated C 1 -C 5 -alkyl is a fully fluorinated straight-chain or branched alkyl radical having generally 1 to 4, preferably 1 to 3, carbon atoms, by way of example and preferably trifluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl and heptafluoroisopropyl.
  • Partially fluorinated C 1 -C 6 -alkyl is a partially fluorinated straight or branched chain alkyl radical of generally 1 to 4 carbon atoms - selected but not limited to 1, 2,2,2-tetrafluoroethyl, 1,1,2,2-tetrafluoroethyl , 2,2,2-trifluoro-1 - (trifluoromethyl) ethyl, 1, 1, 3,3,3-pentafluoropropyl, 1,1,3,3,3,3-hexafluoropropyl, 1, 1, 2,2, 3,3,4,4-octafluorobutyl, 1, 2,2,3,3,3-hexafluoro-1-methylpropyl, 1, 1, 3,3,3-pentafluoro-2
  • cycloalkyl group having usually 3-7, preferably 5-6 carbon atoms, by way of example and preferably perfluorocyclopentyl and perfluorocyclohexyl.
  • 4,4-difluorocyclohexyl 4-fluorocyclohexyl, 3,3-difluorocyclohexyl, 3,3-difluorocyclopentyl, 3,3-difluorocyclobutyl and 2,2-difluorocyclopropyl.
  • Particularly preferred is 4,4-difluorocyclohexyl.
  • a symbol * on a bond means the point of attachment in the molecule.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 or R 7 are independently hydrogen or fluorine, wherein at least one substituent R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is fluorine.
  • X is selected from the group comprising hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkyl-S (O) 2 -, C 6 -alkylcarbonyl-, phenyl-CIC 6 Alkyl, which may be mono-, di- or polysubstituted by -OH, halogen, deuterium, -CN, -NR 8 R 9 , -C (O) NR 10 R 11 , - N (R 10 ) C (O) NR 10 R 11 , alkoxy, -C (O) OH, -C (O) OC C 6 -alkyl or -C (O) -benzyl may be substituted,
  • R 8 and R 9 are C 1 -C 6 -alkyl or benzyl
  • R 10 and R 11 are hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl or benzyl, Y is -CF 3 , -C 2 F 5 , -C 3 F 7 , -C 4 F 9 or -C 3 -C 7 cycloalkyl
  • n 4, 5 or 6
  • n 2, 3, 4, 5 or 6
  • p 0, 1 or 2
  • q 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 independently of one another represent hydrogen or fluorine, where at least one and at most two
  • Fluorine atoms should be included,
  • R 5 and R 6 independently of one another represent hydrogen or fluorine
  • R 7 is hydrogen
  • X is selected from the group comprising hydrogen
  • -dC 4 alkyl cyclopropyl, which may be mono- or polysubstituted by -O-C, -CN, methoxy, -C (O) OH, -C (O) OCH 3 or -C (O), or optionally C 1-8 or Deuterium can be substituted, or X is selected from methyl-S (0) 2 - or methylcarbonyl
  • Y is -CF 3 , -C 2 F 5 , -CF 2 CF 2 CF 3 , -CF (CF 3 ) 2 or
  • n 3, 4 or 5
  • p 0, 1 or 2
  • q 0, 1, 2, 3, 4 or 5
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 independently represent hydrogen or fluorine, wherein at least one and at most two
  • R 5 and R 6 independently of one another represent hydrogen or fluorine, limited by the fact that R 5 and R 6 do not simultaneously denote fluorine,
  • X represents C 1 -C 4 -alkyl, substituted by naphthyl, which is substituted by
  • Y is -CF 3, -C 2 F 5 , 4,4-difluorocyclohexyl,
  • n 3 or 4
  • p stands for 1 or 2
  • Y is 4,4-difluorocyclohexyl
  • R 5 and R 6 independently of one another represent hydrogen or fluorine, where R 5 and R 6 do not simultaneously denote fluorine,
  • X is C 1 -C 4 -alkyl optionally substituted by deuterium
  • Y is -CF 3, -C 2 F 5, 4,4-difluorocyclohexyl
  • n stands for 3 or 4
  • p stands for 1 or 2
  • Y is 4,4-difluorocyclohexyl
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen or fluorine, wherein at least one substituent R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are fluorine.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • R 5 , R 6 and R 7 independently of one another represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
  • a further subject of the invention relates to compounds of the formula (I) in which X is selected from the group comprising H, C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -
  • C (0) may be substituted by benzyl, optionally also hydrogen atoms may be substituted by deuterium atoms.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • R 8 and R 9 are optionally substituted with halogen and / or Deu teri substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, phenyl or benzyl.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • R 10 and R 11 are hydrogen or optionally with halogen and / or
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein Y is a perfluorinated or partially fluorinated -CrC 4 alkyl or perfluorinated or partially fluorinated C 3 -C 8 - cycloalkyl.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein m is 4, 5, 6 or 7.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein n is 2, 3, 4, 5 or 6.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein p is 0, 1 or 2.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein q is 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 or R 7 are independently hydrogen or fluorine, wherein at least one substituent R 1 , R 2 , R 3 and R 4 is fluorine.
  • a further subject of the invention relates to compounds of the formula (I) in which X is selected from the group comprising H, C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -
  • C 8 cycloalkyl Ci-C 6 alkyl-S (0) 2 -, CC 6 alkylcarbonyl, phenyl-CrC 6 alkyl, optionally mono-, di- or polysubstituted by -OH, halogen, deuterium , -CN, -NR 8 R 9 , -C (O) NR 10 R 11 , -N (R 10 ) C (O) NR 10 R 11 , alkoxy, -C (O) OH, -C (O) OC C 6 alkyl or -C (O) -benzyl may be substituted.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • R 8 and R 9 are CC 6 alkyl or benzyl.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • R 10 and R 11 are hydrogen, CC 6 alkyl or benzyl.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein Y is -CF 3 , -C 2 F 5 , -C 3 F 7 , -C4F 9 or -C 3 -C 7 cycloalkyl 2-4 Fluorine atoms stands.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein m is 4, 5 or 6.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein n is 2, 3, 4, 5 or 6.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 independently of one another are hydrogen or fluorine, it being said that at least two fluorochromes are to be present at least once.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein R 5 and R 6 are independently hydrogen or fluorine.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein is hydrogen.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein X is selected from the group comprising hydrogen, -CrC 4 alkyl, cyclopropyl, optionally simply with -OH, -CN, methoxy, -C (0 ) OH, -C (O) OCH 3 or -C (O) OBn or mono- or polysubstituted by -F or deuterium, methyl-S (O) 2 - or methylcarbonyk
  • the invention further relates to compounds of the formula (I) in which Y is -CF 3 , -C 2 F 5 , -CF 2 CF 2 CF 3 , -CF (CF 3 ) 2 or TEHT.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein m is 5 or 6.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein n is 3, 4 or 5.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein q is 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein R 5 and R 6 are independently hydrogen or fluorine, limited in that R 5 and R 6 are not fluorine at the same time.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein X is CC 4 alkyl.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein Y is -CF 3, -C 2 F 5 , 4,4-difluorocyclohexyl.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein m is 5 or 6.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein n is 3 or 4.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein p is 1 or 2.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein q is 2, 3, 4 or 5.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (I) wherein in the particular case that Y is 4,4-difluorocyclohexyl, q is 0 or 1.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (II), wherein
  • R 12 is 3,5-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 4-
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (II) wherein R 5 and R 6 are independently hydrogen or fluorine, limited in that R 5 and R 6 are not fluorine simultaneously.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (II) wherein X is CC 4 alkyl.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (II) wherein Y is -CF 3, -C 2 F 5 , 4,4-difluorocyclohexyl.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (II) wherein m is 6.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (II) wherein n is 3 or 4.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (II) wherein p is 1 or 2.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (II) wherein q is 2, 3, 4 or 5.
  • Another object of the invention relates to compounds of formula (II), wherein in the particular case that Y is 4,4-difluorocyclohexyl, q is 0 or 1.
  • radical definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of radicals are also replaced, irrespective of the particular combinations of the radicals indicated, by radical definitions of other combinations.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of the invention.
  • the preparation of the compounds (I) or the compounds (II) according to the invention as a subset of the formula (I) can be illustrated by the following synthesis scheme Intermediate 5, which were prepared analogously to the patent WO 03/033461 A1, are shown in the following general formula scheme (synthesis scheme 1), wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7, the in of formula (I) have the meaning given.
  • Synthesis of the intermediates 2 is carried out according to the condensation reactions of acetaldehyde known to one skilled in the art with one of the intermediates 1 (commercially available, for example, from Aldrich, ABCR) with base catalysis in water with or without the addition of an organic solvent which is stable under these conditions (Organic Reactions 1968 , 16, 1; Justus Liebigs Ann. Chem. 1917, 412, 322; J. Org. Chem. 1951, 16, 1519; Helv. Chim. Acta 1993, 76, 1901). Particularly preferred here is the reaction with potassium hydroxide with the addition of dichloromethane between 1 - 30 ° C.
  • the intermediates 3 are then reacted according to the Knoevenagel conditions known to those skilled in the art with an arylacetic acid (commercially available from eg Aldrich, ABCR) (Organic Reactions 1967, 15, 204, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8013). Particularly preferred is the reaction with acetic anhydride and triethylamine at a temperature of 90 ° C to reflux.
  • an arylacetic acid commercially available from eg Aldrich, ABCR
  • acetic anhydride and triethylamine at a temperature of 90 ° C to reflux.
  • the intermediates 4 are synthesized (Houben Weyl, "Methods of Organic Chemistry", Bd. 4/1 c Part 1, p 14 ff.
  • the intermediates 5 are prepared according to those familiar to the person skilled in the art Rev. 1970, 70, 553, J. Org. Chem. 1958, 23, 789, J. Org. Chem. 1981, 46, 2974; J. Med. Chem. 1986, 29, 29; 1615). Particularly preferred is the use of phosphorus pentoxide in methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic mentioned in the temperature range of 0 - 30 ° C.
  • intermediates 5 can be prepared according to Scheme 2, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meaning given in the formula (I).
  • the intermediates 5 can be prepared by arylation of the intermediates K as known to the person skilled in the art (J. Am.Chem.Soc.1997, 119, 11108, J. Am.Chem.Soc.2002, 124, 15168; Chem. Soc.1997, 119, 12382; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473; J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360; Tetrahedron 2001, 57, 5967; Chem., 2001, 66, 3284; J. Org. Chem.2006, 71, 3816; Org. Lett.2002, 4, 4053; J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5832; Org.
  • a palladium compound eg Pd (OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3
  • a ligand eg BINAP, 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, xantphos, triphenylphosphine, DTPF, 1 , 1'-bis (di-o-tolylphosphino) ferrocene, 1, 3-di-tert-butyl-2-chloro-1, 3,2-diazaphospholidine, 2 '- (dicyclohexylphosphino) -N, N-dimethylbiphenyl-2 amine) in a solvent (for example toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, tert-butyl methyl ether) with a base (for example sodium tert-butoxide, potassium ter
  • the set temperature is also dependent on the solvent.
  • the palladium compound used can also be previously bonded to corresponding ligands such as (ltBu) Pd (allyl) Cl, (IPr) Pd (acaac) Cl, Pd (dppf) Cl, [PdBrPtBu] 2 .
  • Particularly preferred for the reactions palladium (II) acetate with BINAP or Xantphos or allylchlor (1, 3-bis (2,6-di-isopropylphenyl) imidazol-2-ylidene) palladium used.
  • an alkali metal salt of an alcohol as base in THF at 60-80 ° C is particularly preferred.
  • the synthesis of the intermediates 10 can be carried out according to the synthesis scheme 3, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 and m have the meaning given in the formula (I).
  • Intermediate 6 can be prepared according to the conditions known to those skilled in the art (Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1, 97, J. Org. Chem. 1996, 61, 8536, Synthesis 2002, 2064). It is also possible to prepare analogous perfluorinated sulfonylol ethers, with the remainder of nonafluorobutyl being replaced by, for example, trifluoromethyl. Particularly preferred for the preparation of the intermediate 6, the reaction in the presence of organic Amines in ethers or halogenated solvents.
  • the methyl ether has to be cleaved by methods known to those skilled in the art ("Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd ed., Pp. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York), most preferably cleavage with boron tribromide, and most preferably methyl ether cleavage with boron tribromide with addition of a pyridine derivative (eg, lutidine) with cooling in an inert solvent (eg, dichloromethane) at 0-10 ° C.
  • a pyridine derivative eg, lutidine
  • the intermediate 10 in the side chain is converted into an activated form as known to those skilled in the art (J.Am.Chem.Soc. 1964, 86, 964; Tetrahedron Lett., 1973, 3937; Angew. Chem. Int. Ed 1975, 14, 801; J. Org. Chem. 1969, 34, 212; J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2139; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 2866; Chem., 1986, 51, 5291, J. Org.
  • halogen is chlorine, bromine or iodine
  • n has the meaning given in the formula (I)
  • X 1 is selected from the group comprising H, C 1 -C 6 -alkyl-, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, which may optionally be mono-, di- or poly-substituted by -OH, halogen, - CN, alkoxy.
  • the intermediates 11 can be prepared according to the conditions known to the person skilled in the art (J. Chem. Soc., 1950, 579, J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 3700).
  • Intermediates 16 can be prepared according to synthesis scheme 5, where Y, q, n have the meaning given in the formula (I), X 2 is selected from the group comprising H, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl , Phenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, which may optionally be monosubstituted, disubstituted or polysubstituted by -OH, deuterium, halogen, -CN, alkoxy.
  • intermediates 12 for example Aldrich are converted into intermediates 13 by methods known to the skilled person (J. Chem Soc 1939, 1248, Synthesis 1996, 594, Helv. Chim. Acta 1946, 29, 671).
  • the intermediates 14 can be synthesized by the methods known to those skilled in the art (J. Chem. Soc., 1950, 579, J. Am. Chem. Soc., 1 953, 75, 3700).
  • the intermediates 15 are prepared by the synthesis methods known to the person skilled in the art (Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998).
  • the intermediates 16 are synthesized by the methods known to those skilled in the art (Org. Synth. Coli. Vol. 1, 102, 1941; Org. Synth.
  • X 3 is selected from the group comprising H, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl , Phenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, which may optionally be monosubstituted, disubstituted or polysubstituted by -OH, deuterium, halogen, -CN, alkoxy.
  • Intermediates 17 can be prepared by the methods known to those skilled in the art (Org., Prep., Proced., Int, 1982, 14, 45, J. Org. Chem., 1962, 27, 282). In this case, the oxidation with metaperiodate is particularly preferred. Very particular preference is given to oxidation with sodium metaperiodate.
  • the intermediates 18 can be prepared as described in Intermediate 16.
  • Y, q, n have the meaning given in the formula (I)
  • X 4 is selected from the group comprising H, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl , Phenyl-C 1 -C 6 -alkyl-, which may optionally be monosubstituted, disubstituted or polysubstituted by -OH, deuterium, halogen, -CN, alkoxy.
  • Y II
  • the intermediates 19 can be prepared by the methods known to those skilled in the art (J. Org. Chem. 1957, 22, 241; J. Org. Chem. 2004, 69, 3824; J. Am. Chem. Soc. 1941, 63, 2939 Org. Lett. 1999, 1, 189). In this case, the oxidation with peracids is particularly preferred.
  • the intermediates 20 can be produced as described for the intermediates 16.
  • the intermediates 14 can also be prepared from the corresponding halogen compounds by the methods known to those skilled in the art (J. Am Chem Chem 1953, 75, 3700, J. Org. Chem. 1984, 49, 3231).
  • intermediates 16, 18 and 20 may also be prepared via Synthetic Scheme 9, wherein Y, p, q, n are as defined in formula (I), X5 is selected from the group comprising H, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl, which may optionally be monosubstituted, disubstituted or polysubstituted by -OH, deuterium, halogen, -CN, alkoxy.
  • the synthesis of the intermediates 21 is carried out by reacting the tosylate 13 or the corresponding halogen compounds with an intermediate 1 1 by the methods known to the person skilled in the art, as described for the intermediates 15.
  • the conversion into the intermediates 22 is analogous to the methods for the preparation of the intermediates 17 and 19.
  • the conversion into the intermediates 16, 18 and 20 starting from the intermediates 21 or 22 can be carried out according to the methods known to the person skilled in the art (eg "Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., Pp. 520 et seq., (1999), John Wiley & Sons New York), particularly preferred is cleavage with acids, and most preferably cleavage with trifluoroacetic acid.
  • Synthesis of the example compounds can be carried out according to synthesis scheme 10 by reacting the intermediates 16, 18 or 20 with the intermediate 10, where R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , m, n, p , q, Y are as in formula (I) defined above,
  • X6 is selected from the group consisting of H, -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, phenyl-CrC 6 - alkyl, which optionally one, two or more times with -OH, deuterium, halogen, -CN, alkoxy may be substituted.
  • Synthesis of the example compounds was carried out according to synthesis scheme 10 by reacting the intermediates 16, 18 or 20 with the intermediate 10.
  • the reactions can be carried out by the methods known to the person skilled in the art as described in the reaction of intermediate 15 to intermediate 16.
  • the reaction in the presence of an alkali metal iodide and a carbonate of the alkali metals in an aprotic solvent, e.g. DMF or NMP is preferred.
  • X7 selected from the group comprising C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkyl -S (0) 2 -, CC 6 al
  • Cycloalkyl, -C 6 alkylcarbonyl, phenyl-CrC 6 alkyl which mono-, di- or polysubstituted by -C (0) OCRC 6 alkyl substituted, for example, compounds having the meaning X8 -C 6 - alkyl , C 3 -C 8 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkylcarbonyl, phenyl-C 1 -C 6 -alkyl- which are mono-, di- or poly-substituted by -C (O) OH, can be prepared by methods known to the person skilled in the art (Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., p 250 ff., 1999; John Wiley & Sons New York; J.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases Humans and animals.
  • treatment in the context of the present invention includes the prophylaxis
  • the pharmaceutical activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as SERM.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably of gynecological diseases, for the relief of the symptoms of andropause and menopause, i. male and female hormone replacement therapy (HRT) for both prevention and treatment; for the treatment of disorders associated with dysmenorrhoea; Treatment of dysfunctional uterine bleeding; Treatment of acne; Prevention and treatment of cardiovascular diseases; Treatment of hypercholesterolemia and hyperlipidemia; Prevention and treatment of atherosclerosis; for the inhibition of the proliferation of arterial smooth muscle cells; for the treatment of respiratory distress syndrome in newborns; Treatment of primary pulmonary hypertension; for the prevention and treatment of osteoporosis (Black, LJ, Sato, M., Rowley, ER, Magee, DE, Bekele, A., Williams, DC, Cullinan, GJ, Bendele, R., Kauffman, RF, Bensch, WR, Frolik, CA, Dates, JD and Bryant,
  • the compounds of the invention are suitable for both male and female contraception.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment of infertility and the induction of ovulation.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and prophylaxis of stroke and Alzheimer's and other diseases of the central nervous system, which is associated with the cell death of neurons.
  • Another object of the invention is the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the afore-mentioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of the compounds of the invention.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the afore-mentioned diseases.
  • Another object of the present invention are the inventive
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention and at least one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients are: estrogens, progestins and progesterone receptor antagonists.
  • Estrogens are compounds (naturally occurring or synthetic, steroidal and non-steroidal compounds) which exhibit estrogenic activity. Such compounds include: ethinylestradiol, estradiol, estradiols, estradiolvalerate, estradiol, estrones, mestranol, estriol, estriolsuccinate and conjugated estrogens, including conjugated equine estrogens such as estrone sulfate, 17 ⁇ -estradiol sulfate, 17 ⁇ -estradiol sulfate, equilin sulfate, 17 ⁇ -dihydroequilin sulfate, 17a Dihydroequilin sulfate, equilin sulfate, 17 ⁇ -dihydroequilenin sulfate and 17 ⁇ -dihydroequilenin sulfate.
  • conjugated equine estrogens such as estrone sulfate, 17 ⁇ -estradio
  • estrogens are ethinylestradiol, estradiol, estradiolsulfamates, estradiol valerate, estradiol-15-benzoate, strontium, estrone and estrone sulfate.
  • Preferred estrogens are ethinylestradiol, estradiol and mestranol, particularly preferred is ethinyl estradiol.
  • progestins are understood to be either the natural progesterone itself or synthetic (steroidal and non-steroidal) derivatives which, like progesterone itself, bind to the progesterone receptor and inhibit ovulation in dosages above the ovulation inhibitory dose.
  • Progesterone receptor antagonists bind compounds that inhibit the growth of progesterone at its receptor.
  • RU 486, onapristone, lonaprisan (1-1 ⁇ - (4-acetylphenyl) -17 ⁇ -hydroxy-17 ⁇ - (1,1,2,2,2,2-pentafluoroethyl) estra-4,9-dien-3-one see WO 98/34947
  • the compounds claimed in WO 08/58767 see WO 08/58767.
  • the invention also relates to pharmaceutical preparations which contain at least one compound of general formula I (or physiologically acceptable addition salts with organic and inorganic acids thereof) and the use of these compounds for the preparation of medicaments, in particular for the indications mentioned above.
  • the compounds both after oral and parenteral administration, can be used for the aforementioned indications.
  • the compounds may also be used in combination with the natural vitamin D3 or with calcitriol analogs for bone augmentation or as supportive therapy for therapies that cause bone mass loss (for example, glucocorticoid therapy, chemotherapy).
  • the compounds of general formula I can also be used in conjunction with progesterone receptor antagonists or in conjunction with pure estrogens, in particular for use in hormone replacement therapy and for the treatment of gynecological disorders and for female fertility control.
  • a therapeutic product containing an estrogen and a pure antiestrogen for simultaneous, sequential or separate use for the selective estrogen therapy of perimenopausal or postmenopausal states has already been described in EP-A 0 346 014.
  • the compounds of general formula I can also be given in conjunction with progestogens, gestagenic substances or COCs (combined oral contraceptives), in particular for use in premenopausal women for the treatment of gynecological diseases such as endometriosis, myomas or disorders of menstrual bleeding such as dysmenorrhoea or hypermenorrhea or for the treatment of hormone-dependent tumors such as breast cancer.
  • progestogens such as endometriosis, myomas or disorders of menstrual bleeding such as dysmenorrhoea or hypermenorrhea
  • COCs combined oral contraceptives
  • the compounds of the general formula I can be administered both continuously (by way of example once daily) and in intermittent regimens.
  • treatment regimens such as once a week, once a month, daily over a period of several days, on certain days of the female menstrual cycle (e.g., on 14 consecutive days of the secretory phase or several days in the middle of the menstrual cycle) are exemplified.
  • the compounds of general formula I may be given continuously over a longer treatment period (e.g., 14-168 consecutive days) followed by a treatment break which is either fixed (e.g., 14-84 days) or flexibly lasting until the next menstrual period.
  • the compounds of general formula I can be administered in these intermittent treatment regimes alone or in combination with combination therapies already mentioned, wherein these can be administered continuously but also intermittently.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms
  • the prior art functional shells and / or modifying agents are the application forms which are suitable according to the invention and which contain the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (e.g. - or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be carried out with the use of a resorption step (eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly) or with involvement of absorption (eg intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • a resorption step eg intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinally or intralumbarly
  • absorption eg intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal.
  • suitable application forms include injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops, solutions, sprays including lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, Pastes, foams, scattering powders, implants, intrauterine substance delivery systems IUS (eg intrauterine spirals), vaginal rings or stents.
  • IUS intrauterine substance delivery systems
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides), and flavor and / or odor remedies.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents eg liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecyl
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the amount per day is about 0.01 to 100 mg / kg of body weight.
  • the amount of a compound of general formula I to be administered will vary within a wide range and may cover any effective amount. Depending on the condition to be treated and the mode of administration, the amount of compound administered may be 0.01-100 mg / kg of body weight per day.
  • the compounds according to the invention could be prepared by preparative HPLC, for example by an autopurifier from Waters (detection of the compounds by UV detection and electrospray ionization) in combination with commercially available, pre-packed HPLC columns (for example column XBridge (Waters ), C18, 5 ⁇ , 30 x 100mm) are cleaned.
  • the solvent system used was acetonitrile / water + 0.1% TFA or 0.1%> formic acid.
  • acetonitrile for example, methanol could also be used.
  • the flow during the purification was 50 mL / min.
  • the compounds according to the invention were purified by the following method (HPLC method 1):
  • the compounds according to the invention were purified by the following method (HPLC method 2): XBridge C18, 5 ⁇ , 100 x 30 mm, 50 mL / min, eluent: water with 0.1% formic acid-methanol 70:30, 0-1 minute; 70:30 -> 1: 99, 1-7.5 minutes; 1:99, 7.5-10 minutes, other conditions were analogous to Method 1. Freeze-drying or vacuum centrifugation was used to remove the HPLC solvent mixture.
  • the compounds thus obtained could be present as TFA salts or formate salts and could be converted into the respective free bases by the standard laboratory procedures known to the person skilled in the art.
  • the compounds of the invention could be purified by chromatography on silica gel.
  • pre-packed silica gel cartridges e.g., Separtis, Isolute® Flash silica gel
  • Flashmaster II Chromatograph Arnaut / Biotage
  • chromatography solvents or mixtures such as hexane, ethyl acetate, and dichloromethane and methanol into consideration, whereby additions of aqueous ammonia solution could be added.
  • System Waters Aqcuity UPLC-MS Binary Solvent Manager, Sample Manager / Organizer, Column Manager, PDA, ELSD, SQD 3001, Column: Acquity BEH C18, 1.7 ⁇ , 50x2.1 mm.
  • solvent A water with 0.1%> TFA or with 0.1%> formic acid was used.
  • Solvent B was acetonitrile.
  • a Waters ZQ4000 device or a single quadrupole API (Atomic Pressure Ionization) mass detector (Waters) was used to acquire a mass spectrum.
  • reaction mixture was diluted with dichloromethane or methyl tert-butyl ether, washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate or sodium sulfate and concentrated. The mixture was then chromatographed on silica gel 60.
  • Step b Preparation of S- ⁇ 4 - [(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] butyl ⁇ ethanethioate
  • N-methyl-4 - [(3,3,4,4,4-pentafluorobutyl) sulfonyl] butane-1-amine 4.5 g (14.9 mmol) of 4 - [(4-chlorobutyl) sulfonyl] -1,1,1,2,2-pentafluorobutane were dissolved in 150 ml of 33% methylamine solution in ethanol in accordance with general procedure 16-18-20-D24 Stirred and worked up for hours. 3.67 g (83% of theory) of product were obtained.
  • the residue was purified on silica gel 60 (eluent: dichloromethane, dichloromethane-methanol 98: 2, 95: 5 and 90:10).
  • the crude product was mixed with diisopropyl ether, sonicated in an ultrasonic bath, filtered off and dried at 40 ° C in a drying oven. There was 455.5 mg (29% of theory) of product.
  • reaction mixture was diluted with tert-butyl methyl ether and water, the phases were separated, extracted twice with tert-butyl methyl ether and the combined organic phases were washed with brine and dried over sodium sulfate. After purification by column chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate), 464 mg of the title compound were obtained.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft selektive Estrogen Receptor Modulatoren (SERM) und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Blutungsbeschwerden, Osteoporose, Endometriose, Myomen, hormonabhängigen Tumoren, zur Hormonersatztherapie und zur Kontrazeption.

