CN100534990C - 吡咯烷酮羧酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式(I)的吡咯烷酮羧酰胺，式(I)碱性化合物的可药用酸加成盐，式(I)酸化合物与碱的药用盐，含有羟基或羧基的式(I)化合物的药用酯及其水合物和溶剂化物，其中R2＝式(a)或(b)的基团，R5＝苯基，杂烷基，芳氧基，烷酰基或NR6R7，而R1，X，R3，R4，R6和R7具有说明书和权利要求书中所给出的含义，它们抑制神经肽Y(NPY)与一种神经肽受体亚型(NPY-Y5)的互作，并且特别适用于预防和治疗关节炎，糖尿病以及尤其是饮食失调和肥胖。上述化合物可通过已知方法生产，并转化成制剂的剂量形式。

Description

吡咯烷酮羧酰胺
本发明涉及吡咯烷酮羧酰胺衍生物。
尤其是，本发明涉及下式的吡咯烷酮羧酰胺：
Figure C0282654800101
其中
R1为其任选在苯基上由烷基、烷氧基、二烷基氨基、卤素或三氟甲基单取代或二取代的苯基，苯甲基，苯乙基或α-羟苯乙基；萘基或萘基甲基；噻吩基-，呋喃基，吡啶基，1-烷基吡咯烷-2-基，吡咯烷代-或者吗啉代-烷基；或可以任选地具有一稠合苯环的环烷基；
R2为下式的基团：
Figure C0282654800102
X为-CH2-，-CO-，-O-或者-NR3-；
R3为氢或者烷基；
R4为氢或者烷氧基；
R5为苯基，杂烷基，芳氧基，烷氧基，烷酰基或者-NR6R7；
R6为氢，烷基，芳烷基，环烷基烷基或者烷氧基羰基烷基；以及
R7为芳基、杂芳基、烷基、羟烷基或酰基；
本发明还涉及式I的碱性化合物的药用酸加成盐，式I的酸性化合物与碱的药用盐，包括羟基或羧基的式I化合物的药用酯，还涉及其水合物或溶剂化物。
因为式I的吡咯烷酮羧酰胺包括至少一个不对称C原子，所以它们可以以光学纯对映异构体，对映异构体的混合物，诸如消旋体，或者如果合适，以光学纯非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映体消旋物或非对映体消旋物的混合物的形式存在。
WO 01/07409A1涉及咔唑衍生物，其通式与上述式I部分相同，但是没有具体描述由上述式I包括的单个化合物，此外不包括任何充分具体暗示指向上述式I的化合物。
在开头定义的化合物是新化合物并且其特征在于具有重要的药物动力学特性。它们抑制神经肽(NPY)和神经肽受体亚型之一(NPY-Y5)的互作，并且尤其适用于防止和治疗关节炎、糖尿病，以及特别是饮食失调和肥胖。
本发明涉及上述化合物本身及作为治疗活性化合物；涉及他们的制备方法和中间物；涉及包含一种上述化合物的药物；还涉及上述化合物用于防止和治疗关节炎、糖尿病，以及特别是饮食失调和肥胖，或者用于生产相应药物。
在本发明的说明书中，术语“烷基”其自身或者组合表示具有1到8个碳原子，优选地从1到6个碳原子，尤其优选地具有从1到4个碳原子的分支或者没有分支的饱和烃基。这些基团的例子为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异构的戊基、异构的己基和异构的辛基；优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基等。
术语“环烷基”其自身或者组合表示具有3-8个碳原子，优选3到6个碳原子的饱和环烃，例如可被诸如甲基的烷基取代并且可以具有一稠合苯环。任选由烷基取代的环烷基的例子为环丙基、甲基环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基、环庚基和环辛基；具有稠合苯环的环烷基的例子为1-茚满基(indanyl)、2-茚满基等。
术语“羟基烷基”其自身或者组合表示如上所述具有一个或者两个H原子，优选地一个H原子被羟基取代的烷基。例子为羟甲基、羟乙基、羟丙基等。
术语“烷氧基”其自身或者组合表示如上所述通过氧桥方式连接的烷基。例子为甲氧基、乙氧基等。
术语“烷酰基”其自身或者组合表示如上所述通过co-桥方式连接的烷基。例子为乙酰基、3-甲基丁酰基、2，2-二甲基丙酰基等。
术语“芳基”其自身或者组合表示具有4个，优选地具有1到3个，尤其优选地具有一个或者2个取代基的苯基或者萘基，优选苯基。这样的取代基的例子为烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氟、溴、氯、羟基、二烷基氨基等。尤其优选的取代基为烷基和烷氧基。这些芳基的例子为苯基、甲基苯基、二甲基苯基、乙基苯基、异丙基苯基、甲氧基苯基、甲氧甲基苯基、二甲基氨基苯基、苯基氨基苯基等。
术语“芳烷基”其自身或者组合表示如上所述的烷基，其中至少一个H原子被如上所述的芳基，特别是被苯基或者萘基取代，所述苯基或者萘基可以携带一个或者多个取代基，诸如烷基或者烷氧基。这些芳烷基的例子为苯甲基、苯乙基、2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基等。
术语“杂芳基”其自身或者组合表示具有从5到10、优选地从5到6员包括从一个到四个、优选地从一个到两个杂原子的环的芳香族单环、二环或者三环杂环系统，其中杂原子彼此独立地选自氮、氧和硫。这些杂芳基的例子为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯硫基、呋喃基、四唑基、咔唑基等。这些杂芳基可以被合适的取代基，主要是烷基、烷氧基、氨基或者芳基取代、方便地是单取代、二取代或者三取代。例子为2-吡啶基、2-噻吩基、4，6-二甲基-2-嘧啶基等。
术语“酰基”单独或组合表示如上所述的烷酰基，或者如上所述的通过CO桥连接的环烷基、芳基、芳烷基或者杂芳基。例子为如上所述的乙酰基、3-甲基丁酰基和2，2-二甲基丙酰基以及环丙烷羰基、苯甲酰基、苯乙酰基、2-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-羰基、呋喃-2-羰基等。
术语“药用盐”涉及不损害游离碱或者游离酸的生物效应和特性并且在生物学上或者某种其它方式中受欢迎的那些盐。所述盐通过利用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸，优选盐酸，或者利用诸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、苯甲酸、苯乙醇酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的有机酸从游离碱制备而来。游离酸可与无机碱或者与有机碱形成盐。与无机碱形成的优选盐是但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。与有机碱形成的优选盐是但不限于与伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括所有天然存在的取代胺，环胺和诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶的碱性离子交换树脂，聚胺树脂等形成的盐。式I的化合物还可以两性离子的形式存在。
本发明还包括含有羟基或者羧基的式I化合物的药用酯。“药用酯”是指在式I的化合物中，相应的官能团衍生形成酯基以使它们在体内再次重新转化成其活性形式。一方面，COOH-可被酯化。具有这种特性的合适酯的例子为烷基酯和芳烷基酯。这种特性的优选酯为甲基、乙基、丙基、丁基和苯甲基酯以及(R/S)-1-[(异丙氧基羰基)氧代]乙基酯。乙基酯和异构的丁基酯尤其优选。另一方面，OH基可被酯化。这些化合物的例子包含生理可接受的和代谢不稳定的酯基，诸如甲氧基甲基酯、甲基硫代甲基酯和新戊酰氧代甲基酯和类似的酯基。
R1的优选的可能含义为苯基、4-甲苯基、2，5-二甲基苯基、2-异丙基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲基-5甲氧基苯基、苯甲基、2-苯乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(2-噻吩基)乙基、2-茚满基和2-吗啉代乙基。R1其它优选的可能含义为环庚基、2-羟基-2-苯乙基、2-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基、4-氯苯甲基、3-氟苯基、2-氯苯甲基和2，4-二甲氧基苯甲基以及2-萘基、萘-1-基甲基、4-二甲基氨基苯基、2-吡咯烷-1-基乙基、1-甲基吡咯烷-2-基乙基、4-异丙基苯基和3，5-双-三氟甲基苯基。
R1尤其优选的可能含义为2，5-二甲基苯基、2-异丙基苯基和2-甲基-5-甲氧基苯基。
R2优选的可能含义为联苯-4-基、4-甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-苯基氨基苯基、4-[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]苯基、4-(N-乙基-N-异丙氨基)苯基、4-N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氨基苯基、4-[N-乙基-N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氨基]苯基、4-[N-甲基-N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氨基]苯基、4-乙酰基苯基、9H-芴-2-基、9-氧代-9H-芴-2-基和9-乙基咔唑-3-基。R2其它优选的可能含义为4-(N-乙氧基羰基甲基-N-苯基氨基)苯基、4-(N-乙基-N-苯基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-苯基氨基苯基、4-(N-环丙基甲基-N-苯基氨基)苯基、4-(N-异丁基-N-苯基氨基)苯基、4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基、4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基、4-(3-甲基丁酰基氨基)苯基、4-(环丙烷羰基氨基)苯基、4-(3-氟苯甲酰基氨基)苯基和4-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基以及联苯-3-基、9H-芴-1-基、2-甲氧二苯并呋喃-3-基、4-(N-异丙基-N-苯基氨基)苯基、4-(N-苄基-N-苯基氨基)苯基、4-乙酰基氨基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-苯基乙酰基氨基苯基、4-[(苯并[1，3]间二氧环戊烯-5-羰基)氨基]苯基和4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯基。
R2尤其优选的可能含义为9-乙基-9H-咔唑-3-基、4-[N-乙基-N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氨基]苯基、4-[N-甲基-N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氨基]苯基、4-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氨基]苯基、4-苯基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-(N-乙基-N-异丙氨基)苯基、4-(N-乙氧基羰基甲基-N-苯基氨基)苯基、4-(N-乙基-N-苯基氨基)苯基、4-N-甲基-N-苯基氨基)苯基和2，4-二甲氧基苯基。
式I优选化合物的典型例子为：
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(4-二乙基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-(2-噻吩-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(4-氯苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-噻吩-2-基甲基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-呋喃-2-基甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-乙基异丙基氨基)苯基]-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋[(4-{[1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基]氨基}苯基)苯基氨基]乙酸乙酯；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-环庚基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙胺基]苯基}-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-乙基(2-羟乙基)氨基]苯基}-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-乙基苯基氨基)苯基]-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-氯苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-异丙基苯基氨基)苯基]-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-甲基苯基氨基)苯基]-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(甲基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(4-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(联苯基-4-基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(异丙基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-5-氧代-1-间甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋[(4-{[1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基]氨基}苯基)苯基氨基]乙酸乙酯；
