EP1463724A1 - Pyrrolidon-carboxamide - Google Patents

Pyrrolidon-carboxamide

Info

Publication number
EP1463724A1
EP1463724A1 EP02785006A EP02785006A EP1463724A1 EP 1463724 A1 EP1463724 A1 EP 1463724A1 EP 02785006 A EP02785006 A EP 02785006A EP 02785006 A EP02785006 A EP 02785006A EP 1463724 A1 EP1463724 A1 EP 1463724A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
rac
carboxylic acid
amide
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02785006A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Markus Isler
Thomas Giller
Günter SCHWALM
Matthias Steger
Kurt Hilpert
Oliver Valdenaire
Volker Breu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Original Assignee
Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Actelion Pharmaceuticals Ltd filed Critical Actelion Pharmaceuticals Ltd
Publication of EP1463724A1 publication Critical patent/EP1463724A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to pyrrolidone carboxamide derivatives.
  • the invention relates to pyrrolidone carboxamides of the formula
  • R 1 in the phenyl radical optionally mono- or disubstituted phenyl, benzyl, phenylethyl or ⁇ -hydroxyphenylethyl by alkyl, alkoxy, dialkylamino, halogen or trifluoromethyl; Naphthyl or naphthylmethyl; Thienyl, furyl, pyridyl, l-alkylpyrrolidin-2-yl, pyrrolidino or morpholino alkyl; or cycloalkyl, which may optionally have a fused-on benzene ring;
  • R z is a radical of the formula
  • R 3 is hydrogen or alkyl
  • R 4 is hydrogen or alkoxy
  • R 5 phenyl, heteroalkyl, aryloxy, alkoxy, alkanoyl or
  • R 6 is hydrogen, alkyl, aralkyl, cycloalkylalkyl or alkoxycarbonylalkyl
  • R 7 represents aryl, heteroaryl, alkyl, hydroxyalkyl or acyl
  • pharmaceutically usable acid addition salts of basic compounds of formula I pharmaceutically usable salts of acid compounds of formula I with bases, pharmaceutically usable esters of hydroxyl or carboxy group-containing compounds of formula I and hydrates or solvates thereof.
  • the pyrrolidone carboxamides of the formula I contain at least one asymmetric carbon atom, they can be used as optically pure enantiomers, as mixtures of enantiomers, such as racemates, or optionally as optically pure diastereomers, as mixtures of diastereomers, as diastereomeric racemates or as mixtures of diastereomeric racemates are present.
  • WO 01/07409 AI relates to carbazole derivatives, the general formula of which partially overlaps with the above formula I, but does not specifically describe a single compound falling under the above formula I and also does not contain any sufficiently specific general information in the direction of compounds of the above formula I.
  • the substances defined at the beginning are new and are characterized by valuable pharmacodynamic properties. They inhibit the interaction of the neuropeptide Y (NPY) with one of the neuropeptide receptor subtypes (NPY-Y5) and are particularly suitable for the prevention and treatment of Arthritis, diabetes and especially eating disorders and obesity.
  • NPY neuropeptide Y
  • NPY-Y5 neuropeptide receptor subtypes
  • the present invention relates to the above substances as such and as therapeutic active substances; Processes and intermediates for their manufacture; Medicaments containing one of the above substances; and the use of the above substances for the prevention and treatment of arthritis, diabetes and especially eating disorders and obesity or for the production of corresponding medicaments.
  • ⁇ X alkyl ⁇ denotes a branched or unbranched saturated hydrocarbon radical having 1 to 8 carbon atoms, preferably having 1 to 6 carbon atoms and particularly preferably having 1 to 4 carbon atoms.
  • radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, the isomeric pentyls, the isomeric hexyls and the isomeric octyls; methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and the like are preferred. the like
  • cycloalkyl denotes a saturated cyclic hydrocarbon residue with 3-8 carbon atoms, preferably with 3 to 6 carbon atoms, which can be substituted, e.g. by alkyl groups, such as methyl, and which may have a fused-on benzene ring.
  • alkyl groups such as methyl
  • cycloalkyl groups optionally substituted by alkyl are cyclopropyl, methylcyclopropyl, dimethylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl,
  • Examples of cycloalkyl radicals with a fused benzene ring are 1-indanyl, 2-indanyl and. like.
  • hydroxyalkyl denotes an alkyl group as described above, wherein one or two H atoms, preferably one H atom, has been replaced by a hydroxy group. Examples are hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl and. like.
  • alkoxy denotes an alkyl radical linked via an oxygen bridge, as described above. Examples are methoxy, ethoxy and the like. like.
  • alkanoyl denotes an alkyl group linked via a CO bridge, as described above. Examples are acetyl, 3-methylbutyryl, 2, 2-dimethylpropionyl and. like.
  • aryl denotes a phenyl or naphthyl group, preferably a phenyl group, which can carry up to four, preferably one to three and particularly preferably one or two substituents.
  • substituents are alkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, nitro, fluoro, bromo, chloro, hydroxy, dialkylamino and the like.
  • Particularly preferred substituents are alkyl and alkoxy.
  • aryl groups are phenyl, methylphenyl, dimethylphenyl, ethylphenyl, isopropylphenyl, methoxyphenyl, methoxymethylphenyl, dimethylaminophenyl, phenylaminophenyl and the like. like.
  • aralkyl denotes an alkyl group as described above in which at least one H atom is replaced by an aryl group, as described above, in particular by a phenyl or naphthyl group which can carry one or more substituents, such as alkyl or alkoxy groups.
  • aralkyl radicals are benzyl, phenethyl, 2- (3, 4-dimethoxyphenyl) ethyl and. like.
  • heteroaryl denotes an aromatic mono- or tricyclic heterocyclic ring system with 5 to 10, preferably 5 to 6, ring members which contains one to four, preferably one to two, heteroatoms which are independent of one another are selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • heteroaryl groups are pyridyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiophenyl, furanyl, tetrazolyl, carbazolyl and the like.
  • Such heteroaryl groups can be substituted, expediently mono, di or trisubstituted, the substituents being primarily alkyl, alkoxy, amino or aryl groups. Examples are 2-pyridyl, 2-thienyl, 4, 6-dimethyl-2-pyrimidinyl and the like. like.
  • acyl denotes an alkanoyl group, as described above, or a cycloalkyl, aryl, aralkyl, or heteroaryl group linked via a CO bridge, as described above.
  • alkanoyl group as described above
  • a cycloalkyl, aryl, aralkyl, or heteroaryl group linked via a CO bridge as described above.
  • examples are, as mentioned above, acetyl, 3-methylbutyryl and 2,2-dimethylpropionyl as well as cyclopropane carbonyl, benzoyl, phenylacetyl, 2-methoxybenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 3-fluorobenzoyl, benzo [1, 3] dioxol-5-carbonyl, furan -2- carbonyl and like.
  • salts refers to those salts which have the biological effect and Do not diminish the properties of the free bases or free acids and which are not biologically or otherwise undesirable.
  • the salts are made from the free bases using inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • hydrochloric acid or by means of organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, tartaric acid, salicylic acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, tartaric acid, salicylic acid, citric acid, benzoic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • organic acids such as acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, succinic acid, tartaric acid, salicylic acid
  • Preferred salts with organic bases are, but not exclusively, salts with primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including all naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine , Lysine, arginine, N-ethylpiperidine, piperidine, polyamine resins and the like.
  • Compounds of formula I can also be present as a zwitterion.
  • the invention also encompasses pharmaceutically suitable esters of compounds of the formula I containing hydroxyl or carboxy groups.
  • “Pharmaceutically suitable esters” means that corresponding compounds in formula I are derivatized to ester groups in such a way that they are transformed back into their active form in vivo .
  • COOH groups can be esterified.
  • suitable such esters are the alkyl and aralkyl esters. Preferred such esters are the methyl, ethyl, propyl, butyl and benzyl esters and the (R / S) -1- [(isopropoxycarbonyl) oxy] ethyl esters.
  • the ethyl esters and the isomeric butyl esters are particularly preferred.
  • OH groups can be esterified. Examples of such compounds contain physiologically acceptable and metabolically labile ester groups, such as methoxymethyl ester, methyl thiomethyl ester,
  • R 1 Preferred meanings for R 1 are phenyl, 4-tolyl, 2, 5-dimethylphenyl, 2-isopropylphenyl, 3-methoxyphenyl, 2-methyl-5-methoxyphenyl, benzyl, 2-phenylethyl, 2- (2-pyridyl) ethyl, 2 - (2-thienyl) ethyl, 2-indanyl and 2-morpholinoethyl.
  • R 1 is cycloheptyl, 2-hydroxy-2-phenylethyl, 2-thienylmethyl, 2-furanylmethyl, 4-chlorobenzyl, 3-fluorophenyl, 2-chlorobenzyl and 2,4-dimethoxybenzyl and also 2-naphthyl, naphthalene 1-ylmethyl, 4-dimethylaminophenyl, 2-pyrrolidin-1-ylethyl, 1-methylpyrrolidin-2-ylethyl, 4-isopropylphenyl and 3,5-bis-trifluoromethylphenyl.
  • R 1 Particularly preferred meanings for R 1 are 2, 5-dimethylphenyl, 2-isopropylphenyl and 2-methyl-5-methoxyphenyl.
  • R 2 Preferred meanings for R 2 are biphenyl-4-yl, 4-methoxyphenyl, 4-phenoxyphenyl, 4-dimethylaminophenyl, 4-diethylaminophenyl, 4-phenylaminophenyl, 4- [N-ethyl-N- (2-hydoxyethyl) amino] phenyl, 4- (N-ethyl-N-isopropylamino) phenyl, 4-N- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) aminophenyl, 4- [N-ethyl-N- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) amino] phenyl, 4- [N-methyl-N- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) amino] phenyl, 4-acetylphenyl, 9H- Fluoren-2-yl, 9-oxo-9H-fluoren-2-yl and 9-ethylcarbazol-3-yl
  • R 2 Particularly preferred meanings for R 2 are 9-ethyl-9H-carbazol-3-yl, 4- [N-ethyl-N- (4, 6, dimethyl-2-pyrimidinyl) amino] phenyl, 4- [N-methyl- N- (4, 6, dimethyl-2-pyrimidinyl) amino] phenyl, 4- (4, 6, dimethyl-2-pyrimidinyl) amino] phenyl, 4-phenylaminophenyl, 4-
  • 5-oxo-l-phenyl-pyrrolidin-3-carboxylic acid (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) amide; rac. 5-oxo-l-p-tolyl-pyrrolidin-3-carboxylic acid- ⁇ 4- [(4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) methylamino] phenyl ⁇ amide; rac. 1- (2, 5-dimethylphenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid- [4- (isopropylphenylamino) phenyl] amide; rac. 1- (2-isopropylphenyl) -5-oxopyrrplidine-3-carboxylic acid
  • the compounds of the formula I can be prepared according to the invention by reacting a pyrrolidone carboxylic acid of the formula III (see scheme below), in which R 1 has the meaning mentioned at the outset, or a reactive derivative thereof, with an amine of the formula IV, in which R 2 is the initially mentioned Has meaning, or a reactive derivative thereof. Any stereoisomer mixtures obtained, such as racemates, can, if desired, be separated by generally customary methods.
  • the compounds of formula I can by reacting a pyrrolidone carboxylic acid of formula III with an amine Formula IV are made.
  • a pyrrolidone carboxylic acid of formula III if appropriate in a suitable solvent, such as, for example, toluene, is converted into the corresponding acid chloride using a halogenating agent, such as, for example, SO 2 or POCl 3 .
  • This reactive derivative of the pyrrolidone carboxylic acid of the formula III is then reacted with an amine of the formula IV in a suitable solvent, such as methylene chloride, in the presence of a base, such as triethylamine.