Description

6,7-Dihydro-5H-benzof71annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur
Herstellung von Arzneimitteln
Die Erfindung betrifft Selektive Estrogen Receptor Modulatoren (SERM) und Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Blutungsbeschwerden, Osteoporose, Endometriose, Myomen, hormonabhängigen Tumoren, zur Hormonersatztherapie und zur Kontrazeption.
SERM sind Verbindungen, die gewebeselektiv entweder eine antiestrogene/Östrogen- inhibierende bzw. eine Östrogene oder partiell Östrogene Wirkung haben, beispielsweise am Uterus die Wirkung des Östrogens inhibieren, am Knochen aber eine neutrale oder dem Östrogen äh nliche Wirku ng haben . Als Beispiele fü r solche Verbind ungen werden Tamoxifen, Raloxifen und Bazedoxifen angeführt. Zu unterscheiden sind SERM von reinen Anti-Östrogenen, die in allen Geweben eine rein antagonistische, die Wirkung von Östrogen inhibierende Wirkung haben und keine Östrogene oder partiell Östrogene Wirkung in einem Gewebe zeigen. SERD (Selective Estrogen Receptor Downregulators) gehören zu den Antiöströgenen und führen auf Protei nebene zu ei nem vollständ igen Abbau des Östrogenrezeptors in den Zielzellen. Als Beispiel für ein reines Antiöstrogen bzw. SERD sei die Verbindung Fulvestrant genannt.
Bereits in der Vergangenheit wurden 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate als SERM und deren Verwendung bei der Behandlung von Blutungsbeschwerden, Osteoporose, Endometriose, Myomen, hormonabhängigen Tumoren, zur Hormonersatztherapie und zur Kontrazeption beschrieben (vergl. WO 00/03979).
(WO 09/47343)
Weitere Hinweise auf strukturell weiter entfernte Stoffe, SERM oder die Verwendung bestimmter SERM bei der Behandlung bestimmter Krankheiten finden sich zum Beispiel in EP 0584952, WO 96/21656; J. Endocrinol. 1994, 141 , 335; EP 0124369; US 6645951 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 14, 4803 - 4819; US 6153768; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 4659 - 4663; DE 19521646 A1 , Archiv der Pharmazie 333, (2000) 305-31 1 ; US 6147105, DE 101 17441 , EP 138504, DE 19622457; DE 19636625, , WO 98/07740, WO 99/33855, WO 00/14104, Mol. Pharmacol. 1991 , 39: 421 - 428; J. Med. Chem. 1986, 29, 2053 - 2059; J. Med. Chem. 1988, 31 , 1316 - 1326; WO 00/55137, US 20030105148, WO 2009047343, Indian Journal of Chemistry, Vol 25B, Aug. 1986, 832 - 837; WO04/58682 oder Bioorg. and Medicinal Chemistry 16 (2008) 9554-9573.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es alternative, als SERM wirkende Stoffe mit verbesserten physiko-chemischen Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I):
wobei mindestens ein Substituent ausgewählt aus R1, R2 ,R3 und R4für Fluor steht,
unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Nitril stehen
ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, CrC6- Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C C6- Alkyl-S(0)2-, Ci-C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-C C6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Halogen, - CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, -Ci-C6- Haloalkoxy, -C C6-Alkoxy, -C(0)OH, -C(0)OC C6-Alkyl oder - C(0)OBenzyl substituiert sein können, wahlweise können auch Wasserstoffatome gegen Deuteriumatome ausgetauscht sein, für gegebenenfalls mit Halogen oder Deuterium substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, R10 und R11 für Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Halogen oder
Deuterium substituiertem CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen,
Y für ein per- oder teilfluoriertes -CrC4-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes C3-C8- Cycloalkyl steht,
m für 4, 5, 6 oder 7 steht,
n für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht,
p für 0, 1 oder 2 steht,
q für 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Es wurde gefunden, dass 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate (I), die an der 8- Position mit einem fluorierten aromatischen Substituenten verknüpft sind und die an Position 9 mit einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kette verknüpft vorliegen, als SERM wirken. Ein Großteil der beanspruchten 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate zeigt dabei - im Gegensatz zu bisher bekannten SERMs wie Tamoxifen, Raloxifene oder ähnlichen Verbindungen - zusätzlich eine destabilisierende Wirkung auf den ERa-Gehalt (verbleibender relativer ERa-Gehalt von kleiner oder gleich 30%). Über den gesamten Strukturbereich zeigen diese Verbindungen einen hohe antiestrogene Wirkung in vitro (IC50- Werte kleiner als 0.6 micromolar) und überwiegend sogar zwei- bzw. einstellig nanomolare IC50-Werte für die Inhibition der Estradiol-induzierten Luciferaseaktivität).
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. In Verbindungen der Formel (I) können sich Stereozentren am Schwefelatom (für p = 1 ) und/oder im Rest X befinden. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren und/oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren. Enantiomerenrein liegt im Rahmen der vorliegenden Erfindung eine Verbindung bei einem Enantiomerenüberschuss (enantiomeric excess) von mehr als 90 % (> 90 % ee) vor. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Ch lorwasserstoffsäu re, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylcarbonyl, Alkylamino, Alkylamino- carbonyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylamino und Alkylcarbonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Formyl, Acetyl und Propanoyl.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten. (Ci-C3)-Alkylamino steht bei spielsweise fü r ei n en Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, tert.-Butylamino, n- Pentylamino, n-Hexylamino, Λ/,/V-Dimethylamino, Λ/,/V-Diethylamino, /V-Ethyl-/V-methylamino, N- Methyl-/V-n-propylamino, /V-lsopropyl-/V-n-propylamino, /V-t-Butyl-/V-methylamino, /V-Ethyl-/V-n- pentylamino und /V-n-Hexyl-/V-methylamino.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten. (Ci-C3)-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-
Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, Λ/,/V-Dimethylaminocarbonyl, N,N- Diethylaminocarbonyl, /V-Ethyl-/V-methylaminocarbonyl, /V-Methyl-/V-n-propylaminocarbonyl, N- lsopropyl-/V-n-propylaminocarbonyl, /V-t-Butyl-/V-methylaminocarbonyl, /V-Ethyl-/V-n- pentylamino-carbonyl und /V-n-Hexyl-/V-methylaminocarbonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n- Hexoxycarbonyl.
Alkoxycarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, n-Propoxycarbonylamino, Isopropoxycarbonylamino, tert.- Butoxycarbonylamino, n-Pentoxycarbonylamino, n-Hexoxycarbonylamino, Methoxycarbonyl-N- methylamino, Ethoxycarbonyl-N-methylamino, n-Propoxycarbonyl-N-methylamino,
Isopropoxycarbonyl-N-methylamino, tert.-Butoxycarbonyl-N-methylamino, n-Pentoxycarbonyl-N- methylamino und n-Hexoxycarbonyl-N-methylamino.
Alkylcarbonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Acetylamino, Acetyl-N- methylamino, Ethylcarbonylamino und Ethylcarbonyl-N-methylamino Cvcloalkyl steht für eine Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 8, bevorzugt 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, wobei auch der Ring teilweise ungesättigt sein kann, beispielhaft und vorzugsweise für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
Aryl steht für einen mono- bis tricyclischen aromatischen, carbocyclischen Rest mit in der Regel 6 bis 14 Kohlenstoffatomen; beispielhaft und vorzugsweise für Phenyl, Naphthyl und Phenanthrenyl.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Rest mit in der Regel 5 bis 1 0 , vorzugsweise 5 bis 6 Ri ngatomen u nd bis zu 5, vorzugsweise bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl.
Heterocvclyl steht für einen mono- oder polycyclischen, vorzugsweise mono- oder bicyclischen, nicht-aromatischen heterocyclischen Rest mit i n der Regel 4 bis 1 0 , vorzugsweise 5 bis 8 Ringatomen und bis zu 3, vorzugsweise bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe N, O, S, SO, S02. Die Heterocyclyl-Reste können gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Bevorzugt sind 5- bis 8-gliedrige, monocyclische gesättigte Heterocyclylreste mit bis zu zwei Heteroatomen aus der Reihe O, N und S Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Perhydroazepinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und lod.
Deuterium oder D wird verwendet, wenn damit Stoffe umschrieben werden, bei denen an der jeweiligen Position der Deuteriumanteil gegenüber dem natürlich vorkommenden Isotopenverhältnis stark erhöht ist, also z.B Verbindungen mit einer Isotopenreinheit von 10 - 100 %, insbesondere mit einer Isotopenreinheit von 50, 60, 70, 80, 90 % oder höher.
Perfluoriertes -C-rCUAlkyl steht für einen vollständig fluorierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen , beispielhaft und vorzugsweise für Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl und Heptafluorisopropyl.
Teilfluoriertes -C-rCU-Alkyl steht für einen teilweise fluorierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - ausgewählt, aber nicht beschränkt auf 1 ,2,2,2-Tetrafluorethyl, 1 ,1 ,2,2-Tetrafluorethyl, 2,2,2-Trifluor-1 - (trifluormethyl)ethyl, 1 ,1 ,3,3,3-Pentafluorpropyl, 1 ,1 ,2,3,3,3-Hexafluorpropyl, 1 ,1 ,2,2,3,3,4,4- Octafluorbutyl, 1 ,2,2,3,3,3-Hexafluor-1 -methylpropyl, 1 ,1 ,3,3,3-Pentafluor-2-
(trifluormethyl)propyl, 2,2,2-Trifluor-1 -methyl-1 -(trifluormethyl)ethyl, 2-Fluor-1 ,1 - bis(fluormethyl)ethyl. Bevorzugt sind 1 ,2,2.2-Tetrafluorethyl, 1 ,1 ,3,3,3-Pentafluorpropyl, 1 ,1 ,2,3,3,3-Hexafluorpropyl und 2,2,2-Trifluor-1 -(trifluormethyl)ethyl. Besonders bevorzugt sind 2,2,2-Trifluor-1 -(trifluormethyl)ethyl und 1 ,1 ,3,3,3-Pentafluorpropyl. steht für eine vollständig fluorierte Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 - 7, bevorzugt 5 - 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Perfluorcyclopentyl und Perfluorcyclohexyl. steht für eine teilweise fluorierte Cycloalkylgruppe mit in der Regel 3 bis 7 Kohlenstoffatomen - ausgewählt, aber nicht beschränkt auf: 2,2- Difluorcycloheptyl, 2-Fluorcycloheptyl, 3,3-Difluorcycloheptyl, 3-Fluorcycloheptyl, 4,4- Difluorcycloheptyl, 4-Fluorcycloheptyl, 4,4-Difluorcyclohexyl, 4-Fluorcyclohexyl, 3,3- Difluorcyclohexyl, 3-Fluorcyclohexyl, 2,2-Difluorcyclohexyl, 2-Difluorcyclohexyl, 3,3- Difluorcyclopentyl, 3-Fluorcyclopentyl, 2,2-Difluorcyclopentyl, 2-Fluorcyclopentyl, 3,3- Difluorcyclobutyl, 3-Fluorcyclobutyl, 2,2-Difluorcyclobutyl, 2-Fluorcyclobutyl, 2,2- Difluorcyclopropyl, 2-Fluorcyclopropyl. Bevorzugt sind 4,4-Difluorcyclohexyl, 4- Fluorcyclohexyl, 3,3-Difluorcyclohexyl, 3,3-Difluorcyclopentyl, 3,3-Difluorcyclobutyl und 2,2- Difluorcyclopropyl. Besonders bevorzugt ist 4,4-Difluorcyclohexyl.
Ein Symbol * an einer Bindung bedeutet die Verknüpfungsstelle im Molekül.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1, R2, R3, R4, R5, R6 oder R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein Substituent R1, R2 ,R3 und R4für Fluor steht.
X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, d-Ce-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Ci-C6-Alkyl-S(0)2-, C C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-CrC6-Alkyl-, w e l c h e gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Halogen, Deuterium, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, - N(R10)C(O)NR10R11, Alkoxy, -C(0)OH, -C(0)OC C6- Alkyl oder -C(0)OBenzyl substituiert sein können,
R8 und R9 für CrC6-Alkyl oder Benzyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, CrC6-Alkyl oder Benzyl stehen, Y für -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9 oder -C3-C7-Cycloalkyl mit
2-4 Fluoratomen steht,
m für 4, 5 oder 6 steht,
n für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht,
p für 0, 1 oder 2 steht,
q für 0, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein und höchstens zwei
Fluoratome enthalten sein sollen,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen,
R7 für Wasserstoff steht,
X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff,
-d-C4-Alkyl, Cyclopropyl-, welche gegebenenfalls einfach mit -OH, -CN, Methoxy, -C(0)OH, -C(0)OCH3 oder -C(0)OBenzyl oder ein- oder mehrfach mit -F oder Deuterium substituiert sein können, oder X ist ausgewählt aus Methyl-S(0)2- oder Methylcarbonyl-
Y für -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2 oder steht,
m für 5 oder 6 steht,
n für 3, 4 oder 5 steht,
p für 0, 1 oder 2 steht,
q für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein und maximal zwei
Fluoratome enthalten sein sollen, R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, eingeschränkt dadurch, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig Fluor bedeuten,
X für CrC4-Alkyl-, gegeben e nfa l l s m it Deute ri u m substituiert, steht,
Y für -CF3, -C2F5, 4,4-Difluorcyclohexyl steht,
m für 5 oder 6 steht,
n für 3 oder 4 steht,
p für 1 oder 2 steht,
q für 2, 3, 4 oder 5 steht
oder in dem besonderen Fall, dass Y für 4,4-Difluorcyclohexyl steht,
q für 0 oder 1 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (II) als Teilmenge der Formel (I)
worin
>12 für 3,5-Difluorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl-, 4-Fluorphenyl steht,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei R5 und R6 nicht gleichzeitig Fluor bedeuten,
X für d-C4-Alkyl- gegebenenfalls mit Deuterium substituiert steht,
Y für -CF3, -C2F5, 4,4-Difluorcyclohexyl steht,
m für 6 steht, n für 3 oder 4 steht,
p für 1 oder 2 steht,
q für 2, 3, 4 oder 5 steht
oder in dem besonderen Fall, dass Y für 4,4-Difluorcyclohexyl steht,
q für 0 oder 1 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
R1, R2 ,R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein Substituent R1, R2 ,R3 und R4 für Fluor stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Nitril stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, CrC6-Alkyl-, C3-
C8-Cycloalkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-C6-Alkyl-S(0)2-, CrC6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-CrC6-Alkyl-, w e l c h e gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Halogen, - CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, -Ci-C6- Haloalkoxy, -C C6-Alkoxy, -C(0)OH, -C(0)OC C6-Alkyl oder -
C(0)OBenzyl substituiert sein können, wahlweise können auch Wasserstoffatome gegen Deuteriumatome ausgetauscht sein. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
R8 und R9 für gegebenenfalls mit Halogen u n d/ d e r Deu teri u m substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
R10 und R11 Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Halogen und/oder
Deuterium substituiertem CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin Y für ein per- oder teilfluoriertes -CrC4-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes C3-C8- Cycloalkyl steht. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin m für 4, 5, 6 oder 7 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin n für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin p für 0, 1 oder 2 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin q für 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin R1, R2, R3, R4, R5, R6 oder R7unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein Substituent R1, R2 ,R3 und R4 für Fluor steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, CrC6-Alkyl-, C3-
C8-Cycloalkyl-, Ci-C6-Alkyl-S(0)2-, C C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-CrC6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Halogen, Deuterium, -CN, -NR8R9, - C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, Alkoxy, -C(0)OH, - C(0)OC C6-Alkyl oder -C(0)OBenzyl substituiert sein können.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
R8 und R9 für C C6-Alkyl oder Benzyl stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
R10 und R11 für Wasserstoff, C C6-Alkyl oder Benzyl stehen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin Y für -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9 oder -C3-C7-Cycloalkyl mit 2-4 Fluoratomen steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin m für 4, 5 oder 6 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin n für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei m i n destens ei n u nd h öch stens zwei Fl u oratome enthalten sein sollen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen.
weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin für Wasserstoff steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -CrC4-Alkyl, Cyclopropyl-, gegebenenfalls einfach mit -OH, -CN, Methoxy, -C(0)OH, -C(0)OCH3 oder -C(0)OBn oder ein- oder mehrfach mit -F oder Deuterium substituiert, Methyl-S(0)2- oder Methylcarbonyk
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich ndungen der Formel (I), worin Y für -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2 oder teht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin m für 5 oder 6 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin n für 3, 4 oder 5 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin q für 0, 1 , 2, 3, 4 oder 5 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, eingeschränkt dadurch, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig Fluor bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin X für C C4-Alkyl- steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin Y für -CF3, -C2F5, 4,4-Difluorcyclohexyl steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin m für 5 oder 6 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin n für 3 oder 4 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin p für 1 oder 2 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin q für 2, 3, 4 oder 5 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I), worin in dem besonderen Fall, dass Y für 4,4-Difluorcyclohexyl steht, q für 0 oder 1 steht. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin
R12 für 3,5-Difluorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl-, 4-
Fluorphenyl steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, eingeschränkt dadurch, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig Fluor bedeuten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin X für C C4-Alkyl- steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin Y für -CF3, -C2F5, 4,4-Difluorcyclohexyl steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin m für 6 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin n für 3 oder 4 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin p für 1 oder 2 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin q für 2, 3, 4 oder 5 steht.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel (II), worin in dem besonderen Fall, dass Y für 4,4-Difluorcyclohexyl steht, q für 0 oder 1 steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Restedefinitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Restedefinitionen anderer Kombination ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Die oben aufgefü h rten allgemei nen oder in Vorzugsbereichen angegebenen Restedefinitionen gelten sowohl für die Endprodukte der Formel (I) als auch entsprechend für die jeweils zur Herstellung benötigten Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen (I) bzw. der Verbindungen (II) als Teilmenge der Formel (I ) kann durch die folgenden Syntheseschema verdeutlicht werden Intermediate 5, die analog zu der Patentschrift WO 03/033461 A1 hergestellt wurden, sind in folgendem allgemeinen Formelschema (Syntheseschema 1 ) dargestellt, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Intermediat 5
(Syntheseschema 1)
Die Synthese der Intermediate 2 erfolgt nach den dem Fachmann bekan nten Kondensationsreaktionen von Acetaldehyd mit einem der Intermediate 1 (käuflich z.B. bei Aldrich, ABCR) unter Basenkatalyse in Wasser mit oder ohne Zusatz eines organischen Lösungsmittel, das unter diesen Bedingungen stabil ist (Organic Reactions 1968, 16, 1 ; Justus Liebigs Ann. Chem. 1917, 412, 322; J. Org. Chem. 1951 , 16, 1519; Helv. Chim. Acta 1993, 76, 1901 ). Besonders bevorzugt ist hierbei die Umsetzung mit Kaliumhydroxid unter Zusatz von Dichlormethan zwischen 1 - 30 °C. Die Intermediate 3 werden anschließend nach den dem Fachmann bekannten Knoevenagel-Bedingungen mit einer Arylessigsäure (käuflich bei z.B. Aldrich, ABCR) umgesetzt (Organic Reactions 1967, 15, 204; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 8013). Besonders bevorzugt ist die Umsetzung mit Acetanhydrid und Triethylamin bei einer Temperatur von 90 °C bis Rückfluss. Durch katalytische Hydrierungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, werden die Intermediate 4 synthetisiert (Houben Weyl,„Methoden der organischen Chemie", Bd. 4/1 c Teil 1 , S. 14 ff. (1980), Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York). Die Herstellung der Intermediate 5 erfolgt nach den dem Fachmann geläufigen Ringschlussverfahren nach Friedel-Crafts (Chem. Rev.1970, 70, 553; J. Org. Chem.1958, 23, 789, J. Org. Chem. 1981, 46, 2974; J. Med. Chem. 1986, 29, 1615). Als besonders bevorzugt sei die Verwendung von Phosphorpentoxid in Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure im Temperaturbereich von 0 - 30 °C erwähnt.
Alternativ können Intermediate 5 nach Syntheseschema 2 hergestellt werden, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Intermediat 5
Intermediat K
(Syntheseschema 2)
Die Herstellung der Intermediate 5 kann durch Arylierung der Intermediate K, wie sie dem Fachmann bekannt sind, erfolgen (J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 11108; J. Am. Chem. Soc.2002, 124, 15168; J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 12382; J. Am. Chem. Soc.1999, 121, 1473; J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 1360; Tetrahedron 2001, 57, 5967; J. Org. Chem.2001, 66, 3284; J. Org. Chem.2006, 71, 3816; Org. Lett.2002, 4, 4053; J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5832; Org. Lett.2003, 5, 1479; J. Org. Chem.2006, 71, 685; Tetrahedron 2005, 61, 9716; Angew. Chem.2005, 117, 2497; Angew. Chem.2005, 117, 407; Angew. Chem. 2006, 118, 7789). Hierzu wird eine Palladiumverbindung (z.B. Pd(OAc)2, Pd2(dba)3) mit einem Liganden (z.B. BINAP, 2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, Xantphos, Triphenylphosphin, DTPF, 1,1'-Bis(di-o-Tolylphosphino)ferrocen, 1 ,3-Di-tert-butyl-2-chlor- 1 ,3,2-diazaphospholidin, 2'-(Dicyclohexylphosphino)-N,N-dimethylbiphenyl-2-amin) in einem Lösungsmittel (z.B. Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethoxyethan, tert.-Butyl- methylether) mit einer Base (z.B. Natrium-tert.-butanolat, Kalium-tert.-butanolat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumhexamethyldisilazid, Trikaliumphosphat, Cäsiumcarbonat) und einem aromatischen Halogenid oder Triflat bei einer Temperatur von 40-160 °C umgesetzt. Die eingestellte Temperatur ist auch vom Lösungsmittel abhängig. Die eingesetzte Palladiumverbindung kann auch schon mit entsprechenden Liganden vorher verbunden sein, wie z.B. (ltBu)Pd(allyl)CI, (IPr)Pd(acaac)CI, Pd(dppf)CI, [PdBrPtBu]2. Als besonders bevorzugt werden für die Umsetzungen Palladium(ll)acetat mit BINAP oder Xantphos oder Allylchlor(1 ,3-bis(2,6-di-isopropylphenyl)imidazol-2-yliden)palladium eingesetzt. Hierbei wird besonders bevorzugt ein Alkalisalz eines Alkohols als Base in THF bei 60 - 80 °C. Ganz besonders bevorzugt wird die Umsetzung mit Palladium(ll)acetat, Xantphos, Natrium-tert.-butanolat in TH F unter Rückfluss. Hierbei ist der Überschuss an Arylhalogenid möglichst niedrig zu halten, bevorzugt wird nur ein Äquivalent Arylhalogenid und ein Äquivalent Keton eingesetzt.
Die Synthese der Intermediate 10 kann nach dem Syntheseschema 3 erfolgen, wobei R1, R2, R3, R4, R5,R6 und R7 sowie m die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Intermediat 10
(Syntheseschema 3)
Das Intermediat 6 kann nach den dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden (Tetrahedron: Asymmetry 1990, 1 , 97; J. Org. Chem. 1996, 61 , 8536; Synthesis 2002, 2064). Es können auch analoge perfluorierte Sulfonylenolether hergestellt werden, wobei der Rest Nonafluorbutyl durch z.B. Trifluormethyl ersetzt ist. Besonders bevorzugt sind für die Herstellung des Intermediates 6 die Umsetzung in Gegenwart von organischen Aminen in Ethern oder halogenierten Lösungsmitteln. Ganz besonders bevorzugt wird die Umsetzung mit Nonafluorbutylsulfonylfluorid in Tetrahydrofuran/Methyl-tert.-butylether mit 2,3,4,5,7,8,9,10-Octahydropyrido[1 ,2-4][1 ,3]diazepin als Base unter Kühlung bei 0-15 °C. Intermediate 7 können nach Sonogashira mit einem Palladiumkatalysator (z.B. Pd(PPh3)4, Pd(CI)2(PPh3)2 und der gleichen käufliche Katalysatoren) und einer Aminobase in einem aprotischen Lösungsmittel (Chem. Rev. 2007, 107, 874; Synthesis 1986, 320; Angew. Chem. 1994, 106, 1568), wie dem Fachmann bekannt, hergestellt werden. Besonders bevorzugt wird die Umsetzung mit Palladiumtetrakistriphenylphosphin und Triethylamin in DMF bei 60- 100 °C. Die Intermediate 8 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden (J. Org. Chem. 1990, 55, 3484; J. Org. Chem. 1964, 29, 3660; Chem. Ber. 1959, 92, 541 ) mit einem Übergangskatalysator und Wasserstoff synthetisiert werden. Besonders bevorzugt ist die Hydrierung mit Palladium. Ganz besonders bevorzugt ist die Hydrierung in Methanol unter Zusatz von Base z. B. Kaliumhydroxid. Um zu dem Intermediat 9 zu gelangen, muss der Methylether nach Methoden , d ie dem Fach man n bekan nt si nd , gespalten werden („Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, S. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York). Besonders bevorzugt ist die Spaltung mit Bortribromid und ganz besonders bevorzugt ist die Methyletherspaltung mit Bortribromid unter Zusatz eines Pyridinderivates (z.B. Lutidin) unter Kühlung in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan) bei 0-10 °C. Für die Herstellung der Beispielverbindungen wird das Intermediat 10 in der Seitenkette in eine aktivierte Form überführt, wie sie dem Fachmann bekannt ist (J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964; Tetrahedron Lett. 1973, 3937; Angew. Chem. Int. Ed. 1975, 14, 801 ; J. Org. Chem. 1969, 34, 212; J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 2139; J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 1980, 2866; J. Org. Chem. 1986, 51 , 5291 ; J. Org. Chem. 1962, 27, 349). Besonders bevorzugt ist die Überführung in die Bromverbindung mit Triphenylphoshpin und Tetrabromkohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran) bei 0 - 10 °C.
Die Herstellung der Intermediate 1 1 kann nach Syntheseschema 4 erfolgen, wobei Halogen für Chlor, Brom oder lod steht, n die in der Formel (I) angegebene Bedeutung hat und X1 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, CrC6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-CrC6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Halogen, - CN, Alkoxy substituiert sein können.
Intermediat 1 1
(Syntheseschema 4) Die Intermediate 1 1 können nach den dem Fachmann bekannten Bedingungen hergestellt werden (J. Chem. Soc. 1950, 579; J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700).
Intermediate 16 können nach Syntheseschema 5 hergestellt werden, wobei Y, q, n die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, X2 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, CrC6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-CrC6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Deuterium, Halogen, -CN, Alkoxy substituiert sein können.
Intermediat 13
Intermediat 12
( CH •2,
Intermediat 14 Intermediat 15
H
\ 1
( CH2 )ζ ^ ( CH2 ) n^ \X2 Intermediat 16
(Syntheseschema 5)
Die käuflichen Intermediate 12 (z.B. Aldrich) werden nach den dem Fach man n bekannten Methoden in die Intermediate 13 überführt (J. Chem. Soc. 1939, 1248; Synthesis 1996, 594; Helv. Chim. Acta 1946, 29, 671 ). Die Intermediate 14 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden synthetisiert werden (J. Chem. Soc. 1950, 579; J . Am. Chem. Soc. 1 953, 75, 3700). Die I ntermediate 1 5 werden nach den dem Fachmann bekannten Synthesemethoden hergestellt (Pharm. Chem. J. 1989, 23, 998). Die Intermediate 16 werden nach den dem Fachmann bekannten Methoden synthetisiert (Org. Synth. Coli. Vol. 1 , 102, 1941 ; Org. Synth. Coli. Vol. 2, 290, 1943; Org. Synth. Coli. Vol. 3, 256, 1953; J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5105; J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 658).
Intermediate 18 können nach Syntheseschema 6 hergestellt werden, wobei Y, q, n die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, X3 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, CrC6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-CrC6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Deuterium, Halogen, -CN, Alkoxy substituiert sein können.
Intermediat 17
Intermediat 15
Intermediat 18
(Syntheseschema 6)
Intermediate 17 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Prep. Proced. Int. 1982, 14, 45; J. Org. Chem. 1962, 27, 282). Hierbei wird besonders die Oxidation mit Metaperiodat bevorzugt. Ganz besonders wird die Oxidation mit Natriummetaperiodat bevorzugt. Die Intermediate 18 können, wie bei den Intermediaten 16 beschrieben, hergestellt werden.
Intermediate 20 können nach Syntheseschema 7 hergestellt werden, wobei Y, q, n die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, X4 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, CrC6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-CrC6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Deuterium, Halogen, -CN, Alkoxy substituiert sein können. Y II
> ^ Cl \ ^ Cl
< CH2 ) \ ( CH2 ) < CH2 ) - \\\ ( CH2 )
Intermediat 15 Intermediat 19
( CH2
N^ Intermediat 20
(Syntheseschema 7)
Die Intermediate 19 können nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden (J. Org. Chem. 1957, 22, 241 ; J. Org. Chem. 2004, 69, 3824; J. Am. Chem. Soc. 1941 , 63, 2939; Org. Lett. 1999, 1 , 189). Hierbei wird besonders die Oxidation mit Persäuren bevorzugt. Die Intermediate 20 können wie bei den Intermediaten 16 beschrieben hergestellt werden.
Intermediate 14 können auch nach dem Syntheseschema 8 hergestellt werden, wobei Y und q die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Intermediat 14
(Syntheseschema 8)
Die Intermediate 14 können auch aus den entsprechenden Halogenverbindungen nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden (J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 3700; J. Org. Chem. 1984, 49, 3231 ).
Intermediate 16, 18 und 20 können alternativ auch über Syntheseschema 9 hergestellt werden, wobei Y, p, q, n die in der Formel (I) angegebene Bedeutung haben, X5 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, CrC6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-CrC6-Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Deuterium, Halogen, -CN, Alkoxy substituiert sein können.
Intermediat 21 Intermediat 22
Intermediate 16, 18, 20
(Syntheseschema 9)
Die Synthese der I ntermediate 21 wird durch Umsetzen der Tosylate 13 oder der entsprechenden Halogenverbindungen mit einem Intermediat 1 1 nach den dem Fachmann bekannten Methoden, wie für die Intermediate 15 beschrieben, durchgeführt. Die Überführung in die Intermediate 22 erfolgt analog den Methoden für die Herstellung der Intermediate 17 und 19. Die Überführung in die Intermediate 16, 18 und 20 ausgehend von den Intermediaten 21 oder 22 kann nach den dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen (z.B.„Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, S. 520 ff. (1999), John Wiley & Sons New York). Besonders bevorzugt wird die Abspaltung mit Säuren und ganz besonders bevorzugt wird die Abspaltung mit Trifluoressigsäure.
Die Synthese der Beispielverbindungen kann nach Syntheseschema 10 durch Umsetzung der Intermediate 16, 18 oder 20 mit dem Intermediat 10 erfolgen, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, n, p, q, Y die in der Formel (I) angegebene Bedeutung aufweisen, X6 ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, CrC6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-CrC6- Alkyl-, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Deuterium, Halogen, -CN, Alkoxy substituiert sein können.
Beispielvet
(Syntheseschema 10)
Die Synthese der Beispielverbindungen erfolgte nach Syntheseschema 10 durch Umsetzung der Intermediate 16, 18 oder 20 mit dem Intermediat 10. Die Umsetzungen können nach den dem Fachmann bekannten Methoden wie bei der U msetzung von Intermediat 15 nach Intermediat 16 beschrieben durchgeführt werden. Besonders die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetalliodids und einem Carbonat der Alkalimetalle in einem aprotischen Lösungsmittel wie z.B. DMF oder NMP wird bevorzugt.
Weitere Beispielverbindungen können erhalten werden gemäß Syntheseschema 1 1 durch Umsetzung von Beispielverbindungen mit der Bedeutung X6 = H zu Beilspielverbindungen mit X7 ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CrC6-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, Ci-C6-Alkyl-S(0)2-, C C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-C C6-Alkyl-, w e l c h e gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Deuterium, Halogen, -CN, NR7R8, - C(0)NR9R10, -N(R9)C(0)NR9R10, Alkoxy oder -C(0)OC C6-Alkyl substituiert sein können.
(Syntheseschema 11) Die Umsetzung gemäß Syntheseschema 1 1 kann mit den Methoden wie bei der Umsetzung von Intermediat 15 nach Intermediat 16 beschrieben erfolgen.
Weitere Beispielverbindungen können erhalten werden gemäß Syntheseschema 12 durch Umsetzung von Beispielverbindungen mit der Bedeutung X7 = CrC6-Alkyl-, C3-C8- Cycloalkyl-, CrC6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-CrC6-Alkyl-, welche ein-, zwei- oder mehrfach mit -C(0)OCrC6-Alkyl substituiert sind, zu den Beispielverbindungen mit der Bedeutung X8 = CrC6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, CrC6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-CrC6-Alkyl-, welche ein-, zwei- oder mehrfach mit -C(0)OH substituiert sind.
ver n ungen
(Syntheseschema 12) Die Hydrolyse der Beispielverbindungen mit der Bedeutung X7 = CrC6-Alkyl-, C3-C8-
Cycloalkyl-, CrC6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-CrC6-Alkyl-, welche ein-, zwei- oder mehrfach mit -C(0)OCrC6-Alkyl substituiert sind, zu Beispielverbindungen mit der Bedeutung X8 = CrC6- Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, CrC6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-CrC6-Alkyl-, welche ein-, zwei- oder mehrfach mit -C(0)OH substituiert sind, kann durch Methoden, die dem Fachmann bekannt sind, erfolgen („Protective Groups in Organic Synthesis" 3rd. Editition, S. 250 ff. (1999), John Wiley & Sons New York; J. Am. Chem. Soc. 1946, 68, 1855; J. Org. Chem. 1959, 24, 1367). Besonders bevorzugt werden die Umsetzungen mit wässriger alkalischer Lösung und einem Alkohol. Ganz besonders bevorzugt sind die Umsetzungen mit einem Alkalimetallhydroxid (z.B. NaOH, KOH, LiOH).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. Der Begriff „Behandlung" im Rahmen der vorliegenden Erfindung schließt die Prophylaxe ein. Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als SERM erklären.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungs- gemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von gynäkologischen Krankheiten, zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d.h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatz-Therapie (HRT), und zwar sowohl zur Prävention als auch zur Behandlung; zur Behandlung der mit einer Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden; Behandlung dysfunktioneller uteriner Blutungen; Behandlung der Akne; Prävention und Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen; Behandlung von Hypercholesterinämie und Hyperlipidämie; Prävention und Behandlung der Artherosclerose; zur Hemmung der Proliferation der arteriellen Glattmuskelzellen; zur Behandlung des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen; Behandlung des primären pulmonaren Bluthochdrucks; zur Vorbeugung und Behandlung der Osteoporose (Black, L.J., Sato,M.,Rowley, E.R.,Magee, D.E., Bekele, A., Williams, D.C., Cullinan, G.J., Bendele, R., Kauffman, R.F., Bensch, W.R., Frolik, CA., Termine, J.D. and Bryant, H.U.: Raloxifene [LY 139481 HCl] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Clin. Invest.93: 63 - 69, 1994); zur Vorbeugung des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden; Hemmung der Spermienreifung; Behandlung von rheumatoider Arthritis; zur Vorbeugung der Alzheimer'schen Krankheit; Behandlung der Endometriose; Behandlung von Myomen; Behandlung von Myomen und der Endometriose in Kombination mit LHRH-Analoga; Behandlung hormonabhängiger Tumoren (auch in prämenopausalen Frauen), z.B. des Mammacarcinoms oder z.B. des Endometriumscarcinoms, Behandlung prostatischer Erkrankungen, Behandlungen benigner Erkrankungen der Brust wie z.B. Mastopathie. Außerdem eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen aufgrund ihres pharmakologischen Profils sowohl für die männliche als auch für die weibliche Kontrazeption.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Unfruchtbarkeit sowie der Induktion der Ovulation.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prophylaxe von Schlaganfall sowie Alzheimer und andere Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergeht. Weiterer Gegensta n d d er vorl iegen d en E rfi nd u ng ist d ie Verwen d u n g d er erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegensta n d d er vorl iegen d en E rfi nd u ng ist d ie Verwen d u n g d er erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen
Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel , enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Östrogene, Gestagene und Progesteronrezeptorantagonisten.
Als Östrogene werden Verbindungen (natürlich vorkommende oder synthetische, steroidale und nicht steroidale Verbindungen) bezeichnet, die eine Östrogene Wirksamkeit zeigen. Derartige Verbindungen sind beispielsweise: Ethinylestradiol, Estradiol, Estrad iolsulfamate, Estradiolvalerat, Estrad iolbenzoat, Estrone, Mestranol , Estriol , Estriolsuccinat und konjugierte Estrogene, einschließlich konjugierte Equine Östrogene wie Estronsulfat, 17ß-Estradiolsulfat, 17a-Estradiolsulfat, Equilinsulfat, 17ß-Dihydroequilinsulfat, 17a-Dihydroequilinsulfat, Equileninsulfat, 17ß-Dihydroequileninsulfat und 17a- Dihydroequileninsulfat. Besonders interessante Östrogene sind Ethinylestradiol, Estradiol, Estradiolsulfamate, Estradiolvalerat, Estradiol-15-benzoat , E stron , M estra n ol u n d Estronsulfat. Bevorzugt als Estrogene sind Ethinylestradiol, Estradiol und Mestranol, besonders bevorzugt ist Ethinylestradiol.
Als Gestagene werden im Sinne vorliegender Erfindung entweder das natürliche Progesteron selbst verstanden oder synthetische (steroidale und nicht steroidale) Derivate, die wie das Progesteron selbst an den Progesteronrezeptor binden und in Dosierungen, die über der Ovulationshemmdosis liegen, die Ovulation hemmen. Als Gestagene seien beispielhaft genannt: Levonorgestrel , Norgestimat, Noreth isteron , Dydrogesteron , Drospirenon, 3-beta-Hydroxydesogestrel, 3-Ketodesogestrel (= Etonogestrel), 17- Deacetylnorgestimat, 19-Norprogesteron, Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Amgeston, Chlormadinon , Cyproteron , Demegeston , Desogestrel , Dienogest, Dihydrogesteron , Dimethisteron, Ethisteron, Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetat, Gastrinon, Gestoden, Gestrinon, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxyprogesteron, Lynestrenol (= Lynoestrenol), Mecirogeston, Medroxyprogesteron, Megestrol, Melengestrol, Nomegestrol, Norethindron (= Norethisteron), Norethynodrel, Norgestrel (einschließlich d-Norgestrel und dl-Norgestrel), Norgestrienon, Normethisteron, Progesteron, Quingestanol, (17alpha)-17-Hydroxy-1 1- methylen-19-norpregna-4,15-dien-20-yn-3-on, Tibolon, Trimegeston, Algeston acetophenid, Nestoron, Promegeston, 17-Hydroxyprogesteronester, 19-Nor-17hydroxyprogesteron, 17alpha-Ethinyl-testosteron, 17alpha-ethinyl-19-nortestosteron, d-17beta-Acetoxy-13beta- ethyl-17alpha-ethinyl-gon-4-en-3-o n o x i m o d e r d i e i n WO 00 /66570 off e n b a rt e n Verbindungen, insbesondere Tanaproget. Bevorzugt sind Levonorgestrel, Norgestimat, Norethisteron , Drospirenon , Dydrogesteron und Dienogest. Besonders bevorzugt sind Drospirenon und Dienogest.
Progesteron-Rezeptor-Antagonisten si nd Verbind u ngen , d ie d ie Wi rku ng des Progesterons an seinem Rezeptor inhibieren. Als Beispiele können RU 486, Onapriston, Lonaprisan (1 1 ß-(4-Acetylphenyl)-17ß-hydroxy-17ß-(1 ,1 ,2,2,2-pentafluorethyl)estra-4,9-dien- 3-on vergl. WO 98/34947) und die in WO 08/58767 beanspruchten Verbindungen genannt werden.
Die Erfindu ng betrifft auch pharmazeutische Präparate, d ie mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I (oder physiologisch verträgliche Additionssalze mit organischen und anorganischen Säuren davon) enthalten und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere für die zuvor genannten Indikationen.
Die Verbindungen können, sowohl nach oraler als auch parenteraler Gabe, für die zuvor genannten Indikationen eingesetzt werden.
Die Verbindungen können auch in Kombination mit dem natürlichen Vitamin D3 oder mit Calcitriol-Analoga für den Knochenaufbau oder als unterstützende Therapie zu Therapien, welche einen Knochenmassenverlust verursachen (beispielsweise eine Therapie mit Glucocorticoiden, Chemotherapie) eingesetzt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Verbindung mit Progesteronrezeptor-Antagonisten oder in Verbindung mit reinen Estrogenen verwendet werden, und zwar insbesondere zur Verwendung in der Hormonersatz-Therapie und zur Behandlung gynäkologischer Störungen und für die weibliche Fertilitätskontrolle. Ein therapeutisches Produkt, enthaltend ein Estrogen und ein reines Antiestrogen für gleichzeitige, sequentielle oder getrennte Anwendung für die selektive Estrogentherapie perimenopausaler oder postmenopausaler Zustände ist bereits in der EP-A 0 346 014 beschrieben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch in Verbindung mit Gestagenen, gestagen wirkenden Substanzen oder COCs (combined oral contraceptives) gegeben werden, insbesondere zur Verwendung in prämenopausalen Frauen zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen wie Endometriose, Myome oder Störungen der Regelblutungen wie z.B. Dysmenorrhoe oder Hypermenorrhoe oder zur Behandlung von Hormon abhängigen Tumoren wie z.B. Brustkrebs.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können sowohl kontinuierlich (beispielhaft sei hier einmal täglich genannt) als auch in intermittierenden Regimen verabreicht werden. Hier seien beispielhaft (aber nicht ausschließlich) Behandlungsregime wie einmal wöchentlich, einmal monatlich, täglich über einen Zeitraum von mehreren Tagen, an bestimmten Tagen des weiblichen Menstruationszyklus (z.B. an 14 aufeinanderfolgenden Tagen der sekretorischen Phase oder mehrere Tage in der Mitte des Menstruationszyklus) genannt. Ebenso können die Verbindungen der allgemeinen Formel I über einen längeren Behandlungszeitraum kontinuierlich gegeben werden (z.B. 14-168 aufeinanderfolgende Tage) gefolgt von einer Behandlungspause, die entweder festgelegt ist (z.B. 14-84 Tage) oder flexibel bis zur nächst folgenden Menstruationbluntung dauert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in diesen intermittierenden Behandlungsregimen alleine oder in Kombination mit bereits genannten Kombinationstherapien verabreicht werden, wobei diese wieder kontinuierlich aber auch intermittierend verabreicht werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindu ngsgemäßen Verbindu ngen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende sch n el l u n d/oder mod ifizi ert d i e erfi nd u n gsgemäßen Verbi nd u n gen a bgebend e Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter U mgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z. B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für d ie sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. I nhalationsarzneiformen (u .a . Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate, Intrauterine Substanzfreisetzungssysteme IUS (z.B. intrauterine Spiralen), Vaginalringe oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden . Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten , nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Bei oraler Applikation beträgt die Menge pro Tag etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Die zu verabreichende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I schwankt innerhalb eines weiten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. I n Abhängigkeit des zu behandelnden Zustande und der Art der Verabreichung kann die Menge der verabreichten Verbindung 0,01 - 100 mg / kg Körpergewicht je Tag betragen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben , Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Abkürzungsverzeichnis Chemie
Abkürzungen und Akronyme:
CI Chemische Ionisation (bei MS)
DC Dünnschichtchromatographie
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
ESI Elektrospray-lonisation (bei MS)
GC-MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
H Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
LC-MS Flüssigkeitschromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
Mass found Gefundene Masse im Massensprektrum
Min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie
Rf Retentionsindex (bei DC)
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
RT Raumtemperatur
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen
In einigen Fällen konnten die erfindungsgemäßen Verbindungen durch präparative HPLC zum Beispiel durch ein Autopurifier-Gerät der Firma Waters (Detektion der Verbindungen durch UV- Detektion sowie Elektrospray-lonisation) in Kombination mit kommerziell erhältlichen, vorgepackten HPLC Säulen (zum Beispiel Säule XBridge (Firma Waters), C18, 5μιη, 30 x 100mm) gereinigt werden. Als Lösemittelsystem wurde Acetonitril / Wasser + 0.1 % TFA oder 0.1 %> Ameisensäure verwendet. Statt Acetonitril konnte beispielsweise auch Methanol verwendet werden.
Der Fluss bei der Reinigung betrug 50 mL / min.
In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit folgender Methode (HPLC- Methode 1) gereinigt:
Waters HPLC Autopurificationsystem Pump 2525, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, ZQ 4000, Säule: XBridge C18, 5 μηι, 100 x 30 mm, 50 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Acetonitril 99:1, 0-1 Minute; 99:1 -> 1 :99, 1-7.5 Minuten; 1 :99, 7.5-10 Minuten, Detektion per DAD scan ränge 210-400 nm, ELSD, MS ESI (+), ESI (-), scan ränge 160-1000 m/z.
In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen mit folgender Methode (HPLC- Methode 2) gereinigt: XBridge C18, 5 μηι, 100 x 30 mm, 50 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Methanol 70:30, 0-1 Minute; 70:30 -> 1 :99, 1-7.5 Minuten; 1 :99, 7.5-10 Minuten, sonstige Bedingungen waren analog zu Methode 1. Zum Entfernen des HPLC-Lösemittelgemisches wurde eine Gefriertrocknung oder eine Vakuumzentrifugation verwendet. Die so erhaltenen Verbindungen konnten als TFA-Salze bzw. Formiatsalze vorliegen und konnten in die jeweiligen freien Basen durch die dem Fachmann bekannten Standard-Laborprozeduren überführt werden. In einigen Fällen konnten die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt werden. Hierbei wurden zum Beispiel vorgepackte Silica Gel Cartridges (zum Beispiel von der Firma Separtis, Isolute® Flash silica gel) in Kombination mit dem Flashmaster II Chromatograhiegerät (Argonaut/Biotage) und Chromatographielösemittel bzw. -gemische wie zum Beispiel Hexan, Ethylacetat sowie Dichlormethan und Methanol in Betracht, wobei auch Zusätze von wässriger Ammoniaklösung zugegeben werden konnten.
Strukturanalytik der erfindungsgemäßen Verbindungen:
In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch LC-MS analysiert:
Eine verwendete Analytikmethode basierte auf folgenden Parametern:
System Waters Aqcuity UPLC-MS: Binary Solvent Manager, Sample Manag er/Organizer, Column Manager, PDA, ELSD, SQD 3001, Säule: Acquity BEH C18, 1.7 μηι, 50x2.1 mm. Als Lösemittel A wurde Wasser mit 0.1 %> TFA oder mit 0.1 %> Ameisensäure verwendet. Das Lösemittel B bestand aus Acetonitril. Gradient 0-1.6 min 1-99% B, 1.6 - 2.0 min 99% B, Fluss 0.8 mL/min, Temperatur 60°C, Lösung der Probe 1.0 mg/mL in Acetonitril/Wasser 7:3, Injektion 2.0 μΐ, Detektion per DAD scan ränge 210-400 nm, ELSD, MS ESI (+), ESI (-), scan ränge 160-1000 m/z.
In einigen Fällen wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch LC-MS analysiert: Retentionszeiten Rt aus der LC-MS-Analytik: Detektion: UV = 200 - 400 nm (Acquity HPLC-System der Firma Waters)/ MS 100-800 Daltons; 20 V (Micromass / Waters ZQ 4000) im ESIpos-Modus (zur Erzeugung positiv geladener Molekülionen); HPLC-Säule: X Bridge ( Waters), 2.1 x 50 mm, BEH 1.7 μιη; Flussmittel: A: Wasser/0.05%) Ameisensäure, B: Acetonitril. Gradient: 10-90%> B in 1.7 min, 90%> B für 0.2 min, 98-2%> B in 0.6 min; Flussrate: 1.3 mL / min.
In einigen Fällen wurde für die Aufnahme eines Massenspektrum ein Waters ZQ4000 Gerät oder ein Single Quadrupol API (Atomic Pressure Ionization) Massendetektor ( Waters) verwendet.
Bei den NMR-Daten der erfindungsgemäßen Verbindungen gelten folgende Bedeutungen: s Singulett
D Dublett
T Tri lett
Q Quartett
Quin Quintett
M Multip lett
Br breit
Mc Zentriertes Multiplett
Intermediat 1-2
2E)-3 -(2-Fluor-3 -methoxyphenyl)acrylaldehyd
50 g Kaliumhydroxid wurden in 250 mL Wasser gelöst und mit 50 g (0.324 mol) 2-Fluor-3- methoxybenzaldehyd in 200 mL Dichlormethan versetzt. 57.16 g Acetaldehyd in 250 mL Wasser wurden in 3 Stunden zugetropft. Anschließend wurde über Nacht und 1 Tag bei Raumtemperatur weitergerührt. 15 g Acetaldehyd in 60 mL Wasser wurden zugetropft. Es wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurde dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Essigsäure- Wasser 1 :4 auf einen pH von 5-6 eingestellt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5 und 90:10) gereinigt. Es wurden 38 g (65% d. Th.) Produkt gewonnen. 'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 3.92 (s, 3H), 6.77 (dd, 1H), 7.02-7.07 (m, 1H), 7.10-7.18 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 9.73 (d, 1H).
Intermediat 2-2
-3-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)acrylaldehyd
Zu 50 g (0.324 mol) 4-Fluor-3 -methoxybenzaldehyd in 250 mL Dichlormethan wurden 142 mL 20%ige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. In 2 Stunden wurden 73 mL (1.298 mol) Acetaldehyd in 210 mL Wasser bei weniger als 30 °C zugetropft. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurde an vier Tagen jeweils 1 Moläquivalent Acetaldehyd in 3 Portionen zu 6 mL zugetropft und über Nacht bzw. über das Wochenende nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Essigsäure- Wasser 1 :3 auf einen pH von 5-6 eingestellt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan- Ethylacetat 95:5, 90: 10, 85: 15, 80:20 und 70:30) gereinigt. Es wurden 17.56 g (30% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 3.93 (s, 3H), 6.64 (dd, 1H), 7.11-7.17 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 9.69 (d, 1H).
Intermediat 1-3
(2E,4E)-5-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)penta-2,4-diensäure
Zu 19.00 g (0.105 mol) (2E)-3-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)acrylaldehyd und 21.9 mL (0.232 mol) Essigsäureanhydrid wurden 17.88 g (0.116 mol) (4-Fluorphenyl)essigsäure und 32.2 mL (0.232 mol) Triethylamin zugegeben. Es wurde 10 Stunden bei 100 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde auf Eis/Wasser mit 5Vol.%> konzentrierter Salzsäure gegossen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether-Hexan 1 : 1 versetzt, abgesaugt und im Trockenschrank getrockent. Es wurden 21.0 g (63% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): Hauptisomer: δ = 3.88 (s, 3H), 6.82-6.96 (m, 3H), 6.99 (d, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.76 (d, 1H).
Intermediat 2-3
(2E,4E)-5-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)penta-2,4-diensäure
Zu 15.2 g (84.4 mmol) (2E)-3-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)acrylaldehyd und 13 g (84.3 mmol) (4- Fluorphenyl)essigsäure wurden 15.3 mL (162.2 mmol) Essigsäureanhydrid und 22.5 mL (162.3 mmol) Triethylamin zugegeben. Es wurde 8 Stunden bei 100 °C gerührt. Dieser Ansatz wurde zusammen mit einem zweiten Ansatz (15.95 g (88.5 mmol) (E)-3-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-propenal) auf 800 mL Eis/Wasser mit 5Vol. % konzentrierter Salzsäure gegossen und gerührt. Es wurde zweimal mit 300 mL Dichlormethan und zweimal mit 500 mL Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden solange erwärmt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Anschließend wurde dreimal mit 200 mL Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus n-Hexan und Diisopropylether 1 :1 1 Stunde unter Rückfluss gerührt. Der Ansätze wurde abgekühlt, zum Schluss im Eisbad, der Feststoff wurde abgesaugt, mit n-Hexan-Diisopropylether 1 : 1 nachgewaschen und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Es wurden 38.67 g (71% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): Hauptisomer: δ = 3.87 (s, 3H), 6.68 (dd, 1H), 6.86-7.18 (m, 6H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.72 (d, 1H).
Beispiele zu Intermediat 4
Allgemeine Vorschrift 4 für die Herstellung von 4 : 1 g Diencarbonsäure wurde in 20 mL Tetrahydroiuran gelöst und mit 0.1 g 10Gew.%> Palladium auf Aktivkohle bei Normaldruck bis zur vollständigen Wasserstoffaufnahme hydriert. Der Katalysator wurde über Kieselgur abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt. Das Produkt fiel quantitativ an.
Intermediat 1-4
5-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)pentansäure
21.0 g (66.4 mmol) (2E,4E)-5-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)penta-2,4-diensäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 4 umgesetzt.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.45-1.68 (m, 2H), 1.72-1.89 (m, 1H), 2.02-2.17 (m, 1H), 2.54-2.73 (m, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 6.69 (mc, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.91-7.05 (m, 3H), 7.22- 7.30 (m, 2H).
Intermediat 2-4
5-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)pentansäure
38.9 g (123.0 mmol) (2E,4E)-5-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)penta-2,4-diensäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 4 umgesetzt. Es wurden 39.5 g (100% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.45-1.68 (m, 2H), 1.71-1.89 (m, 1H), 2.00-2.14 (m, 1H), 2.48-2.65 (m, 2H), 3.54 (t, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.62 (ddd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.90-7.05 (m, 3H), 7.22- 7.29 (m, 2H).
Beispiele zu Intermediat 5
Allgemeine Vorschrift 5 für die Herstellung von 5 unter Luftfeuchtigkeitsausschluss: 1 g Carbonsäure wurde in 5-7.2 mL Methansulfonsäure gelöst und unter Kühlung portionsweise mit 2.7-2.8 Äquivalenten Phosphorpentoxid versetzt. Es wurde 3-16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eis/ Wasser gegossen und dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 M Natronlauge solange gewaschen, bis das Waschwasser einen pH- Wert von 7-8 hatte, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Allgemeine Vorschrift 5-A für die Herstellung von 5 unter Luftfeuchtigkeitsausschluss: 1 g Carbonsäure wurde in ca. 5-10 mL Trifluormethansulfonsäure gelöst. Hierzu wurden bei 5-20 °C 2.8 Äquivalente Phosphorpentoxid in 3 Portionen zugesetzt. Es wurde über Nacht nachgerührt. Der Ansatz wurde in Eis/Wasser gegossen und eine halbe Stunde nachgerührt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchlorid- und Natriumcarbonatlösung so lange gewaschen, bis das Waschwasser einen pH von 7-8 zeigte, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Intermediat 1-5
l-Fluor-6-(4-fluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on
21.0 g (65.6 mmol) 5-(2-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)pentansäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 5-A bei 5-10 °C umgesetzt. Nachdem eine halbe Stunde nachgerührt worden war, wurde der Niederschlag abgesaugt und viermal mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde bei 40 °C im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 18.6 g (94% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48-1.65 (m, 1H), 1.88-2.21 (m, 3H), 2.81-2.95 (m, 1H), 3.14- 3.27 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.36 (dd, 1H).
Intermediat 2-5
3-Fluor-6-(4-fluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on
37.5 g (117 mmol) 5-(4-Fluor-3-methoxyphenyl)-2-(4-fluorphenyl)pentansäure wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 5 umgesetzt. Nach 3 Stunden des Nachrührens bei Raumtemperatur wurde in Eis/Wasser gegossen und nachgerührt. Es wurde mit 1 L Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde dreimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in 700 mL Chloroform gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wurde Aktivkohle zugegeben, über ein PTFE- Filter filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Es wurden 34.15 g (96% d. Th.) Produkt gewonnen. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.72-1.88 (m, 1H), 2.03-2.28 (m, 3H), 2.96 (ddd, 1H), 3.13 (mc, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.03 (tt, 1H), 7.18-7.25 (m, 2H), 7.48 (d, 1H).
Herstellung der Intermediate 5 mittels Palladiunkatalyse
Allgemeine Vorschrift 5-vPd für die Herstellung von 5 via Palladiumkatalyse unter Argonatmosphäre: 1.3 Äquivalente Natrium-tertiär-butanolat, 0.05 Äquivalente Palladium-II-acetat und 0.024 Äquivalente Xantphos wurden in Tetrahydrofuran (20 mL/1 g Keton) unter Argon vorgelegt. Hierzu wurde 1 Äquivalent 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on (Keton) in Tetrahydrofuran (5 mL/1 g Keton) gelöst zugetropft. Es wurde 10 Minuten nachgerührt, bevor 1 Äquivalent Arylbromid in Tetrahydrofuran (5 mL/1 g Arylbromid) zugetropft wurde. Es wurde 10-25 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde abgekühlt und in Kaliumphosphatpuffer pH 7 gegossen. Es wurde viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 gereinigt.
Intermediat 3-5
6-(3,4-Difluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on
29.55 g (155.3 mmol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden gemäß der allgemeinen Vorschrift 5-vPd mit 29.98 g (155.4 mmol) 4-Brom-l,2-fluorbenzol umgesetzt. Es wurde 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Aceton 95:5; zweite Säule, Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5) gereinigt. Es wurden 12.4 g (26% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.75-1.88 (m, 1H), 2.04-2.24 (m, 3H), 2.96 (ddd, 1H), 3.07- 3.17 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 7.71 (d, 1H). Intermediat 4-5
6-(3,5-Difluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on
23 g (120.9 mmol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden gemäß der allgemeinen Vorschrift 5-vPd mit 23.33 g (120.9 mmol) l-Brom-3,5-fluorbenzol umgesetzt. Es wurde 16 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Aceton 95:5) gereinigt. Es wurden 21 g (57% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.76-1.91 (m, 1H), 2.06-2.24 (m, 3H), 2.90-2.99 (m, 1H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H), 6.68-6.85 (m, 5H), 7.72 (d, 1H).
Intermediat 5-5
6-(2,5-Difluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-
24.63 g (129.5 mmol) 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden gemäß der allgemeinen Vorschrift 5-vPd mit 25 g (129.5 mmol) l -Brom-2,5-fluorbenzol umgesetzt. Es wurde 30 Stunden unter Rückfluss, über Nacht bei Raumtemperatur und nochmals 3 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 94:6, 93 : 7, 92: 8, 90 : 10 und 80 :20) gereinigt. Es wurden 9.53 g (24% d. Th.) Produkt isoliert. Die Zwischenfraktionen wurden erneut über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan-Ethylacetat 95:5, 93 :7 und 90:10) gereinigt. Es wurden weitere 7.55 g (19% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.76-1.92 (m, 1H), 1.99-2.27 (m, 3H), 2.94 (dt, 1H), 3.15 (mc, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.23 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.87-7.08 (m, 3H), 7.76 (d, 1H).
Analog wurden folgende Intermediate durch die Umsetzung von 2-Methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H- benzo[7]annulen-5-on mit Arylhalogeniden hergestellt.
Intermediat Arylhalog Name Intermediat Struktur Beispiel Analytische Daten
enid
6-5 l-Brom-4- 6-(4-Fluorphenyl)-2- F C18H17F02 (284.3). 1H-NMR fluorbenzo methoxy-6,7,8,9- (300 MHz, Chloroform-dj): δ 1 tetrahydro-5H- = 1.74 - 1.91 (m, 1H), 2.01 - benzo[7]annulen-5- 2.25 (m, 3H), 2.89 - 3.01 (m, on 1H), 3.06 - 3.14 (m, 1H), 3.86
(s, 3H), 4.04 (dd, 1H), 6.74 - 6.78 (m, 1H), 6.78 - 6.85 (m, 1H), 6.98 - 7.07 (m, 2H), 7.19 - 7.26 (m, 2H), 7.71 (d, 1H).
7-5 l-Brom-3- 6-(3 -Fluorphenyl)-2- C18H17F02 (284.3). 1H-NMR fluorbenzo methoxy-6,7,8,9- (Rohprodukt, ausgewählte 1 tetrahydro-5H- Signale, 400 MHz, DMSO- benzo[7]annulen-5- d6): δ = 1.55 - 1.68 (m, 1H), on 2.87 - 2.95 (m, 1H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H), 3.79 (s, 3H), 4.22 (dd, 1H), 6.84 - 6.91 (m, 2H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 7.54
(d, 1H).
8-5 l-Brom-2- 6-(2-Fluorphenyl)-2- C18H17F02 (284.3). 1H-NMR fluorbenzo methoxy-6,7,8,9- (Rohprodukt, ausgewählte 1 tetrahydro-5H- Signale, 300 MHz, DMSO- benzo[7]annulen-5- d6): δ = 3.79 (s, 3H), 4.21 (dd, on 1H).
9-5 1 -Brom- 6-(2,4- F Ή-NMR (300 MHz, DMSO- 2,4- Difluorphenyl)-2- d6): δ = 1.60 - 1.70 (m, 1H), diiluorben methoxy-6,7,8,9- 1.87 - 1.95 (m, 1H), 2.00 - zol tetrahydro-5H- 2.14 (m, 2H), 2.87 - 2.92 (m, benzo[7]annulen-5- 1H), 3.11 - 3.19 (m, 1H), 3.79 on (s, 3H), 4.20 - 4.24 (m, 1H),
6.86 - 6.88 (m, 2H), 7.00 - 7.05 (m, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 1H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.55 - 7.58 (m, 1H)
Beispiele zu Intermediat 6
Allgemeine Vorschrift 6-1 für die Herstellung von 6 unter Argonatmosphäre: 1 g Keton wurde in 4.5- 12.5 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und bei 3 °C mit 1.2 Äquivalenten 2,3,4,6,7,8,9,10- Octahydropyrimido[l,2-a] azepin versetzt. Bei dieser Temperatur wurden 1 .2 Äquivalente 1, 1,2,2,3, 3,4,4,4-Nonafluorbutan-l-sulfonylfluorid in wasserfreiem Tetrahydrofuren (1 g in 0.6-4.5 mL) zugetropft. Es wurde 2 Stunden bei 3 °C und über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wurde in gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen (10-20 mL Lösung pro 1 g Keton), dreimal mit Methyl-tertiär-buthylether (ca. 10-20 mL pro 1 g Keton) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung (ca. 5-20 mL pro 1 g Keton) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde abgesaugt, mit Pentan nachgewaschen und im Trockenschrank bei Raumtemperatur getrocknet.
Allgemeine Vorschrift 6-2 für die Herstellung von 6 unter Argonatmosphäre: 1 g Keton wurde in 5-7.5 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran/tert-Butyl-methylether (1 : 1 bis 4:3) gelöst und bei 3 °C mit 2.4 Äquivalenten 2,3,4,6,7,8,9,10-Octahydropyrimido[l,2-a] azepin versetzt. Bei dieser Temperatur wurden 2.4 Äquivalente 1, 1,2,2,3, 3,4,4,4-Nonafluorbutan-l-sulfonylfluorid in wasserfreiem Tetrahydrofuren (1 g in 1 mL) zugetropft. Es wurde 3 Stunden bei 3 °C nachgerührt. Es wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung versetzt, die Phasen wurden separiert und die wässrige Phase wurde zweimal mit tert-Butyl-methylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt.
Intermediat 1-6
8-(3,4-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-l, 1,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorbutan-l-sulfonat
12.40 g (41.0 mmol) 6-(3,4-Difluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-2 umgesetzt. Es wurden 23.80 g (99% d. Th.) Rohprodukt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.23 (t, 2H), 2.39 (quin, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.44 (d, 1H).
Intermediat 2-6
8-(3,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-l, 1,2,2,3, 3,4,4,4-
12.50 g (41.3 mmol) 6-(3,5-Difluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-2 umgesetzt. Es wurden 24.00 g (99%> d. Th.) Rohprodukt isoliert. 'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.23 (t, 2H), 2.40 (quin, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.75- 6.85 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.45 (d, 1H).
Intermediat 3-6
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-l, 1,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorbutan-l-sulfonat
19.00 g (62.8 mmol) l-Fluor-6-(4-fluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5- on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-1 umgesetzt. Es wurden 36.00 g (98% d. Th.) Rohprodukt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.24 (t, 2H), 2.37 (quin, 2H), 2.94 (dt, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.93 (t, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 2H).
Intermediat 4-6
8-(2,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-l, 1,2,2,3, 3,4,4,4- nonafluorbutan- 1 -sulfonat
15.5 g (51.3 mmol) 6-(2,5-Difluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5-on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-1 umgesetzt, jedoch ohne mit Pentan zu behandeln. Es wurden 33.81 g (113% d. Th.) Rohprodukt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.20 (t, 2H), 2.39 (quin, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.84 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.97-7.14 (m, 3H), 7.46 (d, 1H).
Intermediat 5-6
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-l, 1,2,2,3, 3,4,4,4- nonafluorbutan- 1 -sulfonat
32.1 g (106.2 mmol) 3-Fluor-6-(4-fluorphenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-5- on wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 6-1 umgesetzt. Es wurde 3 Tage bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurden noch 0.42 Äquivalente 2,3,4,6,7,8,9,10- Octahydropyrimido[l,2-a]azepin und 0.40 Äquivalente 1, 1,2,2,3, 3,4,4,4-Nonafluorbutan-l- sulfonylfluorid zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Aufarbeitung erfolgte wie in der Vorschrift 6-1 beschrieben worden ist, jedoch ohne mit Pentan zu behandeln. Es wurden 71.5 g (115% d. Th.) Rohprodukt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.24 (t, 2H), 2.40 (quin, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.87 (d, 1H), 7.10 (tt, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.40 (mc, 2H).
Intermediat 6-6
8-(4-Fluo^henyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl-l,l,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorbutan- 1 -sulfonat
13.5 g (47 mmol) 6-(4-Fluor-phenyl)-2-methoxy-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyclohepten-5-on wurden in 100 mL THF vorgelegt, unter Eisbadkühlung wurden 10.6 mL DBU (l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7- en) und 12.8 mL Perfluorbutan-l-sulfonsäurefluorid verdünnt mit 20 mL THF zugetropft. Es wurde 2 Stunden mit Eisbadkühlung und 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert, eingeengt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 37 g eines Rückstandes, der ohne Analytik weiter umgesetzt wurde.
Analog wurden folgende Intermediate hergestellt:
Intermediate zu 7 Al lg emeine Vors chri ft 7 für di e H erste llung von 7 unter Arg onatmo sphäre und Feuchtigkeitsausschluss: 1 g Nonaflatenolether wurde in ca. 8-13 mL wasserfreiem N,N- Dimethylformamid gelöst. Hierzu wurden 2.5-2.6 Äquivalente Alkinol, 4.1 Äquivalente Triethylamin und 0.033 Äquivalente Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) zugegeben. Es wurde 0.5-1.5 Stunden bei 80 °C gerührt. Der Ansatz wurde abgekühlt und die flüchtigen Bestandteile wurden im Ölpumpenvakuum am Rotationsverdampfer abgezogen. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Es wurde über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 gereinigt. Intermediat 1-7
6-[8-(3,4-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-l-ol
23.8 g (40.7 mmol) 8-(3,4-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl- 1,1, 2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-l-sulfonat und 11.3 mL (102.5 mmol) Hex-5-in-l-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 8:2, 6:4 und 1 :1) gereinigt. Es wurden 12.9 g (83% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.47-1.65 (m, 4H), 2.15-2.37 (m, 6H), 2.66 (t, 2H), 3.54- 3.67 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.75 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 7.13 (mc, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 7.46-7.57 (m, 2H).
Intermediat 2-7
6-[8-(3,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-l-ol
24.0 g (41.1 mmol) 8-(3,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl- 1, 1,2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-l-sulfonat und 10.15 g (103.4 mmol) Hex-5-in-l -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 8:2, 6:4 und 1 :1) gereinigt. Es wurden 10.6 g (67% d. Th.) Produkt isoliert.
Tl-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.52-1.64 (m, 4H), 2.18-2.39 (m, 6H), 2.67 (t, 2H), 3.62 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 7.18 (mc, 2H), 7.49 (d, 1H).
Intermediat 3-7
6- 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-l-ol
36.00 g (61.6 mmol) 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl- 1, 1,2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-l-sulfonat und 15.22 g (155.1 mmol) Hex-5-in-l -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 8:2, 6:4 und 1 :1) gereinigt. Es wurden 10.1 g (43%> d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): 5 = 1.17 (mc, 1H), 1.48-1.60 (m, 4H), 2.20 (quin, 2H), 2.26-2.35 (m, 4H), 2.78 (dt, 2H), 3.60 (mc, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.88 (t, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 7.55-7.61 (m, 2H).
Intermediat 4-7
6- 8-(2,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]he;
33.0 g (56.5 mmol) 8-(2,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl- 1, 1,2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-l-sulfonat und 14.21 g (144.8 mmol) Hex-5-in-l -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1, 8:2 und 1 :1) gereinigt. Es wurden 12.55 g (58% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.49 (mc, 4H), 2.17-2.32 (m, 6H), 2.70 (mc, 2H), 3.58 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.90-6.99 (m, 1H), 7.04 (dt, 1H), 7.21-7.28 (m, 1H), 7.49 (d, 1H).
Intermediat 5-7
6-[2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-l-ol
71.5 g (122.3 mmol) 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl- 1, 1,2,2,3, 3,4,4,4-nonafluorbutan-l-sulfonat und 30.86 g (314.4 mmol) Hex-5-in-l -ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 7 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 9:1, 8:2 und 1 :1) gereinigt. Es wurden 13.94 g (30% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.46-1.63 (m, 4H), 2.16-2.37 (m, 6H), 2.64 (t, 2H), 3.60 (mc, 2H), 3.92 (s, 3H), 6.79 (d, 1H), 7.05 (mc, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.58 (mc, 2H).
Analog der allgemeinen Vorschrift 7 gegebenenfalls unter Zugabe von 0.4 Äquivalenten Kuper-(I)- iodid wurden folgende Intermediate hergestellt:
Intermediate zu 8 Intermediat 1-8
6- 8-(3,4-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-l-ol
11.8 g (30.9 mmol) 6-[8-(3,4-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5- in-l-ol und 1 .41 g 5Gew.% Palladium auf Aktivkohle in 300 mL 0.2%iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 11.3 g (83% d. Th.)
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.09-1.29 (m, 6H), 1.43 (quin, 2H), 2.01-2.18 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.54 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.77 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.05 (ddd, 1H), 7.13 (mc, 1H), 7.22 (d, 1H).
Intermediat 2-8
6-[8-(3,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-l-ol:
10.0 g (26.1 mmol) 6-[8-(3,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5- in-l-ol und 1.195 g 5Gew.% Palladium auf Aktivkohle in 300 mL 0.2%iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 10.1 g (100% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.10-1.31 (m, 6H), 1.44 (quin, 2H), 2.01-2.18 (m, 4H), 2.38 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.55 (mc, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.66-6.85 (m, 5H), 7.22 (d, 1H).
Intermediat 3-8
6- 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-l-ol
10.0 g (26.1 mmol) 6-[4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]hex-5-in-l -ol und 1.2 g 5Gew.% Palladium auf Aktivkohle in 300 mL 0.2%iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 10.1 g (99% d. Th.) Produkt an. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.07-1.29 (m, 6H), 1.37-1.50 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 4H), 2.31-2.41 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 2H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.86 (t, 1H), 6.99-7.10 (m, 3H), 7.14-7.23 (m, 2H).
12.5 g (36.7 mmol) 6-[8-(2,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5- in-l-ol und 1 .2 g 5Gew.% Palladium auf Aktivkohle in 250 mL 0.2%iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 10.62 g (84% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.08-1.25 (m, 6H), 1.42 (m, 2H), 2.00-2.21 (m, 4H), 2.32 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.77-6.84 (m, 2H), 6.87-6.97 (m, 2H), 6-99-7.08 (m, 1H), 7.23 (d, 1H).
Intermediat 5-8
6-[2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-l-ol
13.8 g (36.1 mmol) 6-[2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]hex-5-in-l -ol und 1.38 g 5Gew. % Palladium auf Aktivkohle in 275 mL 0.2%iger methanolischer Kaliumhydroxidlösung wurden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt und mit 0.5 g 5Gew. % Palladium auf Aktivkohle weiter hydriert. Es wurde über Celite abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 17.22 g (124% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.08-1.28 (m, 6H), 1.43 (mc, 2H), 2.04-2.18 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.82 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 3H), 7.19 (mc, 2H).
Intermediat 6-8
6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-l -ol
870 mg 6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hex-5-in-l-ol in 30 mL THF wurden mit 90 mg Palladium auf Calciumcarbonat (10%ig) versetzt und unter einer Wasserstoffatomosphäre gerühren. Danach wurde über Celite filtrierte, eingeengrt und mit THF sowie 87 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) versetzt. Es wurde Wasserstoff eingeleitet. Nach Filtration über Celite und Entfernen des Lösemittels wurde die Titelverbindung als Rohprodukt isoliert. C24H29FO2 (368.5). MS (ESIpos): m/z = 369. 1H-NMR (ausgewählte Signale, 300 MHz, DMSO-de): δ 1.89 - 2.09 (m, 4H), 2.25 - 2.34 (m, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 2H), 3.18 - 3.25 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.22 (t, 1H), 6.77 - 6.83 (m, 2H), 7.12 - 7.28 (m, 5H).
Analog wurden folgende Intermediate hergestellt:
Intermediat Name Intermediat Struktur Intermediat Analytische Daten -8 6-[8-(3- C24H29F02 (368.5). MS ESIpos = 368.0
Fluorphenyl)-3- (mass found).
methoxy-6,7- dihydro-5H- benzo[7]annulen-9- yl]hexan-l-ol -8 6-[8-(2- IH-NMR (ausgewählte Signale, 300 MHz,
Fluorphenyl)-3- DMSO-d6): δ = 1.87 - 1.97 (m, 2H), 1.97 - methoxy-6,7- 2.10 (m, 2H), 2.17 - 2.28 (m, 2H), 2.57 - dihydro-5H- 2.66 (m, 2H), 3.16 - 3.25 (m, 2H), 3.74 (s, benzo[7]annulen-9- 3H), 4.20 (t, 1H), 6.78 - 6.85 (m, 2H), 7.14 yl]hexan-l-ol - 7.35 (m, 5H). -8 5-[8-(4- IH-NMR (ausgewählte Signale, 300 MHz,
Fluorphenyl)-3- DMSO-d6) δ = 2.58 (t, 2H), 3.15 - 3.23 (m, methoxy-6,7- 2H), 3.73 (s, 3H), 4.20 (t, 1H), 6.77 - 6.82 dihydro-5H- (m, 2H), 7.12 - 7.28 (m, 5H). benzo[7]annulen-9- yl]pentan-l-ol 0-8 6-[8-(2,4- Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 -
Difluorphenyl)-3 - 1.11 (m, 6H), 1.20 - 1.26 (m, 2H), 1.91 - methoxy-6,7- 1.95 (m, 2H), 2.03 - 2.10 (m, 2H), 2.23 - dihydro-5H- 2.26 (m, 2H), 2.62 - 2.64 (m, 2H), 3.23 - benzo[7]annulen-9- 3.27 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.25 (t, 1H), yl]hexan-l-ol 6.83 - 6.85 (m, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 1H),
7.24 - 7.35 (m, 3H)
Intermediate zu 9
Allgemeine Vorschrift 9 für die Herstellung von 9 unter Schutzgasatmo sphäre und Feuchtigkeitsausschluss: Zu 3.5 Äquivalenten Bortribromid (1 mmol Bortribromid in 1.5-4 mL Dichlormethan) wurden 3.5 Äquivalente 2,6-Dimethylpyridin in Dichlormethan (ca. 4.4-5.5 mL/g) bei 3-5 °C zugegeben. Bei 3-5 °C wurden 1 Äquivalent Methylether gelöst in Dichlormethan (4.3-6.1 mL/g) zugetropft und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Es wurde auf Eiswasser gegossen, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1-9
8- 3,4-Difluorphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
11.5 g (29.76 mmol) 6-[8-(3,4-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]hexan-l-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9 umgesetzt. Es wurden 1 1.16 g (99% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.07-1.29 (m, 6H), 1.44 (quin, 2H), 2.00-2.17 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08- 7.18 (m, 2H). Intermediat 2-9
8-(3,5-Difluorphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
10.0 g (25.87 mmol) 6-[8-(3,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]hexan-l-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9 umgesetzt. Der Rückstand wurde mit Hexan versetzt und abgesaugt. Es wurden 9.3 g (97% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.09-1.26 (m, 6H), 1.44 (mc, 2H), 2.02-2.18 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 6.66-6.80 (m, 5H), 7.16 (d, 1H).
Intermediat 3-9
4-Fluor-8- 4-fluorphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
10.0 g (25.87 mmol) 6-[4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]hexan-l-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9 umgesetzt. Der ausgefielene Niederschlag wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Es wurde bei 40 °C im Trockenschrank getrocknet. Das Filtrat wurde dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organsichen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether versetzt und abgesaugt. Es wurden insgesamt 6.1 g (62% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.06-1.27 (m, 6H), 1.43 (mc, 2H), 2.01-2.17 (m, 4H), 2.28- 2.41 (m, 2H), 2.65-2.79 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 5.22 (s, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.14-7.23 (m, 2H).
Intermediat 4-9 8- 2,5-Difluorphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
10.6 g (27.4 mmol) 6-[8-(2,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan-
1- ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9 umgesetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Eis/Wasser gegossen und 1 Stunde nachgerührt. Es wurde abgesaugt, mit etwas Dichlormethan und fünfmal mit Wasser gewaschen. Es wurde bei 40 °C im Trockenschrank getrocknet. Es fielen 9.55 g (93% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.06-1.30 (m, 6H), 1.43 (mc, 2H), 1.99-2.19 (m, 4H), 2.31 (mc, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.54 (t, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.86-6.97 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.17 (d, 1H).
Intermediat 5-9
2- Fluor-8- 4-fluorphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
12.38 g (32.0 mmol) 6-[2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]hexan-l-ol wurden mit 4.0 Äquivalenten entsprechend der allgemeinen Vorschrift 9 umgesetzt. Es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Eis/Wasser gegossen, 2 Stunde nachgerührt, abgesaugt und in 1 Liter Dichlormethan aufgenommen. Es wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrockent und eingeengt. Es fielen 12.75 g (107% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.07-1.27 (m, 6H), 1.44 (mc, 2H), 2.02-2.16 (m, 4H), 2.31 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 3.55 (t, 2H), 5.38 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.98-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
Analog wurden folgende Intermediate hergestellt
Intermediate zu 10
Allgemeine Vorschrift 1 0 für die Herstellung von 1 0 unter Schutzgasatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss: 1 g Alkohol wurde in ca. 13-33 mL Dichlormethan, einem Gemisch aus Dichlormethan und Tetrahydrofuran oder reinem Tetrahydrofuran gelöst. Bei 0-5 °C wurden 1.5-1.6 Äquivalente Triphenylphosphin und 1.5-1.6 Äquivalente Tetrabromkohlenstoff portionsweise zugegeben. Bei 3-5 °C wurde 2-3 Stunden nachgerührt, wenn es nicht anders beschrieben ist. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan oder Methyl-tert.-butylether verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Anschließend wurde über Kieselgel 60 chromatographiert.
Intermediat 1-10
9- 6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
11.0 g (29.53 mmol) 6-[8-(3,4-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]hexan-l-ol wurden mit 11.85 g Triphenylphosphin und 14.99 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 9:1 und 8:2) chromatographiert. Es fielen 11.2 g (78% d. Th.) Produkt an. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.06-1.32 (m, 6H), 1.71 (quin, 2H), 2.00-2.17 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.30 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.11- 7.20 (m, 2H).
Intermediat 2-10
9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9.20 g (24.70 mmol) 6-[8-(3,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]hexan-l-ol wurden mit 9.91 g Triphenylphosphin und 12.53 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 9:1 und 8:2) chromatographiert. Es fielen 9.2 g (77% d. Th.) Produkt an. 'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.10-1.30 (m, 6H), 1.72 (quin, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.37 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.31 (t, 2H), 4.78 (s, 1H), 6.68-6.79 (m, 5H), 7.17 (d, 1H).
Intermediat 3-10
9- 6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4.30 g (11.54 mmol) 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 4.33 g Triphenylphosphin und 5.86 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 9:1 und 8:2) chromatographiert. Es fielen 4.2 g (79% d. Th.) Produkt an. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.06-1.31 (m, 6H), 1.71 (quin, 2H), 2.04-2.18 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 5.09 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 2H).
Intermediat 4-10
9-(6-Bromhexyl)-8-(2,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
6.28 g (16.9 mmol) 6-[8-(2,5-Difluorphenyl)-3-methoxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexan- l -ol wurden mit 6.77 g Triphenylphosphin und 8.56 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 9: 1 und 8:2) chromatographiert. Es fielen 6.29 g (86% d. Th.) Produkt an. 'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.08-1.31 (m, 6H), 1.70 (quin, 2H), 2.01 -2.20 (m, 4H), 2.31 (t, 2H), 2.65 (mc, 2H), 3.29 (t, 2H), 6.71 -6.79 (m, 2H), 6.87-6.98 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.18 (d, 1H).
Intermediat 5-10
9- 6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
12.75 g (34.2 mmol) 2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-(6-hydroxyhexyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 13.74 g Triphenylphosphin und 17.37 g Tetrabromkohlenstoff entsprechend der allgemeinen Vorschrift 10 umgesetzt. Es wurde noch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und entsprechend der Vorschrift 10 aufgearbeitet. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Hexan, Hexan-Ethylacetat 95:5, 9: 1 und 8:2) chromatographiert. Es fielen 10.2 g (68%> d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.07- 1.32 (m, 6H), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.02-2.18 (m, 4H), 2.32 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 5.13 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.99-7.1 1 (m, 3H), 7.15-7.23 (m, 2H).
Analog wurden folgende Intermediate hergestellt
Intermediat Name Intermediat Struktur Intermediat Analytische Daten
6-10 9-(6-Bromhexyl)-8- C23H26BrFO (417.4). 1H-NMR (600 MHz,
(4-fluorphenyl)-6,7- Chloroform-dj): δ = 1.09 - 1.16 (quin., dihydro-5H- 2H), 1.16 - 1.28 (4H), 1.70 (quin., 2H), benzo[7]annulen-3- 2.04 - 2.14 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.62 (t, ol 2H), 3.29 (t, 2H), 6.70 - 6.72 (1H), 6.73 - 6.76 (1H), 7.02 - 7.07 (2H), 7.15 - 7.22 (3H). 7-10 9-(6-Bromhexyl)-8- C23H26BrFO (417.4). IH-NMR (300 MHz, (3 -fluorphenyl)-6,7- DMSO-d6) δ = 0.98 - 1.21 (m, 6H), 1.59 dihydro-5H- (quin, 2H), 1.90 - 2.10 (m, 4H), 2.24 - 2.34 benzo[7]annulen-3- (m, 2H), 2.48 - 2.58 (m, zum Teil ol überlagert durch Lösemittelsignal), 3.36 (t,
2H), 6.59 - 6.67 (m, 2H), 6.96 - 7.14 (m, 4H), 7.32 - 7.43 (m, 1H), 9.29 (s, 1H).
8-10 9-(6-Bromhexyl)-8- Br C23H26BrFO (417.4). IH-NMR (300 MHz,
(2 - fluorph enyl) - 6 , 7 - DMSO-d6, ausgewählte Signale) δ = 1.0 - dihydro-5H- 1.2 (6H), 1.5 - 1.6 (2H), 1.9 - 2.1 (4H), 2.1 benzo[7]annulen-3- - 2.3 (2H), 2.6 (t), 6.6 - 6.7 (2H), 7.1 - 7.3 ol (5H), 9.3 (s).
9-10 9-(5-Brompentyl)-8- Br C22H24BrFO (404.3). IH-NMR (300 MHz,
(4-fluorphenyl)-6,7- DMSO-d6) δ = 1.06 - 1.21 (m, 4H), 1.48 - dihydro-5H- 1.60 (m, 2H), 1.90 - 2.06 (m, 4H), 2.23 - benzo[7]annulen-3- 2.32 (m, 2H), 2.49 - 2.56 (m), 3.33 (t, 2H), ol 6.60 - 6.66 (m, 2H), 7.08 - 7.27 (m, 5H),
9.28 (s).
10-10 9-(6-Bromhexyl)-8- Br Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 -
(2,4-difluorphenyl)- 1.15 (m, 6H), 1.57 - 1.64 (m, 2H), 1.93 (t,
6,7-dihydro-5H- 1H), 2.01 - 2.07 (m, 2H), 2.21 - 2.24 (m, benzo[7]annulen-3- 2H), 2.57 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 6.66 - 6.68 ol (m, 2H), 7.07 - 7.12 (m, 1H), 7.14 (d, 1H),
7.24 - 7.34 (m, 2H), 9.36 (s, 1H)
Intermediate zu 11 Intermediat 1-11
S- {4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]butyl} ethanthioat
Herstellung von 4-[(tert-Butoxycarbonyl) Zu einer eiskalten Lösung aus 2.00 g tert-Butyl-(4-hydroxybutyl)methylcarbamat in 20 mL Dichlormethan wurden 4 mL Pyridin, 2.44 g 4-Methylbenzolsulfonylchlorid und eine Spatelspitze N,N-Dimethylpyridin-4-amin gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Man goss auf IM wässrige Salzsäurelösung, trennte die organische Phase ab und extrahierte zweimal mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 2.7 g der Titelverbindung.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ 1.42 (s, 9H), 1.45 - 1.69 (m), 2.45 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 4.04 (t, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.79 (d, 2H).
Stufe b: Herstellung von S- {4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]butyl} ethanthioat
Zu 2.70 g 4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]butyl-4-methylbenzolsulfonat in 60 mL 2-Butanon wurden 5.66 g Natriumiodid und 4.31 g Kaliumthioacetat gegeben und die Mischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Man goss auf Wasser, extrahierte dreimal mit tert-Butyl-methylether, wusch mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und engte ein. Es wurden 2.1 g der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ 1.45 (s, 9H), 1.50 - 1.63 (m), 2.33 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.86 - 2.93 (m, 2H), 3.17 - 3.25 (m, 2H).
Intermediat 2-11
- {4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]propyl} ethanthioat
Die Herstellung erfolgt analog zu Intermediat 1-11 Stufe b aus 2.0 g tert-Butyl-(3- chlorpropyl)methylcarbamat und Kaliumthioacetat. Man erhielt 2.6 g eines Rohproduktes.
MS (CI) mass found: 248 [48], 209 [100].
Intermediate 13
Allgemeine Vorschrift 13 für die Herstellung von 13 unter Feuchtigkeitsausschluss: 1 Moläquivalent Alkohol wurde in 5 Moläquivalenten Pyridin gelöst und bei 0-5 °C mit 1.1 Moläquivalenten Tosylchlorid versetzt. Anschließend wurde 2.5 Stunden bei 0 °C und 1 -2 Stunden oder über Nacht bei Raumtemperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Mischung aus Eiswasser und konzentrierter Schwefelsäure (10 mL : 1 mL) eingerührt. Hierbei wurden je 10 mL Pyridin 29-53 mL Wasser als Basis genommen. Es wurde dreimal mit Diethylether ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1-13
-Pentafluorpentyl-4-methylbenzolsulfonat
40 g (224.6 mmol) 4,4,5, 5,5-Pentafluorpentan-l -ol wurden mit 47.04 g Tosylchlorid entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13 umgesetzt. Es wurden 39.5 g (53% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.90-2.00 (m, 2H), 2.01 -2.17 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 4.10 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.80 (d, 2H). Intermediat 2-13
-Pentafluorbutyl-4-methylbenzolsulfonat
19.82 g (120.8 mmol) 3,3,4,4,4-Pentafluorbutan-l -ol wurden mit 25.33 g Tosylchlorid entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13 umgesetzt. Es wurden 27.5 g (72% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.40-2.54 (m, 5H), 4.28 (t, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.80 (dt, 2H).
Intermediat 3-13
-Trifluorpentyl-4-methylb enzolsulfonat
4.3 g (30.3 mmol) 5,5,5-Trifluorpentan-l -ol wurden mit 6.43 g Tosylchlorid entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13 umgesetzt. Es wurden 8.5 g (95%> d. Th.) Produkt gewonnen.
Tl-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.58-1.71 (m, 2H), 1.72-1.84 (m, 2H), 1.99-2.17 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 4.09 (t, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.84 (d, 2H). Intermediat 4-13
-Trifluorpropyl-4-methylb enzolsulfonat
25.5 g (223.5 mmol) 3,3,3-Trifluorpropan-l-ol wurden mit 45.93 g Tosylchlorid entsprechend der allgemeinen Vorschrift 13 umgesetzt. Es wurden 47.26 g (80% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.43-2.59 (m, 5H), 4.22 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.80 (dt, 2H).
Intermediate 14
Allgemeine Vorschrift 14 für die Herstellung von 14: 1 Moläquivalent Tosylat/Iodid/Chlorid wurde mit 1.63 Moläquivalenten Kaliumthioacetat in Aceton (5.1-8.1 mL Aceton pro g Substanz) 3-3.5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nachdem Abkühlen wurde das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand in Wasser gegeben. Es wurde dreimal mit Diethylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser und einmal oder zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Allgemeine Vorschrift 14a für die Herstellung von 14: 1 Moläquivalent Halogenid wurde mit 1.63 Moläquivalentenin Kaliumthioacetat in Aceton (5.1-8.1 mL Aceton pro g Substanz) 3-3.5 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nachdem Abkühlen wurde abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Es wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Diethylether ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1-14
S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)ethanthioat
155 g (466.5 mmol) 4,4,5, 5,5-Pentafluorpentyl-4-methylbenzolsulfonat wurden mit 86.92 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Der Rückstand wurde unter Normaldruck über eine kleine Vigreux-Kolonne (10 cm) destilliert. Bei 170 °C wurden 84.3 g (77% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.82-1.95 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.95 (t, 2H). Intermediat 2-14
-(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)ethanthioat
