EP1474138A1 - Mikroglia-inhibitoren zur unterbrechung von interleukin 12 und ifn-gamma vermittelten immunreaktionen - Google Patents

Mikroglia-inhibitoren zur unterbrechung von interleukin 12 und ifn-gamma vermittelten immunreaktionen

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EP1474138A1
EP1474138A1 EP03739380A EP03739380A EP1474138A1 EP 1474138 A1 EP1474138 A1 EP 1474138A1 EP 03739380 A EP03739380 A EP 03739380A EP 03739380 A EP03739380 A EP 03739380A EP 1474138 A1 EP1474138 A1 EP 1474138A1
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EP
European Patent Office
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group
ring
alkanediyl
alkyl
radicals
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03739380A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Thorsten Blume
Wolf-Dietrich DÖCKE
Wolfgang Halfbrodt
Joachim Kuhnke
Ursula MÖNNING
Bernd Elger
Herbert Schneider
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the invention relates to the use of a microglial inhibitor for the manufacture of a medicament which inhibits interleukin 12 (IL 12) and interferon- ⁇ mediated immune responses, and its use for the treatment of T cell mediated immunological disorders and non-T cell mediated inflammatory responses ,
  • IL 12 interleukin 12
  • IL 12 interleukin 12
  • the immune system includes a variety of cells and tissue complexes that communicate primarily via soluble factors. It is known that many immunological diseases are characterized by an imbalance of soluble immune factors, such as. Rev. Immunol., 7: 145-173 (1989, Street and Mosman, FASEB J. 5: 171-177 (1991); Lucey et al., Clin. Microbiol. Rev.
  • cytokine interleukin 12 is produced by phagocytic cells, such as macrophages / monocytes, dendrites, B cells, and other antigen presenting cells (APCs), and affects both function of natural killer cells (NK cells) as well as of T lymphocytes IL 12 can stimulate the production of interferon gamma (IFN ⁇ ) in both cell types.
  • T lymphocytes can be roughly classified into two categories characterized by the expression of certain surface antigens (CD4 and CD8): CD4-positive T cells (helper T cells) and CD8-positive T cells (cytotoxic T cells) T-cells).
  • CD4 and CD8-positive T cells helper T cells
  • cytotoxic T cells cytotoxic T cells
  • Th1-mediated immune responses are more numerous with the pathogenesis Immune disorders, especially autoimmune diseases, such as: type I insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM), multiple sclerosis, allergic contact dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, chronic inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis) ), Lupus diseases and other collagenoses as well as acute graft-versus-host disease (“host-versus-graft”) allografts.
  • IDDM type I insulin-dependent diabetes mellitus
  • multiple sclerosis sclerosis
  • allergic contact dermatitis psoriasis
  • rheumatoid arthritis chronic inflammatory bowel disease (Crohn's disease, ulcerative colitis)
  • Lupus diseases and other collagenoses as well as acute graft-versus-host disease ("host-versus-graft”) allografts.
  • Interleukin 12 is known to play a critical role in regulation Interleukin 12 induces production of primarily IL-2, IFN ⁇ , TNF ⁇ and TNF ⁇ in these cells (Mosmann and Sad, Immunol., Today 17: 138-146 (1996); Gately et al., Annu. Rev Immunol., 16: 495-521 (1998)).
  • IFN ⁇ is a potent mediator of IL-12 activity.
  • Overproduction of interferon gamma may be exemplified by MHC II (Major Histocompatibility Comp lex) -associated autoimmune diseases (.
  • IL-12 and IL ' -12 / IL-18-induced IFN ⁇ from NK cells are essential in the pathomechanism of non-T cell-mediated inflammatory responses (eg, "Toxic shock syndrome", endotoxemia, sepsis and septic shock, ARDS, "first dose response "in antibody therapy eg OKT3 administration in allotransplantation)
  • Toxic shock syndrome endotoxemia, sepsis and septic shock, ARDS, "first dose response "in antibody therapy eg OKT3 administration in allotransplantation
  • IL-12 also plays a role in inflammation with currently unclear pathomechanisms (eg, eclampsia) (Hayakawa et al., J. Reprod Immunol 47: 121-138 (2000); Daniel et al., Am J. Reprod., Immunol 39: 376-380 (1998)).
  • pathomechanisms eg, eclampsia
  • TNF ⁇ inflammatory mediated inflammatory reaction
  • TNF ⁇ plays a significant pathological role in infectious diseases (such as sepsis, "toxic shock syndrome” (Tracey et al., Nature 330: 662-664 (1987);
  • Activation of the microglia is a central step in the inflammatory process of almost all degenerative diseases of the central nervous system.
  • the microglia may remain in the activated state for a prolonged period of time by causing various inflammatory factors, e.g. B. reactive oxygen / nitrogen intermediates,
  • microglia Proteases, cytokines, complement factors and neurotoxins, produce and secrete. These in turn cause neuronal dysfunction and degeneration.
  • the activation of microglia can be done by various stimuli, such as. 569: 141-145 (1992)), phonon protein, cytokines, or by cell fragments (Combs, CK et al., J. Neurosci 19: 928-939 (1999); Wood, P.L., Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Humana Press (1998).
  • benzimidazoles which inhibit the activation of microglia are useful in the treatment of neuroinflammatory diseases such as AIDS dementia, amyotrophs Lateral Sclerosis, Creutzfeldt-Jakob Disease, Down's Syndrome, Diffuse Lewy Body Disease, Huntington's Disease, Leukencephalopathy, Multiple Sclerosis, Parkinson's Disease, Pick's Disease, Alzheimer's Disease, Stroke, Temporary Lobe Epilepsy, and Tumors.
  • neuroinflammatory diseases such as AIDS dementia, amyotrophs Lateral Sclerosis, Creutzfeldt-Jakob Disease, Down's Syndrome, Diffuse Lewy Body Disease, Huntington's Disease, Leukencephalopathy, Multiple Sclerosis, Parkinson's Disease, Pick's Disease, Alzheimer's Disease, Stroke, Temporary Lobe Epilepsy, and Tumors.
  • the invention is based on the problem of providing a means suitable for the treatment of immunological diseases wherein the immunological diseases are triggered by increased production of cytokines, e.g. IL 12, IFN and TNF ⁇ without other factors in the
  • Immune system act, whereby side effects are reduced or prevented.
  • microglial inhibitors inhibit the production of IL 12 and IFN ⁇ and induce interleukin-10 production (IL 10) and are therefore used for the preparation of a medicament for the treatment of a monocyte, macrophage or T cell - Mediated, specifically Th1-cell-mediated, immunological disease and non-T-cell-mediated pathophysiological inflammatory reactions.
  • T lymphocytes can be subdivided into CD4-positive T cells (helper T cells) and CD8-positive T cells (cytotoxic T cells) and the CD4 helper cells T-cells (Th cells) turn into T-helper cells 1 (Th1) and T-helper cells 2 (Th2), which are u. a. differ in their ability to prevent tolerance.
  • the cytokines IL 12 and IFN ⁇ play an important role in the induction and maintenance of THI cell differentiation. Differentiated Th1 cells secrete IFN ⁇ , interleukin 2 and TNF ⁇ / ⁇ . These cytokines in turn activate macrophages and cytotoxic CD8 positive T cells.
  • the invention relates to the use of microglial inhibitors for the preparation of a medicament for interrupting IL 12 or IFN ⁇ production in cells of monocytic origin or T cells and NK cells.
  • microglial inhibitors for the preparation of a medicament for interrupting IL 12 or IFN ⁇ production in cells of monocytic origin or T cells and NK cells.
  • cytokines such as TNF ⁇ . ⁇ , IFN ⁇ , IL-2 and IL12
  • inflammatory diseases which are not based on neuroinflammation, autoimmune diseases, allergic and infectious diseases, toxin-induced inflammation , pharmacologically triggered inflammatory reactions as well as pathophysiologically relevant inflammatory reactions of currently unclear origin.
  • inflammatory and autoimmune diseases are: chronic inflammatory bowel disease (inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis), arthritis, allergic contact dermatitis, psoriasis, pemphigus, asthma, multiple sclerosis, diabetes, type I insulin-dependent diabetes mellitus, Rheumatoid arthritis, lupus and other collagenosis, Graves' disease, Hashimoto's disease, graft versus host disease and graft rejection.
  • allergic, infectious and toxin-induced and ischemia-induced diseases are: Sarcoidosis, Asthma, Hypersensitive Pneumonitis, Sepsis, Septic shock, Endotoxin shock, Toxic shock syndrome, Toxic liver failure, ARDS (Acute Respiratory Syndrome), Eclampsia, Cachexia, Acute Viral infections (eg mononucleosis, fulminant hepatitis), organ damage after reperfusion.
  • An example of a pharmacologically triggered inflammation with pathophysiological relevance is the "first dose response" after administration of anti-T cell antibodies such as OKT3.
  • Suitable microglial inhibitors according to the invention are compounds which, upon stimulation with the A ⁇ peptide, achieve an inhibition of the microglial activity of at least 20% and an inhibition of the cytokine activity of at least 30%.
  • the biological properties of the microglial inhibitors can be demonstrated by the methods known to the person skilled in the art, for example with the aid of the investigation methods described below and in WO 01/51473.
  • microglial inhibitors with the properties described above are benzimidazoles of the formula I, their tautomeric and isomeric forms and salts.
  • R 1 is an aryl group or a five- or six-membered one
  • Heteroaryl group having one or two heteroatoms selected from the group comprising N, S and O, wherein the aryl or
  • Heteroaryl group having up to three radicals independently of one another, selected from the group comprising:
  • R 4 wherein X is a bond, CH 2 , (CH 2 ) 2 or CH (CH 3 ) 2 , wherein furthermore the radicals R 4 and R 4 are selected independently of one another according to the meanings given below and wherein two substituents on R 1 if they are ortho on each other, can each be linked together so that they together form a Methandiylbisoxy-, ethane-1, 2-diylbisoxy, propane-1, 3-diyl or butane-1, 4-diyl group, or
  • -ZR 2 ' is an aryl group or a five- or six-membered one
  • Heteroaryl group having one or two heteroatoms selected from the group comprising N, S and O, a benzothienyl group or an indolyl group, wherein said aryl or heteroaryl group may be substituted with up to three independently selected from the group consisting of
  • R 4 wherein a bond, CH 2 , (CH 2 ) 2 , or CH (CH 3 ) 2 , further wherein the radicals R 4 and R 4 'are independently selected according to the meanings given below and where two radicals of R 1 , if they are ortho on each other, can be linked to each other so that they together form a methanediylbisoxy, ethane-1,2-diylbisoxy, propane-1,3-diyl or butane-1, 4 form diyl group,
  • Z is NH, NR 2 ", O, S, SO or SO 2 , where R has the meaning given below,
  • R 2 and R 2 are each independently a radical selected from the group comprising:
  • R 3 are independently one or two radicals selected from
  • NHCOR 4 NHCOOR 4 , NHCONHR 4 and R 4 , where the radicals R 4 , R 4 and R 6 are selected independently of one another according to the meanings given below,
  • A is a group selected from the group comprising Ci.-io
  • Alkyl (C 1-3 alkanoyl), may be substituted, B is a radical selected from the group comprising COOH, COOR 5 ,
  • Y is a group selected from the group comprising O, NH, where R 4 and R 6 have the meanings given below,
  • R 4 , R 4 , R 5 , R 5 and R 6 have the following meanings; in it are:
  • R 4 and R 4 are each independently a radical selected from among
  • R 5 and R 5 ' are each independently a radical selected from among
  • Group comprising C ⁇ -6 alkyl, C2-6 alkenyl, C 2- 6 -alkynyl, where one C atom to O, S, SO, S0 2, NH, N-alkyl or C ⁇ -3 NC 1- 3- alkanoyloxy, furthermore (co-3-alkanediyl-C 3-7 -cycloalkyl), wherein in a five-membered cycloalkyl ring, a ring member ring-N or ring-0 may be and in a six- or seven-membered Cycloalkyl ring may be one or two ring members each ring N and / or ring O atoms, wherein the ring N atoms may optionally be substituted by -CC 3-alkyl or C 3 alkanoyl, and also (C 0 - 3-alkanediyl-aryl) and (C 0-3 -alkanediyl-heteroaryl) wherein the heteroaryl group is five-
  • R 5 and R 5 together with the amide N atom of B form a five- to seven-membered, saturated or unsaturated heterocyclic ring which is another N- or O- or may contain S atom and which may be substituted by C 1-4 alkyl,
  • the present invention also includes physiologically acceptable salts and esters of the abovementioned compounds, in particular the acid salts of the nitrogen bases of the benzimidazole derivatives according to the invention, furthermore the salts of carboxylic acids of the derivatives according to the invention with bases and the esters of the carboxylic acids of the derivatives and of carboxylic acids derived from carboxylic acid derivatives are, for example of Carbsonäureamiden.
