EP1814533A2 - Behandlung von folgen des alkoholmissbrauchs, hepatitis, pankreatitis. - Google Patents

Behandlung von folgen des alkoholmissbrauchs, hepatitis, pankreatitis.

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EP1814533A2
EP1814533A2 EP05814328A EP05814328A EP1814533A2 EP 1814533 A2 EP1814533 A2 EP 1814533A2 EP 05814328 A EP05814328 A EP 05814328A EP 05814328 A EP05814328 A EP 05814328A EP 1814533 A2 EP1814533 A2 EP 1814533A2
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EP
European Patent Office
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disease
sub
hepatitis
general formula
alkylamine
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05814328A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Haehner
Dieter Mueller-Enoch
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Original Assignee
Individual
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • Alcohol abuse hepatitis, pancreatitis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, diabetes, toxic kidney disease,
  • the invention relates to the use of lipophilic alkyl groups on and substances having hydrophilic radicals for the preparation of pharmaceutical preparations.
  • Alcohol-induced inflammation of the liver is an optionally life-threatening disease, which may be accompanied by fever, jaundice and an increase in white blood cells.
  • Alcohol-induced inflammations of the liver can be cured by complete alcohol abstinence, excluding scarring in liver cirrhosis.
  • complete alcohol abstinence is not readily achievable in practice.
  • hepatides In addition to these alcohol-induced so-called fatty hepatitis or alcoholic steato-hepatitis (ASH), hepatides also develop in persons who do not engage in alcohol abuse or who do not drink any alcohol at all. Such hepatides are produced, for example, by environmental poisons, for example se when working in paint shops and / or induced by drugs.
  • environmental poisons for example se when working in paint shops and / or induced by drugs.
  • Alzheimer's disease is a progressive dementia disease, which ultimately leads to the complete loss of memory and personality. It is caused by protein deposits in nerve cells, the plaques, which are formed from ß-amyloid or so-called ⁇ -proteins. The actual cause is unknown so far, with both metabolic disorders, gene mutations, as well as so-called slow virus infections or prions are discussed.
  • ROS reactive oxygen species
  • Parkinson's disease is a degeneration of dopaminergic neurons in the substantia nigra of the brain. It is the most common neurological disease in old age. Beginning signs are here in particular trembling movements (tremor), a depressive mood, apathy as well as slowed thinking.
  • cytochromes are a multiplicity of different enzymes whose active center has a heme structure. They catalyze at a Dahl ⁇ number of oxidation reactions the transfer of electrons to an acceptor, which is, for example, when cytochrome c, molecular oxygen ( "O 2 *) thereby forming a free radical superoxide anion.
  • O 2 * molecular oxygen
  • cytochrome P450 which is Again, in a variety of completely different forms, such as IAl, 2Bl, 2C9, 2J2, 2El, 3Al etc.
  • the rat cytochrome P 450 2B1 and human cytochrome P 450 2EI differ in their amino acid sequence by about 60%, i. that both the structures of the active and catalytic centers as well as the size and shape of the access channels for the substrate differ considerably.
  • the isoform 2El reacts with much smaller molecules, such as ethanol, acetone or p-nitrophenol.
  • cytochrome P450-2E1 It is known that the synthesis of cytochrome P450-2E1 is induced both in alcohol consumption and in non-alcoholic fatty liver hepatitis.
  • the function and mode of action of this isoform, which is greatly different from other cytochromes, is described, for example, by MH Wang et al in Archives of Biochemistry and Biophysics, (1995) Vol. 317, pages 299 to 304. Thereafter, the enzyme has an approximately 15- ⁇ long binding pocket, at the end of which the reactive center is seated with a hemming ring having a central internal atom.
  • Müller-Enoch et al. describe in Z. Naturforsch. (2001) 56c, pages 1082-1090, the inhibition of rat cytochrome P450 2Bl by Lysophosphatidylcholinen, lysophosphatidylinositol and arachidonic and oleic acids or by means of monoacylglycerols, monooleylglycerols, and monopalmitoylglycerols.
  • the object of the invention is the development and the consequences of alcoholic and non-alcoholic liver diseases, viral hepatitis of diabetes mellitus type 1 and type 2, pancreatitis, acute renal failure, toxic kidney diseases, side effects when using chemotherapeutic agents, Alzheimer's and Parkinson's disease, Wilson's disease, siderosis and arteriosclerosis to avoid and / or mitigate their course and / or stop altogether.
  • the invention also aims at organ damage in ischemic Zu ⁇ states, z. B. during reperfusion to mitigate and / or avoid ver ⁇ .
  • the invention also aims to treat the organotoxicity of environmental toxins and drugs.
  • the cytochrome P 450 especially the isoforms of group 2, especially 2El, and 2C9, the formation of reactive oxygen species (ROS), in particular oxygen radicals such as the Superoxidanion and the Prevent hydroxyl radical ( » OH) that is not consumed in a direct redox reaction by administering a substance that has a hydrophobic alkyl chain and a polar hydrophilic end.
  • ROS reactive oxygen species
  • Such substances have a hydrophilic and hydrophilic region of at least six carbon atoms in length.
  • These can be both synthetic single-chain lipids such as, for example, alkylphosphocholines, alkylcoumarins or else alkylsulphonic acids, and of course single-chain lipids such as corresponding fatty acids, fatty acid esters or sphingosine or lysophosphatidylinositol. This is all the more surprising than it is known that this isoform in its natural function is responsible for the oxidation of small molecules, such as ethanol and acetone.
  • R represents an alkyl radical which preferably has 7 to 27 C atoms.
  • alkyl radicals having a length of at least 8 carbon atoms with a length of at least 10, in particular at least 11 or 12, carbon atoms being very particularly preferred.
  • alkyl radicals having a maximum number of 20 carbon atoms are preferred, with a maximum size of 18, in particular a maximum of 17 or 16 carbon atoms being very particularly preferred.
  • the alkyl radical may also be straight-chain or branched and may contain one or more carbon double and / or triple bonds.
  • the alkyl radical has not more than 7, in particular not more than 5 double bonds, and preferably contains not more than 3, in particular 2 triple bonds.
  • the alkyl radical may optionally be substituted by further groups as long as these do not affect the hydrophobic behavior of the radical R.