35.6 g (111.9 mmol) 3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl-4-methylbenzolsulfonat wurden mit 20.82 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Der Rückstand wurde unter Normaldruck über eine kleine Vigreux-Kolonne (10 cm) destilliert. Bei 70 °C wurden 16.6 g (67% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.24-2.44 (m, 5H), 3.07 (mc, 2H). Intermediat 3-14
-(5 , 5 , 5 -Trifluorpentyl) ethanthioat
8.5 g (28.7 mmol) 5,5,5-Trifluorpentyl-4-methylbenzolsulfonat wurden mit 5.35 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Der Rückstand wurde im Vakuum über eine kleine Vigreux-Kolonne (10 cm) destilliert. Bei 48-50 °C (0.7 mbar) wurden 2.74 g (48% d. Th.) Produkt gewonnen. Eine zweite Fraktion von 0.34 g (6%> d. Th.) fiel bei 50-52 °C (0.4 mbar) an.
Tl-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.57-1.72 (m, 4H), 2.00-2.18 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.85- 2.92 (m, 2H). Intermediat 4-14
-(3 , 3 , 3 -Trifluorpropyl) ethanthioat
44.88 g (167.3 mmol) 3,3,3-Trifluorpropyl-4-methylbenzolsulfonat wurden mit 3 1 . 1 8 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Der Rückstand wurde unter Normaldruck über eine kleine Vigreux-Kolonne (10 cm) destilliert. Bei 135-137 °C wurden 20.71 g (72%o d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.33-2.45 (m, 5H), 3.03 (mc, 2H).
Intermediat 5-14
S-(5,5,6, 6, 6-Pentafluorhexyl) ethanthioat
25 g (82.8 mmol) 1 , 1 , 1 ,2,2-Pentafluor-6-iodhexan wurden mit 15.4 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Es wurden 21.35 g (103% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.59-1.74 (m, 4H), 1.93-2.14 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.89 (mc, 2H).
Intermediat 6-14
S-(4,4,4-Trifluorbutyl)ethanthioat 125 g (0.525 mol) 1 , 1 , 1 -Trifluor-4-iodbutan wurden mit 97.8 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14a umgesetzt. Es wurde bei 95 mbar destilliert. Die erste Fraktion enthielt 36.57 g (37% d. Th.; 35-95 °C) und die zweite Fraktion 48.02 g (49% d. Th.; 95-98 °C).
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.81-1.90 (m, 2H), 2.09-2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.93 (t, 2H).
Intermediat 7-14
S- [3 ,4,4,4-Tetrafluor-3 -(trifluormethyl)butyl] ethanthioat
25 g (90.3 mmol) 4-Brom-l,l,l,2-tetrafluor-2-(trifluormethyl)butan wurden mit 1 6. 82 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14a umgesetzt. Es wurden 22.0 g (90%> d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.31-2.43 (m, 5H), 3.05 (mc, 2H).
Intermediat 8-14
-(6,6,6-Trifluorhexyl)ethanthioat 5 g (22.8 mmol) 6-Brom-l,l,l-trifluorhexan wurden mit 4.25 g Kaliumthioacetat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 14 umgesetzt. Das Aceton wurde nur bei 200 mbar und 40 °C Badtemperatur abgezogen. Es wurden 4.7 g (96% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.37-1.49 (m, 2H), 1.51-1.66 (m, 4H), 1.98-2.16 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.87 (t, 2H).
Intermediate 15
Allgemeine Vorschrift 15 für die Herstellung von 15: 1 Moläquivalent Thioacetat wurde zu 1.1-2.0 Moläquivalenten einer 30 %igen Natriummethylatlösung in Methanol unter Eisbadkühlung zugetropft. Es wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur zu 1.3-2 Moläquivalenten 1 -Brom-ro-chloralkan in Methanol (1.2-1.7 mL pro g Halogenid) zugetropft. Es wurde 2-4 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Es wurde Diethylether oder Methyl-tert- butylether zugegeben, die Phasen wurden separiert und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, wenn notwendig mit gesättigter Natriumchloridlösung, über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde fraktioniert über eine kleine Vigreux-Kolonne (10 cm) destilliert.
Intermediat 1-15
-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid
132 g (558.54 mmol) S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)ethanthioat wurden mit 131.97 g (558.84 mmol) 1- Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurden 126 g (83% d. Th.) Produkt gewonnen. Kpi8 mbar = 117 °C.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.85-1.94 (m, 2H), 2.04 (quin, 2H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
Intermediat 2-15
4-Chlorbutyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid
30 g (127.01 mmol) S-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)ethanthioat wurden mit 32.67 g (190.51 mmol) 1- Brom-4-chlorbutan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurden 32.28 g (89%> d. Th.) Produkt gewonnen. Kp3.6 mbar = 110-112 °C. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.74-1.86 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, 4H), 2.12-2.32 (m, 2H), 2.55-2.68 (m, 4H), 3.61 (t, 2H).
Intermediat 3-15
3-Chlorpropyl-3,3,4,4,4-pentafluorbutylsulfid
16.6 g (74.72 mmol) S-(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)ethanthioat in 10 mL Methanol wurden mit 14.7 mL (149.43 mmol) l-Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurden 17.6 g (92% d. Th.) Produkt gewonnen. p55 mbar 70 °C.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.05 (quin, 2H), 2.24-2.44 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
Intermediat 4-15
- [(3 -Chlorpropyl)sulfanyl] -1,1,1 -trifluorpropan
40 g (232.33 mmol) S-(3,3,3-Trifluorpropyl)ethanthioat in 60 mL Methanol wurden mit 47.55 g (302.03 mmol) l-Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde im Vakuum mit einer Vigreux-Kolonne fraktioniert destilliert. Es wurden 36.5 g (76% d. Th.) Produkt gewonnen. Kpio mbar = 75 °C.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.05 (quin, 2H), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.67-2.75 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
Intermediat 5-15
3-Chlor ropyl-4,4,4-trifluorbutylsulfid
3.0 g (16.11 mmol) S-(4,4,4-Trifluorbutyl)ethanthioat in 10 mL Methanol wurden mit 5.07 g (32.22 mmol) l-Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Alle leichtflüchtigen Bestandteile wurden abgepumpt. Es wurden 3.7 g (104% d. Th.) Produkt gewonnen. 'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.82-1.91 (m, 2H), 2.04 (quin, 2H), 2.16-2.33 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t, 2H). Intermediat 6-15
-Chlor-4- [(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)sulfanyl]butan
19.3 g (0.112 mol) S-(3,3,3-Trifluorpropyl)ethanthioat in 30 mL Methanol wurden mit 24.99 g (0.146 mol) l-Brom-4-chlorbutanan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde bei 150 mbar und 40 °C abgezogen. Das Rohprodukt wurde mit einer Vigreux- Kolonne fraktioniert destilliert. Es wurden 18.5 g (75% d. Th.) Produkt gewonnen. Kp3mbar = 85 °C. 'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.72-1.82 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 2H), 2.31-2.45 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 3.57 (t, 2H).
Intermediat 7-15
3-Chlorpropyl-5,5,6,6,6-pentafluorhexylsulfid
21.3 g (85.1 mmol) S-(5,5,6,6,6-Pentafluorhexyl)ethanthioat in 34 mL Methanol wurden mit 26.8 g (170.2 mmol) l -Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Alle flüchtigen Bestandteile des Rückstandes wurden über eine kleine Vigreux-Kolonne bei 60 mbar und einer Badtemperatur von 90-110 °C abdestilliert. Es verblieben 20.34 g (84% d. Th.) Produkt.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.62-1.78 (m, 4H), 1.94-2.15 (m, 4H), 2.55 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
Intermediat 8-15
l-Chlor-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfanyl]pentan
4.0 g (23.2 mmol) S-(3,3,3-Trifluorpropyl)ethanthioat in 20 mL Methanol wurden mit 4.74 g (25.6 mmol) l-Brom-5-chlorpentan in 20 mL Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt, wobei über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Alle leichtflüchtigen Bestandteile wurden abgepumpt. Es verblieben 5.4 g (99%> d. Th.) Produkt.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.51-1.67 (m, 4H), 1.80 (quin, 2H), 2.31-2.44 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.65-2.71 (m, 2H), 3.54 (t, 2H).
Intermediat 9-15
4.0 g (18.0 mmol) S-(3,3,4,4,4-Pentafluorbutyl)ethanthioat in 20 mL Methanol wurden mit 3.40 g (18.8 mmol) 1 -Brom-4-chlorbutan in 20 mL Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt, wobei über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Alle leichtflüchtigen Bestandteile wurden abgepumpt. Es verblieben 4.2 g (86% d. Th.) Produkt.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.71-1.83 (m, 2H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.23-2.43 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.68-2.76 (m, 2H), 3.57 (t, 2H). Intermediat 10-15
4- [(4-Chlorbutyl)sulfanyl] -1,1,1 -trifluorbutan
6.0 g (32.2 mmol) S-(4,4,4-Trifluorbutyl)ethanthioat in 20 mL Methanol wurden mit 6.08 g (35.4 mmol) l-Brom-4-chlorbutan in 20 mL Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt, wobei über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Alle leichtflüchtigen Bestandteile wurden abgepumpt. Es verblieben 7.0 g (93% d. Th.) Produkt.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.71-1.80 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 4H), 2.16-2.29 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 4H), 3.56 (t, 2H). Intermediat 11-15
3-Chlorpropyl-6,6,6-trifluorhexylsulfid
4.7 g (21.9 mmol) S-(6,6,6-Trifluorhexyl)ethanthioat in 10 mL Methanol wurden mit 3.8 g (24.1 mmol) l-Brom-3-chlorpropan entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurden 4.46 g (82% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ
2H), 3.66 (t, 2H).
Intermediat 12-15
3 - Chlorpr opy 1- 5,5,5 -trifluorp enty lsulfid
9.67 g (48.3 mmol) S-(5,5,5-Trifluorpentyl)ethanthioat in 19.3 mL Methanol wurden mit 15.2 g (96.6 mmol) l-Brom-3-chlorpropan in 19.3 mL Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Bei 15 mbar und 115 °C wurden 7.92 g (70% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.60-1.76 (m, 4H), 1.98-2.20 (m, 4H), 2.54 (mc, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.66 (t, 2H).
Intermediat 13-15
- [(4-Chlorbutyl)sulfanyl] -1,1,1 ,2-tetrafluor-2-(trifluormethyl)butan
11.0 g (40.4 mmol) S-[3,4,4,4-Tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]ethanthioat in 40 mL Methanol wurden mit 7.6 g (44.3 mmol) l-Brom-4-chlorbutan in 40 mL Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurden 10.0 g (73% d. Th.) Produkt gewonnen.
Tl-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.71-1.83 (m, 2H), 1.84-1.96 (m, 2H), 2.30-2.46 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.66-2.74 (mc, 2H), 3.57 (t, 2H).
Intermediat 14-15
3 -Chlorpropyl-3 ,4,4,4-tetrafluor-3 -(trifluormethyl)butylsulfid
11.0 g (40.4 mmol) S-[3,4,4,4-Tetrafluor-3-(trifluormethyl)butyl]ethanthioat in 40 mL Methanol wurden mit 7.0 g (44.5 mmol) l-Brom-3-chlorpropan in 40 mL Methanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 15 umgesetzt. Es wurden 9.8 g (75% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.05 (quin, 2H), 2.31-2.46 (m, 2H), 2.65-2.76 (m, 4H), 3.66 (t, 2H).
Intermediate 17
Allgemeine Vorschrift 17 für die Herstellung von 17: 1 Moläquivalent Thioether wurde in Aceton (l g Substanz in 7.3-11.2 mL), Methanol (1 g Substanz in 4.3-6.7 mL) und Wasser (2 mL Wasser pro 1 g Natriummetaperiodat) gelöst und mit 1.1 Moläquivalenten Natriummetaperiodat versetzt. Es wurde bei Raumtemperatur 24-60 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und gut mit Aceton nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt, der Rückstand wurde in Methyl-tert- butylether gelöst, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1-17
3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfoxid
18 g (66.5 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 17 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde in heißem Hexan digeriert, abgesaugt und getrocknet. Es wurden 17.3 g (91% d. Th.) weiße Kristalle gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.15-2.41 (m, 6H), 2.75-3.01 (m, 4H), 3.69-3.83 (m, 2H).
Intermediat 2-17
4-Chlorbutyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfoxid
13 g (45.66 mmol) 4-Chlorbutyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 17 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde in heißem Hexan digeriert, abgesaugt und getrocknet. Es wurden 12.77 g (93% d. Th.) weiße Kristalle gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.90-2.12 (m, 4H), 2.15-2.41 (m, 4H), 2.68-2.90 (m, 4H), 3.62 (t, 2H).
Intermediat 3-17
-Chlorpropyl-3,3,4,4,4-pentafluorbutylsulfoxid
5.02 g (19.56 mmol) 3-Chlorpropyl-3,3,4,4,4-pentafluorbutylsulfid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 17 umgesetzt. Es wurden 4.8 g (90%> d. Th.) Produkt gewonnen. 'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.31 (quin, 2H), 2.50-2.66 (m, 2H), 2.83-3.01 (m, 4H), 3.66- 3.78 (m, 2H).
Intermediat 4-17
- [(3 -Chlorpropyl)sulfinyl] -1,1,1 -trifluorpropan
18 g (87.1 mmol) 3- [(3 -Chlorpropyl)sulfanyl]- 1, 1,1 -trifluorpropan wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 17 umgesetzt.. Es wurden 17.5 g (90% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.25-2.36 (m, 2H), 2.54-2.71 (m, 2H), 2.80-2.99 (m, 4H), 3.64-3.78 (m, 2H).
Intermediate 19
Allgemeine Vorschrift 19 für die Herstellung von 19: 1 Moläquivalent Thioether wurde in Chloroform gelöst. Auf dem Eisbad wurde meta-Chlorperbenzoesäure (ca. 80-90 %ig) in Portionen so zugegeben, so dass die Temperatur nicht über 10 °C stieg. Es wurde 1.5-3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, bevor mit Dichlormethan verdünnt wurde. Überschüssige Persäure wurde durch Waschen mit 39%iger Natriumhydrogensulfitlösung reduziert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und/oder mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und/oder mit 2 M NaOH und gegebenefalls mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Intermediat 1-19
-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon
2.7 g (9.97 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid wurden in 27 mL Chloroform mit 3.44 g (19.95 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt. Es wurden 2.81 g (93% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.15-2.40 (m, 6H), 3.09 (t, 2H), 3.19 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
Intermediat 2-19
4-Chlorbutyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon
15 g (52.68 mmol) 4-Chlorbutyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid in 143 mL Chloroform wurden mit 27.27 g (158.05 mmol) entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt. Es wurden 16.25 g (97% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.91-2.12 (m, 4H), 2.14-2.38 (m, 4H), 2.99-3.11 (m, 4H), 3.59 (t, 2H).
Intermediat 3-19
-Chlorpropyl-3,3,4,4,4-pentafluorbutylsulfon
7 g (27.27 mmol) 3-Chlorpropyl-3,3,4,4,4-pentafluorbutylsulfid in 75 mL Chloroform wurden mit 15.06 g (87.27 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt. Es wurden 7.28 g (92% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.38 (mc, 2H), 2.54-2.75 (m, 2H), 3.21 -3.31 (m, 4H), 3.72 (t, 2H).
Intermediat 4-19
- [(3 -Chlorpropyl)sulfonyl] -1,1,1 -trifluorpropan
18.2 g (88.07 mmol) 3- [(3 -Chlorpropyl)sulfanyl]- 1,1,1 -trifluorpropan in 300 mL Chloroform wurden mit 45.59 g (264.2 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit Hexan verrührt, abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 20.6 g (98%> d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.32-2.40 (m, 2H), 2.63-2.76 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 4H), 3.72 (t, 2H).
Intermediat 5-19
1 -Chlor-4- [(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)sulfonyl]butan
20.0 g (0.091 mol) l-Chlor-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfanyl]butan in 200 mL Chloroform wurden mit 46.92 g (0.272 mol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mit Pentan verrührt, abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 22.5 g (98% d. Th.) Produkt gewonnen.
Tl-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.91-2.14 (m, 4H), 2.60-2.78 (m, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.15- 3.24 (mc, 2H), 3.60 (t, 2H).
Intermediat 6-19
- [(4-Chlorbutyl)sulfonyl] -1,1,1 -trifluorbutan
1 g (4.26 mmol) 4- [(4-Chlorbutyl)sulfanyl]- 1,1,1 -trifluorbutan in 10 mL Chloroform wurde mit 3 g (17.38 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt. Es wurden 1.1 g (97% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.90-2.22 (m, 6H), 2.25-2.43 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.59 (t, 2H).
Intermediat 7-19
-Chlor-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentan
5.4 g (23.0 mmol) l-Chlor-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfanyl]pentan in 100 mL Chloroform wurden mit 11.91 g (69.0 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 über Nacht umgesetzt. Es wurden 6.1 g (99%> d. Th.) Produkt gewonnen.
Tl-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.58-1.70 (m 2H), 1.78-1.97 (m, 4H), 2.60-2.76 (m, 2H), 3.05 (mc, 2H), 3.18 (mc, 2H), 3.56 (t, 2H).
Intermediat 8-19
4- [(4-Chlorbutyl)sulfonyl] -1,1,1 ,2,2-pentafluorbutan
4.2 g (15.5 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfanyl]-l,l,l,2,2-pentafluorbutan in 100 mL Chloroform wurden mit 8.03 g (46.5 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 über Nacht umgesetzt. Es wurden 4.5 g (96% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.92-2.14 (m, 4H), 2.63 (mc, 2H), 3.10 (mc, 2H), 3.22 (mc, 2H), 3.60 (t, 2H).
Intermediat 9-19
-Chlorpropyl-5,5,6,6,6-pentafluorhexylsulfon
10 g (35.1 mmol) 3-Chlorpropyl-5,5,6,6,6-pentafluorhexylsulfid in 95 mL Chloroform wurden mit 19.4 g (112.4 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt. Es wurden 10.33 g (93% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.72-1.85 (m, 2H), 1.91-2.19 (m, 4H), 2.28-2.39 (m, 2H), 3.03 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
Intermediat 10-19
-Chlorpropyl-5 , 5 , 5 -trifluorp enty lsulfon
7.9 g (33.7 mmol) 3-Chlorpropyl-5,5,5-trifluorpentylsulfid in 90 mL Chloroform wurden mit 18.36 g (106.4 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt, jedoch wurde 3 Stunden bei 0 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 8.74 g (99% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.69-1.82 (m, 2H), 1.96 (mc, 2H), 2.07-2.24 (m, 2H), 2.28- 2.38 (m, 2H), 3.02 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.70 (t, 2H).
Intermediat 11-19
3-Chlorpropyl-4,4,4-trifluorbutylsulfon
5 g (22.7 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,4-trifluorbutylsulfid in 53 mL Chloroform wurden mit 14.66 g (85.0 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 umgesetzt, jedoch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Rückstand wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Es wurden 4.9 g (86% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.1 1-2.24 (m, 2H), 2.26-2.43 (m, 4H), 3.08 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
Intermediat 12-19
-Chlorpropyl-6,6,6-trifluorhexylsulfon
4.4 g (17.7 mmol) 3-Chlorpropyl-6,6,6-trifluorhexylsulfid in 50 mL Chloroform wurden mit 1 1.45 g (66.3 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 über Nacht umgesetzt. Der Rückstand wurde mit Pentan digeriert, abgesaugt und im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 4.4 g (89% d. Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.51-1.68 (m, 4H), 1.91 (mc, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 2.34 (mc, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 3.71 (t, 2H).
Intermediat 13-19
- [(4-Chlorbutyl)sulfonyl] -1,1,1 ,2-tetrafluor-2-(trifluormethyl)butan
10.0 g (31.2 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfanyl]-l,l,l,2-tetrafluor-2-(trifluormethyl)butan in 200 mL Chloroform wurden mit 20.18 g (1 16.9 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 über Nacht umgesetzt. Es wurden 10.0 g (86%> d. Th.) Produkt gewonnen. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.91-2.14 (m, 4H), 2.60-2.75 (m, 2H), 3.10 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 3.60 (t, 2H).
Intermediat 14-19
3-Chlorpropyl-3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butylsulfon
9.8 g (32.0 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfanyl]-l,l,l,2-tetrafluor-2-(trifluormethyl)butan in 200 mL Chloroform wurden mit 20.68 g (1 19.8 mmol) meta-Chlorperbenzoesäure entsprechend der allgemeinen Vorschrift 19 über Nacht umgesetzt. Es wurden 9.6 g (84% d. Th.) Produkt gewonnen. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.37 (mc, 2H), 2.61-2.77 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 4H), 3.72 (t, 2H).
Intermediate 16, 18, 20
Allgemeine Vorschrift 16-18-20-A für die Herstellung von 16-18-20: 1 Moläquivalent Chlorid wurde in Ethanol (1.7-5.5 mL pro g Chlorid) gelöst und mit einer 40 %igen wässrigen Methylaminlösung (12- 18 mL pro g Chlorid) versetzt. Es wurde 4 Stunden bei 40 °C im Autoklaven gerührt. Nach dem Abkühlen wurde dreimal mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 M NaOH gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt
Allgemeine Vorschrift 16-18-20-B für die Herstellung von 16-18-20: 1 g Chlorid wurde in 10-25 mL 33 %iger ethanolischer Methylaminlösung gelöst und bei 40 °C im Autoklaven gerührt. Nach dem Abkühlen wurde eingeengt.
Allgemeine Vorschrift 16-18-20-C für die Herstellung von 16-18-20: 1 g Chlorid wurde in 7-14 mL Methanol gelöst und mit 1.05 Moläquivalenten Triethylamin und 2-5 Moläquivalenten Amin bei 60 °C gerührt. Alternativ konnte auch in der Mikrowelle gerührt werden. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung oder Wasser und 2 M Natronlauge versetzt und mit Dichlormethan oder Chloroform dreimal/viermal extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden, falls notwendig, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Allgemeine Vorschrift 16-18-20-D für die Herstellung von 16-18-20: 1 g Chlorid wurde in 10-67 mL 33 %iger ethanolischer Methylaminlösung gelöst und bei 40 °C im Autoklaven gerührt. Nach dem Abkühlen wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge auf pH >10 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Intermediat 1-16 Stufe A:
1,1,1 ,2,2-Pentafluor-5-[(3 -iodpropyl)sulfanyl]pentan
10 g (36.94 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfid wur d en in 22 0 mL Methylethylketon gelöst und mit 17.6 g (117.4 mmol) Natriumiodid versetzt. Es wurde 5 Stunden bei 100 °C Badtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugesetzt, mit Ethylacetat extrahiert und über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 13.32 g (99% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.84-1.96 (m, 2H), 2.01-2.31 (m, 4H), 2.57-2.67 (m, 4H), 3.29 (t, 2H).
Stufe B:
N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propan-l-amin
13.2 g (36.45 mmol) l,l,l,2,2-Pentafluor-5-[(3-iodpropyl)sulfanyl]pentan wurden in 20 mL Ethanol und 140 mL 40%ige wässrige Methylaminlösung gelöst. Es wurde 4 Stunden bei 40 °C im Autoklaven gerührt. Nach dem Abkühlen wurde dreimal mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit 1 M Natriumhydroxid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan- Methanol 4: 1 , 3 : 1 , 2: 1 , 1 : 1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 5.15 g (53% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.78-1.93 (m, 4H), 2.05-2.26 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.74 (t, 2H).
Intermediat 1-18
N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-l-amin
30 g (104.6 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfoxid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-A 24 Stunden bei 40 °C umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 1 :1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 12.84 g (44% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.12 (s-br, 1H), 1.90-2.05 (m, 2H), 2.08-2.34 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.70-2.81 (m, 6H).
Intermediat 2-18
-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-l-amin
14 g (46.56 mmol) 4-Chlorbutyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfoxid wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-A umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel : Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1, 3:1, 2:1 , 1 :1 und Methanol mit lVol.% und 10Vol.% 33 %iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 12.09 g (88% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.56-1.93 (m, 4H), 1.96-2.36 (m, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.60- 2.83 (m, 6H).
Intermediat 3-18
-Methyl-3 - [(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)sulfinyl]propan- 1 -
4.2 g (18.86 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfinyl]-l,l,l-trifluorpropan wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-B 20 Stunden umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1, 1 :1 und Methanol mit 2Vol.%> und 5Vol.%> 33%>iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 1.86 g (45%> d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.72-1.88 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 3H), 2.54-2.92 (m, 7H), 2.96- 3.06 (m, 1H).
Intermediat 4-18
2-Methyl-l-({3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol
O CHQ 4 g (17.96 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfinyl]-l,l,l-trifluorpropan und 5.61 mL l -Amino-2- methylpropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1, 1 :1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 2.2 g (44% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Methanol-d,): δ = 1.23 (s, 6H), 2.09 (quin, 2H), 2.58-2.78 (m, 4H), 2.84-3.06 (m, 5H), 3.12 (ddd, 1H).
Intermediat 5-18
2-Methyl- 1 -( {3- [(4,4,5, 5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl} amino)propan-2-ol
6.126 g (21.4 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfoxid und 4.84 g (54.3 mmol) 1- Amino-2-methylpropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 5 Tage bei 60 °C gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2: 1, 1 : 1 und Methanol mit 5Vol. % und 10Vol.% 33 %iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 2.3 g (31% d. Th.) Produkt an.
Tl-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.18 (s, 6H), 1.95-2.06 (m, 2H), 2.1 1-2.32 (m, 4H), 2.56 (AB, 2H), 2.69-2.88 (m, 6H).
Intermediat 6-18
N-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfmyl]propan-l-amin
4.75 g (17.4 mmol) 3-Chlorpropyl-3,3,4,4,4-pentafluorbutylsulfoxid wurden in 100 mL 33%>iger ethanolischen Methylaminlösung 20 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2 : 1 , 1 : 1 und Methanol mit 5Vol.%> und 10Vol.%) 33%>iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 4.45 g (96%> d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Methanol-d,): δ = 1.74 (mc, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.44-2.91 (m, 7H), 3.06 (ddd, 1H).
Intermediat 1-20
N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin
30 g (99.1 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-A 24 Stunden bei 40 °C umgesetzt und aufgearbeitet. Es fielen 27.8 g (94% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.22 (s-br, 1H), 2.00 (mc, 2H), 2.13-2.34 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.06 (t, 2H) 3.11 (mc, 2H).
Intermediat 2-20
-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-l-amin
16.2 g (51.15 mmol) 4-Chlorbutyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-B 20 Stunden bei 40 °C umgesetzt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1, 1 :1 und Methanol mit lVol.% und 10Vol.% 33 %iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 14.2 g (89% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1.49 (s-br, 1H), 1.66 (quin, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.16-2.34 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.01-3.08 (m, 4H).
Intermediat 3-20
-Methyl-3 - [(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)sulfonyl]propan- 1 -
5.8 g (24.2 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfonyl]-l, l,l-trifluorpropan wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-B 20 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1, 1 :1 und Methanol mit 1.5Vol.% 33%>iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 3.92 g (69%> d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (quin, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.66-2.81 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.33-3.45 (m, 4H).
Intermediat 4-20
N-Ethyl-3 - [(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)sulfonyl]propan- 1 -
4 g (16.76 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfonyl]-l,l,l-trifluorpropan wurden mit 25 mL 30-40%iger methanolischer Ethylaminlösung 30 Stunden bei 60 °C gerührt. Die erkaltete Reaktionslösung wurde eingeengt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 3.6 g (87% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.05 (s-br, 1H), 1.09 (t, 3H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.59-2.81 (m, 6H), 3.13-3.25 (m, 4H). Intermediat 5-20
-( {3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl} amino)ethanol
4 g (16.76 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfonyl]-l,l,l-trifluorpropan und 5.98 mL 2-Aminoethan-l-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4 : 1 , 1 : 1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 2.3 g (52% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.82 (s-br, 2H), 2.04 (mc, 2H), 2.62-2.74 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 4H), 3.14-3.23 (m, 4H), 3.66 (t, 2H). Intermediat 6-20
-( {3 - [(3 ,3 ,3 -Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl} amino)propan- 1 -ol
4 g (16.76 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfonyl]-l,l,l-trifluorpropan und 5.88 mL 3-Aminopropan-l-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4 : 1 , 1 : 1 und Methanol) gereinigt. Es fielen 2.7 g (58% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.70 (quin, 2H), 2.04 (mc, 2H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.19 (mc, 2H), 3.79 (t, 2H). Intermediat 7-20
-Methyl-l-({3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl} amino)propan-2-ol
4 g (16.76 mmol) 3-[(3-Chlorpropyl)sulfonyl]-l,l,l-trifluorpropan und 5.24 mL l-Amino-2- methylpropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1 und 1 :1) gereinigt. Es fielen 2.1 g (43% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Methanol-d4): δ = 1.19 (s, 6H), 1.93-2.05 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 2.62-2.79 (m, 4H), 3.24 (mc, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H).
Intermediat 8-20
-Methyl-3 - [(3 ,3 ,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propan- 1 -amin
7.7 g (26.67 mmol) 3-Chlorpropyl-3,3,4,4,4-pentafluorbutylsulfon wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-B 20 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 2:1, 1 :1 und Methanol mit 1.5Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 5.21 g (69% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.03 (quin, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.57-2.77 (m, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 3.45 (mc, 2H).
Intermediat 9-20
-( {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl} amino)ethanol
7.39 g (24.4 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 5.97 g (97.7 mmol) 3- Aminopropan-l-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Minuten bei 120 Watt in der Mikrowelle gerührt und viermal mit Chloroform extrahiert. Nach der Extraktion wurde ein weißer Niederschlag aus den vereinigten organischen Phasen abgesaugt und getrocknet. Es fielen 385 mg (5%> d. Th.) Produkt an. Aus der wässrigen Phase wurde ein Niederschlag abgesaugt, der in Chloroform aufgenommen, einmal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt wurde. Es wurden 0.92 g (12% d. Th.) weißes Produkt gewonnen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 4:1, 1 :1 und Methanol mit 4Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 1.36 g (17% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.98-2.09 (m, 2H), 2.14-2.38 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 4H), 3.03-3.16 (m, 4H) 3.66 (mc, 2H).
Intermediat 10-20
-( {3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl} amino)propan-l -ol
7 g (23.1 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 6.95 g (92.5 mmol) 3- Aminopropan-l-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 7 Tage bei 60 °C gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan- Methanol 4:1, 1 :1 und Methanol mit 2Vol.%> und 5Vol.%> 33%>iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 4.18 g (53% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.71 (quin, 2H), 1.98-2.08 (m, 2H), 2.14-2.35 (m, 4H), 2.71 (br s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.87 (t, 2H), 3.03-3.11 (m, 4H) 3.79 (t, 2H).
Intermediat 11-20
-Methyl-l-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluoipentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol
6.5 g (21.5 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 4.86 g (54.6 mmol) 1 -Amino- 2-methylpropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 8 Tage bei 60 °C gerührt und aufgearbeitet. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan- Methanol 4:1, 1 :1 und Methanol mit 4Vol.%> und 5Vol.%> 33%>iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 1.45 g (19% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.19 (s, 6H), 2.03 (mc, 2H), 2.15-2.38 (m, 4H), 2.55 (s, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.07 (t, 2H) 3.12 (mc, 2H).
Intermediat 12-20
N-(2-Methoxyethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin
8.00 g (26.4 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 5.96 g (79.3 mmol) 2- Methoxyethylamin wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 7 Tage bei 60 °C umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5, 90:10, 80:20, 50:50 und Methanol mit 4Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 3.36 g (37% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.02 (mc, 2H), 2.12-2.38 (m, 4H), 2.75-2.83 (m, 4H), 3.06 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.48 (t, 2H).
Intermediat 13-20
-Methoxy-N- {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}propan-l-
8.00 g (26.4 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 5.89 g (66.1 mmol) 3- Methoxypropylamin wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 7 Tage bei 60 °C umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5, 90:10, 70:30, 50:50 und Methanol mit 4Vol.% 33%iger Ammoniaklösung) gereinigt. Es fielen 3.99 g (42% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.74 (quin, 2H), 2.00 (mc, 2H), 2.12-2.37 (m, 4H), 2.68 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.12 (mc, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.44 (t, 2H).
Intermediat 14-20
-(2-Fluorethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin
2.00 g (6.61 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon, 1.97 g (19.79 mmol) 2- Fluorethylamin Hydrochlorid und 2.01 g (19.86 mmol) Triethylamin wurden in 20 mL Ethanol 3 Tage bei 60 °C im Druckrohr gerührt. Nach dem Erkalten wurde eingeengt, der Rückstand in 30 mL Wasser (pH 6) aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 14 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Diese vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 0.6 g (28% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.02 (mc, 2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 2.91 (dt, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.14 (mc, 2H), 4.52 (dt, 2H).
Intermediat 15-20
N- 3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}cyclopropanamin
4.00 g (13.2 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 3.02 g (52.9 mmo l) Cyclopropylamin wurden in 24 mL Ethanol 2 Tage bei 60 °C im Druckrohr gerührt. Nach dem Erkalten wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 14 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Diese vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 0.5 g (12% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 0.27-0.31 (m, 2H), 0.45 (mc, 2H), 2.01 (mc, 2H), 2.1 1 (mc, 1H), 2.14-2.35 (m, 4H), 2.85 (t, 2H), 3.02-3.11 (m, 4H).
Intermediat 16-20
-Methyl-4- [(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)sulfonyl]butan- 1 -amin
5.0 g (19.8 mmol) l-Chlor-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan wurden in 80 mL 33%iger ethanolischer Methylaminlösung 24 Stunden bei 40 °C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgezogen, 50 mL Wasser wurde zugegeben und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Mit 2 M
Natriumhydroxidlösung wurde ein pH von 14 eingesetllt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert.
Diese vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 4.4 g (90% d.Th.) Produkt gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.65 (quin, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.66-2.75
(m, 4H), 3.08 (mc, 2H), 3.15-3.21 (m, 2H).
Intermediat 17-20
N-tert-Butyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l -amin
2.70 g (8.92 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 4.57 g (62.5 mmol) tert- Butylamin wurden in 20 mL DMF 3 Tage bei 75 °C im Druckrohr gerührt. Nach dem Erkalten wurde eingeengt, der Rückstand in 50 mL Wasser aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 14 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Diese vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 1.8 g (59% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.08 (s, 9H), 1.95 (mc, 2H), 2.15-2.34 (m, 4H), 2.70 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.14 (mc, 2H).
Intermediat 18-20
-[(4,4,5,5,5-Pentafluo^entyl)sulfonyl]-N-(2,2,2 rifluorethyl)propan-l-amin
1.00 g (3.30 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 1.636 g (16.52 mmol) 2,2,2- Trifluorethylamin wurden in 3 mL DMF 6 Tage bei 100 °C im Druckrohr gerührt. Nach dem Erkalten wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 99: 1) gereinigt. Es wurden 0.8 g (66% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.01 (mc, 2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 3.11-3.23 (m, 4H).
Intermediat 19-20
-(2,2-Difluorethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin
2.50 g (8.26 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon und 2.01 g (24.8 mmol) 2,2- Difluorethylamin wurden in 20 mL Ethanol 3 Tage bei 60 °C im Druckrohr gerührt. Es wurde eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natriumhydroxidlösung auf pH 14 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Diese vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 0.5 g (17% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.01 (mc, 2H), 2.15-2.35 (m, 4H), 2.86 (t, 2H), 2.97 (dt, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 5.82 (tt, 1H).
Intermediat 20-20
-(4-Fluorbenzyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l -amin
2.50 g (8.26 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon, 4.134 g (33.04 mmol) 4- Fluorbenzylamin, 1.751 g (16.52 mmol) Natriumcarbonat und 2.476 g (16.52 mmol) Natriumiodid wurden in 20 mL Acetonitril 15 Stunden bei 80 °C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgezogen und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen. Es wurde dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Es wurden 2.8 g (87% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.01 (mc, 2H), 2.13-2.34 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.01 (mc, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H).
Intermediat 21-20
-Methyl-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]penti
6.1 g (22.9 mmol) l-Chlor-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentan wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 24 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 3.53 g (59%> d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.47-1.60 (m, 4H), 1.89 (mc, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.57-2.74 (m, 4H), 3.04 (mc, 2H), 3.17 (mc, 2H).
Intermediat 22-20
N-Methyl-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butan- 1 -amin 4.5 g (14.9 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-l,l,l,2,2-pentafluorbutan wurden in 150 mL 33%iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 24 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 3.67 g (83% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.66 (quin, 2H), 1.95 (mc, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.56-2.70 (m, 4H), 3.10 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H).
Intermediat 23-20
Benzyl-N- {4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl} glycinat
1 g (3.45 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-l,l,l-trifluorbutan wurden mit 3.024 g (15.00 mmol) Ammoessigsäurebenzylester Hydrochlorid, 1.987 g (18.75 mmol) Natriumcarbonat und 843.0 mg (5.62 mmol) Natriumiodid in 25 mL Acetonitril 24 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgezogen und der Rückstand mit Wasser versetzt. Es wurde viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 98:2, 95:5 und 90:10) gereinigt. Das Rohprodukt wurde mit Diisopropylether versetzt, im Ultraschallbad beschallt, abgesaugt und bei 40 °C im Trockenschrank getrocknet. Es fielen 455.5 mg (29% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.65 (quin, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.09-2.20 (m, 2H), 2.24-2.41 (m, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.98-3.07 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.30-7.42 (m, 5H).
Intermediat 24-20
-Methyl-3-[(5,5,6,6,6-pentafluorhexyl)sulfonyl]propan-l-amin
5 g (15.79 mmol) 3-Chlorpropyl-5,5,6,6,6-pentafluorhexylsulfon wurden in 100 mL 33%>iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 24 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 4.18 g (85%> d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.69-1.84 (m, 2H), 1.87-2.21 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 3.07 (mc, 2H).
Intermediat 25-20
N-Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin
4.3 g (16.12 mmol) 3-Chlorpropyl-5,5,5-trifluorpentylsulfon wurden in 1 00 mL 33 %iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 24 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 3.49 g (83% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.67-1.81 (m, 2H), 1.88-2.24 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.99 (mc, 2H), 3.08 (mc, 2H).
Intermediat 26-20
-( {4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butyl} amino)ethanol
1.5 g (5.62 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-l,l,l-trifluorbutan und 1.72 g (28.12 mmol) 2- Aminoethanol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden bei 55 °C umgesetzt. Das Produkt wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Es fielen 0.96 g (53%> d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.66 (quin, 2H), 1.93 (mc, 2H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.97-3.10 (m, 4H), 3.64 (t, 2H).
Intermediat 27-20
- 1 -( {4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butyl} amino)propan-2-ol
1.5 g (5.62 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-l,l,l-trifluorbutan und 2.11 g (28.12 mmol) (2S)-1- Aminopropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden bei 55 °C umgesetzt. Das Produkt wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Es fielen 1.5 g (87%> d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.15 (d, 3H), 1.64 (quin, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.24-2.45 (m, 3H), 2.59-2.76 (m, 3H), 2.96-3.08 (m, 4H), 3.75 (mc, 1H).
Intermediat 28-20
(2R)- 1 -( {4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butyl} amino)propan-2-ol
1.5 g (5.62 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-l,l,l-trifluorbutan und 2.11 g (28.12 mmol) (2R)-1- Aminopropan-2-ol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden bei 55 °C umgesetzt. Das Produkt wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Da das Produkt diesmal noch sehr viel Ausgangsmaterial enthielt, wurde mit 2.1 g (2R)-l-Aminopropan-2-ol in 20 m L Methanol 30 Stunden bei 60 °C gerührt. Es wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Es wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiunsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Es fielen 1.3 g (76% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.15 (d, 3H), 1.65 (quin, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.27-2.43 (m, 3H), 2.61-2.75 (m, 3H), 2.98-3.07 (m, 4H), 3.76 (mc, 1H). Intermediat 29-20
-( {3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl} amino)ethanol
1.5 g (5.94 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,4-trifluorbutylsulfon und 1.81 g (29.68 mmol) 2-Aminoethanol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden bei 60 °C umgesetzt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Es wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge alkalisch gestellt, mit Natriumchlorid versetzt und fünfmal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiunsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Pentan versetzt und abgesaugt. Es fielen 0.8 g (44% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.03 (mc, 2H), 2.11-2.20 (m, 2H), 2.27-2.40 (m, 2H), 2.76- 2.84 (m, 4H), 3.06 (t, 2H), 3.12 (mc, 2H), 3.66 (t, 2H).
Intermediat 30-20
3 - [(5 , 5 , 5 -Trifluorp entyl)sulfonyl]propan- 1 -amin
3.2 g (12.0 mmol) 3-Chlorpropyl-5,5,5-trifluorpentylsulfon wurden in 260 mL 7 M Ammoniaklösung in Methanol 48 Stunden bei 80 °C gerührt. Es wurde eingeengt, in Wasser gelöst, zweimal mit Dichlormethan extrahiert, mit 2 M NaOH basisch gestellt und dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 2.0 g (67% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.69-1.81 (m, 2H), 1.89-2.03 (m, 4H), 2.07-2.24 (m, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.00 (mc, 2H), 3.09 (mc, 2H). Intermediat 31-20
