EP1572671A1 - Nichtsteroidale entzündungshemmer - Google Patents

Nichtsteroidale entzündungshemmer

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Publication number
EP1572671A1
EP1572671A1 EP03789227A EP03789227A EP1572671A1 EP 1572671 A1 EP1572671 A1 EP 1572671A1 EP 03789227 A EP03789227 A EP 03789227A EP 03789227 A EP03789227 A EP 03789227A EP 1572671 A1 EP1572671 A1 EP 1572671A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
diseases
compounds
methyl
atom
dioxol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03789227A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Norbert Schmees
Manfred Lehmann
Hartmut Rehwinkel
Peter Strehlke
Stefan Jaroch
Heike Schäcke
Arndt. J.G. Schottelius
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1572671A1 publication Critical patent/EP1572671A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines

Definitions

  • the present invention relates to non-steroidal compounds and the use of the non-steroidal compounds for the manufacture of medicaments for the treatment of inflammation.
  • non-steroidal compounds which bind to the glucocorticoid receptor, but for which no anti-inflammatory effect has so far been shown [cf. Nature Medicin 4 (1998) 92, Mol. Pharmacol. 52 (1997) 571]. Furthermore, non-steroidal compounds have been described which are derived from steroidal compounds, have affinity for the glucocorticoid receptor and are likely to have an anti-inflammatory effect mediated by receptors [J. Med. Chem. 36, (1993), 3278-3285]. However, these compounds did not show any advantages over steroidal glucocorticoids in animal experiments, i.e. the anti-inflammatory effects of metabolic effects, e.g. Suppression of adrenal function to separate.
  • the object was therefore to provide new non-steroidal anti-inflammatories which show a better dissociation of action than the compounds of the prior art with at least comparable, if not improved, potency.
  • the compounds found are a selection from WO 00/32584.
  • Nonsteroidal compounds have now been found which bind well to the glucocorticoid receptor and, through this binding, bring about an anti-inflammatory effect.
  • these compounds show significantly better or at least equally good dissociations of action between anti-inflammatory and undesirable effects and are superior to the non-steroidal glucocorticoids described so far or at least have an equally good effect.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are for a C 1 -C 2 -alkyl group or, together with the C atom of the chain, for a ring with a total of 3 to 4 links,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 2 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 2 alkyl group
  • R 5 to R 8 are identical or different from one another and are selected from hydrogen or halogen atoms, and R4 and R5 together represent a 5-membered heterocyclic ring which may optionally contain a further oxygen or nitrogen atom in addition to the oxygen atom, as well as their pure enantiomers and racemates.
  • the compounds of general formula I according to the invention can exist as different stereoisomers due to the presence of asymmetry centers. Both the racemates and the separately present stereoisomers belong to the subject of the present invention.
  • the (+) enantiomers are preferred.
  • a compound is known from WO 98/54159 which is very similar to the compounds mentioned here, but shows very pronounced activity as progestogen.
  • the absolute configuration of this compound could be determined by X-ray structure analysis with (R). Because of the high bond similarity of these substances from WO 98/54159 and the compounds present here, the f configuration is also assumed for the (+) enantiomers present here.
  • the C 1 -C 2 -alkyl groups can all be a methyl or ethyl group.
  • a halogen atom can be a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • R1 and R2 together with the carbon atom of the chain form a 3-4-membered ring, this is a cyclopropyl or butyl ring.
  • R 4 and R 5 form a common ring, then the 1,3-dioxol, furanyl, dihydrofuranyl and 1,3-oxazole ring systems are particularly preferred.
  • the substituents R 4 to R 8 can independently of one another denote hydrogen atoms or halogen atoms or together form a ring as described above. The aromatic character of the phenyl ring is retained.
  • racemic mixtures mentioned in the invention can be separated into the pure, optically active forms by the racemate separation methods which are known to the person skilled in the art.
  • the racemic mixtures can be chromatographed on a self-optically active one
  • CHIRALPAK AD® Separate the carrier material (CHIRALPAK AD®) into the pure isomers. It is also possible to esterify the free hydroxyl group in a racemic compound of the general formula I with an optically active acid and to separate the diastereoisomeric esters obtained by fractional crystallization or chromatographically and to saponify the separated esters to give the optically pure isomers.
  • an optically active acid for example, mandelic acid, camphorsulfonic acid or tartaric acid can be used as the optically active acid.
  • mandelic acid, camphorsulfonic acid or tartaric acid can be used as the optically active acid.
  • R 1 and R 2 are the same or different and represent a methyl or ethyl group, further together with the carbon atom of the chain represent a cyclopropyl or cyclobutyl ring, and / or R 3 is a hydrogen atom or a methyl group, and / or
  • R 4 R 4 is a hydrogen atom or a methyl group and / or
  • R 5 to R 8 R 5 to R 8 represent a hydrogen atom and optionally fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms in one or two positions, and / or
  • R 4 and R 5 together including the phenyl ring atoms 2 and 3 for a furan, a dihydrofuran, a 1,3-dioxole or a 1,3-oxazole ring and R 6 , R 7 and R 8 for a hydrogen atom or optionally in one or two positions for a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • the table can be read as follows:
  • Another embodiment of the present invention comprises precisely the compounds of the formula I listed in Table 1, taking into account their stated stereochemistry.
  • a particular embodiment relates to the (+) enantiomers of compounds 1-36 in the table above.
  • glucocorticoid receptor The binding of the substances to the glucocorticoid receptor (GR) is checked with the aid of a recombinantly produced receptor. Cytosol preparations from Sf9 cells which had been infected with recombinant baculoviruses which code for the GR are used for the binding studies. Compared to the reference substance [ 3 H] -dexamethasone, the substances show a high to very high affinity for GR.
  • these compounds show in the mineral corticoid receptor (MR) binding test using cytosol preparations from Sf9 cells which are associated with Baculoviruses coding for the MR were infected, and of [ 3 H] -aldosterone as reference substance affinities for the MR.
  • MR mineral corticoid receptor
  • GR-mediated inhibition of the transcription of cytokines, adhesion molecules, enzymes and other pro-inflammatory factors is regarded as an essential molecular mechanism for the anti-inflammatory effect of glucocorticoids. This inhibition is caused by an interaction of the GR with other transcription factors, e.g. AP-1 and NF-kappa- B, effects (for an overview see Cato, AGB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
  • the compounds of the general formula I according to the invention inhibit the secretion of the cytokine IL-8 triggered by lipopolysaccharide (LPS) in the human monocyte cell line THP-1.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the compounds of formula I are distinguished by their ability to address the transrepresentation mechanism via the GR more strongly (lower potency) than the transactivation mechanism. This was measured by determining transactivation and transrepression using reporter gene tests in human HeLa cells.
  • the MMTV promoter (transactivation) and the IL-6 promoter (transrepression) were each upstream of the gene coding for the luciferase. By means of the photometric determination of the enzyme activity of the luciferase, it was possible to measure the activation of the transcription (MMTV promoter construct) or the inhibition of the transcription (IL-6 promoter construct) by the GR.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of the general formula I were tested in animal experiments by testing in croton oil-induced inflammation in the rat and the mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • croton oil was applied topically to the ears in ethanolic solution.
  • the test substances were also applied topically or systemically at the same time or two hours before the croton oil.
  • ear weight as a measure of inflammatory edema
  • peroxidase activity as a measure of immigration of granulocytes
  • elastase activity as a measure of immigration of neutrophil granulocytes were measured.
  • the compounds of the general formula I inhibit the three above-mentioned inflammation parameters in this test both after topical and after systemic application.
  • glucocorticoid therapy One of the most common undesirable effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Basic Immunology, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].
  • the reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the enzymes responsible for this and by free amino acids that result from the breakdown of proteins (catabolic effect of the glucocorticoids).
  • a key enzyme of the catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotranferase (TAT).
  • TAT tyrosine aminotranferase
  • the animals are sacrificed 8 hours after the administration of the test substances, the liver is removed and the TAT activity in the Homogenate measured.
  • the compounds of the general formula I do not induce the tyrosine aminotransferase, or do so only to a small extent, in which they are anti-inflammatory.