外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；和
外消旋N-[4-(异丁基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺。
式I的优选化合物的其它典型例子为：
外消旋N-[4-(2-甲氧基苯甲酰基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺；以及
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2，4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；以及
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(4-二甲基氨基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；以及
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基苯基]-1-(4-二甲基氨基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺。
根据本发明，式I的化合物可以通过将式III(参见下述流程图)的吡咯烷羧酸或者其活性衍生物与式IV的胺或者其活性衍生物反应进行制备，其中式III中的R1具有上述的含义，在式IV中的R2具有上述的含义。如果需要，获得的诸如消旋体的任何立体异构混合物可以利用通常的习惯方法进行拆分。
为了制备式III相应的吡咯烷酮羧酸，例如可以采取以下的路线，除非另有陈述，下列方案中取代基和符号具有上述的含义；这种路线包括将式II的胺诸如苯胺等的诸如水、二氧杂环乙烷、乙醇等的溶液在高温下与亚甲基丁二酸反应(Buzas等，Chim Ther 7，398-403，1972)。
流程
Figure C0282654800201
式I的化合物可以通过将式III的吡咯烷酮羧酸与式IV的胺反应进行制备。为此，在诸如甲苯的合适溶剂中，利用诸如SOCl2或者POCl3的卤化剂，将式III的吡咯烷酮羧酸容易地转化成为相应的酰基氯。然后，式III的吡咯烷酮羧酸的活性衍生物在诸如二氯甲烷的适当溶剂中，在存在诸如三乙胺的碱的条件下与式IV的胺反应。
在衍生的方法中，式III的吡咯烷酮羧酸在增添诸如EDC、DCC或者BOP的偶合试剂的条件下，在诸如DMF的溶剂中，以及如果合适，在存在诸如三乙胺的碱的条件下与式IV的胺反应。
其中R2为式(b)基团，R5为-NR6R7并且R7为酰基的式I化合物可以通过酰化相应的化合物进行制备，在相应的化合物中R7为氢，诸如外消旋N-(4-氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，例如使用乙酰氯、异戊酰氯、环丙基碳酰氯、苯甲酰氯、苯乙酰氯、2-甲氧基苯甲酰氯、胡椒基酰氯(piperonyloy chloride)、新戊酰氯、4-甲氧基苯甲酰氯、3-氟苯甲酰氯等。
虽然仅仅一些式III的吡咯烷酮羧酸是已知的，它们可以通过本身已知的并且每个本领域技术人员都熟悉的方法进行制备，例如使用上述的方法(Buzas等，Chim Ther 7，398-403，1972)；而且随后的一些例子包含关于式III的具体吡咯烷酮羧酸的制备的信息。
式IV的一些胺也是公知的或者可以通过本身已知的方法进行制备；随后的一些例子还包含关于式IV的具体胺制备的信息。
由于式III和IV的原料化合物以及式IV化合物的硝基前体是新的，它们还形成本发明的部分主题。因此，式IV的以下化合物及其硝基前体是本发明的部分主题，尤其是：
[(4-硝基苯基)苯基氨基]乙酸乙酯；
[(4-氨基苯基)苯基氨基]乙酸乙酯；
环丙基甲基(4-硝基苯基)苯胺；
N-环丙基甲基-N-苯基-1，4-苯二胺；
异丁基(4-硝基苯基)苯胺；
N-异丁基-N-苯基-1，4-苯二胺；
[(4-硝基苯基)苯基氨基]戊酸乙酯；
[(4-氨基苯基)苯基氨基]戊酸乙酯；
苯甲基(4-硝基苯基)苯胺；和
N-苄基-N-苯基-1，4-苯二胺；
以及式III的下列化合物：
外消旋1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸；
外消旋1-萘-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸；
外消旋1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸；
外消旋5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酸；
外消旋1-环庚基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸；
外消旋1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸；
外消旋5-氧代-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡咯烷-3-羧酸；
外消旋1-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基))乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸；和
外消旋1-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸；
如上所述，式I的化合物及其药用盐及酯为新的，并且具有重要的药理学特性。尤其是，它们抑制神经肽Y(NPY)与一种神经肽受体亚型(NPY-Y5)的相互作用。NPY为一种调节的36-氨基酸肽，属于胰多肽家族。NPY为在中枢和周围神经系统中最广泛分布的神经肽，并且对于吸收营养、忧虑、抑郁、生物钟、性功能、生殖、记忆功能、偏头痛、疼痛、癫痫发作、血压、脑出血、休克、睡眠失调、腹泻等具有突出和复合的作用效果。
NPY与异源种群的至少5种NPY受体亚型，即Y1-Y5相互作用，它们利用G蛋白激活腺苷酸环化酶。其中一种最突出的作用是诱导脊椎动物的营养吸收。最近涉及单个NPY受体的选择性活化和失活的研究显示主要是NPY-Y5受体负责诱导食欲信号。
肥胖是工业化世界的一个日益严重的问题。肥胖与诸如非胰岛素依赖性糖尿病(II型糖尿病)、高血压、冠心病、血脂异常等的多种疾病相关，并且对于染病人群的平均寿命和生活质量都有影响。为此，需要对饮食习惯有影响的药物。NPY-Y5受体可能是相应药物干预的目标。利用低分子量化合物抑制这种受体表现出预防或者治疗上述疾病的吸引人的可能性。
因为它们抑制神经肽Y与神经肽Y5受体亚型互作的特性，式I的化合物及其药用盐和酯适于预防和治疗关节炎、糖尿病，和尤其是饮食失调和肥胖。
本发明的这些新化合物的重要药效特性可以利用如下所述的方法得到证明。
克隆小鼠的NPY-Y5受体cDNA
从小鼠脑cDNA中利用特异性引物扩增包含编码小鼠NPY-Y5(mNPY-Y5)受体的全长cDNA，所述特异性引物是根据公布的序列以及使用Pfu DNA聚合酶(Stratagene)专门定制的。利用EcoRI和XhoI限制性位点将扩增产物亚克隆到哺乳动物表达载体pcDNA3中。测序阳性克隆；一种阳性克隆包含公布的序列，选择用于制备稳定细胞克隆。
稳定转染
利用脂转染胺试剂(Gibco BRL)，根据厂商说明书，用10μg的mNPY5 DNA转染人胚肾293(HEK293)细胞。转染后2天，开始遗传霉素的选择(1mg/ml)并分离几个稳定的克隆。一种克隆用于进一步的药理学鉴定。
放射性配体竞争结合
表达重组小鼠NPY-Y5受体(mNPY-Y5)的人胚肾细胞(HEK293)经过在低渗Tris缓冲液(5mM，pH 7.4，1mM，1mM MgCl2)中冻融三次进行破碎，然后进行匀浆并在72000G离心15分钟。用包含25mMMgCl2、250mM蔗糖、0.1mM苯甲基磺酰氟和0.1mM的1，10-菲罗林(1，10-phenanthroline)的Tris缓冲液(pH 7.4)洗涤沉淀物两次，然后再悬浮在相同的缓冲液中并等分保藏在-80℃下。使用Lowry方法利用牛血清白蛋白(BSA)作为标准鉴定蛋白。
在250μl的25mM Hepes缓冲液(pH 7.4，2.5mM CaCl2，1mMMgCl2，1％小牛血清白蛋白以及0.01％的叠氮化钠)中进行竞争结合分析，其包括5μg的蛋白，100pM 125I-标记的肽YY(PYY)以及10μl的DMSO溶液，含有增量的DMSO溶液，所述DMSO溶液含有未标记的试验化合物。在22℃进行1小时的培养后，从非结合配体上通过玻璃纤维过滤器过滤的方式分离结合的配体。在存在1μM未标记PYY的条件下确定非特异性结合。特异性结合被定义为全部结合和非特异性结合之间的差值。IC50值被定义为置换50％的125I-标记的神经肽Y的拮抗剂的浓度。这个浓度按照结合值的分对数/对数变换的线性回归分析进行确定。
在上述的试验中，根据本发明优选的化合物显示出小于1000nM的IC50值，而尤其优选的化合物显示小于100nM的IC50值，并且更尤其优选的化合物显示小于50nM的IC50值。
利用式I的典型化合物作为试验化合物在上述试验中获得的结果汇集在下表中。
  物质   NPY5
  IC<sub>50</sub>(μM)
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；   0.003
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.008
  外消旋N-(4-二乙基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.009
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-(2-噻吩-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；   0.010
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(4-氯苄基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.010
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-噻吩-2-基甲基吡咯烷-3-羧酰胺；   0.010
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.010
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.010
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.010
  外消旋N-[4-(乙基异丙基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.010
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酰胺；   0.012
  外消旋[(4-{[1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基]氨基}苯基)苯基氨基]乙酸乙酯   0.013
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-环庚基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.015
  外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.015
  外消旋N-{4-[乙基(2-羟乙基)氨基]苯基}-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.016
  外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.017
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.020
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-氯苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.020
  外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.020
  外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷基-3-羧酰胺   0.020
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺；   0.021
  外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺   0.022
  外消旋N-[4-(异丙基苯基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.022
  外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.023