  • the pyrrolidone carboxylic acid of the formula III is reacted with an amine of the formula IV with the addition of a coupling reagent, such as EDC, DCC or BOP, in a solvent, such as DMF, if appropriate in the presence of a base, such as triethylamine.
  • a coupling reagent such as EDC, DCC or BOP
  • a solvent such as DMF
  • R 5 -NR 6 R 7 and R 7 are acyl
  • R 7 is hydrogen, such as rac. 1- (2,5-dimethyl-phenyl) -5-oxopyrrolidine-3-cabonic acid- (4-aminophenyl) -amide, acylated, for example using acetyl chloride, isovaleryl chloride,
  • the pyrrolidone carboxylic acids of the formula III are only partially known but can be prepared by methods known per se and familiar to any person skilled in the art, for example by the method mentioned above (Buzas et al., Chim Ther 7, 398-403, 1972); In addition, some of the following examples contain information regarding the preparation of certain pyrrolidone carboxylic acids of the formula III.
  • amines of the formula IV are also known or can be prepared by methods known per se; Some of the examples below also contain information regarding the preparation of certain amines of the formula IV.
  • the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts and esters are new and have valuable pharmacological properties. In particular, they inhibit the interaction of the neuropeptide Y
  • NPY neuropeptide receptor subtypes
  • NPY is a 36 amino acid regulatory peptide of the pancreatic polypeptide family. NPY is the most common neuropeptide in the central and peripheral nervous system and has prominent and complex effects on food intake, anxiety, depression, circadian rhythm, sexual function, reproduction, memory function, migraine, pain, epiletpic seizures, blood pressure, cerebral bleeding, shock, sleep disorders, diarrhea etc
  • NPY interacts with a heterogeneous population of at least five NPY receptor subtypes, Y1-Y5, which activate adenylate cyclase using a G protein.
  • Y1-Y5 NPY receptor subtypes
  • One of the most prominent effects is the induction of food intake in vertebrates.
  • Recent studies with selective activation and blocking of the individual NPY receptors have shown that the NPY-Y5 receptor is mainly responsible for appetite-inducing signals.
  • Obesitas is a major and growing problem in the industrialized world. Obesitas is associated with various diseases, such as non-insulin-dependent diabetes (type II diabetes), high blood pressure, coronary artery disease, dislipidemia, etc., and affects the life expectancy and quality of life of the affected population.
  • the NPY-Y5 receptor is a possible target for a corresponding pharmacological intervention. Inhibition of this receptor by a low-molecular compound is an attractive way of preventing or treating the above diseases.
  • the compounds of the formula I and their pharmaceutically acceptable salts and esters are suitable for the prevention and treatment of arthritis, diabetes and especially eating disorders and obesity.
  • the "full-length" cDNA which contains the mouse NPY-Y5 (mNPY-Y5) receptor coding, was generated from mouse brain cDNA with the aid of specific "primers", which were tailored on the basis of published sequences and using Pfu DNA polymerase (Stratagene) were amplified.
  • the amplification product was subcloned in a mammalian expression vector pcDNA3 by Eco RI and Xhol Restriction Sites. Positive clones were sequenced Clone containing the published sequence was selected for the production of stable Zeil clones.
  • HEK293 Human embryonic "kidney 293" (HEK293) cells were transfected with 10 ⁇ g mNPY5 DNA with the aid of lipofectamine reagent (Gibco BRL) according to the manufacturer's instructions. 2 days after the transfection, the Geneticin Selection (lmg / ml) was initialized and several stable clones were isolated. One of the clones was used for further pharmacological characterization.
  • HEK293 Human embryonic kidney cells (HEK293), which express recombinant mouse NPY-Y5 receptors (mNPY-Y5), were broken up by freezing / thawing three times in hypotonic Tris buffer (5mM, pH7.4, ImM MgCl 2 ), then homogenized and during Centrifuged at 72,000 G for 15 minutes.
  • hypotonic Tris buffer 5mM, pH7.4, ImM MgCl 2
  • the precipitate was washed twice with Tris buffer (pH7.4) containing 25 mM MgCl 2 , 250 mM succrose, 0.1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride and 0.1 mM 1, 10-phenanthroline, resuspended in the same buffer and stored in aliquots at -80 ° C ,
  • the protein was determined by Lowry's method using Bovine Serum Albumin (BSA) as the standard.
  • BSA Bovine Serum Albumin
  • the competition binding analysis was carried out in 250 ul of 25mM Hepes buffer (pH7.4, 2.5mM CaCl2, ImM MgC12, 1% bovine serum albumin and 0.01% sodium azide) containing 5 ⁇ g protein, 100pM 125 I-labeled peptide YY (PYY ) and 10 ⁇ l of a DMSO solution with increasing amounts of unlabelled test compound containing DMSO solution. After incubation at 22 ° C. for one hour, the bound and unbound ligand were separated by filtration through glass fiber filters. Non-specific binding was determined in the presence of 1 ⁇ M unlabeled PYY. Specific binding is defined as the difference between total and non-specific binding. IC 5 0 values are defined as that concentration of the antagonist which 50% of the 125 I-labeled neuropeptide Y displaced. This concentration is determined by linear regression analysis after logit / log transformation of the binding values.
  • preferred compounds according to the invention show IC50 values below 100 nm, particularly preferred compounds show IC50 values below 100 nM, very particularly preferred values below 50 nM.
  • the compounds according to the invention can be brought into suitable pharmaceutical dosage forms by methods which are generally known and familiar to any person skilled in the art.
  • Such dosage forms are, for example, tablets, coated tablets, dragées, capsules, injection solutions, etc.
  • Excipients and auxiliaries which are suitable for the preparation of such pharmaceutical dosage forms are likewise generally known and familiar to any person skilled in the art .
  • these dosage forms can also contain further pharmcologically active compounds.
  • the dosage of the compounds according to the invention or of the dosage forms containing them is to be adjusted by the attending physician according to the patient's particular needs.
  • a daily dose of 0.1-20 mg, preferably 0.5-5 mg, of a compound according to the invention per kg of body weight of the patient should be appropriate.
  • the following examples are intended to explain the invention in greater detail, but in no way limit its scope.
  • Example 4 (R 1 is 2, 5-dimethylphenyl) a) Analogously to Example 1, rac. 1- (2, 5-Dimethylphenyl) -5-oxo-l-pyrrolidine-3-carboxylic acid using the amines below produced the following products:
  • Example 5a l-Indan-2-yl-5-oxopyrrolidin-3-carboxylic acid was prepared analogously to Example 3b) but using indan-2-amine instead of benzylamine.
  • Example 6 (R 1 is 2-naphthyl)
  • Example 6a The rac required for Example 6a.
  • l-Naphthalin-2-yl-5-oxopyrrolidin-3-carboxylic acid was prepared analogously to Example 3b), but using 2-naphthylamine instead of benzylamine.
  • Example 7a 1- (2-isopropylphenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid was prepared analogously to Example 3b) but using isopropylamine instead of benzylamine.
  • Example 9a The rac required for Example 9a. 1- (5-methoxy ⁇ 2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acid was prepared analogously to Example 3b) but using 5 ⁇ methoxy-2-methyl-aniline instead of benzylamine.
  • Example 10a 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid was prepared analogously to Example 3b), but using 4- (2-aminoethyl) morpholine instead of benzylamine:
  • Example 14a The rac required for Example 14a.
  • 1- (3-methoxy-phenyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid was prepared analogously to Example 3b) but using m-anisidine instead of benzylamine.
  • Example 15a l-Cycloheptyl-5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid was prepared analogously to Example 3b), but using cycloheptylamine instead of benzylamine; MS (M + H) 226.1, MS (M-H) 224.1.
  • Example 16a The rac required for Example 16a.
  • 1-Naphthalin-l-ylmethyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carboxylic acid was prepared analogously to Example 3b) but using 1-naphthylmethylamine instead of benzylamine; MS (M + H) 270.1, MS (M-H) 268.1.
  • Example 18a The rac required for Example 18a. 1- (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid was prepared analogously to Example 3b) but using 2-hydroxy-2-phenyl-ethylamine instead of benzylamine; MS (M + H) 250.1, MS (M-H) 248.1.
  • Example 22a 1- (4-Dimethylaminophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid was prepared analogously to Example 3b) but using N, N-dimethyl-p-phenylenediamine instead of benzylamine; MS (M + H) 249.1, MS (M-H) 247.1.
  • Example 24 (R 1 is 1-methyl-pyrolidin-2-yl-ethyl) a) Analogous to Example 1, rac. 1- [2- (1-Methyl-pyrrolidin-2-yl) -ethyl] -5-oxo-pyrrolidin-3-carboxylic acid produced the following product using the following amine:
  • Example 24a The rac required for Example 24a.
  • 1- [2- (1-Methylpyrrolidin-2-yl) ethyl] -5-oxo-pyrrolidin-3-carboxylic acid was analogous to Example 3b) but using 2- (2-aminoethyl) -1-methylpyrrolidine instead made by benzylamine; MS (M + H) 241.2, MS (M-H) 239.1.
  • Example 25a 1- (4-isopropylphenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid was prepared analogously to Example 3b), but using 4-isopropylaniline instead of benzylamine; MS (M + H) 248.1, MS (M-H) 246.1.
  • Example 26 (R 1 is 3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) a) Analogously to Example 1, the following product was prepared from rac.1- (3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acid using the following amine:
  • Example 26a 1- (3,5-Bis-trifluoromethyl-phenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid was prepared analogously to Example 3b) but using 3,5-bis (trifluoromethyl) aniline instead of benzylamine.
  • Example 27a 1- (3-fluorophenyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid was prepared analogously to Example 3b), but using 3-fluoroaniline instead of benzylamine; MS (M + H) 224.2, MS (M-H) 222.1.
  • Example 28 (R 1 is 2-chloro-benzyl) a) Analogous to Example 1, rac. 1- (2-chloro-benzyl) -5-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acid using the following amine produced the following product:
  • Example 28a The rac required for Example 28a. 1- (2-chloro-benzyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid was prepared analogously to Example 3b) but using 2-chloro-benzylamine instead of benzylamine; MS (M + H) 254.1, MS (M-H) 252.1.
  • Example 29 Analogously to Example 29, the following racemic compounds can be separated into the corresponding enantiomers: rac. 5-oxo-1- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3-carboxylic acid- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amide; rac. 1- (2-hydroxy-2-phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carboxylic acid- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amide; rac.
  • Example 34a The 1- (2, 4-dimethoxy-benzyl) -5-oxopyrrolidine-3-carboxylic acid required for Example 34a was prepared analogously to Example 3b) but using 2, 4-dimethoxybenzylamine; MS (M + H) 280.1, MS (M-H) 278.1.
  • a compound of formula I can be used in a manner known per se as an active ingredient for the production of tablets of the following composition:
  • a compound of formula I can be used in a manner known per se as an active ingredient for the production of capsules of the following composition:

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Pyrrolidoncarboxamide der Formel (I) worin R<2> einen Rest der Formel (a) oder (b) bedeutet, R<5> Phenyl, Heteroalkyl, Aryloxy, Alkoxy, Alkanoyl oder -NR<6>R<7> bedeutet und R<1>, X, R<3>, R<4>, R<6> und R<7> die in der Beschreibung und den Ansprüchen definierte Bedeutung besitzen, pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel (I), pharmazeutisch verwendbare Salze von sauren Verbindungen der Formel (I) mit Basen, pharmazeutisch verwendbare Ester von Hydroxy- oder Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen der Formel (I) sowie Hydrate oder Solvate davon, hemmen die Interaktion des Neuropeptids Y (NPY) mit einem der Neuropeptid-Rezeptor-Subtypen (NPY-Y5) und eignen sich insbesondere für die Vorbeugung und Behandlung von Arthritis, Diabetes und speziell von Essstörungen und Obesitas. Sie können nach an sich bekannten Methoden hergestellt und in galenische Darreichungsformen gebracht werden.

Description

Pyrrolidon-carboxamide
Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolidoncarboxamid Derivate .
Insbesondere betrifft die Erfindung Pyrrolidoncarboxamide der Formel
worin R1 im Phenylrest gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino, Halogen oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder α- Hydroxyphenylethyl; Naphthyl oder Naphthylmethyl; Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, l-Alkylpyrrolidin-2-yl-, Pyrrolidino- oder Morpholino-alkyl; oder Cycloalkyl, welches gegebenenfalls einen ankondensierten Benzolring aufweisen kann;
Rz einen Rest der Formel
(a) (b)
X -CH2-, -CO-, -0- oder -NRJ-; R3 Wasserstoff oder Alkyl; R4 Wasserstoff oder Alkoxy; R5 Phenyl, Heteroalkyl, Aryloxy, Alkoxy, Alkanoyl oder
-NR6R7; R6 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkylalkyl oder Alkoxycarbonylalkyl; und R7 Aryl, Heteroaryl, alkyl, Hydroxyalkyl oder Acyl bedeuten; pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel I, pharmazeutisch verwendbare Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen, pharmazeutisch verwendbare Ester von Hydroxy- oder Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen der Formel I sowie Hydrate oder Solvate davon.
Da die Pyrrolidoncarboxamide der Formel I zumindest ein asymmetrisches C-Atom enthalten, können sie als optisch reine Enantiomere, als Mischungen von Enantiomeren, wie zum Beispiel Racemate, oder gegebenenfalls als optisch reine Diastereomere, als Mischungen von Diastereomeren, als diastereomere Racemate oder als Mischungen von diastereomeren Racematen vorliegen.
WO 01/07409 AI betrifft Carbazol-Derivate, deren allgemeine Formel mit der obigen Formel I teilweise überlappt, beschreibt aber keine einzige unter die obige Formel I fallende Verbindung spezifisch und enthält auch keine hinreichend konkreten allgemeinen Hinweise in Richtung auf Verbindungen der obigen Formel I .
Die eingangs definierten Stoffe sind neu und zeichnen sich durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie hemmen die Interaktion des Neuropeptids Y (NPY) mit einem der Neuropeptid-Rezeptor-Subtypen (NPY-Y5) und eignen sich insbesondere für die Vorbeugung und Behandlung von Arthritis, Diabetes und speziell von Essstörungen und Obesitas .
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die obigen Stoffe als solche und als therapeutische Wirkstoffe; Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung; Arzneimittel, enthaltend einen der obigen Stoffe; und die Verwendung der obigen Stoffe zur Vorbeugung und Behandlung von Arthritis, Diabetes und speziell von Essstörungen und Obesitas bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel.
In der vorliegenden Beschreibung bezeichnet der Begriff ΛXAlkylλ, alleine oder in Kombination, einen verzweigten oder unverzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und speziell bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl Isobutyl, sek.-Butyl, tert-Butyl, die isomeren Pentyle, die isomeren Hexyle und die isomeren Octyle; bevorzugt sind Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl u. dgl .
Der Begriff "Cycloalkyl", alleine oder in Kombination, bezeichnet einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3-8 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welcher substituiert sein kann, z.B. durch Alkylgruppen, wie Methyl, und welcher einen ankondensierten Benzolring aufweisen kann. Beispiele für gegebenenfalls durch Alkyl substituierte Cycloalkylgruppen sind Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, Mehtylcyclobutyl, Cyclopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl,
Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl, Cycloheptyl, und Cyclooctyl; Beispiele für Cycloalkylreste mit einem ankondensierten Benzolring sind 1-Indanyl, 2-Indanyl u. dgl.
Der Begriff "Hydroxyalkyl", alleine oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie oben beschrieben, wobei eines oder zwei H Atome, bevorzugt ein H-Atom, durch eine Hydroxygruppe ersetzt ist. Beispiel sind Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl u. dgl.
Der Begriff "Alkoxy", alleine oder in Kombination, bezeichnet einen über eine Sauerstoffbrücke verknüpften Alkylrest, wie oben beschrieben. Beispiele sind Methoxy, Ethoxy u. dgl.
Der Begriff "Alkanoyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine über eine CO-Brücke verknüpfte Alkylgruppe, wie oben beschrieben. Beispiele sind Acetyl, 3- Methylbutyryl, 2, 2-Dimethylpropionyl u. dgl.
Der Begriff "Aryl", alleine oder in Kombination, bezeichnet eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, bevorzugt eine Phenylgruppe, welche bis zu vier, bevorzugt einen bis drei und speziell bevorzugt einen oder zwei Substituenten tragen kann. Beispiele solcher Substituenten sind Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Nitro, Fluoro, Bromo, Chloro, Hydroxy, Dialkylamino u. dgl. Speziell bevorzugte Substituenten sind Alkyl und Alkoxy. Beispiele von solchen Arylgruppen sind Phenyl, Methylphenyl, Dimethylphenyl, Ethylphenyl, Isopropylphenyl, Methoxyphenyl, Methoxymethylphenyl, Dimethylaminophenyl, Phenylaminophenyl u. dgl.
Der Begriff" "Aralkyl", alleine oder in Kombination, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie oben beschrieben, in welcher mindestens ein H-Atom durch eine Arylgruppe, wie oben beschrieben, ersetzt ist, insbesondere durch eine Phenyl- oder Naphthylgruppe, welche einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wie Alkyl- oder Alkoxygruppen. Beispiele solcher Aralkylreste sind Benzyl, Phenethyl, 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl) ethyl u. dgl.
Der Begriff "Heteroaryl", alleine oder in Kombination, bezeichnet ein aromatisches mono- bi- oder tricyclisches heterocyclisches Ringsystem mit 5 bis 10, bevorzugt 5 bis 6, Ringgliedern, welches ein bis vier, bevorzugt ein bis zwei, Heteroatome enthält, welche voneinander unabhängig aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ausgewählt sind. Beispiele solcher Heteroarylgruppen sind Pyridyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiophenyl, Furanyl, Tetrazolyl, Carbazolyl u. dgl. Solche Heteroarylgruppen können substituiert sein, zweckmässigerweise mono, di oder trisubstituiert, wobei als Substituenten in erster Linie Alkyl-, Alkoxy-, Amino- oder Arylgruppen in Frage kommen. Beispiele sind 2-Pyridyl, 2-Thienyl, 4 , 6-Dimethyl-2- pyrimidinyl u. dgl.
Der Begriff "Acyl", allein oder in Kombination, bezeichnet eine Alkanoylgruppe, wie oben beschrieben, oder eine über eine CO-Brücke verknüpfte Cycloalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Heteroarylgruppe, wie oben beschrieben. Beispiele sind, wie oben erwähnt, Acetyl, 3-Methylbutyryl und 2,2- Dimethylpropionyl sowie Cyclopropancarbonyl, Benzoyl, Phenylacetyl, 2-Methoxybenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 3- Fluorobenzoyl, Benzo [1, 3] dioxol-5-carbonyl, Furan-2- carbonyl u. dgl.
Der Begriff "pharmazeutisch verwendbare Salze" bezieht sich auf solche Salze, welche die biologische Wirkung und Eigenschaften der freien Basen oder freien Säuren nicht mindern und welche nicht biologisch oder anderweitig unerwünscht sind. Die Salze werden aus den freien Basen mittels anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure u. dgl., bevorzugt Salzsäure, oder mittels organischer Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. gebildet. Die freien Säuren können mit anorganischen Basen oder mit organischen Basen Salze bilden. Bevorzugte Salze mit anorganischen Basen sind, aber nicht ausschliesslich, Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesiumsalze u. dgl. Bevorzugte Salze mit organischen Basen sind, aber nicht ausschliesslich, Salze mit primären, sekundären und tertiären Aminen, substituierten Aminen, einschliesslich alle natürlich vorkommenden substituierten Amine, Cyclische Amine und basische lonenaustauschharze, wie Isopropylamin, Trimethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Tripropylamin, Ethanolamin, Lysin, Arginin, N-Ethylpiperidin, Piperidin, Polyamin-Harze u. dgl. Verbindungen der Formel I können auch als Zwitterion vorliegen.
Die Erfindung umfasst auch pharmazeutisch geeignete Ester von Hydroxy- oder Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen der Formel I. "Pharmazeutisch geeignete Ester" bedeutet dass in Verbindungen der Formel I entsprechende funktionelle Gruppen so zu Estergruppen derivatisiert sind, dass sie in vivo wieder in ihre aktive Form zurücktransformiert werden. Einerseits können COOH-Gruppen verestert sein. Beispiele geeigneter derartiger Ester sind die Alkyl- und Aralkylester . Bevorzugte derartige Ester sind die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Benzylester sowie die (R/S) -1- [ (Isopropoxycarbonyl) oxy] ethylester . Besonders bevorzugt sind die Ethylester und die isomeren Butylester. Anderseits können OH-Gruppen verestert sein. Beispiele solcher Verbindungen enthalten physiologisch akzeptable und metabolisch labile Estergruppen, wie Methoxymethylester-, Methylthiomethylester-,
Pivaloyloxymethylester- und ähnliche Estergruppen.
Bevorzugte Bedeutungsmöglichkeiten für R1 sind Phenyl, 4- Tolyl, 2, 5-Dimethylphenyl, 2-Isopropylphenyl, 3- Methoxyphenyl, 2-Methyl-5-methoxyphenyl, Benzyl, 2- Phenylethyl, 2- (2-Pyridyl) ethyl, 2- (2-Thienyl) ethyl, 2- Indanyl und 2-Morpholinoethyl . Weitere bevorzugte Bedeutungsmöglichkeiten für R1 sind Cycloheptyl, 2-Hydroxy- 2-phenylethyl, 2-Thienylmethyl, 2-Furanylmethyl, 4- Chlorbenzyl, 3-Fluorphenyl, 2-Chlorbenzyl und 2,4- Dimethoxybenzyl sowie auch 2-Naphthyl, Naphthalin-1- ylmethyl, 4-Dimethylaminophenyl, 2-Pyrrolidin-l-ylethyl, 1- Methylpyrrolidin-2-ylethyl, 4-Isopropylphenyl und 3,5-Bis- trifluormethylphenyl .
Besonders bevorzugte Bedeutungsmöglichkeiten für R1 sind 2, 5-Dimethylphenyl, 2-Isopropylphenyl und 2-Methyl-5- Methoxyphenyl .
Bevorzugte Bedeutungsmöglichkeiten für R2 sind Biphenyl-4- yl, 4-Methoxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4- Dimethylaminophenyl, 4-Diethylaminophenyl, 4- Phenylaminophenyl, 4- [N-Ethyl-N- (2-hydoxyethyl) amino] phenyl, 4- (N-Ethyl-N-isopropylamino) phenyl, 4-N-(4,6- Dimethyl-2-pyrimidinyl) aminophenyl, 4- [N-Ethyl-N- (4,6- dimethyl-2-pyrimidinyl) amino] phenyl, 4- [N-Methyl-N- (4,6- dimethyl-2-pyrimidinyl) amino] phenyl, 4-Acetylphenyl, 9H- Fluoren-2-yl, 9-Oxo-9H-fluoren-2-yl und 9-Ethylcarbazol-3- yl . Weitere bevorzugte Bedeutungsmöglichkeiten für R2 sind
4- (N-Ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amino) -phenyl, 4- (N-
Ethyl-N-phenyl-amino) -phenyl, 4- (N-Methyl-N-phenyl-amino- phenyl, 4- (N-Cyclopropylmethyl-N-phenyl-amino) -phenyl, 4-
(N-Isobutyl-N-phenyl-amino) -phenyl, 4- (2-Methoxy- benzoylamino) -phenyl, 4- (2, 2-Dimethyl-propionylamino) - phenyl, 4- (3-Methyl-butyrylamino) -phenyl, 4-
(Cyclopropancarbonyl-amino) -phenyl, 4- (3-Fluoro- benzoylamino) -phenyl und 4- [ (Furan-2-carbonyl) -amino] - phenyl sowie auch Biphenyl-3-yl, 9H-Fluoren-l-yl, 2- Methoxydibenzofuran-3-yl, 4- (N-Isopropyl-N- phenylamino) phenyl, 4- (N-Benzyl-N-phenylamino) phenyl, 4- Acetylaminophenyl, 4-Benzoylaminophenyl, 4- Phenylacetylaminophenyl, 4- [ (Benzo [1, 3] dioxol-5- carbonyl) amino] phenyl und 4- (4-Methoxybenzoylamino) phenyl .
Besonders bevorzugte Bedeutungsmöglichkeiten für R2 sind 9- Ethyl-9H-carbazol-3-yl, 4- [N-Ethyl-N- (4 , 6, dimethyl-2- pyrimidinyl) amino] phenyl, 4- [N-Methyl-N- (4, 6, dimethyl-2- pyrimidinyl) amino] phenyl, 4- (4, 6, dimethyl-2- pyrimidinyl) amino] phenyl, 4-Phenylaminophenyl, 4-
Diethylaminophenyl, 4- (N-Ethyl-N-isopropylamino) phenyl, 4-
(N-Ethoxycarbonylmethyl-N-phenylamino) phenyl, 4- (N-Ethyl-N- phenylamino) phenyl, 4- (N-Methyl-N-phenylamino) phenyl und 2 , 4-Dimethoxybenzyl .
Repräsentative Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel I sind:
rac. 5-Oxo-l- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac . 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (4-diethylamino-phenyl) -amid; rac. 5-Oxo-l- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (4-Chlor-benzyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9- ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac . 5-Oxo-l-thiophen-2-ylmethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-
( 9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. l-Furan-2-ylmethyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9- ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac . 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
( 9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid, rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (ethyl-isopropyl-amino) -phenyl] -amid; rac. 5-Oxo-l-phenethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-
9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. [ (4-{ [1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonyl] -amino} -phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure- ethylester; rac. l-Cycloheptyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-
9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- { 4- [ (4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] - phenyl } -amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ethyl- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -phenyl } - amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-ρyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (ethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac. 1- (3-Methoxy-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; O 03/059905
- 10 - rac . 1- (2-Chlor-benzyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- ( 9- ethyl-9H-carbazol-3-yl ) -amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] - amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl- amino] -phenyl } -amid; rac. 5-Oxo-l-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl) -amid; rac. 5-Oxo-l-p-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-{4- [ ( 4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl} -amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (isopropyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac . 1- (2-Isopropyl -phenyl) -5-oxo-pyrrplidin-3-carbonsäure-
[ 4- (ethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac . 5-Oxo-l- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure- { 4- [ ( 4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] - phenyl } -amid; rac . 1- (2-Isopropyl -phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
[4- ( 4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid; rac . 1- ( 5-Methoxy-2-methyl-phenyl ) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [ 4- ( 4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] - amid; rac . 1- (2 , 5-Dimethyl-phenyl ) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [ 4- (methyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac . 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-ρyrrolidin-3-carbonsäure-
[4- (methyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac . 1- ( 4-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- ( 9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac . 1- (3-Fluor-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- ( 9- ethyl-9H-carbazol-3-yl ) -amid; rac . 1- (2 , 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (4-phenylamino-phenyl) -amid; rac . l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [ 4- ( 4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid; rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (ethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl }- amid; rac. l-Benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl) -amid; rac. 5-Oxo-l-p-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (4, 6- dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid; rac. l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-
9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- { 4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] - phenyl } -amid; rac . 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-biphenyl-4-ylamid; rac . 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (cyclopropylmethyl-phenyl-amino) -phenyl] - amid; rac . 1- (2-Isopropyl -phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