  • the new compounds of general formula I show the following compared to the steroidal glucocorticoids previously used
  • Non-steroidal structure ie the substances are still effective in patients who are no longer accessible for therapy with them due to an allergic reaction to the steroid basic structures of conventional glucocorticoids (cf.Lutz, ME, el-Azhary RA, Mayo Clin. Proc. 72 , 1141-1144, 1997). - similarly good anti-inflammatory effect with little metabolic effect
  • the compounds of general formula I according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in mammals and humans:
  • the term “DISEASE” stands for the following indications:
  • kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vi) kidney diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vii) liver diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • liver cell disintegration - acute hepatitis of various origins, e.g. viral, toxic, drug-induced
  • Gastroenteritis of other genesis e.g. native sprue
  • Otitis externa e.g. due to contact xem. Infection etc.
  • - Acquired primary adrenal insufficiency e.g. Addison's disease, autoimmune adrenalitis, post-infectious, tumors, metastases etc.
  • congenital secondary adrenal insufficiency e.g. congenital hypopitutitarianism - acquired secondary adrenal insufficiency, e.g. post-infectious, tumors etc.
  • the compounds of general formula I according to the invention can be used for the therapy and prophylaxis of other disease states not mentioned above, for which synthetic glucocorticoids are used today (see also Hatz, HJ, glucocorticoids: immunological bases, pharmacology and therapy guidelines, Academicliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart , 1998).
  • the suitable dose for the therapeutic effects in the abovementioned disease states is different and depends, for example, on the potency of the compound of the general formula I, the host, the mode of administration and the type and severity of the conditions to be treated, and on the use as a prophylactic or therapeutic agent.
  • the invention further encompasses
  • the daily doses comprise a range from 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g of the compound according to the invention per kg of body weight.
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg body weight.
  • a dose of 10 to 30,000 ⁇ g per kg body weight is preferred, more preferably a dose of 10 to 10,000 ⁇ g per kg body weight.
  • this dose is conveniently administered several times a day.
  • acute shock e.g. anaphylactic shock
  • single doses can be given that are clearly above the doses mentioned above.
  • the pharmaceutical preparations based on the new compounds are formulated in a manner known per se by processing the active ingredient with the carrier substances, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, flavoring agents, colorants, etc. customary in galenics and converted into the desired application form. It is on
  • Tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, granules, pastilles, suspensions, emulsions or solutions are particularly suitable for oral administration. Injection and infusion preparations are possible for parenteral administration.
  • Appropriately prepared crystal suspensions can be used for intra-articular injection.
  • Aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used for intramuscular injection.
  • the new compounds in the form of suppositories, capsules, solutions (e.g. in the form of clysms) and ointments can be used for both systemic and local therapy.
  • the pulmonary application of the new compounds can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds can be used as drops, ointments and tinctures in appropriate pharmaceutical preparations for local use on the eyes, external auditory canal, middle ear, nasal cavity and paranasal sinuses.
  • formulations in gels, ointments, fatty ointments, creams, pastes, powder, milk and tinctures are possible.
  • the dosage of the compounds of the general formula I should be 0.01% to 20% in these preparations in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • the invention also encompasses the compounds of the general formula I according to the invention as a therapeutic active ingredient.
  • the invention furthermore relates to the compounds of the general formula I according to the invention as a therapeutic active ingredient together with pharmaceutically acceptable and acceptable excipients and carriers.
  • the invention also comprises a pharmaceutical composition which is one of the pharmaceutical contains active compounds according to the invention or a mixture thereof and a pharmaceutically acceptable salt or pharmaceutically acceptable adjuvants and carriers.
  • Process for the preparation of the compounds according to the invention The processes for the preparation of compounds according to general formula I known from WO98 / 54159, WO00 / 32584 and WO02 / 10143 can also be used for the preparation of the compounds according to the invention in this patent application.
  • the nitriles (VII) required for the production processes described in WO98 / 54159, WO00 / 32584 and WO02 / 10143, the following processes can be obtained.
  • Carboxylic acids of the general formula II are converted into the corresponding ester with R9 using an appropriate alkyl halide or with an appropriate alcohol using methods known to those skilled in the art under basic or acidic conditions.
  • R9 stands for a C1-C5 alkyl chain.
  • the resulting carboxylic acid esters (III) are with complex hydride reagents such as. B. implemented lithium aluminum hydride to arrive at compounds of formula IV.
  • the alcohols of the general formula IV are mixed with an inorganic mixed acid anhydride, such as, for. B. SOCI 2 , PCI 3 or PBr 3 implemented to arrive at compounds of formula V.
  • the Benzyl halides of the general formula V are reacted with an inorganic cyanide salt in order to obtain compounds of the formula VI.
  • an inorganic cyanide salt such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate or lithium diisopropylamine and a corresponding alkyl halide.
  • a strong base such as sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate or lithium diisopropylamine and a corresponding alkyl halide.
  • the radicals R1, R2, R4-R8 of the compounds II-VII in Scheme 1 have the meaning given in formula I.
  • nitriles of the formula VI can be obtained by the following process.
  • Phenols of the general formula VIII are reacted with acetic anhydride to give the corresponding acetates IX and, for example, with a Lewis acid.
  • B. aluminum trichloride to the compounds of general formula X implemented.
  • the compounds of the general formula X are reacted with a base such as potassium carbonate and an alkyl halide to give compounds of the general formula XI.
  • the compounds of general formula XI are then converted to phenylacetic acid derivatives of general formula XII by a method according to Willgerodt and Kindler (Brown EV, Synthesis 1975, pp. 358-375).
  • an inorganic mixed acid anhydride such as. B.
  • acetophenone derivatives of the general formula XI are by reaction with a metal alkyl compound such as. B. implemented methyl magnesium chloride or methyl magnesium bromide to the compounds of general formula XIV.
  • the reaction mixture is poured into water, extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated.
  • the crude product is in 137 ml of a solution of 1 N sodium hydroxide solution in ethanol / water 2: 1 at RT. Stirred for 12 hours.
  • the mixture is concentrated in vacuo and the remaining solution is extracted with diethyl ether.
  • the water phase is acidified with 1 M hydrochloric acid and with diethyl ether extracted. 2.95 g of acid are obtained, which is heated with 55 ml of 2N sulfuric acid and 10 ml of glacial acetic acid with vigorous stirring under reflux for several hours.
  • (+/-) - 6- [3- (benzo [1, 3] dioxol-4-yl) cyclobutyl-2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propionyl-amino] -4-methyl-2,3- benzoxazin-1-one:
  • the enantiomer mixture is separated by chromatography on a chiral support material (CHIRALPAK AD®, DAICEL) with hexane / ethanol (93: 7, vvv).
  • CHIRALPAK AD®, DAICEL hexane / ethanol
  • (+/-) - 6- [4- (5-Bromo-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluoromethyl) valeroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one
  • (+/-) - 6- [4- (5-Bromo-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluoromethyl) valeroylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one is produced according to the analogous procedure from Example 1. Mp 175-176 ° C
  • (+/-) - 4-ethyl-6- [4- (7-benzofuranyl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethylvaleroylamino] -2,3-benzoxazin-1-one 930 mg ( ⁇ ) -4-ethyl-6- [4- (2,3-dihydrobenzofuran-7-yl) -2-hydroxy-4-methyl-2-trifluoromethyl-valeroylamino] -2,3-benzoxazin-1-one and 680 mg of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone in 90 ml of dioxane are boiled under reflux for 20 hours, water is added and the mixture is filtered off with suction.
  • (+) - 6- [4- (2-Methoxy-3-fluoro-phenyl) -cyclopropyI-2-hydroxy-2-trifluoromethyl-propanoylamino] -4-methyl-2,3-benzoxazin-1-one is started from (2-methoxy-3-fluoro-phenyl) -cyclopropyl-carbonitrile obtained by the method described in Example 3.
  • the potency of the anti-inflammatory is determined by inhibiting the secretion of the cytokine IL-8 in a cellular test.
  • the compounds of the general formula I according to the invention inhibit the secretion of IL-8 triggered by lipopolysaccharide (LPS) in the human monocyte cell line THP-1.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the concentration of the cytokine in the supernatant was determined using commercially available ELISA kits.
  • the compounds of the formula I show a high to very high potency and activity (> 50%) in inhibition (see Table 4).
