WO2007018193A1 - 新規セルコスポラミド誘導体 - Google Patents

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WO2007018193A1
WO2007018193A1 PCT/JP2006/315621 JP2006315621W WO2007018193A1 WO 2007018193 A1 WO2007018193 A1 WO 2007018193A1 JP 2006315621 W JP2006315621 W JP 2006315621W WO 2007018193 A1 WO2007018193 A1 WO 2007018193A1
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WO
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methyl
group
dihydroxy
furan
carboxamide
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Application number
PCT/JP2006/315621
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French (fr)
Inventor
Akihiro Furukawa
Jun Ohsumi
Tsuyoshi Arita
Takehiro Fukuzaki
Kazushi Araki
Makoto Mori
Takayuki Momose
Takeshi Honda
Masanori Kuroha
Ryo Okuyama
Susumu Satoh
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company, Limited
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    • C07D307/91—Dibenzofurans; Hydrogenated dibenzofurans
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical, particularly a novel cercosporamide derivative having a hypoglycemic action, a pharmaceutically acceptable salt thereof or an ester thereof.
  • the present invention also relates to a therapeutic agent and a Z or preventive agent for diabetes (especially type 2 diabetes) containing a novel celcosporamide derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof or an ester thereof as an active ingredient.
  • Cercosporamide is a natural product isolated from the culture solution of the fungus Cercosporidium henningsii (Patent Document 1, Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2, and Non-Patent Document 3).
  • derivatives thereof derivatives obtained by chemically modifying the hydroxyl group of celcosporamide with an ether bond are known, and it has been reported to be useful as an agrochemical or antifungal agent, including celcosporamide (Patent Document 1).
  • the known cercosporamide derivatives do not have a substituent on the nitrogen atom of the 4-position rubamoyl group, and cercosporamide derivatives other than simple 4-position rubamoyl groups (CONH) have been reported. ! /
  • Patent Document 1 US Patent No. 4983587
  • Non-Patent Document 1 J. Org. Chem., 56, 909-910 (1991).
  • Non-Patent Document 2 Tetrahedron, 48, 4747-4766 (1992).
  • Non-Patent Document 3 Molecular and Cellular Biology, 14, 1017-1025 (1994).
  • the present inventors have conducted extensive research for the purpose of developing therapeutic agents such as diabetes and Z or preventive agents, and have developed a new celcosporamide having a substituent on the nitrogen atom of the 4-position rubamoyl group of cercosporamide.
  • the present inventors have found that the derivative has a good hypoglycemic effect and completed the present invention. That is, the present invention provides a novel cercosporamide derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof or an ester thereof useful as a therapeutic or prophylactic agent for diabetes (particularly type II diabetes). Means for Solving the Problems
  • the present invention provides (1) general formula (I)
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C 1 -C alkyl group or a C 1 -C halogenated alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group
  • R 4 may be substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group a
  • R 5 is a C—C alkyl group, a C—C halogenated alkyl group, a C—C alkyl group,
  • C represents an alkyl group
  • n 1, 2 or 3
  • Substituent group a is a halogen atom, a CC alkyl group, a CC halogenated alkyl group,
  • Chloalkyl carbonyl group C C alkyl carboxy group, C C alkoxy
  • Cicarbol group amino group, mono-C-C alkylamino group, di- (C-C alkyl)
  • No-carbol group mono (C—C alkyl) aminocarboloxy group, di- (C—C
  • Nylsulfo-lumino group independently selected from 1 to 5 groups independently selected from substituent group d 1 to 5 independently selected from phenylaminocarboxoxy group and substituent group d 1 to 5 May be substituted with 1 group !, may!
  • Substituent group b is a halogen atom, a C C alkyl group, a C C halogenated alkyl group,
  • Substituent group c is a C-C cycloalkyl group, a phenyl group, a hydroxy group, a carboxyl group
  • a group consisting of a group, a C—C alkylcarbonyl group, and a C—C alkoxycarbonyl group.
  • Substituent group d is a halogen atom, a C C alkyl group, a C C halogenated alkyl group
  • the present invention relates to a cercosporamide derivative having a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.
  • R 4 force Substituent substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group a or substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group a 1- Cercosporamide derivative that is a naphthyl group, a pharmacologically acceptable salt thereof, or an ester thereof,
  • R 4 force A phenyl group substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group e or optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group e 1- Cercosporamide derivatives that are naphthyl groups, pharmacologically acceptable salts thereof, or esters thereof
  • Substituent group e is a halogen atom; a CC alkyl group; a CC halogenated alkyl group; c-c alkyl group; C—C alkoxy group; C—C alkyloxy group; (C—C
  • R 4 is substituted at the 2- and 6-positions with a CC alkyl group and further (3-, 4- and
  • a phenyloxy group optionally substituted by one or two groups independently selected from (a fluorine atom, a chlorine atom and a trifluoromethyl group), (a fluorine atom, a chlorine atom and a trifluoromethyl group) Substituted with 1 or 2 groups independently selected from a phenylmethyl group optionally substituted by 1 or 2 groups and (fluorine atom, chlorine atom and trifluoromethyl group) , Even!
  • R 4 is substituted with 5- and 6-position methyl groups, and the 2nd and 3rd positions are CC alkyl.
  • Sercosporamide derivative wherein R 4 is a 1-naphthyl group substituted with 1 or 2 groups independently selected from 2-position and Z- or 3-position (methyl group and ethyl group), pharmacologically acceptable Salt or ester thereof,
  • R 4 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, is substituted with one to five groups selected methyl and Echiru group forces independently cercosporamide derivative is 1-naphthyl group Ru, is its pharmacologically acceptable Salt or ester thereof, (16) In any one item selected from (1) to (9),
  • R 4 is substituted with 1 or 2 groups independently selected from 2-position and Z- or 3-position (methyl group and ethyl group), and 4-position, 5-position, 6-position, 7-position And a cercosporamide derivative which is a 1-naphthyl group substituted with 1 to 3 groups independently selected from (fluorine atom and chlorine atom) at the Z or 8-position, a pharmacologically acceptable salt thereof or an ester thereof ,
  • R 4 is substituted with 2-position S-methyl group or ethyl group, and 4-position, 5-position, 6-position, 7-position and Z-position or 8-position are independently selected from (fluorine atom and chlorine atom)
  • R 4 is a cercosporamide derivative or a pharmacologically acceptable one thereof, which is substituted with 1 to 5 groups independently selected from fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, methyl group and ethyl group force. Salt,
  • R 4 is substituted with 1 or 2 groups independently selected from 2-position and Z- or 3-position (methyl group and ethyl group), and 4-position, 5-position, 6-position, 7-position And a cercosporamide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a 1-naphthyl group substituted by 1 to 3 groups independently selected from (fluorine atom and chlorine atom) at Z or 8-position,
  • R 4 is substituted with 2-position S-methyl group or ethyl group, and 4-position, 5-position, 6-position, 7-position and Z-position or 8-position are independently selected from (fluorine atom and chlorine atom)
  • a cercosporamide derivative which is a 1-naphthyl group substituted by 1 to 3 groups, or a pharmacologically acceptable salt thereof,
  • n 1, a pharmacologically acceptable salt thereof or an ester thereof
  • General formula (I) is general formula (la), X is an oxygen atom, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 is a phenyl group substituted with 1 to 5 groups independently selected from Substituent Group e or 1 to 3 groups independently selected from Substituent Group e. 1 Sercosboramide derivative which is a naphthyl group and has an n force of 1, a pharmacologically acceptable salt thereof or an ester thereof,
  • General formula (I) is general formula (la), X is an oxygen atom, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 is C-C alkyl at the 2nd and 6th positions
  • 1 or 2 independently selected from a phenyl group (fluorine atom, chlorine atom and trifluoromethyl group) which may be substituted with 1 or 2 groups independently selected from May be substituted with 1 group or 2 or 2 groups independently selected from a phenylmethyloxy group and (a fluorine atom, a chlorine atom and a trifluoromethyl group).
  • Substituted with one group selected from the group [1] -sulfo-lamino group! Butyl group; (2-position and 3-position or 2-position and 4-position) is [CC alkyl group, CC alkyl group
  • General formula (I) is general formula (la), X is an oxygen atom, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, R 3 is a hydrogen atom, A phenyl group in which R 4 is substituted with 5- and 6-position methyl groups, and 2- and 3-positions are substituted with a CC alkyl group;
  • the 4-position is [2 petit-mouth oxy group, 2 pentyl-mouth oxy group, (2,4 dichlorophenol) sulfo-lamino group and (2,4 dichloromethane).
  • 1-methylpropyl) sulfo-lumino group substituted with a 3-position methyl group, or a phenyl group; 1 naphthyl group A 1-naphthyl group substituted by one group selected from the 2-position or 3-position (methyl group and ethyl group); the 4-position (fluorine atom, 4-chlorophenol group, 3 Chlorophenyl group, 2,4-Dichlorophenoxy group, Phenolmethyloxy group, 4 Fluorophenylmethyloxy group, 3-Fluorophenylmethyloxy group, 3-Chlorophenylmethyloxy group, and 2, 4 Difluorophenylmethyloxy group) force substituted with one selected group 1-naphthyl group; 1-naphth
  • General formula (I) is general formula (la), X is an oxygen atom, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 is 2-position and Z or 3-position is (methyl group A cercosporamide derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof or an ester thereof, which is a 1-naphthyl group substituted with 1 or 2 groups independently selected from
  • X is an oxygen atom
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is independently selected from the substituent group a 1 A CC aryl group which may be substituted with 5 to 5 groups
  • n force 1 and a substituent group a is a halogen atom and
  • Cercosporamide derivatives a group consisting of C—C alkyl groups, pharmacologically acceptable
  • General formula (I) is general formula (la), X is an oxygen atom, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, R 3 is a hydrogen atom, A cercosporamide derivative in which R 4 is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, and a naphthyl group substituted with 1 to 5 groups independently selected, and n force 1; Pharmacologically acceptable salts or esters thereof,
  • General formula (I) is general formula (la), X is an oxygen atom, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 is substituted with 1 or 2 groups independently selected from 2-position and Z- or 3-position (methyl group and ethyl group), and 4-position, 5-position, 6-position, 7-position And a 1-naphthyl group substituted with 1 to 3 groups independently selected from (fluorine atom and chlorine atom) at the Z or 8 position, a cercosporamide derivative having an n force of 1, its pharmacologically acceptable Salt or ester thereof,
  • General formula (I) is general formula (la), X is an oxygen atom, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 is substituted with a 2-position acetyl group or an ethyl group, and the 4-position, 5-position, 6-position, 7-position and Z-position or 8-position are independently selected from (fluorine atom and chlorine atom)
  • (1) In (1),
  • General formula (I) is general formula (la), X is an oxygen atom, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 is fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, a 1-naphthyl group substituted with 1 to 5 groups selected to methyl and Echiru group forces independently cercosporamide derivative or n force 1 Its pharmacologically acceptable salts,
  • General formula (I) is general formula (la), X is an oxygen atom, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 is substituted with 1 or 2 groups independently selected from 2-position and Z- or 3-position (methyl group and ethyl group), and 4-position, 5-position, 6-position, 7-position And a 1-naphthyl group substituted with 1 to 3 groups independently selected from (fluorine atom and chlorine atom) at the Z or 8 position, or a cercosporamide derivative having an n force of 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Salt
  • General formula (I) is general formula (la), X is an oxygen atom, R 1 is a hydrogen atom, R 2 is a methyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 is substituted with a 2-position acetyl group or an ethyl group, and the 4-position, 5-position, 6-position, 7-position and Z-position or 8-position are independently selected from (fluorine atom and chlorine atom)
  • a cercosporamide derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof which is a 1-naphthyl group substituted with 1 to 3 groups, and n is 1.
  • the cercosporamide derivative according to (1) a pharmacologically acceptable salt thereof or an esterol thereof,
  • the cercosporamide derivative according to (1) a pharmacologically acceptable salt thereof or an esterol thereof,
  • the cercosporamide derivative according to (1) a pharmacologically acceptable salt thereof or an esterol thereof,
  • the cercosporamide derivative according to (1) a pharmacologically acceptable salt thereof or an esterol thereof,
  • a pharmaceutical composition comprising a cercosporamide derivative, a pharmacologically acceptable salt thereof or an ester thereof as an active ingredient according to any one of which force is also selected,
  • C—C alkyl group means a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl group For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3 dimethylbutyl, 2,2 dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2 dimethylbutyl, 1,3 dimethylbutynole, 2,3 dimethylenobutynole, 1-ethinolevbutenore or 2 is a ethinolevbutinole group, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (CC alkyl group),
  • it is a methyl group, an ethyl group or a propyl group, and even more preferably, it is a methyl group or an ethyl group (C—C alkyl group), and R 2 , R 3 , R 5 and a substituent group d
  • R 2 , R 3 , R 5 and a substituent group d In
  • Particularly preferred is a methyl group.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Preferred is a fluorine atom or a chlorine atom, and in the substituent group a, more preferred is a fluorine atom.
  • halogen atom is bonded to the “c group”.
  • Fluoromethyl trichloromethyl, difluoromethyl, dibromomethyl, fluoromethyl
  • C—C aryl group means an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms.
  • it is a phenyl, indenyl or naphthyl group, preferably a phenyl group or a naphthyl group, and more preferably a naphthyl group.
  • the "heterocyclic group” includes 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms, or Z and nitrogen atoms, and further includes 1 or 2 nitrogen atoms.
  • a “partially or fully reduced saturated heterocyclic group” such as dinyl, thiazolidinyl, bis
  • C C cycloalkane means cyclopropane, cyclobutane, cyclo
  • Pentane or cyclohexane are examples of Pentane or cyclohexane.
  • a phenyl group condensed with a C-C cycloalkane means a phenol.
  • the group is a group fused with the “C—C cycloalkane”.
  • C—C cycloalkane Preferably, 5, 6, 7, 8—
  • C 1 -C alkenyl group is one of the above “C—C alkyl groups”.
  • a group having 2 to 6 carbon atoms having 1 double bond For example, eteur, 1 probe, 2—propenole, 1—methinore, 1—propenole, 1—methinore, 1—propenore, 2—methinore, 1—probe nore, 2—methinore 1-Probenole, 2-Ethenole 1-Probe, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Methyl-2-Butenyl, 1-Ethylru 2-Butenyl, 3-Butyl, 1-Methyl-3 Butyr, 1 Pent- 4 pentyl, 1 methyl 4 pentale, 2 methyl 4 pentale or 5 hexyl group, preferably an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms (C—C alkellyl). Group), more preferred
  • C—C alkynyl group is one of the above “C—C alkyl groups”.
  • C alkyl group more preferably 2-propyl group or 2-butul group.
  • the “C—C alkoxy group” means that the “C—C alkyl group” is an oxygen atom.
  • It is a group bonded to a child and is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a butoxy group preferably a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (CC alkoxy group), more preferably
  • halogen atom is bonded to the “c-C alkoxy group”.
  • a group bonded to the “C—C alkoxy group” C—C alkoxy group
  • a methoxy group and even more preferably a trifluoromethoxy group.
  • the “C 1 -C alkenyloxy group” is the above “C 1 -C alkenyl group”.
  • an ethuroxy, 2-propoxy, 1-propyloxy, 3-butoxy, 2-butyroxy, 1-butyroxy or 5-hexoxy group preferably a straight-chain having 2 to 4 carbon atoms.
  • Chain or branched alkenyloxy group (CC
  • C—C alkynyloxy group is the above “C—C alkynyl group”.
  • (C C alkoxy) mono (C C alkyl) group means one of the above “
  • a “C—C alkoxy group” is a group bonded to the “C—C alkyl group”. For example, Meto
  • a methoxymethyl group is preferred.
  • the “(C—C alkoxy) mono (C—C alkyl) group” means one
  • the “C-C alkoxy group” is a group bonded to the “C-C alkyl group”.
  • ethoxymethyl, 2-propyloxymethyl, 1-propyloxymethyl, 3-butenyloxymethyl, 5-hexenyloxymethyl, ethenyloxyethyl, 2-probeoxychetyl or 2-probeoxychetyl -Luoxypropyl group preferably, one of the above-mentioned “C-C alk-oxy group” is replaced with the above-mentioned “C-C alkyl group”.
  • the “(C 1 -C alkynyloxy) mono (C 1 -C alkyl) group” means one
  • the “c 1 -c alkynyloxy group” is a group bonded to the “c 1 -c alkyl group”.
  • C C alkylthio group means that the “C C alkyl group” is sulfur.
  • a group bonded to an atom which is a straight-chain or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C—C alkyl carbonyl group is the above “C—C alkyl group”.
  • acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, bivalyl, valeryl or isovaleryl group preferably a group in which the “C—C alkyl group” is bonded to a carbo group (C—C alkyl carbo-
  • acetyl group or a propiol group (C—C alkyl group).
  • Bonyl group and even more preferably a acetyl group.
  • C C cycloalkyl carbocycle group is cyclopropyl carbo
  • Nyl group cyclobutyl carbo yl group, cyclopentyl carbo ol group or cyclohexyl carbo ol group.
  • Preferable is a cyclopropyl carbo group.
  • C—C alkylcarbo-oxy group means the above “C—C alkyl group”.
  • “2 7 2 7 carbonyl group” is a group bonded to an oxygen atom.
  • acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pentanoyloxy, bivalyloxyl, valeryloxy or isovaleryloxy group preferably the above-mentioned “C—C
  • C—C alkoxycarbo group is the above “C—C alkoxy group”.
  • a “group” is a group bonded to a carbo group.
  • the “C—C alkoxy group” is a carbocyclic group.
  • the “mono C—C alkylamino group” means a single “C—C alkyl group”.
  • the “di- (C—C alkyl) amino group” is the same or different two groups
  • the “C—C alkyl group” is a group bonded to an amino group.
  • a pentylamino or N-ethyl-N isopentylamino group preferably a group in which two identical or different “C—C alkyl groups” are bonded to an amino group (di- (C—C
  • 1 4 14 alkyl more preferably a dimethylamino group, a jetylamino group, or an N-ethyl-N-methylamino group (di- (C-C alkyl) amino group), and even more preferably.
  • the “mono- (C 1 -C alkyl) aminocarbole group” means one “
  • methylaminocarbonyl group or ethylaminocarbonyl group (mono- (C—C And a methylamino carbo ol group.
  • a di- (C—C alkyl) amino carbo ol group is preferred. Is the same or different
  • a group in which an amino group to which the two “C-C alkyl groups” are bonded is bonded to a carbonyl group
  • Group attached to the carbonyl group preferably an amino group in which two identical or different “CC alkyl groups” are bonded.
  • the “mono (C—C alkyl) aminocarbo-loxy group” is a single group.
  • the carbo group to which the “mono (C C alkyl) amino group” is bonded is bonded to an oxygen atom.
  • 1 4 alkylamino group is a group in which a carbocycle group is bonded to an oxygen atom (mono (C C alkyl) aminocarboxoxy group), and more preferably a methylaminocarboxyl group.
  • a bonyloxy group and more preferably a methylaminocarbo-loxy group.
  • di- (C—C alkyl) aminocarbo-loxy group means
  • the carbo group to which the “Zee (C C alkyl) amino group” is bonded is bonded to the oxygen atom.
  • One carbonyl group to which the above-mentioned “Zee (CC alkyl) amino group” is bonded is an oxygen atom.
  • a carbo group to which a “C alkyl group” is bonded is a group bonded to an amino group.
  • acetoamide group or an ethylcarbo-lumino group (mono-C-C-a).
  • “mono-C-C alkylsulfo-lumino group” means one of the above-mentioned "C
  • a sulfo group having a —C alkyl group is a group bonded to an amino group.
  • a group in which a bonded sulfo group is bonded to an amino group (mono-C-C alkyl sulfo group)
  • a methylsulfo-lumino group or an ethylsulfo-lumino group preferably a methylsulfo-lumino group or an ethylsulfo-lumino group.
  • C 1 -C cycloalkyl group means a cyclopropyl group, cyclobutyl
  • a cyclopentyl group or a cyclohexyl group and preferably a cyclopropyl group.
  • the “C 1 -C aryl group optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group a” is independently selected from substituent group a 1 To 5 groups
  • 1-naphthyl group which may be substituted with a group, and even more preferably, the 2- and 6-positions are substituted with C—C alkyl groups.
  • -Lusulfo-Luamino group Force substituted with one selected group, 1-naphthyl group; (2-position and 3-position or 2-position and 4-position) is [C-C alkyl group, C-C alkoxy group
  • 1-naphthyl group substituted with, and particularly preferred is a fullerene substituted with 5- and 6-position S-methyl groups and further substituted with CC alkyl groups at 2- and 3-positions.
  • the “C—C aryl group optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from the substituent group a” is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine group.
  • the “heterocyclic group optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group b” is 1 to 5 independently selected from substituent group b.
  • it represents a pyridyl group, 1,3 benzodioxol group or 1,4 benzodioxanyl group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group b. .
  • a phenyl group condensed with a C 1 -C cycloalkane optionally substituted with 1 to 3 groups independently selected from substituent group b is substituted Independent of base group b
  • “Fused ring group” Preferably, it may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from Substituent Group b 5, 6, 7, 8-tetrahydro-1 naphthyl group or 2, 3-dihydro 1H-indane 4 — Indicates a group.
  • ⁇ 16 alkyl group '' is the above-mentioned ⁇ C C-terminated group '' substituted with one group selected from the substituent group c.
  • a phenyl group optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group d is 1 to 1 independently selected from substituent group d. This is a phenyl group which may be substituted with 5 groups.
  • Preferable is a phenyloxy group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from (a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group), and more preferably ( A fluorine group which may be substituted with one or two groups independently selected from a fluorine atom, a chlorine atom and a trifluoromethyl group, and even more preferably, a 4-chlorophenol group, It is a 3-cyclohexane-oxy group or a 2,4-dicyclo-phenoxy group.
  • the "phenolthio group optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group d" is 1 to 1 independently selected from substituent group d.
  • a phenylthio group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from (a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group) is preferable.
  • "a phenylmethyl group optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group d” is 1 to 1 independently selected from substituent group d. It is a phenylmethyl group which may be substituted with 5 groups.
  • it is substituted with 1 to 3 groups independently selected from (a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group), and may be a phenylmethyl group.
  • a phenylmethyloxy group optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group d is 1 to 1 selected independently from substituent group d.
  • Preferable is a phenylmethyloxy group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from (a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group), and more preferable.
  • a phenylmethyloxy group which may be substituted with one or two groups selected from a phenylmethyloxy group or one group selected from (a fluorine atom and a chlorine atom)
  • Even more preferred are a phenylmethyloxy group, a 4-fluorophenylmethyloxy group, a 3-fluorophenylmethyloxy group, a 3-chlorophenylmethyloxy group, or a 2,4-difluorophenylmethyloxy group.
  • the "phenolthiomethyl group optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group d” is 1 to 1 selected independently from substituent group d. It is a phenylthiomethyl group which may be substituted with 5 groups.
  • a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group is a phenylthiomethyl group which may be substituted with 1 to 3 groups which are also independently selected.
  • a phenylcarbonyl group optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group d is independently selected from substituent group d.
  • This is a phenylcarbo group which may be substituted with 1 to 5 groups.
  • it is substituted with 1 to 3 groups independently selected from (a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group) !, may! /, A phenylcarbo -Lu group.
  • substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group d is a phenylalkylamino group which may be substituted with 1 to 5 groups independently selected from the substituent group d. Preferably, it is substituted with 1 to 3 groups independently selected from (a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group) !, may! It is a group.
  • a phenylsulfo-lumino group optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group d is independently selected from substituent group d.
  • a phenylsulfo-lumino group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from (a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group), and more
  • a phenylsulfo-lumino group substituted with 1 to 3 groups independently selected from (a chlorine atom and a methyl group) or a force (a fluorine atom, a chlorine atom and a trifluoromethyl group) is also independent.
  • a phenylsulfo-lumino group which may be substituted with one or two groups selected from the above, and even more preferably, a (2, 4 diclonal phenyl) sulfo-lamino group or (2, 4 Dichloromethane 5-methylphenol) sulfo-lumino group.
  • a phenylaminocarboxoxy group optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group d is independently selected from substituent group d. Substituted with 1 to 5 groups !, may! /, A phenaminocarboxoxy group. Preferably, it is a phenylaminocarboxoxy group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from (a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group).
  • the "optionally substituted phenylcarboamino group optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group d” is independently selected from substituent group d. Substituted by 1 to 5 groups !, may! /, A phenoxycarbolamamino group. Preferably, it is a phenyl group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from (a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group).
  • a phenylaminocarbolumino group optionally substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group d is independently selected from substituent group d. 1 Substituted with 5 groups !, may! /, Phenylaminocarbolamino groups.
  • a phenylaminocarbolamino group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from (a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a trifluoromethyl group) is preferable.
  • the “2 7 1 alkyl group” is a group that has been substituted with one of the above “C—C alkoxycarbo group”.
  • C—C substituted with one C—C alkoxycarbo group is used.
  • the “2 7 1 alkoxy group” is substituted with one of the above “c-C alkoxycarbo group”.
  • C—C alkoxy group means one“ di- (C—C alkyl) aminocarbol ”.
  • the preferred general formula (I) is the general formula (la).
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • preferred R 2 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a difluoromethyl group, and more preferred R 2 is a methyl group.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is independently selected from a phenyl group substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group a or independently from substituent group a 1 Through 3 groups
  • R 1 may be a substituted 1-naphthyl group, and R 4 is more preferably a phenyl group or a substituent group substituted with 1 to 5 groups independently selected from the substituent group e.
  • 1 is a naphthyl group which may be substituted with 1 to 3 groups independently selected from e, and more preferably R 4 is substituted with C-C alkyl groups at the 2- and 6-positions.
  • a phenyloxy group optionally substituted by one or two groups independently selected from (a fluorine atom, a chlorine atom and a trifluoromethyl group), (a fluorine atom, a chlorine atom and a trifluoromethyl group) Substituted with 1 or 2 groups independently selected from a phenylmethyl group optionally substituted by 1 or 2 groups and (fluorine atom, chlorine atom and trifluoromethyl group) , Even!
  • the 4-position is [2-peptidyl-oxy group, 2-penti-dioxy group, (2,4 dichlorophenyl) sulfo-lumino group and (2,4 dichloro-5-methylphenol) sulfo-lumino group] Substituted with one group selected from the above, and further substituted with a 3-position carbyl group, a phenyl group; a 1-naphthyl group; a 2- or 3-position (a methyl group and Ethyl group) Substituted with one group selected from: 1 naphthyl group; 4-position (fluorine atom, 4 chlorophenyl group, 3 chlorophenoxy group, 2, 4 dichroyl phenoxy group, A phenylmethyl group, a 4-fluorophenylmethyloxy group, a 3-fluorophenylmethyloxy group, a 3-chloromethylmethyloxy group, and a 2,4-difluorophenylmethyloxy group).
  • 1-naphthyl group 1-naphthyl group substituted at the 2- and 4-positions with two groups independently selected from (methyl group and ethyl group); or 2- and 3-positions (methyl group and ethyl group) 1) a naphthyl group, which may be substituted with two independently selected groups and further substituted with a 4-position acetyl group; and the most preferred R 4 is the 2-position and Z Or the 3rd position is independently selected from (methyl group and ethyl group) Optionally substituted with one or two groups, a 1-naphthyl group Ru.
  • R 4 is preferably substituted with 1 to 5 groups independently selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group and an ethyl group.
  • R 4 is more preferably a naphthyl group, and the 2-position and the Z- or 3-position are substituted with 1 or 2 groups independently selected from (methyl group and ethyl group), and the 4-position 5-, 6-, 7- and Z- or 8-positions are 1-naphthyl groups substituted by 1 to 3 groups independently selected from (fluorine and chlorine atoms), and even more Preferred R 4 is substituted with a 2-position acetyl group or an ethyl group, and the 4-position, 5-position, 6-position, 7-position and Z-position or 8-position are independently from (fluorine atom and chlorine atom).
  • n is preferably 1.
  • the cercosporamide derivatives having the general formula (I) of the present invention, pharmacologically acceptable salts or esters thereof are all isomers (ketoenol isomers, diastereoisomers, optical isomers, rotational isomers). Etc.).
  • the cercosporamide derivative having the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof or an ester thereof has various isomers since an asymmetric carbon atom exists in the molecule.
  • these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention includes all of these heterogeneous substances and a mixture of these isomers in an arbitrary ratio.
  • the cercosporamide derivative having the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof or an ester thereof has various geometric isomers since double bonds exist in the molecule.
  • these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention includes all of these heterogeneous substances and a mixture of these isomers in an arbitrary ratio.
  • stereoisomers as described above can be synthesized by synthesizing the compound according to the present invention using the force of using a stereospecific raw material or a compound, or using the method of asymmetric synthesis or asymmetric induction. If desired, the compound according to the present invention can be obtained by isolation using a conventional optical resolution method or separation method.
  • a cercosporamide derivative having the general formula (la), a pharmacologically acceptable salt thereof or an ester thereof is more preferable than a cercosporamide derivative having the general formula (lb), a pharmacologically acceptable salt or an ester thereof. is there.
  • the "pharmacologically acceptable salt” means that the cercosporamide derivative having the general formula (I) of the present invention is reacted with an acid when it has a basic group such as an amino group.
  • an acidic group such as a force lpoxyl group, it can be converted into a salt by reacting with a base, so that salt is shown.
  • the salt based on the basic group is preferably a hydrohalide such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchloric acid.
  • Inorganic salts such as salts, sulfates and phosphates; alkyl sulfonates such as methanesulfonate and ethanesulfonate; halogenated alkylsulfonates such as trifluoromethanesulfonate; Sulphonate, allyl sulphonate such as p-toluene sulphonate; or acetate, malate, fumarate, succinate, succinate, ascorbate, tartrate, oxalic acid Examples thereof include organic acid salts such as salts and maleates, and most preferred are hydrogen halide salts, inorganic acid salts or organic acid salts.
  • the salt based on an acidic group is preferably an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt or lithium salt; an alkaline earth metal salt such as calcium salt or magnesium salt; or an aluminum salt.
  • alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt or lithium salt
  • alkaline earth metal salt such as calcium salt or magnesium salt
  • aluminum salt such as aluminum salt.
  • metal salts such as iron salts can be mentioned, and alkali metal salts are most preferred.
  • the cercosporamide derivative having the general formula (I) of the present invention a pharmacologically acceptable salt or an ester thereof is left in the atmosphere or absorbs moisture in a purification or preparation process, and is adsorbed with water.
  • the hydrate is also included in the salt of the present invention.
  • the cercosporamide derivative having the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof or an ester thereof may absorb a certain other solvent and become a solvate.
  • Such solvates are also encompassed by the salts of the present invention.
  • ester in the above refers to the ester of the compound (I) of the present invention because it has a hydroxy group and can be converted into an ester.
  • Such an ester includes "hydroxy group” Esters whose ester residues are “general protecting groups” or “protecting groups that can be cleaved by biological methods such as hydrolysis in vivo”! Uh.
  • an ester whose ester residue is a “protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis” is used.
  • the "general protecting group” refers to a protecting group that can be cleaved by a chemical method such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, or photolysis.
  • the "general protecting group" for the "ester of hydroxy group” is preferably a formyl group, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivalol, parrel, isovaleryl, otatanyl, nonanoyl, decanol.
  • Benzoyl, ⁇ -naphthoyl, j8-naphtholyl group such as naphthoyl, 2 bromobenzoyl, halogenated aryl group such as 4-chlorobenzoyl, 2, 4, 6 trimethylbenzoyl, 4 toluoyl, etc.
  • Alkoxycarbonyl group tetrahydropyran 2-yl, 3-bromotetrahydropyran —2-yl, 4-methoxytetrahydropyran-1-yl, tetrahydrothiopyran-1-yl, 4-methoxytetrahydrothiopyran-one “Tetrahydrobiral or tetrahydrothiopyranyl group” such as 4-yl; “tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group” such as tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrothiofuran-2-yl; Trees such as trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiisopropyl silyl, methyl di-t-butylsilyl, triisopropylpropylsilyl (C—C
  • silica group such as rusilyl or di (C—C alkyl) arylsilyl group; methoxymethyl 1, 1 Dimethyl 1-methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, butoxymethyl, t butoxymethyl groups such as butoxymethyl, 2
  • Alkoxymethyl groups such as alkoxymethylated; 1 ethoxyethyl, C 1 -C alkoxyethyl groups such as 1 (isopropoxy) ethyl, 2, 2, 2-trichlorodiethyl, etc.
  • Substituted Echiru group such as a halogen modified butyl group; benzyl, a-naphthylmethyl, beta-naphthylmethyl, Jifuwenirumechiru, triphenylmethyl, alpha Nafuchirujifue two Rumechi Le, with one to three Ariru groups such as 9-anthrylmethyl Replaced C -C alk
  • a aralkyl such as a C 1 -C alkyl group substituted with 1 to 3 aryl groups substituted with
  • alkoxy carboxy group such as buroxy carboyl, aroxy carbo carbonyl; benzyloxy carboyl, 4-methoxy benzyloxy carbo 1 or 2 CC alkoxy or-, such as 4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2 bis-benzyloxycarbonyl, 4-trobenzyloxycarbonyl
  • An aryl ring substituted with a tro group may be an “aralkyloxycarbonyl group”, preferably an alkylcarbonyl group, a silyl group or an aralkyl group.
  • Protecting group that can be cleaved in vivo by a biological method such as hydrolysis means that a free acid or a salt thereof is cleaved by a biological method such as hydrolysis in the human body.
  • a protective group is used to determine whether or not such a derivative is capable of being administered to a laboratory animal such as a rat or mouse by intravenous injection, and then examining the body fluid of the animal to determine whether the original compound or its pharmacologically acceptable. That can be detected.
  • protecting group that can be cleaved by a biological method such as hydrolysis in vivo according to "ester of hydroxy group", preferably formyloxymethyl, acetoxymethyl, or pionyloxy is preferable.
  • “Phthalidyl group” such as xylphthalidyl; “alkylcarbol group”; aryl hydrocarbon group such as benzoyl, ⁇ -naphthoyl, ⁇ naphthoyl, halogenated aryl carbonate group such as 2 bromobenzoyl, 4-chlorobenzoyl 2, 4, 6 Trimethylbenzo C, C alkylated aryl group such as 4-toluoyl, 4-a-soy
  • Methyl benzoyl group such as oral benzoyl, C—C alkoxy carboyl group such as 2- (methoxycarbol) benzoyl, 4-phenol
  • Aryl group such as aryl group such as azolyl group; “half ester salt residue of succinic acid”; “phosphate ester salt residue”; “ester forming residue such as amino acid”; Force rubamoyl substituted with 1 or 2 CC alkyl groups
  • a “1 (acyloxy) alkyloxycarboxyl group such as bivalyloxymethyloxycarboxyl.
  • Methods for selecting and producing "esters of hydroxy groups" having "protecting groups that can be cleaved by biological methods such as hydrolysis in vivo" include, for example, Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985, Development of pharmaceuticals 7 ⁇ Molecular design Yodogawa Shoten Published in 1990. Examples of the present compound include acetate, pivaloate, benzoate and the like.
  • the cercosporamide derivative having the general formula (I) of the present invention, its pharmacologically acceptable salt or its ester is preferably the cercosporamide derivative having the general formula (I) of the present invention or its pharmacologically acceptable. Salt.
  • Me represents a methyl group
  • Et represents an ethyl group
  • nPr represents a normal propyl group
  • iPr represents an isopropyl group
  • cPr represents a cyclopropyl group
  • nBu represents a normal butyl group
  • Ph represents a phenol group
  • 1 Naph represents 1 naphthyl group
  • 4-F-C H represents a 4-fluorophenol group
  • 2,3-di-F-C H represents a 2,3 difluorophenol group
  • Naph represents 2 ethyl 4-methyl-1-naphthyl group
  • 3- C1-2, 6-di-F-C H represents a 3-chloro-1,6-difluorophenol group
  • Naph represents 2-butyl- 1-naphthyl group
  • CC represents a carbon-carbon triple bond
  • 4-Py represents a 4-pyridyl group
  • Ph (A) represents 5, 6, 7, 8-tetrahydro-1-naphthyl group
  • Ph (B) represents 2,3 dihydro 1H indan 4yl group
  • Ph (C) represents 2,3 dihydro-1,4 benzodioxin-5-yl group
  • Ph (D) represents a 1,3 benzodioxolane 4yl group.

Abstract

　本発明は、良好な血糖低下作用を有し、糖尿病の治療薬及び／又は予防薬において有用である新規セルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルに関する。 【解決手段】 　一般式（Ｉ） ［式中、 　Ｘは、酸素原子等を示し、Ｒ1は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基を示し、Ｒ３は、水素原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ４は、置換基群ａから独立に選択される１乃至５個の基で置換されていてもよいＣ６－Ｃ１０アリール基等を示し、ｎは、１、２又は３を示し、置換基群ａは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシ基、Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシ基等を示す。］を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル。

Description

明 細 書
新規セルコスポラミド誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、医薬、殊に血糖低下作用を有する新規セルコスポラミド誘導体、その薬 理上許容される塩又はそのエステルに関する。
[0002] また、本発明は、新規セルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はその エステルを有効成分として含有する糖尿病 (特に Π型糖尿病）の治療薬及び Z又は 予防薬に関する。
背景技術
[0003] セルコスポラミドは真菌類の Cercosporidium henningsiiの培養液から単離された天 然物である (特許文献 1、非特許文献 1、非特許文献 2、非特許文献 3)。またその誘 導体としてセルコスポラミドのヒドロキシル基をエーテル結合でィ匕学修飾した誘導体 が公知であり、セルコスポラミドを含め、農薬や抗真菌剤として有用であることが報告 されている（特許文献 1)。しかし、セルコスポラミドおよびそのエーテル誘導体に血糖 低下作用があることは知られていない。さらに、既に公知のセルコスポラミド誘導体は 、その 4位力ルバモイル基の窒素原子上に置換基を有しておらず、単純な 4位力ルバ モイル基（ CONH )以外のセルコスポラミド誘導体は報告されて 、な!/、。
2
特許文献 1：米国特許第 4983587号公報
非特許文献 1 :J. Org. Chem., 56, 909-910 (1991).
非特許文献 2 : Tetrahedron, 48, 4747-4766 (1992).
非特許文献 3 : Molecular and Cellular Biology, 14, 1017-1025(1994).
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明者らは、糖尿病等の治療薬及び Z又は予防薬の開発を目的として鋭意研 究を行 ヽ、セルコスポラミドの 4位力ルバモイル基の窒素原子上に置換基を有する新 規セルコスポラミド誘導体が良好な血糖低下作用を有していることを見出し、本発明 を完成した。 [0005] 即ち、本発明は、糖尿病 (特に II型糖尿病)の治療薬または予防薬として有用な、 新規セルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルを提供する 課題を解決するための手段
[0006] 本発明は、（1)一般式 (I)
[0007] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0008] [式中、
Xは、酸素原子、式 =N— O— R5で表わされる基又は式 =N— R5で表わされる基 を示し、
R1は、水素原子又は C -Cアルキル基を示し、
1 6
R2は、水素原子、 C -Cアルキル基又は C -Cハロゲン化アルキル基を示し、
1 6 1 6
R3は、水素原子又は C -Cアルキル基を示し、
1 6
R4は、置換基群 aから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよい C
6
— C ァリール基、置換基群 bから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されてい
10
てもよい複素環基又は置換基群 bから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されて いてもよい C -Cシクロアルカンと縮環しているフエ-ル基を示し、
3 6
R5は、 C—Cアルキル基、 C—Cハロゲン化アルキル基、 C—Cァルケ-ル基、
1 6 1 6 2 6
C—Cアルキニル基又は置換基群 cから選択される 1個の基で置換されている C
2 6 1
Cアルキル基を示し、
6
nは、 1、 2又は 3を示し、 置換基群 aは、ハロゲン原子、 C Cアルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基、
1 6 1 6
C— Cァルケ-ル基、 C— Cアルキ-ル基、 C— Cアルコキシ基、 C— Cハロゲ
2 6 2 6 1 6 1 6 ン化アルコキシ基、 C—Cァルケ-ルォキシ基、 C—Cアルキ-ルォキシ基、（C
2 6 2 6 1
— cアルコキシ） （C— Cアルキル）基、（C— Cァルケ-ルォキシ） （C— C
6 1 6 2 6 1 6 アルキル）基、（C— Cアルキ-ルォキシ） （C— Cアルキル）基、 C— Cアルキ
2 6 1 6 1 6 ルチオ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C Cアルキルカルボ-ル基、 C Cシ
2 7 4 7 クロアルキルカルボ-ル基、 C Cアルキルカルボ-ルォキシ基、 C Cアルコキ
2 7 2 7 シカルボ-ル基、アミノ基、モノ一 C— Cアルキルアミノ基、ジ一（C— Cアルキル）
1 6 1 6 アミノ基、モノ （C— Cアルキル）ァミノカルボ-ル基、ジ—（C— Cアルキル）アミ
1 6 1 6
ノカルボ-ル基、モノ （C— Cアルキル）ァミノカルボ-ルォキシ基、ジ—（C— C
1 6 1 6 アルキル）ァミノカルボ-ルォキシ基、モノー C—Cアルキルカルボ-ルァミノ基、モ
2 7
ノー C— Cアルキルスルホ -ルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基、置換
1 6
基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよいフエ-ルォキシ 基、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよいフエ- ルチオ基、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよい フエニルォキシメチル基、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換さ れていてもよいフエニルメチルォキシ基、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個 の基で置換されて 、てもよ 、フエ-ルチオメチル基、置換基群 dから独立に選択され る 1乃至 5個の基で置換されていてもよいフエ-ルォキシカルボ-ル基、置換基群 d 力 独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよいフエ-ルカルポ-ルァ ミノ基、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよいフエ ニルスルホ -ルァミノ基、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換され ていてもよいフエニルァミノカルボ-ルォキシ基、置換基群 dから独立に選択される 1 乃至 5個の基で置換されて!、てもよ!/、フエ-ルォキシカルボ-ルァミノ基、置換基群 d 力 独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよいフエ-ルァミノカルボ- ルァミノ基、 1個のカルボキシル基で置換されている C— Cアルキル基、 1個の C -
1 6 2
Cアルコキシカルボ-ル基で置換されている C—Cアルキル基、 1個の C—Cアル
7 1 6 2 7 コキシカルボ-ル基で置換されている C—Cアルコキシ基及び 1個のジー（C—C アルキル）ァミノカルボ-ル基で置換されている C—Cアルコキシ基力 なる群を示
1 6
し、
置換基群 bは、ハロゲン原子、 C Cアルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基、
1 6 1 6
C Cアルコキシ基、 C Cアルキ-ルォキシ基、ヒドロキシ基及びカルボキシル
1 6 2 6
基からなる群を示し、
置換基群 cは、 C—Cシクロアルキル基、フエ-ル基、ヒドロキシ基、カルボキシル
3 6
基、 C—Cアルキルカルボニル基及び C—Cアルコキシカルボ-ル基からなる群を
2 7 2 7
示し、
置換基群 dは、ハロゲン原子、 C Cアルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基
1 6 1 6
及び C Cアルコキシ基からなる群を示す。 ]
1 6
を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルに関す る。
[0009] 本発明において、好適には、
(2) (1)において、
一般式 (I)が、一般式 (la)であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩 又はそのエステル、
[0010] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[0011] (3) (1)又は（2)において、