[4- (isopropyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac . 1- (2-Isopropyl-phenyl ) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- ( 4 -phenyla ino-phenyl ) -amid ; rac . 1- (5-Methoxy-2-methyl -phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl- amino] -phenyl} -amid; rac . 1- (3-Methoxy-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- {4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] -phenyl}- amid; rac . 5-Oxo-l-m-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- { 4- [ (4,6- dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl} -amid; rac . 1- (2 , 5 -Dirne thyl -phenyl ) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [ 4- (cyclopropylmethyl-phenyl-amino) -phenyl] - amid; rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- {4-[ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] -phenyl }- amid; rac. [ (4-{ [1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-
3-carbonyl] -amino} -phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure-ethyl ester; rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
[4- (cyclopropylmethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac. l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (ethyl- phenyl-amino) -phenyl] -amid; und rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (isobutyl-phenyl-amino) phenyl] amid.
Weitere repräsentative Beispiele bevorzugter Verbindungen der Formel I sind:
rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (2-methoxy-benzoylamino) -phenyl] -amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (2, 2-Dimethyl-propionylamino) phenyl] -amid; rac. 1- (2-Morpholin-4-yl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 5-Oxo-l-p-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl) -amid; und rac. 1- (2, 4-Dimethoxy-benzyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; sowie auch rac. 1- (4-Dimethylamino-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2- ylamino) phenyl] amid; und rac. 1- (4-Dimethylamino-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin~2-yl) methyl- aminophenyl] amid.
Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss hergestellt werden durch Umsetzung einer Pyrrolidoncarbonsäure der Formel III (siehe nachstehendes Schema) , worin R1 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, mit einem Amin der Formel IV, worin R2 die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon. Allfällig erhaltene Stereoisomerengemische, wie Racemate, können erwünschtenfalls nach allgemein üblichen Methoden aufgetrennt werden.
Zur Herstellung der entsprechenden Pyrrolidoncarbonsäure der Formel III kann zum Beispiel folgender Weg beschritten werden, wobei die im nachfolgenden Schema angegebenen Substituenten und Indices, soweit nicht anders vermerkt, die eingangs angegebenen Bedeutungen haben; dieser Weg besteht darin, dass man ein Amin der Formel II, wie Anilin o. dgl., in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan, Ethanol o. dgl. bei erhöhter Temperatur mit Itaconsäure umsetzt (Buzas et al . , Chim Ther 7, 398-403, 1972).
Schema
(II) (III) (IV) (I)
Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzen einer Pyrrolidoncarbonsäure der Formel III mit einem Amin der Formel IV hergestellt werden. Dazu wird zweckmässigerweise die Pyrrolidoncarbonsäure der Formel III, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise S0C12 oder POCl3, in das entsprechende Säurechlorid verwandelt. Dieses reaktive Derivat der Pyrrolidoncarbonsäure der Formel III wird anschliessend mit einem Amin der Formel IV in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, umgesetzt.
In einer Verfahrensvariante wird die Pyrrolidoncarbonsäure der Formel III mit einem Amin der Formel IV unter Zusatz eines Kupplungsreagens, wie beispielsweise EDC, DCC oder BOP, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise DMF, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, umgesetzt.
Verbindungen der Formel I, worin R2 einen Rest der Formel (b) , R5 -NR6R7 und R7 Acyl bedeuten, können auch dadurch hergestellt werden, dass man eine entsprechende Verbindung, worin aber R7 Wasserstoff bedeutet, wie z.B. rac. l-(2,5- Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-cabonsäure- (4-amino- phenyl) -amid, acyliert, beispielsweise mittels Acetylchlorid, Isovalerylchlorid,
Cyclopropylcarbonylchlorid, Benzoylchlorid,
Phenylessigsäurechlorid, 2-Methoxybenzoylchlorid,
Piperonyloylchlorid, Pivaloylchlorid, 4-
Methoxybenzoylchlorid, 3-Fluorbenzoylchlorid u. dgl.
Die Pyrrolidoncarbonsäuren der Formel III sind nur teilweise bekannt aber nach an sich bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden herstellbar, beispielsweise nach der oben erwähnten Methode (Buzas et al . , Chim Ther 7, 398-403, 1972); zudem enthalten einige der nachfolgenden Beispiele Angaben betreffend die Herstellung bestimmter Pyrrolidoncarbonsäuren der Formel III.
Die Amine der Formel IV sind ebenfalls teilweise bekannt oder nach an sich bekannten Methoden herstellbar; einige der nachfolgenden Beispiele enthalten auch Angaben betreffend die Herstellung bestimmter Amine der Formel IV.
Soweit die Ausgangsprodukte der Formeln III und IV sowie die Nitro-Vorläufer der Verbindungen der Formel IV neu sind, bilden sie ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. So sind insbesondere die folgenden Verbindungen der Formel IV sowie deren Nitro-Vorläufer:
[ (4-Nitro-phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure-ethylester;
[ (4-Amino-phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure-ethylester; Cyclopropylmethyl- (4-nitro-phenyl) -phenyl-amin; N-Cyclopropylmethyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin; Isobutyl- (4-nitro-phenyl) -phenyl-amin; N-Isobutyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin; [ (4-Nitro-phenyl) -phenyl-amino] -pentansäure-ethylester; [ (4-Amino-phenyl) -phenyl-amino] -pentansäure-ethylester; Benzyl- (4-nitro-phenyl) -phenyl-amin; und N-Benzyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin;
sowie die folgenden Verbindungen der Formel III:
rac 1-Indan-2-y1-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure; rac. l-Naphthalin-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure; rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure; rac. 5-Oxo-l- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure; rac . l-Cycloheptyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure; rac. 1- (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure; rac . 5-Oxo-l- (2-pyrrolidin-l-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure; rac. l-[2- (l-Methyl-pyrrolidin-2-yl) -ethyl] -5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure; und rac. 1- (3-Fluor-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure;
Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Wie eingangs erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Ester neu und besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere hemmen sie die Interaktion des Neuropeptid Y
(NPY) mit einem der Neuropeptid-Rezeptor-Subtypen (NPY-Y5) .
NPY ist ein regulatorisches 36 Aminosäure-Peptid der pankreatischen Polypeptid-Familie. NPY ist das meist verbreitete Neuropeptid im zentralen und peripheren Nervensystem und hat prominente und komplexe Effekte auf Nahrungsaufnahme, Angst, Depression, zirkadianen Rhythmus, Sexualfunktion, Reproduktion, Erinnerungsfunktion, Migräne, Schmerz, epiletpische Anfälle, Blutdruck, zerebrale Blutungen, Schock, Schlafstörung, Durchfall u.s.w.
NPY interagiert mit einer heterogenen Population von mindestens fünf NPY-Rezeptorsubtypen, Y1-Y5, welche mittels eines G-Proteins Adenylat-Cyclase aktivieren. Einer der prominentesten Effekte ist die Induktion von Nahrungsaufnahme in Vertebraten. Neuere Untersuchungen mit selektivem Aktivieren und Blockieren der einzelnen NPY- Rezeptoren haben ergeben, dass hauptsächlich der NPY-Y5- Rezeptor für Appetit auslösende Signale verantwortlich ist. Obesitas ist in der industrialisierten Welt ein bedeutendes und zunehmendes Problem. Obesitas ist assoziiert mit verschiedenen Krankheiten, wie zum Beispiel mit nichtInsulin-abhängigem Diabetes (Typ II-Diabetes) , Bluthochdruck, koronaren Herzkrankheiten, Dislipidämie etc., und beeinflusst die Lebenserwartung und Lebensqualität der betroffenen Population. Aus diesem Grund besteht ein Bedarf an pharmazeutischen Stoffen, die die Essgewohnheiten beeinflussen. Der NPY-Y5-Rezeptor ist ein möglicher Zielort einer entsprechenden pharmakologischen Intervention. Hemmung dieses Rezeptors durch eine niedermolekulare Verbindung ist eine attraktive Möglichkeit einer Vorbeugung bzw. Behandlung obiger Krankheiten.
Aufgrund ihrer Eigenschaft, die Interaktion des Neuropeptid Y mit dem Neuropeptid Y5-Rezeptor-Subtyp zu hemmen, eignen sich die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbaren Salze und Ester für die Vorbeugung und Behandlung von Arthritis, Diabetes und speziell von Essstörungen und Obesitas.
Die wertvollen pharmakodynamischen Eigenschaften der erfindungsgemässen neuen Verbindungen lassen sich durch die nachfolgend beschriebenen Methoden nachweisen.
Klonen der mouse NPY-Y5 receptor cDNA' s
Die "full-length" cDNA, welche die Maus-NPY-Y5 (mNPY-Y5)- Receptor-Codierung enthält, wurde aus Maushirn cDNA mit Hilfe von spezifischen "Primern", welche aufgrund von publizierten Sequenzen massgeschneidert und unter Verwendung von Pfu-DNA-Polymerase (Stratagene) amplifiziert wurden. Das Amplifizierungsprodukt wurde in einem Mammalian Expressions Vektor pcDNA3 durch Eco RI und Xhol Restriction Sites subkloniert. Positive Klone wurden sequenziert, ein Klon, welcher die publizierte Sequenz enthält, wurde für die Herstellung von stabilen Zeil Klonen ausgewählt.
Stabile Transfektion Humane embryonische "kidney 293" (HEK293) Zellen wurden mit 10 μg mNPY5 DNA mit Hilfe von Lipofektamine-Reagens (Gibco BRL) nach Angabe des Herstellers transfektiert . 2 Tage nach der Transfektion wurde die Geneticin Selection (lmg/ml) initialisiert, und mehrere stabile Klone wurden isoliert. Einer der Klone wurde für weitere pharmakologische Charakterisierung verwendet.
Radioligand Competition Binding
Humane embryonische Nierenzellen (HEK293) , welche rekombinante Maus-NPY-Y5-Rezeptoren (mNPY-Y5) exprimieren, wurden durch dreimaliges Einfrieren/Auftauen in hypotonischem Tris Puffer (5mM, pH7.4, ImM MgCl2) aufgebrochen, anschliessend homogenisiert und während 15 Minuten bei 72 '000 G zentrifugiert . Der Niederschlag wurde zweimal mit Tris Puffer (pH7.4), der 25mM MgCl2, 250 mM Succrose, 0.1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid und 0.1 mM 1, 10-Phenanthrolin enthielt, gewaschen, im gleichen Puffer resuspendiert und in Aliquots bei -80°C aufbewahrt. Das Protein wurde gemäss der Methode von Lowry unter Verwendung von Bovine Serum Albumin (BSA) als Standard bestimmt.
Die Kompetitions-Bindungs-Analyse wurde in 250 ul 25mM Hepes Puffer (pH7.4, 2.5mM CaCl2, ImM MgC12, 1% bovine serum albumin und 0.01% Natriumazid) , welcher 5 μg Protein, lOOpM 125I-markiertes Peptid YY (PYY) und 10 μl einer DMSO- Lösung mit ansteigenden Mengen unmarkierter Test-Verbindung enthaltenden DMSO Lösung, durchgeführt. Nach einstündiger Inkubation bei 22 °C wurde der gebundene vom ungebundenen Ligand durch Filtration über Glasfiberfilter getrennt. Nicht-spezifisches Binding wurde in Gegenwart von lμM unmarkiertem PYY ermittelt. Spezifisches Binding ist definiert als die Differenz zwischen totalem und nichtspezifischem Binding. IC50 Werte werden definiert als diejenige Konzentration des Antagonisten, welche 50% des 125I-markierten Neuropeptid Y verdrängt. Diese Konzentration wird durch lineare Regressions Analyse nach logit/log- Transformation der Bindungs-Werte ermittelt.
Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen zeigen in dem oben beschrieben Test IC50 Werte unter lOOOnM, besonders bevorzugte Verbindungen zeigen IC50 Werte unter 100 nM, ganz besonders bevorzugte unter 50 nM.
Die im vorstehend beschriebenen Test unter Verwendung von repräsentativen Verbindungen der Formel I als
Testverbindungen erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach allgemein bekannten und jedem Fachmann geläufigen Methoden in geeignete galenische Darreichungsformen gebracht werden Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Kapseln, Injektionslösungen usw. Zur Herstellung solcher galenischer Darreichungsformen geeignete Exzipientien und Hilfsstoffe sind ebenfalls allgemein bekannt und jedem Fachmann geläufig. Ausser einer „oder mehreren erfindungsgemässen Verbindungen können diese Darreichungsformen auch noch weitere pharmkologisch aktive Verbindungen enthalten.
Die Dosierung der erfindungsgemässen Verbindungen bzw. der sie enthaltenden Darreichungsformen ist vom behandelnden Arzt nach den jeweiligen Bedürfnissen des Patienten anzupassen. Im Allgemeinen dürfte eine Tagesdosis von 0.1- 20 mg, bevorzugt 0.5-5 mg einer erfindungsgemässen Verbindung pro kg Körpergewicht des Patienten angebracht sein. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken .
Beispiel 1 (R1 ist Phenyl)
20.5 mg (0.1 mmol) rac. 5-Oxo-l-phenyl-pyrrolidin-3- carbonsäure (Buzas et al., Chim Ther 7, 398-403, 1972), gelöst in 0.5 ml Methylenchlorid/DMF (9:1), wurden zu Festphasen-Kupplungsreagenzien (DCC, loading 1.7 mmol/g) gegeben. Die Mischung wurde während 5 Minuten geschüttelt, dann wurden 13.6 mg (0.1 mmol) N,N-Dimethyl-p- phenylendiamin, gelöst in 0.5 ml Methylenchlorid/DMF (9:1), zugegeben, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wurde der Feststoff abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in 1 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Methylisocyanat- Polystyrol (1.8 mmol/g) (Festphasen 'scavenger') versetzt, 12 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert, dann das Filtrat mit Tris- (2-aminoethyl) -amin-Polystyrol (3.4 mmol/g) versetzt, 12 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhielt so 18 mg farbloses rac. 5-Oxo-l-phenyl-pyrrolidin- 3-carbonsäure- (4-dimethylamino-phenyl) -amid, MS (M+H) 324,3, MS (M-H) 322.5.
Beispiel 2 (R1 ist Phenyl)
Analog Beispiel 1 wurden unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt: a) aus 4-Phenoxyanilin das rac. 5-Oxo-l-phenyl-pyrrolidin- 3-carbonsäure- (4-phenoxy-phenyl) -amid, MS (M+H) 373.3, MS (M- H) 371.4.
b) aus 2- (3, 4-Dimethoxyphenyl) ethylamin das rac. 5-Oxo-l- phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- [2- (3, 4-dimethoxy-phenyl) - ethyl] -amid, MS (M+H) 369.3.
c) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 5-Oxo-l-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-{ 4- [ (4, 6- dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] -phenyl} -amid, MS (M+H) 430.3, MS(M-H) 428.5.
d) aus 2-Aminofluoren das rac. 5-Oxo-l-phenyl-pyrrolidin-3- carbonsäure- ( 9H-fluoren-2-yl) -amid, MS(M+H9) 369.3, MS (M-H)
367.4.
e) aus 3-Aminobiphenyl das rac. 5-Oxo-l-phenyl-pyrrolidin- 3-carbonsäure-biphenyl-3-ylamid, MS (M+H) 357.2, MS (M-H) 355.4.
f) aus N- ( 4-Aminophenyl) -4 , 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac . 5-Oxo-l-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- [ 4- ( 4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 402 . 3 , MS (M-H) 400 . 5 .
g) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 5-Oxo-l-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäre-{ 4- [ (4, 6- dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl} amid, MS (M+H) 416.3, MS(M-H) 414.5.
h) aus N-Phenyl-1, 4-phenylenediamin das rac. 5-Oxo-l- phenyl-pyrrol'idin-3-carbonsäure- (4-phenylamino-phenyl) - amid, MS (M+H) 372.2, MS (M-H) 370.5. i) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. 5-Oxo-l-phenyl- pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid, MS(M+H) 398.2, MS (M-H) 396.3.
Beispiel 3 (R1 ist Benzyl)
a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. l-Benzyl-5-oxo-l- pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt:
al) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. l-Benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-{4- [ (4, 6- dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] -phenyl} -amid, MS (M+H) 444.3, MS(M-H) 442.5.
a2) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. l-Benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-{ 4- [ (4, 6- dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl} -amid, MS(M+H) 430.4, MS (M-H) 428.5.
a3) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. l-Benzyl-5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid, MS (M+H) 412.1, MS (M-H) 410.3.
b) Die für Beispiel 3a benötigte rac. l-Benzyl-5-oxo-l- pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog zu einer Vorschrift von Buzas et al . (Chim Ther 7, 398-403 (1972)) aus Benzylamin und Itaconsäure hergestellt.
Beispiel 4 (R1 ist 2 ,5-Dimethylphenyl) a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. 1- (2, 5-Dimethyl- phenyl) -5-oxo-l-pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt:
al) aus 4' -Amino-acetophenon das rac. 1- (2, 5-Dimethyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-acetyl-phenyl) - amid, MS (M+H) 351.3, MS (M-H) 349.5.
a2) aus 3-Aminobiphenyl das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-biphenyl-3-ylamid, MS (M+H) 385.3, MS(M-H) 383.4.
a3) aus 3-Amino-2-methoxydibenzofuran das rac. l-(2,5- Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (2-methoxy- dibenzofuran-3-yl)-amid, MS (M+H) 429.2, MS (M-H) 427.4.