  • the benzimidazole derivatives may have one or more chiral centers such that the compounds may exist in several isomeric forms.
  • the compounds of the formula I can also be present as tautomers, stereoisomers or geometric isomers.
  • the invention also includes all possible isomers, such as E and Z isomers, S and R enantiomers, diastereomers, racemates and mixtures thereof, including the tautomeric compounds. All these isomeric compounds are - even if not expressly stated - part of the present invention.
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers or E / Z isomers by customary methods, for example crystallization, chromatography or salt formation.
  • heteroaryl groups contained in the benzimidazole compounds are composed of five or six skeleton atoms and may contain one or two heteroatoms. Heteroatoms are oxygen (O), nitrogen (N) and sulfur (S). Examples of heteroaryl groups are pyrrolyl, thienyl, furanyl, imidazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl.
  • heteroaryl groups are part of R 1 or R 2 , the group is bonded via a C atom to the respective N atom of the benzimidazole skeleton or to the substituent Z.
  • Suitable aryl radicals are, in particular, the phenyl radical, but also the naphthyl radical.
  • the aryl and heteroaryl radicals can be attached in any manner to the benzimidazole skeleton or another group, for example as 1- or 2-naphthyl or as 2-, 3- or 4-pyridinyl.
  • Alkyl groups can be straight-chain or branched. Examples of alkyl groups are methyl, ethyl, ⁇ -propyl, / 'so-propyl, n-butyl, s /-butyl, tert-butyl, n-pentyl, s / -pentyl, erf-pentyl, neo-pentyl, ⁇ - Hexyl, sec-hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl. Also, the higher homologues comprise both the linear and the branched alkyl groups, that is, for example, 2-ethylhexyl for octyl and 3-propyl-hexyl for nonyl.
  • Perfluorinated alkyls are preferably CF 3 and C 2 F 5 .
  • Alkenyl groups can be straight-chain or branched. Examples are vinyl, 2-propenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl and 3-methyl-2-propenyl Akenylreste in the context of the invention.
  • Alkynyl groups can be straight-chain or branched. Examples of these are ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl and 2-butynyl.
  • Cycloalkyl groups are in each case preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl (corresponds to C 3-7 -cycloalkyl).
  • saturated heterocyclic rings or cycloalkyls containing one or more heteroatoms are: piperidine, pyrrolidine, tetrahydrofuran, morpholine, piperazine, hexahydroazepine and 2,6-dimethylmorpholine, N-phenylpiperazine, methoxymethylpyrrolidine, where the
  • Alkanediyl, alkenediyl, alkynediyl and cycloalkanediyl radicals mentioned in the description of the invention are synonymous with alkylene, alkenylene, alkynylene and cycloalkylene. Insofar as the number of C atoms contained in the general formulas of the alkanediyl radicals is given and the lower limit of this number is given as the value 0, this alkanediyl radical is not included in the respective case.
  • alkanes, alkenes and alkynes for A are: straight-chain or branched alkanediyl having one to eight carbon atoms, for example methanediyl, ethanediyl, propanediyl, butanediyl, pentanediyl, hexanediyl, furthermore 1-methylethanediyl, 1-ethylethanediyl, 1-methylpropanediyl, 2-methylpropanediyl, 1-methylbutanediyl, 2-methylbutanediyl, 1-ethylbutanediyl, 2-ethylbutanediyl, 1-methylpentanediyl, 2-methylpentanediyl, 3-methylpentanediyl and analogous compounds.
  • Straight-chain or branched alkenediyl and alkynediyl having two to eight carbon atoms are alkenediyl groups or alkynediyl groups having double and triple bonds in all possible positions and with all possible methyl or ethyl substitutions.
  • these radicals in each case one or two C-atoms by O, NH, N-alkyl or N-C ⁇ -3 -3 C ⁇ can alkanoyl be exchanged, wherein the replaced group is separated by at least two C-atoms of V.
  • two radicals are ortho-stationary, they can form a common ring with the adjacent aromatic.
  • O- or S-atoms are bonded directly to each other are excluded, unless these links are not explicitly defined, for example in the recited in the claim functional groups or in heteroaromatics.
  • the physiologically acceptable acid salts of the nitrogen bases of the benzimidazole derivatives according to the invention can be formed with inorganic and organic acids, for example with oxalic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, acetic acid, maleic acid, tartaric acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid.
  • the inorganic or organic bases are suitable, which are known for the formation of physiologically acceptable salts, such as, for example
  • Alkali hydroxides in particular sodium and potassium hydroxide, alkaline earth hydroxides, such as calcium hydroxide, also ammonia, and amines, such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine and tris (hydroxymethyl) - methylamine.
  • Ester Guess are all monohydric lower, divalent and trivalent alcohols suitable, in particular methanol, ethanol, / 'so-propanol and tert-butanol, and ethylene glycol and glycerol.
  • R 1 is a phenyl group which may be substituted with up to two independently selected radicals selected from the group comprising:
  • R 4 wherein the radicals R 4 and R 4 are selected independently of one another according to the meanings given below, and where two substituents on R 1 can be linked to one another such that they together form a methanediylbisoxy, ethane-1, 2-diylbisoxy, propane Form 1, 3-diyl or butane-1, 4-diyl group, if they are ortho on each other,
  • R 2 is a mono- or bicyclic C ⁇ -io-aryl group or a mono- or bicyclic 5-10-membered heteroaryl group having 1-2 heteroatoms selected from the group consisting of N, S or O, said aryl or heteroaryl group with up to three of the following substituents independently of one another: F, Cl, Br,
  • R 3 is a radical selected from the group comprising hydrogen, F,
  • C ⁇ - 3 alkanoyl may be substituted, wherein, in the above-mentioned aliphatic chains one carbon atom or two carbon atoms for O, NH, NC ⁇ -3 - alkyl, alkanoyl NC ⁇ - 3 may be replaced,
  • B is a radical selected from the group comprising COOH, COOR 5 ,
  • R 4 , R 4 , R 5 , R 5 and R 6 have the following meanings; in it mean:
  • R 4 and R 4 are the same as stated above,
  • R 5 and R 5 each independently represent a radical selected from the group consisting of C ⁇ -6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2- 6-alkynyl, where a
  • C-atom is replaced by O, S, SO, S0 2
  • NH, N-C ⁇ -3 alkyl or NC 1-3 alkanoyl may be exchanged, also (C 0- 3-alkanediyl-C 3- 7 cycloalkyl), wherein in a five-membered cycloalkyl ring, a ring member Ring-N or Ring-0 may be and in a six- or seven-membered cycloalkyl ring one or two ring members may each be ring N and / or ring O atoms, wherein the ring N-atoms optionally with C ⁇ - 3 alkyl or -C 3- alkanoyl, as well as (C 0-3 alkanediyl-phenyl) and
  • C ⁇ -4 alkyl (C 0-2 alkanediyl-C ⁇ - alkoxy), C ⁇ - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl or phenyl,
  • a phenyl or heteroaryl group wherein the heteroaryl group is five- or six-membered and contains one or two heteroatoms selected from the group comprising N, S and O, and wherein the phenyl and heteroaryl groups may be substituted with up to two radicals selected from the group comprising F, Cl, Br, CH 3 , C 2 H 5 , OH, OCH 3, OC 2 H 5 , NO 2) N (CH 3 ) 2 , CF 3 , C 2 F 5 and
  • R 3 is preferably hydrogen.
  • the group YA is represented in a preferred embodiment by a C 1-6 alkyleneoxy group which is bonded via the O atom to the benzimidazole skeleton.
  • the invention relates to pharmaceutical compositions containing one or more compounds of the general formula I and one or more excipients.
  • the pharmaceutical compositions or compositions of the invention are prepared with conventional solid or liquid carriers or diluents and customary pharmaceutical and technical excipients according to the desired mode of administration with a suitable dosage in a manner known per se.
  • Preferred preparations consist of a dosage form which is suitable for oral, enteral or parenteral, for example i.p. (intraperitoneal), i.v. (intravenous), i.m. (intramuscular), or percutaneous, application is appropriate.
  • Such dosage forms are, for example, tablets, film-coated tablets, dragees, pills, capsules, powders, creams, ointments, lotions, liquids, such as syrups, gels, injectable liquids, for example for ip, iV, im, or percutaneous injection, etc.
  • depot forms, as implantable preparations, and suppositories suitable are suitable. Depending on their nature, the individual preparations give the derivatives according to the invention gradually or the entire amount to the body in a short time.
  • capsules, pills, tablets, dragees and liquids or other known oral dosage forms may be used as pharmaceutical preparations.
  • the drugs may be formulated to either release the drugs in a short time and deliver them to the body or have a depot effect, so that a longer-lasting, slow supply of active ingredient to the body is achieved.
  • the dosage units may contain, in addition to the at least one benzimidazole derivative one or more pharmaceutically acceptable carriers, for example rheology of the drug, surfactants, solubilizers, microcapsules, microparticles, granules, thinners, binders such as starch, sugar, sorbitol and Gelatin, further fillers such as silica and talc, lubricants, dyes, fragrances and other substances.
  • pharmaceutically acceptable carriers for example rheology of the drug, surfactants, solubilizers, microcapsules, microparticles, granules, thinners, binders such as starch, sugar, sorbitol and Gelatin, further fillers such as silica and talc, lubricants, dyes, fragrances and other substances.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active compound with known excipients, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as carboxypolymethylene, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate , to be obtained.
  • excipients for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as carboxypolymethylene, carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate , to be obtained.
  • the tablets can also consist of several
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium oxide or sugar.
  • the dragee wrapper can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above in the case of the tablets can be used.
  • Active ingredients containing capsules can be prepared, for example, by mixing the active ingredient with an inert carrier such as lactose or sorbitol and encapsulated in gelatin capsules.
  • an inert carrier such as lactose or sorbitol
  • the active compounds may also be formulated in the form of a solution intended for oral administration which, in addition to the active benzimidazole derivative, contains as ingredients a pharmaceutically acceptable oil and / or a pharmaceutically acceptable lipophilic surfactant and / or a pharmaceutically acceptable hydrophilic, surfactant and / or a pharmaceutically acceptable water-miscible solvent.
  • the compounds can also be formulated as Cyclodextrinchlatrate. To do this the compounds reacted with ⁇ -, ß- or ⁇ -cyclodextrin or derivatives thereof.
  • creams, ointments, lotions and externally applicable liquids are to be used, they must be such that the
  • adjuvants are included, such as drugs to adjust the rheology of the drugs, surfactants, preservatives, solubilizers, thinners, substances to increase the permeability of the active ingredients through the skin, dyes, fragrances and skin protection agents, such as conditioners and moisture regulators.
  • Other active ingredients may also be present in the drug together with the compounds [Ullmanns Enzyklopadie der ischen Chemie, Vol. 4 (1953), pages 1-39; J. Pharm. Sci., 52, 918 et seq. (1963); H. v. Czetsch-Lindenwald, adjuvants for pharmacy and adjacent areas; Pharm. Ind., 2, 72 ff. (1961); Dr. H. P. Fiedler, Lexicon of adjuvants for pharmacy, cosmetics and adjacent areas, Cantor AG, Aulendorf / Württ., 1971].
  • the substances can also in suitable solutions such as saline, as an infusion or injection solution for
  • the active ingredients may be dissolved or suspended in a physiologically acceptable diluent.
  • a physiologically acceptable diluent are oily solutions, for example solutions in sesame oil, castor oil and cottonseed oil.
  • solubilizers such as benzyl benzoate or benzyl alcohol, may be added.
  • any liquid carrier can be used in which the compounds according to the invention are dissolved or emulsified. These liquids often also contain substances for the regulation of viscosity, surfactants, preservatives, solubilizers, thinners and other additives with which the solution isotonic. Other active ingredients can also be administered together with the benzimidazole derivatives.