  • Preferred substituents are Ci- Ce alkyl, preferably C vor ⁇ x - to C 4 -, which may also be branched, even though, but are vorzugeweise straight chain.
  • A represents a carbonyl, carboxylic acid, phosphoric acid, amino, ether or mercapto ether group, each having the general formula -CO-, -COO-, PO x 2 ' -, NH Y - and / or -S-.
  • X is a hydrogen atom, a polycyclic, aromatic or aliphatic water-soluble hydrocarbon which contains at least one heteroatom and which is optionally connected to the alkyl radical R with ring closure and to improve the water solubility oxygen, nitrogen and / or sulfur heteroato ⁇ contains me in the ring and / or as or in the substituent.
  • x is a polyol, an amino acid, a sugar, an alkylamine, a Ci to C 3 - alkyl amine, a Ci to C 3 - hydroxyalkyl and / or a Ci to C 3 carboxylic acid.
  • Suitable polyols are all polyhydroxy radicals having multiple hydroxyl groups, such as, for example, glycol, glycerol and cyclic alcohols, for example inositol, sugars and oligosaccharides and sugar residues, which can be either one or more C 5 or C 6 sugars.
  • the substances which have detergent properties and which contain an alkyl or alkyl radical.
  • the substances can be either non-ionic, ionic and zwitterionic detergents, and in particular have a critical micelle concentration (CMC) * 10 "2 M and O, 5 * 1CT S M to between 0.5.
  • CMC critical micelle concentration
  • Preferred substances according to the invention also include fatty acids, phosphoric esters, in particular phosphodiester, fatty acid esters, in particular with alkylamines and amino acids, sphingosine and sphingosine derivatives, and also cyclic alkyls and alkylene derivatives of the general formula CH 3 -RX.
  • Phosphodiesters which can be used according to the invention have the general formula H 3 CR-PO 4 --X, where R has an alkyl radical having 4 to 26 carbon atoms, which is preferably straight-chain. Particularly preferred radicals R are - (CH 2 ) 4 to 24 - #
  • X is a water-solubility-mediating hydrophilic radical or group which in particular has heteroatoms such as N, S, O and in particular contains amino, ammonium and hydroxyl groups.
  • X can also represent hydrogen, so that a phosphorus monoester is formed.
  • Preferred radicals X are amino acids, in particular ⁇ , ⁇ , Y and / or U) amino acids, as well as
  • Preferred fatty acid amino acid esters are in particular carnitine esters of the general formula
  • Substances comprise sphingosines and sphingosine derivatives of the general formula R-Pi-Y, where R is a sphingosyl radical of the general formula
  • Pi is a phosphate radical.
  • Sphingosyl derivatives are understood as meaning any structurally analogous changes in the basic structure, for example a shortening or lengthening of the hydrocarbon chain, the addition of additional double bonds, hydroxyl and / or amino groups or the replacement of these groups by H radicals.
  • Preferred radicals Y groups include hydrogen, choline, sugar radicals such as glucose, galactose and oligosaccharides and cyclic polyalkhol such as inositol, especially myo-inositol.
  • substances whose hydrophilic group comprises a water-soluble, cyclic or polycyclic aromatic and / or aliphatic hydrocarbon radical which increases the solubility of the heteroatoms, in particular o, N and or S in the ring and / or in a substituent thereof or as a substituent itself.
  • the substances which can be used according to the invention also include cyclic alkyl and alkylene derivatives of the general formula
  • X is a water-soluble cyclic hydrocarbon radical which may be aliphatic or aromatic and which has heteroatoms, in particular O, N and / or S.
  • the cyclic hydrocarbons may be connected to the radical R with ring closure, as long as their hydrophobic properties do not change. It is particularly preferred to suppress the formation of micellar structures by means of such cyclic hydrocarbons.
  • Preferred compounds are phosphocholines which, in addition to their phosphocholine group, have no esters, hydroxyl or amino or amido groups or derivatives thereof.
  • X is a Phosphocholinrest and especially a -PO 4 "-R'-N + R 3", wherein R 1 is a C 1 - C 6 alkyl, particularly Ci - C 3 radical and R "are each independently a hydrogen , Methyl, ethyl and / or propyl may be.
  • Such a very particularly preferred substance is hexadecylphosphocholine.
  • L-O-octadecyl-2-O-methyl-Sn-glycerol-3-phosphocholine is also very particularly preferred.
  • Such substances are beispiels ⁇ example in Matzke et al. in European Journal of Cell Biology 80, (2001) 1-10.
  • liver damage or other alcohol-related, inflammatory processes are in particular liver damage or other alcohol-related, inflammatory processes.
  • these are in particular liver damage or other alcohol-related, inflammatory processes.
  • liver damage In addition to the purely alcoholic liver damage and dietary and endocrine factors such.
  • Such alcoholic and non-alcoholic fatty liver diseases are often associated with a viral infection of the liver. This can lead to a very rapid progression of the disease. It has been shown that this z. B. is also due to a synergistic production of reactive oxygen species (ROS) and the associated cell damage. All the aforementioned diseases or their causes or consequences can be treated with the inventive means.
  • ROS reactive oxygen species
  • alcohol abuse also leads to damage of other organs, such as the pancreas, the heart or the nervous system.
  • inflammations of the pancreas are also particularly suitable for the treatment of inflammations of the pancreas.
  • Such inflammations or pancreatitis in addition to alcohol abuse, can also be caused by toxic substances. These include, in particular, environmental toxins, such as occupational chemicals or even medicines. Also viral infections or metabolic-endocrine factors can cause such pancreatic inflammation, in all cases reactive oxygen species being involved in the disease development and progression of the disease.
  • the inventive Pharmaceutical proved to be suitable. It has in fact been shown that ⁇ -islet cells are particularly sensitive to oxidative processes and that they rapidly decrease with increased oxidative stress. This oxidative stress can be avoided with the pharmaceutical according to the invention, but at least greatly reduced.
  • the pharmaceutical of the invention has been found to be effective. It has been found, for example, that with the substances according to the invention the concentration of dopamine can be increased by reduced degradation.
  • toxic kidney diseases as well as other diseases, such as. B. by side effects in the administration of Che ⁇ motherapeutika, in particular cell toxins such as metal complexes such as cisplatin, carboplatin, Titanocendichlorid or gold complexes are caused to be treated with the medicament according to the invention tel.
