EP1496851A1 - Mundpflegemittel enthaltend ovomucin - Google Patents

Mundpflegemittel enthaltend ovomucin

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Publication number
EP1496851A1
EP1496851A1 EP03714599A EP03714599A EP1496851A1 EP 1496851 A1 EP1496851 A1 EP 1496851A1 EP 03714599 A EP03714599 A EP 03714599A EP 03714599 A EP03714599 A EP 03714599A EP 1496851 A1 EP1496851 A1 EP 1496851A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
oral care
ovomucin
weight
percent
saliva
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03714599A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christine Garbers
Karin Beatrice Merck
Gijsbertus Anthonius Kleter
Johannes Maria Vereijken
Gerardus Ferdinandus Johannes Rasing
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gaba International Holding AG
Original Assignee
Gaba International AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gaba International AG filed Critical Gaba International AG
Priority to EP10165433A priority Critical patent/EP2319489A2/de
Publication of EP1496851A1 publication Critical patent/EP1496851A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses

Definitions

  • the present invention relates to oral care products.
  • it relates to such oral care products in the form of saliva replacement fluids.
  • oral care products usually contain a humectant, e.g. polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, sorbitol, mannitol, glucose syrup; Polyethylene glycols, polypropylene glycols; polyvinylpyrrolidone; or cellulose derivatives such as hydroxyethyl cellulose.
  • a humectant e.g. polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, sorbitol, mannitol, glucose syrup
  • Polyethylene glycols, polypropylene glycols polyvinylpyrrolidone
  • cellulose derivatives such as hydroxyethyl cellulose.
  • Oral care products in the form of saliva replacement fluids are used in the event of insufficient natural salivation.
  • the pathological inadequate drooling referred to in technical jargon as "xerostomy” means that the affected person has trouble speaking, chewing and swallowing, for example. He often has to take a sip of water or a drink while speaking to restore the moisture in the oral cavity, but this only works for a short time. Xerostomists are more prone to infections of the oral cavity, especially the salivary ducts.
  • a saliva substitute fluid In the case of a saliva substitute fluid, not only must the moisturizing effect on the oral mucosa be achieved, but also the correct rheological behavior of the saliva substitute fluid must preferably be achieved.
  • Human saliva is a thixotropic liquid, ie its viscosity decreases with increasing shear stress. This property is important for its effectiveness as a lubricant for articulation and chewing.
  • the thixotropy of the saliva is caused by the glycoproteins (mucins) it contains.
  • the mucin found in human saliva typically has 50 to 90 weight percent carbohydrates and about 3.9 mg / 100 g sialic acid and has a molecular weight of typically about 200 to about 1000 kDa.
  • Saliva substitute liquids with different humectants and / or mucilages are available on the market. Examples of this are (in parentheses the active agent contained therein): “Glandosane” from Cell Pharm GmbH, Germany (cellulose), “Xialine” from Lommerse Pharma, Holland (xanthan resin), “Stoppers 4 Dry Mouth” from Woodridge Labs, USA ( Glycerin and Hydroxyethylcellulose), “Oral Balance” from Laclede International, Belgium (starch and
  • the mucin ovomucin has long been known as a substance (better known as a mixture of substances) (eg Robinson, DS, Monsey, JB, The Biochemical Journal 1966, 100/2, 61f., And literature cited therein). It occurs in various components of eggs, especially the egg white.
  • the raw egg white previously separated from the hail line and the egg membranes by sieving
  • the egg white is first diluted in several volumes with water and soluble proteins that dissolve.
  • the egg white fraction, salts, and other low molecular weight compounds are extracted.
  • the thick fraction of the egg clear remaining as a gel is washed with further water and / or with KCl solution, the ovomucin precipitating.
  • This ovomucin contains subunits called ⁇ - and ß-ovomucin.
  • the ⁇ -Ovomucin has N-glycosidically bound carbohydrates (approx. 15 percent by weight) and only a little sialic acid.
  • the ß-ovomucin has O-glycosidically bound carbohydrates (approx. 50 to 60 percent by weight) and a lot of sialic acid.
  • Ovomucine is therefore not a pure substance, but a substance mixture that cannot be exactly characterized and in which the actual Ovomucine glycoprotein is more or less dominant.
  • the isolated ovomucin is initially very difficult or insoluble in water.
  • the reason lies in the oxidation of thiol groups of the cysteine contained in ovomucin with the formation of disulfide groups. Cross-links are formed between the individual mucin chains, which lead to extremely high molecular weight polymers.
  • the solubilization of the ovomucin after isolation is usually effected by reducing agents such as mercaptoethanol (reduction of the disulfide bridges back to thiols) and optionally by the additional use of thiol-blocking agents such as HgCl 2 , mercury bis (p-chlorobenzoate) or iodoacetic acid.
  • reducing agents such as mercaptoethanol (reduction of the disulfide bridges back to thiols)
  • thiol-blocking agents such as HgCl 2 , mercury bis (p-chlorobenzoate) or iodoacetic acid.
  • ovomucin solutions optionally also in combination with a single additional additive, selected from lysozyme, NaCl or CaCl 2 , were examined (Hayakawa, S., Sato, Y., Agric. Biol. Chem. 1978, 42 (11), 2025-2029).
  • WO-A-99/04804 describes oral care products, for example saliva replacement fluids, which include may contain de-ovalbuminized egg white and / or aqueous extract of egg yolk.
  • WO-A-99/04804 emphasizes the importance of the immunologically active components of the egg, e.g. Lysozyme and ovotransferrin, in oral care products.
  • Ovalbumin e.g. Ovalbumin, lysozyme and ovotransferrin are known to act as allergens.
  • the object of the present invention is to provide oral care products with a good moisturizing effect on the oral mucosa, which are more favorable in terms of patient acceptance than the previously known oral care products in which mucins of animal origin provide a moisturizing effect and which entail a reduced risk of allergic reactions.
  • oral care products which comprise: a) an expectorant which contains ovomucin and has a sialic acid content of 1.5 to 2.5% by weight, and b) an emulsifier.
  • FIG. 1 is a chromatographic separation of a) an ovomucin-containing mucilage which can be used according to the invention, as produced in Example 1.
  • the conditions of the chromatography are according to Example 2.
  • X axis eluted volume, in ml;
  • Y axis optical density of the eluate, measured at 280 nm.
  • Identified compounds 1 ovomucin; 2 ovalbumin (43 kDa) and ovotransferrin (77 kDa); 3 lysozyme (14 kDa).
  • FIG. 2 is a representation of the rheological behavior of various mold-release agents at 37 ° C.
  • X-axis shear rate in revolutions per second;
  • Y axis measured viscosity in Pascal x seconds.
  • Figure 3 shows the time course of the restoration of the viscosity at 37 ° C after high shear stress.
  • X-axis time scale in seconds
  • Y-axis viscosity in Pascal x seconds. It is a) containing ovomucin Expectorant of Example 1, and b) a pork stomach mucin (obtained from Sigma).
  • FIG. 4 is a representation of the rheological behavior at 37 ° C. of two samples (rhombuses or squares) of a saliva substitute liquid (almost 2% by weight of dry matter containing ovomucin, based on the weight of the liquid) with 0.15% by weight of Cremophor® RH 410 as an emulsifier , X-axis: shear rate in revolutions per second; Y-axis: Measured viscosity in Pascal x seconds.
  • Figure ' 5 is a representation of the rheological behavior at 37 ° C of three samples (triangles, rhombuses, squares) of a saliva replacement fluid (just under 2 percent by weight dry matter ovomucin, based on the weight of the liquid) with 0.15 percent by weight Tween 20 ®.
  • Axis shear rate in revolutions per second; Y axis: Measured viscosity in Pascals x seconds.
  • the term “expectorant” means a viscosity-changing additive for oral care products.
  • oral care product is understood to mean any oral care product in which a mucilage is usually present and in which, according to the invention, an ovomucin-containing mucilage can be used instead of (or in addition to) this mucilage, the remaining additives and / or active substances can be selected by type and amount in analogy to the respective previously known oral care products.
  • oral care agents according to the invention are rinsing solutions, touching solutions and in particular saliva replacement liquids.
  • Flushing solutions according to the invention are preferably aqueous or alcoholic, particularly preferably mixed aqueous / alcoholic solutions. They can typically contain a relatively dilute concentration of an active substance, for example a conventional disinfectant such as chlorhexidine or triclosan.
  • an active substance for example a conventional disinfectant such as chlorhexidine or triclosan.
  • Typical additives for rinsing solutions in addition to the ovomucin used as a humectant and the active ingredients, are, for example, sweeteners such as saccharin, quaternary ammonium saccharinates, cyclamates, or flavorings such as coumarin and vanillin or essential oils, for example peppermint oil, spearmint oil, Anise oil, menthol, anethole, citrus oil, etc., or other flavors such as apple, eucalyptus or spearmint aroma.
  • sweeteners such as saccharin, quaternary ammonium saccharinates, cyclamates
  • flavorings such as coumarin and vanillin or essential oils
  • peppermint oil peppermint oil, spearmint oil, Anise oil, menthol, anethole, citrus oil, etc.
  • other flavors such as apple, eucalyptus or spearmint aroma.
  • Touching solutions according to the invention can be similar to the rinsing solutions, but, in analogy to the previously known touching solutions, have a relatively high amount of active agent.
  • Saliva replacement fluids according to the invention can be aqueous solutions which contain the ovomucin-containing mucilage and various salts for adjusting the tonicity, the osmolarity and the pH such that a chemical composition similar to human saliva results.
  • Such additives are chlorides of alkali or alkaline earth metals, (for example NaCl or MgCl 2 > to adjust the tonicity as well
  • Buffer substances such as phosphate or carbonate buffers that adjust the pH of the saliva replacement fluid to a pH that is physiologically acceptable in the oral cavity, but is sufficiently high to counteract the dissolution of the tooth enamel.
  • the saliva replacement fluids according to the invention also contain such additives analogously.
  • Saliva replacement fluids according to the invention therefore preferably have 0.05 to 0.15 percent by weight, particularly preferably about 0.12 percent by weight KC1; preferably 0.05 to 0.1, particularly preferably about 0.086 percent by weight of NaCl; preferably 0.002 to 0.008, particularly preferably about 0.005 percent by weight of MgCl 2 ; preferably 0.01 to 0.02, particularly preferably about 0.015 percent by weight of CaCl 2 ; and they are preferably adjusted to a pH with dihydrogen phosphate / hydrogen phosphate and / or carbonate / hydrogen carbonate buffer Buffered value and a buffer capacity that corresponds to human saliva.
  • the saliva replacement fluids according to the invention can preferably contain calcium salts in combination with phosphate in such a way that the dissolution of the tooth enamel is also counteracted.
  • the oral care products according to the invention contain only those amounts of ovalbumin, lysozyme and ovotransferrin which are present as inevitable impurities in the ovomucine-containing mucilage isolated from egg white. No further additives selected from ovalbumin, lysozyme or ovotransferrin or containing them are used in the manufacture of the oral care products according to the invention.
  • the ovomucin-containing expectorant to be used according to the invention is on the one hand the precipitate which is obtained from egg white (for example and preferably from egg white from chicken eggs) by dilution with several, typically 2 to 10 volumes of water, allowing this solution to stand for the purpose of precipitation at typically 0 ° C. to about room temperature and subsequent centrifugation can be obtained.