-Methyl-3 - [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan- 1 -amin
1.0 g (3.96 mmol) 3-Chlorpropyl-4,4,4-trifluorbutylsulfon wurd en in 50 mL 3 3 %ig er Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 24 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 0.56 g (57% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.00 (mc, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.04 (mc, 2H), 3.10 (mc, 2H).
Intermediat 32-20
-Methyl-3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propan-l-amin
1.5 g (5.34 mmol) 3-Chlorpropyl-6,6,6-trifluorhexylsulfon wurden in 1 00 mL 33 %>iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 24 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 0.75 g (51%> d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.47-1.68 (m, 4H), 1.88 (mc, 2H), 1.94-2.21 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.97 (mc, 2H), 3.07 (mc, 2H).
Intermediat 33-20
N-Methyl-4- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan- 1 -amin
15.0 g (56.2 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-l,l,l-trifluorbutan wurden in 300 mL 33%iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 36 Stunden gerührt und aufgearbeitet. Es fielen 12.8 g (87% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.65 (quin, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 2.26- 2.41 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 3.00-3.07 (mc, 4H).
Intermediat 34-20
- [(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butan- 1 -amin
0.5 g (1.87 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-l,l,l-trifluorbutan wur d e n i n 40 mL 7 M Ammoniaklösung in Methanol 48 Stunden bei 80 °C im Autoklaven gerührt. Es wurde zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 25 mL Wasser aufgenommen und zweimal mit Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 2M Natronlauge basisch eingestellt. Es wurde dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 330 mg (71% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.60 (quin, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.25- 2.42 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.98-3.08 (m, 4H). Intermediat 35-20
N-Methyl-4- { [3 ,4,4,4-tetrafluor-3 -(trifluormethyl)butyl] sulfonyl} butan- 1 -amin
4 g (11.34 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-l,l,l,2-tetrafluor-2-(trifluormethyl)butan wurden in 150 mL 33%>iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 23 Stunden gerührt und eingeengt. Es wurde in 100 mL Wasser aufgenommen, mit 4 M Salzsäure ein pH von 1 eingestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge auf pH 14 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 1.94 g (48%> d. Th.) Produkt an. 'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.66 (quin, 2H), 1.94 (mc, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.61-2.73 (m, 4H), 3.09 (mc, 2H), 3.18 (mc, 2H).
Intermediat 36-20
N-Methyl-3 - { [3 ,4,4,4-tetrafluor-3 -(trifluormethyl)butyl] sulfonyl} propan- 1 -
4 g (11.81 mmol) 3-Chlorpropyl-3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butylsulfon wurden in 150 mL 33%iger Methylaminlösung in Ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-D 23 Stunden gerührt und eingeengt. Es wurde in 100 mL Wasser aufgenommen, mit 4 M Salzsäure ein pH von 1 eingestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge auf pH 14 eingestellt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 2.0 g (46% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 2.03 (mc, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.61-2.72 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.16-3.24 (m, 4H).
Intermediat 37-20
2- [(3 - { [3 ,4,4,4-Tetrafluor-3 -(trifluormethyl)butyl] sulfonyl} propyl)amino] ethanol
1.8 g (5.31 mmol) 3-Chlorpropyl-3,4,4,4-tetrafluor-3-(trifluormethyl)butylsulfon und 2.27 g (37.20 mmol) 2-Aminoethanol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden bei 60 °C umgesetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Es wurde zweimal mit Dichlormethan ausgeschütteilt. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge auf pH 14 eingestellt und fünfmal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 1.1 g (57% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 2.04 (mc, 2H), 2.59-2.74 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 4H), 3.15- 3.25 (m, 4H), 3.66 (t, 2H). Intermediat 38-20 2- [(4- { [3 ,4,4,4-Tetrafluor-3 -(trifluormethyl)butyl] sulfonyl} butyl)amino] ethanol
1.8 g (5.10 mmol) 4-[(4-Chlorbutyl)sulfonyl]-l,l,l,2-tetrafluor-2-(trifluormethyl)butan und 2.18 g (35.72 mmol) 2-Aminoethanol wurden entsprechend der allgemeinen Vorschrift 16-18-20-C 30 Stunden bei 60 °C umgesetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 1 eingestellt. Es wurde zweimal mit Dichlormethan ausgeschütteilt. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge auf pH 14 eingestellt und fünfmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 0.52 g (27% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.66 (quin, 2H), 1.95 (mc, 2H), 2.59-2.74 (m, 4H), 2.77 (t, 2H), 3.08 (mc, 2H), 3.18 (mc, 2H), 3.65 (t, 2H).
Intermediat 39-20
-(2H3)Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin
2.5 g (9.37 mmol) 3-Chlorpropyl-5,5,5-trifluorpentylsulfon und 6.0 g (176.1 mmol) ( H3)Methanamin wurden in 30 mL Ethanol 24 Stunden bei 40 °C umgesetzt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit
Wasser versetzt und zweimal mit Dichlormethan ausgeschütteilt. Die wässrige Phase wurde mit 2 M Natronlauge auf pH 10 eingestellt und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es fielen 1.3 g (52% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.67-1.80 (m, 2H), 1.88-2.07 (m, 4H), 2.08-2.23 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.98 (mc, 2H), 3.08 (m, 2H). Intermediat 40-20
- [(4,4-Difluorcyclohexyl)sulfonyl] -N-methylpropan- 1 -amin (Trifluoressigsäuresalz)
186 mg tert-Butyl- {3-[(4,4-difluorcyclohexyl)sulfonyl]propyl}methylcarbamat wurden in 8 mL Dichlormethan vorgelegt und 0.40 mL Trifluoressigsäure zugegeben. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur engte man ein, addierte mehrfach Toluol und trocknete im Vakuum. Man erhielt 238 mg der Titelverbindung als Trifluoressigsäuresalz.
MS (CI): mass found = 256 [100]
Intermediat 41-20
4- [(4,4-Difluorcyclohexyl)sulfonyl] -N-methylbutan- 1 - Die Herstellung erfolgte analog zu Intermediat 40-20 ausgehend von tert-Butyl- {4-[(4,4- difluorcyclohexyl)sulfonyl]butyl}methylcarbamat.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform- db ausgewählte Signale): δ 2.16 - 2.39 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.84 - 3.04 (m, 3H), MS (CI): mass found = 270 [100].
Intermediat 42-20
- { [(4,4-Difluorcyclohexyl)methyl]sulfonyl} -N-methylpropan- 1 -
Die Herstellung erfolgte analog zu Intermediat 40-20 ausgehend von tert-Butyl-(3- {[(4,4- difluorcyclohexyl)methyl] sulfonyl} propyl)methylcarbamat.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di, ausgewählte Signale): δ 2.44 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.91 (d, 2H), 3.06 - 3.14 (t, 2H).
Intermediate 21 Intermediat 1-21
tert-Butyl- {3-[(4,4-difluorcyclohexyl)sulfanyl]propyl}methylcarbamat
Eine Lösung aus 1.28 g S- {3-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]propyl} ethanthioat in 1 3 mL Methanol wurden mit 558 mg Natriummethanolat versetzt und bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Dann addierte man 1.00 g 4,4-Difluorcyclohexyl-4-methylbenzolsulfonat und erhitzte in einer Mikrowelle (100°C/100 Watt/60 min). Man verdünnte das Reaktionsgemisch mit tert-Butyl- methylether und Wasser, trennte die Phasen, extrahierte zweimal mit tert-Butyl-methylether und wusch die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung und trocknete über Natriumsulfat. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) erhielt man 464 mg der Titelverbindung.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ 1.45 (s, 9H), 1.65 - 1.91 (m, 6H), 1.94 - 2.24 (m, 4H), 2.52 (t, 2H), 2.74 - 2.84 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.29 (t, 2H). MS (CI): m/z = 324, 268, 224 [100].
Intermediat 2-21
tert-Butyl- {4-[(4,4-difluorcyclohexyl)sulfanyl]butyl}methylcarbamat
Die Herstellung erfolgte analog zu Intermediat 1-21 ausgehend von S- {4-[(tert- Butoxycarbonyl)(methyl)amino]butyl} ethanthioat. Man erhielt die Titelverbindung als Rohprodukt.t MS (CI): mass found = 338, 282, 238.
Intermediat 3-21 tert-Butyl-(3- {[(4,4-difluorcyclohexyl)methyl]sulfanyl}propyl)methylcarbamat
S- {4-[(tert-Butoxycarbonyl)(methyl)amino]propyl} ethanthioat durch die Umsetzung
(Brommethyl)- 1,1-difluorcyclohexan. Man erhielt die Titelverbindung als Rohprodukt.
MS (CI): mass found = 338, 282 [100], 238
Intermediate 22
Intermediat 1-22
propyl}methylcarbamat
460 mg tert-Butyl- {3-[(4,4-difluorcyclohexyl)sulfanyl]propyl}methylcarbamat wurden analog zur allgemeinen Vorschrift 19 mit wefa-Chlorperbenzoesäure umgesetzt. Man erhielt 140 mg der Titelverbindung durch säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat) 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ 1.45 (s, 9H), 1.65 - 2.15 (m, 6H), 2.17 - 2.38 (m, 4H), 2.82 - 3.00 (m, 6H, enthält s bei 2.87 ppm), 3.38 (t, 2H). MS (CI): mass found = 356, 300, 256.
Intermediat 2-22
tert-Butyl- {4-[(4,4-difluorcyclohexyl)sulfonyl]butyl}methylcarbamat
Tert-Butyl- {3-[(4,4-difluorcyclohexyl)sulfanyl]butyl}methylcarbamat wurde analog zur allgemeinen Vorschrift 19 mit wefa-Chlorperbenzoesäure zur Titelverbindung umgesetzt.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ 1.45 (s, 9H), 1.62 - 2.03 (m, 8H), 2.18 - 2.38 (m, 4H), 2.78 - 3.11 (m, 6H), 3.27 (t, 2H). MS (CI): m/z = 370, 314 [100], 270 Intermediat 3-22
tert-Butyl-(3-{[(4,4- methylcarbamat
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte analog zur allgemeinen Vorschrift 19 mit meta- Chlorperbenzoesäure ausgehend von tert-Butyl-(3- {[(4,4- difluorcyclohexyl)methyl] sulfanyl} propyl)methylcarbamat.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di, ausgewählte Signale): δ 1.46 (s, 9H), 2.86 (s, 3H), 2.90 (d, 2H), 2.93 - 3.02 (m, 2H), 3.04 (t, 2H). MS (CI): m/z = 370, 314, 270
Beispiele
Allgemeine Vorschrift 11 für die Herstellung der Beispiele unter Schutzgasatmosphäre und Feuchtigkeitsausschluss: 1 g Bromid wurde in ca. 30-55 mL DMF gelöst. Es wurden 1.2-1.4 Äquivalente Amin (bezogen auf das Bromid), 0.5 Äquivalente Natriumiodid (bezogen auf das Bromid) und 1.0 Äquivalente Natriumcarbonat (bezogen auf das Bromid) zugegeben. Es wurde 10-20 Stunden bei 85 °C Badtemperatur gerührt. Nachdem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung im Ölpumpenvakuum am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat oder Dichlormethan aufgenommen, zwei- bis dreimal gewaschen (Wasser, gebenenfalls gesättigte Natriumchloridlösung), über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Anschließend wurde über Kieselgel 60 oder mittels HPLC chromatographiert.
Beispiel 1
8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
160 mg (0.37 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 153 mg (0.52 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l -amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 129.1 mg (54% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.26 (m, 6H), 1.30-1.39 (m, 2H), 2.04-2.41 (m, 12H), 2.43-2.49 (m, 5H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.85 (t, 2H), 3.14 (mc, 4H), 6.67-6.80 (m, 5H), 7.14 (d, 1H).
Beispiel 2
8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfmyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 147.3 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 132.8 mg (46% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1.04-1.10 (m, 2H), 1.10-1.17 (m, 2H), 1.18-1.28 (m, 4H), 2.02 (mc, 2H), 2.06-2.15 (m, 4H), 2.19-2.28 (m, 5H), 2.38 (t, 2H), 2.50-2.66 (m, 6H), 2.83 (t, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.79 (m, 4H), 7.15 (d, 1H). Beispiel 3
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafl^
dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 156.2 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 131.3 mg (45% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1.06-1.16 (m, 4H), 1.21 (quin, 2H), 1.31 (mc, 2H), 2.05-2.16 (m, 6H), 2.29-2.35 (m, 5H), 2.38 (t, 2H), 2.59-2.69 (m, 6H), 3.18 (t, 2H), 3.26 (mc, 2H), 6.71 (tt, 1H), 6.73-6.79 (m, 4H), 7.16 (d, 1H).
Beispiel 4
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 162.8 mg (0.55 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 114.6 mg (37% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.07-1.14 (m, 2H), 1.15-1.35 (m, 8H), 1.86 (mc, 2H), 2.05- 2.14 (m, 4H), 2.15-2.54 (m, 13H), 2.61 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.71-2.90 (m, 4H), 6.70 (tt, 1H), 6.73- 6.80 (m, 4H), 7.14 (d, 1H).
Beispiel 5
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 119.8 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 144.6 mg (55% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1.05-1.10 (m, 2H), 1.11-1.17 (m, 2H), 1.19-1.32 (m, 4H), 1.96-2.15 (m, 6H), 2.16-2.29 (m, 5H), 2.39 (t, 2H), 2.47-2.70 (m, 6H), 2.83 (mc, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.79 (m, 4H), 7.15 (d, 1H).
Beispiel 6
8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 128.6 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 111.6 mg (41% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1.07-1.15 (m, 4H), 1.20 (mc, 2H), 1.24-1.33 (m, 2H), 2.02 (mc, 2H), 2.05-2.15 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.23 (mc, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.47 (mc, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.12 (t, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.68-6.74 (m, 2H), 6.74-6.78 (m, 3H), 7.17 (d, 1H). Beispiel 7
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trffl^
5H-benzo 7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 136.3 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 144.7 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1.06-1.16 (m, 4H), 1.21 (quin, 2H), 1.29-1.35 (m, 2H), 2.05- 2.20 (m, 8H), 2.26-2.40 (m, 9H), 2.57-2.68 (m, 4H), 3.07-3.13 (m, 4H), 6.71 (tt, 1H), 6.74-6.79 (m, 4H), 7.16 (d, 1H). Beispiel 8
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-^
dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 155.1 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 231.3 mg (78% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.07 (m, 2H), 1.17 (mc, 2H), 1.20-1.26 (m, 2H), 1.31 (mc, 2H), 2.06-2.38 (m, 12H), 2.40 (t, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.74-2.92 (m, 6H), 6.70 (tt, 1H), 6.73-6.77 (m, 3H), 6.79 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H).
Beispiel 9
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 171.6 mg (0.55 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 222 mg (71% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1.07-1.16 (m, 4H), 1.20 (mc, 2H), 1.29-1.36 (m, 2H), 1.70 (mc, 2H), 1.90 (quin, 2H), 2.05-2.15 (m, 4H), 2.17-2.35 (m, 9H), 2.38 (t, 2H), 2.47 (mc, 2H), 2.61 (t, 2H), 3.02-3.11 (m, 4H), 6.71 (tt, 1H), 6.73-6.78 (m, 4H), 7.16 (d, 1H). Beispiel 10
8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(3,3,3- trifluo^ropyl)sulfinyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 151.8 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-l-({3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 53.4 mg (18% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.28 (m, 14H), 1.83-2.00 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.31-2.43 (m, 6H), 2.51-2.85 (m, 8H), 2.87-2.95 (m, 2H), 6.66-6.79 (m, 5H), 7.14 (d, 1H).
Beispiel 11
8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(3,3,3- trifluo^ropyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 160.6 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-l-({3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 51.4 mg (17% d. Th.) Produkt isoliert.
'Η-ΝΜΡν (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.34 (m, 14H), 1.98 (mc, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.32- 2.45 (m, 6H), 2.56-2.76 (m, 6H), 3.09 (mc, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 6.66-6.80 (m, 5H), 7.16 (d, 1H).
Beispiel 12
8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 187.1 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-l-({3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 74.7 mg (23% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.30 (m, 14H), 1.82-1.99 (m, 2H), 2.02-2.42 (m, 14H), 2.50-2.90 (m, 8H), 6.65-6.80 (m, 5H), 7.13 (d, 1H). Beispiel 13
8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 195.9 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-l-({3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 40.2 mg (12% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.33 (m, 14H), 1.97 (mc, 2H), 2.03-2.45 (m, 14H), 2.58-2.69 (m, 4H), 3.00-3.11 (m, 4H), 6.66-6.80 (m, 5H), 7.16 (d, 1H).
Beispiel 14
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(ethyl{3-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro- -benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 136.3 mg (0.55 mmol) N-Ethyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 115.1 mg (42% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (600 MHz, Chloroform-di): δ = 1.04-1.15 (m, 7H), 1.19-1.29 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 6H), 2.36-2.42 (m, 4H), 2.61 (t, 2H), 2.66-2.76 (m, 6H), 3.17 (mc, 2H), 3.24 (mc, 2H), 6.71 (tt, 1H), 6.73- 6.79 (m, 4H), 7.16 (d, 1H).
Beispiel 15
8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-methoxyethyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.1 mg (0.28 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan- 1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 56 mg (35% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.14 (m, 4H), 1.15-1.32 (m, 4H), 1.99-2.40 (m, 12H), 2.47 (mc, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.72-2.81 (m, 4H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 6.67-6.79 (m, 5H), 7.14 (d, 1H).
Beispiel 16
8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(3-methoxypropyl) {3-[(4,4,5,5,5- -5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 98 mg (0.28 mmol) 3-Methoxy-N- {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 62 mg (38% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.15 (m, 4H), 1.17-1.30 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H), 2.02-2.43 (m, 14H), 2.61 (t, 2H), 2.64-2.76 (m, 4H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 6.67-6.79 (m, 5H), 7.14 (d, 1H).
Beispiel 17
8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
150 mg (0.35 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 143.3 mg (0.52 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l -amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 162.5 mg (72% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.26 (m, 6H), 1.30-1.40 (m, 2H), 2.03-2.41 (m, 12H), 2.42-2.49 (m, 5H), 2.61 (t, 2H), 2.84 (t, 2H), 3.14 (mc, 4H), 6.74 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.94 (ddd, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H). Beispiel 18
8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 147.3 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfinyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 133 mg (46% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (600 MHz, DMSO-ds): δ = 1.00-1.10 (m, 4H), 1.11-1.17 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 2H), 1.76 (mc, 2H), 1.98 (t, 2H), 2.05 (mc, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.22 (mc, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.52-2.69 (m, 4H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 3.08 (ddd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.06 (mc, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.25 (ddd, 1H), 7.40 (mc, 1H), 9.33 (s, 1H).
Beispiel 19
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 156.2 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 174.6 mg (60% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.17 (m, 6H), 1.23 (mc, 2H), 1.80 (mc, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.01-2.11 (m, 5H), 2.17 (mc, 2H), 2.28-2.38 (m, 4H), 2.54 (t, 2H), 2.59-2.69 (m, 2H), 3.21 (mc, 2H), 3.44 (mc, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.07 (mc, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.34 (s, 1H).
Beispiel 20
8-(3,4-Difluorphenyl)-9- [6-(methyl {4- [(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfmyl]butyl} amino)hexyl] -6 ,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 162.8 mg (0.55 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 207.2 mg (66% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99-1.17 (m, 6H), 1.19-1.28 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H), 1.56- 1.66 (m, 2H), 1.91 (quin, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.01-2.11 (m, 5H), 2.16 (mc, 2H), 2.22-2.44 (m, 6H), 2.54 (t, 2H), 2.65-2.77 (m, 3H), 2.80-2.88 (mc, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.32 (s, 1H).
Beispiel 21
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 119.8 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 171.1 mg (65% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.18 (m, 6H), 1.19-1.28 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.95- 2.00 (m, 2H), 2.01-2.25 (m, 7H), 2.38-2.43 (m, 4H), 2.55 (t, 2H), 2.60-2.73 (m, 3H), 2.75-2.86 (m, 2H), 3.02 (ddd, 1H), 6.63-6.68 (m, 2H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.33 (s, 1H).
Beispiel 22
8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 128.6 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 135.1 mg (50% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 0.99-1.18 (m, 6H), 1.20-1.29 (m, 2H), 1.81 (mc, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.05 (mc, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.20 (mc, 2H), 2.31 (t, 2H), 2.35-2.42 (m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.67- 2.78 (m, 2H), 3.18 (mc, 2H), 3.40 (mc, 2H), 6.63-6.69 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.26 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.33 (s, 1H).
Beispiel 23
8-(3 ,4-Difluo^henyl)-9- [6-(methyl {3 - [(4,4,4^
5H-benzo 7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 136.3 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 140.1 mg (51% d. Th.) Produkt isoliert.
'Η-ΝΜΡν (600 MHz, DMSO-de): δ = 0.99-1.17 (m, 6H), 1.19-1.27 (m, 2H), 1.76 (mc, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.01-2.11 (m, 5H), 2.16 (mc, 2H), 2.28-2.46 (m, 6H), 2.54 (t, 2H), 3.08 (mc, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.27 (ddd, 1H), 7.41 (mc, 1H), 9.35 (s, 1H).
Beispiel 24
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 155.1 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 270 mg (92% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00-1.17 (m, 6H), 1.27 (mc, 2H), 1.78 (mc, 2H), 1.90 (quin, 2H), 1.97 (t, 2H), 2.05 (quin, 2H), 2.08-2.45 (m, 8H), 2.54 (t, 2H), 2.56-2.69 (m, 2H), 2.71-2.79 (m, 2H), 2.82-2.88 (m, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.28 (ddd, 1H), 7.42 (mc, 1H), 9.35 (s, 1H).
Beispiel 25
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 171.6 mg (0.55 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 301 mg (98% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ = 1.00-1.18 (m, 6H), 1.28 (mc, 2H), 1.53 (mc, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.89-2.00 (m, 4H), 2.01-2.08 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.35-2.46 (m, 8H), 2.54 (t, 2H), 3.13 (mc, 2H), 3.21 (t, 2H), 6.63-6.68 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, IH), 7.13 (d, IH), 7.27 (ddd, IH), 7.41 (mc, IH), 9.33 (s, IH).
Beispiel 26
8-(3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(3,3,3- trifluo^ropyl)sulfinyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 151.8 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-l-({3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 62.9 mg (22% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.98-1.28 (m, 14H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 4H), 2.27-2.45 (m, 6H), 2.53-2.86 (m, 8H), 2.86-2.95 (m, 2H), 6.73 (d, IH), 6.76 (dd, IH), 6.90-6.97 (m, IH), 7.04 (ddd, IH), 7.08-7.18 (m, 2H).
Beispiel 27
8-(3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(3,3,3- trifluo^ropyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 160.6 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-l-({3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 41.4 mg (14% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.97-1.38 (m, 14H), 1.91-2.18 (m, 6H), 2.28-2.47 (m, 6H), 2.54-2.80 (m, 6H), 3.04-3.13 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H).
Beispiel 28
8-(3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 187.1 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-l-({3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfinyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 64.7 mg (20% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.29 (m, 14H), 1.82-1.99 (m, 2H), 2.02-2.42 (m, 14H), 2.53-2.99 (m, 8H), 6.73 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H).
Beispiel 29
8-(3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(4,4,5,5,5- -benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 195.9 mg (0.55 mmol) 2-Methyl-l-({3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 61 mg (18% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.97-1.32 (m, 14H), 1.89-2.45 (m, 16H), 2.53-2.69 (m, 4H), 2.98-3.11 (m, 4H), 6.70-6.79 (m, 2H), 6.91-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H).
Beispiel 30
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(ethyl{3-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro- 5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 136.3 mg (0.55 mmol) N-Ethyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 144 mg (51% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01 (t, 3H), 1.05-1.34 (m, 8H), 1.93-2.17 (m, 6H), 2.29- 2.41 (m, 4H), 2.48-2.76 (m, 8H), 3.12 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.69-6.78 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.10-7.19 (m, 2H). Beispiel 31
8-(3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-methoxyethyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.1 mg (0.28 mmol) N-(2-Methoxyethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan- 1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 50 mg (31% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.33 (m, 8H), 1.96-2.40 (m, 12H), 2.46 (mc, 2H), 2.56- 2.65 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 4H), 3.03-3.16 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.49 (t, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.90-6.98 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H).
Beispiel 32
8-(3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(3-methoxypropyl) {3-[(4,4,5,5,5- -5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 98 mg (0.28 mmol) 3-Methoxy-N- {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 54 mg (33% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.98-1.33 (m, 8H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.99-2.45 (m, 14H), 2.54-2.77 (m, 6H), 3.09 (mc, 4H), 3.32 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 6.70-6.80 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.19 (m, 2H). Beispiel 33
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 163.9 mg (0.55 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l- amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels Kiesel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5) gereinigt. Es wurden 156 mg (51% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.37 (m, 8H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.04-2.38 (m, 15H), 2.42 (t, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 4H), 6.88 (t, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.14-7.23 (m, 2H). Beispiel 34
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]- 6 7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 78.1 mg (0.28 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 60 mg (41% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.24 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 2.02-2.17 (m, 6H), 2.27- 2.44 (m, 7H), 2.52-2.77 (m, 6H), 3.17 (mc, 2H), 3.24 (mc, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H).
Beispiel 35
4-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafl^
6 7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 81.4 mg (0.28 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 46 mg (31% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.25 (m, 6H), 1 ,28-1.42 (m, 2H), 1.64-1.91 (m, 4H), 2.02-2.49 (m, 15H), 2.50-2.87 (m, 8H), 6.82-6.96 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 2H).
Beispiel 36
4-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluo^henyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 59.9 mg (0.28 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfinyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 46 mg (35% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.25 (m, 6H), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.98-2.16 (m, 6H), 2.27-2.44 (m, 7H), 2.54-2.99 (m, 10H), 6.87 (t, IH), 6.94 (d, IH), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H). Beispiel 37
4-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 64.3 mg (0.28 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 44 mg (33% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.24 (m, 6H), 1.26-1.41 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 6H), 2.26-2.45 (m, 7H), 2.59-2.78 (m, 6H), 3.10-3.26 (m, 4H), 6.87 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.99-7.09 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H). Beispiel 38
4-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-tri^^
dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 68.2 mg (0.28 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 41 mg (30% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.24 (m, 6H), 1.28-1.43 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 8H), 2.23-2.48 (m, 9H), 2.72 (t, 4H), 3.09 (q, 4H), 6.87 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H).
Beispiel 39
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 72 mg (0.28 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 18.3 mg (13% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.24 (m, 6H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 6H), 2.24-2.44 (m, 9H), 2.55 (mc, 2H), 2.66-2.77 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 4H), 6.87 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H). Beispiel 40
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-methoxyethyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
H,C
pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 14.2 mg (9% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.29 (m, 8H), 1.93 (mc, 2H), 2.04-2.38 (m, 12H), 2.52- 2.63 (m, 4H), 2.69-2.77 (m, 2H), 3.01-3.10 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 6.89 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H).
Beispiel 41
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(3-methoxypropyl) {3-[(4,4,5,5,5- entafluo^entyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Brornhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 98 mg (0.28 mmol) 3-Methoxy-N- {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 2 gereinigt. Es wurden 33.5 mg (21% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.31 (m, 8H), 1.68 (quin, 2H), 1.98 (quin, 2H), 2.05- 2.38 (m, 12H), 2.51 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 3.02-3.10 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H). Beispiel 42
4-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
150 mg (0.34 mmol) 9-(6-Bromnexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 116.3 mg (0.41 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfinyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 96 mg (44% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.23 (m, 6H), 1.28-1.40 (m, 2H), 2.00-2.46 (m, 17H), 2.62-2.86 (m, 8H), 6.86 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H).
Beispiel 43
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- 6 7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
150 mg (0.34 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 128.7 mg (0.41 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 110.4 mg (48% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.22 (m, 6H), 1.39 (mc, 2H), 1.72-1.82 (m, 2H), 1.85- 1.95 (m, 2H), 2.02-2.37 (m, 10H), 2.41 (s, 3H), 2.49 (mc, 2H), 2.60-2.75 (m, 4H), 3.06 (q, 4H), 6.85 (t, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.14-7.21 (m, 2H). Beispiel 44
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,^
5H-benzo 7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 144.1 mg (0.55 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (HPLC-Methode 2, danach mit XBridge C18, 5μ, 150 x 19 mm, 25 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.2% Ammoniak- Acetonitril 40:60, 0-1 Minute; 40:60 -> 0:100, 1-11 Minuten; 0:100, 11-15 Minuten) gereinigt. Es wurden 52 mg (18%> d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.06-1.34 (m, 8H), 1.59 (quin, 2H), 1.85 (mc, 2H), 2.03-2.24 (m, 11H), 2.26-2.40 (m, 6H), 2.61 (t, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H), 6.66-6.79 (m, 5H), 7.15 (d, 1H).
Beispiel 44a
Napthalin-L5-disulfonsäuresalz (2:1) von 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
500 mg (0.81 mmol) 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol (Beispiel 44) wurden in Ethanol (10 mL) gelöst und mit Toluol (10 mL) und dann mit einer Lösung von Naphthalin- 1,5- disulfonsäure (234 mg, 0.812 mmol) in Wasser (1 mL) versetzt. Die Lösung wurde in einem offenen Rundkolben bei Raumtemperatur gerührt und langsam verdampfen gelassen. Bei einer Lösungsrestmenge von ungefähr 20% wurde die gebildete kristalline Verbindung abfiltriert, mit einer kleinen Menge einer Toluol/Ethanol-Lösung (1/1) gewaschen und dann einige Tage an der Luft und anschließend kurz unter Hochvakuum getrocknet. Es wurden 470 mg (38%) des 2:l-Napthalin-l-5- disulfonsäuresalzes erhalten.
Die NMR-, LCMS-, IR-, DSC-, TGA-, PLM- und Elementaranalysedaten sind nachstehend aufgeführt. Gemäß Elementaranalyse enthält die Verbindung 1 Moläquivalent Wasser. Das Salz schmilzt bei 186°C (ΔΗ = 60 J/g), was potenzielle Verarbeitungsvorteile (Mahlen, Tablettieren) gegenüber der Beispielverbindung 44, die bei 71°C schmilzt (ΔΗ = 65 J/g), bieten könnte.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.4 (bs, 2H), 8.95 (bs, 2H), 8.84 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.15 (m, 4H), 6.96 (d, 4H), 6.67 (m, 4H), 3.20 (m, 8H), 3.07 (bm, 2H), 2.95 (bm, 4H), 2.86 (bm, 2H), 2.68 (d, 6H), 2.55 (t, 4H), 2.45 (m, 8H), 2.34 (t, 4H), 2.05 (m, 4H), 1.95 (t, 4H), 1.91 (m, 4H), 1.70 (m, 8H), 1.47 (m, 4H), 1.16-1.10 (m, 8H).
13C-NMR (100 MHz, DMSO-de) δ: 162.2 (dd), 156.1, 147.6 (t), 143.8, 142.0, 137.9, 133.7, 130.6, 129.5, 129.0, 127.3, 127.1 (q), 123.9, 123.8, 115.3, 113.0, 111.3 (dd), 101.8 (t), 55.0, 54.2, 50.7, 50.2, 39.6 (Signal durch DMSO-d6-Signal verdeckt), 33.4, 32.3, 32.1, 31.4, 31.2, 31.0, 28.5, 25.6, 23.1, 22.1, 18.4, 14.9 (q).
LC-MS: Rt = 1.30 min
MS (ESI pos): m/z 616 (M+H)+
LC-MS-Methode:
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Elutionsmittel A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Elutionsmittel B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — > 0.1 min 90% A— > 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
IR
IR (ATR): 3127, 2932, 2858, 1615, 1583, 1570, 1499, 1455, 1428, 1398, 1329, 1298, 1256, 1219, 1200, 1180, 1148, 1117, 1060, 1030, 985, 964, 872, 858, 826, 806, 763, 732, 713, 676, 666, 655, 609 cm"1
Differentialkalorimetrie (DSC) Fp. 186°C, ΔΗ = 60 J/g
Schmelzpunkte wurden mittels Differentialkalorimetrie ermittelt, die auf einem Gerät der Bauart Mettler-Toledo 823e DSC mit einem Autosampier TSO801RO und STARe-Software durchgeführt wurde. Die Analysen wurden in 40^L-Aluminiumtiegeln mit geschlossenen Deckeln mit einem kleinen Loch (etwa 0.2 mm) durchgeführt. Das Probengewicht betrug in der Regel 1.5-3 mg. Der Wärmestrom wurde im Temperaturbereich von 30°C bis 400°C bei einer Aufheizrate von 10°C pro Minute unter einem Argonstrom von 30 mL/min gemessen.
Thermo gravimetrische Analyse (TGA)
kein Gewichtsverlust vor dem endothermen Schmelzen
Die thermogravimetrischen Analysen wurden auf einem Gerät der Bauart Mettler-Toledo TGA/SDTA851e TGA mit einem Autosampier TSO801RO und STARe-Software durchgeführt. Die Analysen wurden in offenen ΙΟΟ-μΙ^- Aluminiumtiegeln durchgeführt. Das Probengewicht zu Beginn des Experiments betrug in der Regel 1.5-3 mg. Das Gewicht der Probe wurde über einen Temperaturbereich von 30°C bis 400°C bei einer Aufheizrate von 10°C pro Minute unter einem Argonstrom von 30 mL/min gemessen.
Polarisationslichtmikroskopie fPLM
PLM (100x): kristallin
Die Polarisationslichtmikroskopie wurde auf einem Polaristionslichtmikroskopie-Bildgebungssystem zur Bestimmung der Teilchengrößenverteilung der Bauart Clemex PS3 mit einem Mikroskop der Bauart Leica DM mit 50X-, 100X-, 200X- und 500X-Linsen, einer hochauflösenden Monochrom- Digitalkamera mit 1600x1200 Pixeln und einer durch eine Clemex-ST-2000-Steuerung gesteuerten motorisierten X- Y-Bühne von Marzhauzer durchgeführt. Zur Probenmessung wurde eine kleine Menge von kristallinem Material in einem Tropfen Öl suspendiert auf einen Objektträger (76x26mm) aufgebracht, wonach die Suspension mit einem Deckglas (22x40mm) abgedeckt wurde.
Elementaranalyse:
Anal. Berechnet für 2 (C32H42F5NO3S) + Ci0H8O6S2 + H20: %C 57.80, %H 6.16, %N 1.82.
Gefunden: %C 57.7, %H 6.0, %N 1.9.
Die Elementaranalysen wurden gemäß DIN-ISO 17025 durchgeführt. Beispiel 45
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4^
5H-benzo[7]annulen-3-ol
200 mg (0.46 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 144.1 mg (0.55 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (HPLC-Methode 2, XBridge C18, 5μ, 150 x 19 mm, 25 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.2% Ammoniak-Acetonitril 40:60, 0-1 Minute; 40:60 -> 0:100, 1-11 Minuten; 0:100, 11-15 Minuten) gereinigt. Es wurden 48 mg (17% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.05-1.35 (m, 8H), 1.60 (quin, 2H), 1.85 (mc, 2H), 2.02-2.25 (m, 11H), 2.26-2.39 (m, 6H), 2.60 (t, 2H), 2.98-3.07 (m, 4H), 6.68-6.75 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H).
Beispiel 46
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro- 5H-benzo 7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 88.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 113 mg (62%> d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.27 (m, 6H), 1.32-1.48 (m, 2H), 1.74-1.99 (m, 4H), 2.00-2.15 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.41-2.77 (m, 11H), 3.11 (t, 2H), 3.16-3.25 (m, 2H), 6.63-6.80 (m, 5H), 7.11 (d, 1H). Beispiel 47
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3^
5H-benzo 7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 88.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 130 mg (68% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.25 (m, 6H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.77 (quin, 2H), 1.91 (quin, 2H), 2.01-2.14 (m, 4H), 2.34 (t, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.44 (mc, 2H), 2.55-2.74 (m, 6H), 3.09 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H).
Beispiel 48
8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol
126 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.7 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Das Produkt wurde in Dichlormethan gelöst, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrockent und eingeengt. Es wurden 105 mg (58% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.35 (m, 8H), 1.58 (quin, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.02- 2.41 (m, 17H), 2.61 (t, 2H), 2.96-3.06 (m, 4H), 6.66-6.74 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
Beispiel 49
8-(4-Fluorphenyl)-9- [5-(methyl {4- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl} amino)pentyl] -6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol
130.4 mg (0.32 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 101.4 mg (0.39 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Das Produkt wurde in Dichlormethan gelöst, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrockent und eingeengt. Es wurden 98 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.35 (m, 6H), 1.57 (quin, 2H), 1.83 (mc, 2H), 2.01-2.41 (m, 17H), 2.60 (mc, 2H), 2.94-3.05 (m, 4H), 6.65-6.71 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
Beispiel 50
4-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 88.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 115 mg (63% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.24 (m, 6H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.91 (quin, 2H), 2.01-2.16 (m, 4H), 2.27-2.39 (m, 5H), 2.44 (mc, 2H), 2.54-2.77 (m, 6H), 3.10 (mc, 2H), 3.19 (m, 2H), 6.86 (t, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H).
Beispiel 51
8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro- benzo[7]annulen-3-ol
122 mg (0.29 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 86.7 mg (0.35 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 110 mg (64% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.25 (m, 6H), 1.28-1.43 (m, 2H), 1.76 (quin, 2H), 1.91 (quin, 2H), 2.01-2.17 (m, 4H), 2.29-2.48 (m, 7H), 2.53-2.76 (m, 6H), 3.09 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.68-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.09-7.22 (m, 3H). Beispiel 52
8-(4-Fluo^henyl)-9-[5-(methyl{4-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro- -benzo[7]annulen-3-ol
122 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 89.8 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 118 mg (68% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.27 (m, 4H), 1.41 (mc, 2H), 1.69-1.95 (m, 4H), 1.99- 2.17 (m, 4H), 2.34 (mc, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.48 (mc, 2H), 2.53-2.75 (m, 6H), 3.07 (mc, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 6.68-6.76 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H). Beispiel 53
8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-nifluo^ropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro- 5H-benzo 7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 87.2 mg (0.37 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 93.2 mg (53% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.25 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 2.01-2.20 (m, 6H), 2.29- 2.44 (m, 7H), 2.56-2.77 (m, 6H), 3.11-3.27 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 2H), 7.10-7.23 (m, 3H).
Beispiel 54
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl){3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 122.3 mg (0.37 mmol) 2-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 78.4 mg (38% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.38 (m, 8H), 2.01-2.41 (m, 12H), 2.52 (mc, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.79 (mc, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.06-3.16 (m, 4H), 3.71 (mc, 2H), 6.71-6.80 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.11-7.22 (m, 3H). Beispiel 55
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(3-hydroxypropyl){3-[(4,4,5,5,5- entafluo^entyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 127.6 mg (0.37 mmol) 3-({3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan- l-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 85.8 mg (41% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.39 (m, 8H), 1.77 (mc, 2H), 2.02-2.41 (m, 12H), 2.50 (mc, 2H), 2.60 (mc, 2H), 2.77-2.90 (m, 4H), 3.12 (mc, 4H), 3.74 (t, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.10-7.22 (m, 3H).
Beispiel 56
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {3-[(3,3,3-rrifluorpropyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 98.4 mg (0.37 mmol) 2-({3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 75.6 mg (40% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.39 (m, 8H), 2.00-2.23 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.51- 2.77 (m, 6H), 2.85 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.13-3.31 (m, 4H), 3.75 (t, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.10-7.21 (m, 3H).
Beispiel 57
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(3-hydroxypropyl) {3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} - 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 103.6 mg (0.37 mmol) 3-({3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-l -ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 79.7 mg (42% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.38 (m, 8H), 1.70-1.83 (m, 2H) 2.02-2.21 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.47 (mc, 2H), 2.55-2.90 (m, 8H), 3.15 (t, 2H), 3.25 (mc, 2H), 3.74 (t, 2H), 6.71-6.81 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.11-7.23 (m, 3H). Beispiel 58
9- {6-[(4-Fluorbenzyl) {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -8-(4- fluor henyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 146.3 mg (0.37 mmol) N-(4-Fluorbenzyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan- 1-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 15.6 mg (7% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1.33 (m, 8H), 1.90 (mc, 2H), 2.03-2.20 (m, 6H), 2.21- 2.42 (m, 6H), 2.48 (t, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.95-7.07 (m, 4H), 7.14-7.24 (m, 5H). Beispiel 59
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {3-[(4,4,5,5,5- entafluo^entyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 117.3 mg (0.36 mmol) 2-({3-[(4,4,5,5,5-
Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 48.1 mg (24% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.24 (m, 6H), 1.33 (m, 2H), 2.03-2.39 (m, 12H), 2.54 (mc, 2H), 2.67-2.79 (m, 4H), 2.83 (t, 2H), 3.05-3.14 (m, 4H), 3.69 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.19 (m, 2H).
Beispiel 60
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(3-hydroxypropyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Brom exyl)-4-fluor-8-(4-fluo^henyl)-6,7-dihydro-5H-beiizo[7]annulen-3- ol wurden mit 122.3 mg (0.36 mmol) 3-({3-[(4,4,5,5,5-
Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-l-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 56.6 mg (27% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.24 (m, 6H), 1.32 (m, 2H), 1.75 (mc, 2H), 2.01-2.39 (m, 12H), 2.50 (mc, 2H), 2.66-2.85 (m, 6H), 3.10 (mc, 4H), 3.75 (t, 2H), 6.87 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.18 (m, 2H).
Beispiel 61
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {3-[(3,3,3- trifluo ropyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 94.3 mg (0.36 mmol) 2-({3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 22.7 mg (12% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.25 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 2.03-2.19 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.55 (mc, 2H), 2.60-2.80 (m, 6H), 2.84 (t, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.23 (mc, 2H), 3.69 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (tt, 2H), 7.19 (m, 2H).
Beispiel 62
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(3-hydroxypropyl) {3-[(3,3,3- trifluo ropyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 99.4 mg (0.36 mmol) 3-({3-[(3,3,3-Trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)propan-l -ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 33 mg (17% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.37 (m, 8H), 1.73 (mc, 2H), 2.02-2.17 (m, 6H), 2.34 (t, 2H), 2.44 (mc, 2H), 2.60-2.80 (m, 8H), 3.12 (t, 2H), 3.23 (mc, 2H), 3.75 (t, 2H), 6.88 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.14-7.23 (m, 2H).
Beispiel 63
9-[6-(tert-Butyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-4-fluor-8-(4- fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 121.6 mg (0.36 mmol) N-tert-Butyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l- amin in 6.7 mL Acetonitril entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt, wobei jedoch nicht bei 85 °C gerührt wurde, sondern bei 180 °C 15 Minuten mit 250 Watt in der Mikrowelle behandelt wurde. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 50 mg (24% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.23 (m, 15H), 1.35 (m, 2H), 1.99-2.38 (m, 12H), 2.47 (mc, 2H), 2.69-2.79 (m, 4H), 3.09 (mc, 4H), 6.90 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (tt, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H).
Beispiel 64
9- {6-[(2,2-Difluorethyl) {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-4-fluor-8-(4- fluor henyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 95.7 mg (0.28 mmol) N-(2,2-Difluorethyl)-3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin in 4 mL Acetonitril entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt, wobei jedoch nicht bei 85 °C gerührt wurde, sondern bei 200 °C 15 Minuten mit 250 Watt in der Mikrowelle behandelt wurde. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 25.4 mg (16% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.31 (m, 8H), 1.91 (mc, 2H), 2.04-2.44 (m, 12H), 2.62 (mc, 2H), 2.66-2.81 (m, 4H), 3.00-3.09 (m, 4H), 5.70 (tt, IH), 6.89 (t, IH), 6.99 (dd, IH), 7.04 (tt, 2H), 7.16-7.23 (m, 2H).
Beispiel 65
4-Fluor-9- {6-[(4-fluorbenzyl) {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-8-(4- fluor henyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 107.9 mg (0.28 mmol) N-(4-Fluorbenzyl)-3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin in 4 mL Acetonitril entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt, wobei jedoch nicht bei 85 °C gerührt wurde, sondern bei 200 °C 15 Minuten mit 250 Watt in der Mikrowelle behandelt wurde. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 34.2 mg (20% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.23 (m, 6H), 1.31 (m, 2H), 1.94 (mc, 2H), 2.03-2.38 (m, 12H), 2.52 (t, 2H), 2.68-2.77 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 6.89 (t, IH), 6.95-7.08 (m, 5H), 7.14-7.25 (m, 4H).
Beispiel 66
9-[6-(Cyclopropyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3,4- difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 115.9 mg (0.36 mmol) N- {3-[(4,4,5,5,5-
Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}cyclopropanamin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 in 40 Stunden umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (XBridge C18, 5μ, 100 x 30 mm, 50 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Acetonitril 90:10, 0-1 Minute; 90:10 -> 1 :99, 1-7.5 Minuten; 1 :99, 7.5-10 Minuten) gereinigt. Es wurden 57.1 mg (27% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.34-0.52 (m, 4H), 1.00-1.24 (m, 6H), 1.30 (m, 2H), 1.71 (mc, 1H), 1.95-2.39 (m, 12H), 2.43 (mc, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.67 (t, 2H), 2.95-3.09 (m, 4H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.94 (ddd, 1H), 7.04 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H).
Beispiel 67
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 103.4 mg (0.42 mmol) 4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 48.4 mg (27% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.23 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.82 (mc, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.03-2.18 (m, 6H), 2.25-2.40 (m, 4H), 2.53-2.62 (m, 4H), 2.79 (t, 2H), 3.06 (q, 4H), 6.66-6.78 (m, 5H), 7.11 (d, 1H).
Beispiel 68
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 96.7 mg (53% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.24 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.47-1.56 (m, 2H), 1.65 (mc, 2H), 1.91 (mc, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.46 (mc, 2H), 2.55-2.75 (m, 6H), 3.06 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.66-6.79 (m, 5H), 7.12 (d, 1H).
Beispiel 69
8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 106.5 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 101.5 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.24 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.79 (mc, 2H), 1.93 (mc, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.36 (t, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.47 (mc, 2H), 2.55-2.70 (m, 6H), 3.12 (mc, 2H), 3.23 (mc, 2H), 6.67-6.78 (m, 5H), 7.12 (d, 1H). Beispiel 70
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 80 mg (44% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (500 MHz, Chloroform-di): δ = 1.04-1.16 (m, 4H), 1.21 (quin, 2H), 1.31 (mc, 2H), 1.75 (mc, 2H), 1.95 (mc, 2H), 2.05-2.22 (m, 8H), 2.32-2.40 (m, 7H), 2.61 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.02 (mc, 2H), 3.09 (t, 2H), 6.68-6.79 (m, 5H), 7.15 (d, 1H).
Beispiel 71
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 99.7 mg (54% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.24 (m, 6H), 1.30-1.41 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H), 1.60-1.69 (m, 2H), 1.91 (mc, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.38-2.48 (m, 5H), 2.54-2.64 (m, 4H), 2.64-2.75 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.70-6.78 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.03 (mc, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H).
Beispiel 72
8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 106.5 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 100.7 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.25 (m, 6H), 1.27-1.38 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.30-2.44 (m, 7H), 2.51-2.71 (m, 6H), 3.12 (t, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 1H), 7.04 (mc, 1H), 7.09-7.18 (m, 2H).
Beispiel 73
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(3,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 79 mg (43% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.25 (m, 6H), 1.28-1.40 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.94 (mc, 2H), 2.02-2.24 (m, 8H), 2.36 (t, 2H), 2.39-2.48 (m, 5H), 2.60 (mc, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.03 (mc, 2H), 3.10 (t, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 6.90-6.97 (m, 1H), 7.03 (ddd, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H).
Beispiel 74
9- {6-[(2-Fluorethyl) {3-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl} -8-(4-fluorphenyl)- -dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.24 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.7 mg (0.29 mmol) N-(2-Fluorethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l- amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt, jedoch wurde in 10 mL Acetonitril 72 Stunden unter Rückfluss gerührt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 16.1 mg (10% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.34 (m, 8H), 1.93-2.47 (m, 14H), 2.57-2.79 (m, 5H), 2.84 (mc, 1H), 3.03-3.15 (m, 4H), 4.52 (mc, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 7.04 (mc, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H). Beispiel 75
8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-BiOniliexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 111.1 mg (0.37 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butan-l -amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 106.2 mg (54% d. Th.) Produkt isoliert.
Ή-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.25 (m, 6H), 1.27-1.39 (m, 2H), 1.76 (mc, 2H), 1.92 (mc, 2H), 2.03-2.17 (m, 4H), 2.30-2.45 (m, 7H), 2.53-2.73 (m, 6H), 3.11 (mc, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.11-7.22 (m, 3H).
Beispiel 76
8-(4-Fluoi henyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3-ü fluorpropyl)sulfonyl]pentyl} amino)hexyl]-6,7-dihydro- -benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-BiOmhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 97.7 mg (0.37 mmol) N-Methyl-5-[(3,3,3-trifluoi iOpyl)sulfonyl]pentan-l -amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 92.6 mg (50% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.25 (m, 6H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.52 (mc, 2H), 1.62- 1.73 (m, 2H), 1.91 (mc, 2H), 2.03-2.16 (m, 4H), 2.35 (t, 2H), 2.40-2.51 (m, 5H), 2.55-2.78 (m, 6H), 3.07 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.71-6.78 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.10-7.22 (m, 3H).
Beispiel 77
8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol
1500 mg (3.59 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 1066.5 mg (4.31 mmol) 4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 bei 80 °C umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5, 90:10 und 85:15) gereinigt. Es wurden 1100 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.05-1.24 (m, 6H), 1.32 (mc, 2H), 1.63 (mc, 2H), 1.89 (mc, 2H), 2.02-2.20 (m, 6H), 2.24-2.41 (m, 4H), 2.48 (t, 2H), 2.61 (t, 4H), 2.97-3.08 (m, 4H), 6.67-6.73 (m, 2H), 7.03 (t, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
Beispiel 78
8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfanyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 99.2 mg (0.37 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 76 mg (41% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1.26 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.81-1.98 (m, 4H), 2.02- 2.26 (m, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.43-2.65 (m, 11H), 2.78 (mc, 2H), 6.72-6.80 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.10- 7.22 (m, 3H). Beispiel 79
8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,6,6,6-pentafluorhexyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 116.4 mg (0.37 mmol) N-Methyl-3-[(5,5,6,6,6-pentafluorhexyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 86 mg (43% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.24 (m, 6H), 1.30 (mc, 2H), 1.74-1.84 (m, 2H), 1.96 (mc, 2H), 2.02-2.18 (m, 8H), 2.31-2.40 (m, 7H), 2.62 (mc, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.04 (mc, 2H), 3.09 (t, 2H), 6.73-6.79 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H).
Beispiel 80
8-(4-Fluorphenyl)-9- [6-(methyl {3- [(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl} amino)hexyl] -6,7-dihydro- -benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 97.7 mg (0.37 mmol) N-Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 102 mg (55% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1.27 (m, 6H), 1.40 (mc, 2H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.88- 2.01 (m, 2H), 2.03-2.30 (m, 8H), 2.36 (t, 2H), 2.47 (mc, 5H), 2.58-2.65 (m, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.07 (mc, 2H), 3.17 (t, 2H), 6.76-6.83 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H).
Beispiel 81
Benzyl-N- {6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl} -N- {4- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycinat
96 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 100 mg (0.25 mmol) Benzyl-N- {4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycinat entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 in 30 Stunden bei 80 °C umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (XBridge C18, 5μ, 100 x 30 mm, 54 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Acetonitril 70:30 -> 30:70, 0-12 Minuten) gereinigt. Die vereinigten Fraktionen wurden mit Ammoniak neutralisiert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde bei 50 °C im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 15 mg (8% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.31 (m, 8H), 1.53 (quin, 2H), 1.84 (mc, 2H), 2.02-2.19 (m, 6H), 2.22-2.43 (m, 6H), 2.51 (t, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 4H), 3.27 (s, 2H), 5.1 1 (s, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H), 7.30-7.39 (m, 5H).
Beispiel 82
Methyl-N- {6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N- {4- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycinat
130 mg (0.22 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 37.5 mg (0.25 mmol) Bromessigsäuremethylester und 92.3 mg (0.67 mmol) Kaliumcarbonat in 2.5 mL DMF 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde bis zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan- Methanol 95:5) gereinigt. Es wurden 105 mg (64% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.32 (m, 8H), 1.57 (mc, 2H), 1.87 (mc, 2H), 2.00-2.21 (m, 6H), 2.24-2.45 (m, 6H), 2.53 (mc, 2H), 2.62 (mc, 2H), 3.00-3.10 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 6.71-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H).
Beispiel 83
Methyl-N- {6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N- {4- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl} -beta-alaninat
130 mg (0.22 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 40.9 mg (0.25 mmol) 3- Brompropionsäuremethylester und 92.3 mg (0.67 mmol) Kaliumcarbonat in 2.5 mL DMF 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde bis zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 98:2 und 95:5) gereinigt. Es wurden 112 mg (75% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.29 (m, 8H), 1.52 (quin, 2H), 1.75-1.88 (m, 2H), 2.03- 2.43 (m, 16H), 2.62 (mc, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.95-3.08 (m, 4H), 3.64 (s, 3H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H).
Beispiel 84
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}(2,2,2- trifluorethyl)amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 100.7 mg (0.28 mmol) 3-[(4,4,5,5,5-Pentafluorpentyl)sulfonyl]-N-(2,2,2- trifluorethyl)propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 in 6.7 mL Acetonitril umgesetzt, wobei 15 Minuten in der Mikrowelle mit 250 W bei 200 °C bestrahlt wurde. Es wurde mittels HPLC (HPLC-Methode 1 und XBridge C18, 5μ, 100 x 30 mm, 50 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Acetonitril 90:10, 0-1 Minute; 90:10 -> 0:100, 1-7.5 Minuten; 0:100, 7.5-10 Minuten) gereinigt. Es wurden 14.4 mg (8% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1.36 (m, 8H), 1.81-1.99 (m, 2H), 2.02-2.39 (m, 10H), 2.46 (mc, 2H), 2.62-2.80 (m, 4H), 2.88-3.13 (m, 6H), 6.82-7.11 (m, 4H), 7.14-7.23 (m, 2H).
Beispiel 85
4-Fluor-9- {6-[(2-fluorethyl) {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -8-(4- fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluo^henyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 90.8 mg (0.28 mmol) N-(2-Fluorethyl)-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan- 1 -amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 in 10 mL Acetonitril 72 Stunden unter Rückfluss gerührt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 12.8 mg (7% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.25 (m, 6H), 1.34 (mc, 2H), 2.00-2.39 (m, 12H), 2.53 (mc, 2H), 2.67-2.88 (m, 5H), 2.94 (mc, 1H), 3.04-3.17 (m, 4H), 4.58 (dt, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.05 (tt, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H).
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 95.1 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 62 mg (34% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.24 (m, 6H), 1.36-1.51 (m, 2H), 1.81-2.00 (m, 4H), 2.03-2.26 (m, 6H), 2.29-2.39 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 6H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 6.85-6.97 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.15-7.22 (m, 2H).
Beispiel 87
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 67 mg (36% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (500 MHz, Chloroform-di): δ = 1.04-1.14 (m, 4H), 1.15-1.22 (m, 2H), 1.31-1.39 (m, 2H), 1.75 (quin, 2H), 1.95 (mc, 2H), 2.05-2.20 (m, 8H), 2.32-2.37 (m, 5H), 2.40 (mc, 2H), 2.66-2.76 (m, 4H), 3.01 (mc, 2H), 3.08 (mc, 2H), 6.90 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.05 (mc, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H).
Beispiel 88
Methyl-4-({6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl} {4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)butanoat
130 mg (0.22 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 44.3 mg (0.24 mmol) 4- Brombuttersäuremethylester und 92.3 mg (0.67 mmol) Kaliumcarbonat in 2.5 mL DMF 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde bis zur Trockene eingeengt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 98:2 und 95:5) gereinigt. Es wurden 105 mg (69% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.28 (m, 8H), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.71 (mc, 2H), 1.84 (mc, 2H), 2.00-2.45 (m, 18H), 2.62 (mc, 2H), 2.95-3.09 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 6.71-6.78 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.14-7.23 (m, 3H).
Beispiel 89
N- {6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N- {4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}acetamid
130 mg (0.22 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 46.4 mg (0.26 mmol) Essigsäure-4-nitrophenylester in 2.6 mL DMF 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde bis zur Trockene eingeengt, in Ethylacetat aufgenommen, einmal mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 75.1 mg (54% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.26 (m, 6H), 1.27-1.42 (m, 2H), 1.58-1.72 (m, 2H), 1.80 (mc, 2H), 1.97-2.21 (m, 9H), 2.24-2.41 (m, 4H), 2.56-2.66 (m, 2H), 2.97-3.31 (m, 8H), 6.70-6.79 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
Beispiel 90
({6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl} {4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)acetonitril
100 mg (0.17 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol, 71 mg (0.51 mmol) Natriumcarbonat und 22.6 mg (0.19 mmol) Bromacetonitril in 2 mL DMF wurden 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde eingeengt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Die Produktfraktion wurde in Dichlormethan gelöst, mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Biotage, Isolera; Laufmittel: Dichlormethan, Gradient Dichlormethan-Methanol 100:0 -> 80:20) gereinigt. Es fielen 42.5 mg (40% d. Th.) Produkt an.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.05-1.30 (m, 8H), 1.59 (mc, 2H), 1.87 (mc, 2H), 2.04-2.20 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 6H), 2.49 (t, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.97-3.07 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.15-7.23 (m, 3H).
Beispiel 91
N- {6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N- {4-[(4,4,4-
Zu 130 mg (0.22 mmol) 6-(4-Fluorphenyl)-5- {6-[4-(4,4,4-trifluorbutan-l-sulfonyl)-butylamino]- hexyl}-8,9-dihydro-7H-benzocyclohepten-2-ol und 27 mg (0.27 mmol) Triethylamin in 1 .5 mL Dichlormethan wurden 30.6 mg (0.27 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 1 mL Dichlormethan zugetropft. Es wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 27 mg (0.27 mmol) Triethylamin und 30 mg (0.26 mmol) Methansulfonylchlorid zugegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan- Methanol 98:2) gereinigt. Es wurden 120 mg (73% d. Th.) Intermediat isoliert. 92.5 mg (0.13 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(methylsulfonyl) {4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ylmethansulfonat und 20 mg (0.50 mmol) Natriumhydroxid in 2.5 mL Methanol wurden 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden 0.5 mL 2M NaOH zugegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur und 8 Stunden bei 50 °C gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Zitronensäure neutralisiert und dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 42.8 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.07-1.24 (m, 6H), 1.39 (mc, 2H), 1.69 (mc, 2H), 1.88 (mc, 2H), 2.04-2.20 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 4H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.98-3.08 (m, 6H), 3.11 (t, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.15-7.22 (m, 3H).
Beispiel 92
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino]hexyl}-6,7-
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 108.9 mg (0.37 mmol) 2-({4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 bei 80 °C umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 36 mg (18% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.37 (m, 8H), 1.78 (mc, 2H), 1.91 (mc, 2H), 2.04-2.21 (m, 6H), 2.25-2.43 (m, 4H), 2.54 (mc, 2H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.67 (mc, 2H), 2.73 (mc, 2H), 2.81 (mc, 2H), 3.01-3.12 (m, 4H), 3.74 (mc, 2H), 6.73-6.80 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H).
Beispiel 93 8-(4-Fluorphenyl)-9- [6-([(2S)-2-hydroxypropyl] {4- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl} amino)hexyl] - -dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 114.1 mg (0.37 mmol) (2S)-l -({4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 bei 80 °C umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 31.6 mg (16% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.40 (m, 11H), 1.65-1.96 (m, 4H), 2.02-2.21 (m, 6H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.45-2.79 (m, 8H), 2.98-3.11 (m, 4H), 3.95 (mc, 1H), 6.71-6.80 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.11-7.23 (m, 3H).
Beispiel 94
N- {6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N- {4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycin
100 mg (0.15 mmol) Methyl-N- {6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]hexyl}-N- {4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycinat wurden mit 40 mg ( 1 .00 mmo l) Natriumhydroxid in 4 mL Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit 10 %iger wässriger Zitronensäurelösung ein pH von 5-6 eingestellt, bevor eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde mittels HPLC- Methode 1 gereinigt. Es wurden 50.7 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.96-1.34 (m, 8H), 1.77-2.00 (m, 4H), 2.02-2.19 (m, 6H), 2.26-2.43 (m, 4H), 2.59 (mc, 2H), 2.70 (mc, 2H), 2.88 (mc, 2H), 3.07-3.22 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 7.03 (tt, 2H), 7.09-7.22 (m, 3H).
Beispiel 95
N- {6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N- {4-[(4,4,4-
100 mg (0.15 mmol) Methyl-N- {6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yl]hexyl}-N- {4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}-beta-alaninat wurden mit 40 mg ( 1.00 mmol) Natriumhydroxid in 3 mL Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit 10 %iger wässriger Zitronensäurelösung ein pH von 5-6 eingestellt, bevor eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde mittels HPLC- Methode 1 gereinigt. Es wurden 54 mg (55% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.34 (m, 8H), 1.72-1.97 (m, 4H), 2.00-2.21 (m, 6H), 2.25-2.41 (m, 4H), 2.49 (mc, 2H), 2.54-2.66 (m, 4H), 2.78 (mc, 2H), 2.92 (mc, 2H), 3.03-3.15 (m, 4H), 6.77 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 7.03 (mc, 2H), 7.11-7.23 (m, 3H). Beispiel 96
4-({6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl} {4-[(4,4,4-
98 mg (0.14 mmol) Methyl-4-({6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9- yljhexyl} {4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)butanoat wurden mit 40 mg ( 1 .00 mmol) Natriumhydroxid in 4 mL Methanol über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit 10 %iger wässriger Zitronensäurelösung ein pH von 5-6 eingestellt, bevor eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde mittels HPLC- Methode 1 gereinigt. Es wurden 49 mg (51% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.39 (m, 8H), 1.72-1.96 (m, 6H), 2.01-2.21 (m, 6H), 2.25-2.43 (m, 4H), 2.46-2.66 (m, 6H), 2.69-2.85 (m, 4H), 3.02-3.15 (m, 4H), 6.75-6.83 (m, 2H), 7.03 (mc, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.18 (mc, 2H).
Beispiel 97
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 103.6 mg (0.37 mmol) 2-({3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 bei 80 °C umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 46.3 mg (24% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1.36 (m, 8H), 2.03-2.22 (m, 8H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.50 (mc, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.73-2.89 (m, 4H), 3.09 (mc, 4H), 3.71 (mc, 2H), 6.71-6.80 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.13-7.23 (m, 3H). Beispiel 98
8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-([(2R)-2-hydroxypropyl] {4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- -dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 114.1 mg (0.37 mmol) (2R)-l -({4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)propan-2-ol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 bei 80 °C umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 67.2 mg (34% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.38 (m, 11H), 1.62-1.77 (m, 2H), 1.79-1.96 (m, 2H), 2.02-2.21 (m, 6H), 2.25-2.75 (m, 12H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.84-3.96 (m, 1H), 6.70-6.79 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
Beispiel 99
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Brornhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 124.3 mg (0.42 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l- amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 52.0 mg (27% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.25 (m, 6H), 1.33 (mc, 2H), 2.01-2.41 (m, 17H), 2.52- 2.68 (m, 4H), 3.04-3.15 (m, 4H), 6.85 (d, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
Beispiel 100
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 136.8 mg (0.42 mmol) 2-({3-[(4,4,5,5,5-
Pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 25.0 mg (12% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.25 (m, 6H), 1.32 (mc, 2H), 2.01-2.38 (m, 12H), 2.46- 2.62 (m, 4H), 2.75 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.03-3.14 (m, 4H), 3.68 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
Beispiel 101
2-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 109.2 mg (0.42 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 66.7 mg (36% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.25 (m, 6H), 1.38 (mc, 2H), 1.69-1.82 (m, 2H), 1.89 (mc, 2H), 2.01-2.20 (m, 6H), 2.23-2.41 (m, 7H), 2.46 (mc, 2H), 2.55 (mc, 2H), 2.62 (mc, 2H), 3.00- 3.10 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.93-7.08 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 2H).
Beispiel 102
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 109.2 mg (0.42 mmol) N-Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 40.0 mg (22% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.25 (m, 6H), 1.27-1.41 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.93 (mc, 2H), 2.01-2.23 (m, 8H), 2.31 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.41 (mc, 2H), 2.57 (mc, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.08 (mc, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.95-7.08 (m, 3H), 7.14-7.21 (m, 2H).
Beispiel 103
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {3-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 115.9 mg (0.42 mmol) 2-({3-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 23.0 mg (12% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.25 (m, 6H), 1.26-1.39 (m, 2H), 2.01-2.21 (m, 8H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.51 (mc, 2H), 2.58 (mc, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.08 (t, 4H), 3.67 (t, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H). Beispiel 104
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {4-[(4,4,4- o[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 121.8 mg (0.42 mmol) 2-({4-[(4,4,4-Trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 30.0 mg (16% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.40 (m, 8H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.03-2.21 (m, 6H), 2.25-2.42 (m, 4H), 2.52 (mc, 2H), 2.58 (mc, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.00- 3.11 (m, 4H), 3.68 (t, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.97-7.09 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
Beispiel 105
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- -dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Brornhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 110.0 mg (0.42 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 in 22 Stunden umgesetzt. Es wurde mittels HPLC- Methode 1 gereinigt. Es wurden 40.0 mg (20% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.05-1.24 (m, 6H), 1.36 (mc, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.89 (mc, 2H), 2.02-2.44 (m, 15H), 2.49-2.62 (m, 4H), 3.01-3.11 (m, 4H), 6.83 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.00- 7.08 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H).
Beispiel 106
2-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 88.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 in 22 Stunden umgesetzt. Es wurde mittels HPLC- Methode 1 gereinigt. Es wurden 46.0 mg (24% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.04-1.23 (m, 6H), 1.37 (mc, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.90 (mc, 2H), 2.01-2.13 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.41 (mc, 2H), 2.51-2.60 (m, 4H), 2.61-2.74 (m, 2H), 3.09 (mc, 2H), 3.19 (mc, 2H), 6.82 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.03 (tt, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H). Beispiel 107
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 34.5 mg (19% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.04-1.24 (m, 6H), 1.31-1.42 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.62 (mc, 2H), 1.90 (mc, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 2.30 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.40 (mc, 2H), 2.50-2.60 (m, 4H), 2.62-2.75 (m, 2H), 3.06 (mc, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.96-7.08 (m, 3H), 7.15- 7.21 (m, 2H).
Beispiel 108
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl)(3- { [3,4,4,4-tetrafluor-3- dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 135.8 mg (0.37 mmol) 2-[(3- {[3,4,4,4-Tetrafluor-3-
(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 26.4 mg (12% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.01-1.28 (m, 6H), 1.47 (mc, 2H), 2.01-2.19 (m, 4H), 2.33- 2.49 (m, 4H), 2.58-2.79 (m, 6H), 3.06 (mc, 2H), 3.22 (mc, 2H), 3.29-3.40 (m, 4H), 3.94 (mc, 2H), 6.79-6.85 (m, 2H), 7.00-7.09 (m, 2H), 7.13-7.22 (m, 3H).
Beispiel 109
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl)(4- { [3,4,4,4-tetrafluor-3- (trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 141.0 mg (0.37 mmol) 2-[(4- {[3,4,4,4-Tetrafluor-3-
(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 47.1 mg (21% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.28 (m, 6H), 1.49 (mc, 2H), 1.93-2.19 (m, 8H), 2.37 (mc, 2H), 2.57-2.75 (m, 4H), 2.82 (mc, 2H), 3.02-3.15 (m, 4H), 3.20-3.33 (m, 4H), 3.98 (mc, 2H), 6.79-6.86 (m, 2H), 7.04 (tt, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H).
Beispiel 110
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[methyl(3- { [3,4,4,4-tetrafluor-3- dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 124.6 mg (0.37 mmol) N-Methyl-3- {[3,4,4,4-tetrafluor-3- (trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 46.1 mg (22% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.34 (m, 8H), 1.98-2.16 (m, 6H), 2.21-2.30 (m, 5H), 2.35 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.58-2.74 (m, 4H), 3.14 (mc, 2H), 3.17-3.25 (m, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.12-7.22 (m, 3H).
Beispiel 111
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[methyl(4- {[3,4,4,4-tetrafluor-3- 5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 129.8 mg (0.37 mmol) N-Methyl-4- {[3,4,4,4-tetrafluor-3- (trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butan-l -amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 61.2 mg (28% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.39 (m, 8H), 1.65 (mc, 2H), 1.82-1.95 (m, 2H), 2.00- 2.16 (m, 4H), 2.17-2.29 (m, 5H), 2.31-2.45 (m, 4H), 2.56-2.75 (m, 4H), 3.09 (mc, 2H), 3.14-3.24 (m, 2H), 6.69-6.77 (m, 2H), 6.99-7.08 (m, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H).
Beispiel 112
8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol
500 mg (1.20 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 385.1 mg (1.56 mmol) 3-[(5,5,5-Trifluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan, Dichlormethan-Methanol 95:5 und 90:10) gereinigt. Es wurden 330 mg (47% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.35 (m, 8H), 1.74 (mc, 2H), 1.88-2.21 (m, 10H), 2.35 (mc, 2H), 2.46 (t, 2H), 2.62 (mc, 2H), 2.73 (t, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.09 (mc, 2H), 6.70-6.77 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H). Beispiel 113
8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-
Stufe 1
2 g 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden in 30 mL Methanol bei 50°C in einer Ammoniakatmosphäre (3 bar) innerhalb von 5 Stunden im Rahmen einer Druckreaktion umgesetzt. Man addierte gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahierte mit Ethylacetat, wusch die organischen Phasen mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete über Natriumsulfat und engte ein. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol) erhielt man 474 mg 9-(6-Aminohexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol. MS (ESIpos) mass found: 353.00
Stufe 2
318 mg 9-(6-Aminohexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol, 272 mg ( 1 .0 Äquiv.) 3-Chlorpropyl-4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfon, 143 mg Kaliumiodid und 286 mg Natriumcarbonat wurde in 5 mL DMF bei 80°C 18 Stunden erhitzt. Der Ansatz wurde mit Wasser und Ethylacetat versetzt, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Ethylacetat nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen und eingeengt. Nach Reinigung durch präparative HPLC (Acetonitril/Wasser/Ameisensäure) erhielt man 180 mg der Titelverbindung (kann ggf. teilweise oder vollständig als Formiatsalz vorliegen). Ή-NMR (300 MHz, DMSO-de, ausgewählte Signale): δ 0.93 - 1.16 (m), 1.17 - 1.33 (m), 1.71 - 2.04 (8H), 2.64 (t, 2H), 3.08 - 3.25 (4H), 6.58 - 6.67 (2H), 7.05 - 7.26 (5H), 8.27 (s). MS (ESIneg) mass found: 619.26.
Beispiele 114 bis 123
Analog zur allgemeinen Vorschrift 11 wurden ausgehend von 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol durch die Umsetzung mit Aminen die Beispiele 114 bis 123 hergestellt:
Bei- Amin Name Beispiel Struktur Analytische Daten
spiel
114 N-Methyl-4- 8-(4-Fluorphenyl)-9- Ή-NMR (600 MHz, Chloroform- [(4,4,5,5,5- [6-(methyl{4- dj) δ 1.06 - 1.16 (4H), 1.16 - 1.23 pentafluorpent [(4,4,5,5,5- (2H), 1.23 - 1.30 (2H), 1.5 - 1.62 yl)sulfonyl]but pentafluo entyl)sulf (2H), 1.81 - 1.88 (2H), 2.06 - 2.13 an- 1 -amin onyljbutyl} amino)he (4H), 2.13 (s, 3H), 2.15 - 2.33 xyl]-6,7-dihydro-5H- (8H), 2.35 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), benzo[7]annulen-3-ol 2.62 (t, 2H), 2.99 - 3.06 (4H), 6.69
- 6.71 (1H), 6.71 - 6.75 (1H), 7.00
- 7.06 (2H), 7.15 - 7.22 (3H). MS (ESIpos) mass found: 647.3
115 N-Methyl-3- 8-(4-Fluorphenyl)-9- Ή-NMR (600 MHz, Chloroform- [(4,4,5,5,5- [6-(methyl{3- dj) δ 1.05 - 1.15 (4H), 1.15 - 1.23 pentafluoropen [(4,4,5,5,5- (2H), 1.23 - 1.30 (2H), 1.92- 2.00 tyl)sulfonyl]pr pentafluo entyl)sulf (2H), 2.05 - 2.12 (4H), 2.14 (s, opan- 1 -amin onyljpropyl} amino)h 3H), 2.14 - 2.32 (6H), 2.35 (t, 2H), exyl]-6,7-dihydro- 2.40 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.00 - 5H-benzo[7]annulen- 3.08 (4H), 6.69 - 6.71 (1H), 6.71 - 3 -ol 6.75 (1H), 7.00 - 7.06 (2H), 7.15 - 7.22 (3H). MS (ESIpos) mass found: 633.3
116 N-Methyl-3- 8-(4-Fluorphenyl)-9- Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6,
[(3,3,4,4,4- [6-(methyl{3- ausgewählte Signale): δ 0.93 - pentailuorbuty [(3,3,4,4,4- 1.25 (8H), 1.76 (mc, 2H), 2.12 (t, l)sulfonyl]prop pentalluorbutyl)sulfo 2H), 2.20 - 2.35 (4H), 3.17 (mc, an- 1 -amin nyl]propyl}amino)he 2H), 3.40 (mc, 2H), 6.58 - 6.65
xyl]-6,7-dihydro-5H- (2H), 7.06 - 7.26 (5H), 8.12 (s, benzo[7]annulen-3-ol 1H). MS (ESIneg) mass found:
619.3
117 N-Methyl-3- 8-(4-Fluorphenyl)-9- Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6,
[(3,3,3- [6-(methyl{3-[(4,4,4- ausgewählte Signale): δ 0.90- 1.26 trifluorpropyl) trifluorbutyl) sulfonyl ), 1.71 (mc, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.09 sulfonyljpropa ]propyl} amino)hexyl] (t, 2H), 2.20 - 2.23 (4H), 3.04 (mc, n-l-amin -6,7-dihydro-5H- 2H), 3.15 (t, 2H), 6.58 - 6.66 (2H), benzo[7]annulen-3-ol 7.05 - 7.26 (5H), 9.28 (s, 1H). MS
(ESIpos) mass found: 583.3.
118 N-Methyl-3- 8-(4-Fluorphenyl)-9- Ή-NMR (500 MHz, Chloroform-
[(4,4,5,5,5- [6-(methyl{3- di, ausgewählte Signale): δ 1.04 - pentafluorpent [(4,4,5,5,5- 1.14 (4H), 1.15 - 1.24 (4H), 1.89 yl)sulfinyl]pro pentafluo entyl)sulfi (mc, 2H), 2.32 - 2.44 (4H), 2.58 - pan- 1 -amin nyljpropyl } amino)he 2.66 (2H), 2.68 - 2.86 (4H), 6.71 -
xyl]-6,7-dihydro-5H- 6.74 (1H), 6.75 (dd, 1H), 7.00 - benzo[7]annulen-3-ol 7.07 (2H), 7.15 (d, 1H), 7.17 -
7.22 (2H). MS (ESIpos) mass found: 617.3.
119 2-Methyl-l- Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6,
({3-[(3,3,3- ausgewählte Signale): δ 0.98 (s, ΐτίΑυο ΓοργΙ) 6H), 1.64 - 1.78 (m, 2H), 2.16 (s, sulfonyljpropy 2H), 2.20 - 2.35 (4H), 2.59 - 2.77 l}amino)propa (m, 2H), 3.11 - 3.20 (m, 2H), 3.8 - η-2-ol l]propyl} amino]hexyl 4.1 (br s), 6.56 - 6.65 (2H), 7.05 -
}-6,7-dihydro-5H- 7.26 (5H). MS (ESIpos) mass benzo[7]annulen-3-ol found: 627.3
120 Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ausgewählte Signale): δ 0.98 (s), 1.65 (mc, 2H), 2.21 - 2.35 (4H), 2.55 - 2.85 (5H), 2.89 - 3.03 (1H), 3.91 (s), 6.58 - 6.67 (2H), 7.05 -
-2-ol l]propyl} amino]hexyl 7.26 (5H), 9.26 (s). MS (ESIpos)
}-6,7-dihydro-5H- mass found: 611.3
benzo[7]annulen-3-ol
121 3-[(4,4- 9-{6-[{3-[(4,4- Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ
Difluorcyclohe Difluorcyclohexyl)su 0.91 - 1.28 (m, 8H), 1.48 - 1.67 xyl)sulfonyl]- lfonyljpropyl} (methy (m, 2H), 1.67 - 2.19 (17H, enthält
N- l)amino]hexyl} -8-(4- s bei 2.04 ppm), 2.21 - 2.36 (m, methylpropan- fluorphenyl)-6,7- 4H), 2.48 - 2.56 (m), 2.98 - 3.09
1-amin dihydro-5H- (m, 1H), 3.19 - 3.32 (m, 1H), 6.58 benzo[7]annulen-3-ol - 6.66 (m, 2H), 7.06 - 7.26 (m,
5H), 8.14 (s). MS (ESIpos) mass found: 591.30
122 4-[(4,4- 9-{6-[{4-[(4,4- Ή-NMR (500 MHz, Chloroform-
Difluorcyclohe Difluorcyclohexyl)su dj): 1.05 - 1.14 (m, 4H), 1.15 - xyl)sulfonyl]- lfonyl]butyl}(methyl) 1.23 (m, 2H), 1.26 - 1.34 (m, 2H),
N- amino]hexyl} -8-(4- 1.63 - 1.71 (m, 2H), 1.72 - 1.92 methylbutan- fluo henyl)-6,7- (m, 2H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 2.05 1-amin dihydro-5H- - 2.14 (m, 4H), 2.19 - 2.38 (m, benzo[7]annulen-3- 1 1H), 2.47 (t, 2H), 2.61 (t, 2H), ol* 2.88 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 3.03
(m, 2H), 6.70 - 6.76 (m, 2H), 7.00
- 7.06 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.17
- 7.22 (m, 2H), 8.62 (s). MS (EIpos) mass found: 605 [M+].
123 3- {[(4,4- 9-{6-[(3-{[(4,4- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6,
Difluorcyclohe Difluorcyclohexyl)m ausgewählte Signale): 0.93 - 1.38 xyl)methyl]sul ethyljsulfonyl } propyl (m, 10H), 1.67 - 2.13 (m, enthält s fonyl}-N- )(methyl)amino]hexy bei 2.01 ppm), 2.22 - 2.32 (m, methylpropan- l}-8-(4-fiuorphenyl)- 4H), 2.96 - 3.04 (m, 2H), 3.06 (d,
1-amin 6,7-dihydro-5H- 2H), 6.59 - 6.66 (m, 2H), 7.09 (d, benzo[7]annulen-3- 1H), 7.11 - 7.19 (m, 2H), 7.19 - ol* 7.26 (m, 2H), 9.30 (s, 1 H). MS
(ESIneg) mass found: 605.32
* Die Reinigung dieser Beispielverbindung erfolgte durch HPLC unter Zusatz von Ameisensäure und nachfolgender Gefriertrocknung. Die Beispielverbindung kann teilweise oder vollständig als Formiatsalz vorliegen.
Beispiele 124 und 125
Analog zur allgemeinen Vorschrift 11 wurden ausgehend von 9-(6-Bromhexyl)-8-(3-fluorphenyl)-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol durch Umsetzung mit Aminen die Beispiele 124 und 125 hergestellt:
Bei- Amin Name Beispiel Struktur Analytische Daten spiel
124 N-Methyl-4- 8-(3-Fluorphenyl)-9-[6- Ή-NMR (300 MHz, DMSO- [(4,4,5,5,5- (methyl{4-[(4,4,5,5,5- d6, ausgewählte Signale): δ 0.9 pentafluoropen pentafluorpentyl)sulfon - 1.25 (m, 8H), 1.36 - 1.49 tyl)sulfonyl]bu yljbutyl} amino)hexyl]- (2H), 1.54 - 1.68 (2H), 1.82 - tan- 1-amin 6,7-dihydro-5H- 2.1 1 (11H, enthält Singulett benzo[7]annulen-3-ol bei δ = 1.99), 2.17 (t, 2H),
3.07 (mc, 2H), 3.16 (mc, 2H), 6.56 - 6.66 (2H), 6.96 - 7.13 (4H), 7.32 - 7.44 (1H), 9.30 (s). MS (ESIpos) mass found: 647.3 N-Methyl-3- 8-(3-Fluorphenyl)-9-[6- 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-
[(4,4,5,5,5- (methyl{3-[(4,4,5,5,5- d6, ausgewählte Signale): δ pentafluoropen pentafluo entyl)sulfon 0.89 - 1 .26 (m, 8H), 1 .71 tyl)sulfonyl]pr yljpropyl} amino)hexyl] (quin. 2H), 2.00 (s, 3H), 2.09 opan-l-amin -6,7-dihydro-5H- (t, 2H), 3.08 (mc, 2H), 3.18 (t,
benzo[7]annulen-3-ol 2H), 6.57 - 6.67 (2H), 6.94 - 7.13 (4H), 7.32 - 7.42 (1H), 9.30 (s). MS (ESIpos) mass found: 633.3
Beispiel 126
Analog zur allgemeinen Vorschrift 11 wurden ausgehend von 9-(6-Bromhexyl)-8-(2-fluorphenyl)-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol durch Umsetzung mit einem Aminen das Beispiel 126 hergestellt:
BeiSubstrat Name Beispiel Struktur Analytische Daten spiel
126 N-Methyl-3- 8-(2-Fluorphenyl)-9-[6- Ή-NMR (300 MHz, [(4,4,5,5,5- (methyl{3-[(4,4,5,5,5- DMSO-d6, ausgewählte pentafluoropentyl)sul pentafluorpentyl)sulfon Signale): δ 0.90 - 1.25 fonyljpropan- 1 -amin yl]propyl} amino)hexyl] (8H), 1.67 - 1.80 (2H),
-6,7-dihydro-5H- 1.81 - 2.08 (9H, enthält
benzo[7]annulen-3-ol* Singulett bei δ 2.06),
2.10 - 2.25 (4H), 2.49 - 2.59 (m, 2H), 3.05 (mc, 2H), 3.19 (t, 2H), 6.59 - 6.67 (2H), 7.07 - 7.13 (1H), 7.13 - 7.34 (4H), 8.14 (s). MS (ESIpos) mass found: 633.27
* Die Reinigung dieser Beispielverbindung erfolgte durch HPLC unter Zusatz von Ameisensäure und nachfolgender Gefriertrocknung. Die Beispielverbindung kann teilweise oder vollständig als Formiatsalz vorliegen.
Beispiel 127
Analog zur allgemeinen Vorschrift 11 wurden ausgehend von 9-(5-Brompentyl)-8-(4-fluorphenyl)- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol durch Umsetzung mit einem Amin das Beispiel 127 hergestellt:
BeiSubstrat Name Beispiel Struktur Analytische Daten spiel
127 N-Methyl-3- 8-(4-Fluorphenyl)-9-[5- Ή-NMR (300 MHz, DMSO- [(4,4,5,5,5- (methyl{3-[(4,4,5,5,5- d6, ausgewählte Signale): δ pentafluoropen pentafluorpentyl)sulfonyl] 0.91 - 1.25 (6H), 1.71 (mc, tyl)sulfonyl]pr propyl} amino)pentyl]- 1H), 1.81 - 2.12 (1 1 H, opan-l-amin 6,7-dihydro-5H- enthält Singulett), 2.97 - benzo[7]annulen-3-ol* 3.08 (m, 2H), 3.18 (t, 2H),
6.57 - 6.66 (m, 2H), 7.05 - 7.25 (m, 5H), 8.15 (s). MS
(ESIpos) mass found: 619.26
*Die Reinigung dieser Beispielverbindung erfolgte durch HPLC unter Zusatz von Ameisensäure und nachfolgender Gefriertrocknung. Die Beispielverbindung kann teilweise oder vollständig als Formiatsalz vorliegen.
Beispiel 128
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafl^
dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 106.5 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propan-l -amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 100.5 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.97-1.36 (m, 8H), 1.98-2.39 (m, 17H), 2.58-2.72 (m, 4H), 3.03-3.15 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H).
Beispiel 129
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5-trifluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 100.4 mg (55% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.97-1.37 (m, 8H), 1.68-1.80 (m, 2H), 1.88-2.21 (m, 10H), 2.28 (t, 2H), 2.32-2.41 (m, 5H), 2.64 (mc, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.02 (mc, 2H), 3.08 (t, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H). Beispiel 130