  • cell toxins such as metal complexes such as cisplatin, carboplatin, Titanocendichlorid or gold complexes are caused to be treated with the medicament according to the invention tel.
  • the organotoxicity of metal complexes or other toxic agents such as halogenated hydrocarbons, both mono- and also polihalogenated hydrocarbons including halothane-type vapor anesthetics, and corresponding aromatic hydrocarbons, nitrosamines, Acrylamide or drugs, such as paracetamol, methotrexate, isoniazid or aminoglycide antibiotics or x-ray contrast agents.
  • the medicament according to the invention is thus also suitable for the treatment of the organotoxicity of environmental poisons, in particular as an antidote for this to organs such as liver, kidney, central nervous system, pancreas, etc.
  • the pharmaceutical preparation according to the invention for the treatment of acute renal failure, in particular renal failure caused by drug-induced intoxication, haemolytic diseases, hemolytic uremic syndrome (Gasser syndrome), rhabdomyolysis (destruction of striated skeletal muscle), circulatory ischemic processes and / or viral infection.
  • acute renal failure in particular renal failure caused by drug-induced intoxication, haemolytic diseases, hemolytic uremic syndrome (Gasser syndrome), rhabdomyolysis (destruction of striated skeletal muscle), circulatory ischemic processes and / or viral infection.
  • it has been shown to treat damage caused by crushing of the striated muscle (crush syndrome) and / or its demise upon administration of drugs (such as CSE inhibitors, eg Lipobay).
  • the agent according to the invention is thus also particularly suitable for the prevention of reperfusion damage in transplanted organs.
  • Such organs are kept in a cooled nutrient solution until their transplantation into the body of a new recipient. After transplantation, they are then again perfused with body fluids after connection to the circulatory system of the recipient, which leads to reperfusion damage.
  • the substances according to the invention have proved to be especially inhibitors of the human isoforms of the gene family 2 of the cytochrome P450 and in particular of the isoforms 2E1 and 2C9 and diseases caused by them.
  • Example 1 The substances according to the invention have proved to be especially inhibitors of the human isoforms of the gene family 2 of the cytochrome P450 and in particular of the isoforms 2E1 and 2C9 and diseases caused by them.
  • Example 1 Example 1 :
  • Enzyme activity determinations p-nitrophenol is considered a specific substrate for cytochrome P450 2El. The determination of the p-nitrophenol hydroxylase activity was based on the work of J.W. Allison and B.L. Robinson, Anal. Biochem. 219, 49-52, 1994.
  • a microsomal fraction was obtained from a human liver as described by MH Wang et al. described in the aforementioned work.
  • the cytochrome P450-mediated oxygen production was determined by fluorimetry using the dichlorofluorescein method (BASF BA et al., Journal of Immunology 130 (4) p. 1910, 1983). The detection is carried out as a function of ver ⁇ different specific substrates of the isoform of gene family 2, z. ChIP 2C9: diclofenac, ChIP 2Cl: p-nitrophenol) and depending on various inhibitory substances (eg alkylphosphocholines, sphingolipids, lysophospholipids). In all cases, a concentration-dependent decrease in the ROS-mediated dichlorofluorescein fluorescence occurred (complete suppression in the range of about 5-15 microns).

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Abstract

Es wird eine pharmazeutische Zubereitung zur Vorbeugung, Behandlung und Linderung von Folgen des Alkoholmissbrauchs, der viralen Hepatitis, der Steato-Hepatitis, der akuten und chronischen Pankreatitis, der Alzheimererkrankung, Morbus Parkinson, toxi schen Nierenerkrankungen, akutem Nierenversagens, toxischen Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Chemotherapeutika, Diabetes mellitus, Morbus Wilson, Siderosen und/oder von Ischämie-Reperfusionsschäden, der Arteriosklerose sowie als Antidote gegen Umweltgifte und Medikamentenintoxikation beschrieben. Die Zubereitung enthält als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel R - A - X, - R einen C<SUB>5</SUB> - C<SUB>27</SUB> - Alkylrest darstellt, der geradkettig oder verzweigt ist, der Doppel- und/oder Dreifachbindungen aufweisen und der substituiert sein kann und - A- eine -CO-, -COO-, -PO<SUB>x</SUB> <SUP>2-</SUP>

Description

Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Folgen des
Alkoholmissbrauchs, Hepatitis, Pankreatitis, Alzheimererkran- kung, Morbus Parkinson, Diabetes, toxischen Nierenerkrankungen,
Reperfusionsschäden, der Arteriosklerose sowie als Antidote gegen Umweltgifte und Medikamentenintoxikation
Beschreibung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von lipophilen Alkylgrup- pen auf sowie hydrophile Reste aufweisenden Substanzen zur Her¬ stellung von pharmazeutischen Zubereitungen.
Übermäßiger dauerhafter Alkoholkonsutn führt zu einer Leberer¬ krankung, der so genannten Fettleber, die sich zu einer Leber¬ entzündung bzw. Hepatitis und im Spätstadium zu einer Leberzir¬ rhose entwickeln kann. Dabei hängt das Risiko und das Ausmaß des jeweiligen Leberschadens direkt von der Menge und der Dauer des Alkoholkonsums ab, wobei das Risiko individuell unterschiedlich ist. Eine alkoholbedingte Entzündung der Leber (Alkoholhepati¬ tis) stellt eine ggf. lebensbedrohliche Erkrankung dar, die mit Fieber, Gelbsucht sowie einer Erhöhung der weißen Blutkörperchen einhergehen kann. Derartige alkoholbedingte LeberentZündungen sind durch völlige Alkoholabstinenz ausheilbar, Vernarbungen bei der Leberzirrhose ausgenommen. Da jedoch Alkoholmissbrauch häu¬ fig von einem starken Suchtverhalten geprägt wird, ist in der Praxis eine vollständige Alkoholabstinenz nicht ohne weiteres erreichbar. Neben dieser alkoholinduzierten so genannten FettIe- berhepatitis oder alkoholischen Steato-Hepatitis (ASH) entstehen auch Hepatiden bei Personen, welche keinen Alkoholmissbrauch betreiben oder überhaupt keinen Alkohol zu sich nehmen. Solche Hepatiden werden beispielsweise durch Umweltgifte, beispielswei- se bei Arbeiten in Lackierwerken und/oder auch durch Medikamente induziert.