  • Precipitation from the aqueous solution of egg white can be achieved, for example, by adjusting the pH of the solution to approximately the isoelectric point of the ovomucin glycoprotein contained in the ovomucin (ie to approximately 4.0 to approximately 6.0, preferably to approximately 5.0 to around 6.0).
  • Mucilants containing ovomucin which can be used according to the invention can also be isolated from other constituents of eggs, in particular from the hail lines and the egg yolk membranes. These components are essentially an ovomucin with a higher degree of polymerization than the ovomucin from egg white.
  • the ovomucin from the hail lines and the egg yolk membranes is very similar to the ovomucin from egg white in terms of its chemical composition, for example the sialic acid content.
  • a mucilage from hailstones or egg yolk membranes that can be used according to the invention, these can be centrifuged beforehand, if necessary, to remove any solids (residues from eggshells) and then subjected to a wash with again typically 2 to 10 volumes of water.
  • the best possible dispersion of the ovomucin-containing mucilage is advantageously achieved, and any insoluble remnants can then advantageously be obtained by centrifugation, sedimentation or filtration be separated.
  • the ovomucin-containing mucilage isolated in this way then typically contains about 1.5 to about 2.5 grams of sialic acid per 100 grams of dry matter, preferably about 1.7 to about 2.0 grams per 100 grams of dry matter. If, based on the literature, one assumes a content of about 2 percent by weight of sialic acid for pure ovomucin, it can be assumed that the mucilage isolated in this way essentially, i.e. at least about 80 percent by weight of the dry matter, presumably even more than 90 percent by weight , consists of ovomucin.
  • the ovomucin-containing mucilage can be further cleaned by further washing with water and / or KCl solutions, as is generally known.
  • water and / or KCl solutions as is generally known.
  • an egg white mucilage containing ovomucin was investigated.
  • the further washing does not cause any further significant change in the sialic acid content or the ratio of the extinctions at 280 nm and at 214 nm (this is a measure of the residual content, in particular of lysozyme). This shows that the first time the egg clear is diluted with typically 2 to 10 volumes of water, left to stand and centrifuged, the vast majority of the foreign proteins and salts are removed.
  • the ovomucin-containing slime it is therefore not absolutely necessary to carry out further cleaning of the ovomucin-containing slime.
  • the residual lysozyme content in the expectorant and the type and amount of salts typical for a mouth-care product, in particular for a saliva replacement fluid increase the solubility of the ovomucin contained in the expectorant in the oral care products according to the invention.
  • the solubility of ovomucin can also be increased by non-toxic reducing agents for disulfide bridges such as cysteine, reducing vitamin C derivatives or NADPH.
  • the mucilage can be digested with these agents before use in the oral care products according to the invention or, in favorable cases, suitable amounts of the agents can be added directly as additives.
  • solubility of the ovomucin-containing mucilage is increased by emulsifiers, as are usually used
  • emulsifiers Dispersion of poorly water-soluble flavoring agents used in oral care products (especially synthetic emulsifiers), increased.
  • emulsifiers are anionic emulsifiers (for example alkali metal salts of fatty acids or of fatty alcohol sulfates, such as sodium lauryl sulfate) or zwitterionic emulsifiers.
  • anionic emulsifiers for example alkali metal salts of fatty acids or of fatty alcohol sulfates, such as sodium lauryl sulfate
  • zwitterionic emulsifiers examples of the latter are the amides of (C10-C 2 O) fatty acids with N ', N' -dialkyl-N '-carboxymethyl- (C 2 -C 4 ) diaminoalkylene as the amide-forming radical, the two amino groups of the diaminoalkylene being terminal are.
  • a particularly preferred example of this is cocamidopropyl betaine.
  • nonionic emulsifiers such as the poly are preferred (oxyethylene) derivatives of a partially esterified (C 3 - C 6) sugar alcohol, wherein the sugar alcohol be esterified acids (C 1 0-C20), fatty acids, which may be hydroxylated selectively in the hydrocarbon chain.
  • the fatty acids hydroxylated on the hydrocarbon chain is which preferred ricinoleic acid.
  • “Partially” esterified means, as is customary in chemistry, that at least one hydroxyl group of the sugar alcohol is not esterified.
  • the sugar alcohol is preferably glycerin, mannitol or sorbitol.
  • the number of oxyethylene units in the poly (oxyethylene) derivative can preferably be in the range from 5 to 50, preferably about 20 to about 40.
  • the poly (oxyethylene) residue is obtained, as is customary in the art, by reacting the partially esterified sugar alcohol with ethylene oxide.
  • Poly (oxyethylene) derivatives are the emulsifiers sold under the trade names Cremophor ® (e.g. Cremophor RH 410) and Tween ® (e.g. Tween 20).
  • the amounts of the emulsifiers can preferably be used in the mass ratio of ovomucin-containing mucilage to emulsifier in the range from about 10: 1 to about 1: 2, the amount ratio depending on the desired degree of dispersion of the ovomucin and / or on the possible simultaneous presence of poor water-soluble aroma substances can be determined.
  • the contents of neutral carbohydrates in the ovomucin-containing mucilage to be used according to the invention can, if desired, be determined by previously known methods.
  • the carbohydrates can be determined after acid hydrolysis (TAPPI method T 249 cm-85) and determination of the corresponding alditol acetates by means of liquid / gas chromatography (Teunissen, W., Gosselink, R.
  • JA, sounhet, F., Ovomucine which can be used according to the invention can be typical Contain 2 to 40 percent by weight of neutral carbohydrates, preferably about 20 to 35 percent by weight of carbohydrates approximately the same as the corresponding average levels of approximately 33% in ovomucin according to the literature (Robinson, DS, Monsey, JB, The Biochemical Journal 1966, 100/2, 61-62).
  • the total nitrogen content in the ovomucin-containing mucilage to be used according to the invention can be determined as usual according to the Kjeldahl method. It may typically contain about 11 to 14 weight percent nitrogen, preferably about 12 to 14 weight percent nitrogen. The total nitrogen content can be converted into a total protein content using an empirical factor of 6.25.
  • the oral care products according to the invention preferably have a thixotropy similar to human saliva in the form of saliva replacement liquids.
  • thixotropy has the usual meaning here, ie it denotes the decrease in dynamic viscosity ⁇ (in Pa 's) with increasing shear rate D (in s "1 ) at a given, constant temperature.
  • the term “thixotropy similar to human saliva” can mean that the quotient of the dynamic viscosity ⁇ of a saliva replacement fluid according to the invention and the dynamic viscosity ⁇ of human saliva for each value of the shear rate D in the range from 60 to 300 s "1 is always between about 0.1 and about 10, preferably always between about 0.3 and about 3, all measurements being carried out at 37 ° C.
  • the specified range of the shear rate is typical of the shear effects that occur within the salivary layer of the oral mucosa when Speak and chew occur.
  • Human saliva itself typically has the rheological properties listed in Table 1 at 37 ° C (mixed saliva sample from 11 human subjects, sampling time 2:00 p.m.). The measurement conditions here are the same as in the "Measurement" section of Example 3.
  • Table 1 can serve as a reference curve for the above term "thixotropy similar to human saliva".
  • mucilage containing ovomucin in the preferred oral care products according to the invention in the form of saliva replacement fluids can then typically be of the order of about 0.01 to about 2 percent by weight.
  • the oral care products according to the invention can optionally be given other mucilages, as are already known (for example carboxymethyl cellulose, hydroxyalkyl celluloses, water-soluble and swellable salts of polyacrylic acids, alginates, carraghenates, guar gum, high molecular weight polyethylene oxide, animal mucins) be added.
  • the amounts of these additional additional sliming agents can typically amount to about 0.5 to about 5 percent by weight, based on the finished oral care agent, wherein the viscosity-changing effect of such an additional sliming agent can be taken into account.
  • an abrasive containing ovomucin can be used in combination with a further expectorant in order to match the thixotropy as closely as possible to the thixotropy of human saliva.
  • the thixotropic properties of the saliva substitute fluids preferred according to the invention can under certain circumstances be fine-tuned than with ovomucine alone.
  • the additional expectorants that can be used in combination with the expectorant containing ovomucin can by themselves be thixotropic or non-thixotropic (Newtonian) solvents. generate solutions.
  • Such oral care compositions according to the invention in particular saliva replacement fluids, particularly preferably contain a combination of ovomucin-containing mucilage with mannoprotein as an additional mucilage.
  • Mannoprotein is the generic generic term for a class of polysaccharides that are an important part of the cell walls.
  • mannoproteins are the adhesins in Candida albicans and the agglutinins in Saccharomyces cerevisiae. Some of these are commercially available as partially cleaned, dried preparations and can be used directly in the form according to the invention.
  • the mannoproteins from Saccharomyces cerevisae are preferred.
  • reference can also be made to the literature eg Barriga, JAT, Cooper, DG, Idziak, ES, Cameron, DR, Enzyme and Microbial Technology 1999, 25, 96-102
  • the weight ratio of ovomucin-containing mucilage to mannoprotein in these oral care products according to the invention can be about 1: 1000 to about 10: 1, and preferably it is 1: 100 to about 2: 1.
  • Mucilant containing ovomucin and mannoprotein are preferably used in such oral care products according to the invention , in particular in saliva replacement fluids according to the invention, used in amounts such that contents (in percent by weight) of ovomucin-containing mucilage from about 0.01 to about 5% and of mannoprotein from about 0.5 to about 10% result.
  • Ovomucine-containing mucilage and mannoprotein are particularly preferably used in amounts which are about 0.05 to about Mucilage containing 1.0% ovomucin and about 2.0 to about 0.5% mannoprotein.
  • the methods mentioned above for improving the solubility of ovomucin, in particular also the emulsifiers mentioned there, can also be used in oral care products with a combination of ovomucin-containing mucilage and mannoprotein.
  • the ovomucin-containing mucilage preferably has a sialic acid content of 1.5 to 2.5 percent by weight, based on the dry matter.
  • additional humectants can preferably be added to the oral care agents according to the invention.
  • these are polyhydric alcohols such as glycerol, propylene glycol, sorbitol, mannitol, glucose syrup, polyethylene glycols or polypropylene glycols. If used, their amount can typically be about 0.5 to about 5 percent by weight based on the finished saliva replacement fluid.
  • the oral care compositions according to the invention can preferably also contain flavorings such as saccharin, quaternary ammonium saccharinates, cyclamates, cumarin, vanillin, and flavorings such as peppermint oil, spearmint oil, anise oil, menthol, anethole, citrus oil, etc., or other flavors such as apple, Eucalyptus or spearmint flavor can be added. They can typically be added in amounts of about 0.5 to about 2 percent by weight, based on the finished oral care product, whereby the strength and type of taste can be taken into account.
  • flavorings such as saccharin, quaternary ammonium saccharinates, cyclamates, cumarin, vanillin, and flavorings such as peppermint oil, spearmint oil, anise oil, menthol, anethole, citrus oil, etc., or other flavors such as apple, Eucalyptus or spearmint flavor can be added. They can typically be added in amounts of about 0.5 to about 2 percent
  • the oral care products according to the invention can also optionally contain physiologically compatible preservatives such as sodium benzoate or sorbic acid in antimicrobially effective amounts as additives.
  • physiologically compatible preservatives such as sodium benzoate or sorbic acid in antimicrobially effective amounts as additives.
  • one or more sources of fluoride ions can be added to the oral care products according to the invention.