a4) aus 2-Amino-9-fluorenon das rac. 1- (2, 5-Dimethyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-oxo-9H-fluoren-2- yl)-amid, MS (M+H) 411.2, MS (M-H) 409.4.
a5) aus 2-Aminofluoren das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9H-fluoren-2-yl) -amid, MS(M+H) 397.3, MS (M-H) 395.5.
a6) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] - phenyl}-amid, MS (M+H) 458.4, MS (M-H) 456.5.
a7) aus N- (4-Aminophenyl) -4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] - amid, MS (M+H)' 430.4, MS (M-H) 428.5. a8) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl- amino] -phenyl} -amid, MS (M+H) 444.4, MS (M-H) 442.5.
a9) aus N-Phenyl-1, 4-phenylendiamin das rac. l-(2,5- Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4- phenylamino-phenyl) -amid, MS (M+H) 400.3, MS (M-H) 398.5.
alO) aus N,N-Dimethyl-p-phenylendiamin das rac. l-(2,5- Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4- dimethylamino-phenyl)-amid, MS (M+H) 352.3, MS (M-H) 350.5.
all) aus p-Methoxyanilin das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) - 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-methoxy-phenyl) -amid, MS(M+H) 339.2, MS (M-H) 337.4.
al2) aus N-Ethyl-N- (2-hydroxyethyl) -p-phenylendiamin das rac . 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- { 4- [ethyl- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -phenyl }- amid, MS (M+H) 396.4, MS (M-H) 394.5.
al3) aus 4-Amino-N-ethyl-N-isopropylanilin das rac. l-(2,5- Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (ethyl- isopropyl-amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 394.4, MS (M-H) 392.5.
al4) aus 4-Amino-N,N-diethylanilin das rac. l-(2,5- Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4- diethylamino-phenyl)-amid, MS (M+H) 380.4, MS (M-H) 378.5.
al5) aus l-Amino-9-fluoren das rac. 1- (2, 5-Dimethyl- phenyl) -5-oxö-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9H-fluoren-l-yl) - amid, MS (M+H) 397.3, MS (M-H) 395.5. al6) aus 4-Aminobiphenyl das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) - 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-biphenyl-4-ylamid, MS (M+H) 385.3, MS(M-H) 383.4.
al7) aus [ (4-Amino-phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure- ethylester (Beispiel 4b2) der rac. [ (4-{ [1- (2, 5-Dimethyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonyl] -amino} -phenyl) -phenyl- amino] -essigsäure-ethylester, MS(M+H) 486.4, MS (M-H) 484.5.
al8) aus N-Cyclopropylmethyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (Beispiel 4c2) das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (cyclopropylmethyl-phenyl- amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 454.15, MS (M-H) 454.5.
al9) aus N-Isobutyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (Beispiel 4d2) das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (isobutyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS(M+H) 456.4, MS (M-H) 454.5.
a20) aus N-Methyl-N-phenyl-phenylen-l, 4-diamin (Beispiel 4e2) das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (methyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 414.3, MS(M-H) 412.5.
a21) aus [ (4-Amino-phenyl) -phenyl-amino] -pentansäure- ethylester (Beispiel 4f2) der rac. 5- [ (4-{ [1- (2 , 5-Dimethyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonyl] -amino} -phenyl) -phenyl- amino] -pentasäure-ethyl ester, MS (M+H) 528.5.
a22) aus N-Benzyl-N-phenyl-1, 4-diamine (Beispiel 4g2) das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [.4- (benzyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 490.3, MS(M-H) 488.5. a23) aus N-Isopropyl-N-phenyl-1, 4-diamine (Beispiel 4h2) das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (isopropyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 442.4, MS (M-H) 440.5.
a24) aus N-Ethyl-N-phenyl-1, 4-diamine (Beispiel 4i2) das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (ethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 428.4, MS(M-H) 426.5.
b) Die für Beispiel 4a benötigte rac. 2, 5-Dimethyl-phenyl- 5-oxo-l-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von 2, 5-Dimethylanilin anstelle von Benzylamin hergestellt.
bl) Der in Beispiel 4al7) benötigte [ (4-Amino-phenyl) - phenyl-amino] -essigsäure-ethylester wurde wie folgt hergestellt : Zu einer Lösung von 300mg 4-Nitrodiphenylamin in 3ml DMF gab man 62mg Natriumhydrid-Dispersion (60%) und anschliessend 178μl Bromessigsäureethylester . Man rührte das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur, dann 4 Stunden bei 50 °C, kühlte ab, verdünnte mit 3ml Toluol und filtrierte die Lösung. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel (Pentan/Toluol) gereinigt. Man erhielt so 197 mg reinen [ (4-Nitro-phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure-ethylester.
b2) Die nach Beispiel 4bl erhaltenen 197 mg [ (4-Nitro- phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure-ethylester wurden in 2 ml Methanol gelöst, mit 20 mg Palladium/Kohle Katalysator versetzt und' 3 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Nach Filtration des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrates erhielt man 173mg [ (4-Amino-phenyl) -phenyl- amino] -essigsäure-ethylester, MS (M+H) 271.1.
cl) Analog zu Beispiel 4bl, jedoch unter Verwendung von (Bromomethyl) cyclopropan anstelle von Bromessigsäure- ethylester wurde das Cyclopropylmethyl- (4-nitro-phenyl) - phenyl-amin hergestellt.
c2) Analog zu Beispiel 4b2, jedoch unter Verwendung des Produktes aus Beispiel 4cl wurde das N-Cyclopropylmethyl-N- phenyl-phenylen-1, 4-diamin hergestellt MS (M+H) 239.3.
dl) Analog zu Beispiel 4bl, jedoch unter Verwendung von 3- Brom-2-methylpropan anstelle von Bromessigsäure-ethylester wurde das Isobutyl- (4-nitro-phenyl) -phenyl-amin hergestellt.
d2) Analog zu Beispiel 4b2, jedoch unter Verwendung des Produktes aus Beispiel 4dl wurde das N-Isobutyl-N-phenyl- phenylen-l,4-diamin hergestellt, MS (M+H) 241.3.
el) Analog zu Beispiel 4bl, jedoch unter Verwendung von Methyljodid anstelle von Bromessigsäure-ethylester wurde das Methyl- (4-nitro-phenyl) -phenyl-amin hergestellt.
e2) Analog zu Beispiel 4b2, jedoch unter Verwendung des Produktes aus Beispiel 4el wurde das N-Methyl-N-phenyl- phenylen-l, 4-diamin hergestellt, MS (M+H) 199.3.
fl) Analog zu Beispiel 4bl, jedoch unter Verwendung von Bro pentansäure-ethylester anstelle von Bromessigsäure- ethylester wurde der [ (4-Nitro-phenyl) -phenyl-amino] - pentansäure-ethylester hergestellt . f2) Analog zu Beispiel 4b2, jedoch unter Verwendung des Produktes aus Beispiel 4fl wurde der [ (4-Amino-phenyl) - phenyl-amino] -pentansäure-ethylester hergestellt, MS (M+H) 313.2.
gl) Analog zu Beispiel 4bl, jedoch unter Verwendung von Benzylbromid anstelle von Bromessigsäure-ethylester wurde das Benzyl- (4-nitro-phenyl) -phenyl-amin hergestellt.
g2) Analog zu Beispiel 4b2, jedoch unter Verwendung des Produktes aus Beispiel 4gl wurde das N-Benzyl-N-phenyl- phenylen-1, 4-diamin hergestellt, MS (M+H) 275.3.
hl) Analog zu Beispiel 4bl, jedoch unter Verwendung von 2- Brompropan anstelle von Bromessigsäure-ethylester wurde das Isopropyl- (4-nitro-phenyl) -phenyl-amin hergestellt.
h2) Analog Beispiel 4b2, jedoch unter Verwendung des Produktes aus Beispiel 4hl wurde das N-Isopropyl-N-phenyl- phenylen-l,4-diamin hergestellt, MS (M+H) 227.3.
il) Analog zu Beispiel 4bl, jedoch unter Verwendung von Bromethan anstelle von Bromessigsäure-ethylester wurde das Ethyl- (4-nitro-phenyl) -phenyl-amin hergestellt .
i2) Analog zu Beispiel 4b2, jedoch unter Verwendung des Produktes aus Beispiel 4il wurde das N-Ethyl-N-phenyl- phenylen-1, 4-diamine hergestellt, MS (M+H) 213.3.
Beispiel 5 (R ist Indan-2-yl)
a) Analog zu Beispiel 1 wurden aus rac. l-Indan-2-yl-5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt: al) aus 3-Aminobiphenyl das rac. l-Indan-2-yl-5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-biphenyl-3-ylamid, MS (M+H) 397.3, MS(M-H) 395.5.
a2) aus 3-Amino-2-methoxydibenzofuran das rac. l-Indan-2- yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (2-methoxy-dibenzofuran- 3-yl)-amid, MS (M+H) 441.2, MS (M-H) 439.5.
a3) aus 2-Amino-9-fluorenon das rac. l-Indan-2-yl-5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-oxo-9H-fluoren-2-yl) -amid, MS(M+H) 423.2, MS (M-H) 421.4.
a4) aus 2-Aminofluoren das rac. l-Indan-2-yl-5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure- (9H-fluoren-2-yl) -amid, MS (M+H) 409.3, MS(M-H) 407.5.
a5) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- { 4- [ (4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] -phenyl} -amid, MS(M+H) 470.4, MS (M-H) 468.5.
a6) aus N- (4-Aminophenyl) -4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac. l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 442.4, MS(M-H) 440.5.
a7) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- { 4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl} -amid, MS(M+H) 456.3, MS (M-H) 454.5. a8) aus N-Phenyl-1, 4-phenylenediamin das rac. l-Indan-2-yl- 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-phenylamino-phenyl) -amid, MS (M+H) 412.3, MS (M-H) 410.5.
a9) aus l-Amino-9-fluoren das rac. l-Indan-2-yl-5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure- (9H-fluoren-1-yl) -amid, MS (M+H) 409.3, MS(M-H) 407.5.
alO) aus 4-Aminobiphenyl das rac. l-Indan-2-yl-5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-biphenyl-4-ylamid, MS (M+H) 397.3, MS(M-H) 395.5.
all) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. l-Indan-2-yl-5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- ( 9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) - amid, MS (M+H) 438.4, MS (M-H) 436.3.
al2) aus N,N-Dimethyl-p-phenylenediamin das rac. l-Indan-2- yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-dimethylamino-phenyl) - amid, MS (M+H) 364.3, MS (M-H) 362.1.
al3 ) aus [ ( 4-Amino-phenyl ) -phenyl-amino] -essigsäure- ethylester ( sieheBeispiel 3a22 ) der rac . ( { 4- [ ( l-Indan-2- yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonyl ) -amino] -phenyl } -phenyl- amino) -essigsäuzre-ethyl ester, MS (M+H) 498 . 3 , MS (M-H) 496 .5 .
al4) aus N-Cyclopropylmethyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (siehe Beispiel 3a23) das rac. l-Indan-2-yl-5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (cyclopropylmethyl-phenyl- amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 466.4, MS (M-H) 464.5.
al5) aus N-Isobutyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (Beispiel 4d2) das rac. l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (isobutyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 468.3, MS(M-H) 466.5.
al6) aus N-Methyl-N-phenyl-phenylen-l, 4-diamin (Beispiel 4e2) das rac. l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (methyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 426.3, MS (M- H) 424.5.
al7) aus [ (4-Amino-phenyl) -phenyl-amino] -pentansäure- ethylester (Beispiel 4f2) der rac. 5- ( { 4- [ (l-Indan-2-yl-5- oxo-pyrrolidin-3-carbonyl) -amino] -phenyl} -phenyl-amino) - pentansäure-ethyl ester, MS (M+H) 540.4, MS (M-H) 538.5.
al8) aus N-Benzyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (Beispiel 4g2) das rac. l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (benzyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 502.3, MS (M- H) 500.5.
al9) aus N-Isopropyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (Beispiel 4h2) das rac. l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (isopropyl-phenyl-amino) -phenyl] -amidMS (M+H) 454.4 , MS (M-H) 452.5.
a20) aus N-Ethyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (Beispiel 4i2) das rac. l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (ethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 440.3, MS (M- H) 438.5.
b) Die für Beispiel 5a benötigte rac. l-Indan-2-yl-5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von Indan-2-amin anstelle von Benzylamin hergestellt . Beispiel 6 (R1 ist 2-Naphthyl)
a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. l-Naphthalin-2-yl-5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt:
al) aus 4-Phenoxyanilin das rac. l-Naphthalin-2-yl-5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-phenoxy-phenyl) amid, MS (M+H) 423.4, MS(M-H) 421.3.
a2) aus N,N-Dimethyl-p-phenylenediamin das rac. 1- Naphthalin-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4- dimethylamino-phenyl)-amid, MS (M+H) 374.3, MS (M-H) 372.5.
b) Die für Beispiel 6a benötigte rac. l-Naphthalin-2-yl-5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog zu Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von 2-Naphthylamin anstelle von Benzylamin hergestellt.
Beispiel 7 (R1 ist 2-Isopropyl-phenyl)
a) Analog zu Beispiel 1 wurden aus rac. 1- (2-Isopropyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt:
al) aus N- (4-Aminophenyl) -4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac . 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 444.4, MS(M-H) 442.5.
a2) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl- amino] -phenyl} -amid, MS (M+H) 458.4, MS (M-H) 456.5. a3) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] - phenyl}-amid, MS (M+H) 472.2, MS (M-H) 470.5.
a4) aus N-Phenyl-1, 4-phenylenediamin das rac. 1- (2- Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4- phenylamino-phenyl)-amid, MS (M+H) 414.3, MS (M-H) 412.5.
a5) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. 1- (2-Isopropyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl)-amid, MS (M+H) 440'.4, MS (M-H) 438.3.
a6) aus [ (4-Amino-phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure- ethylester (siehe Beispiel 3a22) der rac. [(4-{[l-(2- Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonyl] -amino }- phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure-ethyl ester, MS (M+H) 500.3, MS(M-H) 498.5.
a7) aus N-Cyclopropylmethyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (siehe Beispiel 3a23) das rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (cyclopropylmethyl-phenyl- amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 468.4, MS (M-H) 466.5
a8) aus N-Isobutyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (Beispiel 4d2) das rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (isobutyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS(M+H) 470.4, MS (M-H) 468.5.
a9) aus N-Methyl-N-phenyl-phenylen-l, 4-diamin (Beispiel 4e2) das rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (methyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 428.4, MS(M-H) 426.5. alO) aus [ (4-Amino-phenyl) -phenyl-amino] -pentansäure ethylester (Beispiel 4f2) der rac. 5- [ (4-{ [1- (2-Isopropyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonyl] -amino} -phenyl) -phenyl- amino] -pentasäure-ethyl ester, MS (M+H) 542.4, MS (M-H) 540.6.
all) aus N-Benzyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (Beispiel
4g2) das rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (benzyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS (M+H)
504.3, MS(M-H) 502.5.
al2) aus N-Isopropyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (Beispiel 4h2) das rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (isopropyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS(M+H) 456.4, MS (M-H) 454.5.
al3) aus N-Ethyl-N-phenyl-phenylen-1, -diamin (Beispiel
4i2) das rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (ethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS (M+H)
442.4, MS(M-H) 440.5.
b) Die für Beispiel 7a benötigte rac. 1- (2-Isopropyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von Isopropylamin anstelle von Benzylamin hergestellt.
Beispiel 8 (R1 ist 2-Phenylethyl)
a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. 5-Oxo-l-phenetyl- pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt: al) aus 4-Phenoxyanilin das rac. 5-Oxo-l-phenethyl- pyrrolidin-3-carbonsäure- ( 4-phenoxy-phenyl ) -amid, MS (M+H) 401.3, MS(M-H) 399.5.
a2) aus N,N-Dimethyl-p-phenylendiamin das rac. 5-Oxo-l- phenethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- ( 4-dimethylamino- phenyl)-amid, MS (M+H) 352.3, MS (M-H) 350.5.
a3) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 5-Oxo-l-phenethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-{ 4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] -phenyl} -amid, MS(M+H) 458.4, MS (M-H) 456.5.
a4) aus 3-Aminobiphenyl das rac. 5-Oxo-l-phenethyl- pyrrolidin-3-carbonsäure-biphenyl-3-ylamid, MS (M+H) 385.2, MS(M-H) 383.4.
a5) aus 2-Amino-9-fluorenon das rac. 5-Oxo-l-phenethyl- pyrrolidin-3-carbonsäure- ( 9-oxo-9H-fluoren-2-yl) -amid, MS (M+H) 411.3, MS (M-H) 409.4.
a6) aus 2-Aminofluoren das rac. 5-Oxo-l-phenethyl- pyrrolidin-3-carbonsäure- (9H-fluoren-2-yl) -amid, MS (M+H) 397.3, MS(M-H) 395.5.
a7) aus N- (4-Aminophenyl) -4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac. 5-Oxo-1-phenethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 430.3, MS(M-H) 428.5.
a8) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 5-Oxo-l-phenethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- { 4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl} -amid, MS(M+H) 444.3, MS (M-H) 442.5. a9) aus N-Phenyl-1, 4-phenylenediamin das rac. 5-Oxo-l- phenethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-phenylamino-phenyl) - amid, MS (M+H) 400.3, MS (M-H) 398.5.