が、酸素原子又は式 = N O で表わされる基であるセルコスポラミド誘導体、 その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(4) (1)乃至（3)から選択される 、ずれか一項にお 1ヽて、 R5が、メチル基、ェチル基、プロピル基、 2—プロべ-ル基又はシクロプロピルメチ ル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(5) (1)又は（2)において、
Xが、酸素原子であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はその エステル、
(6) (1)乃至（5)力 選択される 、ずれか一項にお 、て、
R1が、水素原子であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はその エステル、
(7) (1)乃至（6)力も選択される 、ずれか一項にお 、て、
R2が、水素原子、メチル基、ェチル基又はジフルォロメチル基であるセルコスポラミ ド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(8) (1)乃至（6)力 選択される 、ずれか一項にお 、て、
R2が、メチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はその エステル、
(9) (1)乃至（8)力も選択される 、ずれか一項にお 、て、
R3が、水素原子であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はその エステル、
(10) (1)乃至（9)から選択されるいずれか一項において、
R4力 置換基群 aから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されているフエ-ル 基又は置換基群 aから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい 1— ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステ ル、
(11) (1)乃至（9)力も選択される 、ずれか一項にお 、て、
R4力 置換基群 eから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されているフエニル 基又は置換基群 eから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい 1— ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステ ル
[置換基群 eは、ハロゲン原子； C Cアルキル基； C Cハロゲン化アルキル基; c -cァルケ-ル基； C—Cアルコキシ基； C—Cアルキ-ルォキシ基；（C—C
2 6 1 6 2 6 1 6 アルコキシ） （c— Cアルキル）基；（C— Cアルキ-ルォキシ） （C— Cアルキ
1 6 2 6 1 6 ル）基；ヒドロキシ基；カルボキシル基； C—Cシクロアルキルカルボ-ル基； C—C
4 7 2 7 アルコキシカルボ-ル基；ジ一（C—Cアルキル）ァミノカルボ-ル基；ジ一（C—C
1 6 1 6 アルキル）ァミノカルボ-ルォキシ基；モノー C Cアルキルスルホ -ルァミノ基；シ
1 6
ァノ基;ニトロ基；（フッ素原子、塩素原子、メチル基及びトリフルォロメチル基)から独 立に選択される 1乃至 3個の基で置換されて!、てもよ!/、フエ-ルォキシ基、フエ-ル チォ基、フエ-ルォキシメチル基、フエ-ルメチルォキシ基、フエニルォキシカルボ- ル基、フエ-ルカルポ-ルァミノ基又はフエ-ルスルホ -ルァミノ基； 1個のカルボキシ ル基で置換されている C— Cアルキル基；並びに 1個の C— Cアルコキシカルボ-
1 6 2 7
ル基で置換されている C Cアルキル基からなる群を示す]、
1 6
(12) (1)乃至（9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、 2位及び 6位が C Cアルキル基で置換されていて更に（3位、 4位及び
1 3 Z 又は 5位）が [C—Cァノレキノレ基、 C—Cァノレキニノレオキシ基、 C—Cァノレキニノレ
1 3 2 6 2 6
ォキシメチル基、（塩素原子及びメチル基)力 独立に選択される 1乃至 3個の基で置 換されて ヽるフエ-ルメチルォキシ基並びに (塩素原子及びメチル基)力 独立に選 択される 1乃至 3個の基で置換されているフエ-ルスルホ -ルァミノ基]から独立に選 択される 1乃至 3個の基で置換されているフエ-ル基； 1—ナフチル基；（2位、 3位若 しくは 4位）が [ハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 C—Cハロゲン化アルキル基、 C
1 6 1 6
—Cアルコキシ基、 C—Cアルキ-ルォキシ基、 C—Cアルコキシカルボ-ル基、
1 6 2 6 2 7
(フッ素原子、塩素原子及びトリフルォロメチル基)から独立に選択される 1又は 2個の 基で置換されていてもよいフエニルォキシ基、（フッ素原子、塩素原子及びトリフルォ ロメチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよいフエ-ルメ チルォキシ基並びに（フッ素原子、塩素原子及びトリフルォロメチル基)から独立に選 択される 1又は 2個の基で置換されて!、てもよ!/、フエ-ルスルホ -ルァミノ基]力も選 択される 1個の基で置換されて ヽる 1 ナフチル基；（2位及び 3位若しくは 2位及び 4 位）が [C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cアルキ-ルォキシ基並び
1 6 1 6 2 6
に（フッ素原子及び塩素原子)から選択される 1個の基で置換されて ヽるフエ-ルメチ ルォキシ基]力 独立に選択される 2個の基で置換されて 、る 1 ナフチル基；又は（ 2位、 3位及び 4位）が [C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基及び C— Cアルキ
1 6 1 6 2 6
-ルォキシ基]力 独立に選択される 3個の基で置換されて 、る 1 ナフチル基；であ るセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(13) (1)乃至（9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、 5位及び 6位力メチル基で置換されていて更に 2位及び 3位が C Cアルキ
1 3 ル基で置換されて!、るフヱ-ル基； 2位及び 6位力メチル基で置換されて!、て更に 4 位が [2—プチ-口キシ基、 2 ペンチ-口キシ基、（2, 4 ジクロロフエ-ル）スルホ -ルァミノ基及び（2, 4 ジクロロ 5 メチルフエ-ル)スルホ -ルァミノ基]力 選 択される 1個の基で置換されて 、てまた更に 3位カ チル基で置換されて 、てもよ ヽ フエニル基； 1 ナフチル基； 2位若しくは 3位が (メチル基及びェチル基)から選択さ れる 1個の基で置換されて 、る 1 ナフチル基； 4位が（フッ素原子、 4 -クロ口フエ二 ルォキシ基、 3 クロ口フエ-ルォキシ基、 2, 4 ジクロ口フエ-ルォキシ基、フエ-ル メチルォキシ基、 4 フルオロフェ-ルメチルォキシ基、 3—フルオロフェ-ルメチル ォキシ基、 3 クロ口フエ-ルメチルォキシ基及び 2, 4 ジフルオロフェ -ルメチルォ キシ基)から選択される 1個の基で置換されて ヽる 1 ナフチル基； 2位及び 4位が (メ チル基及びェチル基)から独立に選択される 2個の基で置換されている 1 ナフチル 基;又は 2位及び 3位が (メチル基及びェチル基)カゝら独立に選択される 2個の基で置 換されて!/、て更に 4位力 Sメチル基で置換されて 、てもよ ヽ 1 ナフチル基；であるセ ルコスボラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(14) (1)乃至（9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、 2位及び Z又は 3位が (メチル基及びェチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されて 、る 1—ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上 許容される塩又はそのエステル、
(15) (1)乃至（9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基及びェチル基力 独立に選択さ れる 1乃至 5個の基で置換されて 、る 1 ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体、 その薬理上許容される塩又はそのエステル、 ( 16) ( 1)乃至（9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、 2位及び Z又は 3位が (メチル基及びェチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていて、かつ、 4位、 5位、 6位、 7位及び Z又は 8位が（フッ素原 子及び塩素原子)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されている 1 ナフチ ル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
( 17) ( 1)乃至（9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、 2位力 Sメチル基又はェチル基で置換されていて、かつ、 4位、 5位、 6位、 7位 及び Z又は 8位が (フッ素原子及び塩素原子)から独立に選択される 1乃至 3個の基 で置換されて 、る 1—ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容さ れる塩又はそのエステル、
( 18) ( 1)乃至（9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基及びェチル基力 独立に選択さ れる 1乃至 5個の基で置換されて 、る 1 ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体又 はその薬理上許容される塩、
( 19) ( 1)乃至（9)から選択されるいずれか一項において、
R4が、 2位及び Z又は 3位が (メチル基及びェチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていて、かつ、 4位、 5位、 6位、 7位及び Z又は 8位が（フッ素原 子及び塩素原子)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されている 1 ナフチ ル基であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(20)
Figure imgf000010_0001
ヽて、
R4が、 2位力 Sメチル基又はェチル基で置換されていて、かつ、 4位、 5位、 6位、 7位 及び Z又は 8位が (フッ素原子及び塩素原子)から独立に選択される 1乃至 3個の基 で置換されている 1 ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容 される塩、
(21) ( 1)乃至（20)から選択されるいずれか一項において、
nが 1であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(22) ( 1)において、
一般式 (I)が、一般式 (la)であり、 Xが、酸素原子又は式 =N O— R5で表わされ る基であり、 R5が、メチル基、ェチル基、プロピル基、 2—プロぺニル基又はシクロプ 口ピルメチル基であり、 R1が、水素原子であり、 R2が水素原子、メチル基、フッ素原子 又は塩素原子であり、 R3が、水素原子であり、 R4が、置換基群 aから独立に選択され る 1乃至 5個の基で置換されているフエ-ル基又は置換基群 aから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されて!、てもよ!/、 1 ナフチル基であり、 nが 1であるセルコスポ ラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(23) (1)において、
一般式 (I)が、一般式 (la)であり、 Xが、酸素原子であり、 R1が、水素原子であり、 R 2が、メチル基であり、 R3が、水素原子であり、 R4が、置換基群 eから独立に選択され る 1乃至 5個の基で置換されているフエ-ル基又は置換基群 eから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい 1 ナフチル基であり、 n力 1であるセルコス ボラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(24) (1)において、
一般式 (I)が、一般式 (la)であり、 Xが、酸素原子であり、 R1が、水素原子であり、 R 2が、メチル基であり、 R3が、水素原子であり、 R4が、 2位及び 6位が C—Cアルキル
1 3 基で置換されていて更に（3位、 4位及び Z又は 5位）が [C Cアルキル基、 C C
1 3 2 アルキ-ルォキシ基、 C—Cアルキニルォキシメチル基、（塩素原子及びメチル基）
6 2 6
力 独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されているフエ-ルメチルォキシ基並び に (塩素原子及びメチル基)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されている フエ-ルスルホ -ルァミノ基]から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されている フエ-ル基； 1—ナフチル基；（2位、 3位若しくは 4位）が [ハロゲン原子、 C— Cアル
1 6 キル基、 c Cハロゲン化アルキル基、 C Cアルコキシ基、 C Cアルキニルォ
1 6 1 6 2 6
キシ基、 C— Cアルコキシカルボ-ル基、（フッ素原子、塩素原子及びトリフルォロメ
2 7
チル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよいフエ-ルォキ シ基、（フッ素原子、塩素原子及びトリフルォロメチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されて 、てもよ 、フエ-ルメチルォキシ基並びに（フッ素原子、塩素 原子及びトリフルォロメチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されてい てもよ 、フエ-ルスルホ -ルァミノ基]から選択される 1個の基で置換されて!、る 1—ナ フチル基；（2位及び 3位若しくは 2位及び 4位）が [C Cアルキル基、 C Cアル
1 6 1 6 コキシ基、 c -cアルキニルォキシ基並びに (フッ素原子及び塩素原子)から選択さ
2 6
れる 1個の基で置換されているフエニルメチルォキシ基]から独立に選択される 2個の 基で置換されている 1 ナフチル基；又は（2位、 3位及び 4位）が [C -Cアルキル
1 6 基、 C -Cアルコキシ基及び C -Cアルキ-ルォキシ基]から独立に選択される 3
1 6 2 6
個の基で置換されている 1 ナフチル基;であり、 n力 1であるセルコスポラミド誘導 体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(25) (1)において、
一般式 (I)が、一般式 (la)であり、 Xが、酸素原子であり、 R1が、水素原子であり、 R 2が、メチル基であり、 R3が、水素原子であり、 R4が、 5位及び 6位力メチル基で置換さ れていて更に 2位及び 3位が C Cアルキル基で置換されているフエ-ル基； 2位及
1 3
び 6位力メチル基で置換されて!、て更に 4位が [2 プチ-口キシ基、 2 ペンチ-口 キシ基、（2, 4 ジクロロフエ-ル)スルホ -ルァミノ基及び（2, 4 ジクロロ一 5—メチ ルフヱ-ル)スルホ -ルァミノ基]から選択される 1個の基で置換されていてまた更に 3 位力メチル基で置換されて 、てもよ 、フエ-ル基； 1 ナフチル基； 2位若しくは 3位 が (メチル基及びェチル基)カゝら選択される 1個の基で置換されて ヽる 1—ナフチル 基； 4位が（フッ素原子、 4 クロ口フエ-ルォキシ基、 3 クロ口フエ-ルォキシ基、 2, 4ージクロ口フエ-ルォキシ基、フエ-ルメチルォキシ基、 4 フルオロフェ-ルメチル ォキシ基、 3—フルオロフェ-ルメチルォキシ基、 3—クロ口フエ-ルメチルォキシ基及 び 2, 4 ジフルオロフェ-ルメチルォキシ基）力 選択される 1個の基で置換されて いる 1 ナフチル基； 2位及び 4位が (メチル基及びェチル基)カゝら独立に選択される 2個の基で置換されている 1 ナフチル基；又は 2位及び 3位が（メチル基及びェチル 基)から独立に選択される 2個の基で置換されていて更に 4位カ^チル基で置換され ていてもよい 1—ナフチル基;であり、 nが、 1であるセルコスポラミド誘導体、その薬理 上許容される塩又はそのエステル、
(26) (1)において、
一般式 (I)が、一般式 (la)であり、 Xが、酸素原子であり、 R1が、水素原子であり、 R 2が、メチル基であり、 R3が、水素原子であり、 R4が、 2位及び Z又は 3位が (メチル基 及びェチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されている 1 ナフチル 基であり、 n力 1であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのェ ステル、
(27) (1)において、
Xが、酸素原子であり、 R1が、水素原子であり、 R2が、メチル基であり、 R3が、水素 原子であり、 R4が、置換基群 aから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されてい てもよい C C ァリール基であり、 n力 1であり、置換基群 aが、ハロゲン原子及び
6 10
C— Cアルキル基力 なる群であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される
1 6
塩又はそのエステル、
(28) (1)において、
一般式 (I)が、一般式 (la)であり、 Xが、酸素原子であり、 R1が、水素原子であり、 R 2が、メチル基であり、 R3が、水素原子であり、 R4が、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子、メチル基及びェチル基力 独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されている 1 ナフチル基であり、 n力 1であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩 又はそのエステル、
(29) (1)において、
一般式 (I)が、一般式 (la)であり、 Xが、酸素原子であり、 R1が、水素原子であり、 R 2が、メチル基であり、 R3が、水素原子であり、 R4が、 2位及び Z又は 3位が (メチル基 及びェチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていて、かつ、 4位、 5位、 6位、 7位及び Z又は 8位が (フッ素原子及び塩素原子)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されている 1 ナフチル基であり、 n力 1であるセルコスポラミ ド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、
(30) (1)において、
一般式 (I)が、一般式 (la)であり、 Xが、酸素原子であり、 R1が、水素原子であり、 R 2が、メチル基であり、 R3が、水素原子であり、 R4が、 2位カ チル基又はェチル基で 置換されていて、かつ、 4位、 5位、 6位、 7位及び Z又は 8位が（フッ素原子及び塩素 原子)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されている 1 ナフチル基であり、 nが、 1であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル、 (31) (1)において、
一般式 (I)が、一般式 (la)であり、 Xが、酸素原子であり、 R1が、水素原子であり、 R 2が、メチル基であり、 R3が、水素原子であり、 R4が、フッ素原子、塩素原子、臭素原 子、メチル基及びェチル基力 独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されている 1 ナフチル基であり、 n力 1であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容され る塩、
(32) (1)において、
一般式 (I)が、一般式 (la)であり、 Xが、酸素原子であり、 R1が、水素原子であり、 R 2が、メチル基であり、 R3が、水素原子であり、 R4が、 2位及び Z又は 3位が (メチル基 及びェチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていて、かつ、 4位、 5位、 6位、 7位及び Z又は 8位が (フッ素原子及び塩素原子)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されている 1 ナフチル基であり、 n力 1であるセルコスポラミ ド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(33) (1)において、
一般式 (I)が、一般式 (la)であり、 Xが、酸素原子であり、 R1が、水素原子であり、 R 2が、メチル基であり、 R3が、水素原子であり、 R4が、 2位カ チル基又はェチル基で 置換されていて、かつ、 4位、 5位、 6位、 7位及び Z又は 8位が（フッ素原子及び塩素 原子)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されている 1 ナフチル基であり、 nが、 1であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(34) 一般式 (I)を有する化合物が、
(9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 6 トリメチルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 N— (メシチルメチル） 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド
(9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 4, 6 トリェチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 6 ジメチルベンジル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8—ァセチルー N— [2, 6 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル] —1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべ ンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー N— {4— [ (2, 4 ジクロロベンジル）ォキシ ]—2, 6 ジメ チルベンジル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9 a -ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— (4— { [ (2, 4ージクロロフヱ-ル)スルホ -ル]ァミノ） 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォ キソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— (4— { [ (2, 4 ジクロロ一 5—メチルフエ-ル)スルホ- ノレ]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— (2 ェチル 3, 5, 6 トリメチルベンジル） 1, 7— ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d ]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5 トリメチル 6 プロピルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 6 トリメチルベンジル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [2, 3, 6 トリメチル 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— {4— [ (2—プチ-口キシ)メチル ] 2, 3, 6 トリメチルベ ンジル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒ ドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— {4— [ (2, 4 ジクロロベンジル）ォキシ ]—2, 3, 6 ト リメチルベンジル } 1, 7 ジヒドロキシ 3 メトキシ 9a—メチノレ 9 ォキソ 9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 5, 6, —テトラメチル ベンジル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [2, 3, 5, 6—テトラメチル一 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—(l— ナフチルメチル） 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキ サミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒド 口キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー 4一力ノレボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 クロ口一 1—ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキ シ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2— メチルー 1 ナフチル）メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ブチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (3— ブチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー N— {[2— (ジフルォロメチル）—ナフチル]メチル } 1, 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b , d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチノレ N— [ (4 ブトキシ一 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (プチ— 2—イン— 1—ィルォキシ）—1—ナフチ ル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— { [4— (ペンチ— 2—イン— 1—ィルォキシ）― 1 ナフチル]メチル } 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
メチル 4— [({[(9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 ィル]カルボ-ル}ァ ミノ)メチル ]ー2—ナフトエート、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [(4—フエノキシ 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (4 クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (3—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (2—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチノレ一 N— { [4— (2, 4 ジクロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチ ル}— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— { [4 （ベンジルォキシ） 1 ナフチル]メチル } 1, 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (3 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— ( {4— [ (4 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— ( {4— [ (3 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [ (4— { [4 (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }— 1 -ナフチル)メチル] - 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル N— ({4— [(2, 4 ジフルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフ チル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ({4— [(3 クロ口一 4 フルォロベンジル）ォキシ]― 1 ナフチル }メチル） 1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシ 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ -N- ({4 [(フエ-ルスルホ -ル）ァミノ]— 1—ナフチル }メチル）—9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 3 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチノレ— N— { [4— (2—プチ-口キシ）—2—メチノレ— 1—ナフチノレ] メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒ ドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [2—メチル—4— (2 ペンチ-口キシ） 1—ナフチ ル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ]― 2 メチル - 1 ナフチル }メチル）ー1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシ 9a—メチルー 9 ォキソ -9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (2 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— ({4— [(3 クロ口ベンジル）ォキシ ]—2—メチル 1— ナフチル }メチル）一1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3, 4 トリメチル 1—ナフチル)メチル ]—9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチノレ N— [ ( 2, 3 ジメチノレ 4 プロポキシ 1 ナフチル)メ チル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3 ジメチルー 1—ナフ チル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8—ァセチルー N— { [2, 3 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ） -1—ナ フチル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9 a -ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー 3 エトキシ一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル N—[ (2 ーメチルー 1 ナフチル)メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー 4一力ノレボキサミド、
(9aS)—8 ァセチル一 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル — N [ (2—メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— N— [4— (ブタ 2—ィ-ルォキシ）— 2, 3, 6 トリメチルベンジル] 1, 7 —ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [ (IE)—N—メトキシェタンイミドイル]— 9a—メチ ル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、 (9aS) - l, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [ (IE)— N—メトキシェタンイミドィ ル ]—9a—メチルー N—[ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8— [ ( IE)— N—エトキシェタンイミドイル] 1, 7 ジヒドロキシ 3 メトキ シ—9a—メチルー N— [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a- ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N— [ (2—メチル一 1 ナ フチル)メチル ]—9—ォキソ—8— [ (IE)—N プロポキシェタンイミドイル]— 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS) -8- [ (1Ε) -Ν- (ァリロキシ）エタンイミドイル]—N— (4— { [ (2, 4 ジクロ 口フエ-ル）スルホ -ル]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3 —メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—力 ノレボキサミド、
(9aS)—8— [ (IE) N— (ァリルォキシ）ェタンイミドイル]— 1, 7 ジヒドロキシ— 3 —メトキシ一 9a—メチル N— [ ( 2 メチル 1 ナフチル)メチル] 9 ォキソ 9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8— [ (IE) N— (シクロプロピルメトキシ）エタンイミドイル]— 1, 7 ジヒド ロキシ 3—メトキシ 9a メチル N— [ ( 2 メチル 1 ナフチル)メチル] 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS)— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 8— [ (1E)—N—メチルェ タンイミドイル] N— [ (2—メチルー 1 ナフチル)メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
である（1)に記載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエス テノレ、
(35) 一般式 (I)を有する化合物が、
(9aS)—8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 6 ジメチルベンジル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8—ァセチルー N— [2, 6 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル] —1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべ ンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— (4— { [ (2, 4ージクロロフヱ-ル)スルホ -ル]ァミノ） 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォ キソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— (4— { [ (2, 4 ジクロロ一 5—メチルフエ-ル)スルホ- ノレ]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5 トリメチル 6 プロピルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 6 トリメチルベンジル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [2, 3, 6 トリメチル 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—(l— ナフチルメチル） 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキ サミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒド 口キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー 4一力ノレボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2— メチルー 1 ナフチル）メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (4 クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (3—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチノレ一 N— { [4— (2, 4 ジクロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチ ル}— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— { [4 （ベンジルォキシ） 1 ナフチル]メチル } 1, 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (3 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— ({4— [(3 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ({4— [(2, 4 ジフルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフ チル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 3 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3, 4 トリメチル 1—ナフチル)メチル ]—9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチル一 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル — N [ (2—メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)-l, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [(IE)— N—メトキシェタンイミドィ ル ]—9a—メチルー N—[(2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS) -8-[(1Ε)-Ν- (ァリロキシ）エタンイミドイル]—N— (4— { [(2, 4 ジクロ 口フエ-ル）スルホ -ル]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3 —メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—力 ノレボキサミド
である（1)に記載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエス テノレ、
(36) 一般式 (I)を有する化合物が、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 8 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 クロ口一 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— [ (2, 7 ジメチル一 1—ナフチル)メチル ]—1, 7 ジヒ ドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ランー4 カルボキサミド、
(9&3)—8—ァセチルー？^ー[ (5, 7 ジフルオロー 2—メチルー 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 5, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー N— [(2 ェチル—4 フルオロー 7—メチル—1—ナフチ ル)メチル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [(5, 6, 7 トリフルォロ一 2—メチル 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [(2 ェチル 5, 6, 7 トリフルォロ 1—ナフチル） メチル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒ ドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
である（1)に記載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエス テノレ、
(37) 一般式 (I)を有する化合物が、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド）、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 8 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 クロ口一 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9&3)—8—ァセチルー？^ー[ (5, 7 ジフルオロー 2—メチルー 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 5, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [ (5, 6, 7 トリフルォロ一 2—メチル 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
である（1)に記載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエス テノレ、
(38) 一般式 (I)を有する化合物が、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 6 トリメチルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 N— (メシチルメチル） 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 4, 6—トリェチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 6 ジメチルベンジル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8—ァセチルー N— [2, 6 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル] —1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべ ンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー N— {4— [ (2, 4 ジクロロベンジル）ォキシ ]—2, 6 ジメ チルベンジル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9 a -ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— (4— { [ (2, 4ージクロロフヱ-ル)スルホ -ル]ァミノ） 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォ キソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— (4- { [ (2, 4 ジクロロ一 5—メチルフエ-ル)スルホ- ノレ]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— (2 ェチル 3, 5, 6 トリメチルベンジル） 1, 7— ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d ]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5 トリメチル 6 プロピルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 6 トリメチルベンジル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [2, 3, 6 トリメチル 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— {4— [ (2—プチ-口キシ)メチル ] 2, 3, 6 トリメチルベ ンジル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒ ドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— {4— [ (2, 4 ジクロロベンジル）ォキシ ]—2, 3, 6 ト リメチルベンジル } 1, 7 ジヒドロキシ 3 メトキシ 9a—メチノレ 9 ォキソ 9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 5, 6, —テトラメチル ベンジル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [2, 3, 5, 6—テトラメチル一 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—(l— ナフチルメチル） 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキ サミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒド 口キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー 4一力ノレボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 クロ口一 1—ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキ シ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2— メチルー 1 ナフチル）メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ブチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (3— ブチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー N— { [2— (ジフルォロメチル）—ナフチル]メチル } 1 , 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b , d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチノレ N— [ (4 ブトキシ一 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (プチ— 2—イン— 1—ィルォキシ）—1—ナフチ ル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— { [4— (ペンチ— 2—イン— 1—ィルォキシ）― 1 ナフチル]メチル } 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
メチル 4— [ ( { [ (9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 ィル]カルボ-ル}ァ ミノ)メチル ]ー2—ナフトエート、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [ (4—フエノキシ 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (4 クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (3—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (2—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチノレ一 N— { [4— (2, 4 ジクロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチ ル}— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— { [4 （ベンジルォキシ） 1 ナフチル]メチル } 1, 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (3 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— ({4— [(4 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— ({4— [(3 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [ (4— { [4 (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }— 1 -ナフチル)メチル] - 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ({4— [(2, 4 ジフルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフ チル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ({4— [(3 クロ口一 4 フルォロベンジル）ォキシ]― 1 ナフチル }メチル） 1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシ 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ -N- ({4 [(フエ-ルスルホ -ル）ァミノ]— 1—ナフチル }メチル）—9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、 ( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 3 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチノレ— N— { [4— (2—プチ-口キシ）—2—メチノレ— 1—ナフチノレ] メチル }— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒ ドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [2—メチル—4— (2 ペンチ-口キシ） 1—ナフチ ル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ]― 2 メチル - 1 ナフチル }メチル）ー1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシ 9a—メチルー 9 ォキソ - 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (2 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— ( {4— [ (3 クロ口ベンジル）ォキシ ]—2—メチル 1— ナフチル }メチル）一1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3, 4 トリメチル 1—ナフチル)メチル ]—9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチノレ N— [ ( 2, 3 ジメチノレ 4 プロポキシ 1 ナフチル)メ チル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3 ジメチルー 1—ナフ チル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [2, 3 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ） -1—ナ フチル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9 a -ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 3 エトキシ一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル N—[ (2 ーメチルー 1 ナフチル)メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー 4一力ノレボキサミド、
(9aS)—8 ァセチル一 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル — N [ (2—メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— N— [4— (ブタ 2—ィ-ルォキシ）— 2, 3, 6 トリメチルベンジル] 1, 7 —ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [ (IE)—N—メトキシェタンイミドイル]— 9a—メチ ル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、 (9aS) - l, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [ (IE)— N—メトキシェタンイミドィ ル ]—9a—メチルー N—[ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8— [ ( IE)— N—エトキシェタンイミドイル] 1, 7 ジヒドロキシ 3 メトキ シ—9a—メチルー N— [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a- ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N— [ (2—メチル一 1 ナ フチル)メチル ]—9—ォキソ—8— [ (IE)—N プロポキシェタンイミドイル]— 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS) -8- [ (1Ε) -Ν- (ァリロキシ）エタンイミドイル]—N— (4— { [ (2, 4 ジクロ 口フエ-ル）スルホ -ル]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3 —メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—力 ノレボキサミド、
(9aS)—8— [ (IE) N— (ァリルォキシ）ェタンイミドイル]— 1, 7 ジヒドロキシ— 3 —メトキシ一 9a—メチル N— [ ( 2 メチル 1 ナフチル)メチル] 9 ォキソ 9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8— [ (IE) N— (シクロプロピルメトキシ）エタンイミドイル]— 1, 7 ジヒド ロキシ 3—メトキシ 9a メチル N— [ ( 2 メチル 1 ナフチル)メチル] 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS) - l, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 8— [ (IE)— N—メチルェ タンイミドイル] N— [ (2—メチルー 1 ナフチル)メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
である（1)に記載のセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(39) 一般式 (I)を有する化合物が、
(9aS)—8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 6 ジメチルベンジル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8—ァセチルー N— [2, 6 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル] —1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべ ンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— (4— { [ (2, 4ージクロロフヱ-ル)スルホ -ル]ァミノ） 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォ キソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— (4— { [ (2, 4 ジクロロ一 5—メチルフエ-ル)スルホ- ノレ]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5 トリメチル 6 プロピルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 6 トリメチルベンジル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [2, 3, 6 トリメチル 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—(l— ナフチルメチル） 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキ サミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒド 口キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー 4一力ノレボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2— メチルー 1 ナフチル）メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (4 クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (3—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチノレ一 N— { [4— (2, 4 ジクロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチ ル}— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— { [4 （ベンジルォキシ） 1 ナフチル]メチル } 1, 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (3 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— ({4— [(3 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ({4— [(2, 4 ジフルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフ チル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 3 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3, 4 トリメチル 1—ナフチル)メチル ]—9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチル一 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル — N [ (2—メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS) - l, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [ (IE)— N—メトキシェタンイミドィ ル ]—9a—メチルー N—[ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS) - 8 - [ (1Ε) -Ν- (ァリロキシ）エタンイミドイル]—N— (4— { [ (2, 4 ジクロ 口フエ-ル）スルホ -ル]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3 —メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—力 ノレボキサミド
である（1)に記載のセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(40) 一般式 (I)を有する化合物が、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、 ( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 8 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [(7 クロ口一 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— [(2, 7 ジメチル一 1—ナフチル)メチル ]—1, 7 ジヒ ドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ランー4 カルボキサミド、
(9&3)—8—ァセチルー？^ー[(5, 7 ジフルオロー 2—メチルー 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 5, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー N— [(2 ェチル—4 フルオロー 7—メチル—1—ナフチ ル)メチル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [ (5, 6, 7 トリフルォロ一 2—メチル 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [ (2 ェチル 5, 6, 7 トリフルォロ 1—ナフチル） メチル ]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒ ドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
である（1)に記載のセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(41) 一般式 (I)を有する化合物が、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド）、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 8 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 クロ口一 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、 (9&3)—8—ァセチルー？^ー[(5, 7 ジフルオロー 2—メチルー 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 5, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [(5, 6, 7 トリフルォロ一 2—メチル 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
である（1)に記載のセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩、
(42) 一般式 (I)を有する化合物が、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 6 トリメチルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 N— (メシチルメチル） 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 4, 6—トリェチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 6 ジメチルベンジル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8—ァセチルー N— [2, 6 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル] —1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべ ンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー N— {4— [ (2, 4 ジクロロベンジル）ォキシ ]—2, 6 ジメ チルベンジル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9 a -ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— (4— { [ (2, 4ージクロロフヱ-ル)スルホ -ル]ァミノ） 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォ キソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— (4— { [ (2, 4 ジクロロ一 5—メチルフエ-ル)スルホ- ノレ]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— (2 ェチル 3, 5, 6 トリメチルベンジル） 1, 7— ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d ]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5 トリメチル 6 プロピルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 6 トリメチルベンジル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [2, 3, 6 トリメチル 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— {4— [ (2—プチ-口キシ)メチル ] 2, 3, 6 トリメチルベ ンジル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒ ドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— {4— [ (2, 4 ジクロロベンジル）ォキシ ]—2, 3, 6 ト リメチルベンジル } 1, 7 ジヒドロキシ 3 メトキシ 9a—メチノレ 9 ォキソ 9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 5, 6, —テトラメチル ベンジル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [2, 3, 5, 6—テトラメチル一 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—(l— ナフチルメチル） 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキ サミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒド 口キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー 4一力ノレボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 クロ口一 1—ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキ シ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2— メチルー 1 ナフチル）メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ブチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (3— ブチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー N— {[2— (ジフルォロメチル）—ナフチル]メチル } 1, 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b , d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチノレ N— [ (4 ブトキシ一 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (プチ— 2—イン— 1—ィルォキシ）—1—ナフチ ル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— { [4— (ペンチ— 2—イン— 1—ィルォキシ）― 1 ナフチル]メチル } 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
メチル 4— [({[(9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 ィル]カルボ-ル}ァ ミノ)メチル ]ー2—ナフトエート、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [(4—フエノキシ 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (4 クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (3—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (2—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチノレ一 N— { [4— (2, 4 ジクロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチ ル}— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— { [4 （ベンジルォキシ） 1 ナフチル]メチル } 1, 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (3 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— ( {4— [ (4 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— ( {4— [ (3 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [ (4— { [4 (トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ }— 1 -ナフチル)メチル] - 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル N— ({4— [(2, 4 ジフルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフ チル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ({4— [(3 クロ口一 4 フルォロベンジル）ォキシ]― 1 ナフチル }メチル） 1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシ 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ -N- ({4 [(フエ-ルスルホ -ル）ァミノ]— 1—ナフチル }メチル）—9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 3 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチノレ— N— { [4— (2—プチ-口キシ）—2—メチノレ— 1—ナフチノレ] メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒ ドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [2—メチル—4— (2 ペンチ-口キシ） 1—ナフチ ル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ]― 2 メチル - 1 ナフチル }メチル）ー1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシ 9a—メチルー 9 ォキソ -9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (2 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— ({4— [(3 クロ口ベンジル）ォキシ ]—2—メチル 1— ナフチル }メチル）一1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3, 4 トリメチル 1—ナフチル)メチル ]—9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチノレ N— [ ( 2, 3 ジメチノレ 4 プロポキシ 1 ナフチル)メ チル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3 ジメチルー 1—ナフ チル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8—ァセチルー N— { [2, 3 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ） -1—ナ フチル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9 a -ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー 3 エトキシ一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル N—[ (2 ーメチルー 1 ナフチル)メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー 4一力ノレボキサミド、
(9aS)—8 ァセチル一 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル — N [ (2—メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— N— [4— (ブタ 2—ィ-ルォキシ）— 2, 3, 6 トリメチルベンジル] 1, 7 —ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [ (IE)—N—メトキシェタンイミドイル]— 9a—メチ ル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、 (9aS) - l, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [ (IE)— N—メトキシェタンイミドィ ル ]—9a—メチルー N—[ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8— [ ( IE)— N—エトキシェタンイミドイル] 1, 7 ジヒドロキシ 3 メトキ シ—9a—メチルー N— [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a- ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N— [ (2—メチル一 1 ナ フチル)メチル ]—9—ォキソ—8— [ (IE)—N プロポキシェタンイミドイル]— 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS) -8- [ (1Ε) -Ν- (ァリロキシ）エタンイミドイル]—N— (4— { [ (2, 4 ジクロ 口フエ-ル）スルホ -ル]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3 —メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—力 ノレボキサミド、
(9aS)—8— [ (IE) N— (ァリルォキシ）ェタンイミドイル]— 1, 7 ジヒドロキシ— 3 —メトキシ一 9a—メチル N— [ ( 2 メチル 1 ナフチル)メチル] 9 ォキソ 9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8— [ (IE) N— (シクロプロピルメトキシ）エタンイミドイル]— 1, 7 ジヒド ロキシ 3—メトキシ 9a メチル N— [ ( 2 メチル 1 ナフチル)メチル] 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS)— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 8— [ (1E)—N—メチルェ タンイミドイル] N— [ (2—メチルー 1 ナフチル)メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
である（1)に記載のセルコスポラミド誘導体、
(43) 一般式 (I)を有する化合物が、
(9aS)—8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 6 ジメチルベンジル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、 (9aS)—8—ァセチルー N— [2, 6 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル] —1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべ ンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— (4— { [ (2, 4ージクロロフヱ-ル)スルホ -ル]ァミノ） 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォ キソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— (4— { [ (2, 4 ジクロロ一 5—メチルフエ-ル)スルホ- ノレ]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5 トリメチル 6 プロピルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 6 トリメチルベンジル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [2, 3, 6 トリメチル 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—(l— ナフチルメチル） 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキ サミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒド 口キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー 4一力ノレボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2— メチルー 1 ナフチル）メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (4 クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (3—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチノレ一 N— { [4— (2, 4 ジクロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチ ル}— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— { [4 （ベンジルォキシ） 1 ナフチル]メチル } 1, 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (3 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— ({4— [(3 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ({4— [(2, 4 ジフルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフ チル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 3 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3, 4 トリメチル 1—ナフチル)メチル ]—9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチル一 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル — N [ (2—メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS) - l, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [ (IE)— N—メトキシェタンイミドィ ル ]—9a—メチルー N—[ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS) - 8 - [ (1Ε) -Ν- (ァリロキシ）エタンイミドイル]—N— (4— { [ (2, 4 ジクロ 口フエ-ル）スルホ -ル]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3 —メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—力 ノレボキサミド
である（1)に記載のセルコスポラミド誘導体、
(44) 一般式 (I)を有する化合物が、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、 ( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 8 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 クロ口一 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— [ (2, 7 ジメチル一 1—ナフチル)メチル ]—1, 7 ジヒ ドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ランー4 カルボキサミド、
(9&3)—8—ァセチルー？^ー[ (5, 7 ジフルオロー 2—メチルー 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 5, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチルー N— [(2 ェチル—4 フルオロー 7—メチル—1—ナフチ ル)メチル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [(5, 6, 7 トリフルォロ一 2—メチル 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [(2 ェチル 5, 6, 7 トリフルォロ 1—ナフチル） メチル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒ ドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
である（1)に記載のセルコスポラミド誘導体、
(45) 一般式 (I)を有する化合物が、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、 ( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド）、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 8 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [(7 クロ口一 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9&3)—8—ァセチルー？^ー[(5, 7 ジフルオロー 2—メチルー 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 5, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ -N- [ (5, 6, 7—トリフルォロ一 2—メチル 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
である（1)に記載のセルコスポラミド誘導体、
(46) (1)乃至 (45)力も選択されるいずれか一項に記載されたセルコスポラミド誘 導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルを有効成分として含有する医薬組 成物、
(47) (1)乃至 (45)力も選択されるいずれか一項に記載されたセルコスポラミド誘 導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルを有効成分として含有する、血糖 を低下させるための (46)に記載の医薬組成物、
(48) (1)乃至 (45)力も選択されるいずれか一項に記載されたセルコスポラミド誘 導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルを有効成分として含有する、糖尿 病の治療及び Ζ又は予防のための (46)に記載の医薬組成物、
(49) (1)乃至 (45)力も選択されるいずれか一項に記載されたセルコスポラミド誘 導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルを有効成分として含有する、 II型糖 尿病の治療及び Ζ又は予防のための (46)に記載の医薬組成物、
(50) 医薬組成物を製造するための、（1)乃至 (45)力 選択されるいずれか一項に 記載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルの使用、
(51) 医薬組成物が血糖を低下させるための組成物である（50)に記載の使用、
(52) 医薬組成物が糖尿病の治療及び Ζ又は予防のための組成物である（50)に 記載の使用、
(53) 医薬組成物が II型糖尿病の治療及び Ζ又は予防のための組成物である（50 )に記載の使用、
(54) (1)乃至 (45)力 選択されるいずれか一項に記載のセルコスポラミド誘導体 、その薬理上許容される塩又はそのエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与 する、血糖を低下させるための方法、
(55) (1)乃至 (45)力 選択されるいずれか一項に記載のセルコスポラミド誘導体 、その薬理上許容される塩又はそのエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与 する、疾病の治療及び Ζ又は予防方法、 (56) 疾病が糖尿病である（55)に記載の方法、
(57) 疾病が II型糖尿病である（55)に記載の方法、
(58) 温血動物がヒトである（54)乃至（57)力 選択される 、ずれか一項に記載の 方法
を挙げることができる。
[0012] 本発明において、「C— Cアルキル基」は、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖ァ
1 6
ルキル基である。例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチ ル、 s ブチル、 tーブチル、ペンチル、イソペンチル、 2—メチルブチル、ネオペンチ ル、 1 ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 4ーメチルペンチル、 3—メチルぺ ンチル、 2—メチルペンチル、 1ーメチルペンチル、 3, 3 ジメチルブチル、 2, 2 ジ メチルブチル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2 ジメチルブチル、 1, 3 ジメチルブチ ノレ、 2, 3 ジメチノレブチノレ、 1—ェチノレブチノレ又は 2 ェチノレブチノレ基であり、好適 には、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルキル基 (C Cアルキル基)であり、
1 4
より好適には、メチル基、ェチル基又はプロピル基であり、更により好適には、メチル 基又はェチル基（C— Cアルキル基）であり、 R2、 R3、 R5及び置換基群 dにおいては
1 2
、特に好適には、メチル基である。
[0013] 本発明にお 、て、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素 原子である。好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、置換基群 aにおいては、より 好適には、フッ素原子である。
[0014] 本発明において、「C -Cハロゲン化アルキル基」は、同一又は異なる 1乃至 5個
1 6
の前記「ハロゲン原子」が前記「c ル基」に結合した基である。例えばトリ
1 -cアルキ
6
フルォロメチル、トリクロロメチル、ジフルォロメチル、ジブロモメチル、フルォロメチル
、 2,2,2-トリフルォロェチル、 2,2,2-トリクロロェチル、 2-クロロェチル、 2-フルォロェチ ル、ペンタフルォロェチル、 3-クロ口プロピル、 4-フルォロブチル又は 6-ョードへキシ ル基であり、好適には、同一又は異なる 1乃至 5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C
1
— Cアルキル基」に結合した基 (C— Cハロゲンィ匕アルキル基)であり、より好適には
4 1 4
、同一又は異なる 1乃至 5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C— Cアルキル基」に結
1 2
合した基 (C— Cハロゲンィ匕アルキル基)であり、 R2及び置換基群 aにおいては、更 により好適には、ジフルォロメチル基であり、置換基群 dにおいては、更により好適に は、トリフルォロメチル基である。
[0015] 本発明において、「C— C ァリール基」は、炭素数 6乃至 10個の芳香族炭化水素
6 10
基である。例えば、フエニル、インデニル又はナフチル基であり、好適には、フエニル 基又はナフチル基であり、より好適には、ナフチル基である。
[0016] 本発明において、「複素環基」は、硫黄原子、酸素原子又は Z及び窒素原子を 1乃 至 3個含み、更に 1又は 2個の窒素原子を含有してよぐ当該硫黄原子は 2個の酸素 原子が結合してよい 4乃至 7員複素環基である。例えば、フリル、チェ-ル、ピロリル、 ァゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソ チアゾリル、 1, 2, 3 ォキサジァゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、 ビラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル若しくはビラジニル基のような「芳香族 複素環基」、テトラヒドロビラ-ル、テトラヒドロチェ-ル、モルホリニル、チオモルホリニ ル、ピロリジ -ル、ピロリニル、イミダゾリジ -ル、ピラゾリジ -ル、ピベリジ-ル、ピペラ ジニル、ォキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ビラゾリジニル、ジォ キソラニル若しくはジォキサ-ル基のような「部分若しくは完全還元型の飽和複素環 基」であり、上記複素環基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく（「 縮合二環式へテロァリール基」）、例えば、ベンゾチェ-ル、ベンゾチアゾリル、ベン ゾォキサゾリル、イソベンゾフラニル、 1,3 ジヒドロイソベンゾフラニル、キノリル、 1,3 ベンゾジォキソラ -ル、 1, 4一べンゾジォキサ -ル、インドリル、イソインドリル若しく はインドリニル基であり、好適には、硫黄原子、酸素原子又は Z及び窒素原子を 1乃 至 3個含む 5乃至 7員複素環基であり、より好適には、ピリジル基、 1,3 ベンゾジォ キソラ -ル基又は 1, 4一べンゾジォキサ-ル基であり、更により好適には、 3 ピリジ ル基又は 1, 4一べンゾジォキサニル基である。
[0017] 本発明において、「C Cシクロアルカン」は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロ
3 6
ペンタン又はシクロへキサンである。
[0018] 本発明において、「C— Cシクロアルカンと縮環しているフエ-ル基」は、フエ-ル
3 6
基が前記「C— Cシクロアルカン」と縮環している基である。好適には、 5, 6, 7, 8—
3 6
テトラヒドロー 1 ナフチル基又は 2, 3 ジヒドロー 1H—インダンー4ーィル基である [0019] 本発明において、「C -Cァルケ-ル基」は、前記「C—Cアルキル基」のうち、 1
2 6 1 6
個の二重結合を有する炭素数 2乃至 6個の基である。例えば、ェテュル、 1 プロべ 二ノレ、 2—プロぺニノレ、 1—メチノレ一 2—プロぺニノレ、 1—メチノレ一 1—プロぺニノレ、 2 —メチノレ一 1—プロべ-ノレ、 2—メチノレ一 2—プロべ-ノレ、 2—ェチノレ一 2—プロべ- ル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 1ーメチルー 2—ブテニル、 1ーェチルー 2—ブテニ ル、 3 ブテュル、 1ーメチルー 3 ブテュル、 1 ペンテ-ル、 4 ペンテ-ル、 1 メチル 4 ペンテ-ル、 2 メチル 4 ペンテ-ル又は 5 へキセ-ル基であり、 好適には、炭素数 2乃至 4個のアルケニル基 (C— Cァルケ-ル基)であり、より好適
2 4
には、 2—プロぺニル基である。
[0020] 本発明において、「C—Cアルキニル基」は、前記「C—Cアルキル基」のうち、 1
2 6 1 6
個の三重結合を有する炭素数 2乃至 6個の基である。例えば、ェチニル、 1 プロピ ニル、 2—プロピニル、 1ーメチルー 2—プロピニル、 2—メチルー 2—プロピニル、 2— ェチルー 2—プロピニル、 1ーブチニル、 2—ブチニル、 1ーメチルー 2—ブチニル、 2 ーメチルー 2 ブチニル、 1ーェチルー 2 ブチニル、 3 ブチニル、 1ーメチルー 3 ーブチニル、 2—メチルー 3 ブチニル、 2 ペンチニル、 2—メチルー 4 ペンチ二 ル又は 5 へキシュル基であり、好適には、炭素数 2乃至 4個のアルキ-ル基（C
2
Cアルキ-ル基）であり、より好適には、 2—プロピ-ル基又は 2—ブチュル基である
4
[0021] 本発明において、「C— Cアルコキシ基」は、前記「C— Cアルキル基」が酸素原
1 6 1 6
子に結合した基であり、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例 えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s ブト キシ、 t—ブトキシ、ペントキシ、 2—メチルブトキシ、 2—ェチルプロポキシ、ネオベント キシ、 4ーメチルペントキシ又は 2, 3 ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数 1乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基 (C Cアルコキシ基)であり、より好適に
1 4
は、プロポキシ基又はブトキシ基である。
[0022] 本発明において、「C Cハロゲン化アルコキシ基」は、同一又は異なる 1乃至 5個
1 6
の前記「ハロゲン原子」が前記「c—Cアルコキシ基」に結合した基である。例えば、 トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルォロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルォロ メトキシ、 2, 2,2-トリフルォロエトキシ、 2,2,2-トリクロ口エトキシ、 2-ブロモエトキシ、 2-ク ロロエトキシ、 2-フルォロエトキシ、 2-ョードエトキシ、ペンタフルォロエトキシ、 4-フル ォロブトキシ又は 6-ョードヘプチルォキシ基であり、好適には、同一又は異なる 1乃 至 5個の前記「ハロゲン原子」が前記「C—Cアルコキシ基」に結合した基 (C— C