  • these are water-soluble inorganic fluoride salts such as NaF, KF and SnF 2 , and organic ammonium fluorides such as olaflur (N'-octadecyl-N ', N, N-tris (hydroxyethyl) -1, 3-propanediamine dihydrofluoride) or the in the international patent publication WO-A-98/22427 bis- (2-hydroxyethyl) alkylammonium fluoride described.
  • These fluoride sources can be used individually or in combination.
  • the amounts of fluoride source can typically be chosen so that the finished oral care product has about 100 to about 1500 ppm free fluoride.
  • the oral care compositions according to the invention can preferably be prepared by mixing an ovomucin-containing slimy agent, in particular such a slimy agent with a sialic acid content of 1.5 to 2.5 percent by weight, with an aqueous solution comprising an emulsifier.
  • a particularly preferred method for producing the oral care products according to the invention comprises the following steps: a) The silic acid content isolated from egg whites or hail cords, from about 1.5 to about 2.5 percent by weight of the dry matter containing mucilage in an aqueous solution containing the emulsifier and any salts typical for the oral care product in terms of type and amount has, suspended, b) the suspension is stirred under high shear forces, preferably by means of a stator-rotor stirrer principle (for example an Ultraturrax®), if necessary with cooling (for example briefly several times, about 3 to 10 times each time) 5 to 10 seconds, with rest periods of 10 to 20 seconds between two stirring cycles, c) if desired, the suspension is treated with ultrasound (for example for several minutes, about 1 to 10 minutes, using about an ultrasound bath or an ultrasound probe, if desired with cooling), d) if undissolved residues of the ovomucin-containing mucilage
  • the oral care products according to the invention can be used in analogy to the previously known saliva substitute liquids and, depending on the type of oral care product, with the usual applicators such as ordinary bottles, brushes, squeeze bottles or, optionally, using a suitable propellant gas such as C0 2 , as spray solutions.
  • spray bottles can serve as applicators.
  • the oral care compositions according to the invention can be prepared only immediately before use from a solid formulation which contains the ovomucin-containing mucilage, the optional further additives and any further mucilages, and for example in the form a powder, a tablet or a troche is prepared by dissolving and diluting it in a suitable amount of water and any other solvents such as alcohol. This can be desirable if the finished oral care product does not last long enough.
  • Such dry preparations for producing an oral care product according to the invention are a further subject of the invention.
  • Example 1 Isolation of ovomucin-containing mucilage from chicken egg white
  • Freshly taken egg white from chicken eggs was dissolved in three times the volume of distilled water and the pH of the solution was adjusted to 6 with citric acid. The resulting solution was stirred at 4 ° C for 20 hours. The solution was then centrifuged for 30 min at 4 ° C. under 5500 g and the centrifugation residue was washed twice with distilled water, twice with 2% by weight KC1 in water and twice with distilled water, with 30 min at 4 ° C. after each washing solution was centrifuged under 5500 g.
  • the dry matter content of this preparation was determined by drying a weighed sample under normal pressure for 16 hours at 75 ° C. and then for 3 hours at 105 ° C.
  • the ovomucin was used in undried form, assuming the dry matter content determined in this way.
  • the product was stored at -20 ° C for longer storage.
  • a solution was prepared by dissolving an amount of ovomucin-containing slime from Preparation Example 1, which corresponded to 5 mg of dry matter, in 10 ml of water, and this solution was left to stand at 20 ° C. for 20 hours.
  • 500 ⁇ l of the solution were separated by means of gel permeation chromatography (separation according to molecular weight) on a Superose 6 column (Amersham Pharmacia Biotech, separable MG range 5 to 5000 kDa).
  • the mobile phase was 50 mM imidazole, 0.2 volume percent 2-mercaptoethanol, 0.5 weight percent Na dodecyl sulfate (SDS) in water at pH 7, the elution rate was 0.45 ml / min.
  • the eluted fractions were detected by measuring the UV absorption at 280 nm. A chromatogram as shown in Figure 1 was obtained. Since the ovomucin contained in the expectorant is eluted in the dead volume (Pike 1), it can be assumed that it has a molecular weight of at least 5000 kDa.
  • Example 3 Measurement of rheological properties of solutions with ovomucin-containing mucilage
  • a sample of the ovomucin-containing slime from Example 1 was dissolved in PBS buffer (0.2 g / 1 KH 2 P0 4 , 1.441 g / 1 Na 2 HP0 4 x 2 H 2 0, 8.5 g / 1 NaCl, 0, 1 g / MgCl 2 x 6 H 2 0, 0.2 g / 1 KC1; pH 7) by means of an Ultraturrax and with gentle stirring.
  • the weight of the ovomucin sample was such that a solution of 2 percent by weight (based on the dry weight of the expectorant) resulted.
  • the finished solution was stored at 4 ° C. overnight before the measurements.
  • the rheological measurements were carried out on a dynamic stress rheometer SR-200 (Rheometric Scientific Inc., Piscataway, USA) at 37 ° C. A 16 ml capacity chrome-coated Couette cell was used. Before the actual measurement, the sample was subjected to a pretreatment with a vision load of approximately 100 s "1 for one minute and a subsequent recovery phase of 3 minutes.
  • Example 4 Formulations for oral care agents according to the invention
  • the general manufacturing procedure for the following examples 4a to 4j was as follows:
  • the oral care products in these examples (100 g each) were prepared from up to 6 different aqueous solutions A, B, C, D, E and F.
  • Solution A (if used) contained the preservatives. To prepare solution A, the preservatives were weighed in the amounts indicated in the table of the respective example and dissolved in 10 g of purified water at 50 ° C.
  • Solution B was prepared by dissolving the amount of the ovomucin-containing gum, as prepared in Example 1, in 20 g of purified water at a maximum of 30 ° C., as stated in the respective table.
  • Solution C (if used) contained any additional humectants and mucilages (in addition to mucilants containing ovomucin).
  • additional humectants and mucilages in addition to mucilants containing ovomucin.
  • the corresponding amounts of these agents were weighed out and dissolved in 15 g of purified water with heating to a maximum of 30 ° C.
  • Solution D contained the flavorings (if used) and the emulsifiers that may be required.
  • the emulsifiers were first weighed out in the amounts indicated in the respective table and dissolved in 10 g of water. Then the weighed amount
  • Flavorings as indicated in the respective table, were added and it was dissolved with stirring.
  • Solution E contained other additives such as buffer salts, sweeteners (artificial and / or natural), colorants, agents for regulating the osmotic pressure and tonicity.
  • the additives were weighed in the appropriate amounts, as indicated in the respective table, and dissolved in 10 g of water.
  • Solution F was a stock solution of the optional fluoride ion donor NaF or Olaflur in water.
  • concentration of the stock solution was 50 mg NaF / 100 ml solution and in the case of Olaflur it was 500 mg / 100 ml solution. If a fluoride ion source was desired, an aliquot of NaF or Olaflur stock solution was used in the manufacture of the oral care products.
  • solution B was initially introduced. With stirring at room temperature, solution A (if used), then solution C (if used), then solution D (if used), then solution E, then the remaining water required for 100 g of oral care product, unless it was already used to prepare the remaining starting solutions to be used, and finally, if used, the above-mentioned aliquot of stock solution F was added. After each of the solutions had been added, the mixture was stirred until completely homogenized.
  • Example 4k the same procedure as for Examples 4a to 4j was followed, except that 10,000 g of olaflur were weighed in first and then solutions B, D, E and the remaining water were added, as indicated in the general procedure.
  • Example 5 Measurement of rheological properties in a saliva replacement fluid according to the invention
  • the suspension was first stirred with an agitator based on the stator-rotor principle (Ultraturrax IKA T25 basic, rod diameter 1.8 cm) 3 times per 20 seconds at 11500 rpm with cooling with an ice bath, with a rest period of 15 seconds between two stirring cycles lay.
  • the suspension was then sonicated by means of an ultrasound probe (Branson Sonifier 450, rod diameter 1.2 cm) 20 times for 5 seconds each with stage 6 and with cooling in an ice bath with ultrasound, with a pause of 15 seconds between each sonication.
  • 0.3 g of emulsifier (Cremophor® RH 410 or Tween® 20) added and the finished saliva substitute liquid stirred for 2 hours at room temperature. Only the supernatant of the solution was used for the measurement; According to the sialic acid content determination, at least about 80 percent by weight of the ovomucin-containing mucilage used had been dissolved.
  • the rheological measurements were carried out on a dynamic stress rheometer SR-200 (Rheometric Scientific Inc., Piscataway, USA) at 37 ° C. A 40 mm cell with chrome-plated parallel plates with a distance of 0.200 mm was used. Before the actual measurement, the sample of the saliva substitute fluid was subjected to a pretreatment with a vision load of approximately 100 s -1 for a minute and a subsequent recovery phase of 3 min. For the actual measurement, the lowest possible stresses which the measuring device was able to produce were started and the stress was increased to 50 Pa. The shear stress and the viscosity of three samples of the saliva substitute fluid prepared and pretreated in this way were measured, and the behavior was obtained as shown in FIGS. 4 and 5, respectively.

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Abstract

Es werden Mundpflegemittel, insbesondere Speichelersatzflüssigkeit beschrieben, die ein Ovomucin enthaltendes Schleimmittel und einen Emulgator enthalten. Ebenfalls beschrieben werden Mundpflegemittel, die eine Kombination von einem Ovomucin enthaltenden Schleimmittel und Mannoprotein enthalten.

Description

Mundpflegemittel enthaltend Ovomucin
Die vorliegende Erfindung betrifft Mundpflegemittel. Insbesondere betrifft sie solche Mundpflegemittel in Form von Speichelersatzflüssigkeiten.
Im Hinblick auf die Feuchthaltewirkung auf die Mundschleimhäute enthalten Mundpflegemittel üblicherweise ein Feuchthaltemmittel, z.B. mehrwertige Alkohole wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Mannit, Glucosesirup; Polyethylen- glykole, Polypropylenglykole; Polyvinylpyrrolidon; oder Cellulosederivate wie etwa Hydroxyethylcellulose.
Mundpflegemittel in Form von Speichelersatzflüssigkeiten werden im Fall eines ungenügenden natürlichen Speichelflusses eingesetzt. Der in der Fachsprache als "Xe- rostomie" bezeichnete krankhafte ungenügende Speichelfluss bewirkt, dass der Betroffene beispielsweise Mühe beim Sprechen, Kauen und Schlucken hat. Er muss während des Sprechens oft einen Schluck Wasser oder eines Getränkes zu sich nehmen, um die Feuchtigkeit der Mundhöhle wieder herzustellen, was aber nur kurz wirkt. Xerostomiker sind anfälliger für Infektionen der Mundhöhle, insbesondere auch der Speichelgänge.
Bei einer Speichelersatzflussigkeit muss nicht nur die Feuchthaltewirkung auf die Mundschleimhäute erzielt werden, sondern es muss bevorzugt auch das richtige rheolo- gische Verhalten der Speichelersatzflussigkeit erzielt werden. Menschlicher Speichel ist eine thixotrope Flüssigkeit, d.h. seine Viskosität nimmt bei zunehmender Scherbeanspruchung ab. Diese Eigenschaft ist wichtig für seine Wirkung als Schmiermittel bei der Artikulation und beim Kauen. Die Thixotropie des Speichels wird durch darin enthaltene Gly- koproteine (Mucine) bewirkt. Das Mucin, das im menschlichen Speichel vorkommt, weist typisch 50 bis 90 Gewichtsprozente Kohlenhydrate und etwa 3,9 mg / 100 g Sialinsäure auf und hat ein Molekulargewicht von typisch etwa 200 bis etwa 1000 kDa.