  • the potency of the racemates is significantly lower than that of the pure enantiomers.
  • the compounds of formula I are able to preferentially induce transrepression by the GR and to a lesser extent the transactivation. This dissociation of the mechanisms of action was determined with the help of reporter gene tests in stably transfected human HeLa cells.
  • the MMTV promoter which is placed in front of a luciferase gene, was used to determine the transactivation induced by the GR. By photometric determination of the luciferase activity it was possible to determine the transactivation activities of the GR after binding of the test compounds.
  • the inhibition of the transcription of the luciferase gene induced by tetradecanoyl phorbol acetate (TPA) under the control of the IL-6 promoter or the collagenase promoter (transrepression) by the GR after binding of the test substances was also determined by measuring the luciferase activity in HeLa cells.
  • the compounds of formula I show a more than 5-fold better potency in transrepression (IL-6 promoter) than in transactivation (MMTV promoter) and at least 60% inhibition of IL-6 or collagenase promoter activity , In transrepression, the pure enantiomers show better activity (potency) compared to the racemic compounds.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of the general formula I were tested in animal experiments in croton oil-induced inflammation in the mouse and in the rat (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • croton oil was applied topically to the ears in ethanolic solution.
  • the test substances were applied systemically two hours before the croton oil. After 16-24 h the ear weight was measured as a measure of the inflammatory edema.
  • the compounds of formula I show a comparable and sometimes stronger inhibition of the inflammation induced by croton oil to the standard (prednisolone) (see Table 8).
  • TAT tyrosine aminotransferase
  • TAT tyrosine aminotransferase
  • the induction factor stands for the corresponding n-fold increase in the enzyme activity of tyrosine aminotransferase in treated animals compared to untreated control animals

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen.

Description

Nichtsteroidale Entzündungshemmer
Die vorliegende Erfindung betrifft nichtsteroidale Verbindungen und die Verwendung der nichtsteroidalen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Entzündungen.
Neben einer großen Zahl von Steroidverbindungen, die gut am Glucocorticoidrezeptor binden und entzündungshemmend wirken (Glucocorticoide), sind nichtsteroidale Verbindungen bekannt, die zwar am Glucocorticoidrezeptor binden, für die bisher aber keine Entzündungshemmung gezeigt wurde [vgl. Nature Medicin 4 (1998) 92, Mol. Pharmacol. 52 (1997) 571]. Des weiteren wurden nichtsteroidale Verbindungen beschrieben, die sich von steroidalen Verbindungen ableiten, Affinität zum Glucocorticoidrezeptor aufweisen und wahrscheinlich rezeptorvermittelt antiinflammatorisch wirksam sind [J. Med. Chem. 36, (1993), 3278-3285]. Diese Verbindungen zeigten in den Tierexperimenten allerdings keine Vorteile gegenüber steroidalen Glucocorticoiden, d.h. es war nicht möglich die antiinflammatorische Wirkung von metabolischen Effekten, z.B. Suppression der Nebennierenfunktion, zu trennen.
Aus WO 00/32584 sind Phenolderivate, die eine Wirkdissoziation zwischen antiinflammatorischer Wirkung und den unerwünschten metabolischen Nebenwirkungen aufweisen, als nicht steroidale Entzündungshemmer bekannt.
Die im Stand der Technik offenbarten Verbindungen sind noch im Hinblick auf ihrer antiinflammatorischen Wirkstärke und ihrer Wirkdissoziation zwischen antiinflamma-torischer Wirkung und den unerwünschten Nebenwirkungen verbesserungsbedürftig.
Es bestand daher die Aufgabe neue nicht steroidale Entzündungshemmer zur Verfügung zu stellen, die eine bessere Wirkdissoziation als die Verbindungen des Standes der Technik zeigen bei mindestens vergleichbarer, wenn nicht verbesserter Wirkstärke. Die gefundenen Verbindungen sind eine Auswahl aus WO 00/32584.
Es wurden nun nichtsteroidale Verbindungen gefunden, die gut an den Glucocorticoidrezeptor binden und, vermittelt über diese Bindung, eine Entzündungshemmung bewirken. Diese Verbindungen zeigen im Experiment deutlich bessere oder zumindest gleich gute Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
Gemäß der vorliegenden Erfindung geeignete Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die eine entzündungshemmende Wirkung aufweisen, sind die nichtsteroidalen Verbindungen der allgemeinen Formel I,
worin
R1 und R2 Gleich oder verschieden sind und für eine C-ι-C2-Alkylgruppe oder, gemeinsam mit dem C-Atom der Kette, für einen Ring mit insgesamt 3- 4 Gliedern,
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C1-C2-Alkylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1-C2-Alkylgruppe
R5 bis R8 gleich oder verschieden von einander und ausgewählt sind aus Wasserstoff- oder Halogenatomen, sowie R4 und R5 gemeinsam einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring, der zusätzlich zum Sauerstoffatom gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, bedeuten, sowie deren reine Enantiomere und Racemate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als unterschiedliche Stereoisomere vorliegen. Sowohl die Racemate als auch die getrennt vorliegenden Stereoisomere gehören zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Bevorzugt sind die (+) Enantiomere .
Aus WO 98/54159 ist eine Verbindung bekannt, die den hier genannten Verbindungen sehr ähnlich ist, jedoch sehr ausgeprägte Wirksamkeit als Gestagen zeigt. Von dieser Verbindung konnte die absolute Konfiguration durch Röntgenstrukturanalyse mit (R) bestimmt werden. Aufgrund der hohen Bindungsähnlichkeit dieser Substanzen aus WO 98/54159 und den hier vorliegenden Verbindungen wird für die hier vorliegenden (+)-Enantiomere ebenfalls die f -Konfiguration angenommen.
Die als Gruppen definierten Substituenten in den Verbindungen der allgemeinen Formel I können jeweils die nachfolgenden Bedeutungen haben.
Bei den Cι-C2-Alkylgruppen kann es sich durchweg um eine Methyl- oder Ethylgruppe handeln.
Für ein Halogenatom kann ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom stehen.
Wenn R1 und R2 gemeinsam mit dem C-Atom der Kette einen 3-4 gliedrigen Ring bilden, so ist dies ein Cyclopropyl- oder -butylring.
Wenn R4 und R5 einen gemeinsamen Ring bilden, dann sind besonders bevorzugt die 1 ,3-Dioxol-, Furanyl-, Dihydrofuranyl- und 1 ,3-Oxazolringsysteme. Die Substituenten R4 bis R8 können unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Halogenatome bedeuten oder gemeinsam einen Ring bilden wie oben beschrieben. Der aromatische Charakter des Phenylringes bleibt erhalten.
Die in der Erfindung genannten racemische Gemische können nach dem für den Fachmann geläufigen Methoden der Racemat - Trennung in die reinen, optisch aktiven Formen aufgetrennt werden. Beispielsweise lassen sich die racemischen Gemische durch Chromatographie an einem selbst optisch aktiven
Trägermaterial (CHIRALPAK AD®) in die reinen Isomere trennen. Es ist auch möglich, die freie Hydroxygruppe in einer racemischen Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer optisch aktiven Säure zu verestern und die erhaltenen diastereoisomeren Ester durch fraktionierte Kristallisation oder chromatographisch zu trennen und die getrennten Ester jeweils zu den optisch reinen Isomeren zu verseifen. Als optisch aktive Säure kann beispielsweise Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Weinsäure verwendet werden.
Bevorzugt gemäß vorliegender Erfindung sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1 , in denen:
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für eine Methyl- oder Ethylgruppe, ferner gemeinsam mit dem C-Atom der Kette für einen Cyclopropyl- oder Cyclobutylring stehen, und/oder R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind, und/oder
R4 R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und/oder
R5 bis R8 R5 bis R8 ein Wasserstoff atom und gegebenenfalls in einer oder zwei Positionen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome bedeuten, und/oder
R4 und R5 gemeinsam unter Einbeziehung der Phenyl-Ringatome 2 und 3 für einen Furan-, einen Dihydrofuran-, einen 1 ,3-Dioxol- oder einen 1,3-OxazoIring und R6, R7 und R8 für ein Wasserstoffatom oder gegebenerfalls in einer oder zwei Positionen für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom
stehen, sowie deren reine Enantiomere und Racemate.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I mit den in der
folgenden Tabelle 1 aufgeführten Bedeutungen der Reste, die Isomerien seien für diese Ausführungsform unberücksichtigt; sie umfaßt alle isomeren Formen sowie deren Racemate:
Tabelle 1
Die Tabelle ist wie folgt zu lesen:
In der Spalte R4 - R8 (≠H) werden in einer Zeile nur die Reste aufgeführt, die nicht Wasserstoff bedeuten. Alle nicht extra aufgeführten Reste R4 - R8 bedeuten Wasserstoff.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfaßt genau die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel I unter Berücksichtigung ihrer angegebenen Stereochemie.