  外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺   0.024
  外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.025
  外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.026
  外消旋N-[4-(甲基苯基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.026
  外消旋N-[4-(甲基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.020
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(4-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.030
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(4-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.030
  外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.030
  外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.030
  外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.030
  外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.031
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.032
  外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺；   0.032
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.032
  外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酰胺   0.033
  外消旋N-(联苯基-4-基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.034
  外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.034
  外消旋N-[4-(异丙基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.034
  外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.041
  外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.041
  外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.044
  外消旋N-(4-异丙基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.045
  外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.045
  外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.046
  外消旋[(4-{[1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基]氨基}苯基)苯基氨基]乙酸乙酯   0.046
  外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.047
  外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；   0.049
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-吗啉4-基乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.01
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺   0.03
  外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2，4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺   0.02
公知的并且每个技术人员都熟悉的方法可用来使本发明的药物形成适于给药的药物形式。这些给药形成的例子为药片、漆包片(lacqueredtablet)、糖衣片、胶囊、注射液等。适于生产这些药物给药形式的赋形剂和助剂同样是公知的，并且为每个技术人员所熟悉。除了本发明的一种或者多种化合物，这些给药形式还可以包含另外的药物活性化合物。
主治医师必须依靠病人的具体需要来调整本发明的化合物或者包含它们的给药形式的剂量。通常，每kg病人体重使用本发明化合物的日剂量为0.1-20mg，优选地，0.5-5mg应该是合适的。
下列实施例是用来使本发明更清楚，而不是以任何方式限制其范围。
实施例1(R1为苯基)
溶于0.5ml的二氯甲烷/DMF(9∶1)中的20.5mg(0.1mmol)的rac.5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酸(Buzas等人，Chim Ther 7，398-403，1972)添加到固相偶合试剂(DCC，加样1.7mmol/g)中。振荡混合物5分钟，然后加入溶于0.5ml二氯甲烷/DMF(9∶1)的13.6mg(0.1mmol)N，N-二甲基对亚苯二胺，并在在室温下振荡混合物过夜。然后滤出固体，蒸发滤液；残余物溶于1ml的二氯甲烷中，然后向溶液中加入异氰酸甲酯聚苯乙烯(1.8mmol/g)(固相清除剂)，在室温下振荡12个小时然后过滤；接着向滤液中添加三羧甲基氨基甲烷(2-氨乙基)胺聚苯乙烯(3.4mmol/g)，在室温下振荡12小时然后过滤；蒸发滤液。产生18mg的无色rac.N-(4-二甲基氨基苯基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)324.3，MS(M-H)322.5。
实施例2(R1为苯基)
以类似于实施例1的方式以及使用下列胺制备下列产物：
a)从4-苯氧基苯胺制备rac.N-(4-苯氧基苯基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)373.3，MS(M-H)371.4。
b)从2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺制备rac.N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)369.3。
c)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备rac.N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)430.3，MS(M-H)428.5。
d)从2-氨基芴制备rac.N-(9H-芴-2-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H9)369.3，MS(M-H)367.4。
e)从3-氨基联苯基制备rac.N-(联苯基-3-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)357.2，MS(M-H)355.4。
f)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)402.3，MS(M-H)400.5。
g)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)416.3，MS(M-H)414.5。
h)从N-苯基-1，4-苯二胺制备外消旋N-(4-苯氨基苯基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)372.2，MS(M-H)370.5。
i)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9H-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)398.2，MS(M-H)396.3。
实施例3(R1为苯甲基)
a)下列产物从外消旋1-苄基-5-氧代-1-吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)444.3，MS(M-H)442.5。
a2)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)430.4，MS(M-H)428.5。
a3)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-苄基-5氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)412.1，MS(M-H)410.3。
b)实施例3a需要的外消旋1-苄基-5-氧代-1-吡咯烷-3-羧酸从苯甲胺以及亚甲基丁二酸以类似于Buzas等人公开的方案进行制备(ChimTher 7，398-403(1972)。
实施例4(R1为2，5-二甲基苯基)
a)下列产物从外消旋1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代-1-吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从4′-氨基苯乙酮制备外消旋N-(4-乙酰基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)351.3，MS(M-H)349.5。
a2)从3-氨基联苯基制备外消旋N-(联苯基-3-基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)385.3，MS(M-H)383.4。
a3)从3-氨基-2-甲氧基二苯并呋喃制备外消旋N-(2-甲氧基二苯并呋喃3-基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)429.2，MS(M-H)427.4。
a4)从2-氨基-9-芴酮制备外消旋N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)411.2，MS(M-H)409.4。
a5)从2-氨基芴制备外消旋N-(9H-芴-2-基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)397.3，MS(M-H)395.5。
a6)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)458.4，MS(M-H)456.5。
a7)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)430.4，MS(M-H)428.5。
a8)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)444.4，MS(M-H)442.5。
a9)从N-苯基-1，4-苯二胺制备外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)400.3，MS(M-H)398.5。
a10)从N，N-二甲基对苯二胺制备外消旋N-(4-二甲基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)352.3，MS(M-H)350.5。
a11)从对甲氧基苯胺制备外消旋N-(4-甲氧基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)339.2，MS(M-H)337.4。
a12)从N-乙基-N-(2-羟乙基)-对苯二胺制备外消旋N-{4-[乙基-(2-羟乙基)氨基]苯基}-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)396.4，MS(M-H)394.5。
a13)从4-氨基-N-乙基-N-异丙基苯胺制备外消旋N-[4-乙基异丙基氨基)苯基]-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)394.4，MS(M-H)392.5。
a14)从4-氨基-N，N-二乙基苯胺制备外消旋N-(4-二乙基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)380.4，MS(M-H)378.5。
a15)从1-氨基-9-芴制备外消旋N-(9H-芴-1-基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)397.3，MS(M-H)395.5。
a16)从4-氨基联苯基制备外消旋N-(联苯基-4-基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)385.3，MS(M-H)383.4。
a17)从[(4-氨基苯基)苯基氨基]乙酸乙酯(实施例4b2)制备外消旋[(4-{[1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基]氨基}苯基)苯基氨基]乙酸乙酯，MS(M+H)486.4，MS(M-H)484.5。