Die Alzheimersche Erkrankung ist eine fortschreitende Demenzer¬ krankung, welche letztlich zum völligen Verlust des Gedächtnis¬ ses und der Persönlichkeit führt. Hervorgerufen wird sie durch Proteinablagerungen in Nervenzellen, den Plaques, welche aus ß- Amyloid- bzw. so genannten τ-Proteinen gebildet werden. Die eigentliche Ursache ist bislang unbekannt, wobei sowohl metabo¬ lische Störungen, Genmutationen, sowie so genannte Slow-Virus- Infektionen bzw. Prionen diskutiert werden.
Bei der Alzheimerschen Erkrankung ist bekannt, dass im Gehirn von transgenen Mäusen ein Auslöser der Plaquebildung eine Lipid- oxidation ist, die zu einem G-Amyloid-Vorläuferprotein führt, welches die bekannten Plaques ausbildet. Eine solche Lipidoxida- tion wird durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS) hervorgerufen.
Bei der Parkinsonschen Erkrankung handelt es sich um eine Dege¬ neration dopaminerger Neurone in der Substantia Nigra des Ge¬ hirns. Dabei handelt es sich um die häufigste neurologische Erkrankung im höheren Lebensalter. Beginnende Anzeichen sind hier insbesondere zitternde Bewegungen (Tremor) , eine depressive Grundstimmung, Apathie sowie verlangsamtes Denken.
Es ist bekannt, dass Oxidationsprozesse im Stoffwechsel mit Hilfe von Cytochromen erfolgen. Bei den Cytochromen handelt es sich um eine Vielzahl verschiedener Enzyme, deren aktives Zent¬ rum eine Hämstruktur aufweist. Sie katalysieren bei einer Viel¬ zahl von Oxidationsreaktionen den Transfer von Elektronen auf einen Akzeptor, der beispielsweise beim Cytochrom c molekularer Sauerstoff ist, wodurch ein radikalisches Superoxidanion (O2*") gebildet wird. Das Cytochrom c selbst kommt in praktisch allen Organismen vor, die eine mitochondriale Atmungskette aufweisen, d. h. in sämtlichen Pflanzen und Tieren sowie in eukariotischen Mikroorganismen. Interessant hierbei ist, dass sich Cytochrom c während der Evolution seit seiner Entstehung vor über 1,5 Milli¬ arden Jahren kaum verändert hat. Neben dem Cytochrom c existie¬ ren eine Reihe weiterer Cytochrome, die sich sehr stark vom Cytochrom c unterscheiden und die völlig verschiedene Oxidie- rungs- bzw. Hydroxilierungsreaktionen im Stoffwechsel durchfüh¬ ren. Eine wichtige Gruppe hierbei ist das Cytochrom-P450, wel¬ ches wiederum in einer Vielzahl völlig verschiedener Formen vorliegt, wie IAl, 2Bl, 2C9, 2J2, 2El, 3Al etc.
So unterscheiden sich beispielsweise das Cytochrom P 450 2Bl der Ratte und humanes Cytochrom P 450 2El in ihrer Aminosäurense¬ quenz zu circa 60%, d.h. dass sich sowohl die Strukturen der aktiven und katalytischen Zentren sowie die Größe und Form der Zugangskanäle für das Substrat ganz erheblich unterscheiden. Dies führt letztlich auch dazu, dass beide Enzyme völlig ver¬ schiedene Substratklassen metabolisieren, d. h. die Isoform 2El reagiert mit wesentlich kleineren Molekülen, beispielsweise Ethanol, Aceton oder auch p-Nitrophenol . Dies ist für sämtliche Isoformen der P 450-Hämproteine geradezu charakteristisch, d. h. es kann deshalb von einer Isoform nicht auf die andere geschlos¬ sen werden. Diese mit der Isoform 2Bl der Ratte gewonnenen Er¬ kenntnisse sind somit nicht auf die 2El Isoform des Menschen übertragbar.
Es ist bekannt, dass sowohl bei Alkoholkonsum als auch bei der nichtalkoholischen Fettleberhepatitis die Synthese des Cytoch- roms P450-2E1 induziert wird. Die Funktion und Wirkungsweise dieser von anderen Cytochromen stark verschiedenen Isoform ist beispielsweise von M. H. Wang et al in Archives of Biochemistry and Biophysics, (1995) Vol. 317, Seite 299 bis 304 beschrieben. Danach weist das Enzym eine ca. 15 Ä lange Bindungstasche auf, an deren Ende das reaktive Zentrum mit einem ein zentrales Ei¬ senatom aufweisenden Hämring sitzt.
Müller-Enoch et al. beschreiben in Z. Naturforsch. (2001) 56c, Seite 1082-1090 die Inhibierung von Cytochrom-P450 2Bl der Ratte mittels Lysophosphatidylcholinen, Lysophosphatidylinositol sowie Arachidon- und Oleinsäuren bzw. mittels Monoacylglycerolen, Monooleylglycerolen, und Monopalmitoylglycerolen.
Des weitern beschreiben T. Haehner, D. Müller-Enoch et al in Z. Naturforschung (2004) 59c, Seite 599-605 den Einfluss von ein- kettigen Lipidmolekülen auf die Aktivität der Isoform Cytochrom P 450 2Bl der Ratte.
Die Erfindung hat zum Ziel, die Entstehung und die Folgen von alkoholischen und nichtalkoholischen Lebererkrankungen, von viraler Hepatitis von Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, Pankreatitis, von akutem Nierenversagen, von toxischen Nierener¬ krankungen, Nebenwirkungen beim Einsatz von Chemotherapeutika, der Alzheimerschen sowie der Parkinsonschen Erkrankung, Morbus Wilson, Siderosen sowie der Arteriosklerose zu vermeiden und/oder deren Verlauf abzumildern und/oder ganz zu stoppen. Die Erfindung hat auch zum Ziel, Organschäden bei ischämischen Zu¬ ständen, z. B. bei der Reperfusion zu mildern und/oder zu ver¬ meiden. Schließlich hat die Erfindung auch zum Ziel, die Organo- toxizität von Umweltgiften und Arzneistoffen zu behandeln.
Dieses Ziel wird durch die in den Ansprüchen definierten Merkma¬ le erreicht.