Eine besondere Ausführungsform betrifft die (+)-Enantiomeren der Verbindungen 1-36 der oben stehenden Tabelle.
Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) wird mit Hilfe eines rekombinant hergestellten Rezeptors überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe bis sehr hohe Affinität zum GR.
Des weiteren zeigen diese Verbindungen im Mineralcorticoid-Rezeptor (MR)- Bindungstest unter Verwendung von Cytosolpräparaten aus Sf9 Zellen, die mit Baculoviren codierend für den MR infiziert waren, und von [3H]-Aldosteron als Bezugssubstanz Affinitäten zum MR.
Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Trankriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF-kappa- B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato, AGB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch ihre Fähigkeit aus, den Transrepresionsmechanismus über den GR stärker (niedrigere Potenz) anzusprechen als den Transaktivierungsmechanismus. Gemessen wurde dies über die Bestimmung von Transaktivierung und Transrepression mit Hilfe von Reportergentests in humanen HeLa Zellen. Der MMTV-Promotor (Transaktivierung) und der IL-6-Promotor (Transrepression) wurden jeweils dem Gen, das für die Luciferase kodiert vorgeschaltet. Mittels der photometrischen Bestimmung der Enzymaktivität der Luciferase war es möglich die Aktivierung der Transkription (MMTV-Promotor-Konstrukt) bzw. die Inhibierung der Transkription (IL-6-Promotor-Konstrukt) durch den GR zu messen.
Die anti - inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl - induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99- 108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid - Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT - Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti - inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
Zusammenfassend zeigen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber den bisherig verwendeten steroidalen Glucocorticoiden folgende
Eigenschaften:
- nichtsteroidale Struktur (d.h. die Substanzen sind noch wirksam bei Patienten, die aufgrund einer allergischen Reaktion gegen die Steroidgrundstrukturen herkömmlicher Glucocorticoide für die Therapie mit diesen nicht mehr zugänglich sind (vgl. Lutz, ME, el-Azhary RA, Mayo Clin. Proc. 72, 1141-1144, 1997). - ähnlich gute anti-inflammatorische Wirkung bei geringer metabolischer Wirkung
- bessere Dissoziation bei mindestens gleich guter Wirkung mit Hinblick auf den Stand der Technik
Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
(i) Lungenerkrankunqen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale
- Bronchitis unterschiedlicher Genese
- Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis,
- Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem
- Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck
(ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankunqen. die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica
- Reaktive Arthritis
- Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese
- Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)
- Traumatische Arthritiden
- Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, Still- Syndrom, Felty-Syndrom (iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis
(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden)
- Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)
- Psoriasis
- Pityriasis rubra pilaris
- Erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.
- Bullöse Dermatosen
- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises,
- Pruritus (z. B. allergischer Genese)
- Seborrhoisches Ekzem - Rosacea
- Pemphigus vulgaris
- Erythema exsudativum multiforme
- Balanitis
- Vulvitis
- Haarausfall wie Alopecia areata
- Cutane T - Zeil - Lymphome
(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Nephrotisches Syndrom
- Alle Nephritiden
(vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- akuter Leberzellzerfall - akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert
- chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- regionale Enteritis (Morbus Crohn)
- Colitis Ulcerosa
- Gastritis
- Refluxoesophagitis
- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Analekzem
- Fissuren
- Hämorrhoiden
- idiopathische Proktitis
(x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,
- Konjunktivitis
- Blepharitis
- Neuritis nervi optici
- Chorioditis
- Ophtalmia sympathica
(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Rhinitis. Heuschnupfen
- Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem. Infektion etc.
- Otitis media
(xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem
- Multiple Sklerose - akute Encephalomyelitis
- Meningitis
- verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Erworbene hämolytische Anämie
- Idopathische Thrombocytopenia
(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Akute lymphatische Leukämie
- Maligne Lymphome
- Lymphogranulomatosen
- Lymphosarkome
- Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom
(xy) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Endokrine Orbitopathie
- Thyreotoxische Krise
- Thyreoiditis de Quervain
- Hashimoto Thyreoiditis
- Morbus Basedow
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease
(xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response syndrome (SIRS) (xyiii) Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom
- erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc. angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus - erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
(xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingten
Erbrechen. (xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Für die therapeutischen Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
Die Erfindung umfaßt weiterhin
(i) die Verwendung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG; (ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt; (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen.
Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf
Remington's Pharmaceutical Science, 15tn ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage. Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitet Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entsprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden.
Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischer Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen. Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eines der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
Verfahren zur Herstellung der Erfindungsgemäßen Verbindungen: Die aus WO98/54159 , WO00/32584 und WO02/10143 bekannten Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I können auch für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen dieser Patentanmeldung verwendet werden. Für die Synthese der für die in WO98/54159, WO00/32584 und WO02/10143 beschriebenen Herstellverfahren erforderlichen Nitrile (VII) können durch folgende Verfahren erhalten werden.
Schema 1 :
III IV
V VI VII
Carbonsäuren der allgemeinen Formel II (die Reste R4 bis R8 haben die in Formel I definierten Bedeutungen) werden nach für den Fachmann bekannte Methoden unter basischen oder sauren Bedingungen mit einem entsprechenden Alkylhalogenid bzw. mit einem entsprechenden Alkohol in den entsprechenden Ester mit R9 überführt. R9 steht dabei für eine C1-C5 Alkylkette. Die resultierenden Carbonsäurester (III) werden mit komplexen Hydridreagenzien wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt um zu Verbindungen der Formel IV zu gelangen. Die Alkohole der allgemeinen Formel IV werden mit einem anorganischen gemischten Säureanhydrid wie z. B. SOCI2, PCI3 oder PBr3 umgesetzt um zu Verbindungen der Formel V zu gelangen. Die Benzylhalogenide der allgemeinen Formel V werden mit einem anorganische Cyanid Salz umgesetzt um zu Verbindungen der Formel VI zu gelangen. Durch Umsetzung der Benzylcyanide der allgemeinen Formel VI mit einer starken Base wie z. B. Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Caesiumcarbonat oder Lithiumdiisopropylamin und einem entsprechenden Alkylhalogenid erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel VII. Die Reste R1 , R2, R4 - R8 der Verbindungen II - VII in Schema 1 haben die in Formel I angegebene Bedeutung.
Weiterhin können die Nitrile der Formel VI nach folgendem Verfahren erhalten werden.
Schema 2:
XI XII XIII
R4 O
R5Y ^CN
R e- R8
R7
VI
Phenole der allgemeinen Formel VIII werden mit Acetanhydrid zu den entsprechenden Acetaten IX umgesetzt und mit einer Lewissäure wir z. B. Aluminiumtrichlorid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel X umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel X werden mit einer Base wie z.B. Kaliumcarbonat und einem Alkylhalogenid zu Verbindungen der allgemeinen Formel XI umgesetzt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI werden dann nach einem Verfahren nach Willgerodt und Kindler (Brown E. V., Synthesis 1975, S. 358-375) zu Phenylessigsäure-Derivaten der allgemeinen Formel XII umgesetzt. Durch Reaktion mit einem anorganischen gemischten Säureanhydrid wie z. B. SOCI2, PCI3 oder PBr3 und der anschließenden Reaktion mit Ammoniak erhält man ausgehend von Verbindungen der Formel XII die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII. Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII können dann durch Umsetzung mit stark dehydratisierenden Reagenzien wie z. B. POCI3 oder P2O5 in die Nitrile der allgemeinen Formel VI überführt werden. Die Reste R4 - R8 der Verbindungen VI - XIII in Schema 2 haben die in Formel I angegebene Bedeutung.