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 83.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 79.7 mg (45% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.98-1.37 (m, 8H), 1.98-2.19 (m, 6H), 2.28 (t, 2H), 2.32- 2.41 (m, 5H), 2.58-2.77 (m, 6H), 3.16 (t, 2H), 3.22 (mc, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H).
Beispiel 131
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro- 5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 88.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 96.0 mg (53% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.96-1.23 (m, 6H), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.69-1.83 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.99-2.18 (m, 4H), 2.27 (t, 2H), 2.34-2.47 (m, 5H), 2.55-2.77 (m, 6H), 3.09 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.70-6.78 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H). Beispiel 132
8-(2,4-Difluo^henyl)-9- [6-(methyl {4- [(4,4,4-M^
5H-benzo 7]annulen-3-ol
400 mg (0.92 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 288.1 mg (1.10 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (XBridge C18, 5μ, 100 x 30 mm, 50 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1%> Ameisensäure-Acetonitril 90:10, 0-1 Minute; 90:10 -> 20:80, 1-8.0 Minuten; 0:100, 8.1-10 Minuten) gereinigt. Es wurde in Dichlormethan aufgenommen, einmal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulafat getrocknet und eingeengt. Es wurde mit Diethylether und Pentan digeriert. Der Rückstand wurde zweimal mit Ethylacetat, zweimal mit Diethylether und einmal mit Pentan versetzt und eingegengt. Der Rücksatnd wurde über Nacht bei 50 °C im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 295.0 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.21 (m, 6H), 1.24-1.34 (m, 2H), 1.61 (quin, 2H), 1.85 (mc, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.07-2.38 (m, 15H), 2.63 (mc, 2H), 2.98-3.06 (m, 4H), 6.68-6.73 (m, 2H), 6.81-6.90 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 2H).
Beispiel 133
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3-trifluo^ropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 93.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-5-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]pentan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 110.9 mg (60% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.98-1.23 (m, 6H), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H), 1.90 (mc, 2H), 1.98-2.18 (m, 4H), 2.27 (t, 2H), 2.35-2.47 (m, 5H), 2.53-2.77 (m, 6H), 3.06 (mc, 2H), 3.20 (mc, 2H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.80-6.91 (m, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H).
Beispiel 134
5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 88.6 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 94.3 mg (52% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.97-1.37 (m, 8H), 1.98-2.21 (m, 8H), 2.23-2.41 (m, 9H), 2.58-2.72 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 4H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.80-6.91 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H).
Beispiel 135
8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 98.7 mg (0.36 mmol) N-Methyl-3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 100.3 mg (53% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.96-1.24 (m, 6H), 1.25-1.38 (m, 2H), 1.47-1.69 (m, 4H), 1.82-1.94 (m, 2H), 1.98-2.21 (m, 8H), 2.28 (t, 2H), 2.34-2.45 (m, 5H), 2.63 (mc, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.08 (t, 2H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.09-7.19 (m, 2H). Beispiel 136
8-(2,4-Difluo^henyl)-9- {6-[(2H3)me ^
dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.7 mg (0.36 mmol) N-(2H3)Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 88.6 mg (48% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.98-1.36 (m, 8H), 1.67-1.81 (m, 2H), 1.87-2.37 (m, 14H), 2.58-2.70 (m, 4H), 2.96-3.11 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 2H).
Beispiel 137
8-(2,5-Difluo^henyl)-9- {6-[(2H3)methyl{3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.30 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 94.7 mg (0.36 mmol) N-(2H3)Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 102.9 mg (56% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.98-1.37 (m, 8H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.87-2.24 (m, 10H), 2.25-2.40 (m, 4H), 2.57-2.73 (m, 4H), 2.96-3.12 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 6.85-6.97 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.15 (d, 1H).
Beispiel 138
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl)(4- {[3,4,4,4-tetrafluor-3- trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
120 mg (0.28 mmol) 9-(6-Brornhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 124.8 mg (0.33 mmol) 2-[(4- {[3,4,4,4-Tetrafluor-3- (trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 16.0 mg (8% d. Th.) Produkt isoliert.
'Η-ΝΜΡν (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.02-1.41 (m, 6H), 1.60-1.98 (m, 4H), 2.01-2.18 (m, 4H), 2.31 (t, 2H), 2.41-2.79 (m, 10H), 3.02-3.28 (m, 6H), 3.65 (mc, 2H), 6.78-6.93 (m, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.13-7.22 (m, 2H). Beispiel 139
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2H3)methyl {3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 98.8 mg (0.37 mmol) N-(2H3)Methyl-3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 92 mg (49% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 0.99-1.36 (m, 8H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.02-2.23 (m, 8H), 2.29-2.40 (m, 4H), 2.56-2.72 (m, 4H), 2.96-3.11 (m, 4H), 6.71-6.79 (m, 2H), 7.03 (tt, 2H), 7.12-7.23 (m, 3H). Beispiel 140
2-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
120 mg (0.28 mmol) 9-(6-Brornhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 91.1 mg (0.33 mmol) N-Methyl-3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 42.5 mg (24% d. Th.) Produkt isoliert. 'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.25 (m, 6H), 1.27-1.40 (m, 2H), 1.47-1.68 (m, 4H), 1.88 (mc, 2H), 2.01-2.19 (m, 8H), 2.26-2.45 (m, 7H), 2.57 (mc, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.00 (mc, 2H), 3.07 (mc, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.95-7.09 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 2H). Beispiel 141
({6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl} {3-[(5,5,5- trifluor entyl)sulfonyl]propyl}amino)acetonitril
300 mg (0.51 mmol) 8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 67.8 mg (0.57 mmol) Bromacetonitril und 213.1 mg (1.54 mmol) Kaliumcarbonat 5 Stunden in 10 mL DMF bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde eingeengt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurde mittels HPLC (XBridge C18, 5μ, 150 x 19 mm, 25 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Acetonitril 60:40, 0-1 Minute; 60:40 -> 0:100, 1-12 Minuten; 0:100, 12-15 Minuten) gereinigt. D er Rückstand wurde in D ichlormethan ge lö st, einmal mit ge s ättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether und Pentan versetzt und eingeengt. Es wurden 80 mg (25%> d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.05-1.31 (m, 8H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 4H), 2.04-2.22 (m, 6H), 2.32-2.40 (m, 4H), 2.57-2.66 (m, 4H), 2.96-3.02 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.15-7.23 (m, 3H).
Beispiel 142
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl)(3- {[3,4,4,4-tetrafluor-3-
(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
100 mg (0.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 100.1 mg (0.28 mmol) 2-[(3- {[3,4,4,4-Tetrafluor-3- (trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]ethanol entsprechend der allgemeinen Vorschrift 1 1 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 2.1 mg (1 % d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.04-1.33 (m, 8H), 1.97-2.16 (m, 6H), 2.31 (t, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.55-2.74 (m, 8H), 3.11 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.58 (t, 2H), 6.86 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.15- 7.22 (m, 2H).
Beispiel 143
8-(2,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-M^
5H-benzo 7]annulen-3-ol
300 mg (0.69 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,5-difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 252.0 mg (0.96 mmol) N-Methyl-4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (XBridge C18, 5μ, 100 x 30 mm, 50 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure-Acetonitril 90:10, 0-1 Minute; 90:10 -> 20:80, 1-8 Minuten; 20:80 -> 0:100, 8-8.1 Minuten; 0:100, 8.1-10 Minuten) gereinigt. Anschließend wurde über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan und Dichlormethan-Methanol 9: 1) filtriert. Es wurden 21 mg (5% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.38 (m, 8H), 1.77-1.97 (m, 4H), 2.03-2.21 (m, 6H), 2.27-2.40 (m, 4H), 2.44-2.52 (m, 5H), 2.64 (mc, 2H), 2.70 (mc, 2H), 3.03-3.12 (m, 4H), 6.74-6.80 (m, 2H), 6.86-6.97 (m, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.15 (d, 1H).
Beispiel 144
9- {6-[ {4-[(4,4-Difluorcyclohexyl)sulfonyl]butyl} (methyl)amino]hexyl} -2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7- dih dro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
536.4 mg (1.23 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-2-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen- 3-ol wurden mit 431.4 mg (1.60 mmol) 4-[(4,4-Difluorcyclohexyl)sulfonyl]-N-methylbutan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC (XBridge C18, 5μ, 50 x 30 mm, 54 mL/min, Laufmittel: Wasser mit 0.1% Ameisensäure- Acetonitril 60:40 -> 30:70, 0-9 Minuten) gereinigt. Es wurden 321 mg (42%> d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.23 (m, 6H), 1.24-1.38 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 2H), 1.69-2.13 (m, 10H), 2.15-2.40 (m, 13H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.85-3.03 (m, 3H), 6.80 (d, 1H), 6.96-7.09 (m, 3H), 7.15-7.22 (m, 2H).
Beispiel 145
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Die Herstellung erfolgte analog durch die Reaktion von 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7- dihydro-5H-benzo[7] annulen-3 -ol mit N-Methyl-3 - [(3 , 3 ,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propan- 1 -amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 0.97 - 1.15 (m, 6H), 1.17 - 1.25 (m, 2H), 1.76 - 1.84 (m, 2H), 1.93 (t, 1H), 2.01 - 2.07 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.13 - 2.17 (m, 2H), 2.20 - 2.23 (m, 2H), 2.32 - 2.36 (t, 2H), 2.53 - 2.71 (m, 4H), 3.19 - 3.23 (m, 2H), 3.42 - 3.46 (m, 2H), 6.66 - 6.68 (m, 2H), 7.07 - 7.12 (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23 - 7.26 (td, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H). Beispiel 146
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]-butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Die Herstellung erfolgte analog durch die Reaktion von 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol mit N-Methyl-4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 0.97 - 1.14 (m, 6H), 1.19 - 1.27 (m, 2H), 1.46 - 1.53 (m, 2H), 1.64 - 1.71 (m, 2H), 1.91 - 1.94 (m, 2H), 2.01 - 2.08 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.18 - 2.23 (m, 4H), 2.30 - 2.33 (m, 2H), 2.54 - 2.72 (m, 4H), 3.23 - 3.27 (m, 2H), 3.38 - 3.42 (m, 2H), 6.66 - 6.68 (m, 2H), 7.07 - 7.12 (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23 - 7.28 (td, 1H), 7.28 - 7.33 (m, 1H).
Beispiel 147
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Die Herstellung erfolgte analog durch die Reaktion von 9-(6-Bromhexyl)-8-(2,4-difluorphenyl)-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol mit N-Methyl-4-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]butan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11.
'H-NMR, 300 MHz, (DMSO-d6): δ = 0.96 - 1.15 (m, 6H), 1.19 - 1.26 (m, 2H), 1.46 - 1.53 (m, 2H), 1.61 - 1.69 (m, 2H), 1.89 - 1.96 (m, 4H), 2.01 - 2.07 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.16 - 2.23 (m, 4H), 2.27 - 2.46 (m, 4H), 2.55 - 2.58 (m, 2H), 3.10 - 3.14 (m, 2H), 3.18 - 3.22 (m, 2H), 6.66 - 6.68 (m, 2H), 7.07 - 7.12 (td, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.23 - 7.28 (td, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 1H).
Beispiel 148
8-(4-Fluorphenyl)-9- [6-(methyl {3- [(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propyl} amino)hexyl] -6,7-dihydro- 5H-benzo[7]annulen-3-ol
130 mg (0.31 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol wurden mit 102.9 mg (0.37 mmol) N-Methyl-3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 75.3 mg (40% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Chloroform-di): δ = 1.00-1.24 (m, 6H), 1.32 (mc, 2H), 1.50-1.67 (m, 4H), 1.88 (mc, 2H), 2.04-2.20 (m, 8H), 2.33-2.44 (m, 7H), 2.61 (mc, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.01 (mc, 2H), 3.09 (t, 2H), 6.74 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.04 (tt, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H). Beispiel 149
4-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-
120 mg (0.28 mmol) 9-(6-Bromhexyl)-4-fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3- ol wurden mit 98.3 mg (0.33 mmol) N-Methyl-3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propan-l-amin entsprechend der allgemeinen Vorschrift 11 umgesetzt. Es wurde mittels HPLC-Methode 1 gereinigt. Es wurden 65.7 mg (40% d. Th.) Produkt isoliert.
'H-NMR (300 MHz, Chloroform-di): δ = 1.03-1.41 (m, 8H), 2.01-2.21 (m, 8H), 2.24-2.43 (m, 9H), 2.53-2.68 (m, 4H), 3.02-3.14 (m, 4H), 6.74 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.96-7.10 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 2H).
Biologische Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
ER Estrogen Receptor
E2 17ß-Estradiol
El Estron
SERM Selektiver Estrogen Rezeptor Modulator (Selective Estrogen Receptor
Modulator)
d Tag
OVX Ovariektomierte Tiere
SHAM Scheinoperation
n. d. Nicht bestimmt (not determined)
Bsp. Beispiel
Beispiel 150 (Effekt auf die Stabilität des ERa proteins):
Neben der Inhibition der transkriptionellen Aktivität des ERs beeinflussen Antiestrogene das Expressionsniveau des ER in den Zielgeweben über eine Stimulation des proteolytischen Abbaus des ERs. Im Vergleich mit einem ER-E2 Komplex hat der ER gebunden im Komplex mit dem reinen Antiestrogen Fulvestrant eine substantiell kürzere Halbwertszeit. Im Gegenzug dazu wird die ER- Stabilität durch das SERM Tamoxifen verstärkt, so dass es insgesamt zu einer ER-Stablisierung kommt. In der Summe ist davon auszugehen, dass die Fähigkeit reiner Antiestrogene und bestimmter SERMs die ER-Degradation zu induzieren, signifikant zur Gesamtwirkung der Verbindungen beiträgt. Verbindungen, die eine destabilisierende Eigenschaft zeigen, aber gleichzeitig die gewünschten gewebespezifischen agonistischen Qualitäten wie z.B. Knochenprotektion zeigen, sollten insgesamt ein überlegenes pharmakologischen Profil vorweisen, da sie ein geringeres Nebenwirkungspotential wie z.B. die Stimulation des Endometriums haben.
Der Effekt auf der beanspruchten pharmakologischen Verbindungen auf die Stabilität des ERs wurde in T47D-Brustkrebszellen analysiert (siehe Tabelle 1, Spalte ER-Destabilisierung normiert [%]). Diese Zellen exprimieren den ER in funktioneller Form Die Zellen werden für 24 Stunden mit den beanspruchten Verbindungen in einer Konzentration von 1 μΜ inkubiert. Nach Lyse der Zellen wurde der Gehalt an ER Protein mittels Elisa bestimmt. Als Vergleich diente die Behandlung mit dem vollständigen Destabilisator Fulvestrant (0% ER), dem Stabilisator Tamoxifen (100%ER) sowie dem Kontrollmedium (ca 30% ER). Verbindungen mit einem ER-Gehalt von kleiner 30% werden als destablisierend eingestuft.
Wie beschrieben wurden die beanspruchten pharmakologischen Substanzen auf ihre Wirkung auf die Stabilität des ERa Proteins hin untersucht (siehe Tabelle 1 ). Über den Großteil des beanspruchten Strukturbereichs zeigen die pharmakologischen Substanzen eine destabilisierende Wirkung auf den ERa-Gehalt (verbleibender relativer ERa-Gehalt von kleiner oder gleich 30%>). Tabelle 1
Bsp. ER-Destabilisierung Bsp. ER-Destabilisierung Bsp. ER-Destabilisierung normiert [%] normiert [%] normiert [%]
1 1 51 11 101 3
2 n. d. 52 30 102 4
3 n. d. 53 45 103 2
4 0 54 0 104 2
5 40 55 n. d. 105 0
6 n. d. 56 11 106 8
7 12 57 42 107 21
8 5 58 4 108 4
9 0 59 0 109 3
10 18 60 0 110 6
11 17 61 21 111 2
12 0 62 35 112 4
13 4 63 46 113 0
14 43 64 4 114 0
15 2 65 9 115 2
16 4 66 n. d. 116 19
17 2 67 8 117 32
18 12 68 32 118 6
19 17 69 0 119 11
20 0 70 8 120 n. d.
21 54 71 24 121 53
22 51 72 2 122 14
23 12 73 4 123 11
24 2 74 1 124 5
25 0 75 0 125 8
26 23 76 20 126 2
27 16 77 10 127 17
28 2 78 2 128 2
29 5 79 0 129 9
30 55 80 6 130 52
31 0 81 2 131 12
32 5 82 1 132 5
33 0 83 6 133 32
34 11 84 15 134 16
35 5 85 2 135 4
36 42 86 1 136 7
37 56 87 5 137 11
38 17 88 1 138 0
39 3 89 19 139 6
40 3 90 16 140 n. d.
41 3 91 23 141 7
42 10 92 0 142 n. d.
43 4 93 0 143 n. d.
44 5 94 4 144 n. d.
45 4 95 0 145 n. d.
46 7 96 3 146 n. d.
47 5 97 7 147 n. d.
48 3 98 4 148 0
49 8 99 0 149 13
50 11 100 0 Beispiel 151 (Antiestrogene Wirkung in MVLN Zellen):
Die antiestrogene Wirkung der beanspruchten pharmakologischen Verbindungen wurde in sogenannten MVLN Zellen in vitro durchgeführt. Bei MVLN Zellen handelt es sich um Derivate der dem Fachmann bekannten hormonresponsiven MCF7-Brustkrebszellen. Diese MVLN-Zellen exprimieren neben dem funktionellen Estrogenrezeptor (ER) ein Reporterkonstrukt, welches unter ER- Aktivierung Luziferase exprimiert. Die Bestimmung der Aktivität der induzierten Luziferase erlaubt einen direkten Schluss auf die estrogene Eigenschaften von Substanzen. Um die antiestrogenen Eigenschaften von den pharmakologischen Verbindungen zu untersuchen, wurden diese in Gegenwart von Estrogen auf ihr Potenzial untersucht, das durch Estradiol induzierte Luziferasesignal zu inhibieren.
Die beanspruchten pharmakologieschen Testsubstanzen wurden wie beschrieben in MVLN- Zellen auf ihr antiestrogenes Potenzial hin untersucht (siehe Tabelle 2). Über den gesamten Strukturbereich zeigen diese Verbindungen eine hohe Potenz (IC50 Werte kleiner als 0.6 μΜ) und überwiegend sogar zwei- bzw. einstellig nanomolare IC50-Werte für die Inhibition der Estradiol- induzierten Luciferaseaktivität.
Tabelle 2
'Mittelwert
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Endometriose kann in folgenden Tiermodellen gezeigt werden. Der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Uterus wurde im Uteruswachstumstest (estrogene Wirkung) und im Antiuteruswachstumstest (antiestrogene Wirkung), beide in der Ratte durchgeführt, untersucht.
Beispiel 152 (estrogene Wirkung - Uteruswachstumstest an der infantilen Ratte)
Sowohl Uterus wie auch Vagina zeigen bei infantilen Tieren bei deren Behandlung mit einer estrogen wirksamen Substanz eine von der estrogenen Wirksamkeit abhängige Gewichtszunahme. Am Uterus kommt es unter estrogener Wirkung zudem zu einer Proliferation und Höhenzunahme des luminalen Epithels.
Immature, intakte Ratten (n = 5-6 Tiere/Gruppe; Körpergewicht 40-50g) erhalten über 3 Tage (dl-d3) die Substanz s.a. Am Tag 4 (d4) werden die Tiere mit CO2 getötet. Die Uteri werden herauspräpariert und gewogen. Ein Uterusstück, vorzugsweise ein Uterushorn, wird für die histologische Auswertung in Formaldehyd fixiert und in Paraffin eingebettet. Die Stimulierung der Organgewichte (bezogen auf mg/100g Körpergewicht) sowie die Epithelhöhe wird in prozentualer Stimulierung im Vergleich zur Referenzverbindung 17ß-Estradiol (E2) angegeben. (Substitutiondosis E2 0.3 μg/Tier).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen keine oder nur geringe stimulierende Wirkung auf den Uterus auf.
Die ausgewählten beanspruchten Substanzen wurden in juvenilen weiblichen Ratten wie beschrieben auf ihre estrogene, stimulierende Wirkung auf das Uterusgewicht hin untersucht. Sie zeigen eine geringe bis marginale estrogene in vivo- Wirkung (Tabelle 3).
Tabelle 3
Beispiel 153 (Antiuteruswachstumstest an der adulten Ratte)
Der Uterus estrogensubstituierter Ratten kann als Testmodell genutzt werden, um eine direkte Wirkung von Substanzen mit antiestrogenen Eigenschaften nachzuweisen. Der Parameter der Estrogenwirkung ist das bei Ratten durch Estradiol induzierte Uteruswachstum, welches durch gleichzeitige Gabe einer Substanz mit antiestogener Wirkung gehemmt wird.
Die Versuchstiere (n=5-6 Tiere/Gruppe) wurden vor Versuchsbeginn ovariektomiert, um den Einfluss endogener Estrogene auszuschließen. Nach einer Phase von 6 bis 10 Tagen werden die Testsubstanzen s.c. an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (dl-d3) in Kombination mit einer Substitutionsdosis 1.5 μg/kg/Tag 17ß-Estradiol behandelt. Als Positivkontrolle dient 17ß-Estradiol alleine, als Negativkontrolle die Vehikel-Gruppe. Am Tag 4 (d4) werden die Tiere getötet, Uteri und Vaginae werden herauspräpariert und gewogen. Die Organgewichte werden auf mg/100 g Körpergewicht umgerechnet, dann der Mittelwert und die Standardabweichung für jede Dosierung berechnet. Die Hemmung des durch 17ß-Estradiol induzierten Uteruswachstums wird als Hemmung in % angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen zum großen Teil eine deutlich ausgeprägte Hemmung des durch 17ß-Estradiol induzierten Uteruswachstums auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit hinsichtlich ihrer Wirkung am Uterus den Verbindungen des Standes der Technik im Sinne vorliegender Erfindung dahingehend überlegen, daß sie an diesem Organ geringere oder gar keine estrogene Wirkung aufweisen.
Die ausgewählten beanspruchten Substanzen wurden in adulten weiblichen Ratten wie beschrieben auf ihre antiestrogene, inhibierende Wirkung auf das Uterusgewicht hin untersucht. Die Substanzen zeigen in der eingesetzten Dosierung eine deutliche antiestrogene in vivo-Wirkung (Tabelle 4).
Tabelle 4
118 78
122 52
123 56
124 67
125 75
'Mittelwert; Der in der Prioanmeldung angegebene Wert von 60 % musste aufgrund eines Fehlers bei der Auswertung der Messergebnisse auf 40 % korrigiert werden. Eine weiter Messung ergab einen Wert von 34 %. Der Mittelwert beider Messungen beträgt daher 37 %.
Beispiel 154 (hepatische Estrogenität in der ovariektomierten adulten Ratte)
Estrogen wirkende Substanzen beeinflussen die Synthese verschiedener Plasmaproteine, von Coagulationsfaktoren sowie fibrinolytischen Faktoren in der Leber. Diese hepatische Estrogenität wird als kausaler Faktor diskutiert bezüglich des leicht erhöhten thromboembolischen Risikos, welches in einigen Formen der Estrogentherapie beobachtet wird. In den vorhandenen Untersuchungen wird die Absenkung des peripheren Cholesterols als Surrogatparameter zur Analyse der hepatischen Estrogenität der beanspruchten pharmakologischen Verbindungen verwendet. Adulte ovariektomierte Ratten wurden nach einer Pause von 6-10 Tagen für 6 Tagen täglich mit den Substanzen durch subkutane Applikation behandelt. Die Cholesterol-Spiegel im Plasma wurden vor und nach der jeweiligen Behandlung bestimmt und miteinander verglichen.
Im Vergleich zum SERM Raloxifen zeigen die ausgewählten beanspruchten pharmakologischen Verbindungen eine reduzierte Absenkung der peripheren Cholesterolspiegel (i.e. eine Absenkung erst bei höheren Dosierungen) und somit auch eine geringere hepatische Östrogenität.
Die ausgewählten beanspruchten pharmakologischen Substanzen wurden wie beschrieben in ovariektomierten weiblichen Ratten auf ihre estrogene Wirkung am hepatischen Parameter Cholesterol hin untersucht. Wie in Abb. 1A und Abb. 1B zu sehen, zeigen die Verbindungen nur bei den höheren Dosierungen eine Absenkung der peripheren Cholesterolwirkung (was einer geringen hepatischen Wirkung entspricht), im Gegensatz zur Kontrollverbindunge Raloxifen, welches in allen getesteten Dosierungen eine hepatische Estrogenität demonstiert. Das reine AntiÖstrogene SERD zeigt erwartungsgemäß keine hepatische Östrogenität
AbblA
Beispiel 155 (Stimulation der ovariellen Estrogensynthese):
Der klinische Einsatz sowohl reiner Antiestrogene als auch von verschiedensten SERMs zur Behandlung von prämenopausalen Frauen ist eingeschränkt durch ihre Eigenschaft, die Ovarien durch Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonadale Achse (HPG-Achse) zu stimulieren, was zur Steigerung der peripheren Estradiolspiegel führt (Palomba, S., Orio, F., Jr., Morelli, M., Russo, T., Pellicano, M., Zupi, E., Lombardi, G., Nappi, C, Panici, P. L., and Zullo, F. (2002). Raloxifene administration in premenopausal women with uterine leiomyomas: a pilot study. J Clin Endocrinol Metab 87, 3603-3608). Diese Stimulation der HPG-Achse ist mit einer Durchdringung der Blut-Hirn- Schranke und einer Penetration des Gehirns assoziiert. Um die ovarstimulierenden Eigenschaften der beanspruchten pharmakologischen Verbindungen zu untersuchen, wurden hormonell intakte adulte Ratten über einen Zeitraum von 10 Tagen täglich mit den Substanzen behandelt. Studienendpunkt ist der Quotient aus peripheren Estradiolwerten nach und vor der Behandlung.
Im Vergleich zu reinen Antiestrogenen und den klassischen SERMs wie Raloxifen oder Bazedoxifen zeigen die ausgewählten beanspruchten pharmakologischen Verbindung eine deutlich geringere Stimulation der HPG-Achse bei gleicher Dosierung. Sie zeigen daher überlegene Eigenschaften für einen klinischen Einsatz in prämenopausalen Frauen.
Ausgewählte beanspruchte pharmakologische Substanzen wurden wie beschrieben auf ihre stimulierende Wirkung auf die HPG-Achse bzw. die ovarielle Estradiolsynthese hin untersucht. Die ausgewählten Sub stanzen zeigen eine deutlich geringere Ovarstimulation als die Kontrollverbindungen Raloxifen bei gleichen Dosierungen (vergl. Tabelle 5).
Tabelle 5
Beispiel Stimulation der ovariellen Estrogensynthese: Faktor bei
Dosis 3 mg/kg Ratte
80 2.3
44 1.2
114 1.4
115 2.7
117 2.1
118 2.3
122 2.4
123 2.5
124 2.0
Raloxifen
Hydrochlorid 3.1 Beispiel 156 (Bestimmung der Aktivität im Endometriosemodell der Ratte):
Unter Verwendung von adulten intakten weiblichen Ratten wurde eine experimentelle Endometriose im autologen Transplantationsmodel in Anlehnung an Vernon M.W. and Wilson E.A., 1985 (Fertil Steril. 44(5):684-694) induziert. Ein Uterushorn wurde von Tieren, die sich ausschließlich im Östrus-Status befanden, entnommen, das Myometrium vom Endometrium getrennt und aus dem Endometriumsgewebe Biopsien mit einem Durchmesser von 4 x 4 mm gewonnen. Zwei Uterusfragmente wurden an die innere Seite der Bauchwand (Peritoneum) und zwei Uterusfragmente auf das Gekröse (Mesenterium) des selben Tieres transplantiert (4 Fragmente pro Tier). Nach 21 Tagen wurden die Endometriose tragenden Tiere laparotomiert, die Größe der Transplantate bestimmt. Die Tiere wurden nach der Laparotomie und danach täglich morgens mit den angegebenen Dosierungen der ausgewählten beanspruchten Substanzen durch subkutane Adminstration behandelt. Final, 28 Tage nach Behandlungsbeginn (49 Tage nach der Transplantation), wurden alle Tiere erneut laparotomiert und die Läsionsgröße vermessen und mit der Größe vor Behandlungsbeginn in Korrelation gesetzt.
Die Behandlung mit den ausgewählten beanspruchten pharmakologischen Substanzen (Abb. 2A: Verbindung gemäß Beispiel 115; Abb. 2B: Verbindung gemäß Beispiel 44) zeigt eine signifikante dosisabhängige Reduktion der Läsionsgröße über den Behandlungszeitraum von 4 Wochen. Abb. 2C: Verbindung gemäß Beispiel 44 zeigt eine signifikante dosisabhängige Reduktion der Läsionsgrößen in einem unabhängigen Experiment nach identischen experimentellen Aufbau. Abb. 2D : in den getesteten Versuchstieren (aus dem Abb. 2C) kommt es durch Applikation der Verbindung gemäß Beispiel 44 im eingesetzten Dosisbereich nicht zu einer Erhöhung der peripheren Östradiolspiegel über den physiologischen Bereich hinaus.
Beispiel 156 (Untersuchung der Knochen-protektiven Eigenschaften):
3 Monate alte weibliche Ratten werden ovarektomiert und unmittelbar nach der Operation 56 Tage lang 1 mal täglich mit der Testverbindung behandelt. Die Applikation erfolgt oral in Arachisöl/Ethanol. Die Tiere werden am Tag nach der letzten Applikation getötet und Tibia sowie die Uteri entnommen. Die Uteri werden gewogen, fixiert und für histologische Untersuchungen aufgearbeitet. Die Bestimmung der Knochendichte erfolgt ex vivo an präparierten Langknochen mittels pQCT (Quantitative Computertomographie).
Durch die Ovarektomie vermindert sich die Dichte des trabekulären Knochens im gemessenen Bereich. Durch die Behandlung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß vorliegender Erfindung (Dosierungen von 1 - 10 mg/kg/Tag) wird der Abbau der Knochendichte verhindert bzw. gehemmt. Gemessen wurde die Knochendichte an der proximalen Tibia.
Die Knochenprotektive Wirkung in adulten ovariektomierten weiblichen Tieren (Ratte) wurde wie beschrieben durchgeführt. Als Kontrollgruppen dienten eine Gruppe Tiere mit Sham-Operationen (keine Entfernung der Ovarien), ovarektiomierte Tiere (die einen deutlichen Verlust des Uterusgewichts sowie der Knochendichte vorweisen), mit Estradiol behandelte Tiere (kein Verlust der Knochenmasse, deutliche Stimulation des Uterusgewichts), Tiere, die mit dem SERM Raloxifen behandelt wurden (deutliche Knochenprotektive Wirkung, deutliche Stimulation des Uterusgewichts). Die ausgewählte beanspruchte pharmakologische Beispielverbindung 44 wurde in den Dosierungen 1- 10 mg/kg per os appliziert. In allen Dosierungen ist eine deutliche Protektion der Knochenmasse zu sehen (Abb. 3A). Im Gegensatz zum Estradiol oder dem SERM Raloxifen zeigt die ausgewählte Verbindung 44 allerdings nur eine marginale und deutlich verringerte Stimulation des Uterusgewichts (Abb. 3B).
Beispiel 156a: Untersuchung der antagonistischen Wirkung auf Knochenmasse und Uterusgewicht
Um auf die potentielle antagonistische Wirkung auf die Knochenmasse im Vergleich zum Effekt auf das Uterusgewicht zu untersuchen, wurden adulte, hormonell intakte Sprague Dawley Ratten über einen Zeitraum von 2 Monate mit Dosierungen zwischen 1 und 10 mg/kg behandelt. Die Applikation erfolgte oral in Arachisöl/Ethanol. Die Tiere wurden am Tag nach der letzten Applikation getötet und Tibia sowie die Uteri entnommen. Die Uteri wurden gewogen, fixiert und für eventuelle histologische Untersuchungen aufgearbeitet. Die Bestimmung der Knochendichte erfolgte an Langknochen mittels pQCT Analyse (Quantitative Computertomographie), einmal vor der Behandlung, einmal am Tag der Autopsie. Die Veränderungen für diesen Parameter wurden entsprechend zwischen diesen beiden Bezugspunkten dargestellt (Werte unter 100 entsprechen einer Abnahme, Werte über 100 einer Zunahme der Knochenmassendichte). Als Kontrollgruppe diente eine Gruppe mit Tieren, denen die Ovarien entfernt worden sind (OVX) (durch die Ovariektomie vermindert sich erwartungsgemäß die Dichte des trabekulären Knochens im gemessenen Bereich über den Zeitraum des Experimentes). Alle anderen Tier wurden zusätzlich zur Applikationsbehandlung einer SHAM-OP (einer Scheinoperation) unterzogen (ohne das die Ovarien entfernt worden sind). Als Referenzgröße für die antiÖstrogene Wirkung wurden die Veränderungen der relativen Uterusgewichte herangezogen.
Wie in Abb. 4A zu erkennen ist, führt die Ovariektomie der Tiere zu einer Reduktion des relativen Uterusgewicht. Beispielverbindung 44 zeigt dosisabhängig eine antiÖstrogene Wirkung am Uterus.
Abb. 4B zeigt, dass parallel zur Abnahme des Uterusgewichts (Abb. 4A) die trabekuläre Knochenmassendichte der Tibia über den Behandlungszeitraum überraschenderweise nicht verringert wird, wie dies beispielsweise bei den ovariektomierten Tieren (OVX) der Fall ist. Beispielverbindung 44 zeigt demnach eine Dissoziation zwischen Antagonismus am Uterus und Antagonismus an der Knochemasse.
Beispiel 156b: Untersuchung der Wirkung auf die Brustdrüse in der juvenilen Ratte
Die Ausbildung von Drüsenendstücken in der Mamma ist insbesondere von Gestagenen sowie Östrogenen abhängig Juvenile weibliche Ratte haben sich in solchen Experimenten besonders sensitiv gezeigt. Zur Untersuchung der stimulierenden Wirkung der Versuchsverbindungen werden Tiere im Alter von 21 Tagen ovariektomiert und nach behandlungsfreiem Intervall von 6 Tagen entweder mit einer Kombination aus der zu untersuchenden Versuchsverbindung und einem Östrogen (beispielsweise 7C^g/kg El) oder aus einer Kombination der zu untersuchenden Versuchsverbindung mit einem Gestagen (beispielsweise Promegeston 0.3 mg/kg) jeweils über einen Zeitraum von 6 Tagen behandelt. Um das antagonistische Potential einer Versuchsverbindung zu untersuchen, wird die Versuchsverbindung über eine Zeitraum von 6 Tagen zusammen mit einem Östrogen (s.o.) und einem Gestagen (s.o.) gegeben. Final wird eine der abdominal-inguinalen Brustdrüsen präpariert und einer sogenannten Whole-Mount-Färbung unterzogen. Als Endpunkt dient die Anzahl der Drüsenendstücke auf einer Fläche von ca. 1.0 mm2 (wobei diese entsprechend den Anforderungen auch variieren kann).
Wie in Abb. 5 gut zu erkennen ist, induziert die kombinierte Gabe des Östrogens El mit dem Gestagen Promegeston (R5020) die Ausbildung der Drüsenendstücke. Beispielverbindung 44 inhibiert diese Ausbildung in dosisabhängiger Weise im ausgewählten Dosisbereich. Wenn Beispielverbindung 44 entweder alleine mit dem Gestagen R5020 oder alleine mit dem Östrogen El gegeben wird, zeigt sie keine Induktion der Brustdrüsendifferenzierung, die sich signifikant von der Vehikelgruppe unterscheidet. Zusammengefasst demonstrieren diese Ergebnisse, dass Beispielverbindung 44 eine dosisabhängige antagonistische Wirkung auf die Brustdrüsendifferenzierung auswirkt und keinerlei agonistisches, stimulierendes Potential auf dieses Organ in der Ratte ausübt.
Beispiel 157 (Bioverfügbarkeit in der Ratte)
Die Bestimmung der Bioverfügbarkeit nach intragastraler Applikation von Prüfsubstanzen wurde in weiblichen wachen Ratten mit einem Körpergewicht von minimal 0.2 kg bis maximal 0.25 kg durchgeführt. Hierzu wurden die Prüfsubstanzen sowohl für die intravenöse, als auch für die intragastrale Applikation in gelöster Form appliziert, wobei verträgliche Lösungsvermittler wie PEG400 und/oder Ethanol in verträglicher Menge verwendet wurden.
a) Intravenöse Applikation:
Die Prüfsubstanzen wurden bei einer Dosis von 0.5 - 1 mg/kg als Kurzzeitinfusion mit einer Dauer von 15 Minuten appliziert. Dabei wurden zu den Zeitpunkten 2 min, 8 min, 15 min (Infusion) und 5 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h nach Ende der Infusion ca. 150 μΕ Blutproben über einen Katheter aus der Vena jugularis entnommen. Die Blutproben wurden mit Lithium-Heparin als Antikoagulanz versetzt und bis zur weiteren Aufarbeitung gekühlt aufbewahrt. Nach dem Zentrifugieren der Proben für 15 min bei 3000 Upm wurde ein Aliquot von 100 μΕ dem Überstand (Plasma) entnommen und durch Zugabe von 400 μΕ kaltem ACN oder Methanol (absolut) gefällt. Die gefällten Proben wurden über Nacht bei -20°C ausgefroren, danach wiederum für 15 min bei 3000 UpM zentrifugiert, bevor 150 μΕ des klaren Überstandes zur Konzentrationsbestimmung abgenommen wurde. Die Analytik erfolgte durch ein Agilent 1200 HPLC- System mit angeschlossener LCMS MS Detektion.
Berechnung der PK Parameter (via PK Berechnungssoftware, z.B. WinNonLin®): Gesamtplasma-Clearance der Prüfsubstanz (in L/kg/h); CLbi00d: Gesamtblut-Clearance der Prüfsubstanz (in L/kg/h), wobei (CLbi00d = CLpiasma*Cp/Cb); Vss: Apparentes Verteilungsvolumen im steady State (in L/kg); t 2: Halbwertszeit innerhalb eines spezifizierten Intervalls (hier: terminale t 2, in h); AUCnorm: Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zur Unendlichkeit extrapoliert geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in h*kg/L); AUQo- tn)norm: Integrierte Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Z e itpunkt , zu d em e ine P l a sm ak o nz e ntr ati o n m e s s b ar w ar, g et e i lt durch di e körpergewichtsnormalisierte Dosis (in h*kg/L); Cmax: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma (in μg/L); CmaX;norm: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg/L); Cb/Cp: Verhältnis der Blut zu P l as m a Konzentrations Verteilung.
b) Intragastrale Applikation:
Die Prüfsubstanzen wurden bei einer Dosis von 2 - 5 mg/kg mittels einer Sonden intragastral als Bolus an nüchterne weibliche Ratten appliziert. Zu den Zeitpunkten 8 min, 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 12 h, 16 h, 20 h, 24 h wurden ca. 150 μΕ Blutproben über einen Katheter aus der Vena jugularis entnommen. Die Blutproben wurden mit Lithium-Heparin als Antikoagulanz versetzt und bis zur weiteren Aufarbeitung gekühlt aufbewahrt (Kühlschrank). Nach dem Zentrifugieren der Proben für 15 min bei 3000 Upm wurde ein Aliquot von ΙΟΟμΙ. dem Überstand (Plasma) entnommen und durch Zugabe von 400 μΐ. kaltem ACN oder Methanol (absolut) gefällt. Die gefällten Proben wurden über Nacht bei -20°C ausgefroren, danach für 15 min bei 3000 UpM zentrifugiert bevor 150 μΐ. des klaren Überstandes zur Konzentrationsbestimmung abgenommen wurde. Die Analytik erfolgte durch ein Agilent 1200 HPLC-System mit angeschlossener LCMS/MS Detektion
Berechnung der PK Parameter (via PK Berechnungssoftware, z.B. WinNonLin®):
AUCnorm: Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zur Unendlichkeit extrapoliert geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in h*kg/L); AU o- tn)norm: Integrierte Fläche unter dem Plasmakonzentrationszeitprofil vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Z e itpunkt , zu d em e ine P l a sm ak o nz e ntr ati o n m e s s b ar w ar, g et e i lt durch di e körpergewichtsnormalisierte Dosis (in h*kg/L); Cmax: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma (in μg/L); CmaX;norm: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg/L); t 2: Halbwertszeit innerhalb eines spezifizierten Intervalls (hier: terminale ti/2, in h); Fobs%: beobachtete orale Bioverfügbarkeit, AUC(o-tn)norm nach i.g. Gabe geteilt durch AUC(o-tn)norm nach i.v. Gabe, t^: Zeitpunkt, zudem die maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma gemessen wird.
Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden. Die beanspruchten Verbindungen können als Tablette verabreicht werden. Eine mögliche Zusammensetzung für eine solche Tablette kann wie folgt aussehen: Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1 , 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg
Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Rezeptur, Ingredenzien, Substanzmenge und Herrstellungsart können hiervon abweichen.
Die beanspruchten Verbindungen können auch als oral applizierbare Suspension verabreicht werden. Eine mögliche Zusammensetzung für eine solche Suspension kann wie folgt aussehen:
Oral applizierbare Suspension
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1 , 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale
Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des
Rhodigels wird ca. 6h gerührt.
Rezeptur, Ingredenzien, Substanzmenge und Herrstellungsart können hiervon abweichen.
Die beanspruchten Verbindungen können ebenso als oral applizierbare Lösung verabreicht werden. Eine mögliche Zusammensetzung für eine solche Lösung kann wie folgt aussehen:
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung
500 mg der Verbindung von Beispiel 1 , 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
Rezeptur, Ingredenzien, Substanzmenge und Herrstellungsart können hiervon abweichen.
Abbildungen
Abb. 1A: Bestimmung der hepatischen Östrogenität der Beispielverbindung 115 im Vergleich zum SERM Raloxifen sowie einem reinen Antiöstrogen (SERD). Dargestellt sind jeweils die Cholesterolspiegel an Tag 0 (vor der Behandlung) im Vergleich zu den Cholesterolspiegeln an Tag 8 (nach Abschluss der Behandlungen). Im Vergleich zu Raloxifen, das bei allen Dosierungen eine deutliche Absenkung der Cholesterolspiegel induziert, wird dies bei Beispielverbindung 1 15 erst bei der hohen Dosierung beobachtet.
Abb. 1B: Bestimmung der hepatischen Östrogenität der Beispielverbindung 44 im Vergleich zum SERM Raloxifen. Dargestellt sind jeweils die Cholesterolspiegel an Tag 0 (vor der Behandlung) im Vergleich zu den Cholesterolspiegeln an Tag 8 (nach Abschluss der Behandlungen). Im Vergleich zu Raloxifen, das bei allen Dosierungen eine deutliche Absenkung der Cholesterolspiegel induziert, wird dies bei den Beispielverbindungen 44 und 118 erst bei der hohen Dosierung beobachtet.
Abb. 2A: Testung von Beispielverbindung 115 im Endometriosemodell der Ratte in Dosierungen von 0.1 mg/kg bis 1 mg/kg. Dargestellt sind die durchschnittlichen Läsionsgrößen pro Tier vor Beginn der Behandlung (jeweils linke Boxplott) und die durchschnittlichen Läsionsgrößen nach 28 Tage Behandlung (jeweils rechter Boxplott). Bei der Dosierung von 1 mg/kg gibt es im Vergleich zur Vehikelgruppe eine signifikante Reduktion der Läsionsgrößen durch die Behandlung..
Abb. 2B: Testung von Beispielverbindung 44 im Endometriosemodell der Ratte in Dosierungen von 0.3 mg/kg bis 10 mg/kg. Dargestellt sind die durchschnittlichen Läsionsgrößen pro Tier vor Beginn der Behandlung (jeweils linke Boxplott) und die durchschnittlichen Läsionsgrößen nach 28 Tage Behandlung (jeweils rechter Boxplott). Ab einer Dosierung von 1 mg/kg sieht man eine signifikante Reduktion der Läsionsgröße wenn man die Läsionsgrößen vor und nach der Behandlung miteinander vergleicht.
Abb. 2C: Testung von Beispielverbindung 44 im Endometriosemodell der Ratte in Dosierungen von 0.3 mg/kg bis 13 mg/kg in einem zum Beispiel 2C unanbängigen Experiment. Dargestellt ist die relative Läsionsgrößenänderung pro Behandlungsgruppe, Vergleich vor und nach der Behandlung (alle drei Dosierungen führen zu einer signifikanten Läsionsreduktion).
Abb 2D: Ostradiolspiegel der Behandlungstiere aus Experiment, welches in 2C dargestellt ist. Dargestellt sind die Blutöstradiolspiegel der jeweiligen Dosisgruppen nach Wochen sortiert. Die gepunktete Linie stellt die im Östrus der Ratte beschriebenen Ostradiolspiegel dar. In keiner der mit Beispielverbindung 44 in den angegebenen Dosierungen behandeltent Gruppen kommt es zu einer Über- bzw. Unterschreitung der natürlich vorkommenden Ostradiolspiegel (gekennzeichnet durch die gestrichelten Linien).
Abb. 3A: Knochenprotektive Wirkung (trabekuläre Knochenmassendichte in der distalen Tibia). Die Beispielverbindung 44 zeigt im Vergleich zu den ovariektomierten Tieren eine deutliche Konservierung der Knochemasse, beginnend bereits mit der Dosierung 1 mg/kg. o = statistisch signifikanter Unterschied zur ovx-Kontrolle, e = statistisch signifkanter Unterschied zu ovx + E2, s = statistisch signifikanter Unterschied zu ovx + SERM (Raloxifen)
Abb. 3B: Wirkung auf das Uterusgewicht. In den getesteten Dosierungen zeigt Beispielverbindung 44 im Vergleich zu Estradiol und dem Kontroll-SERM nur eine marginale uterotrophe Wirkung, o = statistisch signifikanter Unterschied zur ovx-Kontrolle, e = statistisch signifkanter Unterschied zu ovx + E2, s = statistisch signifikanter Unterschied zu ovx + SERM (Raloxifen)
Abb 4A: Wirkung auf das Uterusgewicht in adulten, hormonell intakten weiblichen Ratten in Langzeitapplikation. In den getesteten Dosierungen zeigte Beispielverbindung 44 nach peroraler Applikation eine dosisabhängige Abnahme. Im Vergleich zur SHAM Kontrolle (Scheinoperation ohne Entnahme der Ovarien) ist diese Abnahme bei den Dosierungen 3 mg/kg und 10 mg/kg statistisch signifikant (gekennzeichnet durch„sss"). Die ovariektomierten Tiere (OVX) zeigen erwartungsgemäß eine signifikante Abnahme des Uterusgewichtes. Die gestrichelten Linien zeigen das relative Uterusgewicht in der SHAM-Kontrollgruppe (oben) sowie das relative Uterusgewicht nach Ovariektomie (OVX) (unten).
Abb 4B: Wirkung auf die trabekuläre Knochenmassendichte in der distalen Tibia in den Tieren aus Abb 4A nach Behandlung mit Beispielverbindung 44 über einen Zeitraum von 2 Monaten. Dargestellt ist die relative Veränderung der Knochenmassendichte über den Zeitraum des Experiments. 100 % entspricht keiner Zu- oder Abnahme der Knochenmassendichte, Werte unter 100% entsprechen eine Abnahme, Werte über 1 00% eine Zunahme dieses Parameters . Ovariektomierte Tiere zeigen nach 2 Monaten erwartungsgemäß eine Abnahme der Knochenmassendichte (signifikant im Vergleich zur SHAM-Kontrolle (symbolisiert durch„sss"). Überraschenderweise zeigt Beispielverbindung 44 in keiner der getesteten Dosierungen eine signifikanteAbnahme der Knochenmassendichte (bei 1 mg/kg sieht man einen einfach signifikanten Unterschied zur SHAM-Kontrolle, bedingt dadurch, dass in der SHAM-Gruppe über den Zeitraum des Experimentes die Knochenmasse leicht zunimmt). Die gestrichelten Linien verdeutlichen die Abnahme der Knochenmassendichte durch Ovariektomie (unten) bzw. den Knochenmassenerhalt bei 100% (oben).
Abb5: Effekt auf die Brustdrüsendifferenzierung in der juvenielen Ratte. Dargestellt als
Endpunkt ist die Anzahl der Brustdrüsenendstücke pro Quadratmilimeter. Die Behandlung juveniler, ovariektomierter Ratten mit dem Östrogen El und dem Gestagen R5020 führt zu einer Induktion der Brustdrüsendifferenzierung (vergleiche Vehikel mit El + R5020). Die kombinierte Gabe von El und R5020 sowie steigende Dosierungen der Beispielverbindung 44 kann diesen Effekt dosisabhängig reduzieren (Vergleiche El + R5020 mit den grau unterlegten Balken direkt daneben). Die Gabe von Beispielverbindung 44 entweder alleine mit dem Gestagen R5020 oder alleine mit dem Östrogen vermag kein agonistisches, induzierendes Potential zu zeigen (vergleiche Vehikel mit den beiden Balken ganz rechts).