a18)从N-环丙基甲基-N-苯基-1，4-苯二胺(实施例4c2)制备外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)454.15，MS(M-H)454.5。
a19)从N-异丁基-N-苯基-1，4-苯二胺(实施例4d2)制备外消旋N-[4-(异丁基苯基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)456.4，MS(M-H)454.5。
a20)从N-甲基-N-苯基-1，4-苯二胺(实施例4e2)制备外消旋N-[4-甲基苯基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)414.3，MS(M-H)412.5。
a21)从[(4-氨基苯基)苯基氨基]戊酸乙酯(实施例4f2)制备外消旋5-[(4-{[1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基]氨基}苯基)苯基氨基]戊酸乙酯，MS(M+H)528.5。
a22)从N-苄基-N-苯基-1，4-二胺(实施例4g2)制备外消旋N-[4-苯甲基苯基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)490.3，MS(M-H)488.5。
a23)从N-异丙基-N-苯基-1，4-二胺(实施例4h2)制备外消旋N-[4-异丙基苯基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)442.4，MS(M-H)440.5。
a24)从N-乙基-N-苯基-1，4-二胺(实施例4i2)制备外消旋N-[4-乙基苯基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)428.4，MS(M-H)426.5。
b)实施例4a需要的外消旋2，5-二甲基苯基-5-氧代-1-吡咯烷-3-羧酸，以类似于实施例3b)但使用2，5-二甲苯胺代替苯甲胺进行制备。
b1)实施例4a17)中需要的[(4-氨基苯基)苯基氨基]乙酸乙酯制备如下：
先将62mg氢化钠分散体(60％)，然后将178μl的溴乙酸乙酯加入到300mg的4-硝基二苯胺的3ml DMF的溶液中。在室温下搅拌反应混合物16小时，接着在50℃搅拌4小时，然后将其冷却并用3ml的甲苯稀释，最后过滤溶液。蒸发滤液并在硅胶上通过色谱法纯化(戊烷/甲苯)。产生197mg的纯[(4-硝基苯基)苯基氨基]乙酸乙酯。
b2)在实施例4b1中获得的197mg的[(4-硝基苯基)苯基氨基]乙酸乙酯溶于2ml的甲醇中，随后加入20mg的钯/炭催化剂，在室温下氢化混合物3小时。过滤反应混合物后，蒸发滤液，获得173mg的[(4-氨基苯基)苯基氨基]乙酸乙酯，MS(M+H)271.1。
c1)以类似于实施例4b1的方式制备环丙基甲基(4-硝基苯基)苯胺，除了使用(溴甲基)环丙烷代替溴乙酸乙酯。
c2)以类似于4b2的方式制备N-环丙基甲基-N-苯基-1，4-苯二胺，MS(M+H)239.3，除了使用实施例4c1的产物。
d1)以类似于实施例4b1的方式制备异丁基(4-硝基苯基)苯胺，除了使用3-溴-2-甲基丙烷代替溴乙酸乙酯。
d2)以类似于4b2的方式制备N-异丁基-N-苯基-1，4-苯二胺，MS(M+H)241.3，除了使用实施例4d1的产物。
e1)以类似于实施例4b1的方式制备甲基(4-硝基苯基)苯胺，除了使用碘化甲烷代替溴乙酸乙酯。
e2)以类似于4b2的方式制备N-甲基-N-苯基-1，4-苯二胺，MS(M+H)199.3，除了使用实施例4e1的产物。
f1)以类似于实施例4b1的方式制备[(4-硝基苯基)苯基氨基]戊酸乙酯，除了使用溴戊酸乙酯代替溴乙酸乙酯。
f2)[(4-氨基苯基)苯基氨基]戊酸乙酯，MS(M+H)313.2，以类似于实施例4b2的方式制备，除了使用来自实施例4f1的产物。
g1)以类似于实施例4b1的方式制备苯甲基(4-硝基苯基)苯胺，除了使用溴化苄代替溴乙酸乙酯。
g2)以类似于4b2的方式制备N-苄基-N-苯基-1，4-苯二胺，MS(M+H)275.3，除了使用实施例4g1的产物。
h1)以类似于实施例4b1的方式制备异丙基(4-硝基苯基)苯胺，除了使用2-溴-丙烷代替溴乙酸乙酯。
h2)以类似于4b2的方式制备N-异丙基-N-苯基-1，4-苯二胺，MS(M+H)227.3，除了使用实施例4h1的产物。
i1)以类似于实施例4b1的方式制备乙基(4-硝基苯基)苯胺，除了使用溴乙烷代替溴乙酸乙酯。
i2)以类似于4b2的方式制备N-乙基-N-苯基-1，4-苯二胺，MS(M+H)213.3，除了使用实施例4i1的产物。
实施例5(R1为茚满-2基)
a)下列产物从外消旋1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从3-氨基联苯基制备外消旋N-(联苯基-3-基)-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)397.3，MS(M-H)395.5。
a2)从3-氨基-2-甲氧基二苯并呋喃制备外消旋N-(2-甲氧基二苯并呋喃-3-基)-1-茚满-2-基-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)441.2，MS(M-H)439.5。
a3)从2-氨基-9-芴酮制备外消旋N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)423.2，MS(M-H)421.4。
a4)从2-氨基芴制备外消旋N-(9H-芴-2-基)-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)409.3，MS(M-H)407.5。
a5)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)470.4，MS(M-H)468.5。
a6)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)442.4，MS(M-H)440.5。
a7)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)456.3，MS(M-H)454.5。
a8)从N-苯基-1，4-苯二胺制备外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)412.3，MS(M-H)410.5。
a9)从1-氨基-9-芴制备外消旋N-(9H-芴-1-基)-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)409.3，MS(M-H)407.5。
a10)从4-氨基联苯基制备外消旋N-(联苯基-4-基)-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)397.3，MS(M-H)395.5。
a11)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-茚满-2-基-5-乙基吡咯烷3-羧酰胺，MS(M+H)438.4，MS(M-H)436.3。
a12)从N，N-二甲基对苯二胺制备外消旋N-(4-二甲基氨基苯基)-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)364.3，MS(M-H)362.1。
a13)从[(4-氨基苯基)苯基氨基]乙酸乙酯(参见实施例3a22)制备外消旋({4-[(1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羰基)氨基]苯基}苯基氨基)乙酸乙酯，MS(M+H)498.3，MS(M-H)496.5。
a14)从N-环丙基甲基-N-苯基-1，4-苯二胺(参见实施例3a23)制备外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)466.4，MS(M-H)464.5。
a15)从N-异丁基-N-苯基-1，4-苯二胺(实施例4d2)制备外消旋N-[4-(异丁基苯基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)468.3，MS(M-H)466.5。
a16)从N-甲基-N-苯基-1，4-苯二胺(实施例4e2)制备外消旋N-[4-(甲基苯基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)426.3，MS(M-H)424.5。
a17)从[(4-氨基苯基)苯基氨基]戊酸乙酯(实施例4f2)制备外消旋5-({4-[(1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羰基)氨基]苯基}苯基氨基)戊酸乙酯，MS(M+H)540.4，MS(M-H)538.5。
a18)从N-苄基-N-苯基-1，4-苯二胺(实施例4g2)制备外消旋N-[4-(苯甲基苯基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)502.3，MS(M-H)500.5。
a19)从N-异丙基-N-苯基-1，4-苯二胺(实施例4h2)制备外消旋N-[4-(异丙基苯基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)454.4，MS(M-H)452.5。
a20)从N-乙基-N-苯基-1，4-苯二胺(实施例4i2)制备外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)440.3，MS(M-H)438.5。
b)实施例5a需要的外消旋1-茚满-2-基--5-氧代吡咯烷-3-羧酸，类似于实施例3b)通过使用茚满-2-胺代替苯甲胺进行制备。
实施例6(R1为2-萘基)
a)下列产物从外消旋1-萘-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从4-苯氧基苯胺制备外消旋N-(4-苯氧基苯基)-1-萘-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)423.4，MS(M-H)421.3。
a2)从N，N-二甲基对苯二胺制备外消旋N-(4-二甲基氨基苯基)-1-萘-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)374.3，MS(M-H)372.5。
b)实施例6a需要的外消旋1-萘-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，通过使用2-萘胺代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备。
实施例7(R1为2-异丙基苯基)
a)下列产物从rac.-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)444.4，MS(M-H)442.5。
a2)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)458.4，MS(M-H)456.5。
a3)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)472.2，MS(M-H)470.5。
a4)从N-苯基-1，4-苯二胺制备外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)414.3，MS(M-H)412.5。
a5)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)440.4，MS(M-H)438.3。
a6)从[(4-氨基苯基)苯基氨基]乙酸乙酯(参见实施例3a22)制备外消旋[(4-{[1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基]氨基}苯基)苯基氨基]乙酸乙酯，MS(M+H)500.3，MS(M-H)498.5。
a7)从N-环丙基甲基-N-苯基-1，4-苯二胺(参见实施例3a23)制备外消旋N-[4-环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)468.4，MS(M-H)466.5。
a8)从N-异丁基-N-苯基-1，4-苯二胺(参见实施例4d2)制备外消旋N-[4-(异丁基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)470.4，MS(M-H)468.5。
a9)从N-甲基-N-苯基-1，4-苯二胺(参见实施例4e2)制备外消旋N-[4-(甲基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)428.4，MS(M-H)426.5。
a10)从[(4-氨基苯基)苯基氨基]戊酸乙酯(实施例4f2)制备外消旋5-[(4-{[1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基]氨基}苯基)苯基氨基]戊酸乙酯，MS(M+H)542.4，MS(M-H)540.6。
a11)从N-苄基-N-苯基-1，4-苯二胺(实施例4g2)制备外消旋N-[4-(苯甲基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)504.3，MS(M-H)502.5。
a12)从N-异丙基-N-苯基-1，4-苯二胺(实施例4h2)制备外消旋N-[4-(异丙基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)456.4，MS(M-H)454.5。