Die Synthese der für die in WO98/54159, WO00/32584 und/oder WO02/10143 beschriebenen Herstellverfahren erforderlichen tertiären Alkohole (VIII) können nach folgenden Verfahren erhalten werden.
XV XVI
Kommerziell erhältliche oder nach Schema 2 erhaltene Acetophenon Derivate der allgemeinen Formel XI werden durch Umsetzung mit einer Metallalkylverbindung wie z. B. Methylmagnesiumchlorid oder Methylmagnesiumbromid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XIV umgesetzt.
Alternativ kann ausgehend von kommerziell erhältlichen oder nach dem Fachmann bekannten Synthesemethoden erhältlichen Benzoesäure Derivaten der allgemeinen Formel XV unter basischen oder sauren Bedingungen mit einem entsprechenden Alkylhalogenid bzw. mit einem entsprechenden Alkohol in den entsprechenden Ester mit R9 überführt. R9 steht dabei für eine C1-C5 Alkylkette. Die resultierenden Carbonsäurester XVI werden mit komplexen Hydridreagenzien wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt um zu Verbindungen der Formel XIV zu gelangen.
Der Aufbau der Kette und die Anbindung des Methylbenzoxazinon-Teils wird in WO98/54159, WO00/32584 und WO02/10143 beschrieben.
Die nachstehenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie darauf beschränken zu wollen. Die Synthesen von wichtigen Vorstufen und Zwischenstufen, die im Rahmen des experimentellen Teils nicht offenbart sind, sind bereits Stand der Technik, und können zum Beispiel aus der WO 98/54159 WO00/32584 oder WO 02/10143 entnommen werden.
Nomenklatur:
(+/-)-6-/'4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-Λyo'roxy-4-mef/7y/-2-ft7f/t/or ef 7y/-v'a/eroy/- a /πo7-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Experimenteller Teil:
Beispiel 1 :
(+/-)-6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyI-2-trifIuormethyl- valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Vorstufen:
1 -(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-1 -methylethanol
25,5 g 4-Acetylbenzo[1 ,3]dioxol werden mit 57,2 ml Methylmagnesiumchlorid Lösung (3M in THF) in 375 ml THF bei RT unter Argon versetzt. Es wird 16 h bei RT gerührt und auf Eis / 2H Salzsäure gegeben. Es wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit Wasser und Sole gewaschen und es wird getrocknet (Na2SO4). Man erhält 27,89 g 1-[Benz(1,3)dioxol-4-yl]-1- methylethanol als braunes Öl.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 1.6 (s, 6H), 5.95 (s, 2H), 6.76 (dd, 1H), 6.82 (t, 1 H), 6.91 (dd, 1 H)
4-(Benz[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure
9,5 g 1-(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-1 -methylethanol und 14,2 g 2-Trimethylsilyloxy- acrylsäure-ethylester werden in 200 ml Dichlormethan bei -70 °C mit 47 ml Zinn(IV)chlorid versetzt. Nach 15 Minuten wird die Lösung auf Kaliumcarbonatlösung gegeben. Nach Extraktion mit Diethylether wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. 14.4 g des so erhaltenen 4-(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure- ethylesters werden mit 150 ml 1 M Natriumhydroxid und 300 ml Methanol 10 Stunden bei RT gerührt. Das Methanol wird dann im Vakuum entfernt und verbleibende Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Die Wasserphase wird mit 1 M Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 11 ,1 g 4-(Benzri ,3]dioxol-4-yl)-4-methyI-2-oxo- pentansäure als gelbliches Öl. MS (ei) m/e: M+ = 251 6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-valeroyl-amino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on
10 g 4-(Benz[1 ,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-pentansäure werden in 125 ml Dimethylacetamid gelöst und unter Argon bei -0°C mit 3,5 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei -3 bis +3°C werden 7,6 g 6-Amino-4- ethyl-2,3-benzoxazin-1-on (WO00/32584)zugegeben. Man rührt 96 Stunden bei RT, versetzt dann mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet (Na2S04) und erhält nach Eindampfen des
Lösemittels und Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit Hexan / Ethylacetat (100 : 0 -> 60 : 40) 6,56 g 6-[4-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2- oxo-valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on als beiger Feststoff. Fp = 165-166°C, MS (ei) m/e: M+ = 409
(+/-)-6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
2,67 g 6-[4-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-valeroyI-amino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on werden unter Argon in 35 ml Dimethylformamid gelöst und unter Eiskühlung mit 4,66 ml Trifluormethyl-trimethylsilan und 2,6 g Caesiumcarbonat versetzt. Nach 18 Stunden Rühren bei RT wird eine Spatelspitze Tetrabutylammoniumfluorid zugesetzt und eine Stunde bei RT gerührt. Nach Zusatz von 300 ml Wasser wird mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase getrocknet (Na2S04) und eingedampft. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Hexan / Ethylacetat (80 : 20) wird 1 ,33 g der
Titelverbindung rein erhalten.
Fp.: 215-218°C
Beispiel 2:
(+)-6-[4-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyI- valeroyl-aminoJ-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Trennung von (+/-)-6-[4-(Benzo[1 ,3]dioxoI-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyl-valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on: Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem
Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan / Ethanol (95 : 5, vvv) getrennt. Man erhält so das
(+)-Enantiomer mit Fp. 218-220°C, [α]D +98.9° (c = 0.55, CHCl3),
Beispiel 3:
(+/-)-6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Vorstufen:
(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-carbonitril
24,8 g 2,3-Methylendioxybenzaldehyd in 500 ml Methanol und 50 ml Dioxan werden bei 0°C portionsweise mit Natriumborhydrid versetzt. Nach 3 Stunden Rühren bei RT. wird im Vakuum aufkonzentriert und auf 1 N Salzsäure / Eiswasser gegeben. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen und die organische Phase getrocknet (Na2S04) und eingedampft. Man erhält 23,6 g
(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-methanol, die in 25 ml Dichlormethan bei 0°C mit 26,3 ml Thionylchlorid versetzt werden. Es wird 2 Stunden gerührt und auf Eiswasser gegeben. Es wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen und die organische Phase getrocknet (Na2S04) und eingedampft.
Man erhält 24,3 g 2,3-Methylendioxybenzylchlorid als rotes Öl. Davon werden 20 g in 150 ml Ethanol und 45 ml Wasser mit 14,3 g Natriumcyanid versetzt und bei 90°C für 2 Stunden gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert, mit 2 N Salzsäure und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Man erhält 18.68 g (Benzo[2,3]dioxol-4-yl)-acetonitril als braunes Öl. Davon werden 9.7 g und 5,3 ml 1 ,2-Dibrommethan in 100 ml Dimethylformamid bei 0°C mit 4,9 g Natriumhydrid (60% in Öl) versetzt und 12 h bei RT. gerührt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Ether extrahiert und die organische Phase 5 Mal mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Man erhält 8,24 g der Titelverbindung.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 1.50-1.58 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 2H), 6.0 (s, 2H), 6.75-6.92 (m, 3H)
3-(Benzo[2,3]dioxol-4-yl)cyclopropyl-acrylsäureethylester
Eine Lösung von 8,2 g (Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-carbonitril in 66 mL Toluol wird bei -70 °C mit 45 ml einer 1.2 M Diisobutylaluminiumhydrid-Toluol- Lösung versetzt. Nach 4 Stunden bei -70 °C wird mit 33 ml Essigester versetzt und über Nacht bei RT. gerührt. Der Ansatz wird auf Essigester / Wasser gegeben und durch Kieselgur filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt und mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Man erhält 6,1 g (Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-carbaldehyd. Dieser wird zu einer bei -78 °C bereitet und auf 0°C temperierten Lösung von 8,92 g Phosphonoessigsäure- triethylester und 17,3 ml Lithiumdiisopropylamin (2M in Heptan / Ethylbenzol / THF) in 45 ml THF zugegeben und es wird 12 Stunden bei RT. gerührt. Der Ansatz wird mit ges. NH4CI versetzt und mit Essigester und Wasser verdünnt. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase wird mit Essigester extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Man erhält 9,3 g 3-(Benzo[2,3]dioxol-4- yl)cyclopropyl-acrylsäureethylester als beigen Feststoff.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 1.26 (t, 3H), 1.19-1.39 (m, 4H), 4.15 (q, 2H), 5.4 (d, 1 H), 5.96 (s, 2H), 6.6 (d, 1H), 6.7-6.85 (m, 3H)
3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-hydroxypropionsäure-ethylester
9,2 g -(Benzo[2,3]dioxol-4-yl)cyclopropyl-acrylsäureethylester werden in 150 ml Ethanol in Gegenwart von 0.9 g 10 proz. Palladium/Aktivkohle-Katalysator 15 h in einer Wasserstoffatmosphäre (1 atm) gerührt. Der Ansatz wird über Celite filtriert und eingeengt. Man erhält 7,1 g -(Benzo[2,3]dioxol-4-yl)cyclopropyl- propionsäureethylester. Davon werden 5,9 g in 78 mL THF gelöst und bei -78 °C mit 62,9 ml Kaliumhexamethyldisilazid-Toluol-Lösung (0,5 M) behandelt. Nach 30 min wird 8,2 g 3-Phenyl-2-phenyIsulfonyloxaziridin (F.A. Davis, S. Chattopadhyay, J.C. Towson, S. Lal, T. Reddy J. Org. Chem. 1988, 53, 2087) in 78 ml THF dazugetropft und 1 Stunde bei -78 °C gerührt. Der Ansatz wird mit ges. NH CI versetzt und innerhalb von 1 h auf RT. erwärmt. THF wird i. Vak. entfernt, der Rückstand in Ether aufgenommen, der Feststoff abfiltriert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (100 : 0 - > 80 : 20) ergeben 4,85 g 3-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2- hydroxypropionsäure-ethylester.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 0.79-0.91 (m, 4H), 1.23 (t, 3H), 1.82 (dd, 1H), 2.21 (dd, 1 H), 3.97-4.18 (m, 3H), 5.99 (s, 2H), 6.70 (dd, 1 H), 6.76 (t, 1 H), 6.82 (dd, 1H).