Es wurde nämlich überraschenderweise gefunden, dass am Cytochrom P 450, insbesonders an den Isoformen der Gruppe 2, speziell 2El, sowie 2C9, die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) , insbesonders Sauerstoffradikale wie das Superoxidanion sowie das Hydroxylradikal (»OH) , die nicht in einer direkten Redoxreaktion verbraucht werden, durch Verabreichung einer Substanz verhindern lässt, die eine hydrophobe Alkylkette sowie ein polares hydrophiles Ende aufweist. Solche Substanzen weisen einen min¬ destens sechs Kohlenstoffatome langen hydrophoben und einen hydrophilen Bereich auf. Dies können sowohl synthetische einket- tige Lipide wie beispielsweise Alkylphosphocholine, Alkylcumari- ne oder auch Alkylsulfonsäuren sein als auch natürlich einketti- ge Lipide wie entsprechende Fettsäuren, Fettsäureester oder Sphingosin oder Lysophosphatidylinositol . Dies ist umso überra¬ schender als bekannt ist, dass diese Isoform in ihrer natürli¬ chen Funktion für die Oxidation von kleinen Molekülen, wie Etha- nol und Aceton verantwortlich ist.
Die erfindungsgemäß verwendeten Substanzen zur Herstellung eines Pharmazeutikums weisen insbesondere die allgemeine Formel R-A-X auf. Dabei stellt R einen Alkylrest dar, der vorzugsweise 7 bis 27 C-Atome aufweist. Besonders bevorzugt sind Alkylreste mit einer Länge von mindestens 8 C-Atomen, wobei eine Länge von mindestens 10, insbesondere mindestens 11 bzw. 12 C-Atomen ganz besonders bevorzugt ist. Des weiteren sind Alkylreste mit einer maximalen Anzahl von 20 C-Atomen bevorzugt, wobei eine Größe von maximal 18, insbesondere maximal 17 bzw. 16 C-Atomen ganz beson¬ ders bevorzugt ist. Der Alkylrest kann ggf. auch sowohl gerad- kettig als auch verzweigt sein und kann ein oder mehrere Kohlen¬ stoff-Doppel- und/oder auch Dreifachbindungen enthalten. Vor¬ zugsweise weist der Alkylrest jedoch nicht mehr als 7, insbeson¬ dere nicht mehr als 5 Doppelbindungen, auf und enthält vorzugs¬ weise nicht mehr als 3, insbesondere 2 Dreifachbindungen. Der Alkylrest kann ggf. mit weiteren Gruppen substituiert sein, solange diese dae hydrophobe Verhalten des Restes R nicht beein¬ flussen. Bevorzugte Substituenten sind Ci- Ce-Alkylreste, vor¬ zugsweise Cx- bis C4-, die selbst zwar ebenfalls verzweigt sein können, jedoch vorzugeweise geradkettig sind. A stellt eine Carbonyl-, Carbonsäure-, Phosphorsäure-, Amino-, Äther- oder Mercaptoäthergruppe dar, mit der jeweils allgemeinen Formel -CO-, -COO-, POx 2'-, NHY- und/oder -S-.
X ist ein Wasserstoffatom, ein polycyclischer, aromatischer oder aliphatischer wasserlöslicher Kohlenwasserstoff, der mindestens ein Heteroatom enthält und, der ggf. unter Ringschluss mit dem Alkylrest R verbunden ist und der zur Verbesserung der Wasser¬ löslichkeit Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelheteroato¬ me enthält und zwar im Ring und/oder als bzw. im Substituent. Des weiteren steht x für ein Polyol, eine Aminosäure, einen Zucker, ein Alkylamin, ein Ci- bis C3- Alkylamin, ein Ci- bis C3- Hydroxyalkyl und/oder eine Ci- bis C3-Carbonsäure. Als Polyol eignen sich sämtliche mehrfache Hydroxygruppen aufweisende Al- kylreste, wie beispielsweise Glycol, Glycerin und zyklische Alkohole, wie beispielsweise Inositol, Zucker sowie Oligosaccha¬ ride und Zuckerreste, die sowohl ein oder mehrere C5- oder auch C6-Zucker sein können.
Erfindungsgemäß sind auch sämtliche Substanzen verwendbar welche Detergenzeigenschaften aufweisen und die einen Alkyl- bzw. Alky- lenrest enthalten. Die Substanzen können sowohl nichtionische, ionische als auch zwitterionische Detergenzien sein und weisen insbesondere eine kritische Micellenkonzentration (CMC) zwischen 0,5*10"2 M und O,5*1CTS M auf.
Bevorzugte erfindungsgemäße Substanzen umfassen auch Fettsäuren, Phosphorester, insbesondere Phosphordiester, Fettsäureester, insbesondere mit Alkylaminen und Aminosäuren, Sphingosin und Sphingosinderivate sowie cyclische Alkyle und Alkylenderivate der allgemeinen Formel CH3-R-X.
Erfindungsgemäß verwendbare Fettsäuren der allgemeinen Formel H3C-R-COOH können sowohl ungesättigt als auch gesättigte Fett- säuren enthalten, wobei R eine beliebige Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 26 C-Atomen darstellt. Bevorzugte Ketten R sind. -(CH2)S bis 7 CH=CH(CH2), -, - (CH2) 7CH=CH(CH2) i3 -,
- (CH2) 3 (CH2CH=CH) 2 bis 4 (CH2) 7 bis 3 - , - (CH2CH=CH) 3 bis 6 (CH2) 7 bis 2 -
Erfindungsgemäß verwendbare Phosphodiester weisen die allgemeine Formel H3C-R-PO4--X auf, wobei R ein Alkylrest mit 4 bis 26 Koh¬ lenstoffatomen aufweist, der vorzugsweise geradkettig ist. Be¬ sonders bevorzugte Reste R sind -(CH2)4bis 24 -#
- ( CH2 ) s bis7CH=CH ( CH2 ) 7 - , - ( CH2 ) 3 ( CH2CH=CH) 2 bis 4 (CH2 ) 7 bis 3 - ,
- (CH2CH=CH) 3 bis s (CH2 ) 7 bis 2 -
wobei X ein die Wasserlöslichkeit vermittelnder hydrophiler Rest bzw. Gruppe ist, die insbesonders Heteroatome wie N, S, O auf¬ weist und insbesonders Amino-, Ammonium- sowie Hydroxygruppen enthält. Gegebenenfalls kann X auch Wasserstoff darstellen, so dass ein Phosphormonoester entsteht.