alO) aus 4-Aminobiphenyl das rac. 5-Oxo-l-phenethyl- pyrrolidin-3-carbonsäure-biphenyl-4-ylamid, MS (M+) 385.4, MS (M-H) 383.4.
all) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. 5-Oxo-l- phenethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- ( 9-ethyl-9H-carbazol-3- yl)-amid, MS (M+H) 426.3, MS (M-H) 424.4.
b) Die für Beispiel 8a benötigte rac. 5-Oxo-l-phenethyl- pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von Phenethylamin anstelle von Benzylamin hergestellt :
Beispiel 9 (R1 ist 5- ethoxy-2-methylphenyl)
a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsä.ure unter Verwendung des nachstehenden Amins folgende Verbindungen hergestellt:
al) aus N- (4-Aminophenyl) -4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] - amid, MS (M+H) 446.4, MS (M-H) 444.5.
a2) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl- amino] -phenyl} -amid, MS (M+H) 460.4, MS (M-H) 458.5. a3) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- { 4- [ ( 4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl ) -ethyl-amino] - phenyl} -amid, MS (M+H) 474.0, MS (M-H) 472.5.
a4) aus N-Phenyl-1, 4-phenylendiamin das rac. 1- (5-Methoxy- 2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4- phenylamino-phenyl)-amid, MS (M+H) 416.3, MS (M-H) 414.5.
a5) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. 1- (5-Methoxy-2- methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl)-amid, MS (M+H) 442.6, MS (M-H) 440.3.
a6) aus [ (4-Amino-phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure- ethylester (siehe Beispiel 3a22) der rac. [(4-{[l-(5- Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonyl] - amino} -phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure-ethyl ester, MS (M+H) 502.3, MS (M-H) 500.5.
a7) aus N-Cyclopropylmethyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (siehe Beispiel 3a23) das rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3~carbonsäure- [4-
(cyclopropylmethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 470.4, MS(M-H) 468.5.
a8) aus N-Isobutyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (Beispiel 4d2) das rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (isobutyl-phenyl-amino) - phenyl] -amid, MS (M+H) 472.3, MS (M-H) 470.5.
a9) aus N-Methyl-N-phenyl-phenylen-l, 4-diamin (Beispiel 4e2) das rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (methyl-phenyl-amino) -phenyl] - amid, MS (M+H) 430.3, MS (M-H) 428.5. alO) aus [ (4-Amino-phenyl) -phenyl-amino] -pentansäure- ethylester (Beispiel 4f2) der rac. 5- [ (4- { [1- (5-Methoxy-2- methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonyl] -amino} -phenyl) - phenyl-amino] -pentansäure-ethylester, MS (M+H) 544.5, MS (M- H) 542.6.
all) aus N-Benzyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (Beispiel 4g2) das rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (benzyl-phenyl-amino) -phenyl] - amid, MS (M+H) 506.3, MS (M-H) 504.5.
al2) aus N-Isopropyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (Beispiel 4h2) das rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl ) -5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (isopropyl-phenyl-amino) - phenyl] -amid, MS (M+H) 458.4, MS (M-H) 456.5.
al3) aus N-Ethyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin (Beispiel 4i2) das rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (ethyl-phenyl-amino) -phenyl] - amid, MS (M+H) 444.4, MS (M-H) 442.5.
b) Die für Beispiel 9a benötigte rac. 1- (5-Methoxy~2- methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von 5~Methoxy-2- methyl-anilin anstelle von Benzylamin hergestellt.
Beispiel 10 (R1 ist orpholino-ethyl)
a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. 1- (2-Morpholin-4-yl- ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt: al) aus 2-Aminofluoren das rac. 1- (2-Morpholin-4-yl-ethyl) - 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9H-fluoren-2-yl) -amid, MS(M+H) 406.4, MS (M-H) 404.5.
a2) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 1- (2-Morpholin-4-yl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- { 4- [ ( 4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl ) -ethyl-amino] - phenyl} -amid, MS (M+H) 467.3, MS (M-H) 4465.5.
a3) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. 1- (2-Morpholin-4- yl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl)-amid, MS (M+H) 435.5, MS (M-H) 433.3.
b) Die für Beispiel 10a benötigte rac. 1- (5-Methoxy-2- methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von 4- (2-Aminoethyl) - morpholin anstelle von Benzylamin hergestellt:
Beispiel 11 (R1 ist Thien-2-yl-ethyl)
a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. 5-Oxo-l- (2-thiophen-2- yl-ethyl) -pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt:
al) aus N- (4-Aminophenyl) -4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac. 5-Oxo-l- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] - amid, MS (M+H) 436.3, MS (M-H) 434.5.
a2) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 5-Oxo-l- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl- amino] -phenyl} -amid, MS (M+H) 450.3, MS (M-H) 448.4. a3) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 5-Oxo-l- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] - phenyl}-amid, MS (M+H) 464.5, MS (M-H) 462.5.
a4) aus N-Phenyl-1, 4-phenylendiamin das rac. 5-Oxo-l- (2- thiophen-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3-carbonsäure- (4- phenylamino-phenyl)-amid, MS (M+H) 406.2, MS (M-H) 404.4.
a5) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. 5-Oxo-l- (2- thiophen-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl)-amid, MS (M+H) 432.2, MS (M-H) 430.2.
b) Die für Beispiel 11a benötigte rac. 5-Oxo-l- (2-thiophen- 2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von 2-Thiophen-ethylamine anstelle von Benzylamin hergestellt.
Beispiel 12 (R1 ist 2-Pyridin-2-yl-ethyl)
a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. 5-Oxo-l- (2-pyridin-2- yl-ethyl) -pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt:
al) aus N- (4-Aminophenyl) -4 , 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac. 5-Oxo-l- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] - amid, MS (M+H) 431.3, MS (M-H) 429.5.
a2) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 5-Oxo-l- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl- amino] -phenyl} -amid, MS (M+H) 445.3, MS (M-H) 443.5. a3) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 5-Oxo-l- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure- { 4- [ ( 4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl ) -ethyl-amino] - phenyl}-amid, MS (M+H) 459.3, MS (M-H) 457.5.
a4) aus N-Phenyl-1, 4-phenylendiamin das rac. 5-Oxo-l-(2- pyridin-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3-carbonsäure- (4- phenylamino-phenyl)-amid, MS (M+H) 401.3, MS (M-H) 399.5.
a5) aus 3-Amino-9-ethylcarbazole das rac. 5-Oxo-l-(2- pyridin-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl)-amid, MS (M+H) 427.5, MS (M-H) 425.4.
b) Die für Beispiel 12a benötigte rac. 5-Oxo-l- (2-pyridin- 2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von 2- (2-Aminoethyl) -pyridin anstelle von Benzylamin hergestellt.
Beispiel 13 (R1 ist p-Tolyl)
a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. 5-Oxo-l-p-tolyl- pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt:
al) aus N- (4-Aminophenyl) -4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac . 5-Oxo-l-p-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- ( 4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 416.4, MS (M-H) 414.5.
a2) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 5-Oxo-l-p-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-{4- [ (4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl} -amid, MS(M+H) 430.4, MS (M-H) 428.4. a3) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 5-Oxo-l-p-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- {4- [ (4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] -phenyl } -amid, MS (M+H) 444.3, MS(M-H) 442.5.
a4) aus N-Phenyl-1, 4-phenylendiamin das rac. 5-Oxo-l-p- tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-phenylamino-phenyl) -amid, MS(M+H) 386.3, MS (M-H) 384.4.
a5) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. 5-Oxo-l-p-tolyl- pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid, MS (M+H) 412.1, MS (M-H) 410.3.
b) Die für Beispiel 13a benötigte rac. 5-Oxo-l-p-tolyl- pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von p-Toluidine anstelle von Benzylamin hergestellt .
Beispiel 14 (R1 ist m-Methoxy-phenyl)
a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. 1- (3-Methoxy-phenyl-5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt:
al) aus N- (4-Aminophenyl) -4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac. 1- (3-Methoxy-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 432.2, MS(M-H) 430.5.
a2) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 1- (3-Methoxy-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- { 4- [ ( 4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl ) -methyl- amino] -phenyl}-amid, MS (M+H) 446.4, MS (M-H) 444.5. a3) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 1- (3-Methoxy-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- { 4- [ (4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] - phenyl} -amid, MS (M+H) 460.3, MS (M-H) 458.5.
a4) aus N-Phenyl-1, 4-phenylendiamin das rac. 1- (3-Methoxy- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-phenylaminophenyl) -amid, MS (M+H) 402.2, MS (M-H) 400.4.
a5) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. 1- (3-Methoxy- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl)-amid, MS (M+H) 428.2, MS (M-H) 426.3.
b) Die für Beispiel 14a benötigte rac. 1- (3-Methoxy-phenyl- 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von m-Anisidin anstelle von Benzylamin hergestellt.
Beispiel 15 (R1 ist Cycloheptyl)
a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. l-Cycloheptyl-5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt :
al) aus N- (4-Aminophenyl) -4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac. l-Cycloheptyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (4, 6- dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 422.5, MS (M-H) 420.5.
a2) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. l-Cycloheptyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- { 4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl} -amid, MS (M+H) 436.6, MS (M-H) 434.0. a3) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. l-Cycloheptyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] -phenyl} -amid, MS(M+H) 450.6, MS (M-H) 448.6.
a4) aus N-Phenyl-1, 4-phenylendiamin das rac. 1-Cycloheptyl- 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-phenylamino-phenyl) -amid, MS(M+H) 392.4, MS (M-H) 390.5.
a5) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. l-Cycloheptyl-5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) - amid, MS (M+H) 418.5, MS (M-H) 426.3.
b) Die für Beispiel 15a benötigte rac. l-Cycloheptyl-5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von Cycloheptylamin anstelle von Benzylamin hergestellt; MS (M+H) 226.1, MS (M-H) 224.1.
Beispiel 16 (R1 ist Naphthalin-1-ylmethyl)
a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. 1-Naphthalin-l- ylmethyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt:
al) aus N- (4-Aminophenyl) -4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac . l-Naphthalin-l-ylmethyl-5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] - amid, MS (M+H) 466.3, MS (M-H) 464.3.
a2) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. l-Naphthalin-l-ylmethyl-5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl- amino] -phenyl} -amid, MS(M+H) 480.4, MS (M-H) 478.5. a3) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. l-Naphthalin-l-ylmethyl-5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] - phenyl} -amid, MS (M+H) 494.4, MS (M-H) 492.5.
b) Die für Beispiel 16a benötigte rac. 1-Naphthalin-l- ylmethyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von 1- Naphthylmethylamin anstelle von Benzylamin hergestellt; MS (M+H) 270.1, MS (M-H) 268.1.
Beispiel 18 (R1 ist 2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl)
a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. 1- (2-Hydroxy-2-phenyl- ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt:
al) aus N- (4-Aminophenyl) -4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac. 1- (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] - amid, MS (M+H) 446.4, MS (M-H) 444.5.
a2) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 1- (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin~3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl- amino] -phenyl} -amid, MS (M+H) 460.6, MS (M-H) 458.5.
a3) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 1- (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] - phenyl}-amid, MS (M+H) 475.6, MS (M-H) 472.5. a4) aus N-Phenyl-1, 4-phenylendiamin das rac. 1- (2-Hydroxy- 2-phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4- phenylamino-phenyl)-amid, MS (M+H) 416.3, MS (M-H) 414.5.
a5) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. 1- (2-Hydroxy-2- phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl)-amid, MS (M+H) 442.6, MS (M-H) 440.3.
b) Die für Beispiel 18a benötigte rac. 1- (2-Hydroxy-2- phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von 2-Hydroxy-2- phenyl-ethylamin anstelle von Benzylamin hergestellt; MS(M+H) 250.1, MS(M-H) 248.1.
Beispiel 18 (R1 ist m-Tolyl)
a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. 5-Oxo-l-m-tolyl- pyrrolidine-3-carbonsäure unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt:
al) aus N- (4-Aminophenyl) -4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac. 5-Oxo-l-m-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (4, 6- dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 416.3, MS (M-H) 414.5.
a2) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 5-Oxo-l-m-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- { 4- [ (4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl} -amid, MS (M+H) 430, MS (M-H) 428.5.
a3) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 5-Oxo-l-m-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- { 4- [ (4, 6- dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] -phenyl} -amid, MS (M+H) 444.6, MS(M-H) 442.5. a4) aus N-Phenyl-1, 4-phenylendiamin das rac. 5-Oxo-l-m- tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-phenylamino-phenyl) -amid, MS(M+H) 386.3, MS (M-H) 384.5.
b) Die für Beispiel 18a benötigte rac. 5-Oxo-l-aι-tolyl- pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von m-Toluidin anstelle von Benzylamin hergestellt; MS (M+H) 220.1, MS (M-H) 218.1.
Beispiel 19 (R1 ist 2-Thienyl-methyl)
a) Analog Beispiel 1 wurde aus rac. 5-Oxo-l-(2- thienylmethyl)pyrrolidine-3-carbonsäure (Maybridge) unter Verwendung des nachstehenden Amins folgendes Produkt hergestellt:
al) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. 5-Oxo-l-thiophen- 2-ylmethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3- yl)-amid, MS (M+H) 418.1, MS (M-H) 416.2.
Beispiel 20 (R1 ist 2-Furyl-methyl)
a) Analog Beispiel 1 wurden aus rac. 1- (2-Furylmethyl) -5- oxopyrrolidin-3-carbonsäure (Maybridge) unter Verwendung der nachstehenden Amine folgende Produkte hergestellt:
al) aus N- (4-Aminophenyl) -4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac . l-Furan-2-ylmethyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 406.3, MS(M-H) 404.5.
a2) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. l-Furan-2-ylmethyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- { 4- [ ( 4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl} - amid, MS (M+H) 420.5, MS (M-H) -418.5.
a3) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. l-Furan-2-ylmethyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- {4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] -phenyl}- a id, MS (M+H) 434.6, MS (M-H) 432.5.
a4) aus N-Phenyl-1, 4-phenylendiamin das rac. l-Furan-2- ylmethyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonbsäure- (4-phenylaminophenyl) -amid, MS (M+H) 376.3, MS (M-H) 474.5.
a5) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. l-Furan-2- ylmethyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- ( 9-ethyl-9H- carbazol-3-yl)-amid, MS (M+H) 401.9, MS (M-H) 400.1.
Beispiel 21 (R1 ist p-Chlorbenzyl)
a) Analog Beispiel 1 wurde aus rac. 1- (4-Chlorobenzyl) -5- oxopyrrolidine-3-carbonsäure (Maybridge) unter Verwendung des nachstehenden Amins folgendes Produkt hergestellt:
al) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. l-(4-Chlor- benzyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl)-amid, MS (M+H) 446.1, MS (M-H) 444.1.
Beispiel 22 (R1 ist p-Dimethylamino-phenyl)
a) Analog Beispiel 1 kann rac. 1- (4-Dimethylamino-phenyl) 5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung geeigneter Amine in Produkte der Formel I übergeführt werden.
al) aus N- (4-Aminophenyl) -4, 6-dimethyl-2-pyrimidinamin das rac. 1- (4-Dimethylamino-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) - phenyl] amid, MS (M+H) 445.2, MS (M-H) 443.5