  • the substances are also possible to incorporate the substances into a transdermal system and thus transdermally apply them.
  • the benzimidazole derivatives are applied in the form of a depot injection or an implant preparation, for example subcutaneously. Such preparations may be formulated to allow sustained release of the active ingredient.
  • known techniques can be used, for example, dissolving or working with a membrane depots.
  • Implants may contain as inert materials, for example biodegradable polymers or synthetic silicones, for example silicone rubber.
  • the benzimidazole derivatives may also be incorporated into a patch for percutaneous administration, for example.
  • the dosage of the substances will be determined by the attending physician and depends inter alia on the substance administered, the route of administration, the disease to be treated and the severity of the disease.
  • the daily dose is not more than 1000 mg, preferably not more than 100 mg, which dose may be given as a single dose to be administered once or divided into two or more daily doses.
  • LPS-activated THP-1 cells were used. For this purpose, 2.5 ⁇ 10 6 cells / ml were seeded in RPMI medium (RPMI 1640 + 10% FCS). The compounds of the invention were added at a concentration of 5 ⁇ M and preincubated for 30 minutes. The cells were stimulated overnight at 37 ° C with 1 ⁇ g / ml LPS. Thereafter, the medium was harvested and the amount of TNF ⁇ was quantified. The treatment of the cells with the substances according to the invention resulted in a reduction of the TNF ⁇ amount of at least 30%.
  • the inhibition of cytokine production can be determined, for example, by measuring
  • TNF ⁇ and interleukin 12 in lipopolysaccharide (LPS) -stimulated THP-1 cells are examples of lipopolysaccharide (LPS) -stimulated THP-1 cells.
  • TNF ⁇ or Interleukin 12 quantified.
  • a commercially available TNF ⁇ kit from CIS bio international was used (product no. 62TNFPEB).
  • the interleukin 12 amount was determined using the ORIGEN technology (IGEN International, Inc., Gaithersburg, Maryland).
  • the calculated IC50 value corresponds to the concentration of test substance needed to achieve a 50% inhibition of maximal TNF ⁇ or interleukin 12 production.
  • the substances show an IC50 below 10 ⁇ M in this experiment. With the help of similar methods, the inhibition of IL 12 and TNF ⁇ with the substances can also be demonstrated with the use of peripheral blood leukocytes and comparable stimuli.
  • the measurement of IFN ⁇ secretion can be used.
  • Human whole blood was used to isolate peripheral mononuclear cells (blood collection via Na citrate S monovettes "Coagulation 9 NC / 10 ml" / Sarstedt.) Enrichment of the blood cells was carried out by density gradient centrifugation: 15 ml of Histopaque 1077 (Sigma, Cat No H8880) in LEUCOSEP tubes (Greiner, cat # 227290) and centrifuged for 30 seconds at 1000 g, then 15 ml of whole blood are added and centrifuged for 10 minutes at 1000 g.Finally, the upper plasma layer Pipette and transfer the underlying cell layer (peripheral blood mononuclear cells) into 15 ml sample tubes (Falcon) and then wash several times with 10 ml HBSS (HANKS balanced solution (without Mg2 + and Ca2 +), cat no 14175-53) Cell pellet in culture medium RP
  • Substance 1 6 - [[1- (4-methylphenyl) -2-phenyl-1H-benzimidazol-6-yl] oxy] hexanoic acid isopropyl ester
  • Induction of IL-10 Production of Peripheral Blood Mononuclear Cells is exemplified by measurement of IL-10 in phytohemagglutinin (PHA) or lipopolysaccharide (LPS) stimulated peripheral blood mononuclear cells.
  • PHA phytohemagglutinin
  • LPS lipopolysaccharide
  • For the isolation of peripheral blood mononuclear cells whole human blood was used (blood collection via Na citrate S monovettes "Coagulation 9 NC / 10 ml7 Sarstedt). Enrichment of the lymphocytes and monocytes was carried out by density gradient centrifugation. 15 ml of Histopaque-1077 (Sigma, cat. No. H8880) were introduced into 50 ml of LEUCOSEP tubes (Greiner, cat. No.
  • the substances according to the invention were added in different concentrations as a 3-fold concentrated substance solution (100 ⁇ l / well).
  • the stimulation of the cells was carried out at 37 ° C and 5% C0 2 over a period of 24 h. Thereafter, the cell culture supernatant was harvested and IL-10 quantified.
  • the IL-10 concentration was determined using a commercially available ELISA kit from BioSource International (Human IL-10, cat.No .: KHC0101C).
  • the calculated EC 50 value corresponds to the concentration of test substance needed to increase IL-10 secretion by 50% of the maximum increase.
  • the compounds of the invention increase the IL-10 production of peripheral blood mononuclear cells.
  • Example 5 The compounds of the invention increase the IL-10 production of peripheral blood mononuclear cells.
  • TNF ⁇ and IL-12 HD production of Peripheral Blood Mononuclear Cells The inhibition of TNF ⁇ and IL-12 HD p70 production is demonstrated, for example, by measuring TNF ⁇ and IL-12 HD p70 in with lipopolysaccharide (LPS) and interferon gamma (IFN ⁇ ). shown stimulated peripheral blood mononuclear cells.
  • LPS lipopolysaccharide
  • IFN ⁇ interferon gamma
  • H8880 H8880 were introduced into 50 ml of LEUCOSEP tubes (Greiner, cat. No. 227290) and centrifuged for 30 seconds at 250g pushed down through the frit in the tube. Subsequently, 20 ml of whole blood are added and centrifuged for 15 min. At 800 g and room temperature. After centrifugation, the supernatant (plasma and platelets) is pipetted off and discarded and the underlying cell layer (lymphocytes and monocytes) transferred to 50 ml centrifuge tubes (Falcon) and then washed 3 times in culture medium VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415) (centrifugation 10 min. each at 250g, room temperature).
  • VLE RPMI 1640 Seromed, No. FG1415
  • the cell pellet is incubated in culture medium VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415), 10% FCS (Life Technologies, cat. No. 16000-044, low endotoxin, heat-inactivated 1 h, 56 ° C), 50 ⁇ g / ml Penicillin-streptomycin solution (Life Technologies, cat. No. 15140-106) and after cell counting by trypan blue staining set to 3 x 10 6 cells / ml.
  • Each 100 ⁇ l of cell suspension solution was distributed to 96-well flat-bottomed cell culture plates (Costar, product no. 3599). To this was added in each case 100 ⁇ l of 3 ⁇ concentrated stimulation solution (3 ⁇ g / ml LPS of E.
  • the substances according to the invention were added in different concentrations as a 3-fold concentrated substance solution (100 ⁇ l / well).
  • the cells were stimulated at 37 ° C and 5% C0 2 over a period of 24 h. Thereafter, the cell culture supernatant was harvested and the concentrations of TNF ⁇ and IL-12 HD p70 using commercially available ELISA kits from BioSource International (TNF- ⁇ EASIA, cat.
  • the calculated IC 50 value corresponds to the concentration of test substance that is needed to prevent a 50% inhibition of the maximum TNF ⁇ or
  • Interleukin 12 HD p70 production.
  • the compounds according to the invention inhibit TNF ⁇ and IL-12 HD p70
  • Substance 1 6 - [[1- (4-methylphenyl) -2-phenyl-1H-benzimidazol-6-yl] oxy] hexanoic acid isopropyl ester

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Abstract

Die Erfindung beschreibt die Verwendung von Mikroglia-Inhibitoren zur Herstellung von Arzneimitteln, die die Monozyten-, Makrophagen- und T-Zell-vermittelten Immunreaktionen inhibieren, und deren Verwendung zur Behandlung von T-Zell-vermittelten immunologischen Erkrankungen und nicht T-Zell-vermittelten Entzündungsreaktionen.

Description

Mikroglia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFNγ vermittelten Immunreaktionen
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines Mikroglia-Inhibitors zur Herstellung eines Arzneimittels, das Interleukin 12 (IL 12) und Interferon-γ vermittelte Immunreaktionen inhibiert, und dessen Verwendung zur Behandlung von T- Zell-vermittelten immunologischen Erkrankungen und nicht T-Zell-vermittelten Entzündungsreaktionen.
Das Immunsystem umfasst eine Vielzahl von Zellen und Gewebekomplexen, die hauptsächlich über lösliche Faktoren miteinander kommunizieren. Es ist bekannt, dass viele immunologische Erkrankungen durch eine Inbalance von löslichen Immunfaktoren, wie z. B. den Cytokinen, ausgelöst werden (Mosmann and Coffmann., Ann. Rev. Immunol. 7: 145 - 173 (1989Street and Mosmann, FASEB J. 5: 171 - 177 (1991); Lucey et al., Clin. Microbiol. Rev. 4: 532 - 562 (1996); Powrie and Coffman, Trends Pharmacol. Sei 14: 164 - 168 (1993); Singh et al., Immunolog. Res., 20: 164 -168 (1999)). So gibt es zum Beispiel eine Vielzahl von Hinweisen auf eine Rolle von Interferon gamma und Interleukin 12 in der Pathogenese von Autoimmun-Erkrankungen. Speziell zu nennen sind Erkrankungen, die durch eine T-Zell-vermittelte inflammatorische Reaktion gekennzeichnet sind, wie die Multiple Sklerose, Diabetes, chronische inflammatorische Darm-Erkrankungen (Inflammatory Bowel Diseases). Das Cytokin Interleukin 12 (IL 12) wird von phagozytären Zellen, wie Makrophagen/Monozyten, Dendriten, B-Zellen und anderen Antigen- präsentierenden Zellen (APC), produziert und beeinflusst sowohl die Funktion von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) als auch die von T-Lymphozyten. IL 12 kann in beiden Zelltypen die Produktion von Interferon gamma (IFNγ) anregen. T-Lymphozyten kann man grob in zwei Kategorien einteilen, die durch die Expression von bestimmten Oberflächen-Antigenen (CD4 und CD8) charakterisiert sind: CD4-positive T-Zellen (Helfer-T-Zellen) und CD8-positive T- Zellen (zytotoxische T-Zellen). Die CD4-Zellen können wiederum in T-Helfer- Zellen 1 (Th1) und T-Helfer-Zellen 2 (Th2) unterteilt werden. Speziell die Th1- vermittelten Immunantworten sind mit der Pathogenese zahlreicher Immunerkrankungen, speziell den Autoimmun-Erkrankungen, assoziiert, wie z.B.: Typ I Insulin-abhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), Multiple Sklerose, Allergisches Kontaktekzem, Psoriasis, Rheumatoide Arthritis, chronische inflammatorische Darmerkrankungen ("Inflammatory Bowel diseases" - Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Lupus-Erkrankungen und andere Kollagenosen sowie akute -Abstoßungsreaktionen in der Allotransplantation ("Host-versus-Graft " - Allotransplantatabstossung, „Graft-versus-host Disease"). Von Interleukin 12 ist bekannt, dass es eine kritische Rolle in der Regulation der Th1-Antwort spielt. Interleukin 12 induziert in diesen Zellen die Produktion von hauptsächlich IL-2, IFNγ, TNFα und TNFß (Mosmann and Sad, Immunol. Today 17: 138 - 146 (1996) ; Gately et al., Annu. Rev. Immunol. 16: 495 - 521 (1998)). Speziell IFNγ ist ein potenter Vermittler der IL-12-Wirkung. Eine Überproduktion von Interferon gamma kann beispielsweise für die MHC II (Major Histocompatibility Complex)-assoziierten Autoimmunerkrankungen verantwortlich sein (. Zusätzlich gibt es auch genügend Evidenzen hinsichtlich einer pathologischen Rolle von Interferon gamma in allergischen Erkrankungen sowie der Sarcoidosis und der Psoriasis (Billiau A., Adv. Immunol., 62: 61-130 (1996); Basham et al. J. Immunol. 130: 1492 - 1494 (1983); Hu et al., Immunology, 98: 379-385 (1999); Seery JP., Arthritis Res., 2: 437-440 (2000)) . Darüberhinaus sind IL-12 und IL'-12/IL-18-induziertes IFNγ aus NK-Zellen wesentlich in den Pathomechanismus nicht T-zellvermittelter Entzündungsreaktionen (z.B. "Toxic Shock Syndrome", Endotoxinämie, Sepsis und Septischer Schock, ARDS, "first dose response" bei Antikörpertherapie z.B. OKT3-Gabe bei Allotransplantation) beteiligt (Kum et al., Infect Immun. 69: 7544-7549 (2001); Arad et al., J Leukoc. Biol. 69: 921-927 (2001); Huitgren et al., Arthritis Res. 3: 41-47 (2001), Arndt et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 22: 708-713 (2000); Grohmann et al., J. Immunol. 164: 4197-4203 (2000); Muraille et al., Int. Immunol. V_: 1403-1410 (1999)). IL-12 spielt ebenfalls eine Rolle bei Entzündungen mit derzeit unklaren Pathomechanismen (z.B. Eklampsie) (Hayakawa et al., J. Reprod. Immunol. 47: 121-138 (2000); Daniel et al., Am. J. Reprod. Immunol. 39: 376-380 (1998)). Neben Interleukin 12 und IFNγ wird noch anderen Cytokinen eine Rolle in der
Pathogenese von Immunerkrankungen und systemischen
Entzündungsreaktionen zugeschrieben, wie beispielsweise dem TNFα. TNFα spielt eine bedeutende pathologische Rolle bei Infektionserkrankungen (wie Sepsis, „toxic shock syndrome" (Tracey et al., Nature 330: 662 - 664 (1987);
Basger et al., Circ. Shock, 27: 51 - 61 (1989); Hinshaw et al., Circ. Shock, 30:
279 - 292 (1990); Waage A., Lancet, 351 : 603 (1998); Cohen et al., Lancet,
351 : 1731 (1998) ), aber auch zahlreichen anderen immun-vermittelten
Erkrankungen.