Auf dem Markt sind Speichelersatzflüssigkeiten mit unterschiedlichen Feuchthalte- und/oder Schleimmitteln er- hältlich. Beispiele hierfür sind (in Klammern das darin enthaltene aktive Agens) : "Glandosane" der Cell Pharm GmbH, Deutschland (Cellulose) , "Xialine" der Lommerse Pharma, Holland (Xanthanharz) , "Stoppers 4 Dry Mouth" der Woodridge Labs, USA (Glyzerin und Hydroxyethylcellulose) , "Oralba- lance" der Laclede International, Belgien (Stärke und
Hydroxyethylcellulose) , und "Saliva medac" der Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate, Deutschland (Mucin aus Schweinemagen) . Bei Speichelersatzflüssigkeiten, die Mucine tierischer Herkunft als Schleimmittel enthalten, ist die Akzeptanz der Patienten fraglich, die von der Vorstellung, ein Präparat in den Mund zu nehmen, das beispielsweise aus der Schleimhaut eines Schweinemagens stammt, abgeschreckt werden können.
Das Mucin Ovomucin ist als Stoff (besser als Stoffge- misch) seit langem bekannt (z.B. Robinson, D.S., Monsey, J.B., The Biochemical Journal 1966, 100/2, 61f., und darin zitierte Literatur) . Es kommt im diversen Bestandteilen von Eiern, insbesondere dem Eiklar, vor. Typisch werden aus dem rohen Eiklar (vorgängig durch Sieben von der Hagelschnur und von den Eimembranen getrennt) zunächst durch Verdünnen in mehreren Volumina Wasser und lösliche Proteine, die lös- liehe Fraktion des Eiklars, Salze, und sonstige niedermolekulare Verbindungen herausgelöst. Die als Gel übrigbleibende dicke Fraktion des Eiklars wird mit weiterem Wasser und/oder mit KCl-Lösung gewaschen, wobei das Ovomucin aus- fällt. Dieses Ovomucin enthält Untereinheiten, die als α- und ß-Ovomucin bezeichnet werden. Das α-Ovomucin weist N- glykosidisch gebundene Kohlenhydrate (ca. 15 Gewichtsprozent) und nur wenig Sialinsäure auf. Das ß-Ovomucin weist O-glykosidisch gebundene Kohlenhydrate (ca. 50 bis 60 Ge- wichtsprozente) und viel Sialinsäure auf. Neben den eigentlichen Ovomucin-Glycoprotein sind of auch weitere nicht-mu- cine Proteine, insbesondere auch Lysozym, vorhanden (dessen Abtrennung von dem eigentlichen Ovomucin ist schwierig, da es mit letzteren interagiert) . Es handelt sich bei Ovomucin also nicht um eine Reinsubstanz, sondern um ein nicht genau charakterisierbares Substanzgemisch, in dem das eigentliche Ovomucin-Glycoprotein mehr oder weniger dominant vorkommt.
Das isolierte Ovomucin ist zunächst in Wasser sehr schwer oder nicht löslich. Der Grund liegt in der Oxidation von Thiolgruppen des in Ovomucin enthaltenen Cysteins unter Ausbildung von Disulfidgruppen. Dabei werden Quervernetzungen zwischen den einzelnen Mucinketten ausgebildet, die zu extrem hochmolekularen Polymeren führen. Die Löslichmachung des Ovomucins nach der Isolation wird in der Regel durch reduzierende Agentien wie Mercaptoethanol (Rückreduktion der Disulfidbrücken zu Thiolen) und wahlweise durch zusätzlichen Einsatz von thiolblockierenden Agentien wie HgCl2, Quecksilber-bis (p-chlorbenzoat) oder Jodessigsäure bewirkt. Diese Agentien sind jedoch allesamt toxisch. Es ist auch bekannt, dass die Löslichkeit von Ovomucin mit zunehmendem Gehalt der Lösung an NaCl (bis etwa 2 M) zunimmt (Ra- bouille, C, Aon, M.A., Thomas, D., Archives of Bioche- mistry and Biophysics, 1989, 270(2), 495-503). Solche Salzgehalte sind aber in Mundpflegemitteln nicht brauchbar.
Die rheologischen Eigenschaften von Ovomucin-Lösun- gen, wahlweise auch in Kombination mit einem einzelnen wei- teren Zusatz, ausgewählt aus Lysozym, NaCl oder CaCl2, wurden untersucht (Hayakawa, S., Sato, Y., Agric. Biol. Chem. 1978, 42(11) , 2025-2029) .
Es ist bekannt, dass im Eiklar ein Komplex zwischen Ovomucin und dem nicht-mucinen Protein Lysozym vorliegt (u.a. Miller, S.M., Kato, A. , Nakai, S., J. Agric. Food Chem. 1982, 30, 1127-1132).
In der WO-A-99/04804 werden Mundpflegemittel, beispielsweise Speichelersatzflüssigkeiten, beschrieben, die u.a. entovalbuminisiertes Eiklar und/oder wässeriger Ex- trakt von Eigelb enthalten können. Die WO-A-99/04804 betont die Bedeutung der immunologisch wirkenden Bestandteile des Eis, z.B. Lysozym und Ovotransferrin, in den Mundpflegemitteln.
Von einigen der im Eiklar vorhandenen Proteine, z.B. von Ovalbumin, Lysozym und Ovotransferrin, ist bekannt, dass sie als Allergene wirken können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Mundpflegemittel mit guter Feuchthaltewirkung auf die Mundschleimhaut bereitzustellen, die günstiger sind in der Akzeptanz der Patienten als die vorbekannten Mundpflegemittel, bei denen Mucine tierischer Herkunft für Feuchthaltwirkung sorgen, und die eine verringerte Gefahr allergischer Reaktionen mit sich bringen. Insbesondere ist es Aufgabe der vor- liegenden Erfindung, solche verbesserte Speichelersatzflüssigkeiten bereitzustellen, die auch bevorzugt den rheologi- schen Eigenschaften des menschlichen Speichels nahe kommen.
Die Aufgabe wird durch Mundpflegemittel gelöst, die umfassen: a) ein Schleimmittel, das Ovomucin enthält und einen Sia- linsäuregehalt von 1,5 bis 2,5 Gewichtsprozenten aufweist, und b) einen Emulgator.
Figur 1 ist eine chromatographische Auftrennung von a) einem erfindungsgemäss verwendbaren Ovomucin enthaltenden Schleimmittel, wie in Beispiel 1 hergestellt. Die Bedingungen der Chromatographie sind gemäss Beispiel 2. X- Achse: eluiertes Volumen, in ml; Y-Achse: optische Dichte des Eluates, bei 280 nm gemessen. Identifizierte Verbindungen: 1 Ovomucin; 2 Ovalbumin (43 kDa) und Ovotransferrin (77 kDa); 3 Lysozym (14 kDa).
Figur 2 ist eine Darstellung des rheologischen Ver- haltens verschiedener Schleimmmittel bei 37°C. X-Achse: Schergeschwindigkeit in Umdrehungen pro Sekunde; Y-Achse: gemessene Viskosität in Pascal x Sekunden. Es bedeuten: a) Getrocknete Probe eines Ovomucin enthaltenden Schleimmittels, wie in Beispiel 1 hergestellt, b) Mucin aus Schweine- mägen, von Sigma bezogen, c) und d) zwei verschiedene Proben Mucin aus Schweinemägen, von ICN bezogen.
Figur 3 zeigt den zeitlichen Ablauf der Wiederherstellung der Viskosität bei 37 °C nach hoher Scherbeanspruchung. X-Achse: Zeitskala in Sekunden, Y-Achse: Viskosität in Pascal x Sekunden. Es ist a) das Ovomucin enthaltende Schleimittel von Beispiel 1, und b) ein Mucin aus Schweinemagen (bezogen von Sigma) .
Figur 4 ist eine Darstellung des rheologischen Verhaltens bei 37°C von zwei Proben (Rhomben bzw. Quadrate) einer Speichelersatzflussigkeit (knapp 2 Gewichtsprozent Trockenmasse Ovomucin enthaltendes Schleimmittel, bezogen auf das Gewicht der Flüssigkeit) mit 0,15 Gewichtsprozenten Cremophor ® RH 410 als Emulgator. X-Achse: Schergeschwindigkeit in Umdrehungen pro Sekunde; Y-Achse: Gemessene Vis- kosität in Pascal x Sekunden.
Figur '5 ist eine Darstellung des rheologischen Verhaltens bei 37 °C von drei Proben (Dreiecke, Rhomben, Quadrate) einer Speichelersatzflussigkeit (knapp 2 Gewichtsprozent Trockenmasse Ovomucin, bezogen auf das Gewicht der Flüssigkeit) mit 0,15 Gewichtsprozenten Tween 20 ®. X-
Achse: Schergeschwindigkeit in Umdrehungen pro Sekunde; Y- Achse: Gemessene Viskosität in Pascal x Sekunden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass durch die Verwendung eines Schleimmittels, das Ovomucin enthält oder im Wesentlichen aus diesem besteht, Mundpflegemittel erhalten werden, die die Mundschleimhaut wirksam feucht halten. Es wurde auch gefunden, dass bei Verwendung eines solchen Schleimmittels in Mundpflegemitteln in Form einer Speichelersatzflussigkeit gleichzeitig ein brauchbares rheologi- sches Verhalten einer solchen erfindungsgemässen Speichelersatzflussigkeit erhalten wird. Es wurde auch gefunden, dass die Löslichkeitsverringerung des im erfindungsgemäss einzusetzenden Schleimmittel enthaltenen Ovomucins, die durch die weitgehende Entfernung der möglicherweise aller- genen Proteine Ovalbumin, Lysozym und Ovotransferrin be- wirkt ist, durch Zugabe eines Emulgators kompensiert werden kann. Es wurde des Weiteren im Falle der erfindungsgemässen Speichelersatzflüssigkeiten gefunden, dass die Zugabe des Emulgators das rheologische Verhalten des im Schleimmittels enthaltenen Ovomucins nicht nachteilig beeinflusst, d.h. das thixotrope Verhalten des Ovomucins bleibt im Wesentlichen unverändert erhalten. Der Begriff "Schleimmittel" bedeutet im Rahmen der vorliegenden Anmeldung einen viskosi- tätsverändernden Zusatz für Mundpflegemittel.
Als "Mundpflegemittel" wird in Rahmen der vorliegenden Anmeldung jedes Mundpflegemittel verstanden, in dem üblicherweise ein Schleimmittel vorhanden ist, und in dem er- findungsgemäss anstelle dieses Schleimmittels (oder zusätzlich zu diesen) ein Ovomucin enthaltendes Schleimmittel verwendet werden kann, wobei die restlichen Zusätze und/oder Wirksubstanzen nach Art und Menge in Analogie zu dem jeweiligen vorbekannten Mundpflegemittel gewählt werden können. Beispiele für erfindungsgemässe Mundpflegemittel sind Spüllösungen, Touchierlösungen und insbesondere Spei- chelersatzflüssigkeiten.