3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-oxopropionsäure
Zu einer Lösung von 4,55 g 3-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2- hydroxypropionsäure-ethylester in 205 ml Dichlormethan werden 13,9 g 1 ,1 ,1- Triacetoxy-1 ,1-dihydro-1 ,2-benziodoxol-3(1 H)-on (Dess-Martin-Periodinan, vgl. D.B. Dess, J.C. Martin, J. Am. Chem. Soc. 1991 , 113, 7277) gegeben. Nach 6 Stunden bei RT. wird der Ansatz auf eine ges. Lösung von Natriumthiosulfat gegeben und mit Ether extrahiert. Es wird mit Wasser, ges. Bicarbonat-Lösung und Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (100 : 0 -> 80 : 20) gereinigt. Man erhält 2,52 g 3-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2- oxopropionsäure-ethylester. Dieser wird in 84 ml einer Lösung von 1 N Natronlauge in Ethanol / Wasser 2:1 bei RT. 12 Stunden gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum konzentriert und die verbleibende Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Die Wasserphase wird mit 1 M Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 2,2 g 3- (Benzo[1 ,3]dioxoI-4-yI)-cyclopropyl-2-oxopropionsäure als gelbliches Öl. 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 0.9-0.95 (m, 2H), 0.98-1.06 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.63-6.79 (m, 3H).
6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-oxopropionyl-amino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on
Aus 2,2 g 3-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-oxopropionsäure und 1 ,78 g 6- Amino-4-ethyl-2,3-benzoxazin-1-on erhält man in Analogie zum beschriebenen Verfahren für 6-[4-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-valeroyl-amino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on 855 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff. Fp.: 185-186°C, MS (ei) m/e: M+ = 406
(+/-)-6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Aus 840 mg 6-[3-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-oxopropionyl-amino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on erhält man in Analogie zum beschriebenen Verfahren für 6-[4-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 170 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff. MS (ei) m/e: M+ = 477
Beispiel 4:
(+)-6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Trennung von (+/-)-6-[3-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-cyclopropyl-2-hydroxy-2- trifluormethyl-propionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on:
Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem
Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan / Ethanol (95 : 5, vvv) getrennt. Man erhält so das
(+)-Enantiomer mit Fp. 218-219°C, [α]o +82° (c = 0.70, CHCI3),
Beispiel 5:
(+/-)-6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cycIobutyI-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Vorstufen:
(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-carbonitril
In Analogie zum beschriebenen Verfahren für (Benzo[1,3]dioxol-4-yl)- cyclopropyl-carbonitril erhält man ausgehend von 10 g (Benzo[2,3]dioxol-4-yl)- acetonitril und 8,2 ml 1 ,3-Dibrompropan 4,8 g (Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl- carbonitril als blaß gelbes Öl.
1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 2.0-2.21 (m, 1H), 2.36-2.52 (m, 1H), 2.76 (d, 2H), 2.78 (d, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.75-6.89 (m, 3H).
3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-oxopropionsäure
4,8 g (Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-carbonitril, gelöst in 45 ml Toluol, werden bei -70°C langsam mit 20,2 ml 1 ,2 M Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Toluol versetzt. Nach 4 Stunden bei -78 °C werden 15 ml Ethylacetat zugetropft. Es wird auf RT erwärmt, auf Wasser / Essigester gegeben und durch Kieselgur filtriert. Die Wasserphase wird mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (80 : 20) erhält man 3,05 g (Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-carbaldehyd. Dieser wird zu einer bei -78 °C bereitet und auf 0°C temperierten Lösung von 3,9 g 2-Diethylphosphono-2- ethoxyessigsäure-ethylester und 7,9 ml Lithiumdiisopropylamin (2M in Heptan / Ethylbenzol / THF) in 25 ml THF zugegeben und es wird 12 Stunden bei RT. gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf Wasser gegeben, mit Ethylacetat extrahiert, mit Sole gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt. Das Rohprodukt wird in 137 ml einer Lösung von 1 N Natronlauge in Ethanol / Wasser 2:1 bei RT. 12 Stunden gerührt. Der Ansatz wird im Vakuum konzentriert und die verbleibende Lösung wird mit Diethylether extrahiert. Die Wasserphase wird mit 1 M Salzsäure angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Man erhält 2,95 g Säure, die mit 55 ml 2 N Schwefelsäure und 10 ml Eisessig unter starkem Rühren unter Rückfluss mehrere Stunden erhitzt wird. Nach Extraktion mit Ethylacetat und Waschen mit Wasser werden 1 ,66 g 3- (Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-oxopropionsäure als gelbliches Öl erhalten. 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 1.82-1.99 (m, 2H), 2.22-2.35 (m, 2H), 2.46-2.59 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 5.9 (s, 2H), 6.68-6.74 (m, 2H), 6.79 (t, 1H).
6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-oxopropionyl-amino]-4-methyl- 2,3-benzoxazin-1 -on
Aus 1,6 g 3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-oxopropionsäure und 1,2 g 6- Amino-4-ethyl-2,3-benzoxazin-1-on erhält man in Analogie zum beschriebenen Verfahren für 6-[4-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-4-methyl-2-oxo-valeroyl-amino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff. Fp.: 180-183°C, 1H-NMR (CDCI3), δ (ppm) = 1.88-2.01 (m, 1H), 2.08-2.21 (m, 1H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.5-2.62 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 5.92 (s, 2H), 6.63-6.69 (m, 1 H), 6.7-6.76 (m, 2H), 7.71 (dd, 1 H), 8.16 (d, 1H), 8.34 (d, 1H, 8.92 (s, 1 H).