Für die Behandlung von IL 12-vermittelten Erkrankungen und für die Verminderung der akuten Symptome dieser Erkrankungen werden häufig Corticosteroide eingesetzt, deren Nebenwirkungen insbesondere bei Langzeitbehandlung häufig zum Abbruch der Behandlung führen.
Die Aktivierung der Mikroglia stellt einen zentralen Schritt im Entzündungsgeschehen von nahezu allen degenerativen Erkrankungen des Zentralen Nervensystems dar. Die Mikroglia können über einen längeren Zeitraum in dem aktivierten Zustand bleiben, in dem sie verschiedene Entzündungsfaktoren, z. B. reaktive Sauerstoff/Stickstoff-Intermediate,
Proteasen, Cytokine, Komplement-Faktoren und Neurotoxine, produzieren und sekretieren. Diese wiederum bewirken neuronale Dysfunktion und Degeneration. Die Aktivierung von Mikroglia kann durch verschiedene Stimuli erfolgen, wie z. B. Aß-Peptid (ß-Amyloid, Araujo, D.M. and Cotman, C.M., Brain Res. 569: 141 - 145 (1992)), Phon-Protein, Cytokine oder durch Zellfragmente (Combs, C. K. et al., J. Neurosci. 19: 928 - 939 (1999); Wood, P. L, Neuroinflammation: Mechanisms and Management, Humana Press (1998).
Verbindungen, die nach Stimulierung mit dem Aß-Peptid die Aktivierung der Mikroglia hemmen, werden in WO 01/51473, DE-Aktenzeichen 101 34 775.8 und DE-Aktenzeichen 101 35 050.3 beschrieben. Daraus ist auch bekannt, dass Benzimidazole, die die Aktivierung der Mikroglia hemmen, zur Behandlung neuroinflammatorischer Erkrankungen, wie AIDS-Dementia, Amyotrophe Lateralsklerose, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Down's Syndrome, diffuse Lewy Body Krankheit, Huntington's Krankheit, Leukencephalopathy, Multiple Sklerose, Parkinsonsche Krankheit, Picksche Krankheit, Alzheimersche Krankheit, Schlaganfall, temporäre Lobe-Epilepsie und von Tumoren, eingesetzt werden.
Der Erfindung liegt das Problem zugrunde, ein Mittel bereit zu stellen, das zur Behandlung immunologischer Erkrankungen geeignet ist, wobei die immunologischen Erkrankungen ausgelöst werden durch verstärkte Produktion von Cytokinen wie z.B. IL 12, IFN und TNFα ohne auf andere Faktoren im
Immunsystem einzuwirken, wodurch Nebenwirkungen verringert bzw. verhindert werden.
Es wurde nun gefunden, dass überraschenderweise Mikroglia-Inhibitoren die Produktion von IL 12 und IFNγ inhibieren und die lnterleukin-10-Produktion (IL 10) induzieren und daher Verwendung finden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Monozyten-, Makrophagen- oder T-Zell- vermittelten, speziell Th1-Zell-vermittelten, immunologischen Erkrankung sowie nicht T-Zell-vermittelten pathophysiologischen Entzündungsreaktionen.
Wie vorne ausgeführt, können T-Lymphozyten nach der Expression ihrer Oberflächen-Antigene in CD4-positive T-Zellen (Helfer-T-Zellen) und CD8- positive T-Zellen (zytotoxische T-Zellen) unterteilt werden und die CD4-Helfer-T- Zellen (Th-Zellen) wiederum in T-Helfer-Zellen 1 (Th1 ) und T-Helfer-Zellen 2 (Th2), die sich u. a. in ihrer Fähigkeit unterscheiden, Toleranz zu verhindern. Die Cytokine IL 12 und IFNγ spielen eine wichtige Rolle in der Induktion und Aufrechterhaltung der THI Zeil-Differenzierung. Ausdifferenzierte Th1 Zellen sezernieren IFNγ, Interleukin 2 und TNFα/ß. Diese Cytokine aktivieren wiederum Makrophagen und cytotoxische CD 8 positive T-Zellen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Mikroglia-Inhibitoren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Unterbrechung der IL 12 bzw. IFNγ Produktion in Zellen monozytären Ursprungs bzw. T-Zellen und NK-Zellen. Auf Grund ihrer Fähigkeit, die Produktion von IL 12 und TNFα in Monozyten/Makrophagen/Dendriten und die IFNγ Produktion in T-Zellen und NK-Zellen zu unterbrechen und die Induktion der IL-10-Produktion zu erhöhen, sind Mikroglia-Inhibitoren zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen geeignet, die durch die verstärkte Produktion von Cytokinen, wie z.B. TNFα.ß, IFNγ, IL-2 und IL12 ausgelöst werden, wie inflammatorische Erkrankungen, die nicht auf Neuroinflammation beruhen, Autoimmun-Erkrankungen, allergische und infektiöse Erkrankungen, Toxin-induzierte Entzündungen, pharmakologisch ausgelöste Entzündungsreaktionen sowie pathophysiologisch relevante Entzündungsreaktionen derzeit unklarer Genese.
Beispiele für inflammatorische und autoimmune Erkrankungen sind: chronische inflammatorische Darm-Erkrankungen (Inflammatory Bowel Diseases, Crohn's Disease, Ulcerative Colitis), Arthritis, allergisches Kontaktekzem, Psoriasis, Pemphigus, Asthma, Multiple Sklerose, Diabetes, Typ-I Insulin-abhängiger Diabetes Mellitus, Rheumatoide Arthritis, Lupus-Erkrankungen und andere Kollagenosen, Graves' Disease, Hashimoto's Disease, "Graft-versus-host- Disease" und Transplantatabstossung.
Beispiele für allergische, infektiöse und Toxin-ausgelöste und Ischämieausgelöste Erkrankungen sind: Sarkoidose, Asthma, hypersensitive Pneumonitis, Sepsis, septischer Schock, Endotoxin-Schock, Toxisches Schocksyndrom, Toxisches Leberversagen, ARDS (Akutes Atem not-Syndrom), Eklampsie, Kachexie, akute Virusinfektionen (z.B. Mononukleose, fulminante Hepatitis), Organschädigung nach Reperfusion.
Ein Beispiel für eine pharmakologisch ausgelöste Entzündung mit pathophysiologischer Relevanz ist die "first dose response" nach Gabe von Anti- T-Zellantikörpern wie OKT3.
Ein Beispiel für systemische Entzündungsreaktionen derzeit unklarer Genese ist die Eklampsie. Erfindungsgemäß geeignet sind als Mikroglia-Inhibitoren Verbindungen, die bei Stimulierung mit dem Aß-Peptid eine Hemmung der Mikroglia-Aktivität von mindestens 20 % und eine Hemmung der Cytokin-Aktivität von mindestens 30 % erzielen. Die biologischen Eigenschaften der Mikroglia-Inhibitoren können nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise mit Hilfe der nachfolgend und den in WO 01/51473 beschriebenen Untersuchungsmethoden, gezeigt werden.
Insbesondere geeignete Mikroglia-Inhibitoren mit den oben beschriebenen Eigenschaften sind Benzimidazole der Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salze.