1 4 1 4 ノ、ロゲンィ匕アルコキシ基)であり、より好適には、同一又は異なる 1乃至 5個の前記「 ハロゲン原子」が前記「C— Cアルコキシ基」に結合した基 (C— Cハロゲンィ匕アル
1 2 1 2
コキシ基)であり、更により好適には、トリフルォロメトキシ基である。
[0023] 本発明において、「C -Cアルケニルォキシ基」は、前記「C -Cアルケニル基」
2 6 2 6
が酸素原子に結合した基であり、炭素数 2乃至 6個のアルケ-ルォキシ基である。例 えば、エテュルォキシ、 2—プロべ-ルォキシ、 1—プロべ-ルォキシ、 3 ブテュル ォキシ、 2 ブテュルォキシ、 1ーブテュルォキシ又は 5 へキセ -ルォキシ基であり 、好適には、炭素数 2乃至 4個の直鎖又は分枝鎖アルケニルォキシ基 (C Cアル
2 4 ケニルォキシ基）であり、より好適には、 2—プロぺニルォキシ基である。
[0024] 本発明において、「C—Cアルキニルォキシ基」は、前記「C—Cアルキニル基」
2 6 2 6
が酸素原子に結合した基であり、炭素数 2乃至 6個のアルキ-ルォキシ基である。例 えば、ェチュルォキシ、 2 プロピ-ルォキシ、 1 プロピ-ルォキシ、 3 プチ-口キ シ、 2 ブチニ口キシ、 1 ブチニ口キシ、 2 ペンチ二ロキシ又は 5 へキシニルォキ シ基であり、好適には、炭素数 4乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキ-ルォキシ基 (C
4 Cアルキニルォキシ基）であり、より好適には、 2—ブチニ口キシ基又は 2—ペンチ
6
二ロキシ基である。
[0025] 本発明において、「（C Cアルコキシ）一（C Cアルキル）基」は、 1個の前記「
1 6 1 6
C— Cアルコキシ基」が前記「C— Cアルキル基」に結合した基である。例えば、メト
1 6 1 6
キシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル
、イソブトキシメチル、 s ブトキシメチル、 t ブトキシメチル、 2—メトキシェチル、 2— エトキシェチル、 2—ブトキシェチル、 1 ブトキシェチル、 1 イソブトキシェチル又 は 3 イソプロポキシプロピル基であり、好適には、 1個の前記「C Cアルコキシ基
1 4
」が前記「c—Cアルキル基」に結合した基（（C—Cアルコキシ）一（C—Cアルキ ル)基)であり、より好適には、 1個の前記「c— Cアルコキシ基」が前記「C— Cアル
1 2 1 2 キル基」に結合した基（（C— Cアルコキシ） - (C— Cアルキル)基)であり、更により
1 2 1 2
好適には、メトキシメチル基である。
[0026] 本発明にお 、て、「（C— Cァルケ-ルォキシ）一（C— Cアルキル）基」は、 1個の
2 6 1 6
前記「C—Cァルケ-ルォキシ基」が前記「C—Cアルキル基」に結合した基である
2 6 1 6
。例えば、エテュルォキシメチル、 2—プロべ-ルォキシメチル、 1 プロべ-ルォキ シメチル、 3—ブテニルォキシメチル、 5—へキセニルォキシメチル、ェテニルォキシ ェチル、 2 プロべ-ルォキシェチル又は 2—プロべ-ルォキシプロピル基であり、 好適には、 1個の前記「C—Cァルケ-ルォキシ基」が前記「C—Cアルキル基」に
2 4 1 4
結合した基（（C— cァルケ-ルォキシ） - (C— Cアルキル)基)であり、より好適に
2 4 1 4
は、 2—プロぺニルォキシメチル基である。
[0027] 本発明において、「（C -Cアルキニルォキシ）一（C -Cアルキル）基」は、 1個の
2 6 1 6
前記「c -cアルキニルォキシ基」が前記「c -cアルキル基」に結合した基である
2 6 1 6
。例えば、ェチュルォキシメチル、 2—プロピ-ルォキシメチル、 1 プロピ-ルォキシ メチル、 3 ブチニ口キシメチル、 2 ブチニ口キシメチル、 1 ブチニ口キシメチル、 5 一へキシニルォキシメチル、 2—ペンチ二口キシメチル、ェチニルォキシプロピル又は 2—プロピ-ルォキシプロピル基であり、好適には、 1個の前記「C -Cアルキニル
4 6
ォキシ基」が前記「C— Cアルキル基」に結合した基（（C— Cアルキ-ルォキシ）—
1 4 4 6
(C Cアルキル）基）であり、より好適には、 2—ブチニ口キシメチル基又は 2—ペン
1 4
チニロキシメチル基であり、更により好適には、 2—ブチニロキシメチル基である。
[0028] 本発明において、「C Cアルキルチオ基」は、前記「C Cアルキル基」が硫黄
1 6 1 6
原子に結合した基であり、炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であ る。例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 イソブチルチオ、 s ブチルチオ、 tーブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ 、 2—メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、 1 ェチルプロピルチオ、へキシルチオ 、イソへキシルチオ又は 2 ェチルブチルチオ基であり、好適には、炭素数 1乃至 4 個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基 (C Cアルキルチオ基)であり、より好適には
1 4
、プロピルチオ基又はブチルチオ基である。 [0029] 本発明において、「C—Cアルキルカルボ-ル基」は、前記「C—Cアルキル基」
2 7 1 6
がカルボ-ル基に結合した基である。例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、ィ ソブチリル、ペンタノィル、ビバロイル、バレリル又はイソバレリル基であり、好適には、 前記「C—Cアルキル基」がカルボ-ル基に結合した基（C—Cアルキルカルボ-
1 4 2 5
ル基）であり、より好適には、ァセチル基又はプロピオ-ル基（C—Cアルキルカル
2 3
ボニル基)であり、更により好適には、ァセチル基である。
[0030] 本発明において、「C Cシクロアルキルカルボ-ル基」は、シクロプロピルカルボ
4 7
ニル基、シクロブチルカルボ-ル基、シクロペンチルカルボ-ル基又はシクロへキシ ルカルボ-ル基である。好適には、シクロプロピルカルボ-ル基である。
[0031] 本発明において、「C—Cアルキルカルボ-ルォキシ基」は、前記「C—Cアルキ
2 7 2 7 ルカルボニル基」が酸素原子に結合した基である。例えば、ァセチルォキシ、プロピ ォニルォキシ、ブチリルォキシ、イソブチリルォキシ、ペンタノィルォキシ、ビバロイル ォキシ、バレリルォキシ又はイソバレリルォキシ基であり、好適には、前記「C—Cァ
2 5 ルキルカルボ-ル基」が酸素原子に結合した基（C Cアルキルカルボ-ルォキシ
2 5
基)であり、より好適には、ァセチルォキシ基又はプロピオ-ルォキシ基 (C— Cアル
2 3 キルカルボ-ルォキシ基）であり、更により好適には、ァセチルォキシ基である。
[0032] 本発明において、「C— Cアルコキシカルボ-ル基」は、前記「C— Cアルコキシ
2 7 1 6
基」がカルボ-ル基に結合した基である。例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカル ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソ ブトキシカルボニル、 S ブトキシカルボニル、 t ブトキシカルボニル、ペントキシカル ボニル、 2—メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、へキシルォキシ カルボニル、 4ーメチルペントキシカルボニル、 1, 1ージメチルブトキシカルボニル、 1 , 2 ジメチルブトキシカルボ-ル又は 2, 3 ジメチルブトキシカルボ-ル基であり、 好適には、前記「C— Cアルコキシ基」がカルボ-ル基に結合した基（C— Cアルコ
1 4 2 5 キシカルボ-ル基）であり、より好適には、メトキシカルボ-ル基又はエトキシカルボ- ル基（C Cアルコキシカルボ-ル基）であり、更により好適には、メトキシカルボ-
2 3
ル基である。
[0033] 本発明において、「モノ C— Cアルキルアミノ基」は、 1個の前記「C— Cアルキ ル基」がァミノ基に結合した基である。例えば、メチルアミ入ェチルアミ入プロピルァ ミ入イソプロピルアミ入ブチルァミノ、イソブチルアミ入 S ブチルァミノ、 t ブチル アミ入ペンチルアミ入イソペンチルアミ入 2—メチルブチルアミ入ネオペンチルアミ ノ又は 2—ェチルブチルァミノ基であり、好適には、 1個の前記「C— Cアルキル基」
1 4
がァミノ基に結合した基 (モノー c 1 -cアルキルアミノ基)であり、より好適には、メチ
4
ルァミノ基又はェチルァミノ基 (モノー c アミノ基)であり、更により好適
1 -cアルキル
2
には、メチルァミノ基である。
[0034] 本発明において、「ジ—（C— Cアルキル)アミノ基」は、同一又は異なる 2個の前
1 6
記「C— Cアルキル基」がァミノ基に結合した基である。例えば、ジメチルアミ入ジェ
1 6
チルァミノ、ジプロピルアミ入ジイソプロピルアミ入ジブチルァミノ、ジペンチルァミノ
、ジイソペンチルアミ入ジネオペンチルアミ入ジへキシルァミノ、 N ェチルー N—メ チルァミノ、 N—メチルー N—プロピルアミ入 N—イソプロピル N—メチルアミ入 N ーブチルー N メチルアミ入 N イソブチルー N メチルアミ入 N—メチルー N— ペンチルァミノ又は N ェチルー N イソペンチルァミノ基であり、好適には、同一又 は異なる 2個の前記「C—Cアルキル基」がァミノ基に結合した基 (ジ一（C—Cアル
1 4 1 4 キル)アミノ基)であり、より好適には、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基又は N ェ チル— N—メチルァミノ基 (ジ—（C— Cアルキル)アミノ基)であり、更により好適に
1 2
は、ジメチルァミノ基である。
[0035] 本発明において、「モノー（C -Cアルキル）ァミノカルボ-ル基」は、 1個の前記「
1 6
C—Cアルキル基」が結合したァミノ基がカルボニル基に結合した基である。例えば
1 6
、メチルァミノカルボニル、ェチルァミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イソプ 口ピルアミノカルボニル、ブチルァミノカルボニル、イソブチルァミノカルボニル、 S ブ チルァミノカルボニル、 tーブチルァミノカルボニル、ペンチルァミノカルボニル、イソ ペンチルァミノカルボニル、 2—メチルブチルァミノカルボニル、ネオペンチルァミノ力 ルボニル、 1 ェチルプロピルァミノカルボニル又は 2—ェチルブチルァミノカルボ二 ル基であり、好適には、 1個の前記「C Cアルキル基」が結合したァミノ基がカルボ
1 4
-ル基に結合した基 (モノ—（C— Cアルキル)ァミノカルボ-ル基)であり、より好適
1 4
には、メチルァミノカルボニル基又はェチルァミノカルボニル基（モノー（C—Cアル キル）ァミノカルボ-ル基）であり、更により好適には、メチルァミノカルボ-ル基である [0036] 本発明にお!/、て、「ジ—（C— Cアルキル）ァミノカルボ-ル基」は、同一又は異な
1 6
る 2個の前記「C—Cアルキル基」が結合したァミノ基がカルボニル基に結合した基
1 6
である。例えば、ジメチルァミノカルボ-ル、ジェチルァミノカルボ-ル、ジプロピルァ ミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルァミノカルボニル、 N ェ チルー N—メチルァミノカルボニル、 N—メチルー N プロピルアミノカルボニル、 N イソプロピル N メチルァミノカルボニル、 N ブチル N メチルァミノカルボ -ル又は N ェチルー N イソペンチルァミノカルボ-ル基であり、好適には、同一 又は異なる 2個の前記「C Cアルキル基」が結合したァミノ基がカルボニル基に結
1 4
合した基 (ジ—（C— Cアルキル)ァミノカルボニル基)であり、より好適には、ジメチ
1 4
ルァミノカルボ-ル基、ジェチルァミノカルボ-ル基又は N ェチルー N メチルアミ ノカルボ-ル基（ジ一（C—Cアルキル）ァミノカルボ-ル基）であり、更により好適に
1 2
は、ジメチルァミノカルボ-ル基である。
[0037] 本発明にお 、て、「モノ （C— Cアルキル）ァミノカルボ-ルォキシ基」は、 1個の
1 6
前記「モノー（C Cアルキル)アミノ基」が結合したカルボ-ル基が酸素原子に結
1 6
合した基である。例えば、メチルァミノカルボ-ルォキシ、ェチルァミノカルボ-ルォ キシ、プロピルアミノカルボニルォキシ、イソプロピルアミノカルボニルォキシ、ブチル ァミノカルボニルォキシ、イソブチルァミノカルボニルォキシ、 S ブチルァミノカルボ ニルォキシ、 tーブチルァミノカルボニルォキシ、ペンチルァミノカルボニルォキシ又 は 2—ェチルブチルァミノカルボ-ルォキシ基であり、好適には、 1個の前記「C C
1 4 アルキルアミノ基」が結合したカルボ-ル基が酸素原子に結合した基 (モノー（C C アルキル）ァミノカルボ-ルォキシ基）であり、より好適には、メチルァミノカルボ-ル
4
ォキシ基又はェチルァミノカルボ-ルォキシ基（モノ—（C— Cアルキル）ァミノカル
1 2
ボニルォキシ基）であり、更により好適には、メチルァミノカルボ-ルォキシ基である。
[0038] 本発明にお 、て、「ジ—（C— Cアルキル）ァミノカルボ-ルォキシ基」は、 1個の前
1 6
記「ジー（C Cアルキル)アミノ基」が結合したカルボ-ル基が酸素原子に結合し
1 6
た基である。例えば、ジメチルァミノカルボニルォキシ、ジェチルァミノカルボニルォ キシ、ジプロピルアミノカルボニルォキシ、ジイソプロピルアミノカルボニルォキシ、ジ ブチルァミノカルボニルォキシ、 N ェチルー N—メチルァミノカルボニルォキシ、 N メチル N プロピルアミノカルボニルォキシ、 N イソプロピル N メチルァミノ カルボニルォキシ、 N ブチルー N—メチルァミノカルボニルォキシ、 N イソブチル N メチルァミノカルボニルォキシ、 N メチル N ペンチルァミノカルボニルォ キシ又は N ェチルー N イソペンチルァミノカルボ-ルォキシ基であり、好適には、 1個の前記「ジー（C Cアルキル)アミノ基」が結合したカルボニル基が酸素原子に
1 4
結合した基 (ジ—（C— Cアルキル)ァミノカルボニルォキシ基)であり、より好適には
1 4
、ジメチルァミノカルボ-ルォキシ基、ジェチルァミノカルボ-ルォキシ基又は N ェ チル— N—メチルァミノカルボ-ルォキシ基（ジ—（C— Cアルキル）ァミノカルボ-
1 2
ルォキシ基）であり、更により好適には、ジメチルァミノカルボ-ルォキシ基である。
[0039] 本発明において、「モノー C—Cアルキルカルボ-ルァミノ基」は、 1個の前記「C
2 7 1
—Cアルキル基」が結合したカルボ-ル基がアミノ基に結合した基である。例えば、
6
ァセトアミド、ェチルカルボ-ルアミ入プロピルカルボ-ルアミ入イソプロピルカルボ ニルアミ入ブチルカルボニルアミ入イソブチルカルボニルアミ入 S ブチルカルボ ニルアミ入 t ブチルカルボニルアミ入ペンチルカルボニルァミノ又は 2—ェチルブ チルカルボ-ルァミノ基であり、好適には、 1個の前記「C Cアルキル基」が結合し
1 4
たカルボ-ル基がアミノ基に結合した基（モノー C Cアルキルカルボ-ルァミノ基）
2 5
であり、より好適には、ァセトアミド基又はェチルカルボ-ルァミノ基（モノ— C— Cァ
2 3 ルキルカルボ-ルァミノ基）であり、更により好適には、ァセトアミド基である。
[0040] 本発明において、「モノー C—Cアルキルスルホ -ルァミノ基」は、 1個の前記「C
1 6 1
—Cアルキル基」が結合したスルホ-ル基がアミノ基に結合した基である。例えば、メ
6
チルスルホニルアミ入ェチルスルホニルアミ入プロピルスルホニルアミ入イソプロピ ルスルホニルァミノ、ブチルスルホ -ルアミ入 tーブチルスルホ -ルァミノ又は 2—ェ チルブチルスルホ -ルァミノ基であり、好適には、 1個の前記「C Cアルキル基」が
1 4
結合したスルホ-ル基がアミノ基に結合した基（モノー C—Cアルキルスルホ -ルァ
1 4
ミノ基）であり、より好適には、メチルスルホ -ルァミノ基又はェチルスルホ -ルァミノ基
(モノー C—Cアルキルスルホ -ルァミノ基）であり、更により好適には、メチルスルホ -ルァミノ基である。
[0041] 本発明において、「C -Cシクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル
3 6
基、シクロペンチル基又はシクロへキシル基であり、好適には、シクロプロピル基であ る。
[0042] 本発明において、「置換基群 aから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて いてもよい C -C ァリール基」は、置換基群 aから独立に選択される 1乃至 5個の基
6 10
で置換されていてもよい前記「C— C ァリール基」である。好適には、置換基群 aか
6 10
ら独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されているフエ-ル基又は置換基群 aから 独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されて 、てもよ 、 1 -ナフチル基を示し、より 好適には、置換基群 eから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されているフエ- ル基又は置換基群 eから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい 1 —ナフチル基を示し、更により好適には、 2位及び 6位が C— Cアルキル基で置換さ
1 3
れていて更に（3位、 4位及び Z又は 5位）が [C—Cアルキル基、 C—Cアルキニ
1 3 2 6 ルォキシ基、 C Cアルキ-ルォキシメチル基、（塩素原子及びメチル基)から独立
2 6
に選択される 1乃至 3個の基で置換されているフエニルメチルォキシ基並びに (塩素 原子及びメチル基)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されているフエ-ル スルホ -ルァミノ基]から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されているフエ-ル 基； 1—ナフチル基；（2位、 3位若しくは 4位）が [ハロゲン原子、 C— Cアルキル基、
1 6
C—Cハロゲン化アルキル基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cアルキニルォキシ基、
1 6 1 6 2 6
C— Cアルコキシカルボ-ル基、（フッ素原子、塩素原子及びトリフルォロメチル基）
2 7
力 独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよいフエ-ルォキシ基、（フ ッ素原子、塩素原子及びトリフルォロメチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基 で置換されて 、てもよ 、フエニルメチルォキシ基並びに（フッ素原子、塩素原子及び トリフルォロメチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよい フエ-ルスルホ -ルァミノ基]力 選択される 1個の基で置換されて 、る 1 ナフチル 基；（2位及び 3位若しくは 2位及び 4位）が [C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ
1 6 1 6
基、 C—Cアルキニルォキシ基並びに (フッ素原子及び塩素原子)から選択される 1
2 6
個の基で置換されているフエニルメチルォキシ基]から独立に選択される 2個の基で 置換されている 1 ナフチル基；又は（2位、 3位及び 4位）が [C -Cアルキル基、 C
1 6
-Cアルコキシ基及び C— Cアルキ-ルォキシ基]から独立に選択される 3個の基
1 6 2 6
で置換されている 1—ナフチル基；を示し、特に好適には、 5位及び 6位力 Sメチル基で 置換されていて更に 2位及び 3位が C Cアルキル基で置換されているフ -ル基
1 3
； 2位及び 6位力メチル基で置換されて!、て更に 4位が [2 プチ-口キシ基、 2 ペン チ-ロキシ基、 (2, 4 ジクロロフエ-ル)スルホ -ルァミノ基及び（2, 4 ジクロロ一 5 メチルフ -ル)スルホ -ルァミノ基]から選択される 1個の基で置換されていてまた 更に 3位力メチル基で置換されて 、てもよ 、フエ-ル基； 1 ナフチル基； 2位若しく は 3位が (メチル基及びェチル基)から選択される 1個の基で置換されて ヽる 1 ナフ チル基； 4位が（フッ素原子、 4 クロ口フエ-ルォキシ基、 3—クロ口フエ-ルォキシ基 、 2, 4 ジクロロフエ-ルォキシ基、フエ-ルメチルォキシ基、 4 フルオロフェ -ルメ チルォキシ基、 3—フルオロフェ-ルメチルォキシ基、 3—クロ口フエ-ルメチルォキシ 基及び 2, 4 ジフルオロフェ-ルメチルォキシ基）力 選択される 1個の基で置換さ れて ヽる 1 ナフチル基； 2位及び 4位が (メチル基及びェチル基)から独立に選択さ れる 2個の基で置換されている 1 ナフチル基；又は 2位及び 3位が（メチル基及びェ チル基)力 独立に選択される 2個の基で置換されて 、て更に 4位カ チル基で置換 されていてもよい 1—ナフチル基;を示し、最も好適には、 2位及び/又は 3位が (メチ ル基及びェチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されている 1 ナフ チル基を示す。
本発明において、また、「置換基群 aから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換さ れていてもよい C— C ァリール基」は、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
6 10
、メチル基及びェチル基力 独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されている 1— ナフチル基を示し、より好適には、 2位及び/又は 3位が (メチル基及びェチル基)か ら独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていて、かつ、 4位、 5位、 6位、 7位及 び Z又は 8位が (フッ素原子及び塩素原子)から独立に選択される 1乃至 3個の基で 置換されている 1—ナフチル基を示し、更により好適には、 2位力 Sメチル基又はェチ ル基で置換されていて、かつ、 4位、 5位、 6位、 7位及び Z又は 8位が（フッ素原子及 び塩素原子)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されている 1 ナフチル基 を示す。
[0044] 本発明において、「置換基群 bから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて いてもよい複素環基」は、置換基群 bから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換さ れていてもよい前記「複素環基」である。好適には、置換基群 bから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいピリジル基、 1,3 ベンゾジォキソラ -ル基又 は 1, 4 ベンゾジォキサニル基を示す。
[0045] 本発明において、「置換基群 bから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されて いてもよい C -Cシクロアルカンと縮環しているフエ-ル基」は、置換基群 bから独立
3 6
に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい前記「C— Cシクロアルカンと
3 6
縮環しているフエ-ル基」である。好適には、置換基群 bから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい 5, 6, 7, 8—テトラヒドロー 1 ナフチル基又は 2, 3 —ジヒドロ 1H—インダン— 4—ィル基を示す。
[0046] 本発明において、「置換基群 cから選択される 1個の基で置換されている C— Cァ
1 6 ルキル基」は、置換基群 cから選択される 1個の基で置換されている前記「C C了
1 6 ルキル基」である。好適には、シクロプロピルメチル基である。
[0047] 本発明において、「置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて いてもよいフエ-ルォキシ基」は、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で 置換されていてもよいフエ-ルォキシ基である。好適には、（フッ素原子、塩素原子、 メチル基及びトリフルォロメチル基)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換され ていてもよいフエニルォキシ基であり、より好適には、（フッ素原子、塩素原子及びトリ フルォロメチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよいフエ -ルォキシ基であり、更により好適には、 4 クロ口フエ-ルォキシ基、 3—クロ口フエ -ルォキシ基又は 2, 4 ジクロ口フエ-ルォキシ基である。
[0048] 本発明において、「置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて いてもよいフエ-ルチオ基」は、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置 換されていてもよいフエ-ルチオ基である。好適には、（フッ素原子、塩素原子、メチ ル基及びトリフルォロメチル基)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されてい てもよ 、フエ-ルチオ基である。 [0049] 本発明において、「置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて いてもよいフエ-ルォキシメチル基」は、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個 の基で置換されていてもよいフエ-ルォキシメチル基である。好適には、（フッ素原子 、塩素原子、メチル基及びトリフルォロメチル基)から独立に選択される 1乃至 3個の 基で置換されて 、てもよ 、フエ-ルォキシメチル基である。
[0050] 本発明において、「置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて いてもよいフエ-ルメチルォキシ基」は、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個 の基で置換されていてもよいフエ-ルメチルォキシ基である。好適には、（フッ素原子 、塩素原子、メチル基及びトリフルォロメチル基)から独立に選択される 1乃至 3個の 基で置換されていてもよいフエニルメチルォキシ基であり、より好適には、（塩素原子 及びメチル基)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されているフエ-ルメチ ルォキシ基、（フッ素原子、塩素原子及びトリフルォロメチル基)から独立に選択され る 1又は 2個の基で置換されて 、てもよ 、フエ-ルメチルォキシ基又は（フッ素原子及 び塩素原子）から選択される 1個の基で置換されて ヽるフエニルメチルォキシ基であ り、更により好適には、フエ-ルメチルォキシ基、 4 フルオロフェ-ルメチルォキシ基 、 3 フルオロフェ-ルメチルォキシ基、 3 クロ口フエ-ルメチルォキシ基又は 2, 4 ジフルオロフェ-ルメチルォキシ基である。
[0051] 本発明において、「置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて いてもよいフエ-ルチオメチル基」は、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の 基で置換されていてもよいフエ二ルチオメチル基である。好適には、（フッ素原子、塩 素原子、メチル基及びトリフルォロメチル基)力も独立に選択される 1乃至 3個の基で 置換されて 、てもよ 、フエ-ルチオメチル基である。
[0052] 本発明において、「置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて いてもよいフエ-ルォキシカルボニル基」は、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよいフエ-ルォキシカルボ-ル基である。好適には、（フ ッ素原子、塩素原子、メチル基及びトリフルォロメチル基)から独立に選択される 1乃 至 3個の基で置換されて!、てもよ!/、フエ-ルォキシカルボ-ル基である。
[0053] 本発明において、「置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて いてもよいフエ-ルカルポ-ルァミノ基」は、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5 個の基で置換されていてもよいフエ-ルカルポ-ルァミノ基である。好適には、（フッ 素原子、塩素原子、メチル基及びトリフルォロメチル基)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されて!、てもよ!/、フエ-ルカルポ-ルァミノ基である。
[0054] 本発明において、「置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて いてもよいフエ-ルスルホ -ルァミノ基」は、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5 個の基で置換されていてもよいフエ-ルスルホ -ルァミノ基である。好適には、（フッ 素原子、塩素原子、メチル基及びトリフルォロメチル基)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいフエ-ルスルホ -ルァミノ基であり、より好適には、（ 塩素原子及びメチル基)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されているフエ ニルスルホ -ルァミノ基又は (フッ素原子、塩素原子及びトリフルォロメチル基)力も独 立に選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよいフエ-ルスルホ -ルァミノ基で あり、更により好適には、（2, 4 ジクロ口フエ-ル)スルホ -ルァミノ基又は（2, 4 ジ クロ口 5—メチルフエ-ル）スルホ -ルァミノ基である。
[0055] 本発明において、「置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて いてもよいフエ-ルァミノカルボ-ルォキシ基」は、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて!、てもよ!/、フエ-ルァミノカルボ-ルォキシ基である。好 適には、（フッ素原子、塩素原子、メチル基及びトリフルォロメチル基)から独立に選 択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいフエ-ルァミノカルボ-ルォキシ基で ある。
[0056] 本発明において、「置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて いてもよいフエ-ルォキシカルボ-ルァミノ基」は、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて!、てもよ!/、フエ-ルォキシカルボ-ルァミノ基である。好 適には、（フッ素原子、塩素原子、メチル基及びトリフルォロメチル基)から独立に選 択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいフエ-ルォキシカルボ-ルァミノ基で ある。
[0057] 本発明において、「置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて いてもよいフエ-ルァミノカルボ-ルァミノ基」は、置換基群 dから独立に選択される 1 乃至 5個の基で置換されて!、てもよ!/、フエ-ルァミノカルボ-ルァミノ基である。好適 には、（フッ素原子、塩素原子、メチル基及びトリフルォロメチル基)から独立に選択さ れる 1乃至 3個の基で置換されていてもよいフエ-ルァミノカルボ-ルァミノ基である。
[0058] 本発明にお!/、て、「1個のカルボキシル基で置換されて!、る C— Cアルキル基」は
1 6
、 1個のカルボキシル基で置換されている前記「C— Cアルキル基」である。好適に
1 6
は、 2—カルボキシルェチル基である。
[0059] 本発明において、「1個の C—Cアルコキシカルボ-ル基で置換されている C—C
2 7 1 アルキル基」は、 1個の前記「C—Cアルコキシカルボ-ル基」で置換されている前
6 2 7
記「C—Cアルキル基」である。好適には、 2—（メトキシカルボ-ル）ェチル基である
1 6
[0060] 本発明において、「1個の C—Cアルコキシカルボ-ル基で置換されている C—C
2 7 1 アルコキシ基」は、 1個の前記「c—Cアルコキシカルボ-ル基」で置換されている
6 2 7
前記「C— Cアルコキシ基」である。好適には、 2— (メトキシカルボ-ル）エトキシ基
1 6
である。
[0061] 本発明において、「1個のジ—（C—Cアルキル）ァミノカルボ-ル基で置換されて
1 6
いる C— Cアルコキシ基」は、 1個の前記「ジ—（C— Cアルキル）ァミノカルボ-ル
1 6 1 6
基」で置換されている前記「C— Cアルコキシ基」である。好適には、 2— (ジメチルァ
1 6
ミノカルボ-ル）エトキシ基である。
[0062] 本発明にお 、て、好適な一般式 (I)は、一般式 (la)である。
[0063] 本発明において、好適な Xは、酸素原子又は式 =N— 0—R5で表わされる基 (好 適な R5は、メチル基、ェチル基、プロピル基、 2—プロべ-ル基又はシクロプロピルメ チル基である。）であり、より好適な Xは、酸素原子である。
[0064] 本発明にお 、て、好適な R1は、水素原子である。
[0065] 本発明にお 、て、好適な R2は、水素原子、メチル基、ェチル基又はジフルォロメチ ル基であり、より好適な R2は、メチル基である。
[0066] 本発明にお 、て、好適な R3は、水素原子である。
[0067] 本発明において、好適な R4は、置換基群 aから独立に選択される 1乃至 5個の基で 置換されているフエ-ル基又は置換基群 aから独立に選択される 1乃至 3個の基で置 換されていてもよい 1—ナフチル基であり、より好適な R4は、置換基群 eから独立に選 択される 1乃至 5個の基で置換されているフエ-ル基又は置換基群 eから独立に選択 される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい 1 ナフチル基であり、更により好適な R4は、 2位及び 6位が C—Cアルキル基で置換されていて更に（3位、 4位及び Z又
1 3
は 5位）が [C—Cァノレキノレ基、 C—Cァノレキニノレオキシ基、 C—Cァノレキニノレオ
1 3 2 6 2 6 キシメチル基、（塩素原子及びメチル基)力 独立に選択される 1乃至 3個の基で置 換されて ヽるフエ-ルメチルォキシ基並びに (塩素原子及びメチル基)力 独立に選 択される 1乃至 3個の基で置換されているフエ-ルスルホ -ルァミノ基]から独立に選 択される 1乃至 3個の基で置換されているフエ-ル基； 1—ナフチル基；（2位、 3位若 しくは 4位）が [ハロゲン原子、 C—Cアルキル基、 C—Cハロゲン化アルキル基、 C
1 6 1 6
—Cアルコキシ基、 C—Cアルキ-ルォキシ基、 C—Cアルコキシカルボ-ル基、
1 6 2 6 2 7
(フッ素原子、塩素原子及びトリフルォロメチル基)から独立に選択される 1又は 2個の 基で置換されていてもよいフエニルォキシ基、（フッ素原子、塩素原子及びトリフルォ ロメチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよいフエ-ルメ チルォキシ基並びに（フッ素原子、塩素原子及びトリフルォロメチル基)から独立に選 択される 1又は 2個の基で置換されて!、てもよ!/、フエ-ルスルホ -ルァミノ基]力も選 択される 1個の基で置換されて ヽる 1 ナフチル基；（2位及び 3位若しくは 2位及び 4 位）が [C—Cアルキル基、 C—Cアルコキシ基、 C—Cアルキ-ルォキシ基並び
1 6 1 6 2 6
に（フッ素原子及び塩素原子)から選択される 1個の基で置換されて ヽるフエ-ルメチ ルォキシ基]力 独立に選択される 2個の基で置換されて 、る 1 ナフチル基；又は（ 2位、 3位及び 4位）が [C— Cアルキル基、 C— Cアルコキシ基及び C— Cアルキ
1 6 1 6 2 6
-ルォキシ基]力 独立に選択される 3個の基で置換されて 、る 1 ナフチル基；であ り、特に好適な R4は、 5位及び 6位カ チル基で置換されていて更に 2位及び 3位が C Cアルキル基で置換されているフ -ル基； 2位及び 6位力メチル基で置換され
1 3
ていて更に 4位が [2—プチ-口キシ基、 2 ペンチ-口キシ基、（2, 4 ジクロロフエ -ル）スルホ -ルァミノ基及び（2, 4 ジクロロ 5 メチルフエ-ル）スルホ -ルァミノ 基]から選択される 1個の基で置換されていてまた更に 3位カ^チル基で置換されて V、てもよ 、フエ-ル基； 1 ナフチル基； 2位若しくは 3位が (メチル基及びェチル基） から選択される 1個の基で置換されて 、る 1 ナフチル基； 4位が（フッ素原子、 4 ク ロロフエ-ルォキシ基、 3 クロ口フエ-ルォキシ基、 2, 4 ジクロ口フエ-ルォキシ基 、フエ-ルメチルォキシ基、 4 フルオロフェ-ルメチルォキシ基、 3—フルオロフェ- ルメチルォキシ基、 3 クロ口フエ-ルメチルォキシ基及び 2, 4 ジフルオロフェ-ル メチルォキシ基)から選択される 1個の基で置換されて ヽる 1—ナフチル基； 2位及び 4位が (メチル基及びェチル基)から独立に選択される 2個の基で置換されている 1 ナフチル基;又は 2位及び 3位が (メチル基及びェチル基)力 独立に選択される 2個 の基で置換されて 、て更に 4位カ チル基で置換されて!、てもよい 1 ナフチル基； であり、最も好適な R4は、 2位及び Z又は 3位が (メチル基及びェチル基)から独立に 選択される 1又は 2個の基で置換されて 、る 1 ナフチル基である。
[0068] 本発明にお 、て、また、好適な R4は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基 及びェチル基から独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されて 、る 1 ナフチル 基であり、より好適な R4は、 2位及び Z又は 3位が (メチル基及びェチル基)から独立 に選択される 1又は 2個の基で置換されていて、かつ、 4位、 5位、 6位、 7位及び Z又 は 8位が (フッ素原子及び塩素原子)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換さ れている 1—ナフチル基であり、更により好適な R4は、 2位カ チル基又はェチル基 で置換されていて、かつ、 4位、 5位、 6位、 7位及び Z又は 8位が（フッ素原子及び塩 素原子)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されている 1 ナフチル基であ る。
[0069] 本発明にお!/、て、好適な nは 1である。
[0070] 本発明の一般式 (I)を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又 はそのエステルは、全ての異性体 (ケトーェノール異性体、ジァステレオ異性体、光 学異性体、回転異性体等)を有する。
[0071] 本発明の一般式 (I)を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又 はそのエステルは、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を 有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合 物がすべて単一の式、即ち一般式 (I)で示されている。従って、本発明はこれらの異 性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすベて含むものである。 [0072] 本発明の一般式 (I)を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又 はそのエステルは、その分子内に二重結合が存在するので、種々の幾何異性体を 有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合 物がすべて単一の式、即ち一般式 (I)で示されている。従って、本発明はこれらの異 性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすベて含むものである。
[0073] 上記のような立体異性体は、立体特異的な原料ィ匕合物を用いる力、又は不斉合成 若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成し た本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離す ることにより得ることがでさる。
[0074] 一般式 (la)を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのェ ステルは、一般式 (lb)を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又 はそのエステルより好適である。
[0075] [化 3]
Figure imgf000073_0001
[0076] 「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式 (I)を有するセルコスポラミド誘導 体は、ァミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、力 ルポキシル基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にす ることができるので、その塩を示す。
[0077] 塩基性基に基づく塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩 のような無機酸塩;メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなアルキルスルホン 酸塩；トリフルォロメタンスルホン酸塩のようなハロゲン化アルキルスルホン酸塩；ベン ゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩のようなァリールスルホン酸塩；又は、酢 酸塩、りんご酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、ァスコルビン酸塩、酒石 酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩のような有機酸塩を挙げることができ、最も好適には、ハ ロゲン化水素酸塩、無機酸塩又は有機酸塩である。
[0078] 一方、酸性基に基づく塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩 のようなアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩； 又は、アルミニウム塩、鉄塩のような金属塩を挙げることができ、最も好適には、アル カリ金属塩である。
[0079] 本発明の一般式 (I)を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又 はそのエステルは、大気中に放置したり精製あるいは調製工程で水分を吸収し、吸 着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含さ れる。
[0080] 本発明の一般式 (I)を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又 はそのエステルは、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのよう な溶媒和物も本発明の塩に包含される。
[0081] 上記における「エステル」とは、本発明の化合物（I)力 ヒドロキシ基を有し、エステ ルにすることができるので、そのエステルをいい、そのようなエステルとしては、「ヒドロ キシ基のエステル」を挙げることができ、エステル残基が「一般的保護基」又は「生体 内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルを！、う 。好適には、エステル残基が「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し 得る保護基」であるエステルを!ヽぅ。
[0082] 「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的 方法により開裂し得る保護基を 、う。
[0083] 「ヒドロキシ基のエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、ホルミル基 、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノィル、ピバロィル、パレリ ル、イソバレリル、オタタノィル、ノナノィル、デカノィル、 3—メチルノナノィル、 8—メチ ルノナノィル、 3—ェチルオタタノィル、 3, 7—ジメチルォクタノィル、ゥンデカノィル、 ドデカノィル、トリデカノィル、テトラデカノィル、ペンタデカノィル、へキサデカノィル、 1ーメチルペンタデカノィル、 14ーメチルペンタデカノィル、 13, 13 ジメチルテトラ デカノィル、ヘプタデカノィル、 15 メチルへキサデカノィル、ォクタデカノィル、 1 メチルヘプタデカノィル、ノナデカノィル、アイコサノィル、へナイコサノィルのようなァ ルカノィル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルォロアセ チルのようなハロゲン化アルキルカルボ-ル基、メトキシァセチルのようなアルコキシ アルキルカルボ-ル基、アタリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィル、ィ ソクロトノィル、（E)— 2—メチルー 2—ブテノィルのような不飽和アルキルカルボ-ル 基等の「アルキルカルボニル基」（好適には、前記「C—Cアルキルカルボニル基」
2 7
である。）；ベンゾィル、 α—ナフトイル、 j8—ナフトイルのようなァリールカルボ-ル基 、 2 ブロモベンゾィル、 4 クロ口ベンゾィルのようなハロゲン化ァリールカルボ-ル 基、 2, 4, 6 トリメチルベンゾィル、 4 トルオイルのような C— Cアルキル化ァリ—
1 6
ルカルボ-ル基、 4ーァ-ソィルのような C—Cアルコキシ化ァリールカルボ-ル基
1 6
、 4 -トロベンゾィル、 2 -トロベンゾィルのような-トロ化ァリールカルボ-ル基、 2—(メトキシカルボ-ル）ベンゾィルのような C—Cアルコキシカルボ-ル化ァリール
2 7
カルボ-ル基、 4 フエ-ルペンゾィルのようなァリール化ァリールカルボ-ル基等の
「ァリールカルボ-ル基」；前記「C—Cアルコキシカルボ-ル基」、 2, 2, 2—トリクロ
2 7
口エトキシカルボ-ル、 2—トリメチルシリルエトキシカルボ-ルのようなハロゲン又はト リー（C—Cアルキル）シリル基で置換された C—Cアルコキシカルボ-ル基等の「
1 6 2 7
アルコキシカルボ-ル基」；テトラヒドロピラン 2 ィル、 3 ブロモテトラヒドロピラン —2—ィル、 4—メトキシテトラヒドロピラン一 4—ィル、テトラヒドロチォピラン一 2—ィル 、4—メトキシテトラヒドロチォピラン一 4—ィルのような「テトラヒドロビラ-ル又はテトラ ヒドロチォピラニル基」；テトラヒドロフラン— 2—ィル、テトラヒドロチオフラン一 2—ィル のような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエ チルシリル、イソプロピルジメチルシリル、 tーブチルジメチルシリル、メチルジイソプロ ビルシリル、メチルジー tーブチルシリル、トリイソプロビルシリルのようなトリー（C—C
1 6 アルキル）シリル基、ジフエニルメチルシリル、ジフエニルブチルシリル、ジフエ二ルイ ソプロビルシリル、フエ-ルジイソプロビルシリルのような（C— Cアルキル）ジァリー
1 6
ルシリル又はジ一（C—Cアルキル）ァリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル 、 1, 1 ジメチルー 1ーメトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロボ キシメチル、ブトキシメチル、 t ブトキシメチルのような C Cアルコキシメチル基、 2
1 6
ーメトキシエトキシメチルのような C -Cアルコキシ C -Cアルコキシメチル基、 2, 2
1 6 1 6
, 2—トリクロ口エトキシメチル、ビス（2—クロ口エトキシ)メチルのような C— Cハロゲ
1 6 ン化アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」； 1 エトキシェチル、 1 （イソプロ ポキシ）ェチルのような C -Cアルコキシェチル基、 2, 2, 2—トリクロ口ェチルのよう
1 6
なハロゲン化工チル基等の「置換ェチル基」；ベンジル、 a ナフチルメチル、 β ナフチルメチル、ジフヱニルメチル、トリフエニルメチル、 α ナフチルジフエ二ルメチ ル、 9 アンスリルメチルのような 1乃至 3個のァリール基で置換された C -Cアルキ
1 6 ル基、 4 メチルベンジル、 2, 4, 6 トリメチルベンジル、 3, 4, 5 トリメチルベンジ ル、 4—メトキシベンジル、 4—メトキシフエニルジフエニルメチル、 2 ニトロべンジル 、 4一二トロべンジノレ、 4—クロ口べンジノレ、 4—ブロモベンジル、 4—シァノベンジルの ような C— Cアルキル、 C— Cアルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シァノ基でァリール環
1 6 1 6
が置換された 1乃至 3個のァリール基で置換された C -Cアルキル基等の「ァラルキ
1 6
ル基」；ビュルォキシカルボ-ル、ァリルォキシカルボ-ルのような「ァルケ-ルォキシ カルボ-ル基」；ベンジルォキシカルボ-ル、 4ーメトキシベンジルォキシカルボ-ル、 3, 4ージメトキシベンジルォキシカルボニル、 2 二トロべンジルォキシカルボニル、 4 -トロベンジルォキシカルボ-ルのような、 1又は 2個の C Cアルコキシ又は-
1 6
トロ基でァリール環が置換されて 、てもよ 、「ァラルキルォキシカルボ-ル基」であり、 好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はァラルキル基である。
[0084] 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内 で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保護 基をいい、そのような誘導体力否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射に より投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容 される塩を検出できることにより決定できる。
[0085] 「ヒドロキシ基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により 開裂し得る保護基」としては、好適には、ホルミルォキシメチル、ァセトキシメチル、プ 口ピオニルォキシメチル、ブチリルォキシメチル、ビバロイルォキシメチル、バレリルォ キシメチル、イソバレリルォキシメチル、へキサノィルォキシメチル、 1 ホルミルォキ シェチル、 1ーァセトキシェチル、 1 プロピオニルォキシェチル、 1ーブチリルォキ シェチノレ、 1ーピバロィルォキシェチル、 1 バレリルォキシェチル、 1 イソパレリノレ ォキシェチル、 1一へキサノィルォキシェチル、 1 ホルミルォキシプロピル、 1ーァセ トキシプロピル、 1 プロピオニルォキシプロピル、 1ーブチリノレオキシプロピノレ、 1 ピバロィルォキシプロピル、 1 バレリルォキシプロピル、 1 イソバレリルォキシプロ ピル、 1一へキサノィルォキシプロピル、 1ーァセトキシブチル、 1 プロピオ二ルォキ シブチル、 1ーブチリルォキシブチル、 1 ビバロイルォキシブチル、 1ーァセトキシぺ ンチル、 1 プロピオニルォキシペンチル、 1ーブチリルォキシペンチル、 1ーピバロ ィルォキシペンチル、 1ーピバロィルォキシへキシルのような 1 ホルミルォキシ「c -cアルキル基」又は 1 （「アルキルカルボ-ル」ォキシ）「C —Cアルキル基」、シ
6 1 6
クロペンチルカルボニルォキシメチル、シクロへキシルカルボニルォキシメチル、 1 シクロペンチルカルボニルォキシェチル、 1ーシクロへキシルカルボ二ルォキシェチ ル、 1ーシクロペンチルカルボニルォキシプロピル、 1ーシクロへキシルカルボニルォ キシプロピル、 1ーシクロペンチルカルボニルォキシブチル、 1ーシクロへキシルカル ボ-ルォキシブチルのような 1 （「シクロアルキル」カルボ-ルォキシ）「c —Cアル
1 6 キル基」、ベンゾィルォキシメチルのような 1 （「ァリールカルボ-ル」ォキシ）「c Cアルキル基」等の 1— (ァシルォキシ）「C — Cアルキル基」；メトキシカルボ-ルォ
6 1 6
キシメチル、エトキシカルボニルォキシメチル、プロポキシカルボニルォキシメチル、 イソプロポキシカルボニルォキシメチル、ブトキシカルボニルォキシメチル、イソブトキ シカルボニルォキシメチル、ペンチルォキシカルボニルォキシメチル、へキシルォキ シカノレポニノレ才キシメチノレ、シクロへキシノレ才キシカノレボニノレ才キシメチノレ、シクロへ キシルォキシカルボ-ルォキシ（シクロへキシル）メチル、 1—(メトキシカルボ-ルォ キシ）ェチル、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1 （プロポキシカルボ-ルォ キシ）ェチル、 1 - (イソプロポキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1 - (ブトキシカルボ- ルォキシ）ェチル、 1 （イソブトキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1一（t ブトキシカル ボニルォキシ）ェチル、 1 （ペンチルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1 （へキシ ルォキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1 （シクロペンチルォキシカルボ-ルォキシ） ェチル、 1 （シクロペンチルォキシカルボ-ルォキシ）プロピル、 1 （シクロへキシ ルォキシカルボ-ルォキシ）プロピル、 1 （シクロペンチルォキシカルボ-ルォキシ） ブチノレ、 1 （シクロへキシノレォキシカノレボニノレオキシ）ブチノレ、 1 （シクロへキシノレ ォキシカルボ-ルォキシ）ェチル、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）プロピル、 1—(メ トキシカルボ-ルォキシ）プロピル、 1 （エトキシカルボ-ルォキシ）プロピル、 1一（ プロポキシカルボニルォキシ）プロピル、 1 （イソプロポキシカルボニルォキシ）プロ ピル、 1 （ブトキシカルボ-ルォキシ）プロピル、 1 （イソブトキシカルボ-ルォキシ） プロピル、 1 （ペンチルォキシカルボ-ルォキシ）プロピル、 1 （へキシルォキシ力 ルボニルォキシ）プロピル、 1 （メトキシカルボ-ルォキシ）ブチル、 1 （エトキシカ ノレボニノレオキシ）ブチノレ、 1 - (プロポキシカノレボニノレオキシ）ブチノレ、 1 - (イソプロボ キシカルボ-ルォキシ）ブチル、 1 （ブトキシカルボ-ルォキシ）ブチル、 1 （イソブ トキシカルボ-ルォキシ）ブチル、 1 （メトキシカルボ-ルォキシ）ペンチル、 1—(ェ トキシカルボ-ルォキシ）ペンチル、 1 （メトキシカルボ-ルォキシ）へキシル、 1一 ( エトキシカルボ-ルォキシ）へキシルのような（C—Cアルコキシカルボ-ルォキシ）
2 7
アルキル基；（5—フエ-ルー 2—ォキソ—1, 3 ジォキソレン— 4—ィル）メチル、〔5 — (4—メチルフエ二ル）一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル〕メチル、〔5— ( 4—メトキシフエ-ル）一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル〕メチル、〔5— (4 —フルオロフェ-ル）一2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル〕メチル、〔5— (4 —クロ口フエ二ノレ）一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィノレ〕メチノレ、 （2—ォキソ — 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル)メチル、（5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソ レン一 4—ィル)メチル、（5 ェチノレ一 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィノレ)メ チル、（5 プロピルー2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィル)メチル、（5 イソ プロピル 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレン 4 ィル)メチル、（5 ブチルー 2—ォ キソ 1 , 3 ジォキソレン 4 ィル)メチルのようなォキソジォキソレニルメチル基； 等の「カルボ-ルォキシ C— Cアルキル基」；フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメト
1 6
キシフタリジルのような「フタリジル基」；「アルキルカルボ-ル基」；ベンゾィル、 α—ナ フトイル、 β ナフトイルのようなァリールカルボ-ル基、 2 ブロモベンゾィル、 4ーク ロロベンゾィルのようなハロゲン化ァリールカルボ-ル基、 2, 4, 6 トリメチルベンゾ ィル、 4 トルオイルのような C -Cアルキル化ァリールカルボ-ル基、 4ーァ -ソィ
1 6
ルのような C—Cアルコキシ化ァリールカルボ-ル基、 4 -トロベンゾィル、 2 -ト
1 6
口ベンゾィルのような-トロ化ァリールカルボ-ル基、 2—（メトキシカルボ-ル）ベンゾ ィルのような C—Cアルコキシカルボ-ル化ァリールカルボ-ル基、 4—フエ-ルべ
2 7
ンゾィルのようなァリール化ァリールカルボ-ル基等のァリールカルボ-ル基；「コハ ク酸のハーフエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」；「アミノ酸等のエステル形成 残基」；力ルバモイル基； 1又は 2個の C Cアルキル基で置換された力ルバモイル
1 6
基；及び、ビバロイルォキシメチルォキシカルボ-ルのような「1 （ァシルォキシ）ァ ルキルォキシカルボ-ル基」である。
[0086] 「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」を有する「ヒド ロキシ基のエステル」化合物を選択する方法および製造する方法は、例えば Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985、医薬品の開発 7卷 分子設計 廣川書店 1990年発行等に記載されている。本ィ匕合物としては、例えば、アセテート、ピバロ エート、ベンゾエート等が挙げられる。
[0087] 本発明の一般式 (I)を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又 はそのエステルは、好適には、本発明の一般式 (I)を有するセルコスポラミド誘導体 又はその薬理上許容される塩である。
[0088] 本発明の一般式 (I)を有する化合物の位置番号のつけ方は以下の通りである。
[0089] [化 4]
Figure imgf000079_0001
[0090] 本発明の一般式 (I)を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表 1乃至表 3 に示すィ匕合物を挙げることができるが、本発明はこれらの基に限定されるものではな い。
下記表 1乃至表 3における、略号の意味は以下のとおりである。即ち、
Meはメチル基を表し、
Etはェチル基を表し、
nPrはノルマルプロピル基を表し、
iPrはイソプロピル基を表し、
cPrはシクロプロピル基を表し、
nBuはノルマルブチル基を表し、
Phはフエ-ル基を表し、
1 Naphは 1 ナフチル基を表し、
4-F-C Hは 4—フルオロフェ-ル基を表し、
6 4
2, 3-di-F-C Hは 2, 3 ジフルオロフェ-ル基を表し、
6 3
2, 4— di—Me—l—Naphは 2, 4 ジメチルー 1 ナフチル基を表し、
2— Et— 4— Me— 1— Naphは 2 ェチルー 4—メチルー 1 ナフチル基を表し、
3— F— 2— Me— 1— Naphは 3 -フルオロー 2 -メチル 1 ナフチル基を表し、 4-NHSO (2, 4-di-Cl-C H )— C Hは 4— (2, 4 ジクロロフエ-ル)スルホ
2 6 3 6 4
-ルァミノフエ-ル基を表し、
2, 3, 4— tri— F— C Hは 2, 3, 4 トリフルオロフェ-ル基を表し、
6 2
3- C1- 2, 6 -di-F-C Hは 3 クロ口一 2, 6 ジフルオロフェ-ル基を表し、
6 2
2, 3, 4, 6-tetra-F-C Hは 2, 3, 4, 6—テトラフルオロフェ-ル基を表し、
6
4- OCH (2, 4-di-Cl-C H ) 2, 3, 6— tri Me— C Hは
2 6 3 6
4- (2, 4 ジクロロフヱ-ル)メチルォキシ—2, 3, 6 トリメチルフエ-ル基を表し、 2, 3, 4, 5, 6 -tetra-F-Cは 2, 3, 4, 5, 6 ペンタフルォロフエ-ル基を表し、
6
2- (CH = CH )—1— Naphは 2—ビュル— 1—ナフチル基を表し、
2
CCは炭素 炭素三重結合を表し、
4 - Pyは 4 -ピリジル基を表し、
Ph (A)は 5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 1—ナフチル基を表し、 Ph (B)は 2, 3 ジヒドロ 1H インダン 4 ィル基を表し、
Ph (C)は 2, 3 ジヒドロ一 1， 4 ベンゾジォキシン一 5—ィル基を表し
Ph (D)は 1， 3 ベンゾジォキソラン 4 ィル基を表す。
[0092] (表 1)
[0093] [化 5]
Figure imgf000081_0001
[0094]
化合物 R
番号
1 - 1 C H
6 5
1 -2 4- F-C H
6 4
1 -3 3- F-C H
6 4
1 -4 2- F-C H
6 4
1 -5 4- CI— C H
6 4
1 -6 3- CI— C H
6 4
1 -7 2- Cl-C H
6 4
1 -8 4- Br-C H
6 4
1 -9 3- Br-C H
6 4
1- 10 2- -Br-C H
6 4
1- 11 4- -Me— C H
6 '
1- 12 3- -Me— C H
6 '
1- 13 2- -Me— C H
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0002
- -42 2, ,6-di-Me-C H
6 3- -43 3: ,4-di-Me-C H
6 3- -44 3: ,5-di-Me-C H
6 3- -45 2- -C1-3-F-C H
6 3- -46 3- -C1-2-F-C H
6 3- -47 2- -Br-3-F-C H
6 3- -48 3- -Br-2-F-C H
6 3- -49 2- -F-3-Me-C H
6 3- -50 3- -F-2-Me-C H
6 3- -51 2- -Cl-3-Me-C H
6 3- -52 3- -Cl-2-Me-C H
6 3- -53 2- -Ι-3-Me-C H
6 3- -54 3- -Ι-2-Me-C H
6 3- -55 2- -F-5-NO— C H
2 6 3- -56 5- -F-2-NO— C H
2 6 3- -57 2, ,3,4-tri-F-C H
6 2- -58 2, ,3,5-tri-F-C H
6 2- -59 2, ,3,6-tri-F-C H
6 2- -60 2, ,4,5-tri-F-C H
6 2- -61 2, ,4,6-tri-F-C H
6 2- -62 2, ,3,4-tri-Me-C H
6 ：- -63 2, ,3,5-tri-Me-C H
6 ：- -64 2, ,3,6-tri-Me-C H
6 ：- -65 2, ,4,5-tri-Me-C H
6 ：- -66 2, ,4,6-tri-Me-C H
6 ：- -67 2, ,3,6— tri—Et—C H
6 2
Figure imgf000083_0001
- -69 3- -Cl-2,6-di-F-C： ,,(丫 4o24diFC H 26diMeC HlllI—-- ,(,丫964CH 024diC丁 5MeC H 26diMeC H-Il----ll
,(,丫954CH 024dTCTC H 26dTMeC H----- ,,(丫 4CH 024diFC H 26dTMeC HIll--- , (,丫 4NHS024diCl5MeC H 26diMeC HIlllIllll
, (,丫 1924NHS024diClC H 26diMeC
, (丫, 1914NHS024diFC H 26diMeC H1IllIlll
, (丫 1904NHS02CTC H 26diMeC H1II--l
, (丫894NHS03CTC H 26diMeC H-II—-- , (丫884NHSO4C丁 C H 26diMeC H---—-- ,8726diMe4NHSO PhC H--ll-—
Figure imgf000084_0001
,(,丫 4NHCO24diQC H 26dTMeC HIll--l
,(,丫854NHCO24diFC H 26diMeC H-IllI-ll
,X ) 1844NHCC4C1C H26dTMeC H1I-I—ll
, 18326diMe4NHCOPhC H1lllI- ,, (丫8240CH24diFC H 26diMeC H-IllI-ll
, (,丫 40CH24diC丁 C H 26diMeC HIll--l
,8026diMe4NHSO nprC H--ll-—
, 26diMe4NHSO EtC H-llI—
,7023diF4MeC H----I-
, 11256diMeC H1lll
,, 11244nBU236triMeC H1lIl-l
,, 11233nBU256triMeC H1lIl-l
,, 11223npr256triMeC H1lll-l
,, 11212npr356triMeC H1lll-l
,, 11203Et256triMeC H1Ill-l
,, 11192Et356triMeC H1Ill-l
,,, 11182356tetraEtC H1—ll
,,, 2346tetraEtC Hl-- ,,, 11162356tetraMeC H1—ll
,,, 2346tetraMeC H—-l
,,, 11142356tetraCTC H1-- ,,, 2346tetraCTC Hl- ,,, 11122356tetraFC H1—lI
,,, 11112346tetra?C H1l-- - ,,(丫 11104NHC〇NH24diCTC H 26diMeC H1Illlll
,,(丫 11094NHCONH24diFC H 26diMeC H1-ll-lll
,, (丫 11084NHCO24diCTC H 26diMeC H1Illlll
,, (丫 11074NHCO24diFC H 26diMeC H1IllIlll
,,()(丫 11064oCoNH24diCTC H 26diMeC
,,()(丫 11054〇C〇NH24diFC H 26diMeC H=1lllIlll
,, (丫 11044CO24diCTC H 26diMeC H1Illlll
,, (丫 11034CO24diFC H 26diMeC H1IllIlll
,,(丫 11024CH s24diCTC H 26diMeC H1Illlll
,,(丫 11014CH s24diFC H 26diMeC H1IllIlll
,,(丫 11004s24diCTC H 26diMeC
,,(丫 1994s24diFC H 26diMeC H1lllIlll ,,(丫 1984o24diClC H 26diMeC ,,, (丫 no24236tril
,,, (丫 no24236trTMel
,,,(丫24dTaC 236triMe—lll
,(,,丫24236
, (,,丫〇24diCTC 236ll
, (,丫〇24diFC 23-lI
,,,(丫〇24丁 236tril
,，,(丫〇2436
Figure imgf000086_0001
,, 2536— ,(丫,,, 11814CH〇24diCTC H 2356tetraMeC1-ll—-l
,(,,,丫 11804CH〇24diFC H 2356tetraMeC1-ll-—-l
,,,(,丫 11794s24dTCTC H 2356tetraMeC-----—
,,,,(丫 11784s24diFC H 2356tetraMeC1--lI—ll
,,,(丫, 11774o24diCTC H 2356tetraMeC1lll—ll
,,,,(丫 11764〇24diFC H 2356tetraMeC1-ll-—-l
,,, (丫 11754OCH4CTC H 2356tetraMeC1----l
,, (丫, 11744OCH4FC H 2356tetraMeC1--I--l
,,,(丫 11734OCHCCEt 2356tetraMeC1l I-—ll
(,,,) 11724OCHCCMe2356tetraMeC1l --ll-l
,,, 11714OCH Ph2356tetraMeC1-ll-- ,,, 11704oph2356tetraMeC1--l-- ,,, 11694〇npr2356tetraMe:1--l-l
,,, 11684OH2356tetraMeC1--lll
,,p,, 116723456entEtC1lll
,,p,, 116623456entMeC1--l
,,p,, 116523456entCTC--l
,,p,, 116423456entFC1—lI
,(,,丫 11634NHC〇NH24diCTC H 236triMeC H1Ill—ll
,(,,丫 11624NHC〇NH24di?C H 236triMeC H1-ll-—-l- , (,,丫 11614NHCO24diC丁 C H 236triMeC H1-ll--—
, (,,丫 11604NHC〇24diFC H 236triMeC H1—llI--l
,()(,,丫 11594oCoNH24diCTC H 236triMeC H=1lll—-l
(,)(,,丫 11584oCoNH24diFC H 236triMeC H=1lllI—ll
, (,,丫 11574NHSO24diCTC H 236triMeC H1-lll-l
, (,,丫 11564NHSO24 &FC H 236triMeC H--- -—-l- ,(,,丫 11554NHC〇24diCTC H 236triMeC H1-lll-l ,(丫,, 11544NHC〇24diFC H 236triMeC H1-llI—-l
p 12094BrlNah---l
p 12083BrlNall1-ll
p 12072BrlNali1-ll
p 12064CTlNall--l.
p 12053CllNall1Ill
Figure imgf000088_0001
p 12042CllNali1-ll
p 12034FlNall1-ll
p 12023FlNall1IIl
p 12012FTNah--- p 1199 lNall1l
,, T1984CO Me236triMeC H---l- ,(,,, ) 11974NHC〇NH24diCTC H2356tetraMeC1-llll-l
,(,,, ) 11964NHCONH24diFC H2356tetraMeC1-ll---ll
, (,,, ) 11954NHCO24dTCTC H2356tetraMeC1-1—l-l
丫,,, 1194 (2 H 2356tetraMeC1—ll
(),(,,,丫 119340C0NH24diC丁 C H 2356tetraMeC=---l-l- (),(,,,丫 119240C0NH24diFC H 2356tetraMeC=1-ll-—ll
, (丫,,, 11914NHSO24diCTC H 2356tetraMeC1—1l—ll
, (,,,丫 11904NHSO24dTFC H 2356tetraMeC-—1-—l- ,(丫,,, 11894NHCO24diCTC H 2356tetraMeC1Ill—-l
,( ),,, 11884NHCO24diFC H2356tetraMeC1—-lI-lll
, (,,,丫 11874C〇24dTCTC H 2356tetraMeC1—ll—l
, (,丫,, 11864C〇24diFC H 2356tetraMeC1—ll-—-l
,(,丫,, 11854CH s24&CH:: H 2356tetraMeC1—--—-l
,(, ),, 11844CH s24dTFC H2356tetraMeC1—l-ll-- , (丫,,, 11834OCH24diCTC H 2356tetraMeC1—ll—ll , (,,, ) 11824OCH24&FC H2356tetraMeC-—----l-- -210 2- Me-l-Naph-211 3- Me-l-Naph-212 4- Me-l-Naph-213 2- Et-l-Naph-214 3- Et-l-Naph-215 4- Et-l-Naph-216 2- nPr-l-Naph-217 3- nPr-l-Naph-218 4- nPr-l-Naph-219 2- iPr-l-Naph-220 3- iPr-l-Naph-221 4- iPr-l-Naph-222 2-nBu-l-Naph-223 3- -nBu-l-Naph-224 4- -nBu-l-Naph-225 2- - CH F-l-Naph
2-226 3- -CH F-l-Naph
2 -227 4- -CH F-l-Naph
2 -228 2- -CHF -1-Naph
2
-229 3- -CHF -1-Naph
2
-230 4- -CHF -1-Naph
2
-231 2- - CF -1-Naph
3 -232 3- -CF -1-Naph
3 -233 4- - CF -1-Naph -234 2- CH CH F-l-Naph
2 2
-235 3- CH CH F-l-Naph
2 2
-236 4- CH CH F-l-Naph
2 2
1-237 2- CH CHF -1-Naph - -238 3 - CH CHF -1-Naph
2 2- -239 4 - CH CHF -1-Naph
2 2- -240 2- CH CF -1-Naph
2 3- -241 3 - CH CF -1-Naph
2 3- -242 4 - - CH CF -1-Naph
2 3- -243 2- - CH Cl-l-Naph
2
- -244 3 - CH Cl-l-Naph
2
- -245 4 - CH Cl-l-Naph
2
- -246 2 - CHCl -1-Naph
2- -247 3 - CHCl -1-Naph
2- -248 4 - -CHCl -1-Naph
2- -249 2 - CCl -1-Naph
3
- -250 3 - -CCl -1-Naph
3
- -251 4 - -CCl -1-Naph
3
- -252 2 - - CH CH Cl-l-Naph
2 2- -253 3- - CH CH Cl-l-Naph
2 2- -254 4- - CH CH Cl-l-Naph
2 2- -255 2- -CH CHCl -1-Naph
2 2
- -256 3- - CH CHCl -1-Naph
2 2
- -257 4- - CH CHCl -1-Naph
2 2
- -258 2- -CH CCl -1-Naph
2 3- -259 3- -CH CCl -1-Naph
2 3- -260 4- - CH CCl -1-Naph
2 3- -261 2- - (CH=CH )-l-Naph
2
- -262 3- - (CH=CH )— 1— Naph
2
-263 4- - (CH=CH )-l-Naph
2
-264 2- - [CH=C(CH ) ]-l-Naph
3 2
-265 3- -[CH=C(CH ) ]-l-Naph - 266 4- [CH=C(CH ) ]- 1- Naph
3 2
- -267 2- OMe-l-Naph
- -268 3- OMe-l-Naph
- -269 4- OMe-l-Naph
- -270 2- OEt-l-Naph
- -271 3- OEt-l-Naph
- -272 4- OEt-l-Naph
- -273 2- nPr-l-Naph
- -274 3- OnPr-l-Naph
- -275 4- nPr-l-Naph
- -276 2- OiPr-l-Naph
- -277 3- -OiPr-l-Naph
- -278 4- -OiPr-l-Naph
- -279 2- -OnBu-l-Naph
- -280 3- -OnBu-l-Naph
- -281 4- -OnBu-l-Naph
- -282 2- - (OCH - CC- Me)- 1- Naph
2 - -283 3- -(OCH— CC— Me)— 1— Naph
2 - -284 4- -(OCH - CC- Me)- 1- Naph
2 - -285 2- -(OCH - CC- Et)- 1- Naph
2 - -286 3- -(OCH - CC- Et)- 1- Naph
2
-287 4- -(OCH - CC- Et)- 1- Naph
2
-288 2- - CH OMe-l-Naph
2
-289 3- -CH OMe-l-Naph
2
-290 4- - CH OMe-l-Naph
2
-291 2- - OH- 1- Naph
-292 3 - OH- 1- Naph
1 -293 4 - OH— 1— Naph -294 2- CO Η-1-Naph
2
-295 3- CO H-l-Naph
2
-296 4- CO H-l-Naph
2
-297 2- (C=0)Me- 1- Naph
-298 3- (C=0)Me- 1- Naph
-299 4- _(C=0)Me- 1- Naph
-300 2- -(C=0)Et- 1- Naph
-301 3- -(C=0)Et-l-Naph
-302 4- _(C=0)Et- 1- Naph
-303 2- -(C=0)nPr- 1- Naph
-304 3- - (C=0)nPr- 1- Naph
-305 4- - (C=0)nPr- 1- Naph
-306 2- - (C=0)cPr- 1- Naph
-307 3- -(C=0)cPr - 1- Naph
-308 4- - (C=0)cPr- 1- Naph
-309 2- - 0(C=0)Me- 1- Naph
-310 3- _0(C=0)Me- 1- Naph
-311 4- - 0(C=0)Me- 1- Naph
-312 2- - 0(C=0)Et-l- Naph ト 313 3- - 0(C=0)Et- 1- Naph ト 314 4- - 0(C=0)Et-l- Naph
L-315 2- - 0(C=0)nPr- 1- Naph
L-316 3- _0(C=0)nPr- 1- Naph 卜 317 4- - 0(C=0)nPr- 1- Naph 卜 318 2- -CO Me— 1 - Naph
2 ト 319 3 -CO Me—ト Naph
2 ト 320 4 -CO Me— 1 - Naph
2
1-321 2 -CO Et-l-Naph -322 3- CO Et-1-Naph
2
-323 4- CO Et-l-Naph
2
-324 2- CO nPr-l-Naph
2
-325 3- CO nPr-l-Naph
2
-326 4- CO nPr-l-Naph
2
-327 2- - NH -1-Naph
2
-328 3- - NH -1-Naph
2
-329 4- -NH -1-Naph
2
-330 2- -CONHMe- 1- Naph
-331 3- -CONHMe- 1- Naph
-332 4- -CONHMe- 1- Naph
-333 2- - CONHEt-1- Naph
-334 3- - CONHEt-1- Naph
-335 4- -CONHEt-1- Naph
-336 2- -CONMe -1-Naph
2
-337 3- -CONMe -1-Naph
2
-338 4- -CONMe -1-Naph
2
-339 2- -CONEt -1-Naph
2
-340 3- -CONEt -1-Naph
2
卜 341 4- -CONEt -1-Naph
2
卜 342 2- - 0(C=0)NHMe- 1- Naph
L-343 3- - 0(C=0)NHMe- 1- Naph ト 344 4- - 0(C=0)NHMe- 1- Naph 卜 345 2- _0(C=0)NHEt-l- Naph 卜 346 3- _0(C=0)NHEt- 1- Naph ト 347 4- - 0(C=0)NHEt-l- Naph ト 348 2- -〇(C=0)NMe -1-Naph
2
1-349 3 -0(C=0)NMe -1-Naph - 350 4- 0(C=0)NMe— 1— Naph
2
- -351 2- 0(C=0)NEt - 1- Naph
2
- -352 3- 〇(C=0)NEt -1- Naph
2
- -353 4- 0(C=0)NEt - 1- Naph
2
- -354 2- NHCOMe- 1— Naph
- -355 3- -NHCOMe- 1— Naph
- -356 4- -NHCOMe- 1— Naph
- -357 2- - NHCOEt-1- Naph
- -358 3- -NHCOEt-1- Naph
- -359 4- -NHCOEt-1- Naph
- -360 2- -NHSO Me-l-Naph
2- -361 3- -NHSO Me-l-Naph
2- -362 4- -NHSO Me-l-Naph
2- -363 2- -NHSO Et-l-Naph
2- -364 3- -NHSO Et-l-Naph
2- -365 4- -NHSO Et-l-Naph
2- -366 2- -CN-l-Naph
- -367 3- -CN-l-Naph
- -368 4- -CN-l-Naph
- -369 2- -NO - 1- Naph
2
- -370 3- -NO -1- Naph
2
- -371 4- -NO -1- Naph
2
-372 2- -CONH -1-Naph
2
-373 3- -CONH -1-Naph
2
-374 4- -CONH -1-Naph
2
-375 2- - CH CH CO H-l-Naph
2 2 2
-376 3 - CH CH CO H-l-Naph
2 2 2
-377 2 -CH CH CH CO H-l-Naph - -378 3 - CH CH CH CO H-l-Naph
2 2 2 2
- -379 2 - CH CH CO Me-l-Naph
2 2 2- -380 3 - CH CH CO Me-l-Naph
2 2 2- -381 2一 CH CH CH CO Me-l-Naph
2 2 2 2
- -382 3一 CH CH CH CO Me-l-Naph
2 2 2 2
- -383 2 - CH CH CO Et-l-Naph
2 2 2- -384 3 - CH CH CO Et-l-Naph
2 2 2- -385 2 - CH CH CH CO Et-l-Naph
2 2 2 2
- -386 3 - CH CH CH CO Et-l-Naph
2 2 2 2
- -387 2一 OCH CO Me-l-Naph
2 2- -388 3一 OCH CO Me-l-Naph
2 2- -389 2 - OCH CH CO Me-l-Naph
2 2 2
- -390 3 - OCH CH CO Me-l-Naph
2 2 2
- -391 2 - OCH CO Et-l-Naph
2 2- -392 3 - OCH CO Et-l-Naph
2 2- -393 2 - OCH CH CO Et-l-Naph
2 2 2
- -394 3 - OCH CH CO Et-l-Naph
2 2 2
- -395 2 - OCH CONMe - 1- Naph
2 2
- -396 4 - OCH CONMe - 1- Naph
2 2
- -397 2 - OCH CH CONMe - 1- Naph
2 2 2- -398 4 - OCH CH CONMe - 1- Naph
2 2 2- -399 2 - OCH CONEt— 1— Naph
2 2
- -400 4 - OCH CONEt - 1- Naph
2 2
- -401 2 - OCH CH CONEt - 1- Naph
2 2 2
- -402 4一 OCH CH CONEt— 1— Naph
2 2 2
-403 4-OPh-l-Naph
-404 4一 0(4— F— C H )-l-Naph
6 4
-405 4- 0(3- F- C H )- 1- Naph
p NHSO PhlNali-- ,p丫 〇CH 34dTCTC H lNah-l
p Y431 〇CH 3:丁 4FC HlNah -—I-l
,p丫 〇CH 24diC丁 C H lNahl-- ,p丫 9 〇CH 24diFC H lNahll-l
p丫 8 〇CH 2CFn H lNall— Il
p Y 〇CH 3CFn HlNall— Il
p ) 6 〇CH3n HlNah I-- p丫 25 〇CH 2CT: H lNah—l
Figure imgf000096_0001
p丫 24 〇CH 3CTC H lNall—l
p丫 3 〇CH 4C1C H lNah—Il
p Y 2 〇CH sn HlNallil
1
0
p419 〇CH PhlNal! -l—
,p(丫418 s24dTCTC H lNah -—l
p417 sphlNah -ll
,p丫416 34diCTC H lNah -lll
p丫415 3C丁 4FC H lNah -I--l
,p丫 24dTCTC H lNah—l
,p丫413 24dTFC H lNah ---- p )412 2CFn HTNall -- I- p )411 3CFn HTNall -— II
p Y410 4CFn HlNall -I Il
p丫 409 2C1C H lNallIIl
p丫 408 3C丁 C H lNallIl
p H自 4C丁 C HNah-I p H 406 sn HNahiI - -434 4-NHSO (2,4-di-Cl-C H )— 1— Naph
2 6 3- -435 2,3- di- Me- 1- Naph
- -436 2,3-di-Et-l-Naph
- -437 2- Et- 3- Me-l-Naph
- -438 3-Et-2-Me-l-Naph
- -439 4-OMe- 2- Me- 1- Naph
- -440 4- OEt-2- Me- 1- Naph
- -441 2-Me- 4- OnPr- 1- Naph
- -442 2- Me- 4- (OCH - CC- Me)- 1- Naph
2
- -443 4- (OCH - CC- Et)- 2- Me- 1- Naph
2
- -444 4-OCH (4-F-C H )-2- Me- 1- Naph
2 6 4
- -445 4-OCH (3-F-C H )—2— Me— 1— Naph
2 6 4
- -446 4-OCH (2-F-C H )-2- Me- 1- Naph
2 6 4
- -447 4-OCH (4-Cl-C H )-2- Me- 1- Naph
2 6 4
- -448 4-OCH (3-Cl-C H )-2- Me- 1- Naph
2 6 4
- -449 4-OCH (2-Cl-C H )-2- Me- 1- Naph
2 6 4
- -450 2,3,4-tri-Me-l-Naph
- -451 2,3- di- Me- 4- OMe- 1- Naph
- -452 2,3- di- Me- 4- OEt- 1- Naph
- -453 2,3— di— Me— 4— OnPr— 1— Naph
- -454 4— (OCH— CC— Me)— 2,3— di— Me— 1— Naph
2
- -455 2,3- di- Me- 4- (OCH - CC- Et)- 1- Naph
2
- -456 2,3— di— Me— 4— OCH (4-F-C H )— 1— Naph
2 6 4
- -457 2,3— di— Me— 4— OCH (3-F-C H )— 1— Naph
2 6 4
- -458 2,3— dト Me— 4— OCH (2-F-C H )—ト Naph
2 6 4
- -459 4-OCH (4-Cl-C H )— 2,3— di— Me— 1— Naph
2 6 4
- -460 4-OCH (3-Cl-C H )— 2,3— di— Me— 1— Naph
2 6 4
- -461 4-OCH (2-Cl-C H )— 2,3— di— Me— 1— Naph
2 6 4 - 462 4-Py
- -463 3-Py
- -464 2-Py
- -465 Ph(A)
- -466 Ph(B)
- -467 Ph(C)
- -468 Ph(D)
- -469 5-F-l-Naph
- -470 6-F-l-Naph
- -471 7-F-l-Naph
- -472 8-F-l-Naph
- -473 5-Cl-l-Naph
- -474 6-Cl-l-Naph
- -475 7-Cl-l-Naph
- -476 8-Cl-l-Naph
- -477 5-Br-l-Naph
- -478 6-Br-l-Naph
- -479 7-Br-l-Naph
- -480 8-Br-l-Naph
-481 5 - Me - 1 - Naph
-482 6-Me- 1- Naph
-483 7- Me- 1- Naph
-484 8-Me-l-Naph
-485 5-Et-l-Naph
-486 6-Et-l-Naph
-487 7-Et-l-Naph
1 -488 8-Et-l-Naph
1 -489 4一 0(4— Me— C H H— Naph -490 4-0(3- Me- C H )- 1- Naph
6 4
-491 4-0(2- Me- C H )- 1- Naph
6 4
-492 2,4- di- Me- 1- Naph-493 2,4- di-Et-1- Naph-494 2- Et- 4- Me- 1- Naph-495 4- Et- 2- Me- 1- Naph-496 2,3- di-F-1- Naph-497 2,4- di-F-1- Naph-498 2,5- di-F-1- Naph-499 2,6- di-F-1- Naph-500 2,7- d卜 F- 1- Naph-501 2,8- di-F-1- Naph-502 3,4- di-F-1- Naph-503 3,5— di—F—1— Naph-504 3,6- di-F-1- Naph-505 3,7- d卜 F- 1- Naph-506 3,8- d卜 F- 1- Naph-507 4,5- di-F-1- Naph-508 4,6- di-F-1- Naph-509 4,7- di-F-1- Naph-510 4,8-di-F-l-Naph-511 5,7— di—F—1— Naph-512 2,3-di-Cl-l-Naph-513 2,4-di-Cl-l-Naph-514 2,5-di-Cl-l-Naph-515 2,6-di-Cl-l-Naph-516 2,7-di-Cl-l-Naph-517 2,8-di-Cl-l-Naph - -518 3,4- di- -ci-i- -Naph- -519 3,5- di- -ci-i- -Naph- -520 3,6- di- -ci-i- -Naph- -521 3,7- di- -ci-i- -Naph- -522 3,8- di- -ci-i- -Naph- -523 4,5- di- -ci-i- -Naph- -524 4,6- di- -ci-i- -Naph- -525 4,7- di- -ci-i- -Naph- -526 4,8- di- -ci-i- -Naph- -527 5,7- di- -ci-i- -Naph- -528 2,3- di- - Br- 1- -Naph- -529 2,4- -di- - Br- 1- -Naph- -530 2,5- -di- - Br- 1- -Naph- -531 2,6- -di- - Br- 1- -Naph- -532 2,7- -di- -Br-1- -Naph- -533 2,8- - di- -Br-1- -Naph- -534 3,4- - di- -Br-1- -Naph- -535 3,5- - di- -Br-1- -Naph- -536 3,6- - di- -Br-1- -Naph- -537 3,7- - di- -Br-1- -Naph- -538 3,8- - di- -Br-1- -Naph- -539 4,5- -di- -Br-1- -Naph- -540 4,6- -di- -Br-1 -Naph- -541 4,7- -di- -Br- 1 -Naph- -542 4,8- -di- -Br- 1 -Naph- -543 5,7- - di- Br- 1 -Naph
-544 3-F -2- -Me- 1 -Naph-545 4-F-2- Me- 1- Naph - -546 5- F-2-Me-l-Naph- -547 6- F-2-Me-l-Naph- -548 7- F-2-Me-l-Naph- -549 8- F-2-Me-l-Naph- -550 3- Cl-2-Me-l-Naph- -551 4- Cl-2-Me-l-Naph- -552 5- -Cl-2-Me-l-Naph- -553 6- -Cl-2-Me-l-Naph- -554 7- -Cl-2-Me-l-Naph- -555 8- -Cl-2-Me-l-Naph- -556 3- -Br-2-Me-l-Naph- -557 4- -Br-2-Me-l-Naph- -558 5- -Br-2-Me-l-Naph- -559 6- -Br-2-Me-l-Naph- -560 7- -Br-2-Me-l-Naph- -561 8- -Br-2-Me-l-Naph- -562 2- -Et-3-F-l-Naph- -563 2- -Et-4-F-l-Naph- -564 2- -Et-5-F-l-Naph- -565 2- -Et-6-F-l-Naph- -566 2- -Et-7-F-l-Naph
-567 2- -Et-8-F-l-Naph
-568 3- -Cl-2-Et-l-Naph
-569 4- -Cl-2-Et-l-Naph
-570 5 -Cl-2-Et-l-Naph
-571 6 -Cl-2-Et-l-Naph
-572 7- -Cl-2-Et-l-Naph
-573 8 -Cl-2-Et-l-Naph - -574 3 - Br- 2- Et- 1- Naph - -575 4 - Br- 2- Et- 1- Naph - -576 5 - Br- 2- Et- 1- Naph - -577 6一 Br- 2- Et- 1— Naph - -578 7 - Br- 2- Et-1- Naph - -579 8一 Br- 2- Et- 1— Naph- -580 2 - Et- 4- F- 3- Me- 1- Naph - -581 2 - Et- 5-F-3- Me- 1- Naph- -582 2 - Et- 6- F- 3- Me- 1- Naph- -583 2 - Et- 7- F-3- Me- 1- Naph- -584 2 - Et- 8- F- 3- Me- 1- Naph- -585 4-Cl-2-Et-3-Me-l-Naph- -586 5 - C卜 2-Et- 3-Me- 1- Naph- -587 6 - C卜 2-Et-3- Me- 1- Naph- -588 7 - C卜 2-Et- 3-Me- 1- Naph- -589 8-Cl-2-Et-3-Me-l-Naph- -590 4 - Br- 2- Et- 3-Me- 1- Naph- -591 5 - Br- 2- Et- 3- Me- 1 -Naph- -592 6 - Br- 2- Et- 3-Me- 1- Naph- -593 7 - Br- 2- Et-3- Me- 1- Naph- -594 8 - Br- 2- Et- 3-Me- 1- Naph- -595 2,5-di-Me-l-Naph- -596 2,6-di-Me-l-Naph
-597 2,7-di-Me-l-Naph
-598 2,8-di-Me-l-Naph
-599 2 - Et-5- Me- 1- Naph
-600 2一 Et- 6- Me— 1— Naph
-601 2 - Et-7- Me- 1- Naph -602 2- Et- 8 -Me- -1-Naph
-603 3,4- di- F- -2- -Me- 1 -Naph
-604 3,5- di- F- -2- -Me- 1- Naph
-605 3,6- di- F- -2- -Me- 1- Naph
-606 3,7- di- F- -2- -Me- 1 -Naph
-607 3,8- di- F- -2- -Me- 1 -Naph
-608 4,5- di- F- -2- -Me- 1- Naph
-609 4,6- -di- F- -2- -Me- 1 -Naph
-610 4,7- -di- F- -2- -Me- 1 -Naph
-611 4,8- -di- F- -2- -Me- 1 -Naph
-612 5,6- -di- -F- -2- - Me- 1- Naph
-613 5,7- -di- -F- -2- -Me- 1 -Naph
-614 5,8- -di- -F- -2- -Me- 1 -Naph
-615 6,7- -di- -F- -2- -Me- 1 -Naph
-616 6,8- -di- -F- -2- - Me- 1- Naph
-617 7,8- - di- -F- -2- -Me- 1 -Naph
-618 3,4- - di- -F- -2- - Et-ト Naph
-619 3,5- - di- -F- -2- -Et-l-Naph
-620 3,6- - di- -F- -2- -Et-l-Naph
-621 3,7- - di- -F- -2- -Et-l-Naph
-622 3,8- - di- -F- -2- -Et-l-Naph
-623 4,5- - di- -F- -2- -Et-l-Naph
-624 4,6- _di- -F- -2- -Et-l-Naph
-625 4,7- _di- -F- -2- -Et-l-Naph
-626 4,8- _di- -F- -2- -Et-l-Naph
-627 5,6- -di-F- -2- -Et-l-Naph
-628 5,7- - di- -F- -2- -Et-l-Naph
-629 5,8- -di- -F- -2- -Et-l-Naph 1- -630 6,7- di- F- 2- Et-1 - Naph
1- -631 6,8- di- F- 2- Et- 1 - Naph
1- -632 7,8- di- F- 2- Et- 1 - Naph
1- -633 2-Et-4-F-6-Me- 1-Naph
1- -634 2- Et-5- F-6- Me- 1- Naph
1- -635 2- Et-7- F-6- Me- 1- Naph
1- -636 2- Et- 8- F- 6- Me -ト Naph
1- -637 2- Et- 4- F-7- Me- 1- Naph
1- -638 2- Et-5- F-7- Me- 1- Naph
1- -639 2- Et-6- F-7- Me- 1- Naph
1- -640 2- Et-8- F-7- Me- 1- Naph
1- -641 2— Me— 5,6,7— tri— F—l— Naph
1- -642 2— Me— 5,6,7— tri— C卜 1— Naph
1- -643 2— Et— 5 , 6 , 7-tri-F- 1 -Naph
1- -644 2— Et— 5,6,7— tri— C卜 1— Naph
[0095] (表 2)
[0096] [化 6]
Figure imgf000104_0001
[0097]
化合物 R R2 R3 n R' 番号 ,,(丫 4NHCO24diclc H 26dTMec HIlllll
,,(丫 4NHCO24diclc H 26dTMec HIlllll
,, (丫 4CO24dTclc H 26dTMec HIllll
,, (丫 4C〇24dTclc H 26dTMec HIllll
,, (丫 4CO24dTclc H 26dTMec HIllll
,,(丫 4CH s24dTclc H 26dTMec HIllll
,,(丫 4CH s24dTclc H 26dTMec HIllll
t
,,(丫 4CH s24dTclc H 26dTMec HIllll
Figure imgf000105_0001
p 12Et3MelNallI-Ill
p 12EtlNallIll
p 12MelNallIll
p 1 lNalll
1 C H
p 22EtlNall--l
p 22EtlNall--l
p 12EtlNali--- x x x px 22MelNali--- x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x x p 22elNal!——l.
CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO CO
p 12MelNall—l-.
p 22C丁 TNallI
D
p 22C丁 lNaliIl
p 12C丁 lNali-l
p 22FlNali--- p 22FlNali--- p 12FlNali--- p 2 lNaill
p 2 lNalil
p 1 lNalil
2 Hll- ,,(丫 24NHC〇NH24diCTC H 26diMeC H-lll--
Figure imgf000106_0001
,,(丫 4NHCONH24diC丁 C H 26&MeC H------ ,, )24dT:TC H26dTMeC H-ll—
2 (,,)(丫 4〇C0NH24diCTC H 26diMeC
(,,)(丫 24oCoNH24diCTC H 26diMeC
,,()(丫 4〇C0NH24diCTC H 26diMeC H=lllll- ,, (丫 4NHSO24dicTC H 26diMec H--lll- ,, (丫 24NHSO24diClC H 26dTMec H------ ,, (丫 NHSO24dTCTC H 26dTMec H-l— ,,(丫 4NHCO24dicTC H 26dTMec H—-lll - -57 H Me Me 1 3-Me-l-Naph- -58 H Me H 2 3-Me-l-Naph- -59 H Me Me 2 3-Me-l-Naph- -60 H Me Me 1 4 - Me - 1 - Naph- -61 H Me H 2 4 - Me - 1 - Naph- -62 H Me Me 2 4 - Me - 1 - Naph- -63 H Me Me 1 2- Et- 3- Me- 1- Naph- -64 H Me H 2 2-Et- 3-Me- 1- Naph- -65 H Me Me 2 2- Et- 3- Me- 1- Naph- -66 H Et H 1 C H
6 5
- -67 H Et H 1 ト Naph
- -68 H Et H 1 2-Me-l-Naph- -69 H Et H 1 2-Et- 1 -Naph
- -70 H Et H 1 2- Et- 3-Me- 1- Naph- -71 H CHF H 1 C H
2 6 5
- -72 H CHF H 1 1- Naph
2
- -73 H CHF H 1 2-Me-l-Naph
2
- -74 H CHF H 1 2- Et- 1- Naph
2
- -75 H CHF H 1 2- Et- 3- Me- 1- Naph
2
- -76 Me H H 1 C H
6 5
- -77 Me H H 1 ト Naph
- -78 Me H H 1 2-Me-l-Naph- -79 Me H H 1 2-Et-l-Naph- -80 Me H H 1 2-Et- 3- Me- 1- Naph- -81 Me Me H 1 C H
6 5
- -82 Me Me H 1 ト Naph
- -83 Me Me H 1 2-Me-l-Naph- -84 Me Me H 1 2-Et-l-Naph 2- -85 Me Me H 1 2- Et-3- Me- 1- Naph
2- -86 Et Me H 1 C H
6 5
2- -87 Et Me H 1 ト Naph
2- -88 Et Me H 1 2- Me- 1- Naph
2- -89 Et Me H 1 2-Et-l-Naph
2- -90 Et Me H 1 2- Et-3- Me- 1- Naph
2- -91 Et Et H 1 C H
6 5
2- -92 Et Et H 1 ト Naph
2- -93 Et Et H 1 2- Me-ト Naph
2- -94 Et Et H 1 2-Et-l-Naph
2- -95 Et Et H 1 2- Et-3- Me- 1- Naph
2- -96 Pr Me H 1 C H
6 5
2- -97 Pr Me H 1 ト Naph
2- -98 Pr Me H 1 2- Me- 1- Naph
2- -99 Pr Me H 1 2-Et-l-Naph
2- 100 Pr Me H 1 2- Et-3- Me- 1- Naph
[0098] (表 3)
[0099] [化 7]
Figure imgf000108_0001
[0100]
化合物 X R'
番号
Figure imgf000109_0001
,, (丫 4NHCO24diC丁 C H 26diMeC H---1-l )(,丫, MeoN 4〇(C0NH24diCTC H 26diMeC
Me〇N=I
,,( ) 4 NHC〇24dT:TC H26dTMeC H-———- , ( , ) Me〇N 4C〇24diCTC H26diMeC H=IIll1lll
,(,丫 Me〇N 4CH S24diCTC H 26dTMeC H=IIl—ll
, (, ) Me〇N 4OCH24dTCTC H26diMeC H=-I-l--- ,(, ) Me〇N 4CH〇24dT:TC H26dTMeC H=II—l—l
,(,丫 Me〇N 4s24diCTC H 26diMeC
,(,丫 Me〇N 4〇24diCTC H 26diMeC H=Illlll-
Me〇N C H=— - -28 PrO-N= 2-Me-l-Naph
- -29 PrO-N= 2-Et-l-Naph
- -30 PrO-N= 2 -Et-3-Me-l-Naph
- -31 H C=CH-CH 0- -N= C H
2 2 6 5
- -32 H C=CH-CH 0- -N= 4-0(2, 4-di-Cl-C H )— 2,6— di— Me— C H
2 2 6 3 6 2
- -33 H C=CH-CH 0- -N= 4-S(2,4-di-Cl-C H )— 2,6— di— Me— C H
2 2 6 3 6 2
- -34 H C=CH-CH 0- -N= 4-CH 0(2,4— di— C卜 C H )— 2,6— di— Me— C H
2 2 2 6 3 6 2- -35 H C=CH-CH 0- -N= 4-OCH (2,4-di-Cl-C H )— 2,6— di— Me— C H
2 2 2 6 3 6 2- -36 H C=CH-CH 0- -N= 4-CH S(2,4-di-Cl-C H )— 2,6— di— Me— C H
2 2 2 6 3 6 2- -37 H C=CH-CH 0- -N= 4— CO (2,4-di-Cl-C H )— 2,6— di— Me— C H
2 2 2 6 3 6 2- -38 H C=CH-CH 0- -N= 4-NHCO(2,4-di-Cl-C H )— 2,6— di— Me— C H
2 2 6 3 6 2- -39 H C=CH-CH 0- -N= 4-NHSO (2,4-di-Cl-C H )— 2,6— di— Me— C H
2 2 2 6 3 6 2- -40 H C=CH-CH 0- -N= 4-0(C=0)NH(2 ,4-di-Cl-C H )— 2,6— di— Me— C
2 2 6 3 1- -41 H C=CH-CH 0- -N= 4-NHCO (2,4-di-Cl-C H )— 2,6— di— Me— C H
2 2 2 6 3 6 2- -42 H C=CH-CH 0- -N= 4-NHCO (2,4-di-Cl-C H )— 2,6— di— Me— C H
2 2 2 6 3 6 2- -43 H C=CH-CH 0- -N= 4— OH— 2,3,6— tri— Me— C H
2 2 6
- -44 H C=CH-CH 0- -N= 4— (OCH— CC— Me)— 2,3,6— tri— Me— C H
2 2 2 6
- -45 H C=CH-CH 0- -N= 1-Naph
2 2
- -46 H C=CH-CH 0- -N= 2-F-l-Naph
2 2
- -47 H C=CH-CH 0- -N= 2-Cl-l-Naph
2 2
- -48 H C=CH-CH 0- -N= 2-Me-l-Naph
2 2
- -49 H C=CH-CH 0- -N= 2-Et-l-Naph
2 2
- -50 H C=CH-CH 0- -N= 3-Me-l-Naph
2 2
- -51 H C=CH-CH 0- -N= 4-Me- 1-Naph
2 2
- -52 H C=CH-CH 0- -N= 2- Et-3- Me- 1- Naph
2 2
- -53 H-CC-CH 0— N= C H
2 6 5
- -54 H-CC-CH 0— N= 4— 0(2,4— di— C卜 C H )— 2,6— di— Me— C H
2 6 3 6 2
- -55 H-CC-CH 0— N= 4-S(2,4-di-Cl-C H )— 2,6— di— Me— C H o co co co co co co co o co co co
Figure imgf000111_0001
p lNalil
, (,)OCHCCMe236trTeC H --—-l
,, 4OH236triMe: H-Il-- , (,丫ャ NHCO24diC丁 C H 26diMeC Hlllll , (,丫 4NHCO24diC丁 C H 26diMeC HIlllll
- -84 Ph-CH 0 - N= 2- Me- 1- Naph
2
- -85 Ph-CH 0 - N= 2-Et- 1 -Naph
2
- -86 Ph-CH 0-N= 2-Et- 3— Me- 1- Naph
2
- -87 HOCH CH 0-N= ト Naph
2 2
- -88 HOCH CH 0— N= 2-Me-l-Naph
2 2
- -89 HOCH CH 0— N= 2-Et- 1 -Naph
2 2
- -90 HOCH CH O— N= 2-Et- 3-Me-l- Naph
2 2
- -91 HO(C=0)CH O— N = 1- Naph
2
-92 H〇(C=0)CH O-N = 2-Me-l-Naph
2
-93 HO(C=0)CH O-N = 2-Et-l-Naph
2
-94 HO(C=0)CH O-N = 2-Et- 3- Me- 1- Naph
2
-95 Me(C=0)CH O— N= = ト Naph
2
-96 Me(C=0)CH O— N= = 2-Me-l-Naph
2
-97 Me(C=0)CH O— N= = 2-Et-l-Naph
2
-98 Me(C=0)CH 0— N= = 2-Et-3- e-l-Naph
2
-99 MeO(C=0)CH 0—1 N= 1-Naph
2
- 100 MeO(C=0)CH 0- N= 2-Me-l-Naph
2
- 101 MeO(C=0)CH 0- N= 2-Et-l-Naph
2
- 102 MeO(C=0)CH 0- N= 2-Et-3-Me-l-Napl
2
- 103 e-N= 1-Naph
- 104 e-N= 2-Me-l-Naph
- 105 Me- N= 2-Et-l-Naph
- 106 Me-N= 2- Et- 3- Me- 1- Naph- 107 PhCH 一 N= 1-Naph
2
- 108 PhCH 一 N= 2-Me-l-Naph
2
- 109 PhCH 一 N= 2-Et-l-Naph
2
- 110 PhCH 一 N= 2-Et- 3- Me- 1- Naph
2 表 1乃至表 3において、好適な化合物は、化合物番号 1 1、 1 5、 1 12、 1 2 3、 1— 26、 1— 30、 1— 36、 1—40、 1— 61、 1— 64、 1— 66、 1— 68、 1— 71、 1— 73、 1— 75、 1— 76、 1— 77、 1— 80、 1— 81、 1— 87、 1— 88、 1— 90、 1— 91、 1
— 92、 1— 93、 1— 97、 1— 98、 1— 105、 1— 106、 1— 109、 1— 111、 1— 112、 1
— 115、 1— 116、 1— 118、 1— 119、 1— 121、 1— 123、 1— 131、 1— 132、 1—1 34、 1— 135、 1— 138、 1— 139、 1— 142、 1— 143、 1— 147、 1— 149、 1— 156 、 1— 157、 1— 159、 1— 162、 1— 163、 1— 164、 1— 166、 1— 169、 1— 172、 1
— 173、 1— 174、 1— 176、 1— 177、 1— 183、 1— 190、 1— 191、 1— 192、 1—1 96、 1— 197、 1— 199、 1— 201、 1— 202、 1— 203、 1— 204、 1— 205、 1— 206 、 1— 207、 1— 209、 1— 210、 1— 211、 1— 212、 1— 213、 1— 214、 1— 222、 1
— 223、 1— 225、 1— 228、 1— 231、 1— 240、 1— 261、 1— 268、 1— 269、 1—2 70、 1— 272、 1— 275、 1— 276、 1— 281、 1— 284、 1— 287、 1— 319、 1— 335
、 1— 339、 1— 347、 1— 349、 1— 353、 1— 361、 1— 365、 1—401、 1—403、 1 —404、 1—406、 1—407、 1—408、 1—409、 1—410、 1—412、 1—413、 1—4 14、 1—419、 1—420、 1—421、 1—422、 1—423、 1—424、 1—425、 1—426 、 1—428、 1—429、 1—430、 1—431、 1—432、 1—433、 1—434、 1—435、 1 —436、 1—437、 1—438、 1—439、 1—440、 1—441、 1—442、 1—443、 1—4 44、 1—445、 1—446、 1—447、 1—448、 1—449、 1—450、 1—453、 1—454 、 1—455、 1—456、 1—457、 1—458、 1—459、 1—460、 1—461、 1—465、 1 —469、 1—470、 1—471、 1—472、 1—474、 1—475、 1—476、 1—481、 1—4 82、 1—483、 1—484、 1—492、 1—493、 1—494、 1—496、 1—497、 1—498 、 1—499、 1— 500、 1— 501、 1— 544、 1— 546、 1— 548、 1— 550、 1— 551、 1
— 552、 1— 553、 1— 554、 1— 555、 1— 562、 1— 563、 1— 564、 1— 565、 1—5 66、 1— 567、 1— 568、 1— 569、 1— 570、 1— 571、 1— 572、 1— 573、 1— 580 、 1— 581、 1— 582、 1— 583、 1— 584、 1— 595、 1— 596、 1— 597、 1— 598、 1
— 599、 1— 600、 1— 601、 1— 602、 2— 68、 2— 73、 2— 89、 2— 94、 2— 98、 2
— 99、 3— 2、 3— 5、 3— 14、 3— 18、 3— 24、 3— 28、 3— 39、 3—44、 3—48、 3
— 70、 3— 76、 3— 80、 3— 84、 3— 96、 3— 100、 3— 104又は 3— 108であり、 より好適な化合物は、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 6 トリメチルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキサミド (化合物番号 1 64)、
(9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 N— (メシチルメチル） 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド (化合物番号 1 66)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 4, 6—トリェチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキサミド (化合物番号 1 68)、
(9aS)—8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 6 ジメチルベンジル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 76)、
(9aS)—8 ァセチルー N— [2, 6 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル] —1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべ ンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド (化合物番号 1 - 77) ,
(9aS)— 8 ァセチルー N— {4— [ (2, 4 ジクロロベンジル）ォキシ ]—2, 6 ジメ チルベンジル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9 a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1— 81)、 (9aS) 8 ァセチルー N— (4— { [ (2, 4ージクロロフヱ-ル)スルホ -ル]ァミノ） 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォ キソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 92 )、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— (4— { [ (2, 4 ジクロロ一 5—メチルフエ-ル)スルホ- ノレ]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合 物番号 1 93)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ -N- (2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド (化合物番号 1— 116)、
(9aS)— 8 ァセチル— N— (2 ェチル 3, 5, 6 トリメチルベンジル） 1, 7— ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d ]フラン— 4—カルボキサミド (化合物番号 1— 119)、
(9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5 トリメチル 6 プロピルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド (ィ匕合物番号 1 121)、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 6 トリメチルベンジル
]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 134)、
(9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ
— N— [2, 3, 6 トリメチル 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 135)、
(9&3)—8—ァセチルー？^ー{4 [ (2—ブチ-ロキシ)メチル] 2, 3, 6 トリメチルベ ンジル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒ ドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1— 139)、
(9aS)— 8 ァセチルー N— {4— [ (2, 4 ジクロロベンジル）ォキシ ]—2, 3, 6 ト リメチルベンジル } 1, 7 ジヒドロキシ 3 メトキシ 9a—メチノレ 9 ォキソ 9
, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 149)、
(9&3)—8—ァセチルー？^ー[4ー（2—ブチ-ロキシ）ー2, 3, 5, 6, ーテトラメチル ベンジル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1— 172)、
(9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ
— N— [2, 3, 5, 6—テトラメチル一 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1— 173)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—(l— ナフチルメチル） 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキ サミド (化合物番号 1— 199)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒド 口キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 203)、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 クロ口一 1—ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキ シ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4 カルボキサミド (化合物番号 1 204)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2— メチルー 1 ナフチル）メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド (化合物番号 1— 210)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン — 4 カルボキサミド (化合物番号 1— 213)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ブチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン —4—カルボキサミド (化合物番号 1 - 222)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (3— ブチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン —4—カルボキサミド (化合物番号 1 - 223)、
(9aS)— 8 ァセチルー N— { [2— (ジフルォロメチル）—ナフチル]メチル } 1 , 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b , d]フランー4 カルボキサミド (化合物番号 1 228)、
( 9aS)— 8 ァセチノレ N— [ (4 ブトキシ一 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド (化合物番号 1 - 281) ,
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (プチ— 2—イン— 1—ィルォキシ）—1—ナフチ ル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 284)、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— { [4— (ペンチ— 2—イン— 1—ィルォキシ）― 1 ナフチル]メチル } 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 287)、 メチル 4— [ ( { [ (9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 ィル]カルボ-ル}ァ ミノ)メチル ]—2 ナフトエート (化合物番号 1—319)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [ (4—フエノキシ 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ラン 4 カルボキサミド (化合物番号 1 403)、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (4 クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 407)、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (3—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 408)、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (2—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 409)、
(9aS)—8 ァセチノレ一 N— { [4— (2, 4 ジクロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチ ル}— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1—414)、
(9aS) 8 ァセチルー N— { [4 （ベンジルォキシ） 1 ナフチル]メチル } 1, 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1—419)、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 420)、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (3 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド (化合物番号 1—421)、
(9aS)—8—ァセチルーN—（{4 [(4ークロロべンジル）ォキシ]ーlーナフチル}メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b， d]フランー4 カルボキサミド (化合物番号 1—423)、
(9aS)— 8 ァセチル— N— ({4— [(3 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド (化合物番号 1—424)、
(9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ N— [ (4 { [4 （トリフルォロメチル）ベンジル]ォキシ } 1 ナフチル)メチル]
9， 9a—ジヒドロジべンゾ [b， d]フランー4 カルボキサミド (化合物番号 1—426)、
(9aS)— 8 ァセチルー N—({4— [(2, 4 ジフルォロベンジル）ォキシ ]— 1 ナフ チル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9， 9a ジヒドロジべンゾ [b， d]フラン 4 カルボキサミド (化合物番号 1 429)、
(9aS)— 8 ァセチル N— ({4— [(3 クロ口一 4 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル） 1， 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ
9， 9a—ジヒドロジべンゾ [b， d]フランー4 カルボキサミド (化合物番号 1—431)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ
-N- ({4—[(フエニルスルホ -ル）ァミノ]— 1—ナフチル }メチル）—9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド (化合物番号 1—433)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2，
3 ジメチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソー9， 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド (化合物番号 1—435)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 3—メチノレ 1 ナフチル)メチル] 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド (化合物番号 1 437)、
(9aS)—8 ァセチノレ— N— { [4— (2—プチ-口キシ）—2—メチノレ— 1—ナフチノレ] メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒ ドロジべンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 442)、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [2—メチル—4— (2 ペンチ-口キシ） 1—ナフチ ル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1—443)、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ]― 2 メチル -
1 ナフチル }メチル）ー1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシ 9a—メチルー 9 ォキソ
- 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1—444)
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (2 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 446)、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— ( {4— [ (3 クロ口ベンジル）ォキシ ]—2—メチル 1— ナフチル }メチル）一1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1—448)、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3, 4 トリメチル 1—ナフチル)メチル ]—9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1—450)、
( 9aS)— 8 ァセチノレ N— [ ( 2, 3 ジメチノレ 4 プロポキシ 1 ナフチル)メ チル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1—453)、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3 ジメチルー 1—ナフ チル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 454)、 (9aS)—8—ァセチルー N— { [2, 3 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ） -1—ナ フチル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9 a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 455)、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フラン— 4—カルボキサミド (化合物番号 1—492)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 494)、
(9aS)— 8 ァセチル一 3 エトキシ一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル N—[ (2 ーメチルー 1 ナフチル)メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー 4 カルボキサミド（化合物番号 2 -68) ,
(9aS)—8 ァセチル一 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル — N [ (2—メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [ b, d]フラン 4 カルボキサミド (ィ匕合物番号 2— 73)、
(9aS)— N— [4— (ブタ 2—ィ-ルォキシ）— 2, 3, 6 トリメチルベンジル] 1, 7 —ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [ (IE)—N—メトキシェタンイミドイル]— 9a—メチ ルー 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド（ィ匕合物 番号 3— 14)、
(9aS) - l, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [ (IE)— N—メトキシェタンイミドィ ル ]—9a—メチルー N—[ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a ジヒドロジべンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 3— 18)、
(9aS)— 8— [ ( IE)— N—エトキシェタンイミドイル] 1, 7 ジヒドロキシ 3 メトキ シ—9a—メチルー N— [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a- ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 3— 24)、
(9aS)— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N— [ (2—メチル一 1 ナ フチル)メチル ]—9—ォキソ—8— [ (IE)—N プロポキシェタンイミドイル]— 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 3 - 28) ,
(9aS) -8- [ (1Ε) -Ν- (ァリロキシ）エタンイミドイル]—N— (4— { [ (2, 4 ジクロ 口フエ-ル）スルホ -ル]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3 —メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—力 ルボキサミド (化合物番号 3 - 39) ,
(9aS)—8— [ (IE) N— (ァリルォキシ）ェタンイミドイル]— 1, 7 ジヒドロキシ— 3 —メトキシ一 9a—メチル N— [ ( 2 メチル 1 ナフチル)メチル] 9 ォキソ 9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 3—48)、 (9aS)—8— [ (IE) N— (シクロプロピルメトキシ）エタンイミドイル]— 1 , 7 ジヒド ロキシ 3—メトキシ 9a メチル N— [ ( 2 メチル 1 ナフチル)メチル] 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 3— 80)、又は、
(9aS) - l, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 8— [ (IE)— N—メチルェ タンイミドイル] N— [ (2—メチルー 1 ナフチル)メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 3— 104)であり、 更により好適な化合物は、
(9aS)—8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 6 ジメチルベンジル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 76)、
(9aS)—8—ァセチルー N— [2, 6 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]
—1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべ ンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド (化合物番号 1 - 77) ,
(9aS) 8 ァセチルー N— (4— { [ (2, 4ージクロロフヱ-ル)スルホ -ル]ァミノ）
2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォ キソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 92
)、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— (4— { [ (2, 4 ジクロロ一 5—メチルフエ-ル)スルホ- ノレ]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合 物番号 1 93)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド (化合物番号 1— 116)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ -N- (2, 3, 5 トリメチル 6 プロピルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド (ィ匕合物番号 1 121)、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 6 トリメチルベンジル
]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 134)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ
— N— [2, 3, 6 トリメチル 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 135)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—(l— ナフチルメチル） 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキ サミド (化合物番号 1— 199)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒド 口キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 203)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2— メチルー 1 ナフチル）メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド (化合物番号 1— 210)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン — 4 カルボキサミド (化合物番号 1— 213)、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (4 クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 407)、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (3—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 408)、
(9aS)—8 ァセチノレ一 N— { [4— (2, 4 ジクロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチ ル}— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1—414)、
(9aS) 8 ァセチルー N— { [4 （ベンジルォキシ） 1 ナフチル]メチル } 1, 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1—419)、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル
}メチル）一 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 420)、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (3 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル
}メチル）一 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1—421)、
(9aS)— 8 ァセチル— N— ( {4— [ (3 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1—424)、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (2, 4 ジフルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフ チル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 429)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2,
3 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フラン— 4—カルボキサミド (化合物番号 1—435)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 3 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド (化合物番号 1 437)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3, 4 トリメチル 1—ナフチル)メチル ]—9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1—450)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フラン— 4—カルボキサミド (化合物番号 1—492)、 (9aS)—8 ァセチル一 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル — N [ (2—メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [ b, d]フラン 4 カルボキサミド (ィ匕合物番号 2— 73)、
(9aS) - l, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [ (IE)— N—メトキシェタンイミドィ ル ]—9a—メチルー N—[ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 3— 18)、又は、 (9aS) - 8 - [ (1Ε) -Ν- (ァリロキシ）エタンイミドイル]—N— (4— { [ (2, 4 ジクロ 口フエ-ル）スルホ -ル]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3 —メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—力 ルボキサミド (化合物番号 3— 39)である。
また、表 1において、好適なィ匕合物は、ィ匕合物番号 1—492、 1—494、 1— 545、 1 — 546、 1— 547、 1— 548、 1— 549、 1— 551、 1— 553、 1— 554、 1— 557、 1—5 63、 1— 566、 1— 567、 1— 572、 1— 597、 1— 613、 1— 615、 1— 628、 1— 630 、 1— 631、 1— 632、 1— 637、 1— 641又は 1— 643であり、
より好適な化合物は、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フラン— 4—カルボキサミド (化合物番号 1—492)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 494)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 545)、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 548)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 563)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 566)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 8 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 567)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [(7 クロ口一 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 572)、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— [(2, 7 ジメチル一 1—ナフチル)メチル ]—1, 7 ジヒ ドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ラン— 4—カルボキサミド (化合物番号 1 - 597)、
(9&3)—8—ァセチルー？^ー[(5, 7 ジフルオロー 2—メチルー 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1— 613)、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 5, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 628)、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 630)、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 631)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 632)、
(9aS)— 8 ァセチルー N— [ (2 ェチル—4 フルオロー 7—メチル—1—ナフチ ル)メチル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 637)、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [ (5, 6, 7 トリフルォロ一 2—メチル 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 641)、又は、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [ (2 ェチル 5, 6, 7 トリフルォロ 1—ナフチル） メチル ]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒ ドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1 643)であり、 更により好適な化合物は、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 545)、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 548)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 563)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 566)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 8 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 567)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 クロ口一 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 572)、
(9&3)—8—ァセチルー？^ー[ (5, 7 ジフルオロー 2—メチルー 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（化合物番号 1— 613)、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 5, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 628)、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 630)、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 631)、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 632)、又は、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ
— N— [ (5, 6, 7 トリフルォロ一 2—メチル 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（ィ匕合物番号 1— 641)である。
発明の効果
[0103] 本発明の前記一般式 (I)を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される 塩又はそのエステルは、良好な血糖低下作用を有し、糖尿病（特に II型糖尿病）の治 療及び Z又は予防のための医薬として用いることができる。
[0104]
発明を実施するための最良の形態
[0105] 本発明の一般式 (I)を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造すること ができる。
[0106] A法は、一般式 (I A)を有する化合物を製造する方法である。 [0107] [化 8]
A法
Figure imgf000128_0001
[0108] 本発明において、 R3、 R4及び nは、前述したものと同意義を示し、 R2bは、 C— Cァ
1 6 ルキル基又は C— Cハロゲンィ匕アルキル基を示し、 R4aは、 R4の基に置換基として
1 6
含まれるアミノ基、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基力 保護されてもよいァミノ 基、ヒドロキシ基及び Z又はカルボキシル基である他、 R4の基の定義における基と同 様の基を示し、 γは、ハロゲン原子、 C— Cアルキルスルホ-ルォキシ基、 C— Cァ
1 6 1 6 ルコキシスルホ -ルォキシ基又は c -C ァリールスルホ -ルォキシ基（好適には、
6 10
ハロゲン原子であり、より好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、更に より好適には、臭素原子又はヨウ素原子である。）を示す。
[0109] 上記において、 R4aの定義における「保護されてもよいァミノ基」、「保護されてもよい ヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシル基」の保護基とは、加水素分解、 加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有 機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す (例えば、 T. W. Greeneら， Protect! ve Groups in Organic synthesis, 3rd Edition, John Wiley & ¾ons, Inc. 1999年参照)
[0110] 上記において、 R4aの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、 有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされな いが、例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯カる一般的保護基」と同意義を示す [0111] 上記において、 R4aの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」 は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定 はされないが、例えば、「カルボキシル基のエステルに斯カる一般的保護基」であり、 好適には、前記「C -Cアルキル基」；前記「C -Cアルケニル基」；前記「C -C
1 6 2 6 2 6 アルキ-ル基」；前記「C -Cハロゲン化アルキル基」； 2 ヒドロキシェチル、 2, 3—
1 6
ジヒドロキシプロピル、 3—ヒドロキシプロピル、 3, 4ージヒドロキシブチル、 4ーヒドロキ シブチルのようなヒドロキシ「C -Cアルキル基」；ァセチルメチルのような「C -Cァ
1 6 2 7 ルキルカルボニル」一 「C Cアルキル基」；前記「ァラルキル基」；又は前記「シリル
1 6
基」であり、好適には、 C Cアルキル基又はァラルキル基である。
1 6
[0112] 上記において、 R4aの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有 機合成化学の分野で使用されるァミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、 例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯カる一般的保護基」における、「アルキル カルボ-ル基」；「ァリールカルボ-ル基」；「アルコキシカルボ-ル基」；「ァルケ-ル ォキシカルボ-ル基」；「ァラルキルォキシカルボ-ル基」；「シリル基」；又は「ァラルキ ル基」と同様な基を示すか或いは N, N ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、 4— メトキシベンジリデン、 4 -トロベンジリデン、サリシリデン、 5—クロロサリシリデン、ジ フエ-ルメチレン、（5 クロ口一 2 ヒドロキシフエ-ル）フエ-ルメチレンのような「シッ フ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、 ァリールカルボ-ル基又はアルコキシカルボ-ル基であり、最も好適には、アルコキ シカルボ-ル基である。
[0113] 第 A1工程
本工程は、一般式 (VII)を有する化合物を製造する工程である。
[0114] (i)一般式 (VI)を有する化合物が固体又は液体である場合
本工程は、アルゴン又は窒素雰囲気下、不活性溶媒中、塩基の存在下、天然から 単離される公知 [例えば、ジャーナル'ォブ 'オーガニック'ケミストリー (Journal of Organic Chemistry)ゝ 1991年、 56卷、 p. 909— 910]のカビ毒、セルコスポラミド (V)を、公知化合物である力公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易 に得られる一般式 (VI)を有する化合物と反応させることにより行われる。 [0115] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエ一 テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァ セトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；アセトン、メチルェチルケトン、 4-メ チル- 2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケト ン類；ニトロェタン、ニトロベンゼンのような-トロ化合物類；ジクロロメタン、 1, 2—ジク ロロエタン、ジクロロベンゼン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素 類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶 媒であり、好適には、アミド類、スルホキシド類又は-トリル類であり、より好適には、 N , N—ジメチルホルムアミド又は N, N—ジメチルァセトアミドである。
[0116] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸 水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;ナトリウムメトキシド 、ナトリウムエトキシド、ナトリウム— t—ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド 、カリウム—tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;又 は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル)アミ ドのような有機金属塩基類であり、好適には、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属 炭酸水素塩類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属水酸化物類又は有機金属 塩基類であり、より好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。
[0117] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0°C乃至 100°Cであり、好適には 20°C乃至 80°Cである。
[0118] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 1時間乃至 96時間であり、好適には 2時間乃至 72時間である。
[0119] (ii)一般式 (VI)を有する化合物が気体である場合
本工程は、アルゴン又は窒素雰囲気下、不活性溶媒中、塩基の存在下、セルコス ボラミド (V)を、公知化合物である力公知化合物を出発原料に公知の方法と同様に して容易に得られる一般式 (VI)を有する化合物と反応させることにより行われる。
[0120] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエ一 テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァ セトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン 、 4-メチル -2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのよう なケトン類；ニトロェタン、ニトロベンゼンのような-トロ化合物類；ジクロロメタン、 1, 2 ージクロロェタン、ジクロロベンゼン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;又は、これらの 混合溶媒であり、好適には、エーテル類、二トリル類、ケトン類又はハロゲンィ匕炭化水 素類であり、より好適には、ジクロロメタン又は 1, 2—ジクロ口エタンである。必要に応 じて、水との混合溶媒（混合比は 1 : 100〜100 : 1であり、好適には、 1 : 10〜10 : 1で ある。）を使用することができる。
[0121] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸 水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;又は、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり、好適 には、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類又はアルカリ金属水酸ィ匕 物類であり、より好適には、水酸ィ匕ナトリウム又は水酸ィ匕カリウムである。
[0122] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0°C乃至 80°Cであり、好適には 10°C乃至 50°Cである。
[0123] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 1時間乃至 96時間であり、好適には 2時間乃至 72時間である。
[0124] 第 A2工程
本工程は、一般式 (VIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0125] 本工程は、不活性溶媒中、硫酸の存在下、一般式 (VII)を有する化合物を、亜硝 酸ナトリウムと反応させる工程であり、例えば、 Journal of Organic Chemistry, 1995年、 60卷、 p. 7739— 7746等【こ記載の方法【こ準じて行われる。
[0126] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；ベ ンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶媒であ り、好適には、炭化水素類、エーテル類又は-トリル類であり、より好適には、ジォキ サン又はァセトニトリルである。必要に応じて、水との混合溶媒 (混合比は 1 : 100〜1 00 : 1であり、好適には、 1 : 2〜2 : 1である。）を使用することができる。
[0127] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 5°C乃至 80°Cであり、好適には 0°C乃至 40°Cである。
[0128] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 1時間乃至 24時間であり、好適には 2時間乃至 10時間である。
[0129] 第 A3工程
本工程は、一般式 (I A)を有する化合物を製造する工程であり、（i)〜(ii)から成 る。
[0130] (i)本工程は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一 般式 (VIII)を有する化合物を、公知化合物である力公知化合物を出発原料に公知 の方法と同様にして容易に得られる一般式 (IX)を有する化合物と反応させることによ り行われる。
[0131] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N ジメチルホルムアミ ド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエ一 テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァ セトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ニトロェタン、ニトロベンゼン のような-トロ化合物類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロ 口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類、ェ 一テル類又はハロゲン化炭化水素類であり、より好適には、 N, N ジメチルホルム アミド、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンである。
[0132] 本工程において使用される縮合剤は、例えば、 1 プロパンホスホン酸 環状無水 物（T3P)、ジシクロへキシルカルボジイミド（DCCD)、 1—ェチル—3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（EDCI)、クロ口ぎ酸イソブチル (IBCF)、 1 , 1，—カルボ-ルビス— 1H—イミダゾール（CDI)、シァノホスホン酸ジェチル (DEP C)又はジフエ-ルリン酸アジド（DPPA)であり、必要に応じて 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾールを共存させることもでき、好適には、 EDCIである。
[0133] 本工程において使用される塩基は、例えば、 N—メチルモルホリン、トリェチルアミ ン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシ ルァミン、 N—メチルピペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N —ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァ-リン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノ ナ一 5 ェン（DBN)、 1, 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)又は 1, 8 ージァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7 ェン（DBU)であり、好適には、トリェチル ァミン、ジイソプロピルェチルァミン又は 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジンである。
[0134] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 10°C乃至 100°Cであり、好適には 0°C乃至 50°Cである。
[0135] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 1時間乃至 48時間であり、好適には 2時間乃至 24時間である。
[0136] (ii)本工程は、不活性溶媒中、前記 (i)で得られた化合物を、塩基と反応させること により行われる。
[0137] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類;水；又は、これらの混合溶媒であり、好適には 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、水又は、これらの混合溶媒である。水との混合溶媒 の場合、混合比は 1： 100〜100： 1であり、好適には、 1： 10〜10： 1である。
[0138] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸 水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;又は、ナトリウムメ トキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム—tーブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムェ トキシド、カリウム tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド 類であり、好適には、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類又はアル力 リ金属水酸化物類であり、より好適には、水酸ィ匕ナトリウム又は水酸ィ匕カリウムである
[0139] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 10°C乃至 100°Cであり、好適には 0°C乃至 40°Cである。
[0140] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0. 5時間乃至 72時間であり、好適には 1時間乃至 24時間であ る。 [0141] なお、上記反応の終了後、さらに所望の化合物を得る目的で、 R4aにおけるアミノ基 、ヒドロキシ基及び Z又はカルボキシル基の保護基の脱保護反応を行ってもよぐ脱 保護反応は、既知の方法（例えば、 "Protective Groups in Organic Synthesis" Theod ora W. Greene、 Peter G. M.Wuts著、 1999年、 A Wiley- Interscience Publication発 行等に記載の方法）に準じて行われる。
[0142] B法は、一般式 (I B)を有する化合物を製造する方法である。
[0143] [化 9]
B法
Figure imgf000135_0001
[0144] 本発明において、 R4、 R2b、 R4a及び nは、前述したものと同意義を示す。
[0145] 第 B1工程
本工程は、一般式 (I— B)を有する化合物を製造する工程である。
[0146] 本工程は、不活性溶媒中、酸の存在下、前記 A法第 A1工程で得られる一般式 (VI I)を有する化合物を、公知化合物であるか公知化合物を出発原料に公知の方法と 同様にして容易に得られる一般式 (X)を有する化合物及びハイドロシランと反応させ る工程であり、例えば、 Tetrahedron Lett. 1999、 40卷、 p. 2295— 2298等に 記載の方法に準じて行われる。
[0147] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類；ァセトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；蟻 酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル 類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロロホノレム、四塩化炭 素のようなハロゲンィ匕炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化 水素類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、二トリル類、ハロゲンィ匕炭化水素 類又は芳香族炭化水素類であり、より好適には、ァセトニトリル、ジクロロメタン又はト ルェンである。
[0148] 本工程において使用される酸は、例えば、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン 酸、カンファースルホン酸若しくはトリフルォロメタンスルホン酸のような有機スルホン 酸類;酢酸、蟻酸若しくはトリフルォロ酢酸のようなカルボン酸類;塩ィ匕亜鉛、四塩ィ匕 スズ、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；又は、酸性イオン交換 榭脂であり、好適には、カルボン酸類であり、より好適には、トリフルォロ酢酸である。
[0149] 本工程において使用されるハイドロシランは、トリクロロシラン、トリメチルシラン、トリ ェチルシラン、トリブチルシラン、ェチルジメチルシラン、ジェチルメチルシラン又は t —ブチルジメチルシランであり、好適には、トリェチルシランである。
[0150] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0°C乃至 120°Cであり、好適には 10°C乃至 110°Cである。
[0151] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 1時間乃至 72時間であり、好適には 4時間乃至 48時間である。
[0152] なお、上記反応の終了後、さらに所望の化合物を得る目的で、 R4aにおけるアミノ基 、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基の脱保護反応を行ってもょ 、。
[0153] C法は、一般式 (I C)を有する化合物を製造する方法である。
[0154] [化 10]
C法
Figure imgf000137_0001
[0155] 本発明において、 R3、 R4、
Figure imgf000137_0002
R4a、 Y及び nは、前述したものと同意義を示し、 Rlb は、 C— Cアルキル基を示す。
1 6
[0156] 第 C1工程
本工程は、一般式 (XI)を有する化合物を製造する工程である。
[0157] 本工程は、不活性溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、前記 A法第 A2工程で得ら れる一般式 (VIII)を有する化合物を、ベンジルアルコールと反応させることにより行 われる。
[0158] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエ一 テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァ セトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン
、 4-メチル -2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのよう なケトン類；ニトロェタン、ニトロベンゼンのような-トロ化合物類；ジクロロメタン、 1, 2 ージクロロェタン、ジクロロベンゼン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭 化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;又は、これらの 混合溶媒であり、好適には、アミド類又はエーテル類であり、より好適には、 N, N— ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。
[0159] 本工程において使用される塩基は、例えば、 N—メチルモルホリン、トリェチルアミ ン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシ ルァミン、 N—メチルピペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N —ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァ-リン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノ ナ一 5 ェン（DBN)、 1, 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)又は 1, 8 ージァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7 ェン（DBU)であり、好適には、トリェチル ァミン、ジイソプロピルェチルァミン又は 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジンである。
[0160] 本工程において使用される縮合剤は、例えば、 1 プロパンホスホン酸 環状無水 物（T3P)、ジシクロへキシルカルボジイミド（DCCD)、 1—ェチル—3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（EDCI)、クロ口ぎ酸イソブチル (IBCF)、 1 , 1，—カルボ-ルビス— 1H—イミダゾール（CDI)、シァノホスホン酸ジェチル (DEP C)又はジフエ-ルリン酸アジド（DPPA)であり、好適には、 DCCD又は EDCIであり 、より好適には、 EDCIである。
[0161] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 20°C乃至 100°Cであり、好適には— 10°C乃至 40°Cである。
[0162] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0. 5時間乃至 48時間であり、好適には 1時間乃至 24時間であ る。
[0163] 第 C2工程
本工程は、一般式 (XIII)を有する化合物を製造する工程である。 [0164] 本工程は、アルゴン又は窒素雰囲気下、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ XI)を有する化合物を、公知化合物である力公知化合物を出発原料に公知の方法と 同様にして容易に得られる一般式 (ΧΠ)を有する化合物と反応させることにより行わ れる。
[0165] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエ一 テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァ セトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プ 口ピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチルェチルケトン 、 4-メチル -2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのよう なケトン類； 1, 2—ジクロロェタン、ジクロロベンゼン、クロ口ホルム、四塩化炭素のよう なハロゲンィ匕炭化水素類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類； 又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類又はエーテル類であり、より好適 には、 N, N—ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。
[0166] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸 水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類;又は、ブチルリチ ゥム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル)アミドのような有機 金属塩基類であり、好適には、アルカリ金属水素化物類であり、より好適には、水素 化ナトリウム又は水素化カリウムである。
[0167] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、— 20°C乃至 100°Cであり、好適には— 10°C乃至 50°Cである。 [0168] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0. 5時間乃至 48時間であり、好適には 1時間乃至 24時間であ る。
[0169] 第 C3工程
本工程は、一般式 (XIV)を有する化合物を製造する工程である。
[0170] 本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式 (XIII)を有する化合 物を、水素雰囲気下還元させることにより行われる。
[0171] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i-プ ロパノール、 n-ブタノール、 t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコー ル、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコー ル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのような エステル類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、エーテル類、アルコール類 又はエステル類であり、より好適には、テトラヒドロフラン又は酢酸ェチルである。必要 に応じて、水との混合溶媒 (混合比は 1 : 100〜100 : 1であり、好適には、 1 : 10〜10 ： 1である。 )を使用することができる。
[0172] 本工程において使用されるパラジウム触媒は、例えば、 2価のパラジウム触媒又は 0価のノ ラジウム触媒であり、好適には、ノ《ラジウム—活性炭素、酢酸パラジウム (II) 、トリフルォロ酢酸パラジウム (Π)、パラジウム黒、臭化パラジウム (Π)、塩化パラジゥ ム (Π)、沃化パラジウム (Π)、シアン化パラジウム (Π)、硝酸パラジウム (Π)、酸化パラ ジゥム（Π)、硫酸パラジウム（Π)、ジクロロビス（ァセトニトリル）パラジウム（Π)、ジクロロ ビス（ベンゾニトリノレ）パラジウム（Π)、ジクロロ（1,5 シクロォクタジェン）パラジウム（I I)、ァセチルアセトンパラジウム（Π)、硫化パラジウム（Π)、ジクロロ [1, 1，一ビス（ジフ ェ-ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（Π)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ ゥム（0)、テトラキス（ァセトニトリル)パラジウム（Π)、テトラフルォロボレート又は塩ィ匕 ァリールパラジウムダイマーであり、より好適には、パラジウム 活性炭素である。 [0173] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0°C乃至 80°Cであり、好適には 10°C乃至 60°Cである。
[0174] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0. 1時間乃至 48時間であり、好適には 0. 5時間乃至 24時間で ある。
[0175] 第 C4工程
本工程は、一般式 (I C)を有する化合物を製造する工程であり、（i)〜(ii)から成 る。
[0176] (i)本工程は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、一般式 (XIV)を有する化合物を、 公知化合物であるか公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得ら れる一般式 (IX)を有する化合物と反応させることにより前記 A法の第 A3工程の (i)と 同様に行われる。
[0177] (ii)本工程は、不活性溶媒中、前記 (i)で得られた化合物を、塩基と反応させること により前記 A法の第 A3工程の（ii)と同様に行われる。
[0178] なお、上記反応の終了後、さらに所望の化合物を得る目的で、 R4aにおけるアミノ基
、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基の脱保護反応を行ってもょ 、。
[0179] D法は、一般式 (I D)を有する化合物を製造する方法である。
[0180] [化 11]
D法
Figure imgf000141_0001
[0181] 本発明において、 R4、 Rlb、 R2b、 R4a及び nは、前述したものと同意義を示す。
[0182] 第 D1工程
本工程は、一般式 (XV)を有する化合物を製造する工程である。
[0183] 本工程は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、前記 C 法第 C3工程で得られる一般式 (XIV)を有する化合物を、アンモニアと反応させるこ とにより行われる。
[0184] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、 N, N ジメチルホ ルムアミド、 N, N ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノ ン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメ チルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパ ノール、 n-ブタノール、 t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、 グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類 ；ァセトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸 プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジクロロメタン、 1, 2—ジク ロロエタン、ジクロロベンゼン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素 類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶 媒であり、好適には、アミド類、エーテル類又はアルコール類であり、より好適には、 N, N ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は i-プロパノールである。
[0185] 本工程において使用される縮合剤は、例えば、 1 プロパンホスホン酸 環状無水 物（T3P)、ジシクロへキシルカルボジイミド（DCCD)、 1—ェチル—3— (3 ジメチ ルァミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（EDCI)、クロ口ぎ酸イソブチル (IBCF)、 1 , 1，—カルボ-ルビス— 1H—イミダゾール（CDI)、シァノホスホン酸ジェチル (DEP C)又はジフエ-ルリン酸アジド（DPPA)であり、必要に応じて 1—ヒドロキシベンゾトリ ァゾールを共存させることもでき、好適には、 DCCD又は EDCIであり、より好適には 、 EDCIである。
[0186] 本工程において使用される塩基は、例えば、 N—メチルモルホリン、トリェチルアミ ン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシ ルァミン、 N—メチルピペリジン、ピリジン、 4—ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N —ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t—ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァ-リン、 N, N ジェチルァ-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノ ナ一 5 ェン（DBN)、 1, 4 ジァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)又は 1, 8 ージァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7 ェン（DBU)であり、好適には、トリェチル ァミン、ジイソプロピルェチルァミン又は 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジンである。
[0187] 本工程において使用されるアンモニアは、例えば、アンモニア水、アンモニアガス、 アンモニア イソプロパノール溶液であり、好適には、アンモニア イソプロパノール溶 液である。
[0188] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 20°C乃至 80°Cであり、好適には 0°C乃至 60°Cである。
[0189] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0. 2時間乃至 12時間であり、好適には 0. 5時間乃至 6時間であ る。
[0190] 第 D2工程
本工程は、一般式 (I— D)を有する化合物を製造する工程である。
[0191] 本工程は、不活性溶媒中、酸の存在下、一般式 (XV)を有する化合物を、公知化 合物であるか公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる一 般式 (X)を有する化合物及びハイドロシランと反応させることにより前記 B法の第 B1 工程と同様に行われる。
[0192] なお、上記反応の終了後、さらに所望の化合物を得る目的で、 R4aにおけるアミノ基
、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基の脱保護反応を行ってもょ 、。
[0193] E法は、一般式 (I E)を有する化合物を製造する方法である。
[0194] [化 12] E法
Figure imgf000144_0001
[0195] 本発明において、 R3、 R4、 R4a、 Y及び nは、前述したものと同意義を示す。
[0196] 第 E1工程
本工程は、化合物 (XVII)を製造する工程である。
[0197] 本工程は、アルゴン又は窒素雰囲気下、不活性溶媒中、塩基の存在下、天然から 単離される公知 [例えば、ジャーナル'ォブ 'オーガニック'ケミストリー (Journal of Organic Chemistry)ゝ 1991年、 56卷、 p. 909— 910]のカビ毒、セルコスポラミド (V)を、公知化合物である力公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易 に得られる一般式 (XVI)を有する化合物と反応させることにより行われる。
[0198] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N-メチル -2-ピロリドン、 N-メチルピロリジノン、へキ サメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル 、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコーノレジメチノレエ一 テルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァ セトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；アセトン、メチルェチルケトン、 4-メ チル- 2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロへキサノンのようなケト ン類；ニトロェタン、ニトロベンゼンのような-トロ化合物類；ジクロロメタン、 1, 2—ジク ロロエタン、ジクロロベンゼン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素 類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶 媒であり、好適には、アミド類、スルホキシド類又は-トリル類であり、より好適には、 N , N—ジメチルホルムアミドである。
[0199] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸 水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水素化リチウム、水素化ナトリウム、 水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸ィ匕物類;ナトリウムメトキシド 、ナトリウムエトキシド、ナトリウム— t—ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド 、カリウム—tーブトキシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類;又 は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム ビス（トリメチルシリル)アミ ドのような有機金属塩基類であり、好適には、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属 炭酸水素塩類、アルカリ金属水素化物類、アルカリ金属水酸化物類又は有機金属 塩基類であり、より好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム又は炭酸セシウムである。
[0200] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0°C乃至 100°Cであり、好適には 20°C乃至 80°Cである。
[0201] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 1時間乃至 96時間であり、好適には 2時間乃至 72時間である。
[0202] 第 E2工程
本工程は、化合物 (XVIII)を製造する工程である。
[0203] 本工程は、不活性溶媒中、硫酸の存在下、化合物 (XVII)を、亜硝酸ナトリウムと反 応させることにより前記 A法の第 A2工程と同様に行われる。
[0204] 第 E3工程 本工程は、一般式 (XIX)を有する化合物を製造する工程であり、（i)〜(ii)から成る
[0205] (i)本工程は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、化 合物 (XVIII)を、公知化合物である力公知化合物を出発原料に公知の方法と同様 にして容易に得られる一般式 (IX)を有する化合物と反応させることにより前記 A法の 第 A3工程 (i)と同様に行われる。
[0206] (ii)本工程は、不活性溶媒中、前記 (i)で得られた化合物を、塩基と反応させること により前記 A法の第 A3工程 (ii)と同様に行われる。
[0207] なお、上記反応の終了後、さらに所望の化合物を得る目的で、 R4aにおけるアミノ基 、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基の脱保護反応を行ってもょ 、。
[0208] 第 E4工程
本工程は、一般式 (I— E)を有する化合物を製造する工程である。
[0209] 本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式 (XIX)を有する化合 物を、水素雰囲気下還元させることにより行われる。
[0210] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i-プ ロパノール、 n-ブタノール、 t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコー ル、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコー ル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのような エステル類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、エーテル類、アルコール類 又はエステル類であり、より好適には、エタノール又は酢酸ェチルである。必要に応 じて、水との混合溶媒（混合比は 1 : 100〜100 : 1であり、好適には、 1 : 10〜10 : 1で ある。）を使用することができる。
[0211] 本工程において使用されるパラジウム触媒は、例えば、 2価のパラジウム触媒又は 0価のノ ラジウム触媒であり、好適には、ノ《ラジウム—活性炭素、酢酸パラジウム (II) 、トリフルォロ酢酸パラジウム (Π)、パラジウム黒、臭化パラジウム (Π)、塩化パラジゥ ム (π)、沃化パラジウム (Π)、シアン化パラジウム (Π)、硝酸パラジウム (Π)、酸化パラ ジゥム（Π)、硫酸パラジウム（Π)、ジクロロビス（ァセトニトリル）パラジウム（Π)、ジクロロ ビス（ベンゾニトリノレ）パラジウム（Π)、ジクロロ（1,5 シクロォクタジェン）パラジウム（I I)、ァセチルアセトンパラジウム（Π)、硫化パラジウム（Π)、ジクロロ [1, 1，一ビス（ジフ ェ-ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（Π)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジ ゥム（0)、テトラキス（ァセトニトリル)パラジウム（Π)、テトラフルォロボレート又は塩ィ匕 ァリールパラジウムダイマーであり、より好適には、パラジウム 活性炭素である。
[0212] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 10°C乃至 80°Cであり、好適には 20°C乃至 70°Cである。
[0213] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0. 5時間乃至 48時間であり、好適には 1時間乃至 36時間であ る。
[0214] F法は、一般式 (I F)を有する化合物を製造する方法である。
[0215] [化 13]
F法
Figure imgf000147_0001
[0216] 本発明において、 R4、 R4a及び nは、前述したものと同意義を示す。
[0217] 第 F1工程
本工程は、一般式 (XX)を有する化合物を製造する工程である。
[0218] 本工程は、不活性溶媒中、酸の存在下、前記 E法第 E1工程で得られる化合物 (X VII)を、公知化合物である力公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容 易に得られる一般式 (X)を有する化合物及びハイドロシランと反応させることにより前 記 B法の第 B1工程と同様に行われる。
[0219] なお、上記反応の終了後、さらに所望の化合物を得る目的で、 R4aにおけるアミノ基
、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基の脱保護反応を行ってもょ 、。
[0220] 第 F2工程
本工程は、一般式 (I— F)を有する化合物を製造する工程である。
[0221] 本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式 (XX)を有する化合 物を、水素雰囲気下還元させることにより前記 E法の第 E4工程と同様に行われる。
[0222] G法は、一般式 (I G)を有する化合物を製造する方法である。
[0223] [化 14]
G法
Figure imgf000148_0001
[0224] 本発明において、 R3、 R4、 Rlb、 R4a、 Y及び nは、前述したものと同意義を示す。
[0225] 第 G1工程
本工程は、化合物 (XXI)を製造する工程である。
[0226] 本工程は、不活性溶媒中、塩基及び縮合剤の存在下、前記 E法第 E2工程で得ら れる化合物 (xvm)を、ベンジルアルコールと反応させることにより前記 c法の第 ci 工程と同様に行われる。
[0227] 第 G2工程
本工程は、一般式 (XXII)を有する化合物を製造する工程である。
[0228] 本工程は、アルゴン又は窒素雰囲気下、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（
XXI)を、公知化合物であるか公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容 易に得られる一般式 (XII)を有する化合物と反応させることにより前記 C法の第 C2ェ 程と同様に行われる。