Erfindungsgemässe Spüllösungen sind vorzugsweise wässerige oder alkoholische, besonders bevorzugt gemischt wässerig/alkoholische Lösungen. Sie können typische eine rela- tiv verdünnte Konzentration einer Wirksubstanz, z.B. eines üblichen desinfizierenden Mittels wie etwa Chlorhexidin oder Triclosan enthalten. Typische Zusätze für Spüllösungen, neben dem als Feuchthaltemittel eingesetzten Ovomucin und den aktiven Wirkstoffen, sind beispielsweise Süssstoffe wie Saccharin, quaternäre Ammoniumsaccharinate, Cyclamate, oder Aromastoffe wie beispielsweise Cumarin und Vanillin oder ätherische Öle, z.B. Pfefferminzöl, Spearmintöl, Anisöl, Menthol, Anethol, Citrusöl, usw., oder sonstige Aromen wie Apfel-, Eukalyptus- oder Krauseminzaroma.
Erfindungsgemässe Touchierlösungen können den Spüllö- sungen ähnlich sein, weisen aber, in Analogie zu den vorbekannten Touchierlösungen, eine relativ hohe Menge an aktivem Agens auf.
Erfindungsgemässe Speichelersatzflüssigkeiten können wässerige Lösungen sein, die das Ovomucin enthaltende Schleimmittel und diverse Salze zur Einstellung der Tonizi- tät, der Osmolarität und des pH's enthalten dergestalt enthalten, dass eine dem menschlichen Speichel ähnliche chemische Zusammensetzung resultiert. Solche Zusätze sind Chloride der Alkali- oder Erdalkalimetalle, (beispielsweise NaCl oder MgCl2> zur Einstellung der Tonizität sowie
Puffersubstanzen wie etwa Phosphat- oder Carbonatpuffer, die den pH der Speichelersatzflussigkeit auf einen pH einstellen, der zwar in der Mundhöhle physiologisch verträglich ist, aber genügend hoch ist, um der Auflösung des Zahnschmelzes entgegenzuwirken. Auch die erfindungsgemässen Speichelersatzflüssigkeiten enthalten analog solche Zusätze.
Erfindungsgemässe Speichelersatzflüssigkeiten weisen demnach bevorzugt 0,05 bis 0,15 Gewichtsprozente, besonders bevorzugt etwa 0,12 Gewichtprozente KC1; bevorzugt 0,05 bis 0,1, besonders bevorzugt etwa 0,086 Gewichtsprozente NaCl; bevorzugt 0,002 bis 0,008, besonders bevorzugt etwa 0,005 Gewichtsprozente MgCl2; bevorzugt 0,01 bis 0,02, besonders bevorzugt etwa 0,015 Gewichtsprozente CaCl2 auf; und sie sind bevorzugt mit Dihydrogenphosphat/Hydrogenphosphat und/oder Carbonat-/Hydrogencarbonat-Puffer auf einen pH- Wert und eine Pufferkapazität gepuffert, die dem menschlichen Speichel entspricht. Bevorzugt können die erfindungsgemässen Speichelersatzflüssigkeiten Calciumsalze in Kombination mit Phosphat dergestalt enthalten, dass der Auflö- sung des Zahnschmelzes ebenfalls entgegengewirkt wird.
Die erfindungsgemässen Mundpflegemittel enthalten nur diejenigen Mengen an Ovalbumin, Lysozym und Ovotransferrin, die als unvermeidbare Verunreinigung in dem aus Eiklar iso- lierten, Ovomucin enthaltenden Schleimmittel vorhanden sind. Bei der Herstellung der erfindungsgemässen Mundpflegemittel werden keine weiteren, aus Ovalbumin, Lysozym oder Ovotransferrin ausgewählten oder diese enthaltenden Zusätze verwendet .
Das erfindungsgemäss einzusetzende, Ovomucin enthaltende Schleimmittel ist einerseits das Präzipitat, das aus Eiklar (beispielsweise und vorzugsweise aus Eiklar von Hühnereiern) durch Verdünnen mit mehreren, typisch 2 bis 10 Volumina Wasser, Stehenlassen dieser Lösung zwecks Ausfällung bei typisch 0°C bis etwa Raumtemperatur und anschlies- sendem Abzentrifugieren erhalten werden kann. Die Ausfällung aus der wässerigen Lösung von Eiklar kann beispielsweise durch Einstellen des pH 's der Lösung auf etwa den isoelektrischen Punkt des im Ovomucin enthaltenen Ovomucin- Glycoproteins (d.h. auf etwa 4,0 bis etwa 6,0, bevorzugt auf etwa 5,0 bis etwa 6,0) begünstigt werden. Es können auch leicht oxidierende Bedingungen (z.B. Luftsauerstoff) gewählt werden, die die Oxidation der Thiolgruppen der Ovo- mucin-Glycoproteine zu Disulfidbrücken (intra- und intermolekular) verknüpfen, wodurch ebenfalls eine Verringerung der Löslichkeit des Ovomucins erzielt wird. Diese beiden Varianten sind reversibel (durch Verschieben des pH 's aus - lo ¬
dern isoelektrischen Gebiet heraus bzw. durch Re-Reduktion der Disulfidbrücken mittels beispielsweise überschüssigem 2-Mercaptoethanol) .
Erfindungsgemäss einsetzbare, Ovomucin enthaltende Schleimmittel können auch aus anderen Bestandteilen von Eiern, insbesondere von den Hagelschnüren und den Eidottermembranen, isoliert werden. Diese Bestandteile sind im Wesentlichen ein Ovomucin von höherem Polymerisierungsgrad als das Ovomucin aus Eiklar. Insbesondere das Ovomucin aus den Hagelschnüren und den Eidottermembranen ist hinsichtlich der chemischen Zusammensetzung, beispielsweise des Sialinsäuregehaltes, dem Ovomucin aus Eiklar sehr ähnlich. Zur Isolation eines erfindungsgemäss verwendbaren Schleim- mittels aus Hagelschnüren oder Eidottermembranen können diese zur Abtrennung allfälliger Feststoffe (Reste von Eischalen) , sofern erforderlich, vorgängig zentrifugiert werden und anschliessend einer Waschung mit wiederum typisch 2 bis 10 Volumina Wasser unterzogen werden. Bei der Herstel- lung eines erfindungsgemässen Mundpflegemittels wird vorteilhaft eine möglichst gute Dispergierung des Ovomucin enthaltenden Schleimmittels (z.B. durch Mischen unter hoher Scherwirkung, beispielsweise mit einem Ultraturrax ® Mischer) bewirkt, und vorteilhaft können allfällige unlösli- ehe Reste anschliessend durch Zentrifugation, Sedimentation oder Filtration abgetrennt werden.
Beim Waschen mit typisch 2 bis 10 Volumina Wasser wird ein Grossteil der nicht-mucinen, möglicherweise aller- genen Proteine (z.B. Ovalbumin, Ovotransferrin, Lysozym) aus dem Schleimmittel entfernt, da diese besser löslich sind als das Ovomucin. Dies äussert sich darin, dass der Gehalt an Sialinsäure (ausgedrückt in Gramm Sialinsäure pro 100 Gramm Trockenmasse, messbar durch kolorimetrischem Test mit saurem Ninhydrid-Reagens, siehe Yao, K., Ubuka, T., Masuoka, N., Kinuta, M., Ikeda, T., Anal. Biochem. 1989, 179, 332-335, diese Veröffentlichung ist durch Bezugnahme eingeschlossen) gegenüber dem Gehalt im ursprünglichen Eiklar stark ansteigt. Das so isolierte, Ovomucin enthaltende Schleimmittel enthält dann typisch etwa 1,5 bis etwa 2,5 Gramm Sialinsäure pro 100 Gramm Trockenmasse, bevorzugt etwa 1,7 bis etwa 2,0 Gramm pro 100 Gramm Trockenmasse. Wenn man, in Anlehnung an die Literatur, einen Gehalt von etwa 2 Gewichtsprozenten Sialinsäure für reines Ovomucin annimmt, kann davon ausgegangen werden, dass das so isolierte Schleimmittel im Wesentlichen, also zu mindestens etwa 80 Gewichtsprozenten der Trockenmasse, mutmasslich sogar zu mehr als 90 Gewichtsprozenten, aus Ovomucin besteht.
Gewünschtenfalls kann das Ovomucin enthaltende Schleimmittel durch weiteres Waschen mit Wasser und/oder KCl-Lösungen wie allgemein bekannt weiter gereinigt werden. In den Beispielen und Figuren wurde ein so weitergereinigtes, Ovomucin enthaltendes Schleimmittel aus Eiklar untersucht. Nach Kenntnis der Erfinder bewirkt das weitere Waschen aber keine weitere wesentliche Änderung des Sialin- Säuregehaltes oder des Verhältnisses der Extinktionen bei 280 nm und bei 214 nm (dieses ist ein Mass für den Restgehalt insbesondere an Lysozym) . Dies zeigt, dass bereits bei ersten Verdünnen des Eiklars mit typisch 2 bis 10 Volumina Wasser, Stehenlassen und Zentrifugieren der weitaus grösste Teil der Fremdproteine und Salze entfernt werden. Es ist also erfindungsgemäss nicht zwingend erforderlich, eine weitergehende Reinigung des Ovomucin enthaltenden Schleimmittels vorzunehmen. Es wird vermutet, dass der im Schleimmittel vorhandene Restgehalt Lysozym sowie die Art und Menge der für ein Mundpflegemittel, insbesondere für eine Speichelersatzflussigkeit typischen Salze die Löslichkeit des im Schleimmit- tel enthaltenen Ovomucins in den erfindungsgemässen Mundpflegemitteln erhöhen. Die Löslichkeit des Ovomucins kann, sofern erforderlich, auch durch nichttoxische Reduktionsmittel für Disulfidbrücken wie etwa Cystein, reduzierende Vitamin C-Derivate oder NADPH erhöht werden. Das Schleim- mittel kann vor dem Einsatz in den erfindungsgemässen Mundpflegemitteln mit diesen Agentien digeriert werden oder es können in günstigen Fällen geeignete Mengen der Agentien als Zusätze direkt zugegeben werden.
Die Löslichkeit des Ovomucin enthaltenden Schleimmit- tels wird durch Emulgatoren, wie sie üblicherweise zur
Dispergierung von schlecht wasserlöslichen Aromastoffen in Mundpflegemitteln verwendet werden (insbesondere synthetische Emulgatoren), erhöht. Beispiele für solche Emulgatoren sind anionische Emulgatoren (z.B. Alkalimetallsalze von Fettsäuren oder von Fettalkoholsulfaten, so etwa Natrium- laurylsulfat) oder zwitterionische Emulgatoren. Beispiele für letztere sind die Amide von (C10-C20) Fettsäuren mit N ' , N ' -Dialkyl-N ' -Carboxymethyl- (C2-C4) diaminoalkylen als amidbildendem Rest, wobei die beiden Aminogruppen des Dia- minoalkylens endständig sind. Ein besonders bevorzugtes Beispiel hierfür ist Cocamidopropylbetain. Bevorzugt sind auch nichtionische Emulgatoren wie etwa die Poly (oxyethylen) derivate eines teilweise veresterten (C3- C6) Zuckeralkohols, wobei die den Zuckeralkohol veresternden Säuren (C10-C20) Fettsäuren sind, die wahlweise an der Kohlenwasserstoffkette hydroxyliert sein können. Unter den an der Kohlenwasserstoffkette hydroxylierten Fettsäuren ist die Ricinolsäure bevorzugt. "Teilweise" verestert bedeutet wie in der Chemie üblich, dass mindestens eine Hydro- xyxlgruppe des Zuckeralkohols nicht verestert ist. Der Zuckeralkohol ist bevorzugt Glycerin, Mannit oder Sorbit. Die Anzahl von Oxyethylen-Einheiten im Poly (oxyethylen) derivat kann bevorzugt im Bereich von 5 bis 50, bevorzugt etwa 20 bis etwa 40 liegen. Der Poly (oxyethylen) rest wird, wie in der Technik üblich, durch Umsetzen des teilweise versterten Zuckerlakohols mit Etyhenoxid erhalten. Besonders bevor- zugte Beispiele für Emulgatoren in Form von
Poly (oxyethylen) derivaten sind die unter den Handelsnamen Cremophor ® (z.B. Cremophor RH 410) und Tween ® (z.B. Tween 20) vertriebenen Emulgatoren.