Darin sind:
R1 eine Arylgruppe oder eine fünf- oder sechsgliedrige
Heteroarylgruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei die Aryl- oder
Heteroarylgruppe mit bis zu drei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
F, Cl, Br,
C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)N/?V, C(NR4)NH2, C(N/? )NHf?4',
C(Nfl*)NflVf
X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4,
X-COR4, X-C(NOH)/?4,
X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CON/?V, X-COHHR4, X-CONHOH,
X-SR4, X-SOR4, X-SO2R4, SO2NH2, S02NHR4,S02NR4R4',
N02, X-NH2, X-N R4, X-NRV', X-NHSO^, X- R4S02R4', X-NHCOK4, X- HCOOR4, X-NHCONHR4 und
R4, wobei Xeine Bindung, CH2, (CH2)2 oder CH(CH3)2 ist, wobei ferner die Reste R4 und R4 gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Substituenten an R1, wenn sie zueinander orthoständig sind, jeweils so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1 ,2-diylbisoxy-, Propan- 1 ,3-diyl- oder Butan-1 ,4-diylgruppe bilden, oder
ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Ci-βAlkyl, (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl) und C3-6Alkenyl, in dem ein H-Atom gegen einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Piperazin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, derart ausgetauscht sein kann, dass eine Bindung zu einem ersten N-Atom des heterocyclischen Restes gebildet wird, wobei die genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenylreste und der heterocyclische Rest mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C0-2-Alkandiyl-OH, Co-2-Alkandiyl-O ?7,
C0-2-Alkandiyl-NH2l C0-2-Alkandiyl-NHA?7, C0-2-Alkandiyl-N ?7R7', Co-2-Alkandiyl-NHCOR7, C0-2-Alkandiyl-NR7COR7', C0-2-Alkandiyl- NHS02f?7, Co-2-Alkandiyl-NR7S02R7', C0-2-Alkandiyl-CO2H, C0-2- Alkandiyl-C02 ?7, C0-2-Alkandiyl-CONH2, Co-2-Alkandiyl-CONHR7 C0-2-Alkandiyl-
CONR7 ?7', Phenyl und einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroarylrest, wobei der Heteroarylrest ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, enthält, wobei femer der Phenyl- und der Heteroarylrest mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 und S02NH2, substituiert sein kann und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen kann, wobei der Piperazinrest an einem zweiten Stickstoffatom auch mit R7, COR7 oder S02R7 substituiert sein kann, wobei R7 und R7' unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen ausgewählt werden können,
-Z-R2' eine Arylgruppe oder eine fünf- oder sechsgliedrige
Heteroarylgruppe mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, eine Benzothienylgruppe oder eine Indolylgruppe, wobei die genannte Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
F, Cl, Br,
C(NH)NH2, C(NH)NH#*, C(NH)NRV', C(N/r,)NH2, C(N T,)NH ? ',
CfN/^NRV, X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONH 4,
X-COR4, X-C(NOH) ?4,
X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2l X-CONR4R4', X-CONHR4,
X-CONHOH,
X-SR4, X-SOR4, X-SO2R4, SO2NH2, S02NH r,,S02NR4 4',
N02, X-NH2l X HR4, X-NR4R4', X- HSO2R4, X-UR4S02R4',
X-NHCOR , X- HCOOR4, X-NHCONHR4 und
R4, wobei eine Bindung, CH2, (CH2)2, oder CH(CH3)2 ist, wobei ferner die Reste R4 und R4' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Reste an R1, wenn sie zueinander orthoständig sind, so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1 ,2-diylbisoxy-, Propan-1 ,3-diyl- oder Butan-1 ,4-diylgruppe bilden,
Z NH, NR2", O, S, SO oder S02, wobei R die nachfolgend angegebene Bedeutung hat,
R2 und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
C1-4-Perfluoralkyl, Cι-6-Alkyl, (C0-3-Alkandiyl-C3-7 Cycloalkyl), (Co-3-Alkandiyl-Aryl) und (C0-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Aryl- und Heteroarylgruppe jeweils mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5> N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 und S02NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können, und weiterhin ein Ringglied in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring Ring-N oder Ring-0 sein kann und ein oder zwei Ringglieder in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring Ring-N- und/oder Ring- O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit Cι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkanoyl substituiert sein können, oder R2 und R2 gemeinsam mit Z einen fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wenn Z ein N-Atom ist, wobei Z die weiter oben angegebene Bedeutung hat, wobei ferner der heterocyclische Ring ein weiteres N-, O- oder S-Atom enthalten und optional substituiert sein kann mit einem Rest, ausgewählt aus der
Gruppe, umfassend Cι-4-Alkyl, (C0-3-Alkandiyl-C1-3-Alkoxy), Cι- - Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aryl, R3 unabhängig voneinander ein oder zwei Reste, ausgewählt aus der
Gruppe, umfassend:
Wasserstoff,
F, Cl, Br, OH, OR4, OCOR4, OCONHR4,
COR4,
CN, COOH, COOK4 CONH2, CONHR4, CONR4/?4', CONHOH,
CONHO/?4,
SR4, SOR4, SO2/?4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NR4/?4', N02, NH2, NHR4, NR4/?4',
NHSO2K4, N T'SOz ?4', NHS02K6, NR4S02R6,
NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4 und R4, wobei die Reste R4, R4 und R6 gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden,
A eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Ci.-io-
Alkandiyl, C2-ιo-Alkendiyl, C2-ιo-Alkindiyl und (Co-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkandiyl-Co-3-Alkandiyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-0 sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit C1-3-Alkyl oder Cι-3-Alkanoyl substituiert sein können, wobei in den oben genannten aliphatischen Ketten ein C-Atom gegen O, NH, N-Cι-3-Alkyl oder N-d-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann und wobei Alkyl- oder Cycloalkylgruppen optional mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend =0, OH, 0-Cι-3-Alkyl, NH2l NH-C1-3-Alkyl, NH-Cι-3-Alkanoyl, N(Cι-3-Alkyl)2 und N(Cι-3-
Alkyl)(C1-3-Alkanoyl), substituiert sein können, B ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR5,
CONH2, CONHNH2, CONH ?5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5 und
Tetrazolyl, jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A, wobei die Reste R5 und R5 unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen gewählt werden,
Y eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend O, NH, wobei R4 und R6 die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
worin in den vorstehenden Resten die Reste R4, R4 , R5, R5 und R6 die folgenden Bedeutungen haben; darin sind:
R4 und R4 unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der
Gruppe, umfassend CF3, C2F5, Cι-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-3-Alkinyl und (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-0 sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit Cι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkanoyl substituiert sein können,
R5 und R5' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der
Gruppe, umfassend Cι-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, wobei ein C-Atom gegen O, S, SO, S02, NH, N-Cι-3-Alkyl oder N-C1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann, ferner (Co-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-0 sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit Cι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkanoyl substituiert sein können, sowie ferner (C0-3-Alkandiyl-Aryl) und (C0-3-Alkandiyl- Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, 0-C1-3-Alkyl, NH2, NH-C1-3-Alkyl, NH-Cι-3-Alkanoyl, N(C1-3-
Alkyl)2, N(C1-3-Alkyl)(C1-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-Cι-3- Alkyl, und alle zuvor genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 und SO2NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte
Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder R5 und R5 gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S- Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl,
(C0-2-Alkandiyl-Cι-4-Alkoxy), C-ι- -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Aryl,
ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend (C0-3-Alkandiyl- Aryl) und (C0-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und 0, und wobei die Aryl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3> C2F5 und S02NH2, und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2- diylbisoxygruppe tragen können, R7 und R7' unabhängig voneinander R4 oder R6.
Bevorzugt sind solche Benzimidazolderivate, bei denen der Substituent B-A-Y an die 6-Position des Benzimidazols gebunden ist.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch physiologisch verträgliche Salze sowie Ester der vorgenannten Verbindungen, insbesondere die Säuresalze der Stickstoffbasen der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate, ferner die Salze von Carbonsäuren der erfindungsgemäßen Derivate mit Basen sowie die Ester der Carbonsäuren der Derivate sowie von Carbonsäuren, die von Carbonsäure- Derivaten abgeleitet sind, etwa von Carbsonäureamiden.
Die Benzimidazolderivate können ein chirales Zentrum oder mehrere chirale Zentren aufweisen, so dass die Verbindungen in mehreren isomeren Formen auftreten können. Die Verbindungen der Formel I können auch als Tautomere, Stereoisomere oder geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfasst auch alle möglichen Isomeren, wie E- und Z-Isomere, S- und R-Enantiomere, Diastereomere, Razemate und Gemische derselben einschliesslich der tautomeren Verbindungen. Alle diese isomeren Verbindungen sind - auch wenn jeweils nicht ausdrücklich angegeben - Bestandteil der vorliegenden Erfindung. Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden, wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung, in die Enantiomeren bzw. E/Z- Isomeren aufgetrennt werden.
Die in den Benzimidazol-Verbindungen enthaltenen Heteroarylgruppen sind aus fünf oder sechs Gerüstatomen aufgebaut und können ein oder zwei Heteroatome enthalten. Heteroatome sind Sauerstoff (O), Stickstoff (N) und Schwefel (S). Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyrrolyl, Thienyl, Furanyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimi- dinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl. Wenn die Heteroarylgruppen Teil von R1 oder R2sind, wird die Gruppe über ein C-Atom an das jeweilige N-Atom des Benzimidazolgerüsts bzw. an den Substituenten Z gebunden. Als Arylreste kommen vor allem der Phenylrest, aber auch der Naphthylrest in Frage. Die Aryl- und Heteroarylreste können in beliebiger Weise an das Benzimidazol-Grundgerüst oder eine andere Gruppe gebunden sein, beispielsweise als 1- oder 2-Naphthyl oder als 2-, 3- oder 4-Pyridinyl.
Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, π-Propyl, /'so-Propyl, n-Butyl, se/ -Butyl, fert-Butyl, n-Pentyl, se/ -Pentyl, erf-Pentyl, neo-Pentyl, π-Hexyl, se/ -Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl. Auch die höheren Homologen umfassen jeweils sowohl die linearen als auch die verzweigten Alkylgruppen, also beispielsweise 2-Ethylhexyl für Octyl und 3-Propyl-hexyl für Nonyl.
Perfluorierte Alkyle sind vorzugsweise CF3 und C2F5.
Alkenylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispielsweise sind Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2- Methyl-2-propenyl und 3-Methyl-2-propenyl Akenylreste im erfindungsgemäßen Sinne.
Alkinylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele hierfür sind Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl und 2-Butinyl.
Unter Cycloalkylgruppen sind jeweils vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen (entspricht C3-7- Cycloalkyl).
Als gesättigter heterocyclischer Ring bzw. als Cycloalkyl mit einem oder mehreren Heteroatomen werden beispielsweise genannt: Piperidin, Pyrrolidin, Tetra hydrofu ran, Morpholin, Piperazin, Hexahydroazepin sowie 2,6-Dimethyl- morpholin, N-Phenyl-piperazin, Methoxymethyl-pyrrolidin, wobei die
Verknüpfung mit einem dem Ring benachbarten C-Atom über gegebenenfalls vorhandene Ring-N-Atome erfolgen kann. In der Erfindungsbeschreibung genannte Alkandiyl-, Alkendiyl-, Alkindiyl- und Cyloalkandiyl-Reste sind gleichbedeutend mit Alkylen, Alkenylen, Alkinylen und Cycloalkylen. Soweit in den allgemeinen Formeln der Alkandiylreste die Anzahl der enthaltenen C-Atome angegeben ist und als untere Bereichsgrenze dieser Anzahl der Wert 0 angegeben ist, ist dieser Alkandiylrest im jeweiligen Falle nicht enthalten.
Als Alkane, Alkene und Alkine für A werden beispielsweise genannt: geradkettiges oder verzweiges Alkandiyl mit einem bis acht C-Atomen, beispielsweise Methandiyl, Ethandiyl, Propandiyl, Butandiyl, Pentandiyl, Hexandiyl, ferner 1-Methylethandiyl, 1-Ethylethandiyl, 1-Methylpropandiyl, 2-Methylpropandiyl, 1-Methylbutandiyl, 2-Methylbutandiyl, 1-Ethylbutandiyl, 2-Ethylbutandiyl, 1-Methylpentandiyl, 2-Methylpentandiyl, 3-Methylpentandiyl sowie analoge Verbindungen.
Geradkettiges oder verzweigtes Alkendiyl und Alkindiyl mit zwei bis acht C- Atomen sind Alkendiylgruppen bzw. Alkindiylgruppen mit Doppel- und Dreifachbindungen in allen möglichen Positionen sowie mit allen möglichen Methyl- oder Ethylsubstitutionen. In diesen Resten können jeweils ein oder zwei C-Atome gegen O, NH, N-Cι-3-Alkyl oder N-Cι-3-Alkanoyl ausgetauscht sein, wobei die ausgetauschte Gruppe durch mindestens zwei C-Atome von V getrennt ist.
Wenn zwei Reste orthoständig stehen, können sie mit dem benachbarten Aromaten einen gemeinsamen Ring bilden. Verbindungen, in denen N-, O- oder S-Atome an olefinische oder acetylenische Mehrfachbindungen gebunden sind, oder in denen mehrere N-, O-, S- oder Halogenatome an das gleiche aliphatische C-Atom gebunden sind, oder in denen N-, O- oder S-Atome unmittelbar aneinander gebunden sind, sind ausgenommen, sofern diese Verknüpfungen nicht explizit, etwa in den im Anspruch genannten funktionellen Gruppen oder in Heteroaromaten definiert sind. Die physiologisch verträglichen Säuresalze der Stickstoffbasen der erfindungsgemäßen Benzimidazolderivate können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, beispielsweise mit Oxalsäure, Milchsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.
Zur Salzbildung von Säuregruppen, insbesondere Carbonsäuregruppen, sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind, wie beispielsweise
Alkalihydroxide, insbesondere Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide, wie Calciumhydroxid, ferner Ammoniak, sowie Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin und Tris-(hydroxymethyl)- methylamin.
Zur Esterbildung sind alle niederen einwertigen, zweiwertigen und dreiwertigen Alkohole geeignet, insbesondere Methanol, Ethanol, /'so-Propanol und tert- Butanol sowie Ethylenglykol und Glycerin.