a2) aus N- (4-Aminophenyl) -N-methyl-4 , 6-dimethyl-2- pyrimidinamin das rac. 1- (4-Dimethylamino-phenyl) -5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-{4- [ (4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) - methyl-amino] -phenyl} -amid, MS (M+H) 459.4, MS (M-H) 457.5
b) Die für Beispiel 22a benötigte rac. 1- (4-Dimethylamino- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von N,N-Dimethyl-p- phenylendiamin anstelle von Benzylamin hergestellt; MS (M+H) 249.1, MS(M-H) 247.1.
Beispiel 23 (R1 ist 2- Pyrrolidin-1-yl-ethyl)
a) Analog Beispiel 1 wurde aus rac. 5-Oxo-l- (2-pyrrolidin- 1-yl-ethyl) -pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung des nachstehenden Amins folgendes Produkt hergestellt:
al) aus N- (4-Aminophenyl) -N-ethyl-4, 6-dimethyl-2-pyrimidin das rac. 5-Oxo-l- (2-pyrrolidin-l-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6~dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] - phenyl} -amid, MS (M+H) 451.2, MS (M-H) 449.3.
b) Die für Beispiel 23a benötigte rac. 5-Oxo-l-(2- pyrrolidin-1-yl-ethyl) -pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von l-(2- Aminoethyl) -pyrrolidin anstelle von Benzylamin hergestellt; MS (M+H) 227.1, MS (M-H) 225.1.
Beispiel 24 (R1 ist 1-Methyl- pyrolidin-2-yl-ethyl) a) Analog Beispiel 1 wurde aus rac. 1- [2- (1-Methyl- pyrrolidin-2-yl) -ethyl] -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung des nachstehenden Amins folgendes Produkt hergestellt:
al) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. 1- [2- (1-Methyl- pyrrolidin-2-yl) -ethyl] -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9- ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amid, MS (M+H) 433.4, MS (M-H) 431.3.
b) Die für Beispiel 24a benötigte rac. 1- [2- (1-Methyl- pyrrolidin-2-yl) -ethyl] -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von 2- (2- Aminoethyl) -1-methylpyrrolidin anstelle von Benzylamin hergestellt; MS (M+H) 241.2, MS (M-H) 239.1.
Beispiel 25 (R1 ist 4-Isopropyl-phenyl)
a) Analog Beispiel 1 wurde aus rac.1- (4-Isopropyl-phenyl) - 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung des nachstehenden Amins folgendes Produkt hergestellt:
al) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. 1- (4-Isopropyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl)-amid, MS (M+H) 440.4, MS (M-H) 438.3.
b) Die für Beispiel 25a benötigte rac. 1- (4-Isopropyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von 4-Isopropylanilin anstelle von Benzylamin hergestellt; MS (M+H) 248.1, MS (M-H) 246.1.
Beispiel 26 (R1 ist 3,5-Bis-trifluormethyl-phenyl) a) Analog Beispiel 1 wurde aus rac.1- (3, 5-Bis- trifluoromethyl-phenyl ) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung des nachstehenden Amins folgendes Produkt hergestellt :
al) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. l-(3,5-Bis- trifluoromethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9- ethyl-9H-carbazol-3-yl)-amid, MS (M+H) 534.4.
b) Die für Beispiel 26a benötigte rac. l-(3,5-Bis- trifluoromethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von 3,5- Bis- (trifluoromethyl) -anilin anstelle von Benzylamin hergestellt .
Beispiel 27 (R1 ist 3-Fluor-phenyl)
a) Analog Beispiel 1 wurde aus rac. 1- (3-Fluoro-phenyl) -5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung des nachstehenden Amins folgendes Produkt hergestellt:
al) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. l-(3-Fluor- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl)-amid, MS (M+H) 416.1, MS (M-H) 414.2.
b) Die für Beispiel 27a benötigte rac. 1- (3-Fluor-phenyl) - 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von 3-Fluoranilin anstelle von Benzylamin hergestellt; MS (M+H) 224.2, MS (M-H) 222.1.
Beispiel 28 (R1 ist 2-Chlor-benzyl) a) Analog Beispiel 1 wurde aus rac. 1- (2-Chlor-benzyl) -5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung des nachstehenden Amins folgendes Produkt hergestellt:
al) aus 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. l-(2-Chlor- benzyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl)-amid, MS (M+H) 446.2, MS (M-H) 444.2.
b) Die für Beispiel 28a benötigte rac. 1- (2-Chlor-benzyl) - 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von 2-Chlor-benzylamin anstelle von Benzylamin hergestellt; MS (M+H) 254.1, MS (M-H) 252.1.
Beispiel 29 (Ξnantiomerenreine Verbindungen)
Das gemäss Beispiel 7a5) hergestellte rac. 1- (2-Isopropyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl) -amid kann mittels HPLC auf einer LichroCART (R,R) Whelk-01 Säule mit einem Lösungsmittel-Gradienten (n- Hexan+0.5% Essigsäure/Isopropanol+0.5% Essigsäure) in die beiden Enantiomeren
(a) (R) -1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; und
(b) (S) -1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid aufgetrennt werden.
Beispiel 30 (Ξnantiomerenreine Verbindungen)
Analog zu Beispiel 29 können die nachstehenden racemischen Verbindungen in die entsprechenden Enantiomeren aufgetrennt werden: rac. 5-Oxo-l- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- ( 9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (4-diethylamino-phenyl) -amid; rac. 5-Oxo-l- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (4-Chlor-benzyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9- ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac . 5-Oxo-l-thiophen-2-ylmethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. l-Furan-2-ylmethyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9- ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- ( 9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (ethyl-isopropyl-a ino) -phenyl] -amid; rac. 5-Oxo-l-phenethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl- 9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. [ (4-{ [1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonyl] -amino} -phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure- ethylester; rac. l-Cycloheptyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl- 9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] - phenyl} -amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- {4- [ethyl- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -phenyl }- amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (ethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac. 1- (3-Methoxy-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (2-Chlor-benzyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9- ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] - amid; rac . 1- (2 , 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl- amino] -phenyl } -amid; rac. 5-Oxo-l-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl) -amid; rac . 5-Oxo-l-p-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- { 4- [ (4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl } -amid; rac . 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [ 4- (isopropyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac . 1- ( 2-Isopropyl -phenyl ) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
[ 4- (ethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac . 5-Oxo-l- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure- { 4- [ ( 4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] - phenyl } -amid; rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
[4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid; rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] - amid; rac . 1- (2 , 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (methyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac . 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (methyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac. 1- (4-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac . 1- (3-Fluor-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- ( 9- ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (4-phenylamino-phenyl) -amid; rac. l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (4, 6- dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid; rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (ethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl }- amid; rac. l-Benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl) -amid; rac. 5-Oxo-1-p-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- ( , 6- dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid; rac. l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl- 9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{ 4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] - phenyl } -amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5~oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-biphenyl-4-ylamid; rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5~oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (cyclopropylmethyl-phenyl-amino) -phenyl] - amid; rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (isopropyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
(4-phenylamino-phenyl) -amid; rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- { 4- [ ( 4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl- amino] -phenyl } -amid; rac . 1- (3-Methoxy-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
{ 4- [ ( 4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] -phenyl } - amid; rac . 5-Oxo-l-m-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- { 4- [ ( 4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl } -amid; rac . 1- (2 , 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (cyclopropylmethyl-phenyl-amino) -phenyl] - amid; rac . 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
{ 4- [ ( 4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] -phenyl } - amid; rac. [ (4- { [1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin- 3-carbonyl] -amino} -phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure-ethyl ester; rac . 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (cyclopropylmethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; und rac . l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (ethyl- phenyl-amino) -phenyl] -amid.
Beispiel 31 (R1 ist 2 ,5-Dimethylphenyl)
a) Zu einer Lösung von 50 mg rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) - 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-amino-phenyl) -amid in 0.5 ml Methylenchloride wurden 29 μl Hünigsbase und 1 Equivalent des nachstehenden Säurechlorids zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, eingedampft und der Rückstand mit Essigester- Ethanol (8:2) an Kieselgel chromatographiert . Die eingedampften Produktfraktionen ergaben so jeweils ca 30 mg Produkt. Mit diesem Verfahren wurden folgende Verbindungen hergestellt:
al) mit Acetylchlorid das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-acetylamino-phenyl) -amid, MS (M+H) 366.3, MS (M-H) 364.4. a2) mit Isovalerylchlorid das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) - 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (3-methyl-butyrylamino) - phenyl] -amid, MS (M+H) 408.3, MS (M-H) 406.4.
a3) mit Cyclopropylcarbonylchlorid das rac. l-(2,5- Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (cyclopropancarbonyl-amino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 392.3, MS (M-H) 390.4.
a4) mit Benzoylchlorid das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-benzoylamino-phenyl) -amid, MS (M+H) 428.3, MS (M-H) 426.4.
a5) mit Phenylessigsäurechlorid das rac. 1- (2, 5-Dimethyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4- phenylacetylamino-phenyl) -amid, MS (M+H) 442.4, MS (M-H) 440.5.
a6) mit 2-Methoxybenzoylchlorid das rac. 1- (2, 5-Dimethyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (2-methoxy- benzoylamino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 458.2, MS (M-H) 456.5.
a7) mit Piperonyloylchlorid das rac. 1- (2, 5-Dimethyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- { 4- [ (benzo [1, 3] dioxole-5-carbonyl) -amino] -phenyl} -amid, MS (M+H) 472.3, MS (M-H) 470.5.
a8) mit Pivaloylchlorid das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (2, 2-dimethyl- propionylamino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 408.3, MS (M-H) 406.4. a9) mit 4-Methoxybenzoylchlorid das rac. 1- (2, 5-Dimethyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (4-methoxy- benzoylamino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 458.2, MS (M-H) 456.4.
alO) mit 3-Fluorobenzoylchlorid das rac. 1- (2, 5-Dimethyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (3- fluorobenzoylamino) -phenyl] -amid, MS (M+H) 446.3, MS (M-H) 444.4.
all) mit 2-Furoylchlorid das rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) - 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-{4- [ (furan-2-carbonyl) - amino] -phenyl} -amid, MS (M+H) 418.4, MS (M-H) 416.4.
b) Das in Beispiel 31a) benötigte rac. 1- (2, 5-Dimethyl- phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-amino-phenyl) - amid wurde wie folgt hergestellt:
bl) Zu einer Lösung von 2 g 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo- l-pyrrolidin-3-carbonsäure (Beispiel 4b) in 28ml
Methylenchlorid gab man nacheinander 1.18 g p-Nitroanilin,
1.95 g N- (3-Dimethylaminopropyl) -N' -ethylcarbodiimid- hydrochlorid (EDC HC1) , 2.22 ml Hünigsbase und 1.04 g 4-
(N,N-Dimethylamino) -pyridin. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 40 °C gerührt, dann in Essigester aufgenommen und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wurde eingedampft und man erhiellt so 2.5 g rac l-(2,5-
Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-nitro- phenyl)-amid, MS (M+H) 354.1, MS (M-H) 352.3.
b2) Die nach Beispiel 31bl) erhaltenen 2.5 g rac. l-(2,5- Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-nitro- phenyl)-amid wurden in 70 ml Methanol und 70 ml Methylenchlorid gelöst, mit 0.5 g Palladium/Kohle Katalysator versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur hydriert. Nach Filtration des Reaktionsgemisches und Eindampfen des Filtrates erhielt man 2.3 g rac. l-(2,5~ Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (4-amino- phenyl) -amid, MS (M+H) 324.3, MS (M-H) 322.4.
Beispiel 32 (Enantiomerenreine Verbindungen)
Analog zu Beispiel 29 können die nachstehenden racemischen Verbindungen in die entsprechenden Enantiomeren aufgetrennt werden:
rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (4-acetylamino-phenyl) -amid;
rac . 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (3-methyl-butyrylamino) -phenyl] -amid;
rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (cyclopropanecarbonyl-amino) -phenyl] -amid;
rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (4-benzoylamino-phenyl) -amid;
rac . 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (4-phenylacetylamino-phenyl) -amid;
rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (2-methoxy-benzoylamino) -phenyl] -amid;
rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (benzo [1,3] dioxole-5-carbonyl) -amino] - phenyl } -amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (2, 2-dimethyl-propionylamino) -phenyl] -amid;
rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4-methoxy-benzoylamino) -phenyl] -amid;
rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (3-fluoro-benzoylamino) -phenyl] -amid;
rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- { 4- [ (furan-2-carbonyl) -amino] -phenyl } -amid;
rac. 1- (2-Morpholin-4-yl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid;
rac. 5-Oxo-l-p-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9~ethyl-9H- carbazol-3-yl) -amid; und
rac. 1- (2, 4-Dimethoxy-benzyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid.
Beispiel 33 (Ξnantiomerenreine Verbindungen)
Analog zu Beispiel 29 können die nachstehenden racemischen Verbindungen in die entsprechenden Enantiomeren aufgetrennt werden:
rac . 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (isobutyl-phenyl-amino) phenyl] amid; rac. 1- (4-Dimethylamino-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2- ylamino) phenyl] amid; und rac. 1- (4-Dimethylamino-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl)methyl- aminophenyl] amid.
Beispiel 34 (R1 ist 2 ,4-Dimethoxybenzyl)
a) Analog Beispiel 1 wurde aus rac. 1- (2, 4-Dimethoxy- benzyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure unter Verwendung von 3-Amino-9-ethylcarbazol das rac. 1- (2, 4-Dimethoxy-benzyl) - 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) - amid hergestellt; MS (M+H) 472.4, MS (M-H) 470.2.
b) Die für Beispiel 34a benötigte 1- (2, 4-Dimethoxy-benzyl) - 5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure wurde analog Beispiel 3b) jedoch unter Verwendung von 2, 4-Dimethoxybenzylamin hergestellt; MS (M+H) 280.1, MS (M-H) 278.1.
Beispiel A
Eine Verbindung der Formel I kann man in an sich bekannter Weise als Wirkstoff zur Herstellung von Tabletten der folgenden Zusammensetzung verwenden:
Pro Tablette
Wirkstoff 200 mg
Mikrokristalline Cellulose 155 mg
Maisstärke 25 mg
Talk 25 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 20 mg
425 mg Beispiel B
Eine Verbindung der Formel I kann man in an sich bekannter Weise als Wirkstoff zur Herstellung von Kapseln folgender Zusammensetzung verwenden:
Pro Tablette
Wirkstoff 100 mg
Maisstärke 20 mg Milchzucker 95 mg
Talk 4.5 mg
Magnesiumstearat 0.5 mg
220.0 mg