[0229] 第 G3工程
本工程は、一般式 (XXIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0230] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (ΧΧΠ)を有する化合物を、塩基と反応させるこ とにより行われる。
[0231] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテ ル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルェ 一テルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパノール 、 n-ブタノール、 t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリ ン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ジメチ ルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；ァセトニトリルのような-トリル類； ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;又は、水であり、好適には、 アルコール類、エーテル類、又は、水であり、より好適には、エタノール、テトラヒドロフ ラン、又は、水である。必要に応じて、エタノールと水又はテトラヒドロフランと水の混 合溶媒 (混合比は 1： 100〜100： 1である。）を使用することができる。
[0232] 本工程において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リ チウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸 水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類;水酸ィ匕ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり、好適には、 アルカリ金属水酸化物類であり、より好適には、水酸ィ匕ナトリウム又は水酸ィ匕カリウム である。必要に応じて、水溶液 (例えば、 1%〜50%であり、好適には、 3%〜20% である。）として用いることができる。
[0233] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0°C乃至 130°Cであり、好適には、 20°C乃至 100°Cである。
[0234] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0. 5時間乃至 12時間であり、好適には、 1時間乃至 5時間である。
[0235] 第 G4工程
本工程は、一般式 (XXIV)を有する化合物を製造する工程であり、（i)〜(ii)から成 る。
[0236] (i)本工程は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一 般式 (ΧΧΙΠ)を有する化合物を、公知化合物である力公知化合物を出発原料に公 知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (IX)を有する化合物と反応させること により前記 A法の第 A3工程 (i)と同様に行われる。
[0237] (ii)本工程は、不活性溶媒中、前記 (i)で得られた化合物を、塩基と反応させること により前記 A法の第 A3工程 (ii)と同様に行われる。
[0238] なお、上記反応の終了後、さらに所望の化合物を得る目的で、 R4aにおけるアミノ基 、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基の脱保護反応を行ってもょ 、。
[0239] 第 G5工程
本工程は、一般式 (I— G)を有する化合物を製造する工程である。
[0240] 本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式 (XXIV)を有する化 合物を、水素雰囲気下還元させることにより前記 E法の第 E4工程と同様に行われる。
[0241] H法は、一般式 (I H)を有する化合物を製造する方法である。
[0242] [化 15] H法
Figure imgf000151_0001
[0243] 本発明において、 R4、 Rlb、 R4a及び nは、前述したものと同意義を示す。
[0244] 第 HI工程
本工程は、一般式 (XXV)を有する化合物を製造する工程である。
[0245] 本工程は、不活性溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、前記 G 法第 G3工程で得られる一般式 (ΧΧΙΠ)を有する化合物を、アンモニアと反応させる ことにより前記 D法の第 D1工程と同様に行われる。
[0246] 第 H2工程
本工程は、一般式 (XXVI)を有する化合物を製造する工程である。
[0247] 本工程は、不活性溶媒中、酸の存在下、一般式 (XXV)を有する化合物を、公知 化合物であるか公知化合物を出発原料に公知の方法と同様にして容易に得られる 一般式 (X)を有する化合物及びハイドロシランと反応させることにより前記 B法の第 B
1工程と同様に行われる。
[0248] なお、上記反応の終了後、さらに所望の化合物を得る目的で、 R4aにおけるアミノ基
、ヒドロキシ基及び/又はカルボキシル基の保護基の脱保護反応を行ってもょ 、。
[0249] 第 H3工程
本工程は、一般式 (I—H)を有する化合物を製造する工程である。
[0250] 本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式 (XXVI)を有する化 合物を、水素雰囲気下還元させることにより前記 E法の第 E4工程と同様に行われる。 [0251] I法は、一般式 (I I)を有する化合物を製造する方法である。
[0252] [化 16]
I法
Figure imgf000152_0001
[0253] 本発明において、 R\ R2、 R3、 R4、 R5及び nは、前述したものと同意義を示す。
[0254] 第 II工程
本工程は、一般式 (I—I)を有する化合物を製造する工程である。
[0255] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、前記 A法〜 H法で得られ る一般式 (I Z)を有する化合物を、公知化合物であるか公知化合物を出発原料に 公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXVII)を有する化合物と反応させ ること〖こより行われる。
[0256] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i-プ ロパノール、 n-ブタノール、 t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコー ル、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコー ル類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、ジクロロベンゼン、クロ口ホルム、四塩化 炭素のようなハロゲンィ匕炭化水素類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、ェ 一テル類又はアルコール類であり、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール又は エタノールである。
[0257] 本工程にお!、て反応に用いる一般式 (XXVII)を有する化合物が塩酸塩のような塩 である場合は、適宜中和するために塩基を共存させることができる。塩基は、例えば 、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸水 素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩 類；又は、 N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァミン 、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、ピリジ ン、 4 ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ（t —ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチ ノレア-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナ一 5 ェン（DBN)、 1, 4 ジァザビ シクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7— ェン (DBU)のような有機塩基類であり、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類であ り、より好適には、炭酸水素ナトリウムである。
[0258] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0°C乃至 80°Cであり、好適には 20°C乃至 50°Cである。
[0259] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0. 5時間乃至 36時間であり、好適には 1時間乃至 24時間であ る。
[0260] J法は、一般式 (I J)を有する化合物を製造する方法である。
[0261] [化 17]
J法
Figure imgf000153_0001
[0262] 本発明において、
Figure imgf000153_0002
R3、 R4、 R5及び nは、前述したものと同意義を示す。
[0263] 第 J1工程
本工程は、一般式 (I-J)を有する化合物を製造する工程である。
[0264] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、前記 A法〜 H法で得られ る一般式 (I Z)を有する化合物を、公知化合物であるか公知化合物を出発原料に 公知の方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXVIII)を有する化合物と反応さ せること〖こより行われる。
[0265] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i-プ ロパノール、 n-ブタノール、 t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコー ル、グリセリン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコー ル類；ァセトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類；ジクロロメタン、 1, 2—ジク ロロエタン、ジクロロベンゼン、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素 類;ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶 媒であり、好適には、エーテル類、アルコール類、又はハロゲンィ匕炭化水素類であり 、より好適には、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール又はジクロロメタンである。
[0266] 本工程にぉ 、て反応に用いる一般式 (XXVIII)を有する化合物が塩酸塩のような 塩である場合は、適宜中和するために塩基を共存させることができる。塩基は、例え ば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類;炭酸 水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素 塩類；又は、 N—メチルモルホリン、トリエチルァミン、トリプロピルァミン、トリブチルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N—メチルビペリジン、ピリ ジン、 4 ピロリジノピリジン、ピコリン、 4— (N, N ジメチルァミノ）ピリジン、 2, 6 ジ (t ブチル） 4—メチルピリジン、キノリン、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェ チノレア-リン、 1, 5 ジァザビシクロ [4. 3. 0]ノナー5—ェン（08?^)、 1, 4 ジァザ ビシクロ [2. 2. 2]オクタン（DABCO)、 1, 8 ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7 —ェン (DBU)のような有機塩基類であり、好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類で あり、より好適には、炭酸水素ナトリウムである。
[0267] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0°C乃至 80°Cであり、好適には 10°C乃至 50°Cである。
[0268] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0.5時間乃至 48時間であり、好適には 1時間乃至 24時間である [0269] K法は、前記 Β法第 B1工程、前記 D法第 D2工程、前記 F法第 F1工程及び前記 Η 法第 Η2工程で用いる一般式 (X)を有する化合物のうち、一般式 (XXXV)を有する 化合物及び一般式 (XXXVII)を有する化合物を製造する方法である。
[0270] [化 18]
κ法
Figure imgf000155_0001
(XXXIII) (XXXVII)
[0271] 本発明において、 Ζ1は、ハロゲン原子又は C -Cアルキル基を示し、 Ζ2は、メチル
1 6
基又はェチル基を示す。
[0272] Ζ1の結合位置は、一般式 (XXXV)を有する化合物及び一般式 (XXXVII)を有す る化合物において、 5、 6、 7位及び Ζ又は 8位であり、 Ζ1の数は、 1乃至 4である。
[0273] 第 K1工程
本工程は、一般式 (XXX)を有する化合物を製造する工程である。
[0274] 本工程は、不活性溶媒中、公知化合物であるか公知化合物を出発原料に公知の 方法と同様にして容易に得られる一般式 (XXIX)を有する化合物を、触媒量の Ν, Ν ージメチルホルムアミドの存在下又は非存在下、塩素化剤と反応させることにより行 われる。
[0275] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；蟻酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢 酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロ口エタン、 ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；又は、ベンゼン、トルエン、キシレン のような芳香族炭化水素類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、より好 適〖こは、ジクロロメタンである。
[0276] 本工程において使用される塩素化剤は、例えば、塩酸のような無機酸;塩素のよう なハロゲン分子類;三塩化リン、五塩化リン、ォキシ塩化リンのようなリン試薬類;塩ィ匕 ォキサリルのような塩化物；塩化チォニル、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルフィ ン酸試薬類;又は、塩化スルホニルのようなスルホン酸試薬類であり、好適には、塩 化物又はスルフィン酸試薬類であり、より好適には、塩ィ匕ォキサリル又は塩ィ匕チォ- ルである。
[0277] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0°C乃至 130°Cであり、好適には、 10°C乃至 80°Cである。
[0278] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0. 1時間乃至 24時間であり、好適には、 0. 5時間乃至 5時間で ある。
[0279] 第 K2工程
本工程は、一般式 (XXXI)を有する化合物を製造する工程である。
[0280] 本工程は、不活性溶媒中、ルイス酸の存在下、一般式 (XXX)を有する化合物を、 エチレンと反応させる工程であり、例えば、ジャーナル 'ォブ'オーガニック 'ケミストリ 一（Journal of Organic Chemistry) 1968年、 33卷、 p.4288— 4290等に記載の方 法に準じて行われる。
[0281] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、クロ口ホルム、四 塩ィ匕炭素のようなハロゲンィ匕炭化水素類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には 、ハロゲン化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
[0282] 本工程にぉ 、て使用されるルイス酸は、例えば、塩化アルミ、塩化亜鉛、四塩化ス ズ、三塩ィ匕チタン、ボロントリフルオリド又はボロントリブロミドであり、好適には、塩ィ匕 アルミである。
[0283] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 75°C乃至 40°Cであり、好適には 20°C乃至 30°Cである。
[0284] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0.5時間乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 10時間である
[0285] 第 K3工程
本工程は、一般式 (XXXII)を有する化合物を製造する工程である。
[0286] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXXI)を有する化合物を、三臭化リン及び N, N ジメチルホルムアミドと反応させる工程であり、例えば、ジャーナル'ォブ 'ケミカ ル.ソサエティ^ ~ ·パーキン 'トランスァクッション' 1 (Journal of Chemical Society Perki n Transaction 1) , 1988年、 p.2595— 2601等【こ記載の方法【こ準じて行われる。
[0287] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、ジクロロベンゼン 、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシ レンのような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、ハロゲン 化炭化水素類であり、より好適には、クロ口ホルムである。
[0288] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 10°C乃至 70°Cであり、好適には 0°C乃至 60°Cである。
[0289] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 1時間乃至 8時間であり、好適には 2時間乃至 6時間である。
[0290] 第 K4工程
本工程は、一般式 (XXXIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0291] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (XXXII)を有する化合物を、ジクロロジシァノー p ベンゾキノン (DDQ)又はパラジウム触媒と反応させることにより行われる。
[0292] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、ジクロロベンゼン 、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシ レンのような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶媒であり、 DDQと反応させる 場合には、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適には、トルエンであり、パラ ジゥム触媒と反応させる場合には、好適には、芳香族炭化水素類であり、より好適に は、トルエンである。
[0293] 本工程において使用されるパラジウム触媒は、例えば、 2価のパラジウム触媒又は 0価のノ ラジウム触媒であり、好適には、ノ《ラジウム—活性炭素、酢酸パラジウム (II) 、トリフルォロ酢酸パラジウム (Π)、パラジウム黒、臭化パラジウム (Π)、塩化パラジゥ ム (Π)又は沃化パラジウム (Π)であり、より好適には、パラジウム—活性炭素である。
[0294] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 10°C乃至 160°Cであり、 DDQと反応させる場合には、好適には 60°C乃至 120°Cであり、ノ ラジウム触媒と反応させる場合には、好適には 30°C乃至 120°Cで ある。
[0295] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0. 5時間乃至 168時間であり、 DDQと反応させる場合には、好 適には 6時間乃至 96時間であり、パラジウム触媒と反応させる場合には、好適には 1 時間乃至 120時間である。
[0296] 第 K5工程
本工程は、一般式 (XXXV)を有する化合物を製造する工程である。
[0297] 本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式 (XXXIII)を有する化 合物を、一般式 (XXXIV)を有する化合物と反応させることにより行われる。
[0298] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、 N, N—ジメチルホ ルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチル— 2 —ピロリジノン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;蟻酸ェチル、酢酸ェチ ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ベンゼン、トルェ ン、キシレンのような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、 アミド類であり、より好適には、 N, N—ジメチルホルムアミドである。
[0299] 本工程において使用されるパラジウム触媒は、例えば、 2価のパラジウム触媒又は 0価のパラジウム触媒であり、好適には、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム 、ノ《ラジウム—活性炭素、酢酸パラジウム (Π)、トリフルォロ酢酸パラジウム (Π)、パラ ジゥム黒、臭化パラジウム (Π)、塩ィ匕パラジウム (Π)又はジクロロ [1, 1，一ビス（ジフエ -ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム (Π)であり、より好適には、テトラキス（トリフエ- ノレホスフィン）パラジウムである。
[0300] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 20°C乃至 160°Cであり、好適には 40°C乃至 120°Cである。
[0301] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0.5時間乃至 12時間であり、好適には 1時間乃至 8時間である。
[0302] 第 K6工程
本工程は、一般式 (XXXVI)を有する化合物を製造する工程である。
[0303] 本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式 (XXXIII)を有する化 合物を、トリ- n-プチルビ-ルスズと反応させることにより行われる。
[0304] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチル—2—ピロリ ジノン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ベンゼン、トルエン、キシレンの ような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類であり、 より好適には、 N, N—ジメチルホルムアミドである。
[0305] 本工程において使用されるパラジウム触媒は、例えば、 2価のパラジウム触媒又は 0価のパラジウム触媒であり、好適には、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム 、ノ《ラジウム—活性炭素、酢酸パラジウム (Π)、トリフルォロ酢酸パラジウム (Π)、パラ ジゥム黒、臭化パラジウム (Π)、塩化パラジウム (Π)、沃化パラジウム (Π)又はジクロロ [1, 1，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（Π)であり、より好適には、 テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムである。
[0306] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 20°C乃至 160°Cであり、好適には 40°C乃至 120°Cである。
[0307] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0.5時間乃至 24時間であり、好適には 1時間乃至 12時間である
[0308] 第 K7工程
本工程は、一般式 (XXXVII)を有する化合物を製造する工程である。
[0309] 本工程は、水素雰囲気下、不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式 (XX XVI)を有する化合物を、反応させることにより行われる。
[0310] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテノレのようなエーテノレ類；メタノール、エタノール、 n-プロパノール、 i-プロパノー ル、 n-ブタノール、 t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセ リン、ォクタノール、シクロへキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；蟻 酸ェチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル 類；アセトン、メチルェチルケトン、 4-メチル -2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、ィ ソホロン、シクロへキサノンのようなケトン類;又は、これらの混合溶媒であり、好適に は、アルコール類又はエステル類であり、より好適には、エタノール又は酢酸ェチル である。
[0311] 本工程において使用されるパラジウム触媒は、パラジウム—活性炭素又はパラジゥ ム黒であり、より好適には、パラジウム—活性炭素である。
[0312] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0°C乃至 100°Cであり、好適には 20°C乃至 60°Cである。
[0313] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0.5時間乃至 48時間であり、好適には 1時間乃至 24時間である
[0314] 第 K8工程
本工程は、一般式 (XXXVII)を有する化合物を製造する工程である。
[0315] 本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式 (XXXIII)を有する化 合物を、ジェチルメトキシボランと反応させることにより行われる。
[0316] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ホルムアミド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチル—2—ピロリ ジノン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジェチルエーテル、ジイソプロピ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコール ジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスル ホキシド類;ァセトニトリル、イソブチ口-トリルのような-トリル類;蟻酸ェチル、酢酸ェ チル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；アセトン、メチ ルェチルケトン、 4-メチル -2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロ へキサノンのようなケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類 ；又は、これらの混合溶媒であり、好適には、アミド類であり、より好適には、 N, N—ジ メチルホルムアミドである。 [0317] 本工程において使用されるパラジウム触媒は、例えば、 2価のパラジウム触媒又は 0価のパラジウム触媒であり、好適には、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム 、ノ《ラジウム—活性炭素、酢酸パラジウム (Π)、トリフルォロ酢酸パラジウム (Π)、パラ ジゥム黒、臭化パラジウム (Π)、塩化パラジウム (Π)、沃化パラジウム (Π)又はジクロロ [1, 1，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（Π)であり、より好適には、 ジクロロ [1, 1，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（Π)である。
[0318] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 20°C乃至 160°Cであり、好適には 40°C乃至 120°Cである。
[0319] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0.5時間乃至 48時間であり、好適には 1時間乃至 24時間である
[0320] L法は、前記 B法第 B1工程、前記 D法第 D2工程、前記 F法第 F1工程及び前記 H 法第 H2工程で用いる一般式 (X)を有する化合物のうち、一般式 (ILVI)を有する化 合物及び一般式 (L)を有する化合物を製造する方法である。
[0321] [化 19]
Figure imgf000163_0001
(L)
[0322] 本発明において、 Z1は、前述したものと同意義を示し、 Z3は、第 L3工程を経る場合 には C -Cアルキル基を示し、第 L3工程を経ない場合 (一般式 (IL)を有する化合
1 6
物と一般式 (ILII)を有する化合物が同一である場合）には Z1を示す。
[0323] Z3の結合位置は、一般式 (ILVI)を有する化合物及び一般式 (L)を有する化合物 において、 5、 6、 7位及び Z又は 8位であり、 Z1及び Z3の数は、 1乃至 4である。
[0324] 第 L1工程
本工程は、一般式 (XXXIX)を有する化合物を製造する工程である。
[0325] 本工程は、不活性溶媒中、公知化合物であるか公知化合物を出発原料に公知の 方法と同様にして容易に得られる一般式 (xxxvm)を有する化合物を、触媒量の N
, N—ジメチルホルムアミドの存在下又は非存在下、塩素化剤と反応させることにより 、前記 K法の第 K1工程と同様に行われる。
[0326] 第 L2工程
本工程は、一般式 (IL)を有する化合物を製造する工程である。
[0327] 本工程は、不活性溶媒中、ルイス酸の存在下、一般式 (XXXIX)を有する化合物を 、反応させることにより行われる。
[0328] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、ジクロロベンゼン 、クロ口ホルム、四塩ィ匕炭素のようなハロゲン化炭化水素類;又は、これらの混合溶媒 であり、好適には、ハロゲンィ匕炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである
[0329] 本工程にぉ 、て使用されるルイス酸は、例えば、塩化アルミ、塩化亜鉛、四塩化ス ズ、三塩ィ匕チタン、ボロントリフルオリド又はボロントリブロミドであり、好適には、塩ィ匕 アルミである。
[0330] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0°C乃至 60°Cであり、好適には 10°C乃至 50°Cである。
[0331] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0.5時間乃至 48時間であり、好適には 1時間乃至 24時間である
[0332] 第 L3工程
本工程は、一般式 (ILII)を有する化合物を製造する工程である。
[0333] 本工程は、不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式 (IL)を有する化合物 を、一般式 (ILI)を有する化合物と反応させることにより行われる。
[0334] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ホルムアミド、 N, N—ジメチルホ ルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、 N—メチル—2—ピロリドン、 N—メチル— 2 —ピロリジノン、へキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類;蟻酸ェチル、酢酸ェチ ル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジェチルのようなエステル類；ベンゼン、トルェ ン、キシレンのような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、 アミド類であり、より好適には、 N, N—ジメチルホルムアミドである。
[0335] 本工程において使用されるパラジウム触媒は、例えば、 2価のパラジウム触媒又は 0価のパラジウム触媒であり、好適には、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム 、ノ《ラジウム—活性炭素、酢酸パラジウム (Π)、トリフルォロ酢酸パラジウム (Π)、パラ ジゥム黒、臭化パラジウム (Π)、塩ィ匕パラジウム (II)、ジクロロ [1, 1，一ビス（ジフエ- ルホスフイノ）フエ口セン]パラジウム（Π)であり、より好適には、テトラキス（トリフエ-ル ホスフィン）パラジウムである。
[0336] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 20°C乃至 160°Cであり、好適には 40°C乃至 120°Cである。
[0337] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0.5時間乃至 48時間であり、好適には 1時間乃至 24時間である
[0338] 第 L4工程
本工程は、一般式 (ILIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0339] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (ILII)を有する化合物を、三臭化リン及び N, N ージメチルホルムアミドと反応させることにより、前記 K法の第 K3工程と同様に行わ れる。
[0340] 第 L5工程
本工程は、一般式 (ILIV)を有する化合物を製造する工程である。
[0341] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (ILIII)を有する化合物を、ジクロロジシァノー p
—ベンゾキノン (DDQ)又はパラジウム触媒と反応させることにより、前記 K法の第 K4 工程と同様に行われる。
[0342] 第 L6工程 本工程は、一般式 (ILV)を有する化合物を製造する工程である。
[0343] 本工程は、不活性溶媒中、トリ（ペンタフルオロフェニル)ボランの存在下、一般式 (I LIV)を有する化合物を、トリェチルシランと反応させることにより行われる。
[0344] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類；ジクロロメタン、 1, 2—ジクロロエタン、ジクロロベンゼン 、クロ口ホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシ レンのような芳香族炭化水素類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、ハロゲン 化炭化水素類であり、より好適には、ジクロロメタンである。
[0345] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 0°C乃至 100°Cであり、好適には 20°C乃至 60°Cである。
[0346] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 2時間乃至 96時間であり、好適には 6時間乃至 72時間である。
[0347] 第 L7工程
本工程は、一般式 (ILVI)を有する化合物を製造する工程である。
[0348] 本工程は、不活性溶媒中、有機金属試薬の存在下、一般式 (ILV)を有する化合 物を、 N, N—ジメチルホルムアミドと反応させることにより行われる。
[0349] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素 類;又は、これらの混合溶媒であり、好適には、エーテル類であり、より好適には、テト ラヒドロフランである。
[0350] 本工程において使用される有機金属試薬は、例えば、プチルリチウム、ナトリウムへ キサメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジド、リチウムへキサメチルジシラジ ド又はリチウムジイソプロピルアミドであり、好適には、ブチルリチウムである。
[0351] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 100°C乃至 80°Cであり、好適には— 78°C乃至 30°Cである。
[0352] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0. 1時間乃至 24時間であり、好適には 0. 5時間乃至 8時間であ る。
[0353] 第 L8工程
本工程は、一般式 (ILVII)を有する化合物を製造する工程である。
[0354] 本工程は、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式 (ILIII)を有する化合物を、臭化
(メチル）トリフエ-ルホスホ-ゥムと反応させることにより行われる。
[0355] 本工程において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度 溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ペンタン、へキサン、オクタン、石 油エーテル、リグ口インのような炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエー テル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチル エーテルのようなエーテル類であり、好適には、エーテル類であり、より好適には、テ トラヒドロフランである。
[0356] 本工程において使用される塩基は、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水 素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類;ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ ド、ナトリウム— t—ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム— t—ブト キシド、リチウムメトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロ キシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属 トリアルキルシロキシド類；又は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウ ム ビス（トリメチルシリル)アミドのような有機金属塩基類であり、好適には、アルカリ 金属水素化物類であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
[0357] 本工程における反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒等により異なる 力 通常、 78°C乃至 80°Cであり、好適には 20°C乃至 60°Cである。
[0358] 本工程における反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、反応温度等に より異なるが、通常、 0. 5時間乃至 12時間であり、好適には 1時間乃至 8時間である [0359] 第 L9工程
本工程は、一般式 (ILVIII)を有する化合物を製造する工程である。
[0360] 本工程は、不活性溶媒中、一般式 (ILVII)を有する化合物を、ジクロロジシァノー p
—ベンゾキノン (DDQ)又はパラジウム触媒と反応させることにより、前記 K法の第 K4 工程と同様に行われる。
[0361] 第 L10工程
本工程は、一般式 (ILIX)を有する化合物を製造する工程である。
[0362] 本工程は、水素雰囲気下、不活性溶媒中、パラジウム触媒の存在下、一般式 (ILV
III)を有する化合物を、反応させることにより、前記 K法の第 K7工程と同様に行われ る。
[0363] 第 L 11工程
本工程は、一般式 (L)を有する化合物を製造する工程である。
[0364] 本工程は、不活性溶媒中、有機金属試薬の存在下、一般式 (ILIX)を有する化合 物を、 N, N—ジメチルホルムアミドと反応させることにより、第 L7工程と同様に行われ る。
[0365] 上記の各工程において、反応終了後、各目的化合物を常法に従って、反応混合 物から単離して精製して次の工程に用いてもよぐあるいは反応後の粗生成物を減 圧下濃縮して次の工程に用いてもよい。通常は、反応混合物を適宜中和し、又、不 溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水および水と混和しない有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、酢酸ェチル等）をカ卩え、目的化合物を 含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、 無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得 られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合 物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適 切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的 化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。
[0366] 一般式（VI)、（IX)、（X)、（XII)、（XVI)、（XXVII)、（XXVIII)、（XXIX)、 (XXX IV)、 (XXXVIII)及び (ILI)を有する原料化合物は、公知化合物であるか、或いは 公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造 される。
[0367] 公知物質セルコスポラミド (V)は、以下に記載する方法に従って製造される。
[0368] 1.セルコスポラミド生産菌
ラキヌム'フセッセンス（Lachnum fuscescens) SANK 19096株は、日本国 長野県で採集された落葉に生じていた子実体から分離された。
[0369] そして、分離されたラキヌム'フセッセンス（Lachnum fuscescens) SANK 19
096株（以下、単に「SANK 19096株」ともいう。）の培養物中にセルコスポラミドが 見出された。
[0370] なお、セルコスポラミド生産菌としては、セルコスポラミドを生産するラキヌム属の菌 であれば特に制限されないが、好適にはラキヌム.フセッセンス（Lachnum fusees cens) SANK 19096株である。
[0371] SANK 19096株について以下に記載する。
[0372] 菌学上の特徴を記載するにあたり、コロニー色調の表示は「コーネルップ アンド ヴアンシヤー （1978)メチューン ハンドブック ォブ カラー 第三版、エリー メチ ユーン、ロンドン、イギリス、 1— 252 ; (Kornerup, A & Wanscher, JH ( 197 8) Methuen Handbook of colour, drd ed. , Eyre Methuen, Lona on, UK, 1 252)」に従った。
[0373] SANK 19096株の培養下での菌学的性状を観察するため、以下の各培地を使 用した。
[0374] ポテトデキストロース寒天（Potato Dextrose Agar)培地（以下、「PDA培地」と いう）：二ッスィ 'ポテトデキストロース寒天培地（日水製薬 (株)製） 39gを蒸留水 10 00mlに溶解させ、 121°Cにて 15分間滅菌したのちプレートを作製する。
[0375] 改良ワイツマン アンド シルバ一ヒユンター（Modified Weitzman and Silva
-Hutner)培地（以下「WSH培地」と!、う）：日食オートミール 10g、硫酸マグネシゥ ム七水和物 lg、リン酸二水素カリウム lg、硝酸ナトリウム lg及び寒天 20gを蒸 留水 1000mlに溶解させ、 121°Cにて 15分間滅菌したのちプレートを作製する。 [0376] マルトエキス寒天（Malt Extract Agar)培地（以下「MEA培地」という）：マルト エキス 20g、ポリペプトンペプトン（日本製薬） lg、グルコース 20g及び寒天 20 gを蒸留水 1000mlに溶解させ、 121°Cにて 15分間滅菌したのちプレートを作製す る。
[0377] コーンミール寒天（Corn Meal Agar)培地（以下、「CMA培地」という）：二ッスィ
'コーンミールァガール（日水製薬 (株)製） 17gを蒸留水 1000mlに溶解させ、 12 1°Cにて 15分間滅菌したのちプレートを作製する。
[0378] SANK 19096株の分離に用いた子実体乾燥標本の菌学的性状を以下に記す。
子のう盤は短柄、水で戻した時は、高さ 263 m、直径約 557 m、盤面は浅い凹状 で、淡褐色を呈す。乾燥時は縁が内側に褶曲し、直径は 499 mで、淡褐色を呈す 。托外皮層は方形菌糸組織様を呈し、淡褐色力 褐色を呈し、厚壁の細胞力 なり、 最外層から毛様の短！、突起あるいは毛を形成する。托髄層は密な交錯菌糸組織か らなり、無色である。毛は円筒形で、真直あるいはやや湾曲し、先端は鈍頭、隔壁を 有し、表面に粒状を有し、褐色を呈し、幅 4. 5— 6 m、長さ 71— 76 mである。毛 先端部には希に結晶が付着する。柄は円筒形で、淡褐色を呈し、長さ 115 μ mであ る。子のうは無弁で、円筒状棍棒形であり、 8胞子を含み、その大きさは 30— 43 X 3 . 5— 5 mである。子のうの先端はメルツァー試薬によって青変する。側糸は槍先状 で、無隔壁、希に 1 2隔壁、無色、長さ 50. 9-68. で、最も太い部分で 2. 7 —4. l /z m、子のう先端より 9. 1 - 16. 5 m長くのびる。子のう胞子は紡錘形から 長楕円形で、無隔壁であり、無色、その大きさは 5. 5-8. 5 X 1. 3- 2. である
[0379] SANK 19096株は前記各培地上で以下のような菌学的性状を示す。
[0380] PDA培地でのコロニーは、 23°C、 21日間の培養で直径 19 21mmとなる。コロ ニーはビロード状から綿毛状で、中心部に向力つて隆起した菌糸層よりなり、赤灰色 (Reddish Grey (11B2) )から白色を呈する。浸出液、菌核、分生子は観察されな い。裏面は、中心部では灰橙色（Greyish Orange (5B4) )で、縁辺部では白色を 呈し、放射状のしわを有する。可溶性色素は観察されない。菌糸は有隔壁、分枝し、 無色、 1. 5- 3. となる。 [0381] WSH培地でのコロニーは、 23°C、 21日間の培養で直径 29— 31mmとなる。コロ ニーは羊毛状からビロード状で、薄い菌糸層よりなり、白色を呈する。浸出液、菌核、 分生子は観察されない。裏面は、白色を呈する。可溶性色素は観察されない。
[0382] CMA培地でのコロニーは、 23°C、 21日間の培養で直径 33— 34mmとなる。コロ ニーは極めて薄い菌糸層のみで、無色となる。浸出液、菌核、分生子は観察されな い。裏面は、無色となる。可溶性色素は観察されない。
[0383] MEA培地でのコロニーは、 23°C、 21日間の培養で直径 21— 22mmとなる。コロ ニーは中心部で綿毛状、縁辺部に向けて菌糸が密集しビロード状となり、灰黄色 (Gr eyish Yellow (4C4) )から黄白色（Yellowish White (4A1) )を呈し、気中菌糸 の密集した部分では白色を呈す、縁辺部は基底菌糸のみで茶橙色 (Browish Ora nge (5C3) )から黄灰色 (Orange Grey (5C2) )を呈する。浸出液、菌核、分生子 は観察されな 、。裏面は、黄茶色 (Yellowish Brown (5D6) )から灰橙色（Greyis h Orange (5B3) )を呈し、縁辺部で白色を呈する。可溶性色素は観察されない。
[0384] 以上のような菌学的特徴はスプーナ一の文献「スプーナ一（1987)ビブリオテカ ミ コロギカ、 116 : 1— 711」（Spooner, BM (1987) Bibliothca Mycologiica 11 6 : 1— 711)のラキヌム属の記載に一致した。したがって、本菌をラキヌム'エスピー（ Lachnum sp. )と同定し、ラキヌム'エスピー（Lachnum sp. ) SANK 19096 株と命名した。
[0385] SANK19096株は、さらに、デニスの文献（「デニス（1949)マイコロジカル ぺー パーズ 32 : 1— 97」 （Dennis, RWG (1949) Mycological Papers 32 : 1 — 97) )のダシスキファス.フセッセンス（Dasyscyphus fuscescens (Pers. ) Gr ay)及び、タナカとホソャの文献（「タナカ &ホソャ（2001)マイコサイエンス 42： 597 — 609」 （Tanaka, I & Hosoya, T (2001) Mycoscience 42 : 597— 609) )のラキヌム ·フセッセンス（Lachnum fuscescens (Pers. ) P. Karst. )の種の 記載とわずかな例外を除 、て一致した。ダシスキファス ·フセッセンスは現在ではラキ ヌム'フセッセンスの異名とされている。また、バラールとクレグルスティナ一の文献（「 バラール &クレグルスティナ一（1985)バイへフテン ツーァ ツァイトシュリフト フォ 一 ミコロギー 6 : 1— 160」 （Baral, HO & Krieglsteiner, GJ (1985) Beihe fte zur Zeitschrift fur Mykologie 6 : 1— 160) )では、ラキヌム'フセッセンス のように毛が茶色のラキヌム属の種に対して新属ブルン-ビラ（Brunnipila)属を設 立しラキヌム属とは別属として取り扱つている。そして、ノラールとクレグルスティナ一 の文献の中でラキヌム ·フセッセンスはブルン-ビラ ·フセッセンス (Brunnipila fuse escens (Pers. ) Baral)の異名として扱われている。しかし、この考え方は広くは 受け入れられておらず、カークらの著書「カークら編（2001)ァインスワース アンド ビスビー，ズ ディクショナリー ォブ フンギ 9版、 CABIインターナショナル、ゥオリ ンフォード、イギリス、 1— 655」 （Krik, PM et al. (2001) Ainsworth & Bisb y' s Dictionary of Fungi 9th edition, CABI International, Wallingf ord , UK, 1— 655)ではブルン-ビラ属はラキヌム属の異名として取り扱われて いる。したがって、本特許では、タナカとホソャの文献に従い SANK 19096株をラ キヌム'フセッセンスと同定して、ラキヌム'フセッセンス（Lachnum fuscescens) SA NK 19096と命名した。
[0386] SANK 19096株は、 Lachnum sp. SANK 19096として、 2005年 5月 24日 付けで独立行政法人 産業技術総合研究所 特許生物寄託センター (住所：日本国 茨城県つくば巿東 1 1 1中央第 6)に国際寄託され、受託番号 FERM BP— 10 338が付与された。
[0387] 周知の通り、真菌類は自然界において、又は人工的な操作 (例えば、紫外線照射、 放射線照射、化学薬品処理等）により、変異を起こしやすぐ本発明の SANK 190 96株もその点は同じである。本発明にいう SANK 19096株はその全ての変異株を 包含する。
[0388] また、これらの変異株の中には、遺伝的方法、たとえば組み換え、形質導入、形質 転換等によりえられたものも包含される。即ち、セルコスポラミドを生産する SANK 1 9096株、それらの変異株およびそれらと明確に区別されない菌株は全て SANK 1 9096株に包含される。
[0389] 2.培養
セルコスポラミド生産菌は、微生物による発酵生産に通常使用されるような、微生物 が資化できる炭素源、窒素源および無機塩を含有する培地を用いて培養することが できる。
[0390] 炭素源としては、グルコース、フルクトース、マルトース、シユークロース、マン-トー ル、グリセリン、デキストリン、オート麦、ライ麦、押麦、トウモロコシデンプン、ジャガイ モ、トウモロコシ粉、大豆粉、綿実油、糖蜜、クェン酸、酒石酸等を単独で用いるか、 あるいは 2つ以上を併用することができる。炭素源の含有量は、通常、培地量の 1〜1 0重量％で変量する。
[0391] 窒素源としては、蛋白質もしくはその加水分解物を含有する物質、無機塩等を用い ることができる。そのような窒素源としては、大豆粉、フスマ、落花生粉、綿実油、カゼ イン加水分解物、ファーマミン、魚粉、コーンスチープリカー、ペプトン、肉エキス、ィ 一スト、イーストエキス、マルトエキス、硝酸ナトリウム、硝酸アンモ-ゥム、硫酸アンモ -ゥム等を例示することができる、それらは単独で用いる力、あるいは 2つ以上を併用 することができる。窒素源の含有量は、通常、培地量の 0. 1〜10重量％の範囲で変 量する。
[0392] 栄養無機塩としては、イオンを得ることができる通常の塩類、金属塩等を用いること ができる。塩類としては、ナトリウム、アンモ-ゥム、カルシウム、フォスフェート、サルフ エート、クロライド、カーボネート等を例示することができる。金属塩としては、カリウム、 カルシウム、コノ レト、マンガン、鉄、マグネシウム等の金属塩を例示することができる
[0393] また、ビタミン Bl、ピオチンのようなビタミン類、チアミンのような菌体増殖促進物質 等も必要に応じて添加してもよ ヽ。
[0394] セルコスポラミド生産菌を液体培養するに際しては、シリコン油、植物油、界面活性 剤等を消泡剤として使用することができる。セルコスポラミドを製造する目的で SANK 19096株を培養する際の培地の pHは、培地の成分、生育温度等により異なるが、 通常発酵生成物を生産するために用いられる pHであればょ 、。
[0395] SANK 19096株の培養温度は、培地の成分、 pH等により異なる力 通常、 10°C
〜30°Cであり、 20〜26°Cの範囲が生育に良好である。セルコスポラミドの生産には
、 23〜26°Cが好適である。
[0396] セルコスポラミド製造のための培養方法としては、特に制限はなぐ微生物一般に 用いられる培養方法であればよぐ固形培地を用いた培養法、攪拌培養法、振とう培 養法、通気撹拌培養法等を使用することができる。
[0397] 以下にセルコスポラミドを製造するための SANK 19096株の培養方法を示す力 セルコスポラミドを製造できる限りにお 、て、本方法に限定されな 、。
[0398] SANK 19096株の培養は、通常、 1つ又は 2つ以上の段階からなる種培養より開 始し、ロータリー振盪培養機中で 20〜26°C (好適には 26°C)で、 5〜： LO日間（好適 には 7日間）あるいは十分に生育するまで振とうして行う。
[0399] SANK 19096株を固体培養する場合、上記の種培養液を三角フラスコなどの固 体培地培養容器中の本培養培地に接種することができる。培養は、接種した固体培 地培養容器を 20〜26°C (好適には 26°C)で 10〜20日間（好適には 14日間）静置し て、生産培養を行う。このようにして得られた本培養培地 (培養物）中に所望のセルコ スポラミドを得ることができる。
[0400] SANK 19096株を比較的小さな規模で液体培養する場合、本培養培地を含む 三角フラスコに種培養液を接種し、ロータリー振盪培養機中で、 20〜26°C (好適に は 26°C)で数日間振とうする。このようにして得られた培養液 (培養物）中に所望のセ ノレコスポラミドを得ることができる。
[0401] 一方、 SANK 19096株を比較的大きな規模で液体培養する場合、攪拌機、通気 装置、保温装置等をつけた適当なタンクを用いることが好ましい。該装置を用いること により、培地を予め該タンクの中で作製することができる。例えば、本培養培地を 121 °Cにて加熱滅菌し、冷却する。次いで、種培養物を接種し、 26°Cにて通気攪拌しつ つ本培養を行う。このようにして得られた培養液 (培養物）中に所望のセルコスポラミド を得ることができる。このような培養方法は、所望のセルコスポラミドを大量に製造する のに適している。
[0402] 本発明のセルコスポラミド生産菌を培養して該物質を製造する場合、該培養物中の セルコスポラミドの生産量は、後述する高速液体クロマトグラフィー (HPLC)等により 、経時的に追跡することができる。 HPLC分析にて追跡する場合、予め、培養物をァ セトン等の親水性溶媒で抽出し、該親水性溶媒を留去した後、酢酸ェチル等の水と 混和しない溶媒で抽出する。次いで、該水と混和しない溶媒を留去した後、適当な 溶媒に再溶解したものを分析又は試験に供することが好ましい。
[0403] 3.セルコスポラミドの回収'精製
上記「2.培養」の項に示した方法によって培養したセルコスポラミド生産菌の固形 培地 (培養物)又は培養液 (培養物)よりセルコスポラミドを回収することができる。セ ルコスボラミドの回収及び精製方法はセルコスポラミドが回収及び精製できる限りに おいて特に制限されない。
[0404] 例えば、セルコスポラミド生産菌の液体培養終了後、培養液 (培養物）にアセトン等 の水と混和する有機溶媒を加え、珪藻土等を助剤とするろ過操作又は遠心分離操 作等により、培養物を可溶性画分 (培養上清)および不溶性画分 (菌体)に分別し、 得られた培養上清に存在するセルコスポラミドをその物理ィ匕学的性状を利用して抽 出精製することによってセルコスポラミドを回収することができる。また、別の方法とし てはセルコスポラミド生産菌の液体培養終了後の培養液 (培養物）にセライト等のろ 過助剤を添加後、ろ過し、得られた菌体を含む不溶性画分を、アセトン等の水と混和 する溶媒の水溶液に浸し、菌体より抽出したセルコスポラミドを更にその物理ィ匕学的 性状を利用して抽出精製することによつてもセルコスポラミドを回収することもできる。
[0405] 培養上清力 のセルコスポラミドの精製方法としては例えば、培養上清に塩酸等の 酸性物質を加え、 pHを 3. 0に調整し、次いで酢酸ェチルを添加して抽出方法を挙 げることができるがこれらに制限されない。
[0406] ここで得られた抽出物を、シリカゲル、マグネシウム シリカゲル系のフロリジル等の 担体を用いた吸着カラム'クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、 TSKゲルトョパ ール HW— 40F (登録商標、トーソー (株)社製）、セフアデックス LH— 20 (登録商標 、アマシャムノィォサイエンス社製)等を用いた分配カラムクロマトグラフィー、コスモ シール 140C18 (登録商標、ナカライテスタ社製)等を用いた逆相カラムクロマトダラ フィ一、順相もしくは逆相カラムを用いた HPLC等により精製し、所望のセルコスボラ ミドを単離することができる。
[0407] 本発明のセルコスポラミドを精製する際の、各精製工程における該物質の挙動は、 例えば、次の条件による HPLCにより追跡することができる。
[0408] (セルコスポラミドを検出するための HPLCの条件） 分離カラム： YMC J ' sphere ODS- H80 S— 4 4. 6x150mm (ヮイエムシィ（株 )製）
移動相：ァセトニトリル: 0. 4%トリェチルァミン—リン酸緩衝液 (pH3. 2X45:55) 流速： 1. OmlZ分
検出：紫外部吸収 225nm
保持時間： 9. 3分
本発明の前記一般式 (I)を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される 塩又はそのエステルを、医薬として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学 的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、 散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的 に投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マン-トール、ソルビトール のような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、 α澱粉、デキストリンの ような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキスト ラン;プルランのような有機系賦形剤;軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カ ルシゥム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシゥ ムのような燐酸塩;炭酸カルシウムのような炭酸塩;及び、硫酸カルシウムのような硫 酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸、ステ アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コ ロイドシリカ；ビーガム、ゲィ蝌のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムの ような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム； DLロイシン；脂肪酸ナトリウ ム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水 珪酸、珪酸水和物のような珪酸類;及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、 結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース 、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げること ができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシル メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシ ルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；及び、カルボキシルメチルス ターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビュルピロリドンのような化 学修飾されたデンプン 'セルロース類を挙げることができる。）、安定剤 (メチルパラべ ン、プロピルパラベンのようなパラォキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベン ジルアルコール、フエ-ルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコ -ゥム；フエノール、タレゾールのようなフエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及 び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味 料、酸味料及び香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の 方法で製造される。
[0410] その使用量は患者 (温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投 与の場合には、 1回当り 1日下限 0. 0015mg/kg体重（好適には、 0. 008mg/kg体 重）、上限 70mg/kg体重 (好適には、 7mg/kg体重）を、静脈内投与の場合には、 1 回当り 1日下限 0. 00015mg/kg体重（好適には、 0. 0008mg/kg体重）、上限 8. 5 mg/kg体重 (好適には、 5mg/kg体重）を成人に対して、 1日当り 1乃至 6回症状に応 じて投与することが望ましい。
[0411]
実施例
[0412] 以下に、実施例、参考例、試験例及び製剤例を示し、本発明を更に詳細に説明す る力 S、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。
[0413] (実施例 1) (9aS)—8 ァセチル一 N ベンジル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキ シ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキ サミド (例示化合物番号 1 1)
(la) (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9— ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
参考例 3で得られたセルコスポラミド（10. 49g, 31. 7mmol)をジメチルホルムアミ ド（50mL)に溶解し、ヨウィ匕メチノレ（5. OmL, 80mmol)と炭酸カリウム（9. 03g, 65 . 3mmol)を加え窒素雰囲気下、室温で 24時間攪拌した。反応液から炭酸カリウム を濾別し、 0. 1N塩酸（200mL)をカ卩え、酢酸ェチル（500mL)で抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得ら れた残渣を酢酸ェチル中から再結晶化させることにより、黄色結晶の目的化合物（7 . 19g,収率 66%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.94 (3H, s), 5.73 (1
3
H, brs), 6.04 (1H, s), 6.36 (lH,s), 7.10 (1H, brs), 10.79 (1H, s), 18.83 (1H, s). MS (ESI) m/z: 346.0933 (M+H)+
(lb) (9aS)— 8 ァセチルー N—ベンジル— 1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ— 9a ーメチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド 実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（1. l lg, 3. 21mmol)をトノレェン（50mL)【こ懸淘させ、ベンズァノレデヒド（1. 30 mL, 12. 7mmol)、トリエチルシラン（2. OOmL, 12. 6mmol)、トリフルォロ酢酸（1 . OOmL, 13. Ommol)を加えて、窒素雰囲気下に加熱還流しながら 8時間攪拌した 。反応液を室温まで冷却した後に減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール =80Zl〜60Zl)を用 いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（1. 04g,収率 74%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.63 (1
3
H, dd, J=5.4, 15.1Hz), 4.69 (1H, dd, J=5.4, 15.1Hz), 6.02 (1H, s), 6.33 (lH,s), 7.28 -7.38 (6H, m), 10.70 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 436.1428 (M+H)+。
(実施例 2) (9aS)-8-ァセチル- N-ベンジル -1,3, 7-トリヒドロキシ- 9a-メチル -9-ォキソ -9,9a-ジヒドロジべンゾ [b,d]フラン- 4-カルボキサミド（例示化合物番号 2— 1) (2a)(9aS)-8-ァセチル -3- (ベンジルォキシ) -1,7-ジヒドロキシ -9a-メチル -9-ォキソ -9, 9a-ジヒドロジべンゾ [b,d]フラン- 4-カルボキサミド
参考例 3で得られたセルコスポラミド (2.07g, 6.25mmol)をジメチルホルムアミド (30mL )に溶解し、ベンジルブロミド (1.90mL, 16.0mmol)と炭酸カリウム (2.40g, 17.4mmol)をカロ え窒素雰囲気下、 70°Cで 5時間攪拌した。反応液力 炭酸カリウムを濾別し、 0.1N塩 酸 (lOOmL)をカ卩え、酢酸ェチル (300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール =50/l〜20/l)を用いて精製 することにより、黄色固体の目的化合物 (805mg,収率 31%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.77 (3H, s), 2.65 (3H, s), 5.14 (2H, d, J=1.9Hz
3
), 5.61 (1H, brs), 6.04 (1H, s), 6.45 (lH,s), 7.10 (1H, brs), 7.40-7.46 (5H, m), 10.8
1 (1H, s), 18.83 (1H, S).
MS (ESI) m/z: 444.1049 (M+H)+
(2b)(9aS)- 8-ァセチル- N-ベンジル- 3- (ベンジルォキシ) -1,7-ジヒドロキシ- 9a-メチル -9-ォキソ -9,9a-ジヒドロジべンゾ [b,d]フラン- 4-カルボキサミド
実施例（2a)で製造した (9aS)-8-ァセチル -3- (ベンジルォキシ) -1,7-ジヒドロキシ -9a -メチル- 9-ォキソ -9,9a-ジヒドロジべンゾ [b,d]フラン- 4-カルボキサミド (1.46g, 3.46mm ol)、ベンズアルデヒド (1.40mL, 13.7mmol)、トリェチルシラン (2.20mL, 13.8mmol)、トリ フルォロ酢酸 (l.OOmL, 12.6mmol)およびトルエン (50mL)を用いて、実施例（lb)に準 じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物 (1.05g,収率 59%) を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.77 (3H, s), 2.65 (3H, s), 4.46-4.58 (2H, m), 5
3
.06 (2H, d, J=3.4Hz), 6.04 (1H, s), 6.43 (lH,s), 7.13—7.38 (10H, m), 7.45 (1H, brs), 10.73 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 534.1540 (M+Na)+
(2c)(9aS)- 8-ァセチル- N-ベンジル- 1,3,7-トリヒドロキシ- 9a-メチル -9-ォキソ -9,9a- ジヒドロジべンゾ [b,d]フラン- 4-カルボキサミド
実施例（2b)で製造した (9aS)-8-ァセチル- N-ベンジル -3- (ベンジルォキシ) -1,7- ジヒドロキシ- 9a-メチル -9-ォキソ -9,9a-ジヒドロジべンゾ [b,d]フラン- 4-カルボキサミド (922mg, 1.80mmol)を酢酸ェチル (10mL)とエタノール (15mL)の混合溶媒に溶解し、 10 %パラジウム炭素触媒 (157mg)を加え、 1気圧の水素雰囲気下、室温で 6時間攪拌した 。反応液からパラジウム炭素触媒を濾別した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール = 100/1)を 用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物 (499mg,収率 66%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.63-4.72 (2H, m), 5 •(s 'Ηΐ) ΐ8·8ΐ '(s 'Ηΐ) 69 Ϊ '(ω Ή¾ O^L- Z'L '(ω 'ΗΖ) 96
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TZ9SlC/900Zdf/X3d C6T810/.00Z OAV MS (FAB) m/z: 466.1490 (M+H)
[0417] (実施例 5) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 N— (4—メ トキシベンジル） 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 17)
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 900g, 2. 61mmol)、 4 ァ-スアルデヒド（0. 705mL, 5. 79mmol)、トリ ェチルシラン（0. 922mL, 5. 79mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 446mL, 5. 79mm ol)およびトルエン（15mL)を用いて、実施例（lb)に準じて反応および後処理を行 なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 375g,収率 56%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.86 (3
3
H, s), 4.56-4.60 (2H, m), 6.00 (IH, s), 6.32 (IH, s), 6.88 (2H, d, J=8.3Hz), 7.29 (2 H, d, J=8.3Hz), 10.68 (IH, s), 18.81 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 466.1507 (M+H)+。
[0418] (実施例 6) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 N— (2 フ ルォロベンジル） 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 4)
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 800g, 2. 32mmol)、 2 フルォロベンズアルデヒド（0. 976g, 9. 27mmol )、トリエチルシラン（1. 48mL, 9. 27mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 710mL, 9. 27 mmol)およびトルエン（24mL)を用いて、実施例（lb)に準じて反応および後処理を 行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 786g,収率 75%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.63—4.
3
72 (2H, m), 6.02 (IH, s), 6.33 (IH, s), 7.04-7.13 (2H, m), 7.26 (IH, m), 7.45 (IH, t , J=7.9Hz), 7.58 (IH, brs), 10.72 (IH, s), 18.82 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 454.1304 (M+H)+
[0419] (実施例 7) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 N— (3 フ
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 081· C6T810/.00Z OAV 実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 900g, 2. 61mmol)、 3 ピリジンカルボキサルデヒド（0. 980mL, 10. 4m mol)、卜リエチルシラン（1. 66mL, 10. 4mmol)、卜リフルォロ酢酸（0. 800mL, 10 . 4mmol)およびトルエン（27mL)を用いて、実施例（lb)に準じて反応および後処 理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 221g,収率 19%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.63—4.
3
75 (2H, m), 6.03 (IH, s), 6.35 (IH, s), 7.39 (IH, t, J=6.0Hz), 7.60 (IH, brs), 7.88 ( IH, d, J=8.3Hz), 8.57 (IH, d, J=4.4Hz), 8.68 (IH, s), 10.78 (IH, s), 18.83 (IH, s). MS (ESI) m/z: 437.1369 (M+H)+
[0422] (実施例 10) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー N—(l ナフチルメチル）ー9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 199)
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（5. 04g, 14. 6mmol)をァセ卜-トリル（200mL)に懸濁させ、、 1—ナフトアルデ ヒド（4. OOmL, 29. 5mmol)、トリエチルシラン（4. 70mL, 29. 5mmol)、トリフル ォロ酢酸（2. 30mL, 29. 9mmol)をカ卩えて、窒素雰囲気下、室温で 3日間攪拌した 。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒：塩化メチレン Zメタノール =80Zl〜60Zl)を用 、て精製することにより、黄色 固体の目的化合物（5. 46g,収率 77%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.72 (3H, s), 5.03 (1
3
H, dd, J=4.9, 14.7Hz), 5.11 (IH, dd, J=5.4, 14.7Hz), 6.00 (IH, s), 6.27 (lH,s), 7.29 (IH, brs), 7.43-7.59 (3H, m), 7.83 (IH, d, J=8.6Hz), 7.90 (IH, d, J=8.6Hz), 8.12 (1 H, d, J=8.6Hz), 10.66 (IH, s), 18.82 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 486.1551 (M+H)+。
[0423] (実施例 11) (9aS)—8 ァセチル一 N— (2, 6 ジフルォロベンジル） 1, 7 ジ ヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 881- C6T810/.00Z OAV 706mL, 4. 05mmol)、トリエチルシラン（0. 645mL, 4. 05mmol)、トリフルォロ酢 酸（0. 312mL, 4. 05mmol)およびトルエン（10. 5mL)を用いて、実施例（lb)に 準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物 (0. 304g,収 率 60%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.88 (3
3
H, s), 5.00-5.10 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.28 (1H, s), 7.12 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7. 59-7.65 (2H, m), 8.11-8.19 (2H, m), 10.69 (1H, s), 18.84 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 504.1447 (M+H)+。
[0428] (実施例 16) (9aS)-8-ァセチル- N-(2-クロ口ベンジル) -1,7-ジヒドロキシ -3-メトキシ- 9a-メチル -9-ォキソ -9,9a-ジヒドロジべンゾ [b,d]フラン- 4-カルボキサミド（例示化合物 番号 1 7)
実施例（la)で製造した (9aS)- 8-ァセチル- 1,7-ジヒドロキシ- 3-メトキシ- 9a-メチル- 9-ォキソ -9,9a-ジヒドロジべンゾ [b,d]フラン- 4-カルボキサミド (607mg, 1.76mmol)、 2- クロ口べンズアルデヒド (790 L, 7.02mmol)、トリェチルシラン (1.12mL, 7.03mmol)、ト リフルォロ酢酸 (540 L, 7.01mmol)およびトルエン (20mL)を用いて、実施例（lb)に 準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物 (440mg,収率 53 %)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.64—4.
3
76 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.33 (lH,s), 7.21-7.25 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=6.5, 2.4H z), 7.52 (1H, dd, J=6.5, 2.7Hz), 7.79 (1H, brs), 10.73 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 470.1008 (M+H)+
[0429] (実施例 17) (9aS)-8-ァセチル- N-(2-ブロモベンジル) - 1 ,7-ジヒドロキシ -3-メトキシ -9a-メチル -9-ォキソ -9,9a-ジヒドロジべンゾ [b,d]フラン- 4-カルボキサミド（例示化合 物番号 1 10)
実施例（la)で製造した (9aS)- 8-ァセチル- 1,7-ジヒドロキシ- 3-メトキシ- 9a-メチル- 9-ォキソ -9,9a-ジヒドロジべンゾ [b,d]フラン- 4-カルボキサミド (606mg, 1.75mmol)、 2- ブロモベンズアルデヒド (810 L, 7.00mmol)、トリェチルシラン (1.12mL, 7.03mmol)、ト リフルォロ酢酸 (540 L, 7.01mmol)およびトルエン (20mL)を用いて、実施例（lb)に //:/ Ϊί9ε900ί1£ ε6ϊ8ϊο/-οοί
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〔〕ΐεκ3
行なうことにより、黄色固体の目的化合物（261mg,収率 28%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.73 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.62 (1
3
H, dd, J=6.4, 14.7Hz), 4.76 (IH, dd, J=6.4, 14.7Hz), 6.03 (IH, s), 6.34 (lH,s), 7.83 (IH, brs), 10.80 (IH, s), 18.83 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 526.0915 (M+H)+
[0432] (実施例 20) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー 9—ォキソ N— (4—フエノキシベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ランー4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 23)
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 600g, 1. 74mmol)、 4 フエノキシベンズアルデヒド（1. 22mL, 6. 95mm ol)、トリエチルシラン（1. l lmL, 6. 95mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 535mL, 6. 9 5mmol)およびトルエン（18. OmL)を用いて、実施例（lb)に準じて反応および後処 理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 363g,収率 40%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.58—4.
3
64 (2H, m), 6.01 (IH, s), 6.33 (IH, s), 6.80-7.10 (4H, m), 7.26-7.40 (5H, m), 10.70 (IH, s), 18.82 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 528.1653 (M+H)+。
[0433] (実施例 21) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー N— (2—メチルベンジル） 9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 13)
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 200g, 5. 79mmol)、 2—メチルベンズアルデヒド（0. 268mL, 2. 32mmol )、トリエチルシラン（0. 369mL, 2. 32mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 179mL, 2. 3 2mmol)およびトルエン（6. OmL)を用いて、実施例（lb)に準じて反応および後処 理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 212g,収率 82%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.86 (3 H, s), 4.58-4.68 (2H, m), 6.01 (IH, s), 6.32 (IH, s), 7.11-7.22 (4H, m), 7.34 (IH, m), 10.67 (IH, s), 18.81 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 450.1570 (M+H)+
[0434] (実施例 22) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー N— (3—メチルベンジル） 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 12)
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 200g, 5. 79mmol)、 3—メチルベンズアルデヒド（0. 273mL, 2. 32mmol )、トリエチルシラン（0. 369mL, 2. 32mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 179mL, 2. 3 2mmol)およびトルエン（6. OmL)を用いて、実施例（lb)に準じて反応および後処 理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 217g,収率 83%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.76 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.87 (3
3
H, s), 4.57-4.67 (2H, m), 6.02 (IH, s), 6.33 (IH, s), 7.09-7.29 (5H, m), 10.68 (IH, s), 18.81 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 450.1560 (M+H)+
[0435] (実施例 23) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー N— (4—メチルベンジル） 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 11)
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 200g, 5. 79mmol)、 4—メチルベンズアルデヒド（0. 273mL, 2. 32mmol )、トリエチルシラン（0. 369mL, 2. 32mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 179mL, 2. 3 2mmol)およびトルエン（6. OmL)を用いて、実施例（lb)に準じて反応および後処 理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 193g,収率 74%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.86 (3
3
H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 6.01 (IH, s), 6.32 (IH, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.25-7.28 ( 3H, m), 10.67 (IH, s), 18.81 (IH, s).
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 1-61. C6T810/.00Z OAV [0443] (実施例 31) (9aS)—8—ァセチル一 N— (2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒ ドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ラン 4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 42)
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 200g, 0. 579mmol)、 2, 6 ジメチルベンズアルデヒド（0. 311g, 2. 32m mol)、トリエチルシラン（0. 369mL, 2. 32mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 179mL, 2 . 32mmol)およびァセトニトリル（10. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応およ び後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 238g,収率 89%)を得た。 JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.43 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (3
3
H, s), 4.59-4.69 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.75 (1H, brs), 7.05-7.14 (3H, m), 10.64 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 464.1724 (M+H)+
[0444] (実施例 32) (9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ— N— (メシチルメチル） 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキサミド (例示化合物番号 1 66)
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 200g, 0. 579mmol)、 2, 4, 6 トリメチルベンズアルデヒド（0. 342mL, 2
. 32mmol)、トリエチルシラン（0. 369mL, 2. 32mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 179 mL, 2. 32mmol)およびァセトニトリル（10. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反 応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 161g,収率 58%) を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.39 (6H, s), 2.64 (3
3
H, s), 3.79 (3H, s), 4.56—4.64 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.69 (1H, brs), 6. 89 (2H, s), 10.63 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 478.1862 (M+H)+
[0445] (実施例 33) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (2 エトキシ— 1—ナフチル)メチル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フラン— 4—カルボキサミド (例示化合物番号 1—270)
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（310mg, 0. 898mmol)、 2 エトキシ— 1—ナフトアルデヒド（560mg, 2. 80m mol)、トリエチルシラン（420 2. 64mmol)、トリフルォロ酢酸（210 L, 2. 73 mmol)およびァセトニトリル（lOmL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処 理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（260mg,収率 55%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.49 (3H, t, J=6.8Hz), 1.73 (3H, s), 2.64 (3H, s)
3
, 3.68 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=6.8Hz), 5.08 (1H, dd, J=5.4, 14.2Hz), 5.16 (1H, dd, J =5.4, 14.2Hz), 6.00 (1H, s), 6.24 (lH,s), 7.24-7.30 (2H, m), 7.37 (1H, t, J=7.8Hz), 7.54 (1H, t, J=7.8Hz), 7.81 (1H, m), 8.24 (1H, d, J=8.3Hz), 10.62 (1H, s), 18.82 (1 H, s).
MS (FAB) m/z: 530.1810 (M+H)+
(実施例 34) (9aS)— 8 ァセチル— N— (2, 3 ジヒドロ 1, 4 ベンゾジォキシ ン一 5 ィルメチル） 1 , 7 ジヒドロキシ一 3 メトキシ一 9a メチル 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1—467 )
(34a) 2, 3 ジヒドロー 1, 4一べンゾジォキシン 5—力ルバアルデヒド
2, 3 ジヒドロ一 1, 4 ベンゾジォキシン一 5—ィルメタノール（1. Olg, 6. 07mm ol)を塩化メチレン（60mL)に溶解し、二酸化マンガン（3. 81g, 43. 8mmol)をカロ え、窒素雰囲気下、室温で 24時間攪拌した。二酸ィ匕マンガンを濾別後、減圧下溶媒 を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル Zへキサン = 1Z4)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（835mg, 収率 84%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 4.32-4.34 (2H, m), 4.38—4.41 (2H, m), 6.91 (1H
3
, t, J=7.8Hz), 7.10 (1H, dd, J=1.6, 7.8Hz), 7.40 (1H, dd, J=1.6, 7.8Hz).