a13)从N-乙基-N-苯基-1，4-苯二胺(实施例4i2)制备外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)442.4，MS(M-H)440.5。
b)实施例7a需要的rac.-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，通过使用异丙胺代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备。
实施例8(R1为2-苯基乙基)
a)下列产物从外消旋5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从4-苯氧基苯胺制备外消旋N-(4-苯氧基苯基)-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)401.3，MS(M-H)399.5。
a2)从N，N-二甲基对苯二胺制备外消旋N-(4-二甲基氨基苯基)-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)352.3，MS(M-H)350.5。
a3)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)458.4，MS(M-H)456.5。
a4)从3-氨基联苯基制备外消旋N-(联苯基-3-基)-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)385.2，MS(M-H)383.4。
a5)从2-氨基-9-芴酮制备外消旋N-(9-氧代-9H-芴-2-基)-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)411.3，MS(M-H)409.4。
a6)从2-氨基芴制备外消旋N-(9H-芴-2-基)-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)397.3，MS(M-H)395.5。
a7)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)430.3，MS(M-H)428.5。
a8)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)444.3，MS(M-H)442.5。
a9)从N-苯基-1，4-苯二胺制备外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)400.3，MS(M-H)398.5。
a10)从4-氨基联苯基制备外消旋N-(联苯基-4-基)-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-4-羧酰胺，MS(M+)385.4，MS(M-H)383.4。
a11)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)426.3，MS(M-H)424.4。
b)实施例8a需要的外消旋5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酸，通过使用苯乙胺代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备。
实施例9(R1为5-甲氧基-2-甲基苯基)
a)下列化合物从外消旋1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)446.4，MS(M-H)444.5。
a2)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶基-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)460.4，MS(M-H)458.5。
a3)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)474.0，MS(M-H)472.5。
a4)从N-苯基-1，4-苯二胺制备外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-(5-甲氧基2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)416.3，MS(M-H)414.5。
a5)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-{9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)442.6，MS(M-H)440.3。
a6)从[(4-氨基苯基)苯基氨基]乙酸乙酯(参见实施例3a22)制备外消旋[(4-{[1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基]氨基}苯基)苯基氨基]乙酸乙酯，MS(M+H)502.3，MS(M-H)500.5。
a7)从N-环丙基甲基-N-苯基-1，4-苯二胺(参见实施例3a23)制备外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-[5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)470.4，MS(M-H)468.5。
a8)从N-异丁基-N-苯基-1，4-苯二胺(参见实施例4d2)制备外消旋N-[4-(异丁基苯基氨基)苯基]-1-[5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)472.3，MS(M-H)470.5。
a9)从N-甲基-N-苯基-1，4-苯二胺(参见实施例4e2)制备外消旋N-[4-(甲基苯基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)430.3，MS(M-H)428.5。
a10)从[(4-氨基苯基)苯基氨基]戊酸乙酯(实施例4f2)制备外消旋5-[(4-{[1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基]氨基}苯基)苯基氨基]戊酸乙酯，MS(M+H)544.5，MS(M-H)542.6。
a11)从N-苄基-N-苯基-1，4-苯二胺(实施例4g2)制备外消旋N-[4-(苯甲基苯基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)506.3，MS(M-H)504.5。
a12)从N-异丙基-N-苯基-1，4-苯二胺(实施例4h2)制备外消旋N-[4-(异丙基苯基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)458.4，MS(M-H)456.5。
a13)从N-乙基-N-苯基-1，4-苯二胺(实施例4i2)制备外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)444.4，MS(M-H)442.5。
b)实施例9a需要的外消旋1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，除了使用5-甲氧基-2-甲基苯胺代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备。
实施例10(R1为吗啉代乙基)
a)下列产物从外消旋1-(2-吗啉-4-基乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从2-氨基芴制备外消旋N-(9H-芴-2-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)406.4，MS(M-H)404.5。
a2)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-1-(2-吗啉-4-基乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)467.3，MS(M-H)4465.5。
a3)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)435.5，MS(M-H)433.3。
b)实施例10a需要的外消旋1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，除了使用4-(-2-氨乙基)吗啉代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备。
实施例11(R1为噻吩-2-基乙基)
a)下列产物从外消旋5-氧代-1-(2-噻吩-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-5-氧代-1-(2-噻吩-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)436.3，MS(M-H)434.5。
a2)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基)苯基}-5-氧代-1-(2-噻吩-2-基乙基)吡咯烷3-羧酰胺，MS(M+H)450.3，MS(M-H)448.4。
a3)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基)苯基}-5-氧代-1-(2-噻吩-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)464.5，MS(M-H)462.5。
a4)从N-苯基-1，4-苯二胺制备外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-5-氧代-1-(2-噻吩-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)406.2，MS(M-H)404.4。
a5)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-(2-噻吩-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)432.2，MS(M-H)430.2。
b)实施例11a需要的外消旋5-氧代-1-(2-噻吩-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酸，除了使用2-噻吩乙胺代替苯甲胺与实施例3b)类似进行制备。
实施例12(R1为2-吡啶-2-基乙基)
a)下列产物从外消旋5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)431.3，MS(M-H)429.5。
a2)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基)苯基}-5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)445.3，MS(M-H)443.5。
a3)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基)苯基}-5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)459.3，MS(M-H)457.5。
a4)从N-苯基-1，4-苯二胺制备外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)401.3，MS(M-H)399.5。
a5)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)427.5，MS(M-H)425.4。
b)实施例12a需要的外消旋5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酸，除了使用2-(2-氨乙基)吡啶代替苯甲胺与实施例3b)类似进行制备。
实施例13(R1为对甲苯基)
a)下列产物从外消旋5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-5-氧代-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)416.4，MS(M-H)414.5。
a2)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)430.4，MS(M-H)428.4。
a3)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)444.3，MS(M-H)442.5。
a4)从N-苯基-1，4-苯二胺制备外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-5-氧代-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)386.3，MS(M-H)384.4。
a5)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)412.1，MS(M-H)410.3。
b)实施例13a需要的外消旋5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酸，通过使用对-甲苯胺代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备。
实施例14(R1为间甲氧基苯基)
a)下列产物从外消旋1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-羧酰胺，MS(M+H)432.2，MS(M-H)430.5。
a2)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)446.4，MS(M-H)444.5。