Bevorzugte Reste X sind Aminosäuren, insbesonders α, ß, Y und /oder U) Aminosäuren, sowie
- ( CH2 ) 2 bis 4 -
Bevorzugte Fettsäure-Aminosäureester sind insbesonders Carnitin- ester der allgemeinen Formel
H3C-R-C-O-CH-CH2-N+-CH3 CH2 CH3 COOH
wobei R
-(CH2)6- bis -(CHz)22-, - (CH2) 5 bis 7CH=CH(CH2) 7 -,
-(CH2)3(CH2CH=CH)2 bis 4 (CH2) 7 bis 3 -, - (CH2CH=CH)3 bis 6 (CH2) 7 bis 2 - Weitere bevorzugt erfindungsgemäß verwendbare Substanzen umfas¬ sen Sphingosine und Sphingosinderivate der allgemeinen Formel R-Pi-Y, wobei R ein Sphingosyl-Rest der allgemeinen Formel
HO NH2 H3C- (H2C) 12-HC=CH-CH-CH-CHOH
darstellt und Pi ein Phosphatrest ist. Als Sphingosyl-Derivate sind alle beliebigen strukurell analogen Veränderungen der Grundstruktur zu verstehen, wie beispielsweise eine Verkürzung oder Verlängerung der Kohlenwasserstoffkette, die Hinzufügung zusätzlicher Doppelbindungen, Hydroxy- und/oder Aminogruppen bzw. der Austausch dieser Gruppen durch H-Reste. Bevorzugte Reste Y-Gruppen umfassen Wasserstoff, Cholin, Zuckerreste wie Glukose, Galaktose sowie Oligosaccharide und cyclische Polyalko- hole wie Inositol, insbesondere myo-Inositol .
Des weiteren sind in einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausfüh¬ rungsform auch solche Substanzen verwendbar, deren hydrophile Gruppe aus einem wasserlöslichen, cyclischen oder polycyclischen aromatischen und/oder aliphatischen Kohlenwasserstoffrest be¬ steht, der zur Erhöhung der Löslichkeit der Heteroatome, insbe¬ sonders o, N und oder S enthält und zwar im Ring und/oder in einem Substituent davon oder als Substituent selbst. Zu den erfindungsgemäß verwendbaren Substanzen zählen auch zyk¬ lische Alkyl- und Alkylenderivate der allgemeinen Formel
H3C- (R) -X
wobei R ein C4 bis C2s Alkylrest und insbesondere - (CH2) 4 bis 24 - , " (CH2) 5 bis 7 CH=CH (CH2) 7 - ,
- (CH2) 3 (CH2CH=CH) 2 bis 4 (CH2) 7 bis 3 ~ , - (CH2CH=CH)3 bis β CH2 7 bis 2 - ist, und X ein wasserlöslicher cyclischer Kohlenwasserstoffrest ist, der aliphatisch oder aromatisch sein kann und der Heteroatome, insbesondere O, N und/oder S aufweist. Dabei können die cycli- schen Kohlenwasserstoffe mit dem Rest R unter Ringschluss ver¬ bunden sein, solange sich deren hydrophobe Eigenschaften dabei nicht ändern. Besonders bevorzugt ist es dabei, mittels derarti¬ ger cyclischer Kohlenwasserstoffe die Ausbildung von micellaren Strukturen zu unterdrücken. Bevorzugte Verbindungen sind Phosphocholine, die neben ihrer Phosphocholingruppe keine Ester, Hydroxy- oder Amino- bzw. Amidogruppen bzw. Derivate davon auf¬ weisen. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist X ein Phosphocholinrest und insbesonders ein -PO4 "-R'-N+R3", wobei R1 ein C1 - C6 Alkylrest, insbesonders Ci - C3 Rest und R" jeweils unabhängig ein Wasserstoff, Methyl-, Ethyl- und/oder Propylrest sein kann.
Eine derartige, ganz besonders bevorzugte Substanz ist Hexade- cylphosphocholin. Schließlich ist auch noch l-0-octadecyl-2-0-methyl-sn-glycerlo-3-phosphocholin ganz besonders bevorzugt. Derartige Substanzen sind beispiels¬ weise bei Matzke et al . im European Journal of Cell Biology 80, (2001) 1-10 beschrieben.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich mit diesen Substanzen die Folgen von Alkoholmissbrauch vermeiden und/oder vermindern lassen. Dies sind insbesondere Leberschäden oder auch andere alkoholbedingte, entzündliche Prozesse. Neben den rein alkoholisch bedingten Leberschäden können auch ernährungsbeding¬ te und endokrine Faktoren, wie z. B. Adipositas, aber auch Dia¬ betes Mellitus und Hyperlipidämie ebenfalls alkoholunabhängig eine schwere Leberschädigung verursachen, die über eine Fettle¬ berhepatitis (nicht-alkoholische Steato-Hepatitis = NASH) bis hin zur Leberzirrhose reichen kann. Derartige alkoholische und nicht-alkoholische Fettlebererkrankungen gehen häufig mit einer viralen Infektion der Leber einher. Dabei kann es zu einem sehr schnellen Fortschreiten der Erkrankung kommen. Es hat sich ge¬ zeigt, dass dies z. B. auch auf eine synergistische Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) und den damit verbundenen Zellschäden zurückzuführen ist. Alle vorgenannten Erkrankungen bzw. deren Ursachen oder Folgen sind mit den erfinderischen Mitteln behandelbar.
Darüber hinaus führt Alkoholmissbrauch auch zur Schädigung wei¬ terer Organe, wie beispielsweise der Bauchspeicheldrüse, dem Herz oder dem Nervensystem.
Es wurde auch gefunden, dass diese Substanzen sich auch beson¬ ders gut zur Behandlung von Entzündungen der Bauchspeicheldrüse eignen. Derartige Entzündungen bzw. Pankreatitiden können neben Alkoholmissbrauch auch durch toxische Substanzen hervorgerufen werden. Hierzu zählen insbesonders Umweltgifte, wie Berufschemi¬ kalien oder auch Medikamente. Auch virale Infektionen oder meta- bolisch-endokrine Faktoren können derartige PankreasentZündungen verursachen, wobei in allen Fällen reaktive Sauerstoffspezies an der Krankheitsentstehung und am Fortschreiten der Erkrankung beteiligt sind.