Die Mengen der Emulgatoren können bevorzugt im Mas- senverhältnis ovomucinhaltiges Schleimmittel zu Emulgator im Bereich von etwa 10 : 1 bis etwa 1 : 2 eingesetzt werden, wobei das Mengenverhältnis von dem gewünschten Grad der Dispergierung des Ovomucins und/oder von dem allfälligen gleichzeitigen Vorhandensein von schlecht wasserlösli- chen Aromastoffen bestimmt sein kann.
Die Gehalte an neutraler Kohlenhydrate können im erfindungsgemäss einzusetzenden Ovomucin enthaltenden Schleimmittel, sofern gewünscht, nach vorbekannten Verfah- ren bestimmt werden. Die Kohlenhydrate können nach saurer Hydrolyse (TAPPI-Verfahren T 249 cm-85) und Bestimmung der entsprechenden Alditolacetate mittels Flüssig- /Gaschromatographie bestimmt werden (Teunissen , W. , Gosselink, R . J. A. , Vezinhet , F., Erfindungsgemäss einsetzbares Ovomucin kann typisch 2 bis 40 Gewichtsprozente neutrale Kohlenhydrate, bevorzugt etwa 20 bis 35 Gewichtsprozente Kohlenhydrate enthalten. Die Gehalte an Kohlenhydrate sind dabei ungefähr gleich wie die entsprechenden durchschnittlichen Gehalte von etwa 33% in Ovomucin laut Literatur (Robinson, D.S., Monsey, J.B., The Biochemical Journal 1966, 100/2, 61-62).
Der Gesamtgehalt an Stickstoff im erfindungsgemäss einzusetzenden Ovomucin enthaltenden Schleimmittel kann wie üblich nach Kjeldahl bestimmt werden. Es kann typisch etwa 11 bis 14 Gewichtsprozente Stickstoff, bevorzugt etwa 12 bis 14 Gewichtsprozent Stickstoff enthalten. Der Gesamtgehalt an Stickstoff kann mittels eines empirischen Faktors von 6,25 in einen Gesamtgehalt an Proteinen umgerechnet werden.
Bevorzugt weisen die erfindungsgemässen Mundpflegemittel in Form von Speichelersatzflüssigkeiten eine dem menschlichen Speichel ähnliche Thixotropie auf. Der Begriff der Thixotropie hat hier die übliche Bedeutung, d.h. er bezeichnet die Abnahme der dynamischen Viskosität η (in Pa ' s) mit zunehmender Schergeschwindigkeit D (in s"1) bei gegebener, konstanter Temperatur.
Der Begriff "dem menschlichen Speichel ähnliche Thixotropie" kann im Rahmen der vorliegenden Anmeldung bedeu- ten, dass der Quotient aus der dynamischen Viskosität η einer erfindungsgemässen Speichelersatzflussigkeit und der dynamischen Viskosität η von menschlichem Speichel für jeden Wert der Schergeschwindigkeit D im Bereich von 60 bis 300 s"1 immer zwischen etwa 0,1 und etwa 10, bevorzugt im- mer zwischen etwa 0,3 und etwa 3 liegt, wobei alle Messungen bei 37 °C vorgenommen werden. Der angegebene Bereich der Schergeschwindigkeit ist typisch für die Scherwirkungen, die innerhalb der Speichelschicht der Mundschleimhäute beim Sprechen und Kauen auftreten.
Menschlicher Speichel selber weist bei 37 °C typisch die in Tabelle 1 aufgeführten rheologischen Eigenschaften auf (Speichel-Mischprobe von 11 menschlichen Probanden, Entnahmezeit 14 Uhr) . Die Messbedingungen sind hier dieselben wie im Abschnitt "Messung" von Beispiel 3.
Tabelle 1
Die Werte in Tabelle 1 können als Referenzkurve für den obigen Begriff "dem menschlichen Speichel ähnliche Thixotropie" dienen.
Da die meisten eingangs erwähnten Zusätze die Viskosität und die Thixotropie einer Speichelersatzflussigkeit beeinflussen, ist es bevorzugt, wenn zunächst Art und Menge der Zusätze so bestimmt werden, wie sie auch in menschlichem Speichel vorkommen, und erst dann mittels einer Versuchsreihe bestimmt wird, wie der Anteil an Ovomucin enthaltendem Schleimmittel sein muss, um eine dem menschlichen Speichel ähnliche Thixotropie zu erzielen. Der Gehalt an Ovomucin enthaltendem Schleimmittel in den erfindungsgemäss bevorzugten Mundpflegemitteln in Form von Speichelersatzflüssigkeiten kann dann typisch in der Grössenordnung vom etwa 0,01 bis etwa 2 Gewichtsprozenten betragen.
Neben dem Ovomucin enthaltenden Schleimmittel können den erfindungsgemässen Mundpflegemitteln wahlweise weitere Schleimmittel, wie sie bereits vorbekannt sind (z.B. Carbo- xymethylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, wasserlösliche und quellbare Salze der Polyacrylsäuren, Alginate, Carrag- henate, Guar-Gum, hochmolekulares Polyethylenoxid, tierische Mucine), zugegeben werden. Die Mengen dieser zusätzlichen weiteren Schleimmittel können typisch etwa 0,5 bis etwa 5 Gewichtsprozente, bezogen auf das fertige Mundpfle- gemittel, betragen, wobei der viskositätsändernden Wirkung eines solchen zusätzlichen Schleimmittels Rechnung getragen werden kann.
Es kann beispielsweise im Fall einer erfindungsgemässen Speichelersatzflussigkeit Ovomucin enthaltendes Schlei- mittel in Kombination mit einem weiteren Schleimmittel verwendet werden, um die Thixotropie möglichst genau an die Thixotropie des menschlichen Speichels anzugleichen. Durch die Überlagerung der rheologischen Eigenschaften des Ovomucins mit den rheologischen Eigenschaften des in Kombination verwendeten zusätzlichen Schleimmittels lassen sich die thixotropen Eigenschaften der erfindungsgemäss bevorzugten Speichelersatzflüssigkeiten unter Umständen feiner abstimmen als nur mit Ovomucin allein. Die zusätzlichen Schleimmittel, die in Kombination mit dem Ovomucin enthaltenden Schleimittel verwendet werden können, können dabei für sich alleine thixotrope oder nicht-thixotrope (newtonsche) Lö- sungen erzeugen.
Besonders bevorzugt enthalten solche erfindungsgemässen Mundpflegemittel, insbesondere Speichelersatzflüssigkeiten, eine Kombination von Ovomucin enthaltendem Schleim- mittel mit Mannoprotein als zusätzlichem Schleimmittel.
Mannoprotein ist der generische Oberbegriff für eine Klasse von Polysacchariden, die einen wichtigen Bestandteil der Zellwände sind. Beispiele für Mannoproteine sind die Adhe- sine in Candida albicans und die Agglutinine in Saccharomy- ces cerevisiae . Diese sind als teilgereinigte, getrocknete Präparate teilweise im Handel erhältlich und können in der Form direkt erfindungsgemäss verwendet werden. Bevorzugt sind die Mannoproteine aus Saccharomyces cerevisae. Hinsichtlich der Gewinnung und der Eigenschaften von Mannopro- tein aus Saccharomyces cerevisiae kann auch auf die Literatur verwiesen werden (z.B. Barriga, J.A.T., Cooper, D.G., Idziak, E.S, Cameron, D.R., Enzyme and Microbial Technology 1999, 25, 96-102).
Das Gewichtsverhältnis von Ovomucin enthaltendem Schleimmittel zu Mannoprotein kann in diesen erfindungsgemässen Mundpflegemitteln etwa 1 : 1000 bis etwa 10 : 1 betragen, und vorzugsweise beträgt es 1 : 100 bis etwa 2 : 1. Ovomucin enthaltendes Schleimmittel und Mannoprotein werden vorzugsweise in solchen erfindungsgemässen Mundpfle- gemittein, insbesondere in erfindungsgemässen Speichelersatzflüssigkeiten, in Mengen dergestalt eingesetzt, dass Gehalte (in Gewichtsprozenten) an Ovomucin enthaltendem Schleimmittel von etwa 0,01 bis etwa 5 %, und an Mannoprotein von etwa 0,5 bis etwa 10 % resultieren. Besonders bevorzugt werden Ovomucin enthaltendes Schleimmittel und Mannoprotein in Mengen eingesetzt, die etwa 0,05 bis etwa 1,0 % Ovomucin enthaltendes Schleimmittel und etwa 2,0 bis etwa bis etwa 0,5 % Mannoprotein ergeben.
Auch bei Mundpflegemitteln mit einer Kombination von Ovomucin enthaltendem Schleimmittel und Mannoprotein können die weiter vorne erwähnten Methoden zur Löslichkeitsverbes- serung des Ovomucins, insbesondere auch die dort erwähnten Emulgatoren, eingesetzt werden. Bevorzugt weist auch hier das Ovomucin enthaltende Schleimmittel einen Sialinsäurege- halt von 1,5 bis 2,5 Gewichtsprozenten, bezogen auf die Trockenmasse, auf.
Den erfindungsgemässen Mundpflegemitteln können in allen Fällen bevorzugt auch weitere Feuchthaltemittel als Zusätze zugegeben werden. Solche sind beispielsweise mehr- wertige Alkohole wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Man- nit, Glucosesirup, Polyethylenglykole oder Polypropylengly- kole. Sofern sie verwendet werden, kann ihre Menge typisch etwa 0,5 bis etwa 5 Gewichtsprozente, bezogen auf die fertige Speichelersatzflussigkeit, betragen.
Den erfindungsgemässen Mundpflegemittel können bevorzugt als Zusätze auch Geschmacksstoffe wie beispielsweise Saccharin, quaternäre Ammoniumsaccharinate, Cyclamate, Cu- marin, Vanillin, und Aromastoffe wie etwa Pfefferminzöl, Spearmintöl, Anisöl, Menthol, Anethol, Citrusöl, usw., oder sonstige Aromen wie Apfel-, Eukalyptus- oder Krauseminzaroma zugegeben werden. Sie können typisch in Mengen von etwa 0,5 bis etwa 2 Gewichtsprozenten, bezogen auf das fertige Mundpflegemittel, beigegeben werden, wobei der Stärke und Art des Geschmacks Rechnung getragen werden kann.