Besonders bevorzugt sind Benzimidazole mit der allgemeinen Formel I, in denen die nachfolgend angegebenen Reste und Gruppen unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen haben:
R1 eine Phenylgruppe, die mit bis zu zwei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
F, Cl, Br,
C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4',
C(NR4)NR4R4', OH, OR4, OCOR4, OCONHR4,
COR4, C(NOH)R4,
CN, COOH, COOR4, CONH2, CONRV', CONHR4, CONHOH,
SR4, SOR4, SOzR4, S02NH2, S02NHR4,S02NR4R4', N02, NH2, NHR4, NRV, NHCONHR4 und
R4, wobei die Reste R4 und R4 gemäß nachstehend angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Substituenten an R1 so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1 ,2- diylbisoxy-, Propan-1 ,3-diyl- oder Butan-1 ,4-diylgruppe bilden, wenn sie zueinander orthoständig sind,
R2 eine mono- oder bicyclische Cβ-io-Arylgruppe oder eine mono- oder bicyclische 5 - 10-gliedrige Heteroarylgruppe mit 1 - 2 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O bedeutet, wobei die genannte Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei der folgenden Substituenten unabhängig voneinander substituiert sein kann: F, Cl, Br,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4)R4, XC(NO(COR4))R4, XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4, XCONHOH,
XCONHOR4, XCOSR4,
XSR4, XSOR4, XS02R4, S02NH2, S02NHR4, S02NR4R4, N02, XNHR4, XNR4R4, XNHS02R4, XN(S02R4) S02R4, XNR4S02R4, R4, wobei zwei Substituenten an R2, wenn sie zueinander orthoständig sind, so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam Methandiylbisoxy, Ethan-1 ,2-diylbisoxy, Propan-1 ,3-diyl, Butan-1 ,4- diyl bilden,
R3 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, F,
Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, C2F5, OH, OR4, NHS02R6 und NHCOR4, wobei R4 und R6 die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
A Cι-10-Alkandiyl, C2-ιo-Alkendiyl, C2-ιo-Alkindiyl, (C0-5-Alkandiyl-C3-7- Cycloalkandiyl-Co-5-Alkandiyl), wobei in einem 5-gliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied ein N oder ein O sein kann und in einem 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder N und/oder O sein können, wobei Ringstickstoffe gegebenenfalls mit C^-Alky! oder Cι-3-Alkanoyl substituiert sein können, wobei in den oben genannten aliphatischen Ketten ein Kohlenstoffatom oder zwei Kohlenstoff atome gegen O, NH, NCι-3- Alkyl, NCι-3-Alkanoyl ausgetauscht sein können,
B ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR5,
CONH2> CONHR5 und CONR5R5', jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A, wwoobbeeii ddiiee RReesste R5 und R5 gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden,
O
worin in den vorstehenden Resten die Reste R4, R4 , R5, R5 und R6 die folgenden Bedeutungen haben; darin bedeuten:
R4 und R4 dasselbe wie weiter oben angegeben,
R5 und R5 unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Cι-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, wobei ein
C-Atom gegen O, S, SO, S02, NH, N-Cι-3-Alkyl oder N-C1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann, ferner (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-0 sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit Cι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkanoyl substituiert sein können, sowie ferner (C0-3-Alkandiyl-Phenyl) und
(Co-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, O-C1-
3-Alkyl, NH2, NH-Cι-3-Alkyl, NH-C1-3-Alkanoyl, N(Cι-3-Alkyl)2, N(C1 -3- Alkyl)(Cι-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-Cι-3-Alkyl, und alle zuvor genannten Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 und S02NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder R5 und R5 gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S-
Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit Cι-4-Alkyl, (C0-2-Alkandiyl-Cι- -Alkoxy), Cι- -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Phenyl,
eine Phenyl- oder Heteroarylguppe, wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02) N(CH3)2, CF3, C2F5 und
SO2NH2, oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan- 1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können. R3 ist bevorzugt Wasserstoff. Die Gruppierung Y-A wird in einer bevorzugten Ausführungsform durch eine C1-6-Alkylenoxy-Gruppe wiedergegeben, die über das O-Atom an das Benzimidazolgerüst gebunden ist.
Ferner betrifft die Erfindung pharmazeutische Mittel, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie einen oder mehrere Trägerstoffe enthalten. Die pharmazeutischen Mittel bzw. Zusammensetzungen der Erfindung werden mit üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und üblichen pharmazeutischen und technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt. Bevorzugte Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen, enteralen oder parenteralen, beispielsweise i.p. (intraperitonealen), i.v. (intravenösen), i.m. (intramuskulären), oder perkutanen, Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Pulver, Cremes, Salben, Lotionen, Flüssigkeiten, wie Sirupe, Gele, injizierbare Flüssigkeiten, beispielsweise zur i.p., i.V., i.m., oder perkutanen Injektion usw. Weiterhin sind auch Depotformen, wie implantierbare Zubereitungen, sowie Suppositorien geeignet. Dabei geben die einzelnen Zubereitungen die erfindungsgemäßen Derivate je nach deren Art allmählich oder die gesamte Menge in kurzer Zeit an den Körper ab.
Zur oralen Verabreichung können Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees und Flüssigkeiten oder andere bekannte orale Darreichungsformen als pharmazeutische Präparate eingesetzt werden. In diesem Falle können die Arzneimittel in der Weise formuliert sein, dass sie die Wirkstoffe entweder in kurzer Zeit freisetzen und an den Körper abgeben oder eine Depotwirkung aufweisen, so dass eine länger anhaltende, langsame Zufuhr von Wirkstoff zum Körper erreicht wird. Die Dosierungseinheiten können neben dem mindestens einen Benzimidazolderivat einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie des Arzneimittels, oberflächenaktive Stoffe, Lösungsvermittler, Mikrokapseln, Mikropartikel, Granulate, Verdünner, Bindemittel, wie Stärke, Zucker, Sorbit und Gelatine, ferner Füllstoffe, wie Kieselsäure und Talkum, Gleitmittel, Farbstoffe, Duftstoffe und andere Stoffe.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog zu den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titanoxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Die Wirkstoffe können auch in Form einer Lösung formuliert werden, die für die orale Verabreichung bestimmt ist und die neben dem aktiven Benz- imidazolderivat als Bestandteile ein pharmazeutisch verträgliches Öl und/oder eine pharmazeutisch verträgliche lipophile, oberflächenaktive Substanz und/oder eine pharmazeutisch verträgliche hydrophile, oberflächenaktive Substanz und/oder ein pharmazeutisch verträgliches wassermischbares Lösungsmittel enthält.
Um eine bessere Bioverfügbarkeit der Wirkstoffe zu erreichen, können die Verbindungen auch als Cyclodextrinchlatrate formuliert werden. Hierzu werden die Verbindungen mit α-, ß- oder γ-Cyclodextrin oder deren Derivaten umgesetzt.
Falls Cremes, Salben, Lotionen und äußerlich anwendbare Flüssigkeiten eingesetzt werden sollen, müssen diese so beschaffen sein, dass die
Verbindungen dem Körper in ausreichender Menge zugeführt werden. In diesen Darreichungsformen sind Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Stoffe zur Einstellung der Rheologie der Arzneimittel, oberflächenaktive Mittel, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Verdünner, Stoffe zur Erhöhung der Permeationsfähigkeit für die Wirkstoffe durch die Haut, Farbstoffe, Duftstoffe und Hautschutzmittel, wie Konditionierer und Feuchteregulatoren. Zusammen mit den Verbindungen können auch andere Wirkstoffe in dem Arzneimittel enthalten sein [Ullmanns Enzyklopädie der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seiten 1 - 39; J. Pharm. Sei., 52, 918 ff. (1963); H. v.Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., 2, 72 ff (1961); Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor AG, Aulendorf/Württ., 1971].
Die Substanzen können auch in geeigneten Lösungen wie beispielsweise physiologischer Kochsalzlösung, als Infusions- oder Injektionslösung zur
Anwendung kommen. Für die parenterale Applikation können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdünnungsmittel sind insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Lösungen in Sesamöl, Rizinusöl und Baumwollsamenöl, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungsvermittler, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Zur Formulierung eines injizierbaren Präparats kann ein beliebiger flüssiger Träger verwendet werden, in dem die erfindungsgemäßen Verbindungen gelöst oder emulgiert sind. Diese Flüssigkeiten enthalten häufig auch Stoffe zur Regulation der Viskosität, oberflächenaktive Stoffe, Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Verdünner und weitere Zusatzstoffe, mit denen die Lösung isotonisch eingestellt wird. Zusammen mit den Benzimidazolderivaten können auch andere Wirkstoffe verabreicht werden.
Es ist auch möglich, die Substanzen in ein transdermales System einzuarbeiten und sie damit transdermal zu applizieren. Hierzu werden die Benzimidazolderivate in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparats, beispielsweise subkutan, angewendet. Derartige Präparate können so formuliert sein, dass eine verzögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird. Hierzu können bekannte Techniken eingesetzt werden, beispielsweise sich auflösende oder mit einer Membran arbeitende Depots. Implantate können als inerte Materialien beispielsweise biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, beispielsweise Silikonkautschuk, enthalten. Die Benzimidazolderivate können ferner zur perkutanen Verabreichung beispielsweise in ein Pflaster eingearbeitet werden.
Die Dosierung der Substanzen wird vom behandelnden Arzt bestimmt und hängt unter anderem von der verabreichten Substanz, dem Verabreichungsweg, der zu behandelnden Erkrankung und von der Schwere der Erkrankung ab. Die tägliche Dosis beträgt nicht mehr als 1000 mg, vorzugsweise nicht mehr als 100 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehrere Tagesdosen gegeben werden kann.
Untersuchung der Biologischen Eigenschaften
Beispiel 1 : Aktivierung von Makrophagen
Zur Testung der Substanzen an Makrophagen/Monozyten wurden LPS- aktivierte THP-1 -Zellen eingesetzt. Dazu wurden 2,5 x 106 Zellen/ml in RPMI Medium (RPMI 1640 + 10 % FCS) ausgesät. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einer Konzentration von 5μM hinzugegeben und für 30 Minuten vorinkubiert. Die Stimulation der Zellen erfolgte über Nacht bei 37 ° C mit 1 μg/ml LPS. Danach wurde das Medium geerntet und die TNFα-Menge quantitativ bestimmt. Die Behandlung der Zellen mit den erfindungsgemäßen Substanzen führte zu einer Reduktion der TNFα-Menge von mindestens 30 %.
Beispiel 2:
Inhibition der TNFα- und IL 12-Produktion in THP-1-Zellen
Die Inhibition der Cytokin-Produktion kann zum Beispiel durch Messung von
TNFα und Interleukin 12 in Lipopolysaccharid (LPS)-stimulierten THP-1 -Zellen dargestellt werden.
Dazu werden 2,5 x 106 THP-1 -Zellen (American Type Culture Company, Rockville, Md)/ ml RPMI 1640 Medium (Life Technologies)/10 % FCS (Life Technologies, Kat.-Nr. 10270-106) auf 96 Loch-Flachboden-Zellkulturplatten (TPP, Produkt-Nr. 9296) ausgesät (100 μl/Loch). Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in unterschiedlichen Konzentrationen hinzugegeben und für 30 Minuten vorinkubiert. Die Vorverdünnung der Testsubstanzen wurde im Inkubationsmedium durchgeführt. Die Zugabe der Testsubstanzen erfolgt als zweifach konzentrierte Substanzlösung (100 μl/Loch). Die Stimulation der Zellen erfolgte über Nacht bei 37 ° C mit 0,1 μg/ml LPS (Sigma L2630, von E. Coli Serotyp 0111. B4). Danach wurde das Medium geerntet und die TNFα- bzw. die Interleukin 12-Menge quantitativ bestimmt. Zur Messung der TNFα wurde ein kommerziell erhältlicher TNFα-Kit der Firma CIS bio international eingesetzt (Produkt Nr. 62TNFPEB). Die Interleukin 12-Menge wurde mit Hilfe der ORIGEN Technologie (IGEN International, Inc., Gaithersburg, Maryland) durchgeführt. Der errechnete IC50-Wert entspricht der Konzentration an Testsubstanz, die benötigt wird, um eine 50 %ige Inhibition der maximalen TNFα- bzw. Interleukin 12-Produktion zu erzielen. Die Substanzen zeigen in diesem Versuchsansatz eine IC50 unterhalb von 10 μM. Mit Hilfe von ähnlichen Methoden kann auch bei Einsatz von peripheren Blut-Leukozyten und vergleichbaren Stimuli die Inhibition von IL 12 und TNFα mit den Substanzen dargestellt werden.