MS (EI) m/z: 164.0468 (M+) •(s 'Ηΐ) S8'8I '(s 'Ηΐ) ΐΖ ΐ '(s-i 'Ηΐ) IZ'L '(ω
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TZ9SlC/900Zdf/X3d C6T810/.00Z OAV MS (FAB) m/z: 468.1445 (M+H)。
[0448] (実施例 36) (9aS)—8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ル一 9—ォキソ N— (2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b , d]フラン— 4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 116)
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 300g, 0. 869mmol)、 2, 3, 5, 6—テトラメチルベンズアルデヒド（0. 282g
, 1. 74mmol)、卜リエチルシラン（0. 554mL, 3. 48mmol)、卜リフルォロ酢酸（0. 2 68mL, 3. 48mmol)およびァセトニトリル（15. OmL)を用いて、実施例 10に準じて 反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 301g,収率 70% )を得た。
JH-NMR (CDCl , 500MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.29 (6H, s), 2.64 (3
3
H, s), 3.78 (3H, s), 4.61—4.71 (2H, m), 6.00 (IH, s), 6.26 (IH, s), 6.69 (IH, brs), 6. 95 (2H, s), 10.60 (IH, s), 18.78 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 492.2031 (M+H)+
[0449] (実施例 37) (9aS)—8—ァセチルー N— (2, 3—ジフルオロー 4—メチルベンジル ) - 1, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 70)
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 300g, 8. 69mmol)、 2, 3 ジフノレ才ロ一 4—メチノレベンズァノレデヒド（0. 5 43mL, 3. 48mmol)、トリエチルシラン（0. 554mL, 3. 48mmol)、トリフルォロ酢 酸（0. 268mL, 3. 48mmol)およびァセトニトリル（15. OmL)を用いて、実施例 10 に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物 (0. 378g, 収率 90%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.90 (3
3
H, s), 4.57-4.69 (2H, m), 6.01 (IH, s), 6.32 (IH, s), 6.88 (IH, t, J=7.9Hz), 7.08 (1 H, t, J=7.9Hz), 7.58 (IH, brs), 10.71 (IH, s), 18.78 (IH, s). ΐ) OZ'S
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 961· C6T810/.00Z OAV H, d, J=7.5Hz), 8.31 (IH, d, J=7.5Hz), 10.76 (IH, s), 18.84 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 511.1505 (M+H)+
[0452] (実施例 40) (9aS)—8—ァセチノレ一 N— (2, 4 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒ ドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ラン 4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 40)
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 300g, 0. 869mmol)、 2, 4 ジメチルベンズアルデヒド（0. 485g, 3. 48m mol)、トリエチルシラン（0. 554mL, 3. 48mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 268mL, 3 . 48mmol)およびァセトニトリル（15. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応およ び後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 385g,収率 95%)を得た。 JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.64 (3
3
H, s), 3.84 (3H, s), 4.52—4.63 (2H, m), 6.00 (IH, s), 6.30 (IH, s), 6.97-7.00 (2H, m ), 7.05 (IH, brs), 7.20 (IH, d, J=7.5Hz), 10.65 (IH, s), 18.78 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 464.1724 (M+H)+。
[0453] (実施例 41) (9aS)—8—ァセチノレ一 N— (3, 5 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒ ドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ラン 4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 44)
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 300g, 0. 869mmol)、 3, 5 ジメチルベンズアルデヒド（0. 468mL, 3. 48 mmol)、トリエチルシラン（0. 554mL, 3. 48mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 268mL
, 3. 48mmol)およびァセトニトリル（15. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応お よび後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 364g,収率 90%)を得 た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.76 (3H, s), 2.31 (6H, s), 2.65 (3H, s), 3.87 (3
3
H, s), 4.52-4.63 (2H, m), 6.01 (IH, s), 6.32 (IH, s), 6.91 (IH, brs), 6.97 (2H, s), 7. 24 (IH, s), 10.67 (IH, s), 18.78 (IH, s). MS (ESI) m/z: 464.1696 (M+H)
[0454] (実施例 42) (9aS)—8—ァセチノレ一 N— (2, 5 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒ ドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ラン 4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 41)
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 300g, 0. 869mmol)、 2, 5 ジメチルベンズアルデヒド（0. 492mL, 3. 48 mmol)、トリエチルシラン（0. 554mL, 3. 48mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 268mL , 3. 48mmol)およびァセトニトリル（15. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応お よび後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 378g,収率 94%)を得 た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.64 (3
3
H, s), 3.85 (3H, s), 4.53—4.64 (2H, m), 6.00 (IH, s), 6.32 (IH, s), 6.98—7.08 (3H, m ), 7.14 (IH, s), 10.65 (IH, s), 18.78 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 464.1711 (M+H)+
[0455] (実施例 43) (9aS)—8 ァセチル一 1, 3, 7 トリヒドロキシ一 9a—メチル N— (1 ナフチルメチル） 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボ キサミド (例示化合物番号 2— 2)
(43a) (9aS)—8 ァセチノレ一 3— (ベンジルォキシ） 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メ チルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド 参考例 3で得られたセルコスポラミド（5. 30g, 16. Ommol)をジメチルホルムアミド (60mL)に溶解し、ベンジノレブロミド（5. 70mL, 48. Ommol)と炭酸カリウム（6. 65 g, 48. lmmol)を加え窒素雰囲気下、 80°Cで 6時間攪拌した。反応液から炭酸カリ ゥムを濾別し、 0. 1N塩酸（lOOmL)をカ卩え、酢酸ェチル（300mL)で抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノ ール =50Zl〜20Zl)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（1. 9 2g,収率 28%)を得た。 Ή-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.77 (3H, s), 2.65 (3H, s), 5.14 (2H, d, J=1.9Hz
3
), 5.61 (IH, brs), 6.04 (IH, s), 6.45 (lH,s), 7.10 (IH, brs), 7.40-7.46 (5H, m), 10.8
1 (IH, s), 18.83 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 444.1049 (M+Na)+
(43b) (9aS)—8 ァセチノレ一 3— (ベンジルォキシ） 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メ チルー N—(l ナフチルメチル）ー9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー 4一力ノレボキサミド
実施例（43a)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 3 （ベンジルォキシ）—1, 7— ジヒドロキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキサミド（1. 92g, 4. 56mmol)、 1—ナフトアルデヒド（1. 25mL, 9. 20mmo 1)、トリエチルシラン（1. 45mL, 9. 10mmol)、トリフルォロ酢酸（700 L, 9. 09m mol)およびァセトニトリル (60mL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理 を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（1. 48g,収率 58%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s), 4.92-5.06 (4H, m), 6
3
.05 (IH, s), 6.38 (lH,s), 7.08 (2H, d, J=7.5Hz), 7.14 (2H, t, J=7.5Hz), 7.22-7.34 (4 H, m), 7.43-7.50 (3H, m), 7.78(1H, dd, J=2.4, 7.3Hz), 7.85 (IH, d, J=7.8Hz), 8.00 ( IH, d, J=7.3Hz), 10.72 (IH, s), 18.84 (IH, s).
(43c) (9aS)— 8 ァセチルー 1, 3, 7 トリヒドロキシ一 9a—メチル N— (1—ナフ チルメチル） 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミ ド、
実施例（43b)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 3—（ベンジルォキシ）—1, 7— ジヒドロキシ一 9a—メチル N— (1—ナフチルメチル） 9 ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（998mg, 1. 78mmol)をエタノール（3 OmL)—酢酸ェチル (6ml)混合溶媒に溶解し、 10%パラジウム炭素（502mg)をカロ え、水素（latm)雰囲気下、室温で 5時間 30分攪拌した。反応液からパラジウム炭素 を濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール = 100Zl〜80Zl)を用いて精製することによ り、黄色固体の目的化合物（318mg,収率 38%)を得た。 ^^ / 一 一ベ [p 'q] ^ -^^Λ^ - B6 '6- ^-6- /^-^6-
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1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.76 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.65 (3
3
H, s), 3.87 (3H, s), 4.53—4.64 (2H, m), 6.02 (IH, s), 6.33 (IH, s), 6.11 (2H, s), 7.15 (IH, s), 10.69 (IH, s), 18.83 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 464.1711 (M+H)+
[0460] (実施例 47) (9aS)—8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー 9 ォキソ N— (2、 4, 6 トリフルォ口べンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 61)
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 300g, 0. 869mmol)、 2、 4, 6 トリフルォロベンズアルデヒド（0. 557mL, 3. 48mmol)、トリエチルシラン（0. 554mL, 3. 48mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 26 8mL, 3. 48mmol)およびァセトニトリル（15. OmL)を用いて、実施例 10に準じて 反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 361g,収率 85% )を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.73 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.58—4.
3
73 (2H, m), 6.02 (IH, s), 6.32 (IH, s), 6.68 (2H, t, J=8.3Hz), 7.65 (IH, brs), 10.75 (IH, s), 18.82 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 490.1111 (M+H)+
[0461] (実施例 48) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (2 ブトキシ— 1—ナフチル)メチル]—
I, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フラン— 4—カルボキサミド (例示化合物番号 1— 279)
(48a) 2 ブトキシ 1 ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（384mg, 8. 80mmol)をジメチルホルムアミド（3 •(s 'Ηΐ) 28"8ΐ '(s 'Ηΐ) ΐ9·0ΐ '(zH8"8=f 'P 'Ηΐ) ZZ'S '(zH8"8=f 'P 'HI) ZS'L '(
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TZ9SlC/900Zdf/X3d C6T810/.00Z OAV , d]フランー4 カルボキサミド
実施例 (49b)で製造した 1 [ ({[(9aS) 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ 3— メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—ィル ]カルボ-ル}ァミノ）メチル ]ー2 ナフチルアセテート（510mg, 0. 938mmol)を塩 ィ匕メチレン（lOmL)—メタノール（lOmL)混合溶媒に溶解し、炭酸カリウム（663mg , 4. 80mmol)をカ卩えて室温で 3時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液（lOOmL) を加え、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール =70Zl〜60Zl)を用いて精 製することにより、黄色固体の目的化合物（306mg,収率 65%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.72 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.91 (1
3
H, dd, J=6.4, 15.1Hz), 4.97 (IH, dd, J=6.4, 15.1Hz), 6.04 (IH, s), 6.30 (IH, s), 7.2 6 (IH, d, J=8.8Hz), 7.35 (IH, m), 7.54 (IH, m), 7.74 (IH, d, J=8.8Hz), 7.80 (IH, d, J=8.3Hz), 7.86 (IH, d, J=8.3Hz), 8.34 (IH, brs), 10.06 (IH, s), 10.84 (IH, s), 18.8 3 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 502.1503 (M+H)+
(実施例 50) (9aS)—8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 N— (4—メ トキシ一 2, 3 ジメチルベンジル） 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべ ンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 73)
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 300g, 0. 869mmol)、 4—メトキシ一 2, 3 ジメチノレベンズァノレデヒド（0. 4 29g, 2. 61mmol)、トリエチルシラン（0. 554mL, 3. 48mmol)、トリフルォロ酢酸（ 0. 268mL, 3. 48mmol)およびァセトニトリノレ（15. OmL)を用!ヽて、実施 f列 10【こ準 じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 172g,収率 4 0%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.65 (3
3
H, s), 3.82 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.54-4.63 (2H, m), 6.01 (IH, s), 6.30 (IH, s), 6.70 (1H, d, J=8.5Hz), 6.98 (1H, brs), 7.16 (1H, d, J=8.5Hz), 10.66 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 494.1812 (M+H)+。
(実施例 51) (9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ— N, 9a— ジメチルー N—(l ナフチルメチル）ー9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d] フラン 4 カルボキサミド (例示化合物番号 2 -42)
(51a) (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9— ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキシリック アシッド 実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（7. 20g, 20. 9mmol)をァセ卜-卜リル（150mL)に溶解し、 6N硫酸（lOOmL) を加えた。亜硝酸ナトリウム（14. 4g, 209mmol)をカ卩え、室温で 15時間撹拌した後 、反応液を酢酸ェチル（300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール = 20/1)を用いて精製す ることにより、黄色固体の目的化合物（6. 38g,収率 88%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.76 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.04 (3H,s), 6.06 (1H
3
,s), 6.38 (1H, s), 11.02 (1H, s), 18.80 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 369.0582 (M+Na)+.
(51b) (9aS)— 8 ァセチル— 1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ— N, 9a—ジメチル —N—(l ナフチルメチル） 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4 カルボキサミド
実施例（51a)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキシ リック アシッド（384mg, 1. l lmmol)を N, N ジメチルホルムアミド（15mL)に溶 解し、 N—メチル N— (1—ナフチルメチル）ァミン（475mg, 2. 77mmol)、 1— (3 ージメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルボジイミド塩酸塩（426mg, 2. 22mmol ) , 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（300mg, 2. 22mmol)をカ卩えた。室温 にて 20時間撹拌した後、反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（20mL)をカ卩え、酢 酸ェチル（50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（10mL)に溶 解し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（30mL)を加え 19時間撹拌した後、反応液に 1N 塩酸 (40mL)をカ卩え、酢酸ェチル（300mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール =50Zl)を用 いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（358mg,収率 65%)を得た。
MS (FAB) m/z: 500.1709 (M+H)+.
(実施例 52) (9aS)—8 ァセチルー 3 エトキシ一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチ ルー N— [ ( 2 メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9 , 9a ジヒドロジベン ゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド (例示化合物番号 2 -68)
(52a) (9aS)— 8 ァセチル一 3 エトキシ一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
参考例 3で得られたセルコスポラミド（1. OOg, 3. 02mmol)、ヨウ化工チル（0. 96 5mL, 12. lmmol)、炭酸カリウム（1. 67g, 12. lmmol)および N, N ジメチルホ ルムアミド (8mL)を用いて、実施例（la)に準じて反応および後処理を行なうことによ り、黄色固体の目的化合物（0. 684g,収率 63%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.51 (3H, t, J=6.8Hz), 1.76 (3H, s), 2.65 (3H, s)
3
, 4.10-4.20 (2H, m), 5.73 (1H, brs), 6.04 (1H, s), 6.34 (1H, s), 7.27 (1H, brs), 10.7 8 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+
(52b) (9aS)— 8 ァセチル一 3 エトキシ一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル N [ (2—メチルー 1 ナフチル)メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d ]フランー4 カルボキサミド
実施例（52a)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 3 エトキシ一 1, 7 ジヒドロキ シ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキ サミド（0. 300g, 0. 835mmol)、 2—メチル 1—ナフトアルデヒド（0. 284g, 1. 6
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 803 C6T810/.00Z OAV — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ト (16. 4g, 47. 5mmol)、公知 [Journal of Chemical society Perkm Tra nsactions 1、 1972年、 p. 892— 894]の 2, 3 ジメチル— 1—ナフトアルデヒド（1 0. Og, 54. 3mmol)、卜リエチルシラン（23. OmL, 142mmol)、卜リフルォロ酢酸（1 lmL, 143mmol)およびァセトニトリル（500mL)を用いて、実施例 10に準じて反応 および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（23. 2g,収率 95%)を得 た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.64 (3
3
H, s), 3.63 (3H, s), 5.19-5.04 (2H, m), 6.02 (IH, s), 6.23 (IH, s), 7.04 (IH, brs), 7. 62-7.41 (2H, m), 7.64 (IH, brs), 7.77 (IH, brd, J=7.9Hz), 8.08 (IH, brd, J=8.7Hz), 10.64 (IH, s), 18.84 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 514.1906 (M+H)+.
(実施例 55) (9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ— 9a—メチル — 9 ォキソ N— [ ( 2 ビュル 1 ナフチル)メチル] 9 , 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン— 4—カルボキサミド（例示化合物番号 1— 261)
(55a) 1—ブロモ 2—ビュルナフタレン
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（970mg, 22. 2mmol)をテトラヒドロフラン（200 mL)に懸濁させ 0°Cに冷却した。メチルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（7. 66g, 2
I. 4mmol)をゆっくりと加え、 0°Cにて 30分間攪拌した。さらに 1—ブロモ 2 ナフ トアルデヒド（2. Olg, 8. 55mmol)をカ卩ぇ室温にて 2時間攪拌した。反応液に塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液（200mL)を加え、へキサン（300ml)で抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン）を用いて精製するこ とにより、無色油状の目的化合物（1. 18g,収率 59%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 5.49 (IH, dd, J=1.0, 10.7Hz), 5.84 (IH, dd, J=l.
3
0, 17.1Hz), 7.39 (IH, dd, J=10.7, 17.1Hz), 7.50 (IH, m), 7.59 (IH, m), 7.67 (IH, d, J=8.8Hz), 7.77 (IH, d, J=8.3Hz), 7.80 (IH, d, J=8.8Hz), 8.35 (IH, d, J=8.8Hz). (55b) 2—ビュル— 1—ナフトアルデヒド 窒素雰囲気下に実施例（55a)で製造した 1 プロモー 2 ビュルナフタレン（1. 1 7g, 5. 02mmol)をテトラヒドロフラン（25mL)に溶解し、 78°Cに冷却した。 n—ブ チルリチウム（2. 44molZLへキサン溶液， 2. 50mL, 6. lOmmol)をゆっくりと滴 下し、 78°Cにて 30分攪拌した。ジメチルホルムアミド（780 L, 10. Ommol)をゆ つくりと加え、室温まで昇温させながら 1時間攪拌した。反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム水 溶液（50mL)を加え、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 30Zl〜10Zl)を 用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物 (475mg,収率 52%)を得た。 JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 5.69 (1H, dd, J=1.0, 11.2Hz), 5.74 (1H, dd, J=l.
3
0, 17.1Hz), 7.47 (1H, dd, J=11.2, 17.1Hz), 7.55 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=8.3Hz), 7.6 4 (1H, m), 7.86 (1H, d, J=8.8Hz), 8.01 (1H, d, J=8.8Hz), 8.97 (1H, d, J=8.8Hz), 10. 86 (1H, s).
MS (EI) m/z: 182.0734 (M+)
[0469] (55c) (9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ— 9a—メチル—9— ォキソ N—[ (2 ビュル 1 ナフチル)メチル ] 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（239mg, 0. 692mmol)、実施例（55b)で製造した 2 ビ-ルー 1 ナフトアル デヒド（242mg, 1. 33mmol)、トリエチルシラン（220 L, 1. 38mmol)、トリフルォ 口酢酸（105 L, 1. 36mmol)およびァセトニトリル（6mL)を用いて、実施例 10に 準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（120mg,収率 34%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.77 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.65 (3H, s), 5.13—6.
3
69 (6H, m), 6.94-8.20 (8H, m), 10.70 (1H, s), 18.85 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 510.1543 (M— H)+。
[0470] (実施例 56) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (2 ェチル 1—ナフチル)メチル]— •(s 'Ηΐ) S8'8I '(s 'Ηΐ) S9 T
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TZ9SlC/900Zdf/X3d s C6T810/.00Z OAV MS (FAB) m/z: 514.1848 (M+H)
(実施例 57) (9aS)—8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー 9 ォキソ—N—[ (2 プロピル 1 ナフチル）メチル ] 9, 9a—ジヒドロジべ ンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 - 216)
(57a) 1—ブロモ 2 プロプ一 1—ェン一 1—ィルナフタレン
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（569mg, 13. Ommol)をテトラヒドロフラン（50m L)に懸濁させ 0°Cに冷却した。ェチルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド (4. 73g, 12. 7mmol)をゆっくりと加え、 0°Cにて 30分間攪拌した。さらに 1—ブロモ 2 ナフトァ ルデヒド（1. 20g, 5. lOmmol)をカ卩ぇ室温にて 1時間攪拌した後、 30分間加熱還 流した。冷却後、反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（lOOmL)を加え、へキサン（20 Oml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： へキサン）を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（1. 19g,収率 94% )を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.81 and 2.00 (3H, ddx2, J=1.6, 6.8Hz), 5.97 an
3
d 6.34 (1H, mx2), 6.70 and 7.07 (1H, mx2), 7.41-7.62 (3H, m), 7.71-7.83 (2H, m), 8.34 (1H, m).
MS (EI) m/z: 246.0054 (M+)
(57b) 2—プロプ— 1—ェン— 1—ィル— 1—ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に実施例（57a)で製造した 1 プロモー 2 プロプ 1 ェンー 1 ィルナフタレン（1. 18g, 4. 77mmol)をテトラヒドロフラン（25mL)に溶解し、 78 °Cに冷却した。 n ブチルリチウム（2. 44molZLへキサン溶液， 2. 35mL, 5. 73 mmol)をゆっくりと滴下し、 78°Cにて 30分攪拌した。ジメチルホルムアミド（750 L, 9. 64mmol)をゆっくりと加え、室温まで昇温させながら 1時間攪拌した。反応液 に塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（50mL)をカ卩え、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 20Zl)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（825mg,収率 8 8%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.67 and 2.02 (3H, ddx2, J=1.6, 6.8Hz), 6.15 (1
3
H, m), 6.91 and 7.10 (IH, mx2), 7.33-7.68 (3H, m), 7.82—8.03 (2H, m), 9.00 and 9. 24 (IH, dx2, J=8.6Hz), 10.63 and 10.77 (IH, sx2).
MS (EI) m/z: 196.0885 (M+)
(57c) 2 プロピル 1 ナフトアルデヒド
実施例（57b)で製造した 2 プロプ— 1 ェン— 1—ィルー 1 ナフトアルデヒド (8 12mg, 4. 14mmol)を酢酸ェチル（30mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（144m g)を加え、水素（1気圧)雰囲気下で 2時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別後、減圧 下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキ サン Z酢酸ェチル = 20Z1)を用いて精製することにより、無色油状の目的化合物（ 773mg,収率 94%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.72-1.79 (2H, m), 3.11 (
3
2H, t, J=7.3Hz), 7.36 (IH, d, J=8.8Hz), 7.51 (IH, m), 7.62 (IH, m), 7.84 (IH, d, J= 8.3Hz), 7.97 (IH, d, J=8.3Hz), 9.02 (IH, d, J=8.8Hz), 10.91 (IH, s).
MS (EI) m/z: 198.1046 (M+)
(57d) (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9— ォキソ N— [ (2—プロピル一 1 ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カノレボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（304mg, 0. 880mmol)、実施例（57c)で製造した 2 プロピルー1 ナフトァ ルデヒド（523mg, 2. 64mmol)、トリエチルシラン（420 L, 2. 64mmol)、トリフル ォロ酢酸（210 /z L, 2. 73mmol)およびァセトニトリル（10mL)を用いて、実施例 10 に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物 (415mg,収 率 89%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.74 (2H, m), 1.75
3
(3H, s), 2.64 (3H, s), 2.89-2.93 (2H, m), 3.60 (3H, s), 5.06 (IH, dd, J=4.4, 14.2Hz) ¾ (斜萆。 _nffl 、 araooi) / ェ邈 、"¥Hfi¾nraos)继缀氺マ - ¾ベ ^
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TZ9SlC/900Zdf/X3d C6T810/.00Z OAV 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 10
Z1)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（774mg,収率 81%) を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 0.98 and 1.17 (3H, tx2, J=7.3Hz), 2.01-2.38 (2
3
H, m), 6.03 and 6.21 (1H, mx2), 6.85 and 7.08 (1H, mx2), 7.32-7.67 (3H, m), 7.82- 8.02 (2H, m), 9.01 and 9.24 (1H, dx2, J=8.3Hz), 10.66 and 10.78 (1H, sx2).
MS (EI) m/z: 210.1040 (M+)
(58c) 2-ブチル 1 ナフトアルデヒド
実施例（58b)で製造した 2 プチ— 1 ェン— 1 ィル— 1 ナフトアルデヒド（76 4mg, 3. 63mmol)を酢酸ェチル（30mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（163mg )を加え、水素（1気圧)雰囲気下で 2時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別後、減圧 下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキ サン Z酢酸ェチル =30Zl〜20Zl)を用いて精製することにより、無色油状の目的 化合物（521mg,収率 68%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 0.96 (3H, t, J=7.3Hz), 1.41-1.48 (2H, m), 1.67—
3
I.73 (2H, m), 3.12 (2H, t, J=7.8Hz), 7.36 (1H, d, J=8.3Hz), 7.51 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.83 (1H, d, J=7.8Hz), 7.96 (1H, d, J=8.3Hz), 9.02 (1H, d, J=8.8Hz), 10.91 (1H , s).
MS (EI) m/z: 212.1194 (M+)
(58d) (9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ブチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7— ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d ]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（303mg, 0. 877mmol)、実施例（58c)で製造した 2 ブチルー 1 ナフトアル デヒド（509mg, 2. 40mmol)、トリエチルシラン（420 ： L, 2. 64mmol)、トリフルォ 口酢酸（210 L, 2. 73mmol)およびァセトニトリル（lOmL)を用いて、実施例 10) 一べ έ [Ρ <cl] ^-^ ^Λ^ - Β6 ' 6 - - 6 - [_Λ^ - 1 -
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 91-3 C6T810/.00Z OAV 実施例（59a)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 3—（ベンジルォキシ）—1, 7— ジヒドロキシ 9a メチル N— [ ( 2 メチル 1 ナフチル)メチル] 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド（710mg, 1. 23mmol)を エタノール（lOmL)—酢酸ェチル（10ml)混合溶媒に溶解し、 10%パラジウム炭素（ 246mg)を加え、水素（latm)雰囲気下、室温で 5時間 30分攪拌した。反応液から ノ ラジウム炭素を濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマト グラフィー (溶出溶媒：ァセトニトリル Z水 = 70Zl〜95Z5)を用いて精製することに より、黄色固体の目的化合物（357mg,収率 60%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.65 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.65 (3H, s), 5.07 (1
3
H, dd, J=4.9, 14.7Hz), 5.19 (IH, dd, J=5.4, 14.7Hz), 5.52 (IH, s), 6.32 (IH, s), 7.1 5 (IH, brs), 7.39 (IH, d, J=8.3Hz), 7.50 (IH, m), 7.59 (IH, m), 7.79 (IH, d, J=8.8H z), 7.88 (IH, d, J=8.3Hz), 8.09 (IH, d, J=8.3Hz), 10.41 (IH, s), 13.23 (IH, s), 18.7 3 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 486.1559 (M+H)+
(実施例 60) (9aS)—8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル —N— [ (3—メトキシー1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 268)
(60a) 3—メトキシ一 1—ナフトアルデヒド
水素化ナトリウム（115mg, 2. 64mmol)を N, N-ジメチルホルムアミド（20mL)に 懸濁させ、 0。Cにて公知 [Tetrahedron, 1999年、 55卷、 p. 5821— 5830]の 3— ヒドロキシ一 1—ナフトアルデヒド（250mg, 1. 45mmol)を加えた。 30分撹拌した後 、ョードメタン（230 L, 3. 69mmoL)をカ卩ぇ室温にて 1時間撹拌した。反応液に飽 和塩化アンモ-ゥム水溶液 (20mL)を加え、ジェチルエーテル (50mL)で抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢 酸ェチル = 10/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（122m g,収率 45%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 4.86 (3H, s), 7.38 (IH, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7 .64 (IH, m), 7.79 (IH, m), 9.90 (IH, m), 10.35 (IH, s).
(60b) (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N
— [ (3—メトキシ一 1—ナフチル)メチル ]—9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カノレボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（200mg, 0. 579mmol)、実施例（60a)で製造した 3—メトキシ 1 ナフトアル デヒド（122mg, 0. 655mmol)、トリエチルシラン（280 L, 1. 73mmol)、トリフル ォロ酢酸（135 /z L, 1. 75mmol)およびァセトニトリル（9mL)を用いて、実施例 10) に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（114mg,収 率 38%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.12-4.
3
97 (2H, m), 6.00 (IH, s), 6.27 (IH, s), 7.07 (IH, brs), 7.22 (IH, brs), 7.27 (IH, m), 7.49-7.35 (2H, m), 7.76 (IH, brd, J=7.1Hz), 7.98 (IH, brd, J=7.9Hz), 10.64 (IH, s), 18.78 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 516.1653 (M+H)+。
(実施例 61) (9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ル一 N— [ ( 3 ヒドロキシ一 1 ナフチル)メチル] 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1— 292)
(61a) 4 ホルミル— 2 ナフチル アセテート
公知 [Tetrahedronゝ 1999年、 55卷、 p. 5821— 5830]の 3 ヒドロキシ— 1—ナ フトアルデヒド（233mg, 1. 35mmol)をピリジン（10mL)、無水酢酸（5mL)に溶解 し 4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に使用し た。
(61b) 4— [ ({ [ (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—ィル]カルボ-ル}ァミノ )メチノレ 2—ナフチノレ アセテート
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ - S - - L 'ΐ— / ^ — 8— (S^6) [8Z^0]
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 61-3 C6T810/.00Z OAV — N— [ ( 3 ェチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン— 4—カルボキサミド (例示化合物番号 1— 214)
(62a) 4 ホルミル 1 ナフチル トリフルォロメタンスルホネート
水素化ナトリウム（1. 38g, 31. 6mmol)をテトラヒドロフラン（lOOmL)に懸濁させ、 0。C【こて公知 [Tetrahedron, 1999年、 55卷、 p. 5821— 5830]の 3 ヒドロキシ一 1—ナフトアルデヒド（3. 50g, 20. 3mmol)を加えた。 30分撹拌した後、 N フエ- ルービス（トリフルォロメタンスルホンイミド） (7. 30g, 20. 4mmoL)を加え 0°Cにて 1 . 5時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（lOOmL)を加え、ジェチ ルエーテル（200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒：へキサン Zジェチルエーテル = 5Z1)を用いて精製することに より、淡黄色固体の目的化合物（6. 50g,収率〜 100%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 7.69 (IH, m), 7.77 (IH, m), 7.87 (IH, brd, J=2.7
3
Hz), 7.95 (IH, brd, J=8.2Hz), 8.00 (IH, brd, J=2.7Hz), 9.17 (IH, d, J=8.6Hz), 10.4 2 (IH, s).
(62b) 3-ェチル 1 ナフトアルデヒド
実施例（62a)で製造した 4 ホルミル 1 ナフチル トリフルォロメタンスルホネー ト（400mg, 1. 31mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（13mL)に溶解し、トリス（ジ ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（36mg, 0. O39mmol)、トリフエ-ルアルシン（4 8mg, 0. 16mmol)、塩化リチウム（170mg, 4. Olmmol)を加えて室温にて 10分 時間撹拌し、反応液にテトラエチルスズ（910 L, 4. 60mmol)を加え、 60°Cで 23 時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（20mL)をカ卩え、ジェチルェ 一テル（50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒：へキサン Zジェチルエーテル = 10/1)を用いて精製することにより、 褐色油状の目的化合物（130mg,収率 54%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.37 (3H, t, J=7.4Hz), 2.88 (2H, q, J=7.4Hz), 7.
3
55 (IH, m), 7.62 (IH, m), 7.88-7.83 (3H, m), 9.17 (IH, d, J=8.6Hz), 10.39 (IH, s). (62c) (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N — [ (3 ェチル 1 ナフチル)メチル] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カノレボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（280mg, 0. 811mmol)、実施例（62b)で製造した 3 ェチル 1—ナフトアル デヒド（190mg, 1. O3mmol)、トリエチルシラン（400 ： L, 2. 48mmol)、トリフルォ 口酢酸（190 L, 2. 47mmol)およびァセトニトリル（12mL)を用いて、実施例 10に 準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（105mg,収率 25%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.30 (3H, m), 1.73 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.79 (3
3
H, m), 3.70 (3H, s), 5.16-4.92 (2H, m), 5.98 (IH, s), 6.24 (IH, s), 8.13-7.07 (7H, m), 10.62 (IH, s), 18.74 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 514.1846 (M+H)+
(実施例 63) (9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ— 9a—メチル — N— [ ( 3 ブチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソー9, 9&ージヒドロジべンゾ [b, d]フラン— 4—カルボキサミド (例示化合物番号 1 - 223)
(63a) 3 ェチルー 1 ナフトアルデヒド
実施例（62a)で製造した 4 ホルミル 1 ナフチル トリフルォロメタンスルホネー 卜（450mg, 1. 48mmol)、卜ジス（ジベンジジデンァセ卜ン）ジノ ラジウム（40mg, 0. 0 44mmol)、トリフエ-ルアルシン（55mg, 0. 18mmol)、塩ィ匕リチウム（190mg, 4. 48mmol)、テトラブチルスズ（2. OmL, 6. O9mmol)および N, N ジメチルホルム アミド（15mL)を用いて、実施例（62b)に準じて反応および後処理を行なうことにより 、褐色油状の目的化合物（204mg,収率 65%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.01-0.93 (3H, m), 1.46-1.29 (2H, m), 1.77-1.
3
64 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=7.8Hz), 7.54 (IH, m), 7.61 (IH, m), 7.85-7.80 (3H, m), 9 .17 (IH, d, J=8.2Hz), 10.36 (IH, s).
(63b) (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N [ (3 ブチルー 1 ナフチル)メチル ] 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カノレボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（250mg, 0. 724mmol)、実施例（63a)で製造した 3 ブチルー 1 ナフトアル デヒド（200mg, 0. 942mmol)、トリエチルシラン（350 ： L, 2. 17mmol)、トリフル ォロ酢酸（170 /z L, 2. 21mmol)およびァセトニトリル（10mL)を用いて、実施例 10 に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（165mg,収 率 42%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 0.95 (3H, t, J=7.5Hz), 1.39 (2H, m), 1.69 (2H,
3
m), 1.74 (3H, s), 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 3.70 (3H, s), 5.11—4.98 (2H, m), 5.99 (IH, s), 6.25 (IH, s), 7.22 (IH, m), 7.37 (IH, s), 7.51-7.43 (2H, m), 7.57 (IH, m), 7.80 ( IH, m), 8.04 (IH, m), 10.63 (IH, s), 18.78 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 542.21536 (M+H)+.
(実施例 64) (9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー 9 ォキソ N— (2, 4, 6 トリェチルベンジル）ー 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド (例示化合物番号 1 68)
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 300g, 0. 869mmol)、公知 [ジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリー (Jo urnal of Organic Chemistry)、 2004年、 69卷、 p. 5568— 5577]の 2, 4, 6 —トリェチルベンズアルデヒド（0. 276g, 1. 45mmol)、トリエチルシラン（0. 554m L, 3. 48mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 268mL, 3. 48mmol)およびァセトニトリル（ 15. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色 固体の目的化合物（0. 262g,収率 59%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.24 (9H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.62 (2H, q,
3
J=7.5Hz), 2.64 (3H, s), 2.73 (4H, q, J=7.5Hz), 3.87 (3H, s), 4.62—4.63 (2H, m), 6.0 2 (IH, s), 6.27 (IH, s), 6.68 (IH, brs), 6.95 (2H, s), 10.63 (IH, s), 18.83 (IH, s). MS (FAB) m/z: 490.1881 (M+H)
[0481] (実施例 65) (9aS)—8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ル一 9—ォキソ N— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 1—ィルメチル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 465) 実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 300g, 0. 869mmol)、公知 [テトラへドロン (Tetrahedron)、 1997年、 53 卷、 p. 15969— 15982]の 5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン 1一力ノレノ ノレデヒド (0. 278g, 1. 74mmol)、トリエチルシラン（0. 554mL, 3. 48mmol)、トリフルォロ 酢酸（0. 268mL, 3. 48mmol)およびァセトニトリル（15. OmL)を用いて、実施例 1 0に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 400g, 収率 94%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.76 (3H, s), 1.76-1.82 (2H, m), 1.82-1.88 (2H
3
, m), 2.65 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.55-4.68 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.32 (1H, s), 6.91 (1H, brs), 6.97 (2H, s), 7.24 (1H, s), 10.68 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 490.1881 (M+H)+。
[0482] (実施例 66) (9aS) 8 ァセチルー N— { [2 （ジフルォロメチル） ナフチル]メ チル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1— 228)
(66a) 1—ブロモ 2— (ジフルォロメチル）ナフタレン
窒素雰囲気下に 1ーブロモー 2 ナフトアルデヒド（1. 55g, 6. 58mmol)を塩化メ チレン（35mL)に溶解し、ジェチルァミノ硫黄トリフルオリド（1. OOmL, 7. 57mmol )をゆっくりと加え、 24時間加熱還流した。冷却後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶 液（50mL)をカ卩え、塩化メチレン（100ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン)を用いて精製することにより、無色油状 の目的化合物（1. 21g,収率 72%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 7.24 (1H, t, J=55.2Hz), 7.61-7.68 (2H, m), 7.72 (1H, d, J=8.3Hz), 7.89 (1H, d, J=8.8Hz), 7.92 (1H, d, J=8.8Hz), 8.38 (1H, d, J=8.3 Hz).
MS (EI) m/z: 256 (M+)
(66b) 2 ジフルォロメチルー 1 ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に実施例（66a)で製造した 1 プロモー 2 （ジフルォロメチル)ナフ タレン（1. 21g, 4. 55mmol)をテトラヒドロフラン（30mL)に溶解し、 78°Cに冷却 した。 n—ブチルリチウム（2. 59molZLへキサン溶液， 2. 20mL, 5. 70mmol)を ゆっくりと滴下し、 78。Cにて 30分携枠した。ジメチノレホノレムアミド（730 L, 9. 39 mmol)をゆっくりと加え、室温まで昇温させながら 1時間攪拌した。反応液に塩化ァ ンモ -ゥム水溶液（50mL)をカ卩え、酢酸ェチル（100ml)で抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 20Z1 〜10Zl)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（714mg,収率 7 4%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 7.43 (1H, t, J=55.0Hz), 7.68-7.75 (2H, m), 7.88
3
(1H, d, J=8.6Hz), 7.98 (1H, d, J=7.8Hz), 8.19 (1H, d, J=9.0Hz), 8.72 (1H, d, J=8.6 Hz), 11.08 (1H, s).
MS (EI) m/z: 206.0525 (M+)
(66c) (9aS) 8 ァセチルー N— { [2 （ジフルォロメチル） ナフチル]メチル } 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（392mg, 1. 14mmol)、実施例（66b)で製造した 2 ジフルォロメチルー 1ーナ フトアルデヒド（705mg, 3. 42mmol)、トリエチルシラン（545 : L, 3. 42mmol)、ト リフルォロ酢酸（265 3. 44mmol)およびァセトニトリル（15mL)を用いて、実施 例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物 (499m g,収率 82%)を得た。 — / ー Λ^^^ψ ^ M (\omm9l Ί <§^00^)^^ ^^ / 一 一ベ [p 'q] ^ -^^Λ^ - Β6 '6- ^-6- /^-^6-
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TZ9SlC/900Zdf/X3d LZZ C6T810/.00Z OAV (71a) 2, 3, 5, 6—テトラェチルベンズアルデヒド
公知 [ジャーナル'ォブ'アメリカン'ケミカル 'ソサイエティ一 (Journal of the A merican Chemical Society) , 1992年、 114卷、 p. 255— 261]の 1, 2, 4, 5— テトラエチルベンゼン（0. 510g, 2. 68mmol)を塩化メチレン（25mL)に溶解し、窒 素雰囲気下—78度で、塩化アルミニウム（0. 393g, 2. 95mmol)、ジクロロメチルメ チルエーテル（0. 267mL, 2. 95mmol)を加えた。—78度で 5分間撹拌後、水（40 mL)を加え、塩化メチレン（30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 98Z2〜96Z4)を用いて精 製することにより、白色固体の目的化合物（0. 230g,収率 39%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.19 (6H, t, J=7.5Hz), 1.23 (6H, t, J=7.5Hz), 2.
3
66 (4H, q, J=7.5Hz), 2.86 (4H, q, J=7.5Hz), 7.17 (1H, s), 10.62 (1H, s).
MS (EI) m/z: 218 (M+)+
(71b) (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9— ォキソ N—(2, 3, 5, 6—テトラェチルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 300g, 0. 869mmol)、実施例（71a)で製造した 2, 3, 5, 6—テトラエチル ベンズアルデヒド（0. 230mL, 1. 05mmol)、トリエチルシラン（0. 554mL, 3. 48 mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 268mL, 3. 48mmol)およびァセトニトリル（15. OmL )を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目 的化合物（0. 138g,収率 29%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.18 (6H, t, J=7.5Hz), 1.24 (6H, t, J=7.5Hz), 1.
3
75 (3H, s), 2.65 (4H, q, J=7.5Hz), 2.65 (3H, s), 2.72 (4H, q, J=7.5Hz), 3.76 (3H, s), 4.63-4.65 (2H, m), 6.02 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.66 (1H, brs), 7.02 (1H, s), 10.62 ( 1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 548.2647 (M+H)+ (実施例 72)メチル 3—{4 [ ({ [ (9&3)—8—ァセチルー1, 7—ジヒドロキシー3 —メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—ィ ル]カルボ-ル}ァミノ)メチル] 2—ナフチル }プロパノエート（例示化合物番号 1 380)
(72a)メチル （2E)—3—（4 ホルミルー2 ナフチル）アタリレート
実施例（62a)で製造した 4 ホルミル 1 ナフチル トリフルォロメタンスルホネー ト（746mg, 2. 45mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（25mL)に溶解し、アクリル 酸メチル（442 4. 91mmol)、酢酸パラジウム（17mg, 0. 076mmol)、 1, 1— ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン（82mg, 0. 148mmol)、トリェチルァミン（1. 1 mL, 7. 89mmol)をカ卩えて 60°Cにて 22時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモ- ゥム水溶液（20mL)をカ卩え、ジェチルエーテル（50mL)で抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 5 Z1)を用いて精製することにより、 目的化合物（305mg,収率 52%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 3.85 (3H, s), 6.62 (IH, d, J=15.9Hz), 7.60 (IH,
3
m), 7.69 (IH, m), 7.85 (IH, d, J=15.9Hz), 7.91 (IH, d, J=8.2Hz), 8.13-8.09 (2H, m) , 9.15 (IH, d, J=8.6Hz), 10.38 (IH, s).
MS (EI) m/z: 240 (M+).
(72b)メチル （2E)— 3— {4— [ ({ [ (9aS)— 8 ァセチル— 1, 7 ジヒドロキシ— 3 —メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—ィ ル]カルボ-ル}ァミノ）メチル] 2—ナフチル }アタリレート
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（400mg, 1. 16mmol)、実施例（72a)で製造したメチル （2E)—3—(4 ホル ミル— 2 ナフチル）アタリレート（307mg, 1. 28mmol)、トリエチルシラン（560 L , 3. 47mmol)、トリフルォロ酢酸（270 ： L, 3. 50mmol)およびァセトニトリル（20 mL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の 目的化合物の粗精製物を得た。更なる精製をせずに、そのまま次の反応に使用した Ό '3υ¾εζΗ—ェ, ! :{ / ^ —[ ^ （ ^ / [ / 一，—
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H N-HT
TZ9SlC/900Zdf/X3d OSS C6T810/.00Z OAV 402mmol)、 IN水酸化リチウム水溶液（24mL)を用いて、実施例 68に準じて反応 および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（232mg,収率〜 100%) を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.72 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.76 (2H, m), 3.09 (2
3
H, m), 3.72 (3H, s), 5.10-4.98 (2H, m), 5.96 (IH, s), 6.26 (IH, s), 7.35 (IH, m), 7. 39 (IH, s), 7.53-7.45 (2H, m), 7.61 (IH, s), 7.81 (IH, brd, J=6.8Hz), 8.03 (IH, brd, J=6.8Hz), 10.65 (IH, s), 18.80 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 558.17790 (M+H)+.
(実施例 74) (9aS)—8—ァセチル— N— (2 ェチル—3, 5, 6 トリメチルベンジ ル）一 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 119)
(74a) 2 ブロモ—3, 5, 6 トリメチルベンズアルデヒド
1—ブロモ 2, 4, 5 トリメチルベンゼン（25. Og, 0. 125mol)を塩化メチレン（5 OOmL)に溶解し、窒素雰囲気下 78度で、塩化アルミニウム（20. lg, 0. 151mol )、ジクロロメチルメチルエーテル（13. 7mL, 0. 151mol)を加えた。—78度で 5分 間撹拌後、水（500mL)を加え、塩化メチレン (400mL)で抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 25Z1) を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（10. 3g,収率 36%)を得た。 1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.24 (3H, s), 2.38 (6H, s), 7.18 (IH, s), 10.47 (1
3
H, s).
MS (EI) m/z: 226 (M+)
(74b) 2, 3, 5 トリメチル—6 ビュルべンズアルデヒド
実施例（74a)で製造した 2 ブロモ—3, 5, 6 トリメチルベンズアルデヒド（6. 20g , 27. 3mmol)をトルエン（180mL)に溶解し、テトラキストリフエ-ルフォスフィンパラ ジゥム（3. 15g, 2. 73mmol)、ビュルトリブチルスズ（8. 37mL, 28. 7mmol)をカロ えて、窒素雰囲気下に加熱還流しながら 4時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却 した後に減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 30Zl〜20Zl)を用いて精製することにより、黄 色固体の目的化合物（3. 47g,収率 73%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 2.27 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.42 (3H, s), 5.13 (1
3
H, d, J=17.6Hz), 5.69 (IH, d, J=11.2Hz), 6.92 (IH, dd, J=11.2, 17.6Hz), 7.16 (IH, s).
MS (EI) m/z: 174 (M+)
(74c) 2 ェチル—3, 5, 6 トリメチルベンズアルデヒド
実施例（74b)で製造した 2, 3, 5 トリメチル 6 ビュルべンズアルデヒド（3. 47 g, 19. 9mmol)を酢酸（70mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（4. 24g)を加え、水 素（1気圧)雰囲気下で 10時間攪拌した。パラジウム炭素を濾別後、減圧下溶媒を留 去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸 ェチル =30Zl〜20Zl)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（2. 19g,収率 62%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 500MHz): δ ppm: 1.17 (3H, t, J=7.5Hz), 2.26 (3H, s), 2.30 (3H, s)
3
, 2.39 (3H, s), 2.85 (2H, q, J=7.5Hz), 7.13 (IH, s), 10.62 (IH, s).
MS (EI) m/z: 174 (M+)
(74d) (9aS)— 8 ァセチルー N— (2 ェチル 3, 5, 6 トリメチルベンジル） 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 300g, 0. 869mmol)、実施例（74c)で製造した 2 ェチル 3, 5, 6 トリ メチルベンズアルデヒド（0. 180g, 1. 02mmol)、トリエチルシラン（0. 554mL, 3. 48mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 268mL, 3. 48mmol)およびァセトニトリル（15. 0 mL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の 目的化合物（0. 176g,収率 40%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.15 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.25 (3H, s
3
), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.64 (3H, s), 2.73 (2H, q, J=7.5Hz), 3.76 (3H, s), 4.60 -4.69 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.67 (1H, brs), 6.95 (1H, s), 10.60 (1H, s) , 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 506.2150 (M+H)+
(実施例 75)メチル 3— ({ [ ({9aS}— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メト キシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—ィル）力 ルポ-ル]アミノ}メチル）ー2, 4, 5 トリメチルベンゾエート（例示化合物番号 1— 12 9)
(75a) 3 ブロモ 2, 5, 6 トリメチルベンズアルデヒド
1—ブロモ 2, 4, 5 トリメチルベンゼン（25. Og, 0. 125mol)を塩化メチレン（5 OOmL)に溶解し、窒素雰囲気下 78度で、塩化アルミニウム（20. lg, 0. 151mol )、ジクロロメチルメチルエーテル（13. 7mL, 0. 151mol)を加えた。—78度で 5分 間撹拌後、水（500mL)を加え、塩化メチレン (400mL)で抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 25Z1) を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（14. 4g,収率 51%)を得た。 JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.27 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.55 (3H, s), 7.51 (1
3
H, s), 10.53 (1H, s).
MS (EI) m/z: 226 (M+)
(75b)メチル 3 ホルミル— 2, 4, 5 トリメチルベンゾエート
実施例（75a)で製造した 3 ブロモー 2, 5, 6 トリメチルベンズアルデヒド（0. 40 Og, 1. 76mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、パラジウムァセ テート（0. 012g, 0. 0528mmol)、 1, 1 '―ビスジフエ-ルフォスフイノフエ口セン（O . 059g, 0. 106mmol)、トリェチルァミン（0. 491mL, 3. 52mmol)、メタノール（1 . 43mL, 35. 2mmol)を加え、一酸ィ匕炭素（1気圧）雰囲気下 50度で 6時間撹拌し た。反応溶液を冷却後、塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（20mL)をカ卩え、酢酸ェチル（30 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へ キサン = 9Zl)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（0. 255g,収 率 70%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.32 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.90 (3
3
H, s), 7.73 (1H, s), 10.65 (1H, s).
MS (EI) m/z: 206 (M+)
[0493] (75c)メチル 3— ({ [ ({9aS}— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9 a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 ィル）カルボ- ル]ァミノ）メチル）—2, 4, 5 トリメチルベンゾエート
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 400g, 1. 16mmol)、実施例（75b)で製造したメチル 3 ホルミル— 2, 4, 5 トリメチルベンゾエート（0. 250g, 1. 21mmol)、トリエチルシラン（0. 738mL, 4 . 63mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 357mL, 4. 63mmol)およびァセトニトリル（20. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体 の目的化合物（0. 314g,収率 51%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.57 (3
3
H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.64-4.74 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.78 (1H, brs), 7.55 (1H, s), 10.64 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 536.1930 (M+H)+。
[0494] (実施例 76) 3— ({ [ ({9aS}— 8 ァセチル— 1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ— 9 a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 ィル）カルボ- ル]アミノ}メチル）—2, 4, 5 トリメチルベンゾイツクアシッド（例示化合物番号 1—13 0)
実施例（75c)で製造したメチル 3— ({ [ ({9aS}— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン —4—ィル）カルボ-ル]アミノ}メチル）—2, 4, 5 トリメチルベンゾエート（0. 183g , 0. 342mmol)を IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15mL)に溶解し、室温で 1時間撹拌 した。反応終了後、反応溶液を 0度に冷却し 1N塩酸水溶液（20mL)をゆっくり滴下 した。沈殿した生成物を濾過し乾燥させることで、黄色固体の目的化合物 (0. 173g ,収率 97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d , 400ΜΗζ): δ ppm: 1.69 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.48
6
(3H, s), 2.56 (3H, s), 3.72 (3H, s), 4.46 (2H, d, J=4.8Hz), 6.10 (1H, s), 6.33 (1H, s ), 7.45 (1H, s), 8.27 (1H, brs), 10.23 (1H, s), 12.66 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 522.1735 (M+H)+
(実施例 77) 4— [ ( { [ (9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9 a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 ィル]カルボ- ル}ァミノ）メチル] 2 ナフチル ジメチルカルバメート（例示化合物番号 1 349) (77a) 4 ホルミル 2 -ナフチル ジメチルカルバメート
公知 [Tetrahedron 1999年、 55卷、 p. 5821— 5830]の 3 ヒドロキシ— 1—ナ フトアルデヒド（300mg, 1. 74mmol)をピリジン（3mL)に溶解し、ジメチルカルバモ イルクロリド（750 8. 15mmol)をカ卩えて室温で 17時間撹拌した。反応液に飽 和塩化アンモ-ゥム水溶液（lOmL)を加え、ジェチルエーテル (40mL)で抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢 酸ェチル =4Zl)を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（378mg ,収率 89%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 3.06 (3H, s), 3.17 (3H, s), 7.55 (1H, m), 7.62(1
3
H, m), 7.85-7.80 (3H, m), 9.15 (1H, d, J=8.6Hz), 10.34 (1H, s).
MS (EI) m/z: 243 (M+).
(77b) 4— [ ( { [ (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—ィル]カルボ-ル}ァミノ )メチル] 2—ナフチル ジメチルカルバメート
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（350mg, 1. Olmmol)、実施例（77a)で製造した 4 ホルミル 2 ナフチル ジメチルカルノメート（378mg, 1. 55mmol)、トリエチルシラン（490 L, 3. 03m mol)、トリフルォロ酢酸（235 L, 3. O5mmol)およびァセトニトリル（15mL)を用い て、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合 物 402mg,収率 69%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.15 (3
3
H, s), 3.75 (3H, s), 5.15-4.98 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.28 (1H, s), 7.41-7.29 (3H, m ), 7.51 (2H, brs), 7.82 (1H, brs), 8.05 (1H, brs), 10.65 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 573.18452 (M+H)+.
[0496] (実施例 78) (9aS)—8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー N— { [ 3 （メトキシメチル） 1 ナフチル]メチル } 9 ォキソ 9 , 9a—ジヒ ドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1— 289)
(78a)メチル 4ー（1, 3 ジォキサン一 2—ィル）ー2 ナフトエート
実施例（67a)で製造したメチル 4 ホルミル 2 ナフトエート（450mg, 2. 10m mol)をトルエン（20mL)に溶解し、 1, 3 プロパンジオール（760 L, 10. 5mmol ) ,パラトルエンスルホン酸一水和物（40mg, 0. 21mmol)をカ卩え、 Dean— Stark水 分離装置を取り付け 4時間加熱還流した。反応液に飽和重曹水（20mL)を加え、ジ ェチルエーテル（50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に使 用した。
(78b) [4— (1, 3 ジォキサン一 2—ィル）—2 ナフチル]メタノール
実施例（78a)で製造したメチル 4— (1, 3 ジォキサン一 2—ィル）—2—ナフトェ 一トの粗精製物（〜2. lOmmol)をジェチノレエーテノレ（30mL)に溶解し、 0°Cで水素 ィ匕リチウムアルミニウム（200mg, 5. 27mmol)をカ卩え、室温まで昇温しながら 1時間 撹拌した。反応液に、 0°Cにて水（200 、 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (800 L) を順に加え、生じた塩をセライトで除去した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を そのまま次の反応に使用した。
[0497] (78c) 2— [3—(メトキシメチル） 1 ナフチル] 1, 3 ジォキサン
水素化ナトリウム（125mg, 2. 86mmol)を N, N-ジメチルホルムアミド（20mL)に 懸濁させ、 0°Cにて実施例（78b)で製造した [4 (1, 3 ジォキサン一 2 ィル） 2 —ナフチル]メタノールの粗精製物（〜2. lOmmol)を加えた。 30分撹拌した後、ョ 一ドメタン (400 /z L, 6. 43mmol)をカ卩ぇ室温にて 1時間撹拌した。反応液に飽和塩 化アンモ-ゥム水溶液（20mL)を加え、ジェチルエーテル（50mL)で抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 し、得られた残渣をそのまま次の反応に使用した。
(78d) 3- (メトキシメチル） 1 ナフトアルデヒド
実施例（78c)で製造した 2— [3- (メトキシメチル）— 1—ナフチル] 1, 3 ジォ キサンの粗精製物（〜2. lOmmol)を酢酸（10mL)、水（2mL)に溶解し、 50°Cで 2 時間撹拌した。反応液に水（lOmL)をカ卩え、ジェチルエーテル（50mL)で抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢 酸ェチル =5Zl)を用いて精製することにより、 目的化合物（372mg, 4工程収率 89 %)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 3.48 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.57 (1H, m), 7.66 (1
3
H, m), 7.89 (1H, brd, J=7.8Hz), 7.97 (1H, brd, J=1.6Hz), 8.02 (1H, brs), 9.19 (1H, d, J=9.0Hz), 10.38 (1H, s).
MS (EI) m/z: 200 (M+).
(78e) (9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N { [3 （メトキシメチル） 1 ナフチル]メチル } 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべ ンゾ [b, d]フラン 4一力ノレボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（350mg, 1. Olmmol)、実施例（78d)で製造した 3— (メトキシメチル）— 1—ナ フトアルデヒド（370mg, 1. 85mmol)、トリエチルシラン（490 /z L, 3. O3mmol)、ト リフルォロ酢酸（235 3. O5mmol)およびァセトニトリル（15mL)を用いて、実施 例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物 390mg ,収率 73%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.73 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.72 (3
3
H, s), 4.60 (2H, s), 5.24-4.97 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.27 (1H, s), 7.64-7.44 (3H, m ), 7.96-7.68 (2H, m), 8.08 (IH, brs), 10.71 (IH, s), 18.81 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 530.17861 (M+H)+。
(実施例 79) (9aS)—8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー 9 ォキソ N— [ (4 プロポキシ 1 ナフチル)メチル] 9 , 9a ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 - 275)
(79a) 4 プロポキシ 1 ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（193mg, 4. 42mmol)をテトラヒドロフラン（20m L) -N, N ジメチルホルムアミド（5mL)混合溶媒に懸濁させ 0°Cに冷却した。 4— ヒドロキシ一 1—ナフトアルデヒド（502mg, 2. 92mmol)をゆっくりと加え、 0°Cにて 3 0分間攪拌した。さらに 1—ョードプロパン（560 L, 5. 73mmol) )をカ卩ぇ室温にて 2時間攪拌した。反応液に塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（30mL)を加え、酢酸ェチル（1 OOml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： へキサン Z酢酸ェチル = 10/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化 合物（441mg,収率 70%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.17 (3H, t, J=7.4Hz), 1.96-2.05 (2H, m), 4.22 (
3
2H, t, J=6.5Hz), 6.91 (IH, d, J=8.2Hz), 7.58 (IH, m), 7.70 (IH, m), 7.92 (IH, d, J= 7.8Hz), 8.37 (IH, d, J=8.6Hz), 9.31 (IH, d, J=8.6Hz), 10.20 (IH, s).
MS (EI) m/z: 214 (M+)
(79b) (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9— ォキソ N— [ (4 プロポキシ 1 ナフチル)メチル] 9 , 9a ジヒドロジべンゾ [b , d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（301mg, 0. 872mmol)、実施例（79a)で製造した 4 プロポキシ 1—ナフト アルデヒド（435mg, 2. O3mmol)、トリエチルシラン（420 L, 2. 64mmol)、トリフ ルォロ酢酸（210 /z L, 2. 73mmol)およびァセトニトリル（10mL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（280mg, 。 ·η 3ϊ^ ^$$ )¾·
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 683 C6T810/.00Z OAV 実施例（80b)で製造した 4 -ホルミル N—メトキシ一 N—メチル 2 ナフトアミド の粗精製物（〜4. O5mmol)、 1, 3 プロパンジオール（1. 5mL, 20. 8mmol) ,パ ラトルエンスルホン酸一水和物（80mg, 0. 42mmol)およびトルエン（50mL)を用い て、実施例（78a)に準じて反応および後処理を行った。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1/1)を用いて精製する ことにより、褐色色油状の目的化合物（1. 13g, 3工程収率 92%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.54 (IH, m), 2.36 (IH, m), 3.39 (3H, s), 3.56 (
3
3H, s), 4.16-4.08 (2H, m), 4.38-4.33 (2H, m), 6.02 (IH, s), 7.49 (IH, m), 7.57 (IH, m), 7.88 (IH, d, J=8.0Hz), 8.00 (IH, m), 8.20 (IH, brs), 8.28 (IH, d, J=8.6Hz). MS (EI) m/z: 301 (M+).
(80d)シクロプロピル [4—(l, 3 ジォキサンー2—ィル）ー2 ナフチル]メタノン 実施例（80c)で製造した 4— (1, 3 ジォキサン一 2—ィル） N—メトキシ一 N—メ チル一 2 ナフトアミド（460mg, 1. 53mmol)をテトラヒドロフラン（15mL)に溶解し 、 0°Cにてシクロプロピルマグネシウムブロミド（0. 5Mテトラヒドロフラン溶液， 6. 4mL , 3. 20mmol)をカ卩えた。 2時間撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモ -ゥム水溶液 (20mL)をカ卩え、ジェチルエーテル（50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3ZDを用いて 精製することにより、 目的化合物 (414mg,収率 96%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.12-1.06 (2H, m), 1.32-1.27 (2H, m), 1.55 (IH
3
, m), 2.38 (IH, m), 2.85 (IH, m), 4.17-4.08 (2H, m), 4.40-4.34 (2H, m), 6.06 (IH, s ), 7.53 (IH, m), 7.62 (IH, m), 7.97 (IH, d, J=7.4Hz), 8.33—8.28 (2H, m), 8.52 (IH, s).