a3)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)460.3，MS(M-H)458.5。
a4)从N-苯基-1，4-苯二胺制备外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)402.2，MS(M-H)400.4。
a5)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)428.2，MS(M-H)426.3。
b)实施例14a需要的外消旋1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，除了使用间甲氧基苯胺代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备。
实施例15(R1为环庚基)
a)下列产物从外消旋1-环庚基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-环庚基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)422.5，MS(M-H)420.5。
a2)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-环庚基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)436.6，MS(M-H)434.0。
a3)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-1-环庚基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)450.6，MS(M-H)448.6。
a4)从N-苯基-1，4-苯二胺制备外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-环庚基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)392.4，MS(M-H)390.5。
a5)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-环庚基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)418.5，MS(M-H)426.3。
b)实施例15a需要的外消旋1-环庚基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，除了使用环庚胺代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备；MS(M+H)226.1，MS(M-H)224.1。
实施例16(R1为萘-1-基甲基)
a)下列产物从外消旋1-萘-1-基甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-萘-1-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)466.3，MS(M-H)464.3。
a2)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-萘-1-基甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)480.4，MS(M-H)478.5。
a3)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-1-萘-1-基甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺羧，MS(M+H)494.4，MS(M-H)492.5。
b)实施例16a需要的外消旋1-萘-1-基甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，除了使用1-萘甲胺代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备；MS(M+H)270.1，MS(M-H)268.1。
实施例18(R1为2-羟基-2-苯乙基)
a)下列产物从外消旋1-(2-羟基2-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)446.4，MS(M-H)444.5。
a2)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4基[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)460.4，MS(M-H)458.5。
a3)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)475.6，MS(M-H)472.5。
a4)从N-苯基-1，4-苯二胺制备外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)416.3，MS(M-H)414.5。
a5)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-{9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)442.6，MS(M-H)440.3。
b)实施例18a需要的外消旋1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，除了使用2-羟基-2-苯乙胺代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备；MS(M+H)250.1，MS(M-H)248.1。
实施例18(R1为间甲苯基)
a)下列产物从外消旋5-氧代-1-间甲苯基吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-5-氧代-间甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)416.3，MS(M-H)414.5。
a2)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-5-氧代-1-间甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)430，MS(M-H)428.5。
a3)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-5-氧代-1-间甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)444.6，MS(M-H)442.5。
a4)从N-苯基-1，4-苯二胺制备外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-5-氧代-1-N-甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)386.3，MS(M-H)384.5。
b)实施例18a需要的外消旋5-oxo-1-间甲苯基吡咯烷-3-羧酸，除了使用间甲苯胺代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备；MS(M+H)220.1，MS(M-H)218.1。
实施例19(R1为2-噻吩基甲基)
a)下列产物从外消旋5-氧代-1-(2-噻吩基甲基)吡咯烷-3-羧酸(Maybridge)，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-噻吩-2-基甲基吡咯烷-3-羧酰胺MS(M+H)418.1，MS(M-H)416.2。
实施例20(R1为2-呋喃甲基)
a)下列产物从外消旋1-(2-呋喃甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸(Maybridge)，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)406.3，MS(M-H)404.5。
a2)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)420.5，MS(M-H)418.5。
a3)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基]苯基}-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)434.6，MS(M-H)432.5。
a4)从N-苯基-1，4-苯二胺制备外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)376.3，MS(M-H)474.5。
a5)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺MS(M+H)401.9，MS(M-H)400.1。
实施例21(R1为对氯苯甲基)
a)下列产物从外消旋1-(4-氯苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸(Maybridge)，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(4-氯苯甲基)-5-氧代吡咯烷-4-羧酰胺，MS(M+H)446.1，MS(M-H)444.1。
实施例22(R1为对二甲基氨基苯基)
a)类似于实施例1，并且使用适当的胺，外消旋1-(4-二甲基氨基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸可以转化为式I的产物。
a1)从N-(4-氨基苯基)-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(4-二甲基氨基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)445.2，MS(M-H)443.5。
a2)从N-(4-氨基苯基)-N-甲基-4，6-二甲基-2-嘧啶胺制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(4-二甲基氨基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)459.4，MS(M-H)457.5。
b)实施例22a需要的外消旋1-(4-二甲基氨基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，除了使用N，N-二甲基-对苯二胺代替苯甲胺类似于实施例3b进行制备；MS(M+H)249.1，MS(M-H)247.1。
实施例23(R1为2-吡啶-1-基乙基)
a)下列产物从外消旋5-氧代-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从N-(4-氨基苯基)-N-乙基-4，6-二甲基-2-嘧啶制备外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙基氨基)苯基}-5-氧代-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)451.2，MS(M-H)449.3。
b)实施例23a需要的外消旋5-氧代-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡咯烷-3-羧酸，除了使用1-(2-氨乙基)吡咯烷代替苯甲胺与实施例3b)类似进行制备；MS(M+H)227.1，MS(M-H)225.1。
实施例24(R1为1-甲基吡咯烷-2-基乙基)
a)下列产物从外消旋1-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)433.4，MS(M-H)431.3。
b)实施例24a需要的外消旋1-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，除了使用2-(2-氨乙基)-1-甲基吡咯烷代替苯甲胺与实施例3b)类似进行制备；MS(M+H)241.2，MS(M-H)239.1。
实施例25(R1为4-异丙基苯基)
a)下列产物从外消旋1-(4-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(4-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)440.4，MS(M-H)438.3。
b)实施例25a需要的外消旋1-(4-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，除了使用4-异丙基苯胺代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备；MS(M+H)248.1，MS(M-H)246.1。
实施例26(R1为3，5-双-(三氟甲基)-苯基)
a)下列产物从外消旋1-(3，5-双-(三氟甲基)-苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3，5-双三氟代甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)534.4。
b)实施例26a需要的外消旋1-(3，5-双三氟代甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，除了使用3，5-双(三氟甲基苯胺)代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备。