Beispiel 3:
Inhibition der IFNy-Produktion von peripheren mononukleären Blutzellen
Zur Darstellung des Einflusses der Substanzen auf die T-Zell-Aktivierung kann zum Beispiel die Messung der IFNγ-Sekretion eingesetzt werden. Zur Isolation von peripheren mononukleären Zellen wurde humanes Vollblut verwendet (Blutabnahme via Na-Zitrat S-Monovetten „Coagulation 9 NC/10 ml"/ Sarstedt). Die Anreicherung der Blutzellen wurde mit Hilfe der Dichtegradienten- Zentrifugation durchgeführt: Dazu werden 15 ml Histopaque 1077 (Sigma, Kat. Nr. H8880) in LEUCOSEP-Röhrchen (Greiner, Kat. Nr. 227290) vorgelegt und 30 Sekunden bei 1000 g zentrifugiert. Anschließend werden 15 ml Vollblut hinzugegeben und 10 Minuten bei 1000 g zentrifugiert. Abschließend wird die obere Plasmaschicht abpipettiert und die darunter liegende Zellschicht (periphere mononukleäre Blutzellen) in 15 ml Probenröhrchen (Falcon) übertragen und anschließend mehrmals mit 10 ml HBSS (HANKS balanced Solution (ohne Mg2+ und Ca2+), Kat. Nr. 14175-53) gewaschen. Zuletzt wird das Zellpellet in Kulturmedium RPMI 1640 + 25 mM Hepes (Life Technologies Kat. Nr. 52400-041 10 % FCS (Life Technologies, Kat. Nr. 10270-106), 0,4 % Penicillin-Streptomycin-Lösung (Life Technologies, Kat. Nr. 15140-106) resuspendiert (1 x 106 Zellen/ml). Jeweils 100 μl Zellsuspensionlösung wurden auf 96 Loch-Flachboden-Zellkulturplatten (TPP, Produkt Nr. 9296) verteilt und mit 5 μg/ml Phytohämagglutinin stimuliert. Die erfindungsgemäßen Substanzen wurden in unterschiedlichen Konzentrationen hinzugegeben und für 30 Minuten vorinkubiert. Die Stimulation der Zellen erfolgte über einen Zeitraum von 48 h. Danach wurde das Medium geerntet und die IFNγ-Menge quantitativ bestimmt. Die IFNγ-Menge wurde mit Hilfe der ORIGEN-Technologie (IGEN International, Inc., Gaithersburg, Maryland) bestimmt. Der errechnete IC50-Wert entspricht der Konzentration an Testsubstanz, die benötigt wird, um eine 50 %ige Inhibition der maximalen IFNγ-Produktion zu erzielen.
Die Behandlung der Zellen mit den Test-Substanzen führte zu einer Reduktion der IFNγ-Menge von mindestens 30 % bei einer Konzentration von 10 μM. Mit Hilfe einer ähnlichen Methode kann auch bei Einsatz von spezifischen T- Zell-Aktivatoren, wie z. B. monoklonaler Anti-CD3-Antikörper, die Inhibition von IFNγ mit den Substanzen dargestellt werden.
Tab. 1
Substanz 1 : 6-[[1 -(4-Methylphenyl)-2-phenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexansäure- isopropylester
Substanz 2:
6-[[1-(4-Methylphenyl)-2-phenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexansäure
Beispiel 4:
Induktion der IL-10-Produktion von peripheren mononukleären Blutzellen Die Induktion der IL-10-Produktion wird beispielsweise durch Messung von IL- 10 in in Phytohämagglutinin (PHA) oder Lipopolysaccharid (LPS) stimulierten peripheren mononukleären Blutzellen dargestellt. Zur Isolation von peripheren mononukleären Blutzellen wurde humanes Vollblut verwendet (Blutabnahme via Na-Zitrat S-Monovetten „Coagulation 9 NC/10ml7 Sarstedt). Die Anreicherung der Lymphozyten und Monozyten wurde mit Hilfe der Dichtegradientenzentrifugation durchgeführt: Dazu werden 15 ml Histopaque-1077 (Sigma, Kat. Nr. H8880) in 50 ml LEUCOSEP Röhrchen (Greiner, Kat. Nr. 227290) vorgelegt und durch Zentrifugation für 30 Sekunden bei 250g durch die in den Röhrchen befindliche Fritte nach unten gedrückt. Anschließend werden 20 ml Vollblut hinzugegeben und 15 Min. bei 800g und Raumtemperatur zentrifugiert. Nach der Zentrifugation wird der Überstand (Plasma und Thrombozyten) abpipettiert und verworfen und die darunter liegende Zellschicht (Lymphozyten und Monozyten) in 50 ml Zentrifugenröhrchen (Falcon) übertragen und anschließend 3x in Kulturmedium VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415) gewaschen (Zentrifugation jeweils 10 Min. bei 250g, Raumtemperatur). Zuletzt wird das Zellpellet in Kulturmedium VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415), 10% FCS (Life Technologies, Kat. Nr. 16000-044, low endotoxin, Hitze-inaktiviert 1 h, 56°C), 50 μg/ml Penicillin- Streptomycin Lösung (Life Technologies, Kat. Nr. 15140-106) resuspendiert und nach Zellzählung mittels Trypanblaufärbung auf 3 x 106 Zellen/ml eingestellt. Jeweils 100 μl Zellsuspensionslösung wurden auf 96 Loch-Flachboden- Zellkulturplatten (Costar, Produkt Nr. 3599) verteilt. Dazugegeben wurden jeweils 100 μl 3fach-konzentrierte Stimulationslösung (3 μg/ml LPS von E. coli Serotyp 0127:B8; Sigma, Kat.Nr. L-4516 bzw. 300 μg/ml PHA-L, Biochrom KG, Kat.Nr. M5030). Die erfindungsmäßigen Substanzen wurden in unterschiedlichen Konzentrationen als 3fach-konzentrierte Substanzlösung (100 μl/well) hinzugegeben. Die Stimulation der Zellen erfolgte bei 37°C und 5% C02 über einen Zeitraum von 24 h. Danach wurde der Zellkulturüberstand geerntet und IL-10 quantitativ bestimmmt. Die IL-10-Konzentration wurde mittels eines kommerziell erhältlichen ELISA-Kits der Firma BioSource International bestimmt (Human IL-10, Kat.Nr. KHC0101C). Der errechnete EC50 Wert entspricht der Konzentration an Testsubstanz, die benötigt wird, um die IL-10-Sekretion um 50% der maximalen Steigerung zu erhöhen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen steigern die IL-10-Produktion von peripheren mononukleären Blutzellen. Beispiel 5:
Inhibition der TNFα und IL-12 HD-Produktion von peripheren mononukleären Blutzellen Die Inhibition der TNFα und IL-12 HD p70-Produktion wird beispielsweise durch Messung von TNFα und IL-12 HD p70 in mit Lipopolysaccharid (LPS) und Interferon gamma (IFNγ) stimulierten peripheren mononukleären Blutzellen dargestellt. Zur Isolation von peripheren mononukleären Blutzellen wurde humanes Vollblut verwendet (Blutabnahme via Na-Zitrat S-Monovetten „Coagulation 9 NC/10ml7 Sarstedt). Die Anreicherung der Lymphozyten und Monozyten wurde mit Hilfe der Dichtegradientenzentrifugation durchgeführt: Dazu werden 15 ml Histopaque-1077 (Sigma, Kat. Nr. H8880) in 50 ml LEUCOSEP Röhrchen (Greiner, Kat. Nr. 227290) vorgelegt und durch Zentrifugation für 30 Sekunden bei 250g durch die in den Röhrchen befindliche Fritte nach unten gedrückt. Anschließend werden 20 ml Vollblut hinzugegeben und 15 Min. bei 800g und Raumtemperatur zentrifugiert. Nach der Zentrifugation wird der Überstand (Plasma und Thrombozyten) abpipettiert und verworfen und die darunter liegende Zellschicht (Lymphozyten und Monozyten) in 50 ml Zentrifugenröhrchen (Falcon) übertragen und anschließend 3x in Kulturmedium VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415) gewaschen (Zentrifugation jeweils 10 Min. bei 250g, Raumtemperatur). Zuletzt wird das Zellpellet in Kulturmedium VLE RPMI 1640 (Seromed, No. FG1415), 10% FCS (Life Technologies, Kat. Nr. 16000-044, low endotoxin, Hitze-inaktiviert 1 h, 56°C), 50 μg/ml Penicillin- Streptomycin Lösung (Life Technologies, Kat. Nr. 15140-106) resuspendiert und nach Zellzählung mittels Trypanblaufärbung auf 3 x 106 Zellen/ml eingestellt. Jeweils 100 μl Zeilsuspensionslösung wurden auf 96 Loch-Flachboden- Zellkulturplatten (Costar, Produkt Nr. 3599) verteilt. Dazugegeben wurden jeweils 100 μl 3fach-konzentrierte Stimulationslösung (3 μg/ml LPS von E. coli Serotyp 0127:B8; Sigma, Kat-No. L-4516 und 30 ng/ml IFNγ 1 b, Imukin, Boehringer Ingelheim). Die erfindungsmäßigen Substanzen wurden in unterschiedlichen Konzentrationen als 3fach-konzentrierte Substanzlösung (100 μl/well) hinzugegeben. Die Stimulation der Zellen erfolgte bei 37°C und 5% C02 über einen Zeitraum von 24 h. Danach wurde der Zellkulturüberstand geerntet und die Konzentrationen von TNFα und IL-12 HD p70 mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits der Firmen BioSource International (TNF-α EASIA, Kat.
Nr. KAC1752) und R&D Systems (Quantikine™ HS IL-12, Kat. Nr. HS 120) bestimmt.
Der errechnete IC50 Wert entspricht der Konzentration an Testsubstanz, die benötigt wird, um eine 50%ige Inhibition der maximalen TNFα- bzw.
Interleukin 12 HD p70-Produktion zu erzielen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die TNFα und IL-12 HD p70-
Produktion von peripheren mononukleären Blutzellen.
Tab. 2
Substanz 1 : 6-[[1 -(4-Methylphenyl)-2-phenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexansäure- isopropylester
Substanz 2: 6-[[1-(4-Methylphenyl)-2-phenyl-1 H-benzimidazol-6-yl]oxy]hexansäure

Claims

Patentansprüche
1 . Verwendung eines Mikroglia-Inhibitors zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Monozyten-, Makrophagen- oder T-Zell-vermittelten Immunreaktionen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Interleukin 12 (IL 12)- und Interferon γ (IFNy)-vermittelten Immunreaktionen.
3. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung nicht-T-Zell-vermittelter Entzündungsreaktionen.
4. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, die nicht auf Neuroinflammation beruhen, allergischen und infektiösen Erkrankungen.
5. Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von chronischen inflammatorischen Darm-Erkrankungen, beispielsweise Inflammatory Bowel Diseases, Crohn's Disease, oder Ulcerative Colitis, Arthritis, allergisches Kontaktekzem, Psoriasis, Pemphigus, Asthma, Diabetes, Typ-I Insulinabhängiger Diabetes Mellitus, Rheumatoide Arthritis, Lupus-Ekrankungen und andere Kollagenosen, Graves' Disease, Hashimoto's Disease, „Graft- versus-host-Disease" und Transplantat-Abstoßung, Sarkoidose, Asthma, hypersensitive Pneumonitis, Sepsis, septischer Schock, Endotoxin-Schock, Toxisches Schocksyndrom, Toxisches Leberversagen, ARDS (Akutes
Atemnot-Syndrom), Eklampsie, Kachexie, akute Virusinfektionen, Organschädigung nach Reperfusion, „first dose response" nach Gabe von Anti-T-Zellantikörpern.