Die erfindungsgemässen Mundpflegemittel können auch wahlweise physiologisch verträgliche Konservierungsstoffe wie etwa Natriumbenzoat oder Sorbinsäure in antimikrobiell wirksamen Mengen als Zusätze enthalten.
Sofern eine verstärkte bakterizide oder kariesverhütende Wirkung gewünscht wird, kann den erfindungsgemässen Mundpflegemitteln eine oder mehrere Quellen von Fluoridio- nen zugesetzt werden. Beispiele hierfür sind wasserlösliche anorganische Fluoridsalze wie NaF, KF und SnF2, und organi- sehe Ammoniumfluoride wie Olaflur (N' -Octadecyl-N ' , N,N- tris (hydroxyethyl) -1, 3-propandiamin-dihydrofluorid) oder die in der internationalen Patentveröffentlichung WO-A- 98/22427 beschriebenen Bis- (2-hydroxyethyl) alkylammoni- umfluoride. Diese Fluoridquellen können einzeln oder in Kombination eingesetzt werden. Die Mengen an Fluoridquelle können typisch so gewählt werden, dass das fertige Mundpflegemittel etwa 100 bis etwa 1500 ppm freies Fluorid aufweist .
Die erfindungsgemässen Mundpflegemittel können bevorzugt unter Mischen eines Ovomucin enthaltenden Schleimmittels, insbesondere eines solchen Schleimmittels mit einem Sialinsäuregehalt von 1,5 bis 2,5 Gewichtsprozenten, mit einer wässerigen Lösung, umfassend einen Emulgator, herge- stellt werden. Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Mundpflegemittel insbesondere in Form von Speichelersatzflüssigkeiten, Spüllösungen oder Touchierlösungen, umfasst die folgenden Schritte: a) Das aus Eiklar oder Hagelschnüren isolierte, einen Sia- linsäuregehalt von etwa 1,5 bis etwa 2,5 Gewichtsprozenten der Trockenmasse aufweisende Schleimmittel wird in einer wässerigen Lösung, die den Emulgator und die allfälligen, für das Mundpflegemittel nach Art und Menge typischen Salze aufweist, suspendiert, b) die Suspension wird unter hohen Scherkräften, bevorzugt mittels eines Rührers nach dem Stator-Rotor-Prinzip (etwa einem Ultraturrax ®) , gewünsch- tenfalls unter Kühlung, gerührt (z.B. mehrmals kurzzeitig, etwa 3 bis 10 mal während je 5 bis 10 Sekunden, mit Ruhepausen von 10 bis 20 Sekunden zwischen zwei Rührgängen) , c) die Suspension wird gewünschtenfalls mit Ultraschall behandelt (z.B. während mehrerer Minuten, etwa 1 bis 10 Minuten, unter Verwendung etwa eines Ultraschallbads oder einer Ult- raschallsonde, gewünschtenfalls unter Kühlung) , d) falls nicht gelöste Reste des Ovomucin enthaltenden Schleimmittels verblieben sind, kann das Mundpflegemittel bevorzugt bis zur Lösungsgleichgewichtseinstellung gerührt werden (z.B. 1 bis 5 Stunden bei etwa 20 bis 30°C, bevorzugt bei etwa Raumtemperatur) . Die dann noch verbliebenen ungelöste Reste des Schleimmittels können gewünschtenfalls abfiltriert werden.
Die erfindungsgemässen Mundpflegemittel können in Analogie zu den vorbekannten Speichelersatzflüssigkeiten und je nach der Art des Mundpflegemittels mit den üblichen Applikatoren wie etwa gewöhnliche Flaschen, Pinsel, Quetschflaschen oder wahlweise, unter Verwendung eines geeigneten Treibgases wie etwa C02, als Sprühlösungen einge- setzt werden. In letzterem Fall können als Applikatoren Sprayfläschchen dienen.
Die erfindungsgemässen Mundpflegemittel können gewünschtenfalls erst unmittelbar vor Gebrauch aus einer fes- ten Formulierung, die das Ovomucin enthaltende Schleimmittel, die wahlweisen weiteren Zusätze und allfälligen weiteren Schleimmittel enthält, und die beispielsweise in Form eines Pulvers, einer Tablette oder einer Pastille vorliegt, durch Auflösen und Verdünnen in einer geeigneten Menge Wasser und allfälliger weiterer Lösungsmittel wie etwa Alkohol hergestellt werden. Dies kann dann wünschenswert sein, wenn das fertige Mundpflegemittel nicht ausreichend lange haltbar ist. Solche Trockenpräparate zur Herstellung eines erfindungsgemässen Mundpflegemittels sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden Beispiele weiter veranschaulicht. Diese dienen nur zur Illustration, nicht aber zur Auslegung des Schutzumfangs.
Beispiel 1: Isolierung von Ovomucin enthaltendem Schleim- mittel aus Hühner-Eiklar
Frisch entnommenes Eiklar aus Hühnereiern wurde in dem dreifachen Volumen destillierten Wassers gelöst und der pH der Lösung mit Zitronensäure auf 6 eingestellt. Die erhaltene Lösung wurde während 20 Stunden bei 4°C gerührt. Dann wurde die Lösung während 30 min bei 4°C unter 5500 g zentrifugiert und der Zentrifugationsrückstand zweimal mit destilliertem Wasser, zweimal mit 2 Gew% KC1 in Wasser und zweimal mit destilliertem Wasser gewaschen, wobei nach je- der Waschlösung 30 min bei 4°C unter 5500 g zentrifugiert wurde.
Der Gehalt an Trockenmasse dieses Präparates wurde durch Trocknen einer abgewogenen Probe unter Normaldruck während 16 Stunden bei 75 °C und anschliessend während 3 Stunden bei 105 °C bestimmt. Für die weiteren Versuche wurde das Ovomucin in nicht getrockneter Form, unter Annahme des so bestimmten Trockenmassen-Gehaltes, verwendet. Für eine längere Aufbewahrung des Präparates wurde dieses bei -20°C gelagert.
Beispiel 2: Chromatographische Trennung von Ovomucin enthal- tendem Schleimmittel
Die Trennung wurde in Anlehnung an bekannte Verfahren durchgeführt (Awade, A.C., Moreau, S., Molle, D., Brule, G., Maubois, J.L., J. Chrom. A. 1994, 677, 279-288). Es wurde eine Lösung durch Lösen einer Menge Ovomucin enthaltendem Schleimmittel aus Herstellungsbeispiel 1, die 5 mg Trockenmasse entsprach, in 10 ml Wasser, hergestellt und diese Lösung 20 Stunden bei 20°C stehengelassen. 500 μl der Lösung wurden mittels Gelpermeationschromatographie (Tren- nung nach Molekulargewicht) auf einer Superose 6-Säule (Amersham Pharmacia Biotech, trennbarer MG-Bereich 5 bis 5000 kDa) aufgetrennt. Die mobile Phase war 50 mM Imidazol, 0,2 Volumenprozent 2-Mercaptoethanol, 0,5 Gewichtsprozent Na-Dodecylsulfat (SDS) in Wasser bei pH 7, die Elutions- geschwindigkeit betrug 0,45 ml/min. Die eluierten Fraktionen wurden mittels Messung der UV-Absorption bei 280 nm detektiert. Es wurde ein Chromatogramm wie in Figur 1 gezeigt erhalten. Da das im Schleimmittel enthaltene Ovomucin im Totvolumen eluiert wird (Pike 1) ist anzunehmen, dass es ein Molekulargewicht von mindestens 5000 kDa aufweist.
Beispiel 3: Messung rheologischer Eigenschaften von Lösungen mit Ovomucin enthaltendem Schleimmittel
Probenvorbereitung
Eine Probe des Ovomucin enthaltenden Schleimmittels von Beispiel 1 wurde in PBS-Puffer (0,2 g/1 KH2P04, 1,441 g/1 Na2HP04 x 2 H20, 8,5 g/1 NaCl, 0,1 g/ MgCl2 x 6 H20, 0,2 g/1 KC1; pH 7) mittels eines Ultraturrax und unter sanftem Rühren gelöst. Die Einwage der Ovomucin-Probe war dergestalt, dass eine Lösung von 2 Gewichtsprozenten (bezogen auf die Trockenmasse des Schleimmittels) resultierte. Die fertige Lösung wurde vor den Messungen über Nacht bei 4°C gelagert .
Messung
Die rheologischen Messungen wurden auf einem dynami- sehen Stress-Rheometer SR-200 (Rheometric Scientific Inc., Piscataway, USA) bei 37 °C durchgeführt. Es wurde eine chrombeschichtete Couette-Zelle von 16 ml Fassungsvermögen verwendet. Vor der eigentlichen Messung wurde die Probe einer Vorbehandlung mit einer Seher-Beanspruchung von unge- fähr 100 s"1 während einer Minute und einer anschliessenden Erholungsphase von 3 min unterzogen.
Zur Messung der Viskosität in Abhängigkeit von der Scherbeanspruchung (Figuren 1 und 2) wurde bei den geringstmöglichen Beanspruchungen, die das Messgerät erzeugen konnte, begonnen und die mechanische Einwirkung bis auf 50 Pa erhöht. Es wurde die Scherbeanspruchung und die Viskosität gemessen.
Zur Messung der Wiederherstellung der Viskosität (Figur 3) wurde die Probe der höchstmöglichen Scherbeanspru- chung, die das Messgerät erzeugen konnte, unterzogen und anschliessend der zeitliche Verlauf der Viskosität bei der niedrigstmöglichen Scherbeanspruchung, die das Messgerät erzeugen konnte, aufgezeichnet.
Beispiel 4: Formulierungen für erfindungsgemässe Mundpflegemittel Die allgemeine Herstellungsvorschrift für die nachfolgenden Beispiele 4a bis 4j war wie folgt:
Die Mundpflegemittel dieser Beispiele (je 100 g) wur- den aus bis zu 6 verschiedenen wässerigen Lösung A, B, C, D, E und F hergestellt.
Lösung A (sofern eingesetzt) enthielt die Konservierungsstoffe. Zur Herstellung der Lösung A wurden die Kon- servierungsstoffe in denjenigen Mengen, wie in der Tabelle des jeweiligen Beispiels angegeben, eingewogen und bei 50°C in 10 g gereinigtem Wasser gelöst.
Lösung B wurde durch Lösen der in der jeweiligen Ta- belle angegebenen Menge des Ovomucin enthaltenden Schleimmittels, wie in Beispiel 1 hergestellt, in 20 g gereinigtem Wasser bei maximal 30°C hergestellt.
Lösung C (sofern eingesetzt) enthielt allfällige zu- sätzliche Feuchthalte- und Schleimmittel (neben Ovomucin enthaltendem Schleimmittel) . Hierzu wurden die entsprechenden Mengen dieser Mittel, wie in der jeweiligen Tabelle angegeben, eingewogen und in 15 g gereinigtem Wasser unter Erwärmen auf maximal 30°C gelöst.
Lösung D enthielt die Aromastoffe (sofern eingesetzt) und die möglicherweise erforderlichen Emulgatoren. Hierzu wurden zunächst die Emulgatoren in denjenigen Mengen, wie in der jeweiligen Tabelle angegeben, eingewogen und in 10 g Wasser gelöst. Anschliessend wurde die eingewogene Menge
Aromastoffe, wie in der jeweiligen Tabelle angegeben, zugesetzt und es wurde unter Rühren gelöst. Lösung E enthielt weitere Zusätze, wie etwa Puffersalze, Süssstoffe (künstliche und/oder natürliche) , Farbstoffe, Agentien zur Regulierung zur des osmotischen Drucks und der Tonizität. Hierzu wurden die Zusätze, wie in der jeweiligen Tabelle angegeben, in den entsprechenden Mengen eingewogen und in 10 g Wasser gelöst.