(80e) 3— (シクロプロピルカルボ-ル） 1 ナフトアルデヒド
実施例（80d)で製造したシクロプロピル [4 (1, 3 ジォキサンー2 ィル） - 2- ナフチル]メタノン（414mg, 1. 47mmol)、酢酸（10mL)、水（2mL)を用いて、実 施例（78d)に準じて反応および後処理を行なうことにより、 目的化合物 268mg,収 率 81%)を得た。 ^ ^M^。 ·η# ^翻 sエ 累" ¥Hf (aoraraoo ·9 '^ο^ χ^ ェ、—Ε— 。 ·η# ^ οεエ^つ。 ο、"¾^iRC)> Φ¾αου ιιοο ·ε '^ιι
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[0503] (実施例 83) (9aS)—8— [ (IE)—N ベンジルェタンイミドイル]— 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N— [ (2—メチル 1—ナフチル)メチル ]—9—ォ キソー 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 3 - 108)
実施例 27で製造した（9aS)—8—ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9 a—メチルー N— [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（310mg、 0. 62mmol)を塩化メチレン（5 mL)に溶解し、室温でベンジルァミン（0. 10mレ 0. 93mmol)を加え、 12時間攪拌 した。反応液に塩化メチレン（15mL)、 0. 5N塩酸（15mL)、を加え分液した。有機 層を飽和食塩水（15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール、 80 : 1、 vZv)、 逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ァセトニトリル:水、 2 : 1、 VZV)を用いて精 製し、無色固体の標記目的化合物（343mg、 94%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.69 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.60 (3
3
H, s), 4.66 (2H, d, J=5.6Hz), 5.01—5.13 (2H, m), 5.81 (1H, s), 6.14 (1H, s), 6.95 (1 H, m), 7.27-7.54 (9H, m), 7.72 (1H, d, J=8.7Hz), 7.81 (1H, d, J=7.9Hz), 8.11 (1H, d, J=7.9Hz), 11.44 (1H, s), 13.84 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 589 (M+H)+
[0504] (実施例 84) (9aS) - l, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチノレ一 8— [ (IE)
N—メチルェタンイミドイル]—N [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ] 9ーォキ ソー 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 3— 104)
実施例 27で製造した（9aS)—8—ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9 a—メチルー N— [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（233mg、 0. 47mmol)を塩化メチレン（4 mL)に溶解し、室温でメチルァミン（2M テトラヒドロフラン溶液）（0. 47mL、 0. 94m mol)を加え、 12時間攪拌した。反応液に塩化メチレン（15mL)、 0. 5N塩酸（15mL )、を加え分液した。有機層を飽和食塩水（15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタ ノール、 80 : 1、 V/V)、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ァセトニトリル：水、 2 ： 1、 V/V)を用いて精製し、無色固体の標記目的化合物（183mg、 77%)を得た。 1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.68 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.15 (3
3
H, d, J=4.8Hz), 3.61 (3H, s), 5.02—5.14 (2H, m), 5.80 (1H, s), 6.16 (1H, s), 6.96 (1 H, m), 7.35 (1H, d, J=8.4Hz), 7.45 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.74 (1H, d, J=8.7Hz), 7. 83 (1H, d, J=7.9Hz), 8.13 (1H, d, J=8.7Hz), 11.50 (1H, brs), 13.41 (1H, brs) MS (ESI) m/z: 513 (M+H)+
(実施例 85) (9aS) 8 ァセチルー N— ({3 [ (ジメチルァミノ）カルボ-ル ] 1 ナフチル }メチル） 1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシ 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（例示化合物番号 1— 331 )
実施例 68で製造した 4 - [ ({ [ (9aS)— 8 ァセチル 1, 7 ジヒドロキシ 3 メ トキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—ィル] カルボ-ル}ァミノ）メチル ]—2 ナフトイック アシッド（255mg, 0. 482mmol)を N , N—ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、ジメチルァミン塩酸塩（lOOmg, 1. 4 8mmol)、 1一（3 ジメチルァミノプロピル） 3 ェチルカルボジイミド塩酸塩（185 mg, 0. 965mmol)、 1—ヒドロキシベンゾトリァゾールー水和物（130mg, 0. 962m mol)およびトリェチルァミン（135 /z L, 0. 969mmol)を加えた。室温にて 16時間撹 拌した後、反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液（20mL)をカ卩え、酢酸ェチル（50 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、 1N水酸 化ナトリウム水溶液（15mL)を加え 24時間撹拌した後、反応液に 1N塩酸（10mL) を加え、酢酸ェチル（50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール =30Zl)を用いて精製すること により、黄色固体の目的化合物（179mg,収率 69%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.06 (3
3
H, s), 3.79 (3H, s), 5.17-5.05 (2H, m), 5.99 (IH, s), 6.29 (lH,s), 7.42 (IH, m), 7.56 (IH, m), 7.63 (IH, m), 7.95-7.91 (2H, m), 8.11 (IH, brd, J=8.3Hz), 8.19 (IH, s), 1 0.67 (IH, s), 18.82 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 557.19015 (M+H)+。
(実施例 86) (9aS)—8 ァセチルー 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 ジヒドロキ シ—9a—メチルー N— [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a- ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 2 - 73)
(86a) (9aS)—8 ァセチル一 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a ーメチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド 参考例 3で得られたセルコスポラミド（2. 55g, 7. 70mmol)を 15M水酸化カリウム 水溶液（2. lmL)—塩化メチレン (8. 2mL)混合溶媒に懸濁させ、テトラプチルアン モ-ゥムブロミド（91 lmg, 2. 83mmol)をカ卩ぇ窒素雰囲気下、 0°Cで 30分間攪拌し た。クロロジフルォロメタンを 45分間静かにパブリングさせた後、室温にて 7時間攪拌 した。 2N塩酸 (40mL)をカ卩え、酢酸ェチル（200mL)で抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣 を逆相カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ァセトニトリル Z水 =4Z6〜7Z3)を用い て精製することにより、黄色固体の目的化合物（592mg,収率 20%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.80 (3H, s), 2.67 (3H, s), 5.86 (IH, brs), 6.04 (
3
IH, s), 6.38 (IH, brs), 6.58 (IH, s), 6.60 (IH, t, J=73.0Hz), 10.89 (IH, s), 18.86 (1 H, s).
MS (ESI) m/z: 382.07263 (M+H)+
(86b) (9aS)—8 ァセチル一 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a ーメチルー N— [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（86a)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 —ジヒドロキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4 —カルボキサミド（326mg, 0. 855mmol)、 2—メチル 1—ナフトアルデヒド（296 mg, 1. 74mmol)、トリエチルシラン（410 L, 2. 57mmol)、トリフルォロ酢酸（20 O ^ L, 2. 60mmol)およびァセトニトリル（10mL)を用いて、実施例 10に準じて反応 および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（193mg,収率 42%)を得 た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.62 (3
3
H, s), 5.11 (2H, d, J=4.4Hz), 5.87 (IH, s), 6.19 (IH, brs), 6.41 (IH, t, J=73.0Hz), 6 .51 (IH, s), 7.36 (IH, d, J=8.7Hz), 7.47 (IH, m), 7.56 (IH, m), 7.76 (IH, d, J=8.3H z), 7.85 (IH, d, J=7.9Hz), 8.09 (IH, d, J=8.7Hz), 10.69 (IH, s), 18.83 (IH, s). MS (ESI+) m/z: 536.14961 (M+H)+
(実施例 87) (9aS)— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [ (IE)—N—メトキシ ェタンイミドイル ] 9a—メチルー N— [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ] 9ーォ キソー 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 3 - 18)
実施例 27で製造した（9aS)—8—ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9 a—メチルー N— [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン 4一力ノレボキサミド（221mg、 0. 44mmol)をテトラヒドロフラ ン：メタノール（2 : 1、 5mL)に溶解し、室温で O—メチルヒドロキシルァミン塩酸塩（55 mg、 0. 66mmol)、炭酸水素ナトリウム（56mg、 0. 66mmol)を加え、 4時間攪拌し た。反応液に酢酸ェチル（15mL)、 0. 5N塩酸（15mL)、を力卩ぇ分液した。有機層を 飽和食塩水（15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール、 80 : 1、 V/V)、逆相シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（ァセトニトリル:水、 2 : 1、 VZV)を用いて精製し、黄 色固体の標記目的化合物（210mg、 90%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.71 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.61 (3
3
H, s), 3.93 (3H, s), 5.02—5.14 (2H, m), 5.88 (IH, s), 6.17 (IH, s), 7.02 (IH, m), 7.3 5 (IH, d, J=8.4Hz), 7.45 (IH, m), 7.55 (IH, m), 7.74 (IH, d, J=8.7Hz), 7.84 (IH, d, J=7.5Hz), 8.13 (IH, d, J=8.4Hz), 11.21 (IH, s), 15.86 (IH, brs) MS (ESI) m/z: 529 (M+H)。
(実施例 88) (9aS)—8 ァセチル一 7 ヒドロキシ一 1, 3 ジメトキシ一 9a—メチ ルー N— [ ( 2 メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9 , 9a ジヒドロジベン ゾ [b , d]フラン— 4 カルボキサミド (例示化合物番号 2 -83)
(88a) (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9— ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキシリック アシッド 実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（10. 2g、 29. 5mmol)をァセト-トリル（120ml)、6N硫酸（100mL)に懸濁させ 、亜硝酸ナトリウム（10. 2g、 147mmol)をカ卩えて、 4時間攪拌した。反応液に酢酸ェ チル（300mL)、水（lOOmL)をカ卩えて分液し、有機層を飽和食塩水（200mL)で洗 浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた褐色固体をジェ チルエーテルにて洗浄し、淡褐色固体の標記目的化合物（9. 41g、 92%)を得た。 JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.77 (3H, s), 2.66 (3H, s), 4.07 (3H, s), 6.10 (1
3
H, s), 6.41 (1H, s), 11.14 (1H, s), 18.86 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 347 (M+H)+
(88b)ベンジル （9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキシレート 実施例（88a)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキシ リック アシッド（10. Og、 28. 9mmol)を塩化メチレン（150mL)に溶解し、 0°Cでべ ンジルアルコール（4. 5mL、 43. 3mmol)、 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロ ピル）カルボジイミド塩酸塩（6. 09g、 31. 8mmol)、 4 ジメチルァミノピリジン（3. 8 8g、 31. 8mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した。氷冷下、反 応液に 0. 5N塩酸（150mL)を加え分液した。有機層を 0. 5N塩酸（150mL)、水（1 50mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール、 80 : 1、 VZV)を用いて精製し、淡 黄色固体の標記目的化合物（9. 18g、 73%)を得た。 Ή-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.36 (2
3
H, s), 5.90 (1H, s), 6.30 (1H, s), 7.24-7.46 (5H, m), 10.57 (1H, s), 18.78 (1H, s) MS (FAB) m/z: 437 (M+H)+
(88c)ベンジル （9aS)— 8 ァセチル一 7 ヒドロキシ一 1, 3 ジメトキシ一 9a—メ チルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキシレート 実施例（88b)で製造したベンジル （9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキシレート（1. 47g、 3. 37mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（15mL)に溶 解し、 0°Cで水素化ナトリウム（202mg、 8. 42mmol)を加えて窒素雰囲気下 30分攪 拌した後、ヨウ化メチル (0. 52mL、 8. 42mmol)を加え、 3時間攪拌した。氷冷下、 反応液に 0. 2N塩酸 (40mL)を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を飽和食塩 水 (40mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸ェチル、 10： 1〜5： 1、 V/V)を用い て精製し、淡黄色固体の標記目的化合物（1. 49g、 98%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.79 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.98 (3
3
H, s), 5.36 (2H, s), 5.79 (1H, s), 6.26 (1H, s), 7.30-7.44 (5H, m), 18.08 (1H, s) MS (FAB) m/z: 451 (M+H)+
(88d) (9aS)— 8 ァセチル一 7 ヒドロキシ一 1, 3 ジメトキシ一 9a—メチル 9— ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキシリック アシッド 実施例（88c)で製造したベンジル （9aS)— 8 ァセチル一 7 ヒドロキシ一 1, 3 —ジメトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキシレート（895mg、 1. 99mmol)を酢酸ェチル（20mL)に溶解し、 10%Pd/ C (180mg)を加えて水素雰囲気下 30分攪拌した。反応液をセライトにてろ過し、減 圧下溶媒を留去した。得られた粗結晶をジェチルエーテルにて洗浄し、淡黄色固体 の標記目的化合物（509mg、 71%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.81 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.03 (3H, s), 4.07 (3
3
H, s), 5.94 (1H, s), 6.34 (1H, s), 18.06 (1H, s)
MS (FAB) m/z: 361 (M+H)+ (88e) (9aS)— 8 ァセチル— 7 ヒドロキシ— 1, 3 ジメトキシ— 9a—メチル—9— ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（88d)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 7 ヒドロキシ— 1, 3 ジメトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキシ リック アシッド（194mg、 0. 54mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（4mL)に溶解し 、室温で 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（87mg、 0. 65mmol)、 1—ェチル 3— ( 3 -ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 ( 124mg、 0. 65mmol)を加えて窒 素雰囲気下 30分攪拌した後、 2Mアンモニア イソプロパノール溶液 (0. 8mL)をカロ え、 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（15mL)、0. 5N塩酸（lOmL)をカ卩えて分 液した。有機層を飽和食塩水（lOmL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール、 80 : 1 〜50 : 1、 VZV)を用いて精製し、淡黄色固体の標記目的化合物（175mg、 90%) を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.81 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.00 (3
3
H, s), 5.79 (IH, brs), 5.91 (IH, s), 6.30 (IH, s), 6.89 (IH, brs), 18.08 (IH, s) MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+
(88f) (9aS)— 8 ァセチル一 7 ヒドロキシ一 1, 3 ジメトキシ一 9a—メチル N— [ (2—メチルー 1 ナフチル)メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド
実施例（88e)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 7 ヒドロキシ一 1, 3 ジメトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（175mg、 0. 49mmol)、 2—メチノレ一 1—ナフトァノレデヒド（249mg、 1. 46mmo 1)、卜リエチルシラン（0. 24mレ 1. 46mmol)、卜リフルォロ酢酸（0. 11mし、 1. 46m mol)およびァセトニトリル（7mL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を 行なうことにより、黄色固体の目的化合物（130mg,収率 52%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.78 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.68 (3
3
H, s), 3.93 (3H, s), 5.02—5.12 (2H, m), 5.83 (IH, s), 6.17 (lH,s), 6.70 (IH, brs), 7.3 5-7.55 (3H, m), 7.73 (IH, d, J=8.3Hz), 7.82 (IH, d, J=8.3Hz), 8.10 (IH, d, J=8.3Hz ), 18.08 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 514 (M+H)+。
(実施例 89) (9aS)— 8 ァセチルー 1—エトキシ一 7 ヒドロキシ一 3—メトキシ一 9 a—メチルー N— [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 2— 88)
(89a)ベンジル （9aS)— 8 ァセチル一 1—エトキシ一 7 ヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキシ レート
実施例（88b)で製造したベンジル （9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキシレート（502mg、 1. 45mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解 し、 0°Cで水素化ナトリウム（52mg、 2. 18mmol)を加えて窒素雰囲気下 30分攪拌 した後、ヨウ化工チル (0. 17mL、 2. 18mmol)を加え、 3時間攪拌した。氷冷下、反 応液に 0. 2N塩酸（15mL)を加え、酢酸ェチル（15mL)にて抽出した。有機層を飽 和食塩水（15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シ リカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール、 80 : 1、 VZV)を用いて 精製し、淡黄色油状の標記目的化合物（564mg、 84%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.50 (3H, t, J=7.2Hz), 1.81 (3H, s), 2.51 (3H, s
3
), 3.89 (3H, s), 4.12-4.32 (2H, m), 5.37 (2H, s), 5.80 (IH, s), 6.26 (IH, s), 7.33-7.4 8 (5H, m), 18.03 (IH, s)
MS (FAB) m/z: 465 (M+H)+
(89b) (9aS)— 8 ァセチル一 1—エトキシ一 7 ヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキシリック ァ シッド
実施例（89a)で製造したベンジル (9aS)—8 ァセチルー 1—エトキシ一 7 ヒド 口キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー4 カルボキシレート（564mg、 1. 21mmol)を酢酸ェチル（10mL)に溶解し、 10%Pd/C (110mg)を加えて水素雰囲気下 30分攪拌した。反応液をセライトにてろ 過し、減圧下溶媒を留去した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレ ン:メタノール、 40 : 1〜： LO : 1、 V/V)にて精製し、褐色固体の標記目的化合物 (44 9mg、 99%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.53 (3H, t, J=7.1Hz), 1.82 (3H, s), 2.50 (3H, s
3
), 4.07 (3H, s), 4.18-4.33 (2H, m), 5.96 (IH, s), 6.32 (IH, s), 17.97 (IH, s) MS (FAB) m/z: 375 (M+H)+
(89c) (9aS)— 8 ァセチル一 1—エトキシ一 7 ヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド
実施例（89b)で製造した (9aS) 8 ァセチルー 1 エトキシ 7 ヒドロキシ 3 —メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—力 ルボキシリック アシッド（162mg、 0. 43mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（4mL) に溶解し、室温で 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（70mg、 0. 52mmol)、 1—ェチ ルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（100mg、 0. 52mmol) を加えて窒素雰囲気下 30分攪拌した後、 2Mアンモニア イソプロパノール溶液 (0. 65mL)を加え、 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（15mL)、 0. 5N塩酸（lOmL )を加えて分液した。有機層を飽和食塩水（15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタ ノール、 80 : 1〜50 : 1、 VZV)を用いて精製し、黄色固体の標記目的化合物（160 mg、 99%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.50 (3H, t, J=7.2Hz), 1.81 (3H, s), 2.50 (3H, s
3
), 3.94 (3H, s), 4.13-4.32 (2H, m), 5.88 (IH, s), 6.28 (IH, s), 6.33 (IH, brs), 6.96 ( IH, brs), 17.98 (IH, s)
MS (FAB) m/z: 374 (M+H)+
(89d) (9aS)— 8 ァセチル一 1—エトキシ一 7 ヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チル N— [ ( 2 メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべ ンゾ [b, d]フラン 4一力ノレボキサミド
実施例（89c)で製造した（9aS)— 8 ァセチルー 1 エトキシ 7 ヒドロキシ 3 —メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—力 ルボキサミド（160mg、 0. 43mmol)、 2—メチル 1—ナフトアルデヒド（219mgゝ 1 . 29mmol)、トリエチルシラン（0. 21mL、 1. 29mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 10m L、 1. 29mmol)およびァセトニトリル（8mL)を用いて、実施例 10に準じて反応およ び後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（121mg,収率 54%)を得た。 1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.46 (3H, t, J=7.1Hz), 1.79 (3H, s), 2.49 (3H, s
3
), 2.62 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.08-4.25 (2H, m), 5.02-5.14 (2H, m), 5.83 (IH, s), 6. 17 (lH,s), 6.76 (IH, brs), 7.34-7.56 (3H, m), 7.74 (IH, d, J=8.3Hz), 7.84 (IH, d, J= 8.3Hz), 8.12 (IH, d, J=8.3Hz), 18.03 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 528 (M+H)+
(実施例 90) (9aS)—8 ァセチノレ一 1—プロピロキシ一 7 ヒドロキシ一 3—メトキ シ—9a—メチルー N— [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a- ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 2— 98)
(90a)ベンジル (9aS)—8—ァセチノレ一 1—プロピロキシ一 7 ヒドロキシ一 3—メト キシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボ キシレート
実施例（88b)で製造したベンジル （9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキシレート（509mg、 1. 47mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解 し、 0°Cで水素化ナトリウム（71mg、 2. 94mmol)を加えて窒素雰囲気下 30分攪拌 した後、ヨウ化プロピル（0. 29mL、 2. 94mmol)を加え、 3時間攪拌した。氷冷下、 反応液に 0. 2N塩酸（15mL)を加え、酢酸ェチル（15mL)にて抽出した。有機層を 飽和食塩水（15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール、 80 : 1、 VZV)を用いて 精製し、褐色油状の標記目的化合物（575mg、 82%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.12 (3H, t, J=7.1Hz), 1.81 (3H, s), 1.87-1.93 (
3
2H, m), 2.50 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.02 (IH, m), 4.16(1H, m), 5.37 (2H, s), 5.79 (1 H, s), 6.25 (IH, s), 7.33-7.48 (5H, m), 18.00 (IH, s)
MS (FAB) m/z: 479 (M+H)+ ( 90b) ( 9aS)— 8 ァセチノレ 1 プロピロキシ 7 ヒドロキシ一 3 メトキシ一 9a ーメチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキシリック アシッド
実施例（90a)で製造したベンジル (9aS)—8—ァセチルー 1—プロピロキシ— 7 —ヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキシレート（493mg、 1. 03mmol)を酢酸ェチル（10mL)に溶 解し、 10%Pd/C (100mg)を加えて水素雰囲気下 30分攪拌した。反応液をセライト にてろ過し、減圧下溶媒を留去した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩ィ匕 メチレン:メタノール、 40 : 1〜： L0 : 1、 V/V)にて精製し、褐色固体の標記目的化合 物（392mg、 98%)を得た。。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.14 (3H, t, J=7.1Hz), 1.82 (3H, s), 1.88-1.96 (
3
2H, m), 2.49 (3H, s), 4.08 (3H, s), 4.05-4.22 (2H, m), 5.96 (IH, s), 6.31 (IH, s), 17 .94 (IH, s)
MS (FAB) m/z: 389 (M+H)+
(90c) (9aS)— 8 ァセチル一 1—プロピロキシ一 7 ヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a ーメチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド 実施例（90b)で製造した (9aS) 8 ァセチルー 1 プロピロキシ 7 ヒドロキシ —3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4 —カルボキシリック アシッド（392mg、 1. Olmmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（8 mL)に溶解し、室温で 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（173mg、 1. 21mmol)、 1— ェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（246mg、 1. 21mm ol)をカ卩えて窒素雰囲気下 30分攪拌した後、 2Mアンモニア イソプロパノール溶液（ 1. 6mL)をカ卩え、 1時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（15mL)、0. 5N塩酸（15m L)を加えて分液した。有機層を飽和食塩水（15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メ タノール、 80 : 1〜50 : 1、 VZV)を用いて精製し、黄色固体の標記目的化合物（26 7mg、 68%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.12 (3H, t, J=7.1Hz), 1.82 (3H, s), 1.86-1.96 ( 累 "¥Hfj¾aorarass ·ι '1 089)べ^ ー2—
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 893 C6T810/.00Z OAV mol)を加えて、窒素雰囲気下に加熱還流しながら 8時間撹拌した。反応溶液を室温 まで冷却した後に、水（200mL)を加え、酢酸ェチル（250mL)で抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 30Z1)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（5. 35g,収率 81%) を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.95 (3H, d, J=6.8Hz), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s
3
), 2.41 (3H, s), 5.54 (IH, s), 6.58 (IH, d, J=15.6Hz), 7.13 (IH, s), 10.15 (IH, s). MS (EI) m/z: 188 (M+)
(94b) 2, 3, 5 トリメチル—6 プロピルべンズアルデヒド
実施例（94a)で製造した 2, 3, 5 トリメチル 6— [ (IE)— 1—プロべ-ル]ベン ズアルデヒド（5. 35g, 28. 4mmol)を酢酸ェチル（80mL)に溶解し、 10%パラジゥ ム炭素 (3. 02g)を加え、水素（1気圧)雰囲気下で 5時間攪拌した。パラジウム炭素 を濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 30Zl〜25Zl)を用いて精製することにより、 白色固体の目的化合物（3. Olg,収率 56%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.50—1.57 (2H, m), 2.25 (
3
3H, s), 2.29 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.78 (2H, t, J=7.8Hz), 7.13 (IH, s), 10.61 (IH, s) MS (EI) m/z: 190 (M+)
(94c) (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9— ォキソ N— (2, 3, 5 トリメチル 6 プロピルベンジル） 9, 9a ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 300g, 0. 869mmol)、実施例（94b)で製造した 2, 3, 5 トリメチル—6— プロピルべンズアルデヒド（0. 200g, 1. O5mmol)、トリエチルシラン（0. 554mL, 3 . 48mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 268mL, 3. 48mmol)およびァセトニトリル（15. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体 の目的化合物（0. 160g,収率 35%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 500MHz): δ ppm: 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.48—1.57 (2H, m), 1.75 (
3
3H, s), 2.25 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.64-2.67 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.7
3 (2H, q, J=7.8Hz), 3.77 (3H, s), 4.61—4.69 (2H, m), 6.01 (IH, s), 6.28 (IH, s), 6.6
4 (IH, brs), 6.96 (IH, s), 10.62 (IH, s), 18.83 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 520.2150 (M+H)+
(実施例 95) (9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ル一 9—ォキソ N— (2, 3, 6—トリメチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 64)
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 300g, 0. 869mmol)、公知 [ジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリー (Jo urnal of Organic Chemistry) , 1941年、 6卷、 p. 489— 500]の 2, 3, 6 トリ メチルベンズアルデヒド（0. 180g, 1. 21mmol)、トリエチルシラン（0. 554mL, 3. 48mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 268mL, 3. 48mmol)およびァセトニトリル（15. 0 mL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の 目的化合物（0. 188g,収率 45%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.39 (3
3
H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.60-4.70 (2H, m), 6.00 (IH, s), 6.27 (IH, s), 6.71 (IH, brs), 6.95 (IH, d, J=7.5Hz), 7.02 (IH, d, J=7.5Hz), 10.61 (IH, s), 18.78 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 478.1859 (M+H)+。
(実施例 96) (9aS)— 8 ァセチル— N— (3 ブチル 2, 5, 6 トリメチルベンジ ル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 - 123)
(96a) (3 ブロモー 2, 5, 6 トリメチルフエ-ル）メタノール
実施例（74a)で製造した 2 ブロモ—3, 5, 6 トリメチルベンズアルデヒド（1. 00g , 4. 40mmol)をテトラヒドロフラン（30mL)に溶解し、 0度にて水素化ジイソブチルァ ルミ-ゥム Zトルエン溶液（6. 54mL, 6. 60mmol)をカ卩えて、窒素雰囲気下 1時間 撹拌した。反応終了後、飽和（+ )—酒石酸ナトリウムカリウム水溶液 (60mL)を加え 、撹拌しながら室温まで昇温させた。室温で 1時間撹拌させた後、水層を酢酸ェチル (60mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒：へキサン Z酢酸ェチル = 90ZlO〜65Z35)を用いて精製することにより、黄色 固体の目的化合物（0. 930g,収率 92%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.50 (3H, s), 4.79 (2
3
H, s), 7.35 (1H, s).
MS (EI) m/z: 228 (M+)
(96b) (3 ブチル—2, 5, 6 トリメチルフエ-ル)メタノール
実施例（96a)で製造した（3 ブロモ—2, 5, 6 トリメチルフエ-ル)メタノール（0. 930g, 4. 06mmol)をテトラヒドロフラン（30mL)に溶解後、 78度に冷却し、ノル マルブチルリチウム Zへキサン溶液（4. 70mL, 12. 2mmol)をカ卩えて窒素雰囲気 下撹拌させながら 0度まで昇温させた。 0度で一時間撹拌させた後、飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液（50mL)をカ卩え、酢酸ェチル（50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 90ZlO〜6 5Ζ35)を用いて精製することにより、無色固体の目的化合物（0. 277g,収率 33%) を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.36-1.43 (2H, m), 1.48-
3
I.54 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=7.8Hz), 4.77 (2 H, s), 6.95 (1H, s).
MS (EI) m/z: 206 (M+)
(96c) 3 ブチル—2, 5, 6 トリメチルベンズアルデヒド
実施例（96b)で製造した（3 ブチル—2, 5, 6 トリメチルフエ-ル)メタノール (0 . 277g, 1. 34mmol)をクロロホノレム（30mL)に溶解後、二酸ィ匕マンガン（1. 17g, 13. 4mmol)を加えて、窒素雰囲気下に加熱還流しながら 24時間撹拌した。反応溶 液を室温まで冷却した後に、二酸ィ匕マンガンを濾別後、減圧下溶媒を留去し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =
20Z1〜： LOZ1)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（0. 148g, 収率 54%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.35—1.43 (2H, m), 1.48-
3
1.54 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.59 (2H, t, J=7.8Hz), 7.11 (1
H, s), 10.65 (IH, s).
MS (EI) m/z: 204 (M+)
[0520] (96d) (9aS)—8—ァセチル一 N— (3 ブチル 2, 5, 6 トリメチルベンジル） 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 250g, 0. 869mmol)、実施例（96c)で製造した 3 ブチル 2, 5, 6 トリ メチノレベンズァノレデヒド（0. 145g, 0. 72mmol)、トリエチノレシラン（0. 461mL, 2. 90mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 223mL, 2. 90mmol)およびァセトニトリル（15. 0 mL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の 目的化合物（0. 138g,収率 36%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 1.35—1.44 (2H, m), 1.48—
3
I.56 (2H, m), 1.75 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.58 (2H, q, J=7 •8Hz), 2.64 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.61-4.71 (2H, m), 6.00 (IH, s), 6.26 (IH, s), 6.6 6 (IH, brs), 6.93 (IH, s), 10.60 (IH, s), 18.78 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 534.2477 (M+H)+
[0521] (実施例 97) (9aS) 8 ァセチノレー N— [4—（2—プチ-口キシ）—2, 6 ジメチ ルベンジル]—1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 76) (97a) 4—ホルミル 3, 5—ジメチルフエ-ルアセテート
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 893 C6T810/.00Z OAV ル）カルボ-ル]ァミノ）メチル）—3, 5 ジメチルフエ-ルアセテート（0. 990g, 1. 9 Ommol)を IN水酸化ナトリウム水溶液（25mL)、テトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、 室温で 12時間撹拌した。反応溶液を 0度に冷却し、希塩酸水溶液（50mL)をゆつく り滴下した。沈殿した生成物を濾過し乾燥させることで、黄色固体の目的化合物 (0. 910g,収率 100%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.37 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (3
3
H, s), 4.51-4.60 (2H, m), 4.96 (IH, brs), 5.98 (IH, s), 6.28 (IH, s), 6.56 (2H, s), 6. 69 (IH, brs), 10.63 (IH, s), 18.81 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 480 (M+H)+
(97d) (9aS)—8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 6 ジメチルベン ジル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（97c)で製造した 9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 N— (4 ヒド 口キシ一 2, 6 ジメチルベンジル） 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a —ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド（0. 150g, 0. 313mmol)を N , N—ジメチルホルムアミド（4mL)に溶解させ、炭酸カリウム（0. 173g, 1. 25mmol )、 1ーブロモー 2 ブチン（0. 056mL, 0. 626mmol)を加えて、窒素雰囲気下 60 度で 12時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を 0度に冷却し、 0. 1N塩酸（lOmL) を加えて酢酸ェチル（10mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール =80Zl〜40Zl)を用いて精 製することにより、黄色固体の目的化合物（0. 060g,収率 36%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.40 (6H, s), 2.65 (3
3
H, s), 3.79 (3H, s), 4.52—4.62 (2H, m), 4.62—4.63 (2H, m), 6.01 (IH, s), 6.28 (IH, s ), 6.67 (3H, brs), 10.64 (IH, s), 18.82 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 532.1966 (M+H)+。
(実施例 98) (9aS) 8— [ (IE)— N— (ァリルォキシ）ェタンイミドイル ] 1, 7— ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2—メチル 1—ナフチル)メチル] z) sre-io"s
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 993 C6T810/.00Z OAV 14. 9mmol)を加え室温にて 3時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液（50mL)を加 え、酢酸ェチル (60ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 97Z3〜90ZlO)を用いて精製すること により、無色液体の目的化合物（2. 65g,収率 99%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.14 (3H, t, J=7.3Hz), 2.20-2.26 (2H, m), 2.38
3
(6H, s), 4.60(2H, s), 6.69 (2H, s).
MS (EI) m/z: 266 (M+)
(101b) 2, 6 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンズアルデヒド
実施例（101a)で製造した 2 ブロモ—1, 3 ジメチルー 5— (2 ペンチ-口キシ） ベンゼン（2. 65g, 9. 92mmol)をテトラヒドロフラン（50mL)に溶解後、 78度に冷 却し、セカンダリーブチルリチウム Zへキサン溶液（10. 2mL, 9. 92mmol)をカロえ て窒素雰囲気下 10分間撹拌させた。その後、 N, N—ジメチルホルムアミド（1. 54m L, 19. 8mmol)を滴下し、—78度で 30分撹拌させた後、飽和塩化アンモ-ゥム水 溶液 (80mL)を加え、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 95Z5〜85Z15) を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物（0. 240g,収率 11%)を得た
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.14 (3H, t, J=7.3Hz), 2.22-2.27 (2H, m), 2.61
3
(6H, s), 4.70(2H, s), 6.66 (2H, s), 10.49 (1H, s).
MS (EI) m/z: 216 (M+)
(101c) (9aS)— 8 ァセチルー N— [2, 6 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ）ベ ンジル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒ ドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 400g, 1. 16mmol)、実施例（101b)で製造した 2, 6 ジメチル一 4— (2— ペンチ-口キシ）ベンズアルデヒド（0. 240g, 1. l lmmol)、トリエチルシラン（0. 73 8mL, 4. 63mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 357mL, 4. 63mmol)およびァセトニトリ ル（15. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄 色固体の目的化合物（0. 184g,収率 17%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.14 (3H, t, J=7.3Hz), 1.74 (3H, s), 2.17-2.27 (
3
2H, m), 2.39 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.51—4.61 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6. 27 (1H, s), 6.66 (3H, brs), 6.95 (1H, s), 10.61 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 546.2155 (M+H)+
(実施例 102) (9aS)— 8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 6 ト リメチルベンジル] 1 , 7 ジヒドロキシ一 3 メトキシ一 9a メチル 9 ォキソ 9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（例示化合物番号 1— 134) (102a) 4— (2—プチ-口キシ） 2, 3, 6 トリメチルベンズアルデヒド
公知 [ジャーナノレ 'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (Journal of Organic Chemi stry)、 1962年、 27卷、 p. 1839— 1842]の 4 ヒドロキシ— 2, 3, 6 トリメチルベ ンズアルデヒド（0. 600g, 3. 65mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（8mL)に溶 解し、 0度にて水素化ナトリウム（0. 132g, 5. 48mmol)を加えて窒素雰囲気下で 3 0分撹拌した。さらに 1—ブロモ 2 ブチン（0. 495mL, 5. 48mmol)をカ卩ぇ室温 にて 3時間攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液 (30mL)を加え、酢酸ェ チル (40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 95Z5〜80Z20)を用いて精製することにより、白 色結晶の目的化合物（0. 696g,収率 88%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.87 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.59 (3
3
H, s), 4.70 (2H, s), 6.64 (1H, s), 10.50 (1H, s).
MS (EI) m/z: 216 (M+)
(102b) (9aS)— 8 ァセチル— N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 6 トリメチル ベンジル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド 実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 400g, 1. 16mmol)、実施例（102a)で製造した 4ー（2—ブチ-ロキシ）ー2 , 3, 6 トリメチルベンズアルデヒド（0. 348g, 1. 61mmol)、トリエチルシラン（0. 7 38mL, 4. 63mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 357mL, 4. 63mmol)およびァセトニト リル（15. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、 黄色固体の目的化合物（0. 059g,収率 7%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 1.86 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30 (3
3
H, s), 2.41 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.54-4.65 (4H, m), 6.00 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.65 (1H, brs), 6.68 (1H, s), 10.60 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 546.2139 (M+H)+
(実施例 103) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ル一 9—ォキソ N— [2, 3, 6 トリメチル 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（例示化合物番号 1— 135) (103a) 4— (2 ペンチ-口キシ） 2, 3, 6 トリメチルベンズアルデヒド
公知 [ジャーナノレ 'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (Journal of Organic Chemi stry)、 1962年、 27卷、 p. 1839— 1842]の 4 ヒドロキシ— 2, 3, 6 トリメチルベ ンズアルデヒド（0. 500g, 3. 05mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（8mL)に溶 解し、 0度にて水素化ナトリウム（0. l lOg, 4. 57mmol)を加えて窒素雰囲気下で 3 0分撹拌した。さらに 1—ブロモ 2 ペンチン（0. 467mL, 4. 57mmol)を力卩ぇ室 温にて 3時間攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液（30mL)を加え、酢酸 ェチル (40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 95Z5〜80Z20)を用いて精製することにより、 白色結晶の目的化合物（0. 678g,収率 97%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.14 (3H, t, J=7.4Hz), 2.17 (3H, s), 2.21-2.27 (
3
2H, m), 2.53 (3H, s), 2.60 (3H, s), 4.73 (2H, s), 6.68 (1H, s), 10.54 (1H, s).
MS (EI) m/z: 230 (M+) (103b) (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9 —ォキソ一 N— [2, 3, 6 トリメチル 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 300g, 0. 869mmol)、実施例（103a)で製造した 2, 3, 6 トリメチル—4— (2 ペンチ-口キシ）ベンズアルデヒド（0. 339g, 1. 47mmol)、トリエチルシラン（0 . 554mL, 3. 48mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 268mL, 3. 48mmol)およびァセト 二トリル（15. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことによ り、黄色固体の目的化合物（0. 068g,収率 14%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 500MHz): δ ppm: 1.15 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75 (3H, s), 2.18 (3H, s)
3
, 2.22-2.26 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.56-4.6 5 (2H, m), 4.66 (2H, s), 6.01 (IH, s), 6.28 (IH, s), 6.66 (IH, brs), 6.72 (IH, s), 10. 62 (IH, s), 18.82 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 582.2149 (M+H)+。
(実施例 104) (9aS) 8 ァセチノレー N— { [4 （ベンジルォキシ） 1 ナフチ ル]メチル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 -419) (104a) 4- (ベンジルォキシ） 1 ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（99. 7mg, 2. 28mmol)を N, N ジメチルホル ムアミド（10mL)に懸濁させ 0°Cに冷却した。 4ーヒドロキシ 1 ナフトアルデヒド（2 57mg, 1. 49mmol)をゆっくりと加え、 0°Cにて 30分間攪拌した。さら〖こ（ブロモメチ ル)ベンゼン（350 L, 2. 94mmol)を加え室温にて 2時間攪拌した。反応液に希 塩酸水溶液（30mL)を加え、酢酸ェチル（50ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 10Zl〜5Zl )を用いて精製することにより、淡黄色油状の目的化合物（378mg,収率 97%)を得
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 9Z3 C6T810/.00Z OAV (109a) 2, 3, 6 トリメチル—4— [ (トリフルォロメチル)スルホ -ル]ベンズアルデヒド 公知 [ジャーナノレ 'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (Journal of Organic Chemi stry)、 1962年、 27卷、 p. 1839— 1842]の 4 ヒドロキシ— 2, 3, 6 トリメチルベ ンズアルデヒド（2. 45g, 14. 9mmol)をテトラヒドロフラン（lOOmL)に溶解し、 0度 にて水素化ナトリウム（0. 645g, 26. 9mmol)を加えて窒素雰囲気下で 30分撹拌し た。さらに N フエ-ルビス（トリフルォロメタンスルフォンイミド） (5. 32g, 14. 9mmol )を加え室温にて 3時間攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液（150mL)を 加え、酢酸ェチル（200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 100Z0〜95Z5)を用いて精製す ることにより、白色結晶の目的化合物 (4. 25g,収率 96%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 2.29 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.56 (3H, s), 7.01 (1
3
H, s), 10.59 (1H, s).
MS (EI) m/z: 296 (M+)
(109b)メチル 4 ホルミル 2, 3, 5 トリメチルベンゾエート
実施例（109a)で製造した 2, 3, 6 トリメチル 4— [ (トリフルォロメチル)スルホ- ル]ベンズアルデヒド（4. 20g, 1. 42mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（80mL) に溶解し、パラジウムアセテート（0. 095g, 0. 425mmol)、 1, 1 '—ビスジフエ-ル フォスフイノフエ口セン（0. 472g, 0. 852mmol)、トリェチルァミン（3. 96mL, 28. 4 mmol)、メタノール（11. 5mL, 0. 284mol)を加え、一酸化炭素（1気圧）雰囲気下 50度で 1. 5時間撹拌した。反応溶液を冷却後、塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（120mL) を加え、酢酸ェチル（120mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒：へキサン = 100Z0〜94Z6)を用いて精製することにより 、黄色固体の目的化合物（2. 46g,収率 84%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.41 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.51 (3H, s), 3.91 (3
3
H, s), 7.38 (1H, s), 10.60 (1H, s).
MS (EI) m/z: 206 (M+) (109c)メチル 4— ({ [ ({9aS}— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 ィル）カルボ- ル]ァミノ）メチル）—2, 3, 5 トリメチルベンゾエート
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 230g, 0. 666mmol)、実施例（109b)で製造したメチル 4 ホルミル— 2, 3, 5 トリメチルベンゾエート（0. 137g, 0. 666mmol)、トリエチルシラン（0. 424m L, 2. 66mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 205mL, 2. 66mmol)およびァセトニトリル（ 15. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色 固体の目的化合物（0. 212g,収率 59%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.43 (3
3
H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.60-4.72 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.27 (1H, s), 6.81 (1H, brs), 7.43 (1H, s), 10.66 (1H, s), 18.79 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 536.1928 (M+H)+
(実施例 110) (9aS) 8 ァセチルー N— {2, 6 ジメチルー 4 [ (フエ-ルスル ホ -ル）ァミノ]ベンジル } 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ 9a メチル 9 ォキ ソー 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 87)
( 11 Oa) 2, 6 ジメチル 4 [ (フエ-ルスルホ -ル）ァミノ]ベンズアルデヒド 公知 [オーストラリアン'ジャーナル'ォブ 'ケミストリー（Australian Journal of C hemistry) , 1977年、 30卷、 p. 927— 930]の 4 ァミノ 2, 6 ジメチルベンズァ ルデヒド（0. 180g, 1. 21mmol)を塩化メチレン（6mL)、ピリジン（0. 5mL)に溶解 し、 0度にてベンゼンスルホ-ルクロライド（0. 170g, 1. 33mmol)を加えた。窒素雰 囲気下で室温まで昇温した後、 10時間撹拌した。反応終了後、塩ィ匕アンモ-ゥム水 溶液（10mL)をカ卩え、酢酸ェチル（12mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =70Z30〜60Z40) を用いて精製することにより、黄色粉末の目的化合物 (0. 184g,収率 53%)を得た
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 8Z3 C6T810/.00Z OAV 和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 90Z 10〜80Z20)を用いて精製することにより、黄色粉末の目的化合物（0. 247g,収 率 34%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.52 (6H, s), 6.78 (2H, s), 7.15 (IH, brs), 7.37 (
3
IH, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.49 (IH, d, J=2.0Hz), 8.04 (IH, d, J=8.6Hz), 10.41 (IH, s). MS (FAB) m/z: 357 (M+)
(111b) (9aS)— 8 ァセチル— N— (4— { [ (2, 4 ジクロロフヱ-ル)スルホ -ル] アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル —9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 238g, 0. 68911111101)、実施例（111&)で製造した4—{ [ (2, 4—ジクロロフ ェ -ル)スルホ -ル]アミノ} 2, 6 ジメチルベンズアルデヒド（0. 247g, 0. 689m mol)、トリエチルシラン（0. 439mL, 2. 76mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 213mL, 2 . 76mmol)およびァセトニトリル（15. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応およ び後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 152g,収率 32%)を得た。 JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.73 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.75 (3
3
H, s), 4.44-4.56 (2H, m), 5.96 (IH, s), 6.26 (IH, s), 6.72 (IH, brs), 6.78 (2H, s), 6. 94 (IH, brs), 7.33 (IH, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.50 (IH, d, J=2.0Hz), 7.96 (IH, d, J=8.6 Hz), 10.64 (IH, s), 18.77 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 687.1011 (M+H)+
(実施例 112) (9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ノレ一 9 ォキソ N— [ (4—フエノキシ 1 ナフチル)メチル] 9 , 9a ジヒドロジ ベンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 403)
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（306mg, 0. 886mmol)、公知 [ジャーナル'ォブ'オーガニック 'ケミストリー（Jo urnal of Organic Chemistry)、 1995年、 60卷、 p. 6592— 6594]の 4 フエ ノキシ 1—ナフトァノレデヒド（514mg, 2. 07mmol)、トリエチノレシラン（420 /z L, 2 . 64mmol)、トリフルォロ酢酸（210 /z L, 2. 73mmol)およびァセトニトリル（10mL) を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的 化合物（387mg,収率 67%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.73 (3H, s), 5.02 (1
3
H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.08 (IH, dd, J=5.2, 14.7Hz), 6.01 (IH, s), 6.28 (IH, s), 6.8 8 (IH, d, J=7.5Hz), 7.03—7.08 (2H, m), 7.13 (IH, m), 7.20 (IH, brs), 7.33-7.38 (2H , m), 7.43 (IH, d, J=7.5Hz), 7.55 (IH, m), 7.62 (IH, m), 8.13 (IH, d, J=8.3Hz), 8.3 1 (IH, d, J=8.3Hz), 10.67 (IH, s), 18.83 (IH, s).
MS (ESI+) m/z: 578.17931 (M+H)+
[0537] (実施例 113) (9aS)— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N— [ (2
-メチル 1 ナフチル)メチル] 9 ォキソ 8— [ (IE)— N (プロパ 2 ィ- ルォキシ）ェタンイミドイル ] 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサ ミド (例示化合物番号 3— 70)
実施例 27で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9 a—メチルー N— [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（242mg、 0. 48mmol)をテトラヒドロフラ ン：メタノール（2 : 1、 5mL)に溶解し、室温で O プロパルギルヒドロキシルァミン塩 酸塩（78mg、0. 73mmol)、炭酸水素ナトリウム（61mg、 0. 73mmol)をカ卩え、 4時 間攪拌した。実施例 87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物（236mg、 88 %)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.73 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.61 (IH, s), 2.63 (3
3
H, s), 3.61 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.03—5.14 (2H, m), 5.93 (IH, s), 6.18 (IH, s), 7.04 (IH, m), 7.35 (IH, d, J=8.3Hz), 7.46 (IH, m), 7.55 (IH, m), 7.74 (IH, d, J=8.3Hz), 7.83 (IH, d, J=7.9Hz), 8.13 (IH, d, J=8.8Hz), 11.10 (IH, s), 15.41 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+
[0538] (実施例 114) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ΐ) ZO'S '(s Ήε) S T '(s Ήε) S9 '(s Ήε) SZ'I： ^dd g： (ZH OOS ' \DQD) H N-HT
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 1-83 C6T810/.00Z OAV H, dd, J=5.4, 15.2Hz), 5.13 (1H, dd, J=5.4, 15.2Hz), 6.01 (1H, s), 6.29 (1H, s), 7.1 6-7.25 (5H, m), 7.36 (1H, brs), 7.49 (1H, d, J=7.3Hz), 7.55-7.62 (3H, m), 8.15 (1H , d, J=8.3Hz), 8.46 (1H, d, J=8.3Hz), 10.70 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 594.16004 (M+H)+。
(実施例 116) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (2 ェチル—3—メチル—1—ナフチ ル)メチル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1—437) ( 116a) 2 ェチル 3 メチル 1 ナフトアルデヒド
N, N, N，一トリメチルエチレンジァミン（3. 3mL, 25. 4mmol)をテトラヒドロフラン (200mL)に溶解し、 20°Cにてブチルリチウム（2. 71Mへキサン溶液， 9. 3mL, 25. 2mmol)を滴下した。 15分間撹拌した後、 2, 3 ジメチルー 1—ナフトアルデヒ ド (4. 22g, 22. 9mmol)をテトラヒドロフラン（50mL)に溶解してカロえ、 15分間撹拌 した。—78°Cまで冷却した後、ブチルリチウム（2. 71Mへキサン溶液， 13. OmL, 3 5. 2mmol)を滴下し、 40°Cまで昇温しながら 80分間撹拌した。更にョードメタン（ 10. OmL, 161mmol)を加え、室温まで昇温し 3時間撹拌した。反応液に 1N塩酸（ 200mL)を加え、ジェチルエーテル (400mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 10/1)を用い て精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（2. 70g,収率 59%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.30 (3H, t, J=7.4Hz), 2.53 (3H, s), 3.13 (2H, q,
3
J=7.4Hz), 7.45 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.73 (1H, brd, J=8.6Hz), 7.82 (1H, s), 8.80 ( 1H, d, J=7.8Hz), 10.92 (1H, s).
MS (EI) m/z: 198 (M+).
(116b) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (2 ェチル—3—メチル—1—ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ 2)]-Ν- ^-^6- ^4^-ε- ^ΰ^ - 'I-(S¾6) ( ll\ M ) [ΐ 0] βΛ+η) sze： z/ui (isa) sn
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 883 C6T810/.00Z OAV メチル 1 ナフチル)メチル] 9 ォキソー8— [ (1Ε)—Ν—(2 ォキソプロボ キシ）ェタンイミドイル]— 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド（ 例示化合物番号 3— 96)
( 118a) N— [ (3, 5 ジォキサへキサ 1 ェニル） - 2 メトキシ]―フタルイミド
N—ヒドロキシフタルイミド（654mg、 4. Olmmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（ lOmL)に溶解し、室温でトリェチルァミン（0. 67mL、 4. 81mmol)、 2— (クロロメチ ル） 3, 5 ジォキサへキサ一 1—ェン（0. 60mL、4. 81mmol)、テトラブチルアン モ-ゥムョージド（296mg、 0. 80mmol)をカ卩え、 80°Cで 2時間攪拌した。反応液に 酢酸ェチル (20mL)、水（20mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水（20mL)で 洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 3 : 1、 VZV)を用いて精製し、無色油状の標記目 的化合物（891mg、 84%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 3.47 (3H, s), 4.36 (1H, d, J=2.4Hz), 4.53 (1H, d
3
, J=2.4Hz), 4.62 (2H, s), 5.02 (2H, s), 7.74-7.76 (2H, m), 7.83-7.85 (2H, m).
MS (FAB) m/z: 264 (M+H)+
(118b) (9aS)—1, 7 ジヒドロキシ 3 メトキシ 9a—メチノレ 8— [ (IE)— 1— メチル 5—メチレン一 3, 6, 8 トリオキサ一 2 ァザノン一 1—ェン一 1—ィル]—N [ (2—メチルー 1 ナフチル)メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d ]フランー4 カルボキサミド
実施例（118a)で合成した N— [ (3, 5 ジォキサへキサ— 1 ェ -ル）—2—メトキ シ] フタルイミド（597mg、 2. 27mmol)をエタノール（8mL)に溶解し、室温にてブ チルァミン (0. 21mL、 2. 15mmol)をカ卩え、 60°Cで 3時間攪拌した。反応液に酢酸 ェチル (20mL)、水（20mL)を加え分液した。有機層を飽和食塩水（20mL)で洗浄 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた油状ィ匕合物（300 mg)をテトラヒドロフラン:メタノール（2 : 1、 6mL)に溶解し、室温で実施例 27で製造 した（9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ ( 2—メチルー 1 ナフチル)メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ラン— 4—カルボキサミド（297mg、 0. 59mmol)をカ卩え、 4時間攪拌した。反応液に 酢酸ェチル（15mL)、 0. 5N塩酸（15mL)、を加え分液した。有機層を飽和食塩水（ 15mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール、 80 : 1、 V/V)、逆相シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（ァセトニトリル:水、 2 : 1、 VZV)を用いて精製し、黄色固体の標 記目的化合物（272mg、 74%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.71 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.44 (3
3
H, s), 3.61 (3H, s), 4.43 (IH, s), 4.48 (2H, s), 4.56 (IH, s), 5.04 (2H, s), 5.02-5.15 (2H, m), 5.90 (IH, s), 6.18 (IH, s), 7.03 (IH, m), 7.35 (IH, d, J=8.4Hz), 7.46 (IH, m), 7.55 (IH, m), 7.75 (IH, d, J=8.3Hz), 7.84 (IH, d, J=8.3Hz), 8.13 (IH, d, J=8.3 Hz), 11.23 (IH, s), 15.73 (IH, s)
MS (FAB) m/z: 615 (M+H)+
(118c) (9aS) - l, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N— [ (2—メチル 1 ナフチル)メチル] 9 ォキソー8— [ (1Ε)—Ν—(2 ォキソプロポキシ）エタ ンイミドイル] 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド
実施例（118b)で合成した（9aS)—1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル — 8— [ (IE)— 1—メチル 5—メチレン一 3, 6, 8 トリオキサ一 2 ァザノン一 1— ェン一 1 ィル] N— [ ( 2 メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4一力ノレボキサミド（272mg、 0. 44mmol)をテトラヒ ドロフラン（3mL)に溶解し、室温にて 0. 2N硫酸（3mL)を加え、 1時間攪拌した。反 応液に酢酸ェチル（lOmL)、水（lOmL)を力卩ぇ分液した。有機層を飽和食塩水（10 mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラム クロマトグラフィー（塩化メチレン:メタノール、 80 : 1、 VZV)、逆相シリカゲルカラムク 口マトグラフィー（ァセトニトリル:水、 8 : 5〜2 : 1、 VZV)を用いて精製し、黄色固体の 標記目的化合物（134mg、 53%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.72 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.62 (3
3
H, s), 3.60 (3H, s), 4.64 (2H, s), 5.01-5.13 (2H, m), 5.90 (IH, s), 6.17 (IH, s), 7.01 (IH, m), 7.33 (IH, d, J=8.3Hz), 7.44 (IH, m), 7.53 (IH, m), 7.73 (IH, d, J=8.3Hz), 7.82 (IH, d, J=7.9Hz), 8.10 (IH, d, J=8.3Hz), 11.00 (IH, s), 14.72 (IH, brs) MS (ESI) m/z: 571 (M+H)。
(実施例 119) (9aS)— 8 ァセチル— N— {4— [ (2—プチ-口キシ)メチル ] 2, 3, 6 -トリメチルベンジル } 1 , 7 ジヒドロキシ一 3 メトキシ一 9a メチル 9 ォキ ソー 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 139)
(119a)メチル 4— (1, 3 ジォキサン— 2—ィル）—2, 3, 5 トリメチルベンゾエート 実施例（109b)で製造したメチル 4 ホルミル一 2, 3, 5 トリメチルベンゾエート（1 . 40g, 6. 79mmol)をトノレェン（50mL)【こ溶解し、 1, 3 プロノ ンジ才一ノレ（0. 98 lmL, 13. 6mmol)、 p トルエンスルホン酸一水和物（0. 117g, 0. 679mmol) を加えて窒素雰囲気下で、ディーンスターク水分離機を用いて加熱還流しながら 2時 間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100 mL)を加え、酢酸ェチル (80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し乾燥させることで、無色油状の目的 粗生成物（1. 79g)を得た。
(119b) [4— (1, 3 ジォキサン一 2—ィル） 2, 3, 5 トリメチルフエ-ル]メタノー ル
実施例（119a)で製造したメチル 4— (1, 3 ジォキサン— 2—ィル）—2, 3, 5 ト リメチルベンゾエート（1. 79g)をテトラヒドロフラン（50mL)に溶解し、 0度にて水素化 リチウムアルミニウム（0. 309g, 8. 15mmol)をゆっくり加えた。窒素雰囲気下、 0度 にて 30分撹拌した後、反応液に水（0. 3mL)、 15%水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (0. 3m L)をカ卩えて 1時間室温で撹拌した。再び、水（0. 9mL)を加えた後に、セライト濾過 をした。酢酸ェチル（50mL)で洗浄して、得られた濾液を減圧下溶媒留去し、乾燥さ せることで、無色油状の目的粗生成物（1. 60g)を得た。
(119c) 4— (ヒドロキシメチル）—2, 3, 6 トリメチルベンズアルデヒド
実施例（119b)で製造した [4— (1, 3 ジォキサン— 2—ィル）—2, 3, 5 トリメチ ルフヱ-ル]メタノール（1. 60g)を 80%酢酸水溶液（50mL)に溶解し、 60度にて 1 時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液（lOOmL)を加え、酢酸ェチル (80mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 80Z20〜50 Ζ50)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物（1. 15g,収率 95%, 3 工程)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 2.24 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.55 (3H, s), 4.72 (2
3
H, s), 7.15 (1H, s), 10.63 (1H, s).