6. Verwendung eines Benzimidazols der Formel I, dessen tautomerer oder isomerer Form oder Salz
worin
R1 eine Arylgruppe oder eine fünf- oder sechsgliedrige
Heteroarylgruppe mit einem oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei die Aryl- oder
Heteroarylgruppe mit bis zu drei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
F, Cl, Br,
C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NRV', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4',
C(NR4)NR4R4',
X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR ,
X-COR4, X-C(NOH)R4,
X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONR4R4', X-CONHR4,
X-CONHOH,
X-SR4, X-SOR4, X-SO2R4,
SO2NH2, S02NHR4,S02NR4R4',
N02, X-NH2l X-NHR4, X-NRV', X-NHSO2R4, X-NR4S02R4',
X-NHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 und
R4, wobei Xeine Bindung, CH2, (CH2)2 oder CH(CH3)2 ist, wobei ferner die Reste R4 und R4 gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Substituenten an R1, wenn sie zueinander orthoständig sind, jeweils so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1 ,2-diylbisoxy-, Propan- 1 ,3-diyl- oder Butan-1 ,4-diylgruppe bilden, oder
ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Cι-6Alkyl, (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl) und C3-6Alkenyl, in dem ein H-Atom gegen einen heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Piperazin, Morpholin, Piperidin und Pyrrolidin, derart ausgetauscht sein kann, dass eine Bindung zu einem ersten N-Atom des heterocyclischen Restes gebildet wird, wobei die genannten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenylreste und der heterocyclische Rest mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend C0-2-Alkandiyl-OH, C0-2-Alkandiyl-OR7,
C0-2-Alkandiyl-NH2, C0-2-Alkandiyl-NHR7, C0-2-Alkandiyl-NR7R7', Co-2-Alkandiyl-NHCOR7, C0-2-Alkandiyl-NR7COR7', C0.2-Alkandiyl- NHS02R7, C0-2-Alkandiyl-NR7SO2R7', C0-2-Alkandiyl-CO2H, C0-2- Alkandiyl-C02R7, C0-2-Alkandiyl-CONH2, C0-2-Alkandiyl-CONHR7 C0-2-Alkandiyl-
CONR7R7 , Phenyl und einen fünf- oder sechsgliedrigen Heteroarylrest, wobei der Heteroarylrest ein oder zwei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, enthält, wobei ferner der Phenyl- und der Heteroarylrest mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH,
OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 und S02NH2, substituiert sein kann und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen kann, wobei der Piperazinrest an einem zweiten Stickstoffatom auch mit R7, COR7 oder S02R7 substituiert sein kann, wobei R7 und R7' unabhängig voneinander gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen ausgewählt werden können, R2 -Z-R2' eine Arylgruppe oder eine fünf- oder sechsgliedrige
Heteroarylgruppe mit ein oder zwei Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, eine Benzothienylgruppe oder eine Indolylgruppe, wobei die genannte Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend
F, Cl, Br,
C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NRV', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4',
C(NR4)NR4R4', X-OH, X-OR4, X-OCOR4, X-OCONHR4,
X-COR4, X-C(NOH)R4,
X-CN, X-COOH, X-COOR4, X-CONH2, X-CONRV, X-CONHR4,
X-CONHOH,
X-SR4, X-SOR4, X-SO2R4, SO2NH2, S02NHR4,S02NR4R4',
N02, X-NH2, X-NHR4, X-NR4R4', X-NHSO2R4, X-NR^OsR4',
X-NHCOR4, X-NHCOOR4, X-NHCONHR4 und
R4, wobei Xeine Bindung, CH2, (CH2)2, oder CH(CH3)2 ist, wobei ferner die Reste R4 und R4' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Reste an R1, wenn sie zueinander orthoständig sind, so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1 ,2-diylbisoxy-, Propan-1 ,3-diyl- oder
Butan-1 ,4-diylgruppe bilden,
Z NH, NR2", O, S, SO oder S02, wobei R" die nachfolgend angegebene Bedeutung hat,
R2 und R2 unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend: C1-4-Perfluoralkyl, C1-6-Alkyl, (C0-3-Alkandiyl-C3-7 Cycloalkyl), (Co-3-Alkandiyl-Aryl) und (C0-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Aryl- und Heteroarylgruppe jeweils mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 und S02NH2> substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können, und weiterhin ein Ringglied in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring Ring-N oder Ring-0 sein kann und ein oder zwei Ringglieder in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring Ring-N- und/oder Ring- O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit Cι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkanoyl substituiert sein können, oder R2 und R2 gemeinsam mit Z einen fünf- bis siebengliedrigen heterocyclischen Ring bilden, wenn Z ein N-Atom ist, wobei Z die weiter oben angegebene Bedeutung hat, wobei ferner der heterocyclische Ring ein weiteres N-, O- oder S-Atom enthalten und optional substituiert sein kann mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Cι- -Alkyl, (C0-3-Alkandiyl-C1-3-Alkoxy), Cι-4-
Alkanoyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Aryl,
unabhängig voneinander ein oder zwei Reste, ausgewählt aus der
Gruppe, umfassend:
Wasserstoff, F, Cl, Br,
OH, OR4, OCOR4, OCONHR4,
COR4,
CN, COOH, COOR4, CONH2, CONHR4, CONRV, CONHOH,
CONHOR4, SR4, SOR4, SO2R4, SO2NH2, SO2NHR4, SO2NRV',
N02, NH2, NHR4, NRV,
NHSO2R4, NR4S02R4', NHSO2R6, RrS02R6, NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4 und R4, wobei die Reste R4, R4 und R6 gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden,
A eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CMO-
Alkandiyl, C2-ιo-Alkendiyl, C2-ιo-Alkindiyl und (Co-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkandiyl-Co-3-Alkandiyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-0 sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen
Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit C-ι-3-Alkyl oder C1-3-Alkanoyl substituiert sein können, wobei in den oben genannten aliphatischen Ketten ein C-Atom gegen O, NH, N-Cι-3-Alkyl oder N-Cι-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann und wobei Alkyl- oder Cycloalkylgruppen optional mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend =0, OH, O-d-3-Alkyl, NH2, NH-Cι-3-Alkyl, NH-C1-3-Alkanoyl, N(C1-3-Alkyl)2 und N(Cι-3- AlkyiχC-ι-3-Alkanoyl), substituiert sein können,
8 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR5,
CONH2, CONHNH2, CONHR5, CONR5R5', CONHOH, CONHOR5 und Tetrazolyl, jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A, wobei die Reste R5 und R5 unabhängig voneinander gems weiter unten angegebenen Bedeutungen gewählt werden,
V eine Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend O, NH,
NR^NCOR4, NS02R4 und NS02R6, wobei R4 und R6 die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben, worin in den vorstehenden Resten die Reste R4, R4', R5, R5' und R6 die folgenden Bedeutungen haben; darin sind:
R4 und R4' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der
Gruppe, umfassend CF3, C2F5, Cι-4-Alkyl, C2- -Alkenyl, C2-3-Alkinyl und
(C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-0 sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen
Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit Cι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkanoyl substituiert sein können,
R5 und R5' unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der
Gruppe, umfassend Cι-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, wobei ein C-Atom gegen O, S, SO, S02, NH, N-C1-3-Alkyl oder N-C1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann, ferner (C0-3-Alkandiyl-C3-7-Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-0 sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit Cι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkanoyl substituiert sein können, sowie ferner (Co-3-Alkandiyl-Aryl) und (C0-3-Alkandiyl-
Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5,
OH, 0-Cι-3-Alkyl, NH2, NH-C1-3-Alkyl, NH-Cι-3-Alkanoyl, N(C1-3- Alkyl)2, N(C1-3-Alkyl)(Cι-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-Cι-3- Alkyl, und alle zuvor genannten Aryl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 und S02NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder R5 und R5 gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von B einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S- Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit C-ι-4-Alkyl, (Co-2-Alkandiyl-Cι-4-AIkoxy), C-ι-4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Aryl,
R6 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend (C0-3-Alkandiyl-
Aryl) und (Co-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die
Aryl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 und S02NH2, und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2- diylbisoxygruppe tragen können,
R7 und R7' unabhängig voneinander R4 oder R6 bedeuten, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung nach einem der Ansprüche 1 - 5.
7. Verwendung eines Benzimidazols nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 eine Phenylgruppe, die mit bis zu zwei Resten unabhängig voneinander substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend:
F, Cl, Br, C(NH)NH2, C(NH)NHR4, C(NH)NR4R4', C(NR4)NH2, C(NR4)NHR4', C(NR4)NR R4',
OH, OR4, OCOR4, OCONHR4, COR4, C(NOH)R4, CN, COOH, COOR4, CONH2, CONRV', CONHR4, CONHOH,
SR4, SOR4, SOaR4, SO2NH2, S02NHR4,S02NR4R4', N02l NH2, NHR4, NRV', NHCONHR4 und
R4, wobei die Reste R4 und R4 gemäß nachstehend angegebenen
Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden und wobei zwei Substituenten an R1 so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam eine Methandiylbisoxy-, Ethan-1 ,2- diylbisoxy-, Propan-1 ,3-diyl- oder Butan-1 ,4-diylgruppe bilden, wenn sie zueinander orthoständig sind,
eine mono- oder bicyclische Cβ-io-Arylgruppe oder eine mono- oder bicyclische 5 - 10-gliedrige Heteroarylgruppe mit 1 - 2
Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, S oder O bedeutet, wobei die genannte Aryl- oder Heteroarylgruppe mit bis zu drei der folgenden Substituenten unabhängig voneinander substituiert sein kann:
F, Cl, Br,
XOH, XOR4, XOCOR4, XOCONHR4, XOCOOR4, XCOR4, XC(NOH)R4, XC(NOR4), XC(NO(COR4))R4,
XCOOH, XCOOR4, XCONH2, XCONHR4, XCONR4R4, XCONHOH,
XCONHOR4, XCOSR4,
XSR4, XSOR4, XSO2R4, SO2NH2, S02NHR4, S02NR4R4,
N02, XNHR4, XNR4R4, XNHS02R4, XN(S02R4) S02R4, XNR4S02R4, R4, wobei zwei Substituenten an R2, wenn sie zueinander orthoständig sind, so miteinander verknüpft sein können, dass sie gemeinsam Methandiylbisoxy, Ethan-1 ,2-diylbisoxy, Propan-1 ,3-diyl, Butan-1 ,4- diyl bilden,
R3 ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Wasserstoff, F, Cl, Br, CH3, C2H5, CF3, C2F5, OH, OR4, NHS02R6 und NHCOR4, wobei R4 und R6 die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben,
A C-i.-io-Alkandiyl, C2-ιo-Alkendiyl, C-2-ιo-Alindiyl, (C0-5-Alkandiyl-C3-7- Cycloalkandiyl-Co-5-Alkandiyl), wobei in einem 5-gliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied ein N oder ein O sein kann und in einem 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder N und/oder 0 sein können, wobei Ringstickstoffe gegebenenfalls mit C-ι-3-Alkyl oder Cι-3-Alkanoyl substituiert sein können, wobei in den oben genannten aliphatischen Ketten ein Kohlenstoffatom oder zwei Kohlenstoffatome gegen O, NH, NCι-3- Alkyl, NC-ι-3-Alkanoyl ausgetauscht sein können,
B ein Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend COOH, COOR5,
CONH2, CONHR5 und CONR^', jeweils gebunden an ein C-Atom der Gruppe A, wobei die Reste R5 und R5' gemäß den weiter unten angegebenen Bedeutungen unabhängig voneinander gewählt werden,
O
worin in den vorstehenden Resten die Reste R4, R4 , R5, R5 und R6 die folgenden Bedeutungen haben; darin bedeuten:
R4 und R4 dasselbe wie weiter oben angegeben, R5 und R5 unabhängig voneinander jeweils ein Rest, ausgewählt aus der
Gruppe, umfassend C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, wobei ein C-Atom gegen O, S, SO, S02, NH, N-C1-3-Alkyl oder N-C1-3-Alkanoyl ausgetauscht sein kann, ferner (Co-3-Alkandiyl-C3- -Cycloalkyl), wobei in einem fünfgliedrigen Cycloalkylring ein Ringglied Ring-N oder Ring-0 sein kann und in einem sechs- oder siebengliedrigen Cycloalkylring ein oder zwei Ringglieder jeweils Ring-N- und/oder Ring-O-Atome sein können, wobei die Ring-N-Atome gegebenenfalls mit Cι-3-Alkyl oder C-ι-3-Alkanoyl substituiert sein können, sowie ferner (Co-3-Alkandiyl-Phenyl) und
(Co-3-Alkandiyl-Heteroaryl), wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, wobei alle zuvor genannten Alkyl- und Cycloalkylreste mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend CF3, C2F5, OH, O-C-i.
3-Alkyl, NH2> NH-Cι-3-Alkyl, NH-Cι-3-Alkanoyl, N(C1-3-Alkyl)2, N(C1-3- Alkyl)(C1-3-Alkanoyl), COOH, CONH2 und COO-C1-3-Alkyl, und alle zuvor genannten Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3, C2H5, OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 und S02NH2, substituiert sein können und/oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan-1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können, oder R5 und R5 gemeinsam mit dem Amid-N-Atom von ß einen fünf- bis siebengliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der ein weiteres N- oder O- oder S-
Atom enthalten kann und der substituiert sein kann mit C1-4-Alkyl, (Co-2-Alkandiyl-Cι-4-Alkoxy), Cι- -Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl oder Phenyl,
R6 eine Phenyl- oder Heteroarylguppe, wobei die Heteroarylgruppe fünf- oder sechsgliedrig ist und ein oder zwei Heteroatome enthält, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend N, S und O, und wobei die Phenyl- und Heteroarylgruppen mit bis zu zwei Resten substituiert sein können, ausgewählt aus der Gruppe, umfassend F, Cl, Br, CH3> C2H5l OH, OCH3, OC2H5, N02, N(CH3)2, CF3, C2F5 und S02NH2, oder auch eine anellierte Methandiylbisoxy- oder Ethan- 1 ,2-diylbisoxygruppe tragen können, bedeutet.
8. Verwendung eines Benzimidazols nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff und Y- A d-6-Alkylenoxy ist.
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