Claims

Patentansprüche
1 . Verbindung der allgemeinen Formel (I),
(I)
worin
R1, R2 ,R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein Substituent ausgewählt aus R1, R2 ,R3 und R4für Fluor steht,
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder Nitril stehen
X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend H, CrC6-Alkyl-, C3- C8-Cycloalkyl-, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-C6-Alkyl-S(0)2-, CrC6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-CrC6-Alkyl-, w e l c h e gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Halogen, - CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, -N(R10)C(O)NR10R11, -Ci-C6- Haloalkoxy, -C C6-Alkoxy, -C(0)OH, -C(0)OC C6-Alkyl oder - C(0)OBenzyl substituiert sein können, wahlweise können auch Wasserstoffatome gegen Deuteriumatome ausgetauscht sein,
R8 und R9 für gegebenenfalls mit Halogen oder Deuterium substituiertes
CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, R10 und R für Wasserstoff oder gegebenenfalls mit Halogen oder
Deuterium substituiertem CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen,
Y für ein per- oder teilfluoriertes -CrC4-Alkyl oder per- oder teilfluoriertes C3-C8- Cycloalkyl steht, m für 4, 5, 6 oder 7 steht,
n für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht,
p für 0, 1 oder 2 steht,
q für 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
2. Verbindung nach Anspruch 1 , worin
R1, R2, R3, R4, R5, R6 oder R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein Substituent R1, R2 ,R3 und R4für Fluor steht.
X ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, d-Ce-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Ci-C6-Alkyl-S(0)2-, C C6-Alkylcarbonyl-, Phenyl-CrC6-Alkyl-, w e l c h e gegebenenfalls ein-, zwei- oder mehrfach mit -OH, Halogen, Deuterium, -CN, -NR8R9, -C(O)NR10R11, - N(R10)C(O)NR10R11, Alkoxy, -C(0)OH, -C(0)OC C6-
Alkyl oder -C(0)OBenzyl substituiert sein können,
R8 und R9 für C C6-Alkyl oder Benzyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C C6-Alkyl oder Benzyl stehen,
Y für -CF3, -C2F5, -C3F7, -C4F9 oder -C3-C7-Cycloalkyl mit
2-4 Fluoratomen steht,
m für 4, 5 oder 6 steht,
n für 2, 3, 4, 5 oder 6 steht,
p für 0, 1 oder 2 steht,
q für 0, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin
R1, R2, R3, R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen , wobei mindestens ein u nd höchstens zwei Fluoratome enthalten sein sollen,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, für Wasserstoff steht,
ausgewählt ist aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, -CrC4-Alkyl, Cyclopropyl-, welche gegebenenfalls einfach mit -OH, -CN, Methoxy, -C(0)OH, -C(0)OCH3 oder -C(0)OBenzyl oder ein- oder mehrfach mit -F oder Deuterium substituiert sein können, oder X ist ausgewählt aus Methyl-S(0)2- oder Methylcarbonyl- für -CF3, -C2F5, -CF2CF2CF3, -CF(CF3)2 oder steht,
m für 5 oder 6 steht,
n für 3, 4 oder 5 steht,
p für 0, 1 oder 2 steht,
q für 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
4. Verbindung nach Anspruch 3, worin
R1, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei mindestens ein und maximal zwei Fluoratome enthalten sein sollen,
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, eingeschränkt dadurch, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig Fluor bedeuten,
X für d-C4-Alkyl-, gegebenenfalls mit Deuterium substituiert, steht,
Y für -CF3, -C2F5, 4,4-Difluorcyclohexyl steht,
m für 5 oder 6 steht,
n für 3 oder 4 steht,
p für 1 oder 2 steht,
q für 2, 3, 4 oder 5 steht
oder in dem besonderen Fall, dass Y für 4,4-Difluorcyclohexyl steht,
q für 0 oder 1 steht, und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
5. Verbindungen nach Anspruch 4 der Formel (II)
worin
R12 für 3,5-Difluorphenyl-, 3,4-Difluorphenyl, 2,4-Difluorphenyl-, 4- Fluorphenyl steht
R5 und R6 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen, wobei R5 und R6 nicht gleichzeitig Fluor bedeuten,
X für CrC4-Alkyl-, gegebenenfalls mit Deuterium substituiert, steht,
Y für -CF3, -C2F5, 4,4-Difluorcyclohexyl steht,
m für 6 steht,
n für 3 oder 4 steht,
p für 1 oder 2 steht,
q für 2, 3, 4 oder 5 steht
oder in dem besonderen Fall, dass Y für 4,4-Difluorcyclohexyl steht,
q für 0 oder 1 steht
und ihre Salze, Solvate oder Solvate der Salze, einschließlich aller Kristallmodifikationen.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 mit der Bezeichnung
8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfinyl]propyl}aniino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfinyl]butyl}armno)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3 rifluo^ropyl)sulfinyl]propyl}armno)hexyl]-
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3 rifluo^ropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]propyl}armno)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl} amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(3,3,3- trifluo^ropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(ethyl{3-[(3,3,3 rifluo^ropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-methoxyethyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(3-methoxypropyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfinyl]propyl}armno)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3 ,4-Difluorphenyl)-9- [6-(methyl {3 - [(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)sulfinyl]propyl} amino)hexyl] -
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3 ,4-Difluorphenyl)-9- [6-(methyl {3 - [(3 ,3 ,3 -trifluorpropyl)sulfonyl]propyl} amino)hexyl] - 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]propyl}armno)hexyl]-6,7^ dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfinyl]propyl}armno)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl} amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(3,3,3- trifluo^ropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(ethyl{3-[(3,3,3 rifluo^ropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2-methoxyethyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(3,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(3-methoxypropyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfinyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3- trifluo^ropyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}armno)hexy
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-methoxyethyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(3-methoxypropyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl} amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3 rifluo^ropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7 dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3 rifluo^ropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7 dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- [5-(methyl {4- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl} amino)pentyl] -6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-fr^^
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9-[5-(methyl{4-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]butyl}amino)pentyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3-trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(3-hydroxypropyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(3-hydroxypropyl) {3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 9- {6-[(4-Fluorbenzyl) {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -8-(4- fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(3-hydroxypropyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(3-hydroxypropyl) {3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9-[6-(tert-Butyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-4-fluor-8-(4- fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[(2,2-Difluorethyl) {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -4- fluor-8-(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-9- {6-[(4-fluorbenzyl) {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-
8- (4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9- [6-(Cyclopropyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-8-(3,4- difluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro- 5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3 rifluo^ropyl)sulfonyl]pentyl}armno)hexyl]-
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5 rifluo^entyl)sulfonyl]propyl}armno)hexyl]-
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3 rifluo^ropyl)sulfonyl]pentyl}armno)hexyl]-
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8- (3,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5 rifluo^entyl)sulfonyl]propyl}armno)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[(2-Fluorethyl) {3-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl} -8-(4- fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3 rifluorpropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-({4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H- benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- [6-(methyl {3- [(4,4,5, 5,5-pentafluorpentyl)sulfanyl]propyl} amino)hexyl] - 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- [6-(methyl {3- [(5,5,6,6,6-pentafluorhexyl)sulfonyl]propyl} amino)hexyl] - 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- [6-(methyl {3- [(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl} amino)hexyl] -6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Benzyl-N- {6-[8-(4-fluo^henyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N- {4- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl} glycinat
Methyl-N- {6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N- {4- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl} glycinat
Methyl-N- {6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl}-N- {4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}-beta-alaninat
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}(2,2,2- trifluorethyl)amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-9- {6-[(2-fluorethyl) {3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} -8-
(4-fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfanyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 4-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5- trifluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Methyl-4-({6-[8-(4-fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl} {4- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)butanoat
N- {6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl} -N- {4- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl} acetamid
({6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl} {4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)acetonitril
N- {6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl} -N- {4-
[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}methansulfonamid
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-([(2S)-2-hydroxypropyl] {4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol N- {6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl} -N- {4- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}glycin
N- {6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl} -N- {4- [(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl} -beta-alanin
4-({6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl} {4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)butansäure
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {3-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-([(2R)-2-hydroxypropyl] {4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {3-[(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5- trifluo^entyl)sulfonyl]propyl}armno)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {3-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl) {4-[(4,4,4- trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl} amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 2-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3 r^^
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3- trifluo^ropyl)sulfonyl]pentyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl)(3- { [3,4,4,4-tetrafluor-3-
(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl)(4- { [3,4,4,4-tetrafluor-3- (trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[methyl(3- { [3,4,4,4-tetrafluor-3-
(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[methyl(4- { [3,4,4,4-tetrafluor-3-
(trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-({3-[(5,5,5 rifluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro- 5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9-[6-({3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl] 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4-pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfinyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(3,3,3- trifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8- (4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxy-2-methylpropyl) {3-[(3,3,3- trifluo^ropyl)sulfinyl]propyl}amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[ {3-[(4,4-Difluorcyclohexyl)sulfonyl]propyl} (methyl)amino]hexyl} -8-(4-fluorphenyl)- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[ {4-[(4,4-Difluorcyclohexyl)sulfonyl]butyl} (methyl)amino]hexyl} -8-(4-fluorphenyl)- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[(3- {[(4,4-Difluorcyclohexyl)methyl]sulfonyl}propyl)(methyl)amino]hexyl}-8-(4- fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,5,5,5-pentafluo^entyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(3-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl] 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2-Fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5-pentafluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(4-Fluorphenyl)-9-[5-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino)pentyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,5,5,5- pentafluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(5,5,5 rifluo^entyl)sulfonyl]propyl}armno)hexyl]-
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,3 rifluorpropyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(3,3,3 rifluo^ropyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{5-[(3,3,3 ri
6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4 rifluorbutyl)sulfonyl]propyl}armno)hexyl]-6,7 dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(6,6,6 rifluorhexyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7 dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluorphenyl)-9- {6-[(2H3)methyl{3-[(5,5,5- trifluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,5-Difluorphenyl)-9- {6-[(2H3)methyl{3-[(5,5,5- trifluo^entyl)sulfonyl]propyl}amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl)(4- {[3,4,4,4-tetrafluor-3- (trifluormethyl)butyl]sulfonyl}butyl)amino]hexyl} -6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9- {6-[(2H3)methyl {3-[(5,5,5-trifluorpentyl)sulfonyl]propyl} amino]hexyl} - 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
2-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl] 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
({6-[8-(4-Fluorphenyl)-3-hydroxy-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-9-yl]hexyl} {3-[(5,5,5- trifluorpentyl)sulfonyl]propyl}amino)acetonitril
2-Fluor-8-(4-fluorphenyl)-9- {6-[(2-hydroxyethyl)(3- {[3,4,4,4-tetrafluor-3- (trifluormethyl)butyl]sulfonyl}propyl)amino]hexyl}-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8- (2,5-Difluo^henyl)-9-[6-(methyl{4-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
9- {6-[ {4-[(4,4-Difluorcyclohexyl)sulfonyl]butyl} (methyl)amino]hexyl} -2-fluor-8-(4- fluorphenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluorphenyl)-9-[6-(methyl{3-[(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(2,4-Difluorphenyl)-9- [6-(methyl {4- [(3 ,3 ,4,4,4- pentafluorbutyl)sulfonyl]butyl}amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
8-(2,4-Difluorphenyl)-9- [6-(methyl {4- [(4,4,5,5,5- pentafluorpentyl)sulfonyl]butyl} amino)hexyl]-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol 8-(4-Fluorphenyl)-9- [6-(methyl {3- [(6,6,6-trifluorhexyl)sulfonyl]propyl} amino)hexyl] -6,7- dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
4-Fluor-8-(4-fluo^henyl)-9-[6-(methyl{3-[(4,4,4-trifluorbutyl)sulfonyl]propyl}amino)hexyl]- 6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulen-3-ol
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Induktion der Ovulation, zur Hemmung der Spermienreifung, zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie, zur Prävention bzw. Prophylaxe und zur Behandlung von mit der Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, der Akne, von kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypercholesterinämie und der Hyperlipidämie, der Artherosclerose, der Proliferation arterieller Glattmuskelzellen, des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen, des primären pulmonaren Bluthochdrucks, der Osteoporose, des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden, der rheumatoiden Artritis, der Alzheimerschen Krankheit, der Endometriose, von Myomen, von hormonabhängigen Tumoren (auch bei prämenopausalen Frauen), wie zum Beispiel Mamma- oder Endometriumscarcinom, der Unfruchtbarkeit, von prostatischen Erkrankungen, von benignen Erkrankungen der Brust, wie z.B. Mastopathie, von Schlaganfall, von Alzheimer und von anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergehen.
Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Induktion der Ovulation, zur Hemmung der Spermienreifung, zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie, zur Prävention bzw. Prophylaxe und zur Behandlung von mit der Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, der Akne, von kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypercholesterinämie und der Hyperlipidämie, der Artherosclerose, der Proliferation arterieller Glattmuskelzellen, des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen, des primären pulmonaren Bluthochdrucks, der Osteoporose, des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden, der rheumatoiden Artritis, der Alzheimerschen Krankheit, der Endometriose, von Myomen, von hormonabhängigen Tumoren (auch bei prämenopausalen Frauen), wie zum Beispiel Mamma- oder Endometriumscarcinom, der Unfruchtbarkeit, von prostatischen Erkrankungen, von benignen Erkrankungen der Brust, wie z.B. Mastopathie, von Schlaganfall, von Alzheimer und von anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergehen.
11. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff, insbesondere mit LHRH-Analoga zur Behandlung der Endometriose.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
13. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8 zur Induktion der Ovulation, zur Hemmung der Spermienreifung, zur Linderung der Symptome der Andropause und Menopause, d. h. zur männlichen und weiblichen Hormonersatztherapie, zur Prävention bzw. Prophylaxe und zur Behandlung von mit der Dysmenorrhoe einhergehenden Beschwerden, von dysfunktionellen uterinen Blutungen, der Akne, von kardiovaskulären Erkrankungen, der Hypercholesterinämie und der Hyperlipidämie, der Artherosclerose, der Proliferation arterieller Glattmuskelzellen, des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen, des primären pulmonaren Bluthochdrucks, der Osteoporose, des Knochenverlusts bei postmenopausalen Frauen, bei hysterektomierten Frauen oder bei Frauen, die mit LHRH Agonisten oder Antagonisten behandelt wurden, der rheumatoiden Artritis, der Alzheimerschen Krankheit, der Endometriose, von Myomen, von hormonabhängigen Tumoren (auch bei prämenopausalen Frauen), wie zum Beispiel Mamma- oder Endometriumscarcinom, der Unfruchtbarkeit, von prostatischen Erkrankungen, von benignen Erkrankungen der Brust, wie z.B. Mastopathie, von Schlaganfall, von Alzheimer und von anderen Erkrankungen des zentralen Nervensystems, die mit dem Zelltod von Neuronen einhergehen.
EP11729943.8A 2010-06-25 2011-06-21 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln Withdrawn EP2585435A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102010030538A DE102010030538A1 (de) 2010-06-25 2010-06-25 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
PCT/EP2011/060335 WO2011161101A1 (de) 2010-06-25 2011-06-21 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP2585435A1 true EP2585435A1 (de) 2013-05-01

Family

ID=44454656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP11729943.8A Withdrawn EP2585435A1 (de) 2010-06-25 2011-06-21 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20130252890A1 (de)
EP (1) EP2585435A1 (de)
JP (1) JP5530031B2 (de)
KR (1) KR20130089238A (de)
CN (1) CN103080080B (de)
AR (1) AR081671A1 (de)
AU (1) AU2011269067B2 (de)
BR (1) BR112012032758A2 (de)
CA (1) CA2803690A1 (de)
CL (1) CL2012003648A1 (de)
CO (1) CO6660506A2 (de)
CR (1) CR20120657A (de)
CU (1) CU24106B1 (de)
DE (1) DE102010030538A1 (de)
DO (1) DOP2012000325A (de)
EA (1) EA022547B1 (de)
EC (1) ECSP12012355A (de)
GT (1) GT201200347A (de)
IL (1) IL223770A (de)
MA (1) MA34333B1 (de)
MX (1) MX2013000181A (de)
NZ (1) NZ605061A (de)
PE (1) PE20131196A1 (de)
PH (1) PH12012502550A1 (de)
SG (1) SG186437A1 (de)
TN (1) TN2012000618A1 (de)
TW (1) TW201204347A (de)
UA (1) UA108759C2 (de)
UY (1) UY33470A (de)
WO (1) WO2011161101A1 (de)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS56042B1 (sr) 2010-06-10 2017-09-29 Seragon Pharmaceuticals Inc Modulatori estrogenih receptora i njihove upotrebe
DE102011087987A1 (de) * 2011-12-08 2013-06-13 Bayer Intellectual Property Gmbh 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
WO2013090829A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2015028409A1 (de) * 2013-08-27 2015-03-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EA034994B1 (ru) * 2016-02-15 2020-04-15 Санофи 6,7-дигидро-5h-бензо[7]аннуленовые производные в качестве модуляторов эстрогеновых рецепторов
ES3039455T3 (en) 2016-11-17 2025-10-21 Sanofi Sa Novel substituted n-(3-fluoropropyl)-pyrrolidine compounds, processes for their preparation and therapeutic uses thereof
EP3434272A1 (de) 2017-07-25 2019-01-30 Sanofi Kombination aus palbociclib und 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulen-2-carboxylsäure
CN107325028B (zh) * 2017-08-16 2019-01-18 连云港恒运药业有限公司 氟维司群侧链中间体合成方法
CN109020794A (zh) * 2018-08-27 2018-12-18 上海华堇生物技术有限责任公司 3-甲氧基肉桂醛的制备方法
CN109020795A (zh) * 2018-08-27 2018-12-18 上海华堇生物技术有限责任公司 4-甲氧基肉桂醛的制备方法
BR112021003440A2 (pt) 2018-09-07 2021-05-18 Sanofi sais de 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropil) pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-di-hidro-7h-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metila e seu processo de preparação
CN111377997A (zh) * 2018-12-29 2020-07-07 江苏豪森药业集团有限公司 氟维司群相关物质的制备方法
CN111377996A (zh) * 2018-12-29 2020-07-07 江苏豪森药业集团有限公司 一种氟维司群有关物质的合成方法
EP4037768B1 (de) 2019-10-01 2023-10-11 Sanofi Neuartige substituierte 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-verbindungen, verfahren zu deren herstellung und therapeutische verwendungen davon
AU2020399168A1 (en) 2019-12-09 2022-07-28 Sanofi Crystalline form of a 7H-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid derivative
TW202146007A (zh) 2020-02-27 2021-12-16 法商賽諾菲公司 包含阿培利司（ａｌｐｅｌｉｓｉｂ）與６－（２，４－二氯苯基）－５－［４－［（３ｓ）－１－（３－氟丙基）吡咯啶－３－基］氧苯基］－８，９－二氫－７ｈ－苯并［７］輪烯－２－羧酸之組合
TW202233572A (zh) 2020-10-19 2022-09-01 法商賽諾菲公司 新穎之經取代的6,7-二氫-5h-苯並[7]輪烯衍生物，其製備方法及其治療用途
WO2022084280A1 (en) 2020-10-19 2022-04-28 Sanofi Substituted 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene compounds and their derivatives, processes for their preparation and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8311678D0 (en) 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
GB8813353D0 (en) 1988-06-06 1988-07-13 Ici Plc Therapeutic product
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
DE4426625A1 (de) 1994-07-27 1996-03-14 Schering Ag 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
DE19622457A1 (de) 1996-05-24 1997-11-27 Schering Ag 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha-(5-Methylaminopentyl)-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19635525A1 (de) 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19636625A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von alpha-D-Glucopyranosido-1,6-mannit und -sorbit aus alpha-D-Glucopyranosido-1,6-fructose
US6153768A (en) 1996-12-13 2000-11-28 C & C Research Laboratories Benzopyran derivatives
DE19706061A1 (de) 1997-02-07 1998-08-13 Schering Ag Antigestagen wirksame Steroide mit fluorierter 17alpha-Alkylkette
AR015500A1 (es) 1997-12-23 2001-05-02 Schering Ag 11 BETA-HALoGENO-ESTRATRIENOS SUSTITUIDOS EN 7 ALFA, PROCEDIMIENTO PARA ELABORAR PREPARADOS FARMACEUTICOS QUE CONTIENEN TALES 11 BETA-HALOGENO-ESTRATRIENOSSUSTITUIDOS EN 7 ALFA, ASI COMO SU UTILIZACION EN LA ELABORACION DE MEDICAMENTOS.
KR20000001793A (ko) 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
DE19833786A1 (de) * 1998-07-18 2000-01-20 Schering Ag Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19842123C1 (de) 1998-09-05 2000-07-13 Schering Ag 11beta-Fluor-7alpha-(14,14,15,15,15-pentafluor-6- methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)- trien-3,17beta-diol als kristallines Ansolvat
AU766648B2 (en) 1999-03-17 2003-10-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
DE10117441A1 (de) 2001-04-03 2002-10-10 Schering Ag 1-Indolylderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln, ein Verfahren zur Herstellung der 1-Indolylderivate sowie 1-Indolylderivate enthaltende pharmzeutische Präparate
PL374215A1 (en) * 2001-08-11 2005-10-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Selective estrogen receptor modulators
CA2464435A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Schering Aktiengesellschaft Synthesis of oxygen-substituted benzocycloheptenes, used as valuable intermediate products for producing tissue-selective oestrogens
CN100384824C (zh) * 2002-09-10 2008-04-30 艾伦药物公司 乙酰基2-羟基-1,3-二氨基烷烃
CA2512000C (en) 2002-12-26 2011-08-09 Eisai Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulator
US7825109B2 (en) * 2003-08-29 2010-11-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of binding S1P receptor and pharmaceutical use thereof
FR2884251B1 (fr) * 2005-04-08 2007-07-13 Servier Lab Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DE102006054535A1 (de) 2006-11-15 2008-05-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Progesteronrezeptorantagonisten
US8012965B2 (en) * 2006-12-29 2011-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic aryl and bridged bicyclic heteroaryl substituted triazoles useful as axl inhibitors
EP2048126A1 (de) 2007-10-11 2009-04-15 Bayer Schering Pharma AG Benzocycloheptanderivate als selektiv wirksame Estrogene
ES2537480T3 (es) * 2008-07-09 2015-06-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos útiles como inhibidores de Axl

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2011161101A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
PH12012502550A1 (en) 2013-02-11
PE20131196A1 (es) 2013-10-25
US20130252890A1 (en) 2013-09-26
ECSP12012355A (es) 2013-01-31
CN103080080B (zh) 2015-08-26
EA022547B1 (ru) 2016-01-29
DE102010030538A1 (de) 2011-12-29
TW201204347A (en) 2012-02-01
JP5530031B2 (ja) 2014-06-25
CA2803690A1 (en) 2011-12-29
BR112012032758A2 (pt) 2016-11-08
IL223770A (en) 2015-11-30
SG186437A1 (en) 2013-01-30
CL2012003648A1 (es) 2013-04-05
MX2013000181A (es) 2013-02-11
IL223770A0 (en) 2013-03-05
CU20120175A7 (es) 2013-05-31
CU24106B1 (es) 2015-07-30
UA108759C2 (ru) 2015-06-10
AR081671A1 (es) 2012-10-10
MA34333B1 (fr) 2013-06-01
DOP2012000325A (es) 2013-02-28
AU2011269067B2 (en) 2014-07-03
CN103080080A (zh) 2013-05-01
GT201200347A (es) 2015-01-16
UY33470A (es) 2012-01-31
JP2013530973A (ja) 2013-08-01
CR20120657A (es) 2013-04-17
TN2012000618A1 (en) 2014-04-01
NZ605061A (en) 2014-12-24
EA201201675A1 (ru) 2013-06-28
WO2011161101A1 (de) 2011-12-29
KR20130089238A (ko) 2013-08-09
CO6660506A2 (es) 2013-04-30
AU2011269067A1 (en) 2013-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2585435A1 (de) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP2788321A1 (de) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2015028409A1 (de) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP1098874B1 (de) Benzocycloheptene, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
US6207716B1 (en) Non-steroidal ligands for the estrogen receptor
EP0772591A1 (de) 2-phenylindole als antiestrogene arzneimittel
EP0516257A1 (de) 2-Phenylbenzo[b]furane und -thiophene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE10013782A1 (de) 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP0906332B1 (de) 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratriene, verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische präparate, die diese 7alpha-(5-methylaminopentyl)-estratriene enthalten sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2001032680A2 (de) 18-nor-steroide als selektiv wirksame estrogene
EP1086077A1 (de) Neue antiestrogene, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
AU774472B2 (en) 11beta-aryl-17,17-spirothiolane-substituted steroids
HK1180301A (en) 6,7-dihydro-5h-benzo[7]annulene derivatives, process for preparation thereof, pharmaceutical preparations comprising them, and the use thereof for production of medicaments
WO2002081444A1 (de) 1-indolylderivate, deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln, ein verfahren zur herstellung der 1-indolylderivate sowie 1-indolylderivate enthaltende pharmazeutische präparate
WO2009071252A1 (de) Nichtsteroidale progesteronrezeptor-modulatoren
DE19806357A1 (de) 11beta-Halogen-7alpha-substituierte-Estratriene, Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese 11beta-Halogen-7alpha-substituierte Estratriene enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20130125

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

RIC1 Information provided on ipc code assigned before grant

Ipc: C07C 323/25 20060101ALI20150109BHEP

Ipc: C07C 317/28 20060101AFI20150109BHEP

Ipc: A61K 38/22 20060101ALI20150109BHEP

Ipc: A61K 31/165 20060101ALI20150109BHEP

Ipc: A61K 31/216 20060101ALI20150109BHEP

Ipc: A61P 5/30 20060101ALI20150109BHEP

Ipc: A61K 31/18 20060101ALI20150109BHEP

Ipc: A61K 31/277 20060101ALI20150109BHEP

Ipc: A61K 31/145 20060101ALI20150109BHEP

Ipc: C07B 59/00 20060101ALI20150109BHEP

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20150310

GRAJ Information related to disapproval of communication of intention to grant by the applicant or resumption of examination proceedings by the epo deleted

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSDIGR1

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20150518

GRAP Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR1

INTG Intention to grant announced

Effective date: 20150901

GRAS Grant fee paid

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOSNIGR3

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20160112