实施例27(R1为3-氟代苯基)
a)下列产物从外消旋1-(3-氟代苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-氟代苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)416.1，MS(M-H)414.2。
b)实施例27a需要的外消旋1-(3-氟代苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，除了使用3-氟代苯胺代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备；MS(M+H)224.2，MS(M-H)222.1。
实施例28(R1为2-氯代苯基)
a)下列产物从外消旋1-(2-氯代苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，使用下列的胺与实施例1类似进行制备：
a1)从3-氨基-9-乙基咔唑制备外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-氯代苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)446.2，MS(M-H)444.2。
b)实施例28a需要的外消旋1-(2-氯代苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，除了使用2-氯代苯甲胺代替苯甲胺类似于实施例3b)进行制备；MS(M+H)254.1，MS(M-H)252.1。
实施例29(对映体纯化合物)
如实施例7a5)制备的外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺可以被拆分为两种对映异构体
(a)(R)-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；以及
(b)(S)-N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺
通过在LichroCART(R，R)Whelk-01柱上使用溶剂梯度(正己烷+0.5％乙酸/异丙醇+0.5％乙酸)进行HPLC。
实施例30(对映体纯化合物)
下列外消旋化合物类似于实施例29可以被拆分为相应的对映异构体：
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(4-二乙基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-(2-噻吩-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(4-氯苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-噻吩-2-基甲基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-乙基异丙基氨基)苯基]-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋[(4-{[1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基]氨基}苯基)苯基氨基]乙酸乙酯；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-环庚基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙胺基]苯基}-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[乙基-(2-羟乙基)氨基]苯基}-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-乙基苯基氨基)苯基]-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-氯苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷基-3羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-异丙基苯基氨基)苯基]-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-甲基苯基氨基)苯基]-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(甲基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(4-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(联苯基-4-基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(异丙基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-5-氧代-间甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋[(4-{[1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基]氨基}苯基)苯基氨基]乙酸乙酯；
外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；以及
外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺。
实施例31(R1为2，5-二甲基苯基)
a)将29μl的Hünig氏碱以及1当量的下列酰基氯添加到50mg的外消旋N-(4-氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺的0.5ml二氯甲烷的溶液中。在室温下反应混合物搅拌过夜，然后蒸发，并将残余物在硅胶上使用乙酸乙酯/乙醇(8∶2)进行色谱分析。在所有情况下挥发的产物级分产生大约30mg的产物。这个方法用来制备下列化合物：
a1)用乙酰氯制备外消旋N-(4-乙酰基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)366.3，MS(M-H)364.4。
a2)用异戊酰氯制备外消旋N-[4-(3-甲基丁酰基氨基)苯基)-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)408.3，MS(M-H)406.4。
a3)用环丙基羰基氯制备外消旋N-[4-环丙烷羰基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)392.3，MS(M-H)390.4。
a4)用苯甲酰氯制备外消旋N-(4-苯甲酰基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)428.3，MS(M-H)426.4。
a5)用苯乙酰氯制备外消旋N-(4-苯基乙酰基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)442.4，MS(M-H)440.5。
a6)用2-甲氧基苯甲酰氯制备外消旋N-[4-(2-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酰胺，MS(M+H)458.2，MS(M-H)456.5。
a7)用胡椒基酰氯制备外消旋N-{4-[(苯并[1，3]间二氧环戊烯-5-羰基)氨基]苯基}-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)472.3，MS(M-H)470.5。
a8)用新戊酰氯制备外消旋N-[4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)408.3，MS(M-H)406.4。
a9)用4-甲氧基苯甲酰氯制备外消旋N-[4-(4-甲氧基苯甲酰氨基)苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)458.2，MS(M-H)456.4。
a10)用3-氟代苯甲酰氯制备外消旋N-[4-(3-氟代苯甲酰氨基)苯基)-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)446.3，MS(M-H)444.4。
a11)用2-糠酰氯制备外消旋N-{4-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)418.4，MS(M-H)416.4。
b)实施例31a)需要的外消旋N-(4-氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺的制备如下：
b1)将1.18g的对硝基苯胺，1.95g的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺氢氯化物(EDC HCl)，2.22ml的Hünig氏碱以及1.04g的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶连续添加到2g 1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代-1-吡咯烷-3-羧酸(实施例4b)的28ml二氯甲烷的溶液中。在40℃搅拌反应混合物3小时，然后吸收在乙酸乙酯中，并用水洗涤直到呈中性。蒸发有机相产生2.5g的外消旋N-(4-硝基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)354.1，MS(M-H)352.3。
b2)将2.5g如实施例31b1)所述获得的外消旋N-(4-硝基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺溶于70ml的甲醇和70ml的二氯甲烷中，随后添加0.5g的钯/炭催化剂，并在室温下氢化混合物过夜。过滤反应混合物后，蒸发滤液，获得2.3g的外消旋N-(4-氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺，MS(M+H)324.3，MS(M-H)322.4。
实施例32(对映体纯化合物)
下列外消旋化合物类似于实施例29可以被拆分为相应的对映异构体：
外消旋N-(4-乙酰基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(3-甲基丁酰基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-环丙烷羰基氨基)苯基]-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(4-苯甲酰基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(4-苯基乙酰基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(2-甲氧基苯甲酰基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(苯并[1，3]间二氧环戊烯-5-羰基)氨基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4-甲氧基苯甲酰基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(3-氟代苯甲酰基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基}-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-对-甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺；以及
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2，4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺
实施例33(对映体纯化合物)
下列外消旋化合物类似于实施例29可以被拆分为相应的对映异构体：
外消旋N-[4-(异丁基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(4-二甲基氨基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；以及
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基苯基]-1-(4-二甲基氨基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺。
实施例34(R1为2，4-二甲氧基苯甲基)
a)类似于实施例1，使用3-氨基-9-乙基咔唑，外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2，4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺从外消旋1-(2，4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸进行制备；MS(M+H)472.4，MS(M-H)470.2。
b)实施例34a需要的1-(2，4，-二甲氧基苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸，除了使用2，4，-二甲氧基苯甲胺类似于实施例3b)进行制备；MS(M+H)280.1，MS(M-H)278.1。
实施例A