(+/-)-6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Aus 550 mg 6-[3-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-oxopropionyl-amino]-4- methyl-2,3-benzoxazin-1-on erhält man in Analogie zum beschriebenen Verfahren für 6-[4-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-trifluormethyl- valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on 402 mg der Titelverbindung als farblosen Feststoff. Fp.: 170-171°C, MS (ei) m/e: M+ = 492
Beispiel 6:
(+)-6-[3-(Benzo[1,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionyI-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Trennung von (+/-)-6-[3-(Benzo[1 ,3]dioxol-4-yl)-cyclobutyl-2-hydroxy-2- trifluormethyl-propionyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on: Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan / Ethanol (93 : 7, vvv) getrennt. Man erhält so das (+)-Enantiomer mit Fp. 115-117°C, [CC]D +74.3° (c = 0.7, CHCI3),
Beispiel 7:
(+)-6-[4-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-
(trifIuormethyl)valeroylamino]-4-methyI-2,3-benzoxazin-1-on
Vorstufen:
(+/-)-6-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyI-2,3-benzoxazin-1-on
(+/-)-6-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on wird nach der analogen Vorschrift aus Beispiel 1 hergestellt. Fp. 175-176°C
(+)-6-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)valeroyIamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Trennung von (+/-)-6-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-
(trifluormethyl)valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazϊn-1-on:
Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem
Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan / Ethanol (95 : 5, vvv) getrennt. Man erhält so das
(+)-Enantiomer mit Fp. 198-199°C, [α]o +119.0° (c = 0.17, THF), Beispiel 7:
(+)-6-[4-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-
(trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
43,2 mg (+)-6-[4-(5-Brom-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 2,5 ml Dichlormethan und 0,4 ml 1 M Bortribromid in Dichlormethan werden 1 ,5 Stunden bei 0°C gerührt und mit Ethylacetat und Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat, 1.5+1) chromatographiert. Nach Kristallisation aus Diisopropylether werden 34 mg (+)- 6-[4-(5-Brom-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on erhalten. MS, Fp. 237-239, [α]D +99.6°, (c = 0.5, Chloroform)
Beispiel 8:
(+)-4-Ethyl-6-[4-(7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-2,3-benzoxazin-1-on
Vorstufen:
(+/-)-4-Ethyl-6-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifIuormethyl)valeroyl-amino]-2,3-benzoxazin-1-on
(±)-4-Ethyl-6-[4-(2 , 3-d ihyd robenzof u ran-7-y l)-2-hyd roxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)valeroylamino]-2,3-benzoxazin-1-on wird nach der analogen Vorschrift aus Beispiel 1 hergestellt. Fp. 198°C
(+/-)-4-Ethyl-6-[4-(7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-2,3-benzoxazin-1-on 930 mg (±)-4-Ethyl-6-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethyIvaleroylamino]-2,3-benzoxazin-1-on und 680 mg 2,3-Dichlor-5,6- dicyano-p-benzochinon in 90 ml Dioxan werden 20 Stunden am Rückfluss gekocht, mit Wasser versetzt und abgesaugt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetat 1 ,5+1) werden 810 mg (±)-4-Ethyl-6-[4-(7- benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifIuormethyl)valeroylamino]-2,3- benzoxazin-1-on erhalten. Fp. 212°C
Beispiel 8:
(+)-4-Ethyl-6-[4-(7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-
(trifluormethyl)valeroylamino]-2,3-benzoxazin-1-on
Trennung von (+/-)-4-Ethyl-6-[4-(7-benzofuranyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-2,3-benzoxazin-1-on:
Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem
Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan / Ethanol (95 : 5, vvv) getrennt. Man erhält so das
(+)-Enantiomer mit Fp. 219°C, [α]D +25.1° (c = 0.5, CHCI3),
Beispiel 9:
(+)-6-[4-(5-Fluorbenzoxazol-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2- trifluormethylvaleroylamino]-methyl-42,3-benzoxazin-1-on
Vorstufen:
(-)-6-[4-(5-FIuor-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-
(trifluormethyl)valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
1 ,6 g (+/-)-6-[4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyI)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifIuormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 90 ml Essigsäure und 40 ml Trifluoressigsäure werden bei -10°C mit 3,5 ml Salpetersäure versetzt, 0.5 Stunden bei -10°C und 5 Stunden bei 0°C gerührt, auf Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanphase wird getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird auf einer Kieselgelsäule (Hexan/Ethylacetat 1 ,5+1) gereinigt. Nach Kristallisation aus Diisopropylether werden 570 mg (+/-)-6-[4-(5-Fluor-2-hydroxy-3- nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3- benzoxazin-1-on. Fp. 198-199°C Trennung der Enantiomere:
(-)-6-[4-(5-Fluor-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)valeroyl-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on Das Enantiomerengemisch wird durch Chromatographie an chiralem
Trägermaterial (CHIRALPAK AD®, Fa DAICEL) mit Hexan / Ethanol (85 : 15, vvv) getrennt. Man erhält so das (-)-Enantiomer mit [α]p -37.8° (c = 0.5, THF).
(+)-6-[4-(5-Fluorbenzoxazol-7-yl)-2-hydroxy-4-methyI-2- (trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on.
103 mg (-)-6-[4-(5-Fluor-2-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2- (trifluormethyl)valeroyI-amino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on in 5 ml Tetra hydrofu ran und 1 ml Essigsäure werden 2.5 Stunden mit 300 mg Eisen gerührt, mit 0.5 ml ortho-Ameisensäuretriethylester und Ethylacetat versetzt, abgesaugt und nach 4 Stunden stehen bei RT eingeengt. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit 0,05 ml ortho-Ameisensäure versetzt. Nach 20 Stunden bei RT werden 72 mg (+)-6-[4-(5-Fluorbenzoxazol-7-yl)-2-hydroxy-4- methyl-2-(trifluormethyl)valeroylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on abgesaugt. MS, Fp. 276-277°C (+)-Enantiomer mit +53.0° (c = 0.25, THF).
Beispiel 10:
(+)-6-[3-(2-Methoxy-3-fluor-phenyl)-cycIopropyl-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propionylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
Vorstufen: (2-Methoxy-3-fluor-phenyl)-cyclopropyl-carbonitril
5 g (34,7 mmol) 2,6-Difluoranisol und 2,62 g (40 mmol) Cyclopropylnitril werden in 100 ml Toluol gegeben. Bei RT werden 77 ml einer 0.5 M Lösung von KHMDS in Toluol zugetropft. Die Reaktionsmischung erwärmt sich leicht. Nach dem Rühren über Nacht bei RT werden Wasser und Ethylacetat hinzugegeben. Es wird mit 10%iger Schwefelsäure geschüttelt und die organische Phase abgetrennt. Nach nochmaligem Schütteln der wässrigen Phase mit Ethylacetat werden die vereinigten organischen Extrakte mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat, wird abfiltriert und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat / Hexan) werden 2,53 g (38,2%) der gewünschten Verbindung erhalten. MS (Cl) m/e (relative Intensität): 209 (M++18, 100)
(+)-6-[4-(2-Methoxy-3-fluor-phenyl)-cyclopropyl-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on
(+)-6-[4-(2-Methoxy-3-fluor-phenyl)-cyclopropyI-2-hydroxy-2-trifluormethyl- propanoylamino]-4-methyl-2,3-benzoxazin-1-on wird ausgehend von (2- Methoxy-3-fluor-phenyl)-cyclopropyl-carbonitril nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren erhalten. MS (FAB) m/e (relative Intensität): 481 (M++1 , 45)
Nach oben beschriebenen Verfahren wurden folgende Substanzen der Tabelle 2 hergestellt:
Tabelle 2:
(Methode): MS ist Massenspektroskopie, (El = electron impact, esi = electron spray ionisation, FAB = fast atom bombardement, m/e (relative Intensität) "(Methode): spezifischer Drehwert bei 20°C; wenn kein spez. Drehwert angegeben ist, wurde die Drehrichtung durch polarimetrische Detektion am HPLC gemessen
Beispiel 11
Im Glucocorticoidrezeptor- (GR) Bindungstest unter Verwendung von Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die den humanen GR exprimiert haben, und von 10 nM [3H]-Dexamethason als Bezugssubstanz (vgl. Lefebvre et al., 33, 557 - 563, 1989) zeigen die Verbindungen der Formel I eine hohe bis sehr hohe Affinität zum GR (IC50<4 nM) (siehe Tabelle 3), wobei die Bindungsaffinität der racemischen Verbindungen niedriger als die der reinen Enantiomeren ist..
Tabelle 3 : GR-Bindungsdaten
Beispiel 12
Die Potenz der Entzündungshemmung wird durch die Inhibierung der Sekretion des Cytokins IL-8 in einem zellulären Test bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der aligemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion von IL-8 in der menschlichen Monozytenzellinie THP-1. Die Konzentration des Cytokins wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Hierbei zeigen die Verbindungen der Formel I eine hohe bis sehr hohe Potenz und Wirksamkeit (>50%) in der Inhibition (siehe Tabelle 4). Die Potenz der Racemate ist deutlich niedriger als die der reinen Enantiomeren.