Claims

Patentansprüche
1. Pyrrolidoncarboxamide der Formel
worin
R1 im Phenylrest gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy, Dialkylamino, Halogen oder Trifluormethyl mono- oder disubstituiertes Phenyl, Benzyl, Phenylethyl oder α- Hydroxyphenylethyl; Naphthyl oder Naphthylmethyl; Thienyl-, Furyl-, Pyridyl-, l-Alkylpyrrolidin-2-yl-, Pyrrolidino- oder Morpholino-alkyl; oder Cycloalkyl, welches gegebenenfalls einen ankondensierten Benzolring aufweisen kann;
R2 einen Rest der Formel
(a) (b)
X -CH2-, -CO-, -0- oder -NR3-;
R3 Wasserstoff oder Alkyl;
R4 Wasserstoff oder Alkoxy;
R5 Phenyl, Heteroalkyl, Aryloxy, Alkoxy, Alkanoyl oder -NR6R7; R6 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Cycloalkylalkyl oder
Alkoxycarbonylalkyl; und R7 Aryl, Heteroaryl, alkyl, Hydroxyalkyl oder Acyl bedeuten; pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze von basischen Verbindungen der Formel I, pharmazeutisch verwendbare Salze von sauren Verbindungen der Formel I mit Basen, pharmazeutisch verwendbare Ester von Hydroxy- oder Carboxygruppen enthaltenden Verbindungen der Formel I sowie Hydrate oder Solvate davon.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 Phenyl, 4-
Tolyl, 2, 5-Dimethylphenyl, 2-Isopropylphenyl, 3-
Methoxyphenyl, 2-Methyl-5-methoxyphenyl, Benzyl, 2-
Phenylethyl, 2- (2-Pyridyl) ethyl, 2- (2-Thienyl) ethyl, 2- Indanyl oder 2-Morpholinoethyl bedeutet.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 Cycloheptyl, 2-Hydroxy-2-phenylethyl, 2-Thienylmethyl, 2-Furanylmethyl, 4-Chlorbenzyl, 3-Fluorphenyl, 2, 4-Dimethoxybenzyl oder 2- Chlorbenzyl bedeutet.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 2-Naphthyl, Naphthalin-1-ylmethyl, 4-Dimethylaminophenyl, 2-Pyrrolidin- 1-ylethyl, l-Methylpyrrolidin-2-ylethyl, 4-Isopropylphenyl oder 3, 5-Bis-trifluormethylphenyl bedeutet.
5. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin R1 2,5- Dimethylphenyl, 2-Isopropylphenyl oder 2-Methyl-5- Methoxyphenyl bedeutet.
6. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R2 Biphenyl-4-yl, 4-Methoxyphenyl, 4-Phenoxyphenyl, 4- Dimethylaminophenyl, 4-Diethylaminophenyl, 4- Phenylaminophenyl, 4- [N-Ethyl-N- (2- hydoxyethyl) amino] phenyl, 4- (N-Ethyl-N- isopropylamino) phenyl, 4-N- (4, 6-Dimethyl~2- pyrimidinyl) aminophenyl, 4- [N-Ethyl-N- (4 , 6-dimethyl-2- pyrimidinyl) amino] phenyl, 4- [N-Methyl-N- (4 , 6-dimethyl-2- pyrimidinyl) amino] phenyl, 4-Acetylphenyl, 9H-Flüoren-2-yl, 9-Oxo-9H-fluoren-2-yl oder 9-Ethylcarbazol-3-yl bedeutet.
7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R2 4- (N-Ethoxycarbonylmethyl-N-phenyl-amino) -phenyl, 4- (N- Ethyl-N-phenyl-amino) -phenyl, 4- (N-Methyl-N-phenyl-amino- phenyl, 4- (N-Cyclopropylmethyl-N-phenyl-amino) -phenyl, 4-
(N-Isobutyl-N-phenyl-amino) -phenyl, 4- (2-Methoxy- benzoylamino) -phenyl, 4- (2, 2-Dimethyl-propionylamino) - phenyl, 4- (3-Methyl-butyrylamino) -phenyl, 4-
(Cyclopropancarbonyl-amino) -phenyl, 4- (3-Fluoro- benzoylamino) -phenyl oder 4- [ (Furan-2-carbonyl) -amino] - phenyl bedeutet
8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R2 Biphenyl-3-yl, 9H-Fluoren-l-yl, 2-Methoxydibenzofuran-3- yl, 4- (N-Isopropyl-N-phenylamino) phenyl, 4- (N-Benzyl-N- phenylamino) phenyl, 4-Acetylaminophenyl, 4-
Benzoylaminophenyl, 4-Phenylacetylaminophenyl, 4-
[ (Benzo [1, 3] dioxol-5-carbonyl) amino] phenyl oder 4- (4-
Methoxybenzoylamino) phenyl bedeutet .
9. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R2 9-Ethyl-9H-carbazol-3-yl, 4- [N-Ethyl-N- (4, 6, dimethyl-2- pyrimidinyl) amino] phenyl, 4- [N-Methyl-N- (4,6, dimethyl-2- pyri idinyl) amino] phenyl, 4- (4, 6, dimethyl-2- pyrimidinyl) amino] phenyl, 4-Phenylaminophenyl, 4- Diethylaminophenyl, 4- (N-Ethyl-N-isopropylamino) phenyl, 4- (N-Ethoxycarbonylmethyl-N-phenylamino) phenyl, 4- (N-Ethyl-N- phenylamino) phenyl, 4- (N-Methyl-N-phenylamino) phenyl oder 2, 4-Dimethoxybenzyl bedeutet.
10. rac . 5-Oxo-l- ( 2-pyridin-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin~3- carbonsäure- (4-diethylamino-phenyl) -amid; rac . 5-Oxo-l- (2-thiophen-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (4-Chlor-benzyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9- ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac . 5-Oxo-l-thiophen-2-ylmethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-
(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. l-Furan-2-ylmethyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9- ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac . 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
(9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid, rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- ( 9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac . 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [ 4- (ethyl-isopropyl-amino) -phenyl] -amid; rac . 5-Oxo-l-phenethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- ( 9-ethyl-
9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. [ (4-{ [1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonyl] -amino} -phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure- ethylester; rac. l-Cycloheptyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-
9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- {4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] - phenyl} -amid; rac . 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl ) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{"4- [ethyl- (2-hydroxy-ethyl) -amino] -phenyl } - amid; rac . 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (ethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac. 1- (3-Methoxy-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
( 9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (2-Chlor-benzyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9- ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac . 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] - amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl ) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{ 4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl- amino] -phenyl } -amid; rac. 5-Oxo-l-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl) -amid; rac. 5-Oxo-l-p-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- { 4- [ (4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl} -amid; rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (isopropyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (ethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac. 5-Oxo-l- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure- { 4- [ ( 4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl ) -ethyl-amino] - phenyl } -amid; rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid; rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] - amid; rac. 1- (2,5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (methyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac . 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
[4- (methyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac. 1- (4-Isόpropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 1- (3-Fluor-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9- ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac . 1- (2 , 5-Dimethyl-phenyl ) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (4-phenylamino-phenyl) -amid; rac . l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- ( 4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid; rac . 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (ethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac . 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- { 4- [ (4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl } - amid; rac . l-Benzyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- ( 9-ethyl-9H- carbazol-3-yl) -amid; rac . 5-Oxo-l-p-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- [ 4- ( 4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-ylamino) -phenyl] -amid; rac . l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- ( 9-ethyl-
9H-carbazol-3-yl) -amid; rac . 1- (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- { 4- [ (4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl ) -ethyl-amino] - phenyl } -amid; rac . 1- (2 , 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-biphenyl-4-ylamid; rac . 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (cyclopropylmethyl-phenyl-amino) -phenyl] - amid; rac . 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
[4- (isopropyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac . 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
(4-phenylamino-phenyl) -amid; rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl- amino] -phenyl} -amid; rac . 1- (3-Methoxy-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
{4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] -phenyl}- amid; rac . 5-Oxo-l-m-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- { 4- [ ( 4 , 6- dimethyl-pyrimidin-2-yl) -methyl-amino] -phenyl } -amid; rac . 1- (2 , 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (cyclopropylmethyl-phenyl-amino) -phenyl] - amid; rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- {4- [ (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl) -ethyl-amino] -phenyl}- amid; rac. [ (4-{ [1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-
3-carbonyl] -amino} -phenyl) -phenyl-amino] -essigsäure-ethyl ester; rac. 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
[4- (cyclopropylmethyl-phenyl-amino) -phenyl] -amid; rac . l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (ethyl- phenyl-amino) -phenyl] -amid; und rac . 1- (2-Isopropyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [4- (isobutyl-phenyl-amino) phenyl] amid.
11. rac. 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (2-methoxy-benzoylamino) -phenyl] -amid; rac . 1- (2, 5-Dimethyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (2, 2-Dimethyl-propionylamino) phenyl] -amid; rac. 1- (2-Morpholin-4-yl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid; rac. 5-Oxo-l-p-tolyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- (9-ethyl-9H- carbazol-3-yl) -amid; und rac. 1- (2, 4-Dimethoxy-benzyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- (9-ethyl-9H-carbazol-3-yl) -amid.
12. rac. 1- (4-Dimethylamino-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4 , 6-dimethyl-pyrimidin-2- ylamino) phenyl] amid; und rac. 1- (4-Dimethylamino-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure- [4- (4, 6-dimethyl-pyrimidin-2-yl)methyl- aminophenyl] amid.
13. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Anwendung als therapeutische Wirkstoffe.
14. Arzneimittel, bestehend aus einer galenischen Darreichungsform, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12.
15. Verwendung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Vorbeugung oder Behandlung von Arthritis, Diabetes und speziell von Essstörungen und Obesitas bzw. zur Herstellung entsprechender Arzneimittel.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Pyrrolidoncarbonsäure der Formel
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon, mit einem Amin der Formel IV
H, 2
worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, umsetzt und erwünschtenfalls ein allfällig erhaltenes Stereoisomerengemisch auftrennt.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der in Anspruch 1 definierten Formel I, worin R2 einen Rest der Formel (b) , R5 -NR6R7 und R7 Acyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Verbindung, worin aber R7 Wasserstoff bedeutet, acyliert und erwünschtenfalls ein allfällig erhaltenes Stereoisomerengemisch auftrennt.
18 . Eine Verbindung der in Anspruch 16 definierten Formel IV bzw . ein entsprechender Nitro-Vorläufer, ausgewählt aus :
[ ( 4-Nitro-phenyl ) -phenyl-amino] -essigsäure-ethylester ; [ ( 4-Amino-phenyl ) -phenyl-amino] -essigsäure-ethylester;
Cyclopropylmethyl- ( 4-nitro-phenyl ) -phenyl-amin;
N-Cyclopropylmethyl-N-phenyl-phenylen-1 , 4-diamin;
Isobutyl- ( 4-nitro-phenyl) -phenyl-amin;
N-Isobutyl-N-phenyl-phenylen-1, 4-diamin; [ (4-Nitro-phenyl) -phenyl-amino] -pentansäure-ethylester;
[ (4-Amino-phenyl) -phenyl-amino] -pentansäure-ethylester;
Benzyl- (4-nitro-phenyl) -phenyl-amin; und
N-Benzyl-N-phenyl-phenylen-1 , 4-diamin .
19. Eine Verbindung der in Anspruch 16 definierten Formel III, ausgewählt aus:
rac l-Indan-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure; rac. l-Naphthalin-2-yl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure; rac. 1- (5-Methoxy-2-methyl-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure; rac. 5-Oxo-l- (2-pyridin-2-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure; rac. l-Cycloheptyl-5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure; rac. 1- (2-Hydroxy-2-phenyl-ethyl) -5-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure; rac. 5-Oxo-l- (2-pyrrolidin-l-yl-ethyl) -pyrrolidin-3- carbonsäure; rac. 1- [2- (l-Methyl-pyrrolidin-2-yl) -ethyl] -5-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure; und rac . 1- (3-Fluor-phenyl) -5-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure .
EP02785006A 2001-12-31 2002-12-27 Pyrrolidon-carboxamide Withdrawn EP1463724A1 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH238101 2001-12-31
CH23812001 2001-12-31
CH0200429 2002-08-05
WOPCT/CH02/00429 2002-08-05
PCT/CH2002/000725 WO2003059905A1 (de) 2001-12-31 2002-12-27 Pyrrolidon-carboxamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1463724A1 true EP1463724A1 (de) 2004-10-06

Family

ID=25705687

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP02785006A Withdrawn EP1463724A1 (de) 2001-12-31 2002-12-27 Pyrrolidon-carboxamide

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1463724A1 (de)
JP (1) JP2005521651A (de)
KR (1) KR20040072697A (de)
CN (1) CN100534990C (de)
AU (1) AU2002350366A1 (de)
CA (1) CA2471620A1 (de)
MX (1) MXPA04006458A (de)
WO (1) WO2003059905A1 (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0319151D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
KR101496206B1 (ko) 2005-01-05 2015-02-27 애브비 인코포레이티드 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제로서의 아다만틸 유도체
WO2006104280A1 (ja) * 2005-03-31 2006-10-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited 糖尿病の予防・治療剤
JP4085129B2 (ja) * 2005-08-09 2008-05-14 第一三共株式会社 新規セルコスポラミド誘導体
JP4726243B2 (ja) * 2005-08-09 2011-07-20 第一三共株式会社 新規セルコスポラミド誘導体
US7435833B2 (en) * 2006-04-07 2008-10-14 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
GB0815781D0 (en) * 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
EP2480531B1 (de) 2009-09-21 2014-11-05 ChemoCentryx, Inc. Pyrolidoncarboxamide-derivate als chemerin-r (chemr23) modulatoren
CN102827056B (zh) * 2012-09-03 2014-07-23 华东理工大学 N-芳基取代吡咯烷酮衍生物及其用途
RU2016143092A (ru) 2014-04-04 2018-05-08 Санофи Замещенные соединения инданона в качестве модуляторов gpr119 для лечения диабета, ожирения, дислипидемии и связанных с ними нарушений
JP2017530192A (ja) * 2014-09-14 2017-10-12 ナノシンソンズ リミティド ライアビリティ カンパニー ピロリドン誘導体、オリゴマー及びポリマー
US10968176B2 (en) 2014-09-14 2021-04-06 Nanosynthons Llc Pyrrolidone derivatives, oligomers and polymers

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB856452A (en) * 1957-06-27 1960-12-14 Bayer Ag Protective agents against textile pests, mould and bacteria
US5281612A (en) * 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
ES2087097T3 (es) * 1989-04-19 1996-07-16 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de acidos fenilcarboxilicos que contienen un heterociclo.
US6387932B1 (en) * 1999-06-25 2002-05-14 Merck & Co., Inc. Somatostatin agonists
WO2001007409A1 (en) * 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
GB0010757D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO03059905A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1610678A (zh) 2005-04-27
MXPA04006458A (es) 2004-10-04
WO2003059905A1 (de) 2003-07-24
JP2005521651A (ja) 2005-07-21
AU2002350366A1 (en) 2003-07-30
CA2471620A1 (en) 2003-07-24
KR20040072697A (ko) 2004-08-18
CN100534990C (zh) 2009-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1463724A1 (de) Pyrrolidon-carboxamide
DE69308395T2 (de) Pyrazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE60108080T2 (de) Aminopyrazolderivate zur behandlung von übergewicht und anderen gesundheitsstörungen
DE69922676T2 (de) N-aralkylaminotetraline als neuropeptid-y-y5-rezeptorliganden
DE60113514T2 (de) 2-oxo-1-pyrrolidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE602004009294T2 (de) Benzimidazol- und imidazopyridin-derivate mit einer affinität zur melanocortin-rezeptoren zur verwendung als medikamente
DE602004010829T2 (de) Adamantan- und azabicyclooctan- und -nonanderivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als dpp-iv-inhibitoren
DE60224189T2 (de) Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
EP0515240B1 (de) N-(Aminoalkyl)piperidin-Verbindungen und ihre Enantiomere als Neurokinine-Receptoren Antagonisten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0474561B1 (de) Arylalkylamine, Verfahren zur Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE60023148T2 (de) Amine and amide als ligande für den neuropeptid-y y5 rezeptor, und ihre anwendung zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen
DE60320008T2 (de) Heterozyklische beta-aminoverbindungen als inhibitoren des dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prevention von diabetes
DE602004006431T2 (de) Derivate von n-äheteroaryl(piperidin-2-yl)methylübenzamid, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung in therapeutika
DE60033689T2 (de) Inhibitoren von serinproteasen
CA2555216C (fr) Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1706376B1 (de) Imidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendungen
NO177299B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av aromatiske aminforbindelser
JPH05262732A (ja) 新規ｎ−ジアルキレンピペリジノ化合物及びそのエナンチオマー、その製造方法、及びそれを含む薬学的組成物
DE69206274T2 (de) 3-ureido-benzodiazepinone verwendbar als cck- oder gastrin-antagonisten.
DD299424A5 (de) Phenolderivate zur foerderung des menschlichen nervenwachstumsfaktors
DE19615232A1 (de) Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten
DE602004010529T2 (de) 2-amino-5-benzoylthiazol npy-antagonisten
DE68910523T2 (de) Trizyklische 3-oxo-propannitril-derivate und verfahren zu deren herstellung.
DE60015187T2 (de) Urotensin-ii rezeptorantagonisten
DE69402935T2 (de) Substituierte arylalkylaminobenzyl-aminopropanamide, ihre herstellung und verwendung als antiepileptische, neuroprotektive und antidepressive mittel

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20040802

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE SI SK TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: AL LT LV MK RO

17Q First examination report despatched

Effective date: 20080408

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20091015