Lösung F war eine Stammlösung der wahlweisen Fluori- dionengeber NaF oder Olaflur in Wasser. Im Fall von NaF be- trug die Konzentration Stammlösung 50 mg NaF / 100 ml Lösung und im Fall von Olaflur betrug sie 500 mg / 100 ml Lösung. Bei der Herstellung der Mundpflegemittel wurde, sofern eine Fluoridionenquelle gewünscht war, ein Aliquot NaF- oder Olaflur-Stammlösung mitverwendet.
Zur Herstellung des fertigen Mundpflegemittels wurde zunächst Lösung B vorgelegt. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurde Lösung A (sofern eingesetzt) , dann Lösung C (sofern eingesetzt) , dann Lösung D (sofern eingesetzt) , dann Lösung E, dann das restliche, für 100 g Mundpflegemittel benötigte Wasser, soweit es nicht bereits zur Herstellung der übrigen, zu verwendenden Ausgangslösungen verwendet worden war, und am Schluss, sofern verwendet, das oben erwähnte Aliquot von Stammlösung F zugegeben. Nach Zugabe je- der der Lösungen wurde bis zur völligen Homogenisierung gerührt.
Beispiel 4a (Speichelersatzflussigkeit)
Beispiel 4b (Speichelersatzflussigkeit)
Beispiel 4d (Speichelersatzflussigkeit)
Beispiel 4f (Speichelersatzflussigkeit)
Beispiel 4g (Speichelersatzflussigkeit)
Beispiel 4h (Speichelersatzflussigkeit)
Beispiel 4i (Spüllösunq)
Beispiel 4j (Spüllösung)
Beispiel 4k (Touchierlösung)
Es wurde im Beispiel 4k derselbe Verfahrensbesehrieb wie für die Beispiele 4a bis 4j befolgt, ausser dass zunächst 10,000 g Olaflur eingewogen wurden und anschliessend die Lösungen B, D, E und das restliche Wasser, wie im allgemeinen Verfahrensbesehrieb angegeben, zugegeben wurden.
Beispiel 41 (Speichelersatzflussigkeit) :
Beispiel 4m (Speichelersatzflussigkeit)
Beispiel 4n (Speichelersatzflussigkeit)
Beispiel 4o (Speichelersatzflussigkeit)
Beispiel 4p (Speichelersatzflussigkeit)
Beispiel 4q (Spüllösung)
Beispiel 4r (Spüllösung) :
Beispiel 5: Messung rheologischer Eigenschaften in einer erfindungsgemässen Speichelersatzflussigkeit
Herstellung der Speichelersatzflussigkeit
Eine Probe eines Ovomucin enthaltenden Schleimmittels (wie in Beispiel 1 hergestellt) , die 4 g Trockenmasse enthielt,, wurde in 200 ml PBS-Puffer (1,102 g/1 KH2P04, 0,262 g/1 Na2HP0 x 2 H20, 0,585 g/1 NaCl, 0,1 g/ MgCl2 x 6 H20, 0,2 g/1 KC1; pH 6,5) suspendiert. Die Suspension wurde zunächst mit einem Rührer nach dem Stator-Rotor-Prinzip (Ultraturrax IKA T25 basic, Stabdurchmesser 1,8 cm) 3 mal je 20 Sekunden bei 11500 U/min unter Kühlung mit einem Eisbad gerührt, wobei zwischen zwei Rührgängen 15 Sekunden Ruhepause lagen. Danach wurde die Suspension mittels einer Ultraschallsonde (Branson Sonifier 450, Stabdurchmesser 1,2 cm) 20 mal während je 5 Sekunden mit Stufe 6 und unter Kühlung in einem Eisbad mit Ultraschall beschallt, wobei zwischen jeder Beschallung 15 Sekunden Ruhepause waren. Dann wurden 0,3 g Emulgator (Cremophor ® RH 410 bzw. Tween ® 20) zugegeben und die fertige Speichelersatzflussigkeit während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Messung wurde nur der Überstand der Lösung verwendet; gemäss Sia- linsäure-Gehaltsbestimmung waren mindestens etwa 80 Ge- wichsprozente des eingesetzten Ovomucin enthaltenden Schleimmittels gelöst. Messung
Die rheologischen Messungen wurden auf einem dynamischen Stress-Rheometer SR-200 (Rheometric Scientific Inc., Piscataway, USA) bei 37 °C durchgeführt. Es wurde eine 40 mm-Zelle mit chrombeschichteten parallelen Platten mit einem Abstand von 0,200 mm verwendet. Vor der eigentlichen Messung wurde die Probe der Speichelersatzflussigkeit einer Vorbehandlung mit einer Seher-Beanspruchung von ungefähr 100 s"1 während einer Minute und einer anschliessenden Erholungsphase von 3 min unterzogen. Zur eigentlichen Messung wurde bei den geringstmöglichen Beanspruchungen, die das Messgerät erzeugen konnte, begonnen und die Beanspruchung bis auf 50 Pa erhöht. Es wurde die Scherbeanspruchung und die Viskosität von drei so hergestellten und vorbehandelten Proben der Speichelersatzflussigkeit gemessen, und das Verhalten wie in Figuren 4 bzw. 5 gezeigt erhalten.

Claims

Patentansprüche
1. Mundpflegemittel umfassend a) ein Schleimmittel, das Ovomucin enthält und einen Sia- linsäuregehalt von 1,5 bis 2,5 Gewichtsprozenten aufweist, und b) einen Emulgator.
2. Mundpflegemittel umfassend a) ein Schleimmittel, das Ovomucin enthält, und b) Mannoprotein.
3. Mundpflegemittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Gewichtsverhältnis Schleimmittel zu Mannoprotein 1 : 1000 bis 10 : 1 und vorzugsweise 1 : 100 bis 2 : 1 beträgt.
4. Mundpflegemittel nach Anspruch 1, umfassend ein weiteres Schleimmittel, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Carboxymethyleellulose, den Hydroxyalkylcellulosen, den wasserlöslichen und quellbaren Salzen der Polyacrylsäuren, den Alginaten, den Carraghenaten, Guar-Gum, hochmolekularem Polyethylenoxid und den tierischen Mucinen und den Mischungen daraus besteht.
5. Mundpflegemittel nach einem der Ansprüche 2 bis 4, umfassend einen Emulgator.
6. Mundpflegemittel nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulgator ein synthetischer Emulgator ist.
7. Mundpflegemittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulgator ein
Poly (oxyethylen) derivat eines teilweise veresterten (C3- C6) Zuckeralkohols ist, wobei die den Zuckeralkohol ve- resternden Säuren (Cιo-C2o) Fettsäuren sind, die wahlweise an der Kohlenwasserstoff ette hydroxyliert sind.
8. Mundpflegemittel nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Poly (oxyethylen) derivat 5 bis 50 Oxyethyleneinheiten, bevorzugt 20 bis 40 Oxyethyleneinhei- ten, umfasst.
9. Mundpflegemittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Emulgator zwitterionisch ist.
10. Mundpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass es eine Speichelersatzflussigkeit ist.
11. Speichelersatzflussigkeit nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie Zusätze enthält, die aus NaCl, CaCl2, MgCl2, KC1, den Dihydrogenphosphaten und Hydro- genphosphaten des Natriums oder Kaliums, und den Carbonaten und Hydrogencarbonaten des Natriums oder Kaliums ausgewählt sind.
12. Speichelersatzflussigkeit nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusätze 0,05 bis 0,15 Gewichtsprozente KC1; 0,05 bis 0,1 Gewichtsprozente NaCl; 0,002 bis 0,008 Gewichtsprozente MgCl2 und 0,01 bis 0,02 Gewichtsprozente CaCl2 sind und dass sie mit Dihydrogen- phosphat/Hydrogenphosphat und/oder Carbonat-/Hydrogencarbo- nat-Puffer auf einen pH-Wert und eine Pufferkapazität gepuffert ist, die dem menschlichen Speichel entspricht.
13. Speichelersatzflussigkeit nach Anspruch 12, da- durch gekennzeichnet, dass sie etwa 0,12 Gewichtprozente KC1, etwa 0,086 Gewichtsprozente NaCl, etwa 0,005 Gewichtsprozente MgCl2 und etwa 0,015 Gewichtsprozente CaCl2 enthält.
14. Speichelersatzflussigkeit nach einem der
Ansprüche 10 bis 13, mit einer dem menschlichen Speichel ähnlichen Thixotropie.
15. Mundpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass es als Zusatz ein Feuchthaltemittel enthält.
16. Mundpflegemittel nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Feuchthaltemittel aus Glycerin, Pro- pylenglykol, Sorbit, Mannit, Glucosesirup und den Polyethy- lenglykolen oder Polypropylenglykolen ausgewählt ist.
17. Mundpflegemittel einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass es als Zusatz ein künstliches Aroma enthält.
18. Mundpflegemittel nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass es als Zusatz eine Quelle von Fluoridionen enthält.
19. Verwendung einer Kombination von einem Ovomucin enthaltenden Schleimittel mit einem oder mehreren weiteren Schleimmitteln, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mannoprotein, Carboxymethyleellulose, den Hydroxyalkylcellulosen, den wasserlöslichen und quellbaren Salze der Polyacrylsäuren, den Alginaten, den Carraghenaten, Guar-Gum, den tierischen Mucinen und den Mischungen daraus besteht, als Zusatz bei der Herstellung von Mundpflegemitteln.
20. Feste Formulierung enthaltend eine Kombination aus einem Ovomucin enthaltenden Schleimmittel mit einem oder mehreren weiteren Schleimmitteln, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Mannoprotein, Carboxymethyleellulose, den Hydroxyalkylcellulosen, den wasserlöslichen und quellbaren Salze der Polyacrylsäuren, den Alginaten, den Carraghenaten, Guar-Gum, den tierischen Mucinen und den Mischungen daraus besteht, und enthaltend wahlweise weitere Zusätze dergestalt, dass die Formulierung beim Auflösen in Wasser oder in einer Mischung aus Wasser und Ethanol ein Mundpflegemittel ergibt.
21. Verfahren zur Herstellung eines Mundpflegemit- tels, umfassend das Mischen eines Ovomucin enthaltenden
Schleimmittels mit einem Sialinsäuregehalt von 1,5 bis 2,5 Gewichtsprozenten bezogen auf die Trockenmasse mit einer wässerigen Lösung, die einen Emulgator umfasst.
22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Mischen die folgenden Schritte aufweist : a) Suspendieren eines Ovomucin enthaltenden Schleimmittels mit einem Sialinsäuregehalt von 1,5 bis 2,5 Ge- wichtsprozenten bezogen auf die Trockenmasse in einer wässerigen Lösung, die einen Emulgator umfasst, b) Rühren der in a) erhaltenen Suspension unter hohen Scherkräften, c) gewünschtenfalls, wenn nach b) eine Suspension verblieben ist, Behandeln dieser Suspension mit Ultraschall, d) gewünschtenfalls, wenn nach c) eine Suspension verblieben ist, Rühren dieser Suspension.
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