式I的化合物可以本身公知的方式作为生产下列组成的片剂的活性化合物使用：
每片药
活性化合物          200mg
微晶纤维素          155mg
玉米淀粉            25mg
滑石                25mg
羟丙基甲基纤维素    20mg
                    425mg
实施例B
式I的化合物可以本身公知的方式作为生产下列组成的胶囊的活性化合物使用：
每胶囊
活性化合物          100mg
玉米淀粉            20mg
乳糖                95mg
滑石            4.5mg
硬脂酸镁        0.5mg
                220.0mg

Claims (17)

1.一种下式的吡咯烷酮羧酰胺：
Figure C028265480002C1
其中
R1为任选地在苯基上由烷基、烷氧基、二烷基氨基、卤素或三氟甲基单取代或二取代的苯基，苯甲基，苯乙基或α-羟基苯乙基；萘基或萘基甲基；噻吩基-，呋喃基，吡啶基，1-烷基吡咯烷-2-基，吡咯烷代-或者吗啉代-烷基；或可以任选地具有一稠合的苯环的环烷基；
R2为下式的基团：
或
Figure C028265480002C3
X为-CH2-，-CO-，-O-或者-NR3-；
R3为氢或者烷基；
R4为氢或者烷氧基；
R5为苯基，杂烷基，芳氧基，烷氧基，烷酰基或者-NR6R7；
R6为氢，烷基，芳烷基，环烷基烷基或者烷氧基羰基烷基；以及
R7为芳基、杂芳基、烷基、羟烷基或酰基，所述酰基表示烷酰基或者通过CO桥连接的环烷基、芳基、芳烷基或者杂芳基；
式I的碱性化合物与酸的药用盐或式I的酸化合物与碱的药用盐。
2.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为苯基、4-甲苯基、2，5-二甲基苯基、2-异丙基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲基-5-甲氧基苯基、苯甲基、2-苯乙基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(2-噻吩基)乙基、2-茚满基或2-吗啉代乙基。
3.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为环庚基、2-羟基-2-苯乙基、2-噻吩基甲基、2-呋喃基甲基、4-氯苯甲基、3-氟苯基、2，4-二甲氧基苯甲基或2-氯苯甲基。
4.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为2-萘基、萘-1-基甲基、4-二甲基氨基苯基、2-吡咯烷-1-基乙基、1-甲基吡咯烷-2-基乙基、4-异丙基苯基或3，5-双三氟甲基苯基。
5.权利要求1的化合物或其药用盐，其中R1为2，5-二甲基苯基、2-异丙基苯基或2-甲基-5-甲氧基苯基。
6.权利要求1到5任一项的化合物或其药用盐，其中R2为联苯-4-基、4-甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-苯基氨基苯基、4-[N-乙基-N-(2-羟乙基)氨基]苯基、4-(N-乙基-N-异丙基氨基)苯基、4-N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氨基苯基、4-[N-乙基-N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氨基]苯基、4-[N-甲基-N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氨基]苯基、4-乙酰基苯基、9H-芴-2-基、9-氧代-9H-芴-2-基或9-乙基咔唑-3-基。
7.权利要求1到5任一项的化合物或其药用盐，其中R2为4-(N-乙氧基羰基甲基-N-苯基氨基)苯基、4-(N-乙基-N-苯基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-苯基氨基苯基、4-(N-环丙基甲基-N-苯基氨基)苯基、4-(N-异丁基-N-苯基氨基)苯基、4-(2-甲氧基苯甲酰基氨基)苯基、4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基、4-(3-甲基丁酰基氨基)苯基、4-(环丙烷羰基氨基)苯基、4-(3-氟苯甲酰基氨基)苯基或4-[(呋喃-2-羰基)氨基]苯基。
8.权利要求1到5任一项的化合物或其药用盐，其中R2为联苯-3-基、9H-芴-1-基、2-甲氧基二苯并呋喃-3-基、4-(N-异丙基-N-苯基氨基)苯基、4-(N-苄基-N-苯基氨基)苯基、4-乙酰基氨基苯基、4-苯甲酰基氨基苯基、4-苯基乙酰基氨基苯基、4-[(苯并[1，3]间二氧环戊烯-5-羰基)氨基]苯基或4-(4-甲氧基苯甲酰基氨基)苯基。
9.权利要求1到5任一项的化合物或其药用盐，其中R2为9-乙基-9H-咔唑-3-基、4-[N-乙基-N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氨基]苯基、4-[N-甲基-N-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氨基]苯基、4-(4，6-二甲基-2-嘧啶基)氨基]苯基、4-苯基氨基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-(N-乙基-N-异丙基氨基)苯基、4-(N-乙氧基羰基甲基-N-苯基氨基)苯基、4-(N-乙基-N-苯基氨基)苯基、4-(N-甲基-N-苯基氨基)苯基或2，4-二甲氧基苯甲基。
10.权利要求1的化合物或其药用盐，其选自：
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(4-二乙基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-(2-噻吩-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(4-氯苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-噻吩-2-基甲基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-呋喃-2-基甲基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-乙基异丙基氨基)苯基]-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-苯乙基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋[(4-{[1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基]氨基}苯基)苯基氨基]乙酸乙酯；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-环庚基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[乙基-(2-羟乙基)氨基]苯基}-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-乙基苯基氨基)苯基]-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-氯苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷基-3羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-异丙基苯基氨基)苯基]-1-[2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-甲基苯基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(甲基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(4-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-苄基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代-吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(联苯-4-基)-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(异丙基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(4-苯基氨基苯基)-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-1-(3-甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基]苯基}-5-氧代-1-间甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-{4-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)乙氨基]苯基}-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋[(4-{[1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羰基]氨基}苯基)苯基氨基]乙酸乙酯；
外消旋N-[4-(环丙基甲基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(乙基苯基氨基)苯基]-1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；和
外消旋N-[4-(异丁基苯基氨基)苯基]-1-(2-异丙基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺。
11.权利要求1的化合物或其药用盐，其选自：
外消旋N-[4-(2-甲氧基苯甲酰基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-[4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基]-1-(2，5-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2-吗啉-4-基乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-5-氧代-1-对甲苯基吡咯烷-3-羧酰胺；以及
外消旋N-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-1-(2，4-二甲氧基苯甲基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺。
12.权利要求1的化合物或其药用盐，其选自：
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)苯基]-1-(4-二甲基氨基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺；以及
外消旋N-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基氨基苯基]-1-(4-二甲基氨基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酰胺。
13.一种药物，其包括含有权利要求1到12任一项的化合物或其药用盐的制剂给药形式。
14.权利要求1到12任一项的化合物或其药用盐在制备用于预防或者治疗关节炎、糖尿病以及饮食失调和肥胖的药物中的应用。
15.制备权利要求1到12任一项的化合物的方法，其特征在于下式III的吡咯烷羧酸或者其活性衍生物与下式IV的胺或者其活性衍生物反应：
Figure C028265480008C1
其中R1和R2具有权利要求1中所示的含义，而且如果需要，将可能得到的立体异构体混合物进行拆分。
16.制备权利要求1中所定义的式I化合物的方法，其中R2为式(b)的基团，R5为-NR6R7，而R7为酰基，其特征在于一个其中R7为氢的对应化合物被酰化，而且如果需要，将可能获得的立体异构体混合物进行拆分。
17.权利要求15的方法，其中式III的化合物选自：
外消旋1-茚满-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸；
外消旋1-萘-2-基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸；
外消旋1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸；
外消旋5-氧代-1-(2-吡啶-2-基乙基)吡咯烷-3-羧酸；
外消旋1-环庚基-5-氧代吡咯烷-3-羧酸；
外消旋1-(2-羟基-2-苯乙基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸；
外消旋5-氧代-1-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡咯烷-3-羧酸；
外消旋1-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基]乙基]-5-氧代吡咯烷-3-羧酸；和
外消旋1-(3-氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-羧酸。
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