Auch bei der Behandlung von Diabetes mellitus, sowohl bei Diabe¬ tes mellitus Typ 2 als auch Typ 1, hat sich das erfindungsgemäße Pharmazeutikum als geeignet erwiesen. Es hat sich nämlich ge¬ zeigt, dass ß-Inselzellen gegenüber oxidativen Prozessen beson¬ ders empfindlich sind und dass diese bei erhöhtem oxidativen Stress rapide abnehmen. Dieser oxidative Stress lässt sich mit dem erfindungsgemäßen Pharmazeutikum vermeiden, zumindestens jedoch massiv verringern.
Auch bei der Behandlung der Alzheimer-Erkrankung, sowie beim Morbus Parkinson hat sich das erfindungsgemäße Pharmazeutikum als wirksam erwiesen. Dabei hat es sich beispielsweise gezeigt, dass sich mit den erfindungsgemäßen Substanzen die Konzentration von Dopamin durch verminderten Abbau erhöhen lässt .
Auch toxische Nierenerkrankungen, sowie andere Erkrankungen, wie sie z. B. durch Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Che¬ motherapeutika, insbesondere Zellgiften, wie Metall-Komplexe wie Cisplatin, Carboplatin, Titanocendichlorid oder Goldkomplexe hervorgerufen werden, sind mit dem erfindungsgemäßen Arzneimit¬ tel zu behandeln. Hierbei hat es sich insbesondere gezeigt, dass sich die Organotoxizität von Metall-Komplexen oder auch anderen toxischen Mitteln, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen und zwar sowohl mono- wie auch polihalogenierte Kohlenwasserstoffe darunter auch Dampfnarkotika vom Halothan-Typ, sowie entspre¬ chende aromatische Kohlenwasserstoffe, Nitrosamine, Acrylamid oder Arzneimittel, wie Paracetamol, Methotrexat, Isoniazid oder Aminoglykorid-Antibiotika oder Röntgen-Kontrastmittel verhindern lässt. Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist somit auch zur Behandlung der Organotoxizität von Umweltgiften, insbesonders als Antidot hierfür an Organen, wie Leber, Niere, zentrales Nervensystem, Pankreas etc. geeignet.
Ebenso geeignet ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zube¬ reitung zur Behandlung des akuten Nierenversagens, insbesonders solchen Nierenversagen, die durch medikamentöse Intoxikation, hämolytische Erkrankungen, das hämolytisch-urämische Syndrom (Gasser Syndrom) , die Rhabdomyolyse (Untergang der quergestreif¬ ten Skelettmuskulatur) , durch zirkulatorisch-ischämische Prozes¬ se und/oder eine virale Infektion hervorgerufen wurde. Darüber hinaus hat sie sich zur Behandlung von Schäden erwiesen, die durch Quetschung der quergestreiften Muskulatur (Crush-Syndrom) und/oder deren Untergang bei Verabreichung von Medikamenten (wie z. B. CSE Inhibitoren, z. B. Lipobay) erwiesen.
Ganz besonders hat es sich als geeignet erwiesen, Schäden zu vermeiden, die durch Reperfusion von biologischen Geweben ent¬ stehen, wie beispielsweise nach Organinfarkten, insbesonders dem Herzen, sowie dem Hirn (Herzinfarkt, Schlaganfall) . So konnte beispielsweise in Tierexperimenten gezeigt werden, dass derarti¬ ge Reperfusionsschäden zu 60-80 % der Gewebszerstörung beitragen bzw. dass die Ausbreitung des Gewebstodes um diesen Faktor ver¬ ringert werden kann. Das erfindungsgemäße Mittel ist somit auch besonders geeignet zur Vermeidung von Reperfusionsschäden bei transplantierten Organen. Derartige Organe werden bis zu ihrer Transplantation in den Körper eines neuen Empfängers in einer gekühlten Nährlösung gehalten. Nach der Transplantation werden diese dann nach Anschluss an das Kreislaufsystem des Empfängers wieder mit Körperflüssigkeiten durchströmt, was zu Reperfusi¬ onsschäden führt. Durch eine Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels vor und während der Lagerung, sowie kurz vor dem Implan¬ tieren in den Empfängerorganismus, kann auch dieses wichtige Transplantationsproblem gelöst werden.
Die erfindungsgemäßen Substanzen haben sich insbesonders als Inhibitoren der humanen Isoformen der Genfamilie 2 des Cytoch- roms P450 und zwar insbesonders der Isoformen 2El und 2C9 und durch diese verursachten Erkrankungen erwiesen. Beispiel 1 :
Enzym-PräparatJonen:
8 männlichenSprague-Dawley Ratten wurden wie bei M. H. Wang et al . in Aren. Biochem. Biophys . 317: 299-304, 1995 beschrieben, 7 Tage lang 5% Aceton (v-v) im Trinkwasser verabreicht, um eine Cytochrom P450 2E1-Induktion zu erzielen. Die Präparation der mikrosomalen Fraktion erfolgt in Anlehnung an die von Wang P., Mason PS, Günderich FG, in Arch. Biochem. Biophys. 1999: 206 1980 publizierte Methode. Im Vergleich zu Kontrollratten konnte dabei eine Steigerung der p-Nitrophenol-Hydroxylaseaktivität um den Faktor 5 ermittelt werden.
Enzymaktivitätsbestimmungen: p-Nitrophenol gilt als spezifisches Substrat für Cytochrom P450 2El. Die Bestimmung der p-Nitrophenol-Hydroxylaseaktivität wurde in Anlehnung an die Arbeit von J.W. Allison und B.L. Robinson, Anal. Biochem. 219, 49-52, 1994 durchgeführt.
Dabei wurden folgende Hemmkonstanten ermittelt :
- Dodecylphosphorylcholin Ki = 0,45 μm
- Hexadecylphosphocholin (Miltefosin) K± = 0,60 μm
- rac-l-O-Phosphocholin-2-amino-octadecan-Hydrochlorid
Ki = 2,25 μm
In allen Fällen ließ sich eine kompetitive Hemmung feststellen.