Tabelle 4 : Hemmung der IL-8-Sekretion
Beispiel 13
Die Verbindungen der Formel I sind in der Lage bevorzugt die Transrepression durch den GR zu induzieren, und zu einem schwächeren Ausmaß die Transaktivierung. Diese Dissoziation der Wirkmechanismen wurde mit Hilfe von Reportergentests in stabil transfizierten humanen HeLa Zellen ermittelt. Zur Bestimmung der durch den GR induzierten Transaktivierung wurde der MMTV- Promotor, der vor ein Luciferasegen gesetzt ist, genutzt. Über die photometrische Bestimmung der Luciferaseaktivität war es möglich, die Transaktivierungsaktivitäten des GR nach Bindung der Testverbindungen, zu ermitteln. Die Inhibierung der durch Tetradecanoyl-Phorbolazetat (TPA) induzierten Transkription des Luciferasegens unter der Kontrolle des IL-6- Promotors oder des Collagenase-Promotors (Transrepression) durch den GR nach Bindung der Testsubstanzen wurde ebenfalls über die Messung der Luciferaseaktivität in HeLa Zellen bestimmt. Die Verbindungen der Formel I zeigen eine mehr als 5fach bessere Potenz in der Transrepression (IL-6- Promotor) als in der Transaktivierung (MMTV-Promotor) und eine mindestens 60%ige Inhibition der IL-6- oder der Collagenase-Promotor-Aktivität. In der Transrepression zeigen die reinen Enatiomeren verglichen mit den racemischen Verbindungen eine bessere Aktivität (Potenz).
Tabelle 5 : Transrepressionsdaten in Reportergentest
Tabelle 6: Transrepressionsdaten
Tabelle 7: Transaktivierungsdatendaten in Reportergentest
Beispiel 14
Die anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden im Tierexperiment in der Crotonöl-induzierten Entzündung in der Maus und in der Ratte getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden zwei Stunden vor dem Crotonöl systemisch appliziert. Nach 16- 24 h wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem gemessen. Hierbei zeigen die Verbindungen der Formel I eine dem Standard (Prednisolon) vergleichbare und zum Teil stärkere Hemmung der von Crotonöl induzierten Entzündung (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8 : Hemmung der Ödembildung in der Maus
Beispiel 15
Als Parameter für die Nebenwirkungen des von Steroiden induzierten katabolen Stoffwechsels wurde die Aktivität des Enzyms Tyrosinaminotransferase (TAT) photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt. Die Aktivität stellt ein gutes Maß für die unerwünschten katabolen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT-Induktion werden die Tiere (Mäuse und Ratten) 8 Stunden nach der Gabe der Testsubstanz getötet, die Leber entnommen und die TAT- Aktivität in den Homogenaten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti-inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringerem Maße die TAT im Vergleich zu Steroiden. (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9 : Induktion der Tyrosinaminotransferase (TAT) in der
Maus
* Der Induktionsfaktor steht für die entsprechend n-fache Steigerung der Enzymaktivität der Tyrosinaminotransferase in behandelten Tieren gegenüber nicht behandelten Kontrolltieren

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für eine Cι-C2-Alkylgruppe oder, gemeinsam mit dem C-Atom der Kette, für einen Ring mit insgesamt 3-4 Gliedern,
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine C C2-Alkylgruppe, R4 für ein Wasserstoffatom oder eine C C2-Alkylgruppe R5 bis R8 gleich oder verschieden von einander sind und für ein
Wasserstoff- oder Halogenatom stehen oder
R4 und R5 gemeinsam für einen 5-gliedrigen heterocyclischen
Ring, der zusätzlich zum Sauerstoffatom gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann, stehen, sowie deren reine Enantiomere und Racemate.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 , worin
R und R2 gleich oder verschieden sind und für eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder gemeinsam mit dem C-Atom der Kette für einen Cyclopropyl- oder Cyclobutylring stehen,
R3 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R5 bis R8 für ein Wasserstoffatom und gegebenenfalls in einer oder zwei Positionen für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom stehen, oder R4 und R5 gemeinsam unter Einbeziehung der Phenyl-Ringatome 2 und 3 für einen Furan-, einen Dihydrofuran-, einen 1,3-Dioxol- oder einen 1 ,3-Oxazolring stehen und R6, R7 und R8 ein Wasserstoffatom und gegebenenfalls in einer oder zwei Positionen Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome bedeuten, sowie deren reine Enantiomere und Racemate.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin
sowie deren reine Enantiomere und Racemate.
-. (+)-Enantiomere der Verbindungen aus Anspruch 3.
i. Pharmazeutische Präparate, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß der Ansprüche 1 bis 4 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
!. Verwendung der Verbindungen der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines pharmazeutischen Mittels.
'. Verwendung der Verbindungen der Ansprüche 1 , 2, 3 oder 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen einhergehen.
5. Verwendung gemäß Anspruch 5 zur Behandlung und Prophylaxe von Lungenerkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Gelenkerkrankungen, Allergien, Gefäßentzündungen (Vaskulitiden), Dermatologische Erkrankungen, Nierenerkrankungen, Lebererkrankungen, Gastrointestinalen Erkrankungen, proktologischen Erkrankungen,
Augenerkrankungen, Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, Neurologische Erkrankungen, Bluterkrankungen, Tumorerkrankungen, Endokrine Erkrankungen, Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease, schweren Schockzuständen, Substitutionstherapie bei angeborener oder erworbener primärer Nebenniereninsuffizienz, angeborener oder erworbener sekundärer Nebeniereninsuffizienz, Emesis oder Schmerzen bei entzündlicher Genese.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT201800010643A1 (it) 2018-11-28 2020-05-28 Ima Spa Macchina per la formazione di sacchetti filtro per prodotti da infusione.

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2006000398A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited 2,3-benzoxazin derivatives as non-steroidal glucocorticoid receptor modulators
WO2006000401A1 (en) * 2004-06-28 2006-01-05 Glaxo Group Limited Substituted oxazines as glucocorticoid receptor modulators
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US20100190768A1 (en) * 2005-09-30 2010-07-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel fused pyrole derivative
WO2007045477A2 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Human antibodies against il-13 and therapeutic uses
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
PT2322525E (pt) 2006-04-21 2013-12-26 Novartis Ag Derivados de purina para utilização como agonistas do recetor de adenosina a2a
RS51644B (sr) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. Jedinjenja i preparati kao inhibitori kanal aktivirajuće proteaze
CN101687851B (zh) 2007-05-07 2013-02-27 诺瓦提斯公司 有机化合物
CL2008003651A1 (es) 2007-12-10 2009-06-19 Novartis Ag Compuestos derivados de 3,5-diamino-6-cloropirazinamida sustituida; composicion farmaceutica; combinacion farmaceutica; y uso en el tratamiento de una condición inflamatoria o alergica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vias respiratorias.
CA2727196A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Organic compounds
US20110098311A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorported Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
MA34969B1 (fr) 2011-02-25 2014-03-01 Irm Llc Composes et compositions en tant qu inibiteurs de trk
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
WO2013038386A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
US10155001B2 (en) 2013-06-14 2018-12-18 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) RAC1 inhibitors for inducing bronchodilation
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
BR112016024484A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de aminopiridina como inibidores de fosfatidilinositol 3-quinase
US9862711B2 (en) 2014-04-24 2018-01-09 Novartis Ag Pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
AU2020290094B2 (en) 2019-06-10 2024-01-18 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF, COPD, and bronchiectasis
AU2020338971B2 (en) 2019-08-28 2023-11-23 Novartis Ag Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19723722A1 (de) * 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
DE19856475A1 (de) * 1998-11-27 2000-05-31 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2004058733A1 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT201800010643A1 (it) 2018-11-28 2020-05-28 Ima Spa Macchina per la formazione di sacchetti filtro per prodotti da infusione.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006512382A (ja) 2006-04-13
AU2003293843A1 (en) 2004-07-22
DE10261874A1 (de) 2004-07-08
WO2004058733A1 (de) 2004-07-15

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