Detektion von Sauerstoffradikalen:
Hierzu wurde eine mikrosomale Fraktion aus einer humanen Leber gewonnen wie von M.H. Wang et al. in der zuvor erwähnten Arbeit beschrieben ist. Die Cytochrom P450 vermittelte Sauerstoffpro¬ duktion wurde fluorimetrisch mit Hilfe der Dichlorofluorescein- Methode bestimmt (BASF B.A. et al . , Journal of Immunology 130 (4) S. 1910, 1983) . Die Detektion erfolgt in Abhängigkeit ver¬ schiedener spezifischer Substrate der Isoform der Genfamilie 2, z. B. ChIP 2C9: Diclofenac, ChIP 2Cl: p-Nitrophenol) und in Abhängigkeit verschiedener inhibitorischer LeitSubstanzen (z. B. Alkylphosphocholine, Sphingolipide, Lysophospholipide) . In allen Fällen trat eine konzentrationsabhängige Abnahme der ROS- vermittelten Dichlorofluorescein-Fluoreszenz auf (komplette Unterdrückung im Bereich von ca. 5-15 μm) .
* * *

Claims

Pharmazeutische Zubereitungen zur Behandlung von Folgen des Alkoholmissbrauchs, Hepatitis, Pankreatitis, Alzheimererkran¬ kung, Morbus Parkinson, Diabetes, toxischen Nierenerkrankungen, Reperfusionsschäden, der Arteriosklerose sowie als Antidote gegen Umweltgifte und MedikamentenintoxikationPatentansprüche
1. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel R-A-X zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung zur Vor¬ beugung, Behandlung und Linderung von Folgen des Alkohol- missbrauchs, der viralen Hepatitis, der Steato-Hepatitis, der akuten und chronischen Pankreatitis, der Alzheimerer¬ krankung, Morbus Parkinson, toxischen Nierenerkrankungen, akutem Nierenversagens, toxischen Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Chemotherapeutika, Diabetes mellitus, Morbus Wilson, Siderosen und/oder von Ischämie- Reperfusionsschaden, der Arteriosklerose sowie als Antidote gegen Umweltgifte und Medikamentenintoxikation dadurch ge¬ kennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel
R - A - X
- R einen C5 - C27 - Alkylrest darstellt, der geradket- tig oder verzweigt ist, der Doppel- und/oder Dreifachbin¬ dungen aufweisen und der substituiert sein kann und
- A- eine -CO-, -COO-, -POx 2"-, -NHy-, -0- und/oder -S- ist und x 2, 3 oder 4 und y 1 oder 2 bedeutet und - X ein Wasserstoffatom, ein Polyol, eine Aminosäure, ein Alkylamin, ein C1- bis C3- Alkylamin, ein C1- bis C3- Hydroxyalkyl und/oder eine C1- bis C3-Carbonsäure ist.
2. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Cholin, myo-Inositolyl- , Gluco- syl-, Galactosylrest oder ein Oligosaccharid ist.
3. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass X eine α-, ß-, γ- und/oder Ω- Aminosäure ist.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass X eine α-, ß- oder γ-Hydroxyaminosäure ist.
5. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass der Inhibitor ein nichtionisches, io¬ nisches oder zwitterionisches Detergens mit einer kriti¬ schen Micellenkonzentration von 0,5*10"2M bis 0,5*10"6M ist.
6. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend mindestens eine Substanz der in der allgemeinen Formel
R - A - X
- R einen C5 - C27 - Alkylrest darstellt, der geradket- tig oder verzweigt ist, der Doppel- und/oder Dreifachbin¬ dungen aufweisen und der substituiert sein kann und
- A eine -CO-, -COO-, -POx 2"-, -NHy-, -0- und/oder -S- ist und x 2, 3 oder 4 und y 1 oder 2 bedeutet und - X ein Wasserstoffatom, ein Polyol, eine Aminosäure, ein Alkylamin, ein C1- bis C3- Alkylamin, ein C1- bis C3- Hydroxyalkyl und/oder eine Ci- bis C3-Carbonsäure ist ggf. zusammen mit anderen pharmazeutischen Exzipienten.
* * *
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006019907A1 (de) * 2006-04-28 2007-10-31 Müller-Enoch, Dieter, Prof. Dr. Verwendung von substituierten Glycerinderivaten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung
DE102006019906A1 (de) * 2006-04-28 2007-10-31 Müller-Enoch, Dieter, Prof. Dr. Verwendung von Verbindungen der Formel A-R-X oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung
US10531655B2 (en) 2011-12-02 2020-01-14 The Regents Of The University Of California Reperfusion protection solution and uses thereof
CA3007970A1 (en) * 2014-12-09 2016-06-16 Gri Bio, Inc. Prevention and treatment of inflammatory conditions

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS591415A (ja) * 1982-06-28 1984-01-06 Mochida Pharmaceut Co Ltd 循環系疾患治療剤
FR2674748B1 (fr) * 1991-04-03 1995-01-13 Oreal Utilisation de sphingolipides dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermopharmaceutique protegeant la peau et les cheveux contre les effets nocifs de la pollution atmospherique.
EP0567653A4 (en) * 1991-11-14 1994-06-01 Sagami Chem Res Drug for hepatic diseases
CA2286442A1 (en) * 1999-10-15 2001-04-15 Universite De Montreal Compositions for increasing the concentration of cannabinoids as vasodilators and cardioprotectors againts ischaemia
EA005817B1 (ru) * 2000-08-01 2005-06-30 Фармасиа Корпорейшн Производные гексагидро-7-1h-азепин-2-илгексановой (или гексеновой) кислоты в качестве ингибиторов индуцибельной синтазы оксида азота
CA2475630C (en) * 2002-02-12 2011-01-18 Hunza Di Pistolesi Elvira & C. S.A.S. N-acyl-phosphatidyl-ethanolamines and/or mixtures of n-acyl-ethanolamines with phosphatidic acids or lysophosphatidic acids
DE602004020316D1 (de) * 2003-01-20 2009-05-14 Tno Die verwendung von sphingolipiden zur senkung der cholesterin- und triglyzeridspiegel im plasma.
GB0301395D0 (en) * 2003-01-21 2003-02-19 Univ Aston Inflammatory disorder treatment

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2006045298A2 *

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Publication number Publication date
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DE102004052697A1 (de) 2006-05-04
AU2005299148A1 (en) 2006-05-04
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US20090036400A1 (en) 2009-02-05
WO2006045298A3 (de) 2007-05-10

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