MS (EI) m/z: 178 (M+)
(119d) 4— [ (2—プチ-口キシ)メチル ] 2, 3, 6 トリメチルベンズアルデヒド 実施例（119c)で製造した 4— (ヒドロキシメチル）—2, 3, 6 トリメチルベンズアル デヒド（0. 200g, 1. 12mmol)を N, N ジメチノレホノレムアミド（8mL)【こ溶解し、 0度 にて水素化ナトリウム（0. 40g, 1. 68mmol)を加えて窒素雰囲気下で 30分撹拌し た。さらに 1ーブロモー 2 ブチン（0. 152mL, 1. 68mmol)をカロえ 60度にて 2時間 攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液（30mL)を加え、酢酸ェチル (40m L)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へ キサン Z酢酸ェチル = 90Z10)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合 物（0. 189g,収率 73%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.89 (3H, t, J=2.4Hz), 2.24 (3H, s), 2.49 (3H, s
3
), 2.53 (3H, s), 4.17 (2H, q, J=2.4Hz), 4.56 (2H, s), 7.09 (1H, s), 10.59 (1H, s). MS (EI) m/z: 230 (M+)
(119e) (9aS)— 8 ァセチルー N— {4— [ (2—プチ-口キシ)メチル ] 2, 3, 6 トリ メチルベンジル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a -ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カノレボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 280g, 0. 811mmol)、実施例（119d)で製造した 4— [ (2—プチ-口キシ） メチル ] 2, 3, 6 トリメチルベンズアルデヒド（0. 189g, 0. 821mmol)、トリエチルシ ラン（0. 516mL, 3. 24mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 250mL, 3. 24mmol)および ^^ / 一 一ベ [p 'q]
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(実施例 122) 2, 4 ジクロロフエ-ル 4— ({[({9aS}— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒ ドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フ ランー4 ィル）カルボ-ル]アミノ}メチル）—2, 3, 5 トリメチルベンゾエート（例示 化合物番号 1 153)
(122a)4— ({[({9aS}— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 ィル）カルボ-ル]ァ ミノ }メチル） 2, 3, 5 トリメチルベンゾイツクアシッド
実施例（109c)で製造したメチル 4— ({[({9aS}— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン —4—ィル）カルボ-ル]ァミノ）メチル）—2, 3, 5 トリメチルベンゾエート（1.60g, 2. 99mmol)を IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液（35mL)に溶解し、室温で 30分撹拌した 。反応溶液を 0度に冷却し、希塩酸水溶液（70mL)をゆっくり滴下した。沈殿した生 成物を濾過し乾燥させることで、黄色固体の目的化合物（1. 56g,収率 100%)を得 た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.53 (3
3
H, s), 2.65 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.64-4.75 (2H, m), 6.03 (IH, s), 6.30 (IH, s), 6.87 (IH, brs), 7.64 (IH, s), 10.69 (IH, s), 18.83 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 522.1761 (M+H)+
(122b) 2, 4 ジクロロフエ-ル 4— ({[({9aS}— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ —3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4 ィル）カルボ-ル]アミノ}メチル）ー 2, 3, 5 トリメチルベンゾエート
実施例（122a)で製造した 4—({[({ 9aS }— 8 ァセチル一 1 , 7 ジヒドロキシ一 3 —メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—ィ ル）カルボ-ル]アミノ}メチル）—2, 3, 5 トリメチルベンゾイツクアシッド（0.400g, 0. 767mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、 1—ェチルー 3— ( 3'—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. 294g、 1. 53mmol)、4ージ メチノレアミノピリジン（0.019g、 0. 153mmol)、 2、 4 ジクロロフエノーノレ（0. 313g , 1. 92mmol)、を加え窒素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。反応終了後、反応溶 液を 0度に冷却し 0. 1N塩酸水溶液（20mL)をゆっくり滴下した。沈殿した生成物を 濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール =8 0Zl〜40Zl)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（0. 150g,収 率 30%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.76 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.55 (3
3
H, s), 2.65 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.67-4.77 (2H, m), 6.03 (IH, s), 6.30 (IH, s), 6.91 (IH, brs), 7.21 (IH, d, J=8.3Hz), 7.32 (IH, d, J=8.3Hz), 7.52 (IH, s), 7.82 (IH, s), 10.70 (IH, s), 18.83 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 666.1284 (M+H)+
[0547] (実施例 123)メチル [ ({ (IE)— 1— [ (9bS)— 3, 9 ジヒドロキシ一 7—メトキシ一 9b メチル 6—（ { [ (2 メチル 1 ナフチル)メチル]ァミノ }カルボ-ル） 1 ォキソ 1, 9b ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー2 ィル]ェチリデン }ァミノ）ォキシ] アセテート (例示化合物番号 3— 100)
実施例 27で製造した（9aS)—8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9 a—メチルー N— [ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン 4一力ノレボキサミド（259mg、 0. 52mmol)をテトラヒドロフラ ン:メタノール（2 : 1、 5mL)に溶解し、室温でメチル（アミノォキシ）アセテート塩酸塩（ 110mg、 0. 78mmol)、炭酸水素ナトリウム（48mg、 0. 57mmol)を加え、 4時間攪 拌した。実施例 87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合物（234mg、 91%)を 得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.72 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.60 (3
3
H, s), 3.82 (3H, s), 4.64 (2H, s), 5.01—5.13 (2H, m), 5.91 (IH, s), 6.17 (IH, s), 7.02 (IH, m), 7.33 (IH, d, J=8.3Hz), 7.44 (IH, m), 7.53 (IH, m), 7.73 (IH, d, J=8.3Hz), 7.82 (IH, d, J=7.9Hz), 8.10 (IH, d, J=8.7Hz), 11.01 (IH, s), 14.73 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 587 (M+H)+
[0548] (実施例 124) (9aS) - l, 7 ジヒドロキシ一 8— [ (IE)— N— (2 ヒドロキシェトキ シ）ェタンイミドイル]— 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ ( 2—メチル 1—ナフチル） °βΛ+η) eze： ζ/ω (isa) sn
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 363 C6T810/.00Z OAV [0550] (実施例 126) (9aS) 8— [ (IE)— N— (ァリルォキシ）ェタンイミドイル] N— [4 —(ブタ一 2—ィ-ルォキシ）一2, 3, 6 トリメチルベンジル]—1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カルボキサミド (例示化合物番号 3— 44)
実施例（102b)で製造した（9aS)—8 ァセチルー N—[4—（2—プチ-口キシ） 2, 3, 6 トリメチルベンジル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9 —ォキソ一 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4一力ノレボキサミド（210mg、 0. 3 8mmol)をテトラヒドロフラン:メタノール（2 : 1、 5mL)に溶解し、室温で O ァリルヒド ロキシルァミン塩酸塩（63mg、 0. 58mmol)、炭酸水素ナトリウム（49mg、 0. 58m mol)を加え、 4時間攪拌した。実施例 87と同様に処理し、黄色固体の標記目的化合 物（159mg、 69%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.63 (3H, s), 1.72 (3H, s), 1.87 (3H, s), 2.17 (3
3
H, s), 2.31 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.54-4.63 (6H, m), 5.41 -5.48 (2H, m), 5.87 (1H, s), 6.00 (1H, m), 6.21 (1H, s), 6.63 (1H, m), 6.68 (1H, s), 11.20 (1H, s), 15.84 (1H, brs)
MS (ESI) m/z: 601 (M+H)+
[0551] (実施例 127) (9aS)—8 ァセチルー N— {4— [ (2、 4 ジクロロべンゾィル）アミ ノ] 2, 6 ジメチルベンジル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（例示化合物 番号 1 86)
( 127a) 4— [ (2, 4 ジクロロべンゾィル）ァミノ] 2, 6 ジメチルベンズアルデヒド
2, 4 ジクロロ一 N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ベンズアミド（1. 66g, 5. 64mmol )を塩化メチレン (60mL)に溶解し、窒素雰囲気下— 78度で、塩化チタニウム（1. 3 6mL, 12. 4mmol)、ジクロロメチルメチルエーテル（0. 561mL, 6. 20mmol)をカロ えた。室温で 12時間撹拌後、反応溶液を冷却し水（lOOmL)を加え、塩化メチレン（ 60mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒：へキサン Z酢酸ェチル = 90ZlO〜70Z30)を用いて精製することにより、白色 z) so"s '(s Ήε) wz '(s Ήε) z^z '(s Ήε) ιζτ： ^dd g -.(mnoo ' OQD) H N-HT
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MS (EI) m/z: 254 (M+)
(128b) (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9 —ォキソ一 N— [2, 3, 6 トリメチルー 4— (フエノキシメチル）ベンジル]—9, 9a ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 400g, 1. 16mmol)、実施例（a)で製造した 2, 3, 6 トリメチル—4— (フエ ノキシメチル）ベンズアルデヒド（0. 320g, 1. 26mmol)、トリエチルシラン（0. 738m L, 4. 63mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 357mL, 4. 63mmol)およびァセトニトリル（ 20. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色 固体の目的化合物（0. 404g,収率 60%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.41 (3
3
H, s), 2.64 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.61-4.71 (2H, m), 4.99 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.73 (1H, brs), 6.95—7.00 (3H, m), 7.13 (1H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 10.63 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 584.2282 (M+H)+
(実施例 129) (9aS)— 8 ァセチルー N— {4— [ (2, 4 ジクロロフエノキシ)メチ ル] 2, 3, 6 トリメチルベンジル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（例示化合 物番号 1 147)
(129a) 2, 3, 6 トリメチル 4— (フエノキシメチル）ベンズアルデヒド
実施例（119c)で製造した 4— (ヒドロキシメチル）—2, 3, 6 トリメチルベンズアル デヒド（0. 250g, 1. 40mmol)、 2, 4 ジクロロフエノール（0. 229g, 1. 40mmol) 、トリフエ-ルホスフィン（0. 367g, 1. 40mmol)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解 し、 0度にてジェチルァゾジカルボキシレート（0. 243mL, 1. 54mmol)をゆっくり滴 下して、窒素雰囲気下室温にて 2時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチ
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 663 C6T810/.00Z OAV 実施例（ 132a)で製造した 4— [ ( { [ (9aS)— 8 ァセチル 1, 7 ジヒドロキシ 3 —メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—ィ ル]カルボ-ル}ァミノ）メチル ]—2, 3, 5 トリメチルフエ-ルアセテート（11. 3g、21 . Ommol)をテトラヒドロフラン（lOOmL)に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水溶液（100 mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に、 1N塩酸（lOOmL)と酢酸ェチル（20 OmL)を加え、分液した。有機層を飽和食塩水（200mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレ ン：メタノール、 80 : 1、 V/V)、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ァセトニトリル ：水、 2 : 1、 VZV)を用いて精製し、黄色固体の標記目的化合物（9. 47g、 90%)を 得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.72 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.32 (3
3
H, s), 2.63 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.53—4.62 (2H, m), 5.49 (1H, brs), 5,88 (1H, s), 6. 26 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.68 (1H, m), 10.58 (1H, s), 18.73 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+
(実施例 133) (9aS)—8—ァセチルー N— (2, 6 ジメチルー 4 プロポキシベン ジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒド ロジベンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1— 75)
実施例（97c)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシー N— (4 ヒ ドロキシ一 2, 6 ジメチルベンジル） 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9 a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド（0. 300g, 0. 626mmol)を N , N—ジメチルホルムアミド（8mL)に溶解させ、炭酸カリウム（0. 345g, 2. 50mmol )、ノルマルプロピルアイオダイド（0. 244mL, 2. 50mmol)を加えて、窒素雰囲気 下 60度で 12時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を 0度に冷却し、 0. 1N塩酸（20 mL)を加えて酢酸ェチル（20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール =80Zl〜40Zl)を用いて 精製することにより、黄色固体の目的化合物 (0. 117g,収率 36%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.03 (3H, t, J=7.3Hz), 1.75 (3H, s), 1.75-1.82 ( 。 ¾ί
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H N-HT
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H N-HT
TZ9SlC/900Zdf/X3d SOS C6T810/.00Z OAV チルシラン（325 2. Olmmol)、トリフルォロ酢酸（155 L, 2. Olmmol)およ びァセトニトリル（lOmL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうこ とにより、黄色固体の目的化合物（183mg,収率 43%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.64 (3
3
H, s), 3.64 (3H, s), 4.93 (2H, s), 5.06 (IH, dd, J=14.3, 4.4Hz), 5.13 (IH, dd, J=14.3 , 4.4Hz), 6.01 (IH, s), 6.24 (IH, s), 7.04 (IH, m), 7.13 (IH, m), 7.53 (IH, m), 8.12 (IH, m), 10.65 (IH, s), 18.84 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 638.21626 (M+H)+。
(実施例 136) (9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (2—プチ-口キシ）—2—メチル 1 ナフチル]メチル } 1 , 7 ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a メチル 9 ォキ ソー 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 442)
(136a) 4 ヒドロキシ一 2-メチル 1—ナフトアルデヒド
3—メチル 1—ナフトール（1. 57g, 9. 92mmol)をジクロロメタン（lOOmL)に溶 解し、—78°Cにてジクロロ（メトキシ)メタン（900 L, 9. 95mmol)、四塩化チタン（1 . lOmL, 10. Ommol)を加え、—40°Cまで昇温しながら 2時間撹拌した。反応液に 水（lOOmL)をカ卩え、塩化メチレン（50mL)、ジェチルエーテル（200mL)で抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒 を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z 酢酸ェチル =4Zl)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物（885m g,収率 48%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 2.78 (3H, s), 5.82 (IH, brs), 6.66 (IH, s), 7.49 (
3
IH, m), 7.64 (IH, m), 8.18 (IH, d, J=8.2Hz), 9.13 (IH, d, J=8.6Hz), 10.78 (IH, s). (136b) 4—（2—プチ-口キシ）—2—メチル—1—ナフトアルデヒド
実施例（136a)で製造した 4 -ヒドロキシ 2 -メチル 1 ナフトアルデヒド（ 177m g, 0. 951mmol)、水素ィ匕ナトリウム（60mg, 1. 38mmol)、 1—ブロモ—2 ブチン (170 L, 1. 94mmol)および N, N-ジメチルホルムアミド（lOmL)を用いて、実施 例（60a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物（17
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H N-HT
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TZ9SlC/900Zdf/X3d SOS C6T810/.00Z OAV
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TZ9SlC/900Zdf/X3d ζοε C6T810/.00Z OAV トキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カル ボキサミド (例示化合物番号 1 93)
(140a) 2, 4 ジクロロ— N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 5—メチルベンゼンスルホ ンアミド
3, 5 ジメチルァ-リン（0. 37mL、 3. OOmmol)を塩化メチレン（20mL)に溶解し 、室温にてピリジン（0. 27mL、 3. 30mmol)、 2, 4 ジクロロ一 5—メチルベンゼン スルホ-ル クロライド（818mg、 3. 15mmol)を加え、 1時間攪拌した。反応液に 0. 5N塩酸（20mL)をカ卩え、分液した。有機層を飽和食塩水（20mL)で洗浄、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン:酢酸ェチル、 10 : 1、 VZV)を用いて精製し、無色固体の標記目的化合物 (43 lmg、 42%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.22 (6H, s), 2.33 (3H, s), 6.71 (2H, s), 6.73 (1
3
H, s), 6.84 (1H, brs), 7.47 (1H, s), 7.84 (1H, s)
(140b) 2, 4 ジクロロ— N— (4 ホルミル— 3, 5 ジメチルフエ-ル）— 5—メチル ベンゼンスノレホンアミド
実施例（140a)で製造した 2, 4 ジクロロー N— (3, 5 ジメチルフエ-ル） 5—メ チルベンゼンスルホンアミド（43 lmg、 1. 25mmol)を塩化メチレン（8mL)に溶解し 、—78°Cで塩化チタン（IV) (0. 27mL、 2. 50mmol)、ジクロロメチル メチル エー テル（0. 14mL、 1. 50mmol)を加え、 30分攪拌した。 0°Cまで昇温し、反応液に塩 ィ匕メチレン（15mL)、水（20mL)、を力卩ぇ分液した。有機層を飽和食塩水（15mL)で 洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン:酢酸ェチル、 10： 1〜 1： 1、 V/V)を用 Vヽて精製し、無色固体 の標記目的化合物（197mg、 42%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.38 (3H, s), 2.52 (6H, s), 6.80 (2H, s), 7.30 (1
3
H, brs), 7.46 (1H, s), 7.96 (1H, s), 10.41 (1H, s)
(140c) (9aS)— 8 ァセチル N— (4— { [ (2, 4 ジクロロ 5 メチルフエ-ル） スルホ -ル]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド 実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（122mg、 0. 35mmol)、実施例（140b)で製造した 2, 4 ジクロロー N— (4— ホルミル— 3, 5 ジメチルフエ-ル） 5—メチルベンゼンスルホンアミド（197mg、 0 . 53mmol)、トリエチルシラン（0. l lmL, 0. 71mmol)、トリフルォロ酢酸（54 L, 0. 71mmol)およびァセトニトリル（5mL)を用いて、実施例（lb)に準じて反応およ び後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（165mg,収率 67%)を得た。 JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.73 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.64 (3
3
H, s), 3.76 (3H, s), 4.46-4.58 (2H, m), 5.93 (IH, s), 6.28 (IH, s), 6.78 (IH, m), 6.8 3 (2H, s), 7.20 (IH, s), 7.49 (IH, s), 7.90 (IH, s), 10.66 (IH, s), 18.79 (IH, s) MS (ESI) m/z: 701 (M+H)+。
(実施例 141) (9&3)—8—ァセチルー？^ー{2, 6 ジメチルー 4 [ (メチルスルホ -ル）ァミノ]ベンジル } 1, 7 ジヒドロキシ 3 メトキシ 9a メチル 9 ォキソ - 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 7 8)
(141a) N— (3, 5 ジメチルフエ-ル)メタンスルホンアミド
3, 5 ジメチルァ-リン（0. 81mL、 6. 60mmol)、塩化メチレン（16mL)、トリェチ ルァミン（1. 10mL、 7. 92mmol)、メタンスルホ-ル クロライド（0. 61mL、 7. 92m mol)を用いて、実施例（140a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色 固体の目的化合物（1. 30g、収率 99%)を得た。
(141b) N— (4 ホルミル 3, 5 ジメチルフエ-ル)メタンスルホンアミド
実施例（141a)で製造した N— (3, 5 ジメチルフヱ-ル)メタンスルホンアミド（1. 30g、 6. 52mmol)、塩ィ匕メチレン（20mL)、塩ィ匕チタン（IV) (1. 43mL, 13. Omm ol)、ジクロロメチル メチル エーテル（0. 71mL、 7. 82mmol)を用いて、実施例（1 40b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的化合物（587m g,収率 40%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 500MHz): δ ppm: 2.62 (6H, s), 3.11 (3H, s), 6.66 (IH, brs), 6.89 (
3
2H, s), 10.52 (IH, s) (141c) (9&3)—8—ァセチルー？^ー{2, 6 ジメチルー 4 [ (メチルスルホ -ル）ァ ミノ]ベンジル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（300mg、0. 8711111101)、実施例（1411))で製造した?^ー（4ーホルミルー3, 5— ジメチルフエ-ル）メタンスルホンアミド（395mg、 1. 74mmol)、トリェチルシラン（0. 28mL、 1. 74mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 13mL、 1. 74mmol)およびァセトニトリ ル（10mL)を用いて、実施例（lb)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄 色固体の目的化合物（371mg,収率 77%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.43 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.03 (3
3
H, s), 3.81 (3H, s), 4.55-4.65 (2H, m), 5.95 (IH, s), 6.30 (IH, s), 6.69 (IH, s), 6.85 (IH, m), 6.93 (2H, s), 10.66 (IH, s), 18.80 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 557 (M+H)+
(実施例 142) (9aS)— 8 ァセチルー N— {2, 6 ジメチルー 4— [ (プロピルスル ホ -ル）ァミノ]ベンジル } 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ 9a メチル 9 ォキ ソー 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 80)
(142a) N- (3, 5 ジメチルフエ-ル）プロパン— 1—スルホンアミド
3, 5 ジメチルァ-リン（0. 81mL、 6. 60mmol)、塩化メチレン（16mL)、トリェチ ルァミン（1. 10mL、 7. 92mmol)、プロピルスルホ-ル クロライド（0. 89mL、 7. 9 2mmol)を用いて、実施例（140a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無 色固体の目的化合物（1. 48g、収率 99%)を得た。
(142b) N— (4 ホルミル 3, 5 ジメチルフエ-ル）プロパン— 1—スルホンアミド 実施例（142a)で製造した N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）プロパン— 1—スルホン アミド（1. 48g、 6. 51mmol)、塩化メチレン（20mL)、塩化チタン（IV) (1. 43mL、 13. Ommol)、ジクロロメチル メチル エーテル（0. 71mL、 7. 81mmol)を用いて 、実施例（140b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的化 Νΐ Ό ^ ^ o^mm^ # ^H m ！^翻^ ¾09止^蹈 峯暴、エ^ （IOUIU¾0 ' '1^S99 ' ) y^^^ ^ ^- 'Z (1°^
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TZ9SlC/900Zdf/X3d ε C6T810/.00Z OAV 塩酸（10mL)をカ卩えて酢酸ェチル（lOmL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール =80Zl〜40Zl) を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（0. 466g,収率 71%)を得た
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.41 (3
3
H, s), 2.65 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.57-4.67 (2H, m), 5.10 (2H, s), 6.02 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.69 (1H, br), 7.30 (1H, dd, J=1.6, 8.3Hz), 7.43 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.3Hz), 10.64 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 652.1512 (M+H)+。
(実施例 144) (9aS) 8 ァセチルー N— ( {4— [ (3 フルォロベンジル）ォキシ] — 1—ナフチル }メチル）— 1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ— 9a—メチル—9—ォキ ソー 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 421)
(144a) 4— [ (3 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（112mg, 2. 57mmol)を N, N ジメチルホル ムアミド（lOmL)に懸濁させ 0°Cに冷却した。 4ーヒドロキシ 1 ナフトアルデヒド（2 54mg, 1. 48mmol)をゆっくりと加え、 0°Cにて 30分間攪拌した。さらに 1— (ブロモ メチル） 3 フルォロベンゼン（270 L, 2. 21mmol)をカ卩ぇ室温にて 3時間攪拌 した。反応液に希塩酸水溶液（30mL)をカ卩え、酢酸ェチル（50ml)で抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチ ル = 20Zl〜5Zl)を用いて精製することにより、黄色油状の目的化合物（359mg ,収率 87%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 5.35 (2H, s), 6.97 (1H, d, J=8.2Hz), 7.08 (1H,
3
m), 7.24-7.30 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.41 (1H, d, J=8.6Hz), 9.32 (1H, d, J=8.6Hz), 10.22 (1H, s).
MS (EI) m/z: 280.0891 (M+) つ辛爵 瀚缀止 教 ^ ^ ^c^m ^ ^^ ^ ^^m^ 萆
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 9ΐ.ε C6T810/.00Z OAV - 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 4 24)
(147a) 4— [ (3 クロ口ベンジル）ォキシ ]—1—ナフトアルデヒド
窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（102mg, 2. 34mmol)を N, N ジメチルホル ムアミド（10mL)に懸濁させ 0°Cに冷却した。 4ーヒドロキシ 1 ナフトアルデヒド（2 59mg, 1. 50mmol)をゆっくりとカロえ、 0°Cにて 30分間携枠した。さらに 1 （ブロモ メチル）—3 クロ口ベンゼン（295 L, 2. 25mmol)を加え室温にて 3時間攪拌し た。反応液に希塩酸水溶液（30mL)を加え、酢酸ヱチル（50ml)で抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 20Zl〜5Zl)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（380mg, 収率 85%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 5.31 (2H, s), 6.95 (1H, d, J=8.2Hz), 7.33-7.40
3
(3H, m), 7.50 (1H, s), 7.58 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.90 (1H, d, J=8.2Hz), 8.38 (1H, d, J=8.2Hz), 9.29 (1H, d, J=8.2Hz), 10.19 (1H, s).
MS (ESI+) m/z: 297.06949 (M+H)+
(147b) (9aS)— 8 ァセチル一 N— ({4— [ (3 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナ フチル }メチル）一1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9 a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カノレボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（310mg, 0. 898mmol)、実施例（147a)で製造した 4 [ (3 クロ口ベンジル） ォキシ ]— 1—ナフトアルデヒド（375mg, 1. 26mmol)、トリエチルシラン（430 L, 2. 70mmol)、トリフルォロ酢酸（210 /z L, 2. 73mmol)およびァセトニトリル（10m L)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の 目的化合物（394mg,収率 70%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.96 (1
3
H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.03 (1H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.24 (2H, s), 6.00 (1H, s), 6.2 6 (lH,s), 6.80 (1H, d, J=7.9Hz), 7.20 (1H, brs), 7.32-7.43 (4H, m), 7.53-7.63 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=7.5Hz), 8.41 (1H, d, J=7.5Hz), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s). MS (ESI+) m/z: 626.15685 (M+H)+
(実施例 148) (9aS) 8 ァセチルー N— (4— { [ (2, 4 ジフルオロフヱ-ル)ス ルホ -ル]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ— 9 a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド（ 例示化合物番号 1 91)
(148a) N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）— 2, 4 ジフルォロベンゼンスルホンアミド
3, 5 ジメチルァ-リン（0. 81mL、 6. 60mmol)、塩化メチレン（16mL)、トリェチ ルァミン（1. 10mL、 7. 92mmol)、 2, 4 ジフルォロベンゼンスルホ-ル クロライド (1. 06mL、 7. 92mmol)を用いて、実施例（140a)に準じて反応および後処理を行 なうことにより、無色固体の目的化合物（1. 94g、収率 99%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 2.22 (6H, s), 6.66 (1H, s), 6.71 (2H, s), 6.75 (1
3
H, s), 6.91-6.95 (2H, m), 7.85 (1H, m)
(148b) 2, 4 ジフルオロー N— (4 ホルミル— 3, 5 ジメチルフエ-ル）ベンゼン スノレホンアミド
実施例（148a)で製造した N— (3, 5 ジメチルフエ-ル） 2, 4 ジフルォロベン ゼンスルホンアミド（1. 94g、6. 52mmol)、塩化メチレン（30mL)、塩化チタン（IV) (1. 43mL、 13. Ommol)、ジクロロメチル メチル エーテル（0. 71mL、 7. 83mm ol)を用いて、実施例（140b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固 体の目的化合物（945mg,収率 45%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 2.53 (6H, s), 6.80 (2H, s), 6.91—7.03 (3H, m), 7.
3
97 (1H, m), 10.45 (1H, s)
(148c) (9aS)— 8 ァセチル— N— (4— { [ (2, 4 ジフルオロフヱ-ル)スルホ- ノレ]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド 実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（250mg、 0. 72mmol)、実施例（148b)で製造した 2, 4 ジフルオロー N— (4 —ホルミル— 3, 5 ジメチルフエ-ル）ベンゼンスルホンアミド（47 lmg、 1. 45mmol )、トリエチルシラン（0. 23mL、 1. 45mmol)、トリフルォロ酢酸（0. l lmL、 1. 45m mol)およびァセトニトリル（10mL)を用いて、実施例（lb)に準じて反応および後処 理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物 (435mg,収率 92%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.72 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.63 (3H, s), 3.76 (3
3
H, s), 4.47-4.58 (2H, m), 5.88 (1H, s), 6.28 (1H, s), 6.77 (1H, m), 6.82 (2H, s), 6.9 1-6.96 (2H, m), 7.22 (1H, brs), 7.88 (1H, m), 10.64 (1H, s), 18.77 (1H, s)
MS (ESI) m/z: 655 (M+H)+。
(実施例 149) (9aS) 8 ァセチルー N— (4— { [ (2 クロ口フエ-ル)スルホ-ル ]ァミノ } 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド（例示化 合物番号 1 90)
(149a) 2 クロ口— N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ベンゼンスルホンアミド
3, 5 ジメチルァ-リン（0. 81mL、 6. 60mmol)、塩化メチレン（16mL)、トリェチ ルァミン（1. 10mL、 7. 92mmol)、 4 ジメチルァミノピリジン（81mg、 0. 66mmol) 、 2 クロ口ベンゼンスルホ-ル クロライド（0. 99mL、 7. 26mmol)を用いて、実施 例（140a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的化合物（1 . 93g、収率 99%)を得た。
(149b) 2 クロ口— N— (4 ホルミル 3, 5 ジメチルフエ-ル）ベンゼンスルホン アミド
実施例（149a)で製造した 2 クロロー N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ベンゼンスル ホンアミド（1. 93g、 6. 52mmol)、塩化メチレン（30mL)、塩化チタン（IV) (1. 43m L、 13. Ommol)、ジクロロメチル メチル エーテル（0. 71mL、 7. 83mmol)を用い て、実施例（140b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的 化合物（1. 53g,収率 72%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.51 (6H, s), 6.79 (2H, s), 7.14 (1H, m), 7.39 (1
3
H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 8.12 (1H, m), 10.40 (1H, s) (149c) (9aS)—8 ァセチル— N— (4— { [ (2 クロロフヱ-ル)スルホ -ル]アミノ} —2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9— ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（250mg、 0. 72mmol)、実施例（149b)で製造した 2 クロロー N— (4 ホルミ ルー 3, 5 ジメチルフエ-ル）ベンゼンスルホンアミド（469mg、 1. 45mmol)、トリエ チルシラン（0. 23mL、 1. 45mmol)、トリフルォロ酢酸（0. l lmL、 1. 45mmol)お よびァセトニトリル（lOmL)を用いて、実施例（lb)に準じて反応および後処理を行な うことにより、黄色固体の目的化合物（339mg,収率 72%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.73 (3H, s), 2.31 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.75 (3
3
H, s), 4.45-4.56 (2H, m), 5.94 (IH, s), 6.27 (IH, s), 6.72 (IH, m), 6.82 (2H, s), 7.1 3 (IH, s), 7.37 (IH, m), 7.16-7.52 (2H, m), 8.06 (IH, m), 10.65 (IH, s), 18.80 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 653 (M+H)+
(実施例 150) (9aS) 8 ァセチルー N— (4— { [ (4 クロロフヱ-ル)スルホ-ル ]ァミノ } 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド（例示化 合物番号 1 88)
(150a) 4 クロ口— N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ベンゼンスルホンアミド
3, 5 ジメチルァ-リン（0. 81mL、 6. 60mmol)、塩化メチレン（16mL)、トリェチ ルァミン（1. 10mL、 7. 92mmol)、 4 ジメチルァミノピリジン（81mg、 0. 66mmol) 、 4 クロ口ベンゼンスルホ-ル クロライド（1. 67g、 7. 92mmol)を用いて、実施例 (140a)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的化合物（1. 43g、収率 73%)を得た。
(150b) 4 クロ口— N— (4 ホルミル 3, 5 ジメチルフエ-ル）ベンゼンスルホン アミド
実施例（150a)で製造した 4 クロロー N— (3, 5 ジメチルフエ-ル）ベンゼンスル ホンアミド（1. 43g、 4. 83mmol)、塩化メチレン（20mL)、塩化チタン（IV) (1. 06m L、 9. 67mmol)、ジクロロメチル メチル エーテル（0. 52mL、 5. 80mmol)を用い て、実施例（140b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、無色固体の目的 化合物（617mg,収率 39%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.55 (6H, s), 6.79 (2H, s), 6.84 (IH, brs), 7.45-
3
7.48 (2H, m), 7.78-7.82 (2H, m), 10.47 (IH, s)
(150c) (9aS)— 8 ァセチル— N— (4— { [ (4 クロロフヱ-ル)スルホ -ル]アミノ} —2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9— ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（250mg、 0. 72mmol)、実施例（150b)で製造した 4 クロロー N— (4 ホルミ ルー 3, 5 ジメチルフエ-ル）ベンゼンスルホンアミド（469mg、 1. 45mmol)、トリエ チルシラン（0. 23mL、 1. 45mmol)、トリフルォロ酢酸（0. l lmL、 1. 45mmol)お よびァセトニトリル（lOmL)を用いて、実施例（lb)に準じて反応および後処理を行な うことにより、黄色固体の目的化合物（332mg,収率 70%)を得た。
JH-NMR (DMSO, 400ΜΗζ): δ ppm: 1.67 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.56 (3H, s), 3.69 (3 H, s), 4.22-4.32 (2H, m), 6.08 (IH, brs), 6.31 (IH, s), 6.75 (IH, s), 7.61 (2H, d, J= 8.7Hz), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz), 8.15 (IH, m), 10.25 (IH, s)
MS (ESI) m/z: 653 (M+H)+。
(実施例 151) 4— [ ({ [ (9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ— 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 ィル]カルボ- ル}ァミノ)メチル] 1 ナフチル ジェチルカルバメート（例示化合物番号 1— 353) ( 15 la) 4 ホルミル 1 -ナフチル ジェチルカルバメート
4 ヒドロキシ一 1—ナフトアルデヒド（200mg, 1. 16mmol)をピリジン（5mL)に溶 解し、ジェチルカルバモイルクロリド（660 L, 5. 21mmol)をカ卩えて 50°Cで 1時間 撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（lOmL)をカ卩え、ジェチルエーテ ル（50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾 Xベ
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公知 [ジャーナノレ 'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (Journal of Organic Chemi stry)、 1962年、 27卷、 p. 1839— 1842]の 4 ヒドロキシ— 2, 3, 5, 6—テトラメチ ルベンズアルデヒド（0. 250g, 1. 40mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL) に溶解し、 0度にて水素化ナトリウム（0. 067g, 2. 81mmol)をカ卩えて窒素雰囲気下 で 30分撹拌した。さらに 2, 4 ジクロロべンジノレクロライド（0. 390mL, 2. 81mmol )を加え室温にて 30分攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液（25mL)を加 え、酢酸ェチル（20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 90Z10)を用いて精製することにより、 白色結晶の目的化合物（0. 473g,収率 98%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.22 (6H, s), 2.44 (6H, s), 4.48 (2H, s), 7.35 (1
3
H, dd, J=2.0, 8.3Hz), 7.44 (IH, d, J=2.0Hz), 7.66 (IH, d, J=8.3Hz), 10.62 (IH, s). MS (FAB) m/z: 337 (M+H)+
(152b) (9aS)— 8 ァセチル一 N— {4— [ (2, 4 ジクロロベンジル）ォキシ ]—2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチルー 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 450g, 1. 30mmol)、実施例（152a)で製造した 4— [ (2, 4 ジクロロベン ジル）ォキシ ]—2, 3, 5, 6—テトラメチルベンズアルデヒド（0. 465g, 1. 38mmol) 、トリエチルシラン（0. 830mL, 5. 21mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 401mL, 5. 21 mmol)、およびァセトニトリル（15mL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処 理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 558g,収率 64%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.33 (6H, s), 2.65 (3
3
H, s), 3.80 (3H, s), 4.63-4.70 (2H, m), 4.78 (2H, s), 6.02 (IH, s), 6.29 (IH, s), 6.74 (IH, brs), 7.35 (IH, dd, J=2.0, 8.3Hz), 7.43 (IH, d, J=2.0Hz), 7.71 (IH, d, J=8.3H z), 10.64 (IH, s), 18.83 (IH, s). MS (ESI) m/z: 666.1693 (M+H)
(実施例 153) (9aS) 8 ァセチノレー N— [4 （ベンジロキシ） 2, 3, 5, 6—テ トラメチルベンジル] 1 , 7 ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a メチル 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド（例示化合物番号 1— 171 )
(153a) 4- [ (2, 4 ジクロロベンジル）ォキシ ]—2, 3, 5, 6—テトラメチルベンズァ ルデヒド
公知 [ジャーナノレ 'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (Journal of Organic Chemi stry)、 1962年、 27卷、 p. 1839— 1842]の 4 ヒドロキシ— 2, 3, 5, 6—テトラメチ ルベンズアルデヒド（0. 300g, 1. 68mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL) に溶解し、 0度にて水素化ナトリウム（0. 081g, 3. 37mmol)をカ卩えて窒素雰囲気下 で 30分撹拌した。さらにべンジルブロマイド（0. 400mL, 3. 37mmol)をカ卩ぇ室温 にて 30分攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液 (25mL)を加え、酢酸ェ チル（20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 90Z10)を用いて精製することにより、白色結晶 の目的化合物（0. 428g,収率 95%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 2.25 (6H, s), 2.44 (6H, s), 4.74 (2H, s), 7.38 (1
3
H, d, J=7.3Hz), 7.42 (2H, t, J=7.3Hz), 7.49 (2H, d, J=7.3Hz), 10.62 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 269 (M+H)+
(153b) (9aS)— 8 ァセチルー N— [4— (ベンジロキシ）一 2, 3, 5, 6—テトラメチ ルベンジル]—1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 500g, 1. 45mmol)、実施例（153a)で製造した 4— (ベンジロキシ）— 2, 3 , 5, 6—テトラメチルベンズアルデヒド（0. 425g, 1. 58mmol)、トリエチルシラン（0 . 923mL, 5. 79mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 446mL, 5. 79mmol)、およびァセ トニトリル（15mL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより 、黄色固体の目的化合物（0. 695g,収率 80%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.32 (6H, s), 2.64 (3
3
H, s), 3.79 (3H, s), 4.60-4.71 (2H, m), 4.71 (2H, s), 6.01 (IH, s), 6.27 (IH, s), 6.70 (IH, brs), 7.34-7.42 (3H, m), 7.49 (2H, d, J=7.1Hz), 10.61 (IH, s), 18.78 (IH, s). MS (ESI) m/z: 598.2483 (M+H)+。
(実施例 154) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー 9 ォキソ N— [2, 3, 5, 6—テトラメチルー 4 （2 ペンチ-口キシ）ベンジ ル] 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 — 173)
(154a) 2, 3, 5, 6—テトラメチルー 4 （2 ペンチ-口キシ）ベンズアルデヒド 公知 [ジャーナノレ 'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (Journal of Organic Chemi stry)、 1962年、 27卷、 p. 1839— 1842]の 4 ヒドロキシ— 2, 3, 5, 6—テトラメチ ルベンズアルデヒド（0. 300g, 1. 68mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（6mL) に溶解し、 0度にて水素化ナトリウム（0. 081g, 3. 37mmol)をカ卩えて窒素雰囲気下 で 30分撹拌した。さらに 1—ブロモ 2 ペンチン（0. 345mL, 3. 37mmol)をカロえ 0度にて 30分攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液 (25mL)を加え、酢酸 ェチル（20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 90Z10)を用いて精製することにより、白色結 晶の目的化合物（0. 385g,収率 94%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.15 (3H, t, J=7.5Hz), 2.22-2.27 (2H, m), 2.26
3
(6H, s), 2.42 (6H, s), 4.41 (2H, t, J=2.2Hz), 10.60 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 245 (M+H)+
( 154b)実施例（la)で製造した（9aS)— 8 ァセチル 1, 7 ジヒドロキシ 3—メ トキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カル ボキサミド (0. 500g, 1. 45mmol)、実施例（154a)で製造した 2, 3, 5, 6—テトラメ チル一 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンズアルデヒド（0. 380g, 1. 56mmol)、トリェチ ルシラン（0. 923mL, 5. 79mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 446mL, 5. 79mmol)、 およびァセトニトリル（15mL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行な うことにより、黄色固体の目的化合物（0. 549g,収率 66%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.16 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.23-2.30 (
3
2H, m), 2.25 (6H, s), 2.30 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.35 (2H, t, J=2.2Hz), 4.58-4.68 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.68 (1H, brs), 10.60 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 574.2441 (M+H)+
(実施例 155) (9aS) 8 ァセチルー N— {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ] - 2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル }— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド（例示化 合物番号 1 174)
(155a) 4—[ (4 フルォロベンジル）ォキシ ] 2, 3, 5, 6—テトラメチルベンズアル デヒド
公知 [ジャーナノレ 'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (Journal of Organic Chemi stry)、 1962年、 27卷、 p. 1839— 1842]の 4 ヒドロキシ— 2, 3, 5, 6—テトラメチ ルベンズアルデヒド（（0. 300g, 1. 68mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（6mL) に溶解し、 0度にて水素化ナトリウム（0. 081g, 3. 37mmol)をカ卩えて窒素雰囲気下 で 30分撹拌した。さらに 4 フルォ口べンジルブロマイド（0. 420mL, 3. 37mmol) を加え 0度にて 30分攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液（25mL)を加 え、酢酸ェチル（20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 90Z10)を用いて精製することにより、 白色結晶の目的化合物（0. 450g,収率 93%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 2.23 (6H, s), 2.44 (6H, s), 4.70 (2H, s), 7.10 (2
3
H, t, J=8.6Hz), 7.45 (2H, dd, J=5.4Hz, J=8.6Hz), 10.62 (1H, s).
MS (EI) m/z: 286 (M+)
(155b) (9aS)— 8 ァセチルー N— {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ ]—2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル l, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9— ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 500g, 1. 45mmol)、実施例（155a)で製造した 4 [ (4 フルォロベンジ ル）ォキシ ]—2, 3, 5, 6—テトラメチルベンズアルデヒド（0. 450g, 1. 57mmol)、ト リエチルシラン（0. 923mL, 5. 79mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 446mL, 5. 79m mol)、およびァセトニトリル（15mL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処 理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（0. 616g,収率 69%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.32 (6H, s), 2.64 (3
3
H, s), 3.79 (3H, s), 4.60-4.70 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.01 (IH, s), 6.27 (IH, s), 6.71 (IH, brs), 7.08 (2H, t, J=8.6Hz), 7.45 (2H, dd, J=5.4Hz, J=8.6Hz), 10.61 (IH, s), 1 8.78 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 616.2377 (M+H)+。
(実施例 156) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー 9 ォキソ N— (2、 3, 5, 6—テトラメチルー 4 プロポキシベンジル） 9ーォ キソー 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 169)
(156a) 2、 3, 5, 6—テトラメチル一 4 プロポキシベンズアルデヒド
公知 [ジャーナノレ 'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (Journal of Organic Chemi stry)、 1962年、 27卷、 p. 1839— 1842]の 4 ヒドロキシ— 2, 3, 5, 6—テトラメチ ルベンズアルデヒド（0. 300g, 1. 68mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（6mL) に溶解し、 0度にて水素化ナトリウム（0. 081g, 3. 37mmol)をカ卩えて窒素雰囲気下 で 30分撹拌した。さらにノルマルプロピルアイオダイド（0. 329mL, 3. 37mmol)を 加え 0度にて 30分攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液（25mL)を加え、 酢酸ェチル（20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 90Z10)を用いて精製することにより、無 色油状の目的化合物（0. 370g,収率 100%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.09 (3H, t, J=7.2Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 2.22
3
(6H, s), 2.43 (6H, s), 3.65 (2H, t, J=6.7Hz), 10.60 (IH, s).
MS (EI) m/z: 220 (M+)
(156b) (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9 ォキソ N— (2、 3, 5, 6—テトラメチルー 4 プロポキシベンジル） 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 500g, 1. 45mmol)、実施例（156a)で製造した 2、 3, 5, 6—テトラメチル— 4 プロポキシベンズアルデヒド（0. 370g, 1. 68mmol)、トリエチルシラン（0. 923 mL, 5. 79mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 446mL, 5. 79mmol)およびァセトニトリ ル（20. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄 色固体の目的化合物（0. 606g,収率 76%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.08 (3H, t, J=7.2Hz), 1.75 (3H, s), 1.79-1.88 (
3
2H, m), 2.21 (6H, s), 2.30 (6H, s), 2.64 (3H, s), 3.62 (2H, t, J=6.7Hz), 3.77 (3H, s), 4.58-4.68 (2H, m), 6.00 (IH, s), 6.26 (IH, s), 6.66 (IH, brs), 10.60 (IH, s), 18.78 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 550.2427 (M+H)+
(実施例 157) (9aS— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 N— (4 ヒドロキシ一 2 , 3, 5, 6—テトラメチルベンジル） 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b , d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 168) 実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ
— 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 400g, 1. 16mmol)、公知 [ジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリー（Jou rnal of Organic Chemistry)、 1962年、 27卷、 p. 1839— 1842]の 4 ヒドロ キシ— 2, 3, 5, 6—テトラメチルベンズアルデヒド（0. 206g, 1. 16mmol)、トリェチ ルシラン（0. 738mL, 4. 63mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 357mL, 4. 63mmol)、
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1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.71 (3H, s), 1.91 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.62 (3
3
H, s), 3.59 (3H, s), 4.62 (2H, m), 5.01—5.13 (2H, m), 5.89 (1H, s), 6.16 (1H, s), 7.0 1 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=8.3Hz), 7.43 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.72 (1H, d, J=8.8Hz) , 7.81 (1H, d, J=8.3Hz), 8.11 (1H, d, J=8.7Hz), 11.16 (1H, s), 15.59 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 567 (M+H)+
(実施例 160) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ル一 9—ォキソ N— (2, 3, 6—トリメチル 4—プロポキシベンジル） 9—ォキソ - 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 1 32)
実施例（132b)で製造した（9aS)—8—ァセチル— 1, 7 ジヒドロキシ— N— (4— ヒドロキシ一 2, 3, 6 トリメチルベンジル） 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ一 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン— 4—カルボキサミド（0. 400g, 0. 811mmol )を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解させ、炭酸カリウム（0. 448g, 3. 24 mmol)、ノルマルプロピルアイオダイド（0. 316mL, 3. 24mmol)をカ卩えて、窒素雰 囲気下 50度で 12時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を 0度に冷却し、 0. 1N塩 酸（10mL)をカ卩えて酢酸ェチル（10mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:塩化メチレン Zメタノール =80/1〜40/1)を 用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物 (0. 228g,収率 53%)を得た。 1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.05 (3H, t, J=7.3Hz), 1.75 (3H, s), 1.79—1.85 (
3
2H, m), 2.17 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.90 (2H , t, J=6.3Hz), 4.54-4.64 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.26 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.63 (1H, brs), 10.60 (1H, s), 18.78 (1H, s). MS (ESI) m/z: 536.2287 (M+H)。
(実施例 161) (9aS)—8 ァセチノレ一 N— [4— (2—プチ-口キシ） 2, 3, 5, 6, テトラメチルベンジル] 1 , 7 ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a メチル 9 ォキ ソー 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 172)
(161a) 4—(2—プチ-口キシ）ー2, 3, 5, 6, ーテトラメチルベンズアルデヒド 公知 [ジャーナノレ 'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (Journal of Organic Chemi stry)、 1962年、 27卷、 p. 1839— 1842]の 4 ヒドロキシ— 2, 3, 5, 6—テトラメチ ルベンズアルデヒド（0. 300g, 1. 68mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（6mL) に溶解し、 0度にて水素化ナトリウム（0. 081g, 3. 37mmol)をカ卩えて窒素雰囲気下 で 30分撹拌した。さらに 1—ブロモ 2 ブチン（0. 304mL, 3. 37mmol)をカ卩ぇ 0 度にて 30分攪拌した。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液 (25mL)を加え、酢酸 ェチル（20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 90Z10)を用いて精製することにより、白色結 晶の目的化合物（0. 345g,収率 89%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.89 (3H, s), 2.25 (6H, s), 2.42 (6H, s), 4.37 (2
3
H, s), 10.60 (1H, s).
MS (EI) m/z: 230 (M+)
(161b) (9aS)— 8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 5, 6, —テト ラメチルベンジル] 1, 7 ジヒドロキシ 3—メトキシ一 9a—メチル 9 ォキソ 9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 500g, 1. 45mmol)、実施例（161a)で製造した 4ー（2—ブチ-ロキシ）ー2 , 3, 5, 6, —テトラメチルベンズアルデヒド（0. 345g, 1. 50mmol)、トリェチルシラ ン（0. 923mL, 5. 79mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 446mL, 5. 79mmol)およびァ セトニトリル（20. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうこと -
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TZ9SlC/900Zdf/X3d ζεε C6T810/.00Z OAV 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル
= 20Zl〜7Zl)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合物 (403mg ,収率 93%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 5.47 (2H, s), 7.01 (IH, d, J=7.8Hz), 7.32-7.36
3
(2H, m), 7.47 (IH, m), 7.59-7.65 (2H, m), 7.72 (IH, m), 7.93 (IH, d, J=7.8Hz), 8.4 4 (IH, d, J=8.3Hz), 9.33 (IH, d, J=8.8Hz), 10.22 (IH, s).
MS (EI) m/z: 296.0604 (M+)
(168b) (9aS)— 8 ァセチルー N— ( {4— [ (2 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナ フチル }メチル）一1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9 a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カノレボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（314mg, 0. 909mmol)、実施例（168a)で製造した 4 [ (3 クロ口ベンジル） ォキシ ]— 1—ナフトアルデヒド（396mg, 1. 33mmol)、トリエチルシラン（435 L, 2. 73mmol)、トリフルォロ酢酸（210 /z L, 2. 73mmol)およびァセトニトリル（10m L)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の 目的化合物（380mg,収率 67%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.96 (1
3
H, dd, J=5.2, 14.3Hz), 5.02 (IH, dd, J=5.2, 14.3z), 5.35 (2H, s), 5.99 (IH, s), 6.24 (lH,s), 6.83 (IH, d, J=7.9Hz), 7.18 (IH, brs), 7.26-7.33 (2H, m), 7.40-7.44 (2H, m) , 7.51-7.67 (3H, m), 8.05 (IH, d, J=7.9Hz), 8.43 (IH, d, J=7.9Hz), 10.63 (IH, s), 1 8.78 (IH, s).
MS (ESI+) m/z: 626.16218 (M+H)+。
(実施例 169) (9aS)— 8 ァセチルー N— ( {4— [ (3 クロ口一 4 フルォロベン ジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メチル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ— 9a—メチ ルー 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド（例示化 合物番号 1 431) (169a) 4— [ (3 クロ口一 4 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフトアルデヒド 窒素雰囲気下に水素化ナトリウム（97. Omg, 2. 22mmol)を N, N ジメチルホル ムアミド（10mL)に懸濁させ 0°Cに冷却した。 4ーヒドロキシ 1 ナフトアルデヒド（2 52mg, 1. 46mmol)をゆっくりとカロえ、 0°Cにて 30分間携枠した。さらに 4 （ブロモ メチル）一 2 クロ口一 1—フルォロベンゼン（480mg, 2. 15mmol)をカ卩え室温にて 3時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液（30mL)を加え、酢酸ェチル（50ml)で抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒 を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z 酢酸ェチル = 20/ 1〜 3Z 1 )を用 、て精製することにより、淡黄色固体の目的化合 物（371mg,収率 81%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 500MHz): δ ppm: 5.29 (2H, s), 6.97 (IH, d, J=7.8Hz), 7.22 (IH, t
3
, J=8.5Hz), 7.40 (IH, m), 7.58-7.62 (2H, m), 7.73 (IH, m), 7.92 (IH, d, J=8.3Hz), 8 .37 (IH, d, J=8.8Hz), 9.32 (IH, d, J=8.8Hz), 10.23 (IH, s).
MS (EI) m/z: 314.0511 (M+)
(169b) (9aS)— 8 ァセチルー N— ({4— [ (3 クロ口一 4 フルォロベンジル）ォ キシ]—1—ナフチル }メチル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ— 9a—メチル—9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（312mg, 0. 904mmol)、実施例（169a)で製造した 4— [ (3 クロ口— 4 フル ォロベンジル）ォキシ ]— 1—ナフトアルデヒド（366mg, 1. 16mmol)、トリエチルシ ラン（435 L, 2. 73mmol)、トリフルォロ酢酸（210 L, 2. 73mmol)およびァセト 二トリル（10mL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、 黄色固体の目的化合物（307mg,収率 53%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.68 (3H, s), 4.96 (1
3
H, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.02 (IH, dd, J=5.2, 14.7Hz), 5.18 (2H, s), 5.99 (IH, s), 6.2 4 (IH, s), 6.78 (IH, d, J=7.9Hz), 7.15-7.22 (2H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.50-7.60 ( 3H, m), 8.05 (IH, d, J=7.9Hz), 8.35 (IH, d, J=8.3Hz), 10.63 (IH, s), 18.79 (IH, s). MS (ESI+) m/z: 644.15188 (M+H)
(実施例 170) (9aS)—8 ァセチル一 N— (4— { [ (2, 4 ジクロロフエ-ル)スル ホ -ル]アミノ}ベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキ ソー 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 26)
( 170a)メチル 4—{ [ (2, 4 ジクロロフエ-ル)スルホ -ル]ァミノ }ベンゾエート メチル 4 ァミノべンゾエート（1. 00g, 6. 62mmol)を塩化メチレン（30mL)、ピリ ジン（lmL)に溶解し、 0度にて 2, 4 ジクロロベンゼンスルホユルク口ライド（1. 00g , 6. 62mmol)をカ卩えた。窒素雰囲気下で室温まで昇温した後、 1時間撹拌した。反 応終了後、塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 (40mL)をカ卩え、酢酸ェチル（50mL)で抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン = 50 Z50)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物（2. 14g,収率 90%)を 得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 3.85 (3H, s), 7.13 (2H, d, J=9.0Hz), 7.14 (IH, b
3
rs), 7.32 (IH, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.48 (IH, d, J=2.0Hz), 7.89 (2H, d, J=9.0Hz), 7.98 (IH, d, J=8.6Hz).
MS (FAB) m/z: 360 (M+H)+
(170b) 2, 4 ジクロロ一 N— [4— (ヒドロキシメチル）フエ-ル]ベンゼンスルフォン アミド
実施例（170a)で製造したメチル 4— (1, 3 ジォキサン— 2—ィル）—2, 3, 5 ト リメチルベンゾエート（2. 14g, 5. 94mmol)をテトラヒドロフラン（60mL)に溶解し、 0 度にて水素化リチウムアルミニウム（0. 676g, 17. 8mmol)をゆっくり加えた。窒素 雰囲気下、 0度にて 30分撹拌した後、希塩酸水溶液 (40mL)、酢酸ェチル（30mL) を加えて 1時間室温で撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、乾燥させることで、黄色油状の目的粗 生成物（1. 97g)を得た。
( 170c) 4— { [ (2, 4 ジクロロフヱ-ル)スルホ -ル]ァミノ }ベンズアルデヒド 実施例（170b)で製造した 2, 4 ジクロロ一 N— [4— (ヒドロキシメチル)フエ-ル] ベンゼンスルフォンアミド（1. 97g)をクロ口ホルム（60mL)に溶解後、二酸化マンガ ン（7. 75g, 89. lmmol)をカ卩えて、窒素雰囲気下室温にて 1. 5時間撹拌した。二 酸ィ匕マンガンを濾別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル =80Z20〜60Z40)を用いて精 製することにより、茶褐色固体の目的化合物（1. 31g,収率 67%, 2工程)を得た。 JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 7.25 (2H, d, J=8.6Hz), 7.30 (IH, brs), 7.38 (IH,
3
dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.51 (IH, d, J=2.0Hz), 7.77 (2H, d, J=8.6Hz), 8.05 (IH, d, J=8.6 Hz), 9.88 (IH, s).
MS (FAB) m/z: 330 (M+H)+
(170d) (9aS)— 8 ァセチル— N— (4— { [ (2, 4 ジクロロフヱ-ル)スルホ -ル] ァミノ }ベンジル） 1 , 7 ジヒドロキシ一 3 メトキシ一 9a メチル 9 ォキソ 9 , 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カノレボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（0. 136g, 0. 397mmol)、実施例（170c)で製造した 4— { [ (2, 4 ジクロロフ ェ -ル)スルホ -ル]アミノ}ベンズアルデヒド（0. 137g, 0. 397mmol)、トリエチルシ ラン（0. 253mL, 1. 59mmol)、トリフルォロ酢酸（0. 122mL, 1. 59mmol)および ァセトニトリル（15. OmL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうこ とにより、黄色固体の目的化合物（0. 187g,収率 72%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.48—4.
3
60 (2H, m), 5.98 (IH, s), 6.32 (IH, s), 7.00 (IH, brs), 7.07 (2H, d, J=8.3Hz), 7.21 ( 2H, d, J=8.3Hz), 7.29 (IH, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.35 (IH, brs), 7.50 (IH, d, J=2.0Hz) , 7.90 (IH, d, J=8.6Hz), 10.71 (IH, s), 18.78 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 659.0679 (M+H)+。
(実施例 171) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1—492) 実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（290mg, 0. 840mmol)、公知 Clournal of Chemical Society Perkin T ransactions 1、 1972年、 p. 892— 894]の 2, 4 ジメチル— 1—ナフトアルデヒド (155mg, 0. 841mmol)、トリエチルシラン（410 L, 2. 54mmol)、トリフルォロ酢 酸（195 L, 2. 53mmol)およびァセトニトリル（lOmL)を用いて、実施例 10に準じ て反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（312mg,収率 73 %)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.64 (3
3
H, s), 2.68 (3H, s), 3.62 (3H, s), 5.02 (1H, dd, J=14.2, 4.4Hz), 5.09 (1H, dd, J=14.2 , 4.4Hz), 6.01 (1H, s), 6.22 (1H, s), 6.99 (1H, m), 7.21 (1H, s), 7.50 (1H, m), 7.56 ( 1H, m), 8.01 (1H, brd, J=7.3Hz), 8.12 (1H, brd, J=7.8Hz), 10.62 (1H, s), 18.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 514.18862 (M+H)+。
(実施例 172) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (6 フルオロー 2—メチル—1—ナフ チル)メチル ] 1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 547) ( 172a) 2 ブロモ 6 フルォロ 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1―カルボアルデヒド N, N—ジメチルホルムアミド（1. 45mL, 18. 6mmol)、クロ口ホルム（30mL)の溶 液に 0度にて臭化りん（1. 45mL, 15. 3mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下 0度 にて 2時間撹拌した。その後、公知 Ciournal of Medicinal Chemistry 、 1995 年、 38卷、 p. 2202— 2216]の 6 フルォロ 3, 4 ジヒドロナフタレン— 2 (1H)— オン（637mg, 3. 88mmol)のクロ口ホルム（10mL)溶液を 0度にて加え、室温まで 昇温させた後に加熱還流しながら 2時間撹拌した。反応終了後、反応液を 0度まで冷 却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL)を滴下し、塩化メチレン（50mL )で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、得られた淡黄色油状の粗精製物をそのまま次の反応に使用した (172b) 2-ブロモ 6 フルォロ 1 ナフトアルデヒド
実施例（ 172a)で製造した 2 ブロモ 6 フルォロ 3, 4 ジヒドロナフタレン 1一力ノレボアノレデヒド（990mg, 3.88mmol)をトノレェン（30mL)【こ溶解し、 2, 3 ジ クロ口一 5, 6 ジシァノ一 1, 4 ベンゾキノン（2. 20g, 9. 69mmol)をカ卩えて、加熱 還流しながら 72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Zトルエン = 10/1)を 用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（333mg,収率 34%, 2工程)を 得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 7.38-7.46 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=8.6Hz), 7.80
3
(1H, d, J=9.0Hz), 9.13 (1H, dd, J=5.5, 9.4Hz), 10.71 (1H, s).
(172c) 2-メチル 6 フルォロ 1 ナフトアルデヒド
実施例（ 172b)で製造した 2 ブロモ 6 フルォロ 1 ナフトアルデヒド（330m g, 1. 30mmol)をトルエン（13mL)に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラ ジゥム（45mg, 0. 039mmol)、テトラメチルチン（540 /z L, 3. 40mmol)をカ卩えて、 加熱還流しながら 6時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、減圧下 溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキ サン Z酢酸ェチル = 10/1)を用いて精製することにより、淡黄色固体の目的化合 物（232mg,収率 95%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.80 (3H, s), 7.34-7.44 (3H, m), 7.86 (1H, d, J
3
-8.3 Hz), 9.05(1H, dd, J=5.9, 9.3Hz), 10.90 (1H, s).
MS (EI) m/z: 188 (M+).
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実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（420mg, 1. 22mmol)、実施例（172c)で製造した 2—メチルー 6 フルオロー 1—ナフトアルデヒド（230mg, 1. 22mmol)、トリエチルシラン（590 L, 3. 65mm 、 ¾ ^ 4 —" [— crn^— 9— ^ — s (3ε ζ ΐ )
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2, 6 ジメチルナフタレン（1. Og, 6. 40mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（7 OmL)に溶解し、 N—ブロモスクシンイミド（1. 14g, 6. 41mmol)をカ卩えて、室温で 1 1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（50mL)を加え、へキサン（lOOmL)で抽 出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン)を用いて精製することにより、白 色固体の目的化合物（1. 29g,収率 86%)を得た。
(174b) 2, 6 ジメチルー 1 ナフトアルデヒド
実施例（174a)で製造した 1ーブロモー 2, 6 ジメチルナフタレン（1. 29g, 5.49 mmol)をテトラヒドロフラン（50mL)に溶解し、 78°Cにてブチルリチウム（2. 71M へキサン溶液， 3. 50mL, 9. 49mmol)を滴下し、そのまま 30分間撹拌した。更に N , N—ジメチルホルムアミド（2. OOmL, 25. 8mmol)を滴下し、室温まで昇温しなが ら 2時間撹拌した。飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（50mL)をカ卩え、ジェチルエーテル (lOOmL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 5Z1)を用いて精製することにより、白色固体の目的化合物（352mg,収率 35%)を 得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.50 (3H, s), 2.80 (3H, s), 7.29 (IH, d, J=8.6Hz
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), 7.44 (IH, dd, J=2.0, 9.0Hz), 7.58 (IH, s), 7.84 (IH, d, J=8.6Hz), 8.85 (IH, d, J=9 .0Hz), 10.92 (IH, s).
MS (EI) m/z: 184 (M+).
(174c) (9aS)— 8 ァセチル一 N— [ (2, 6 ジメチル一 1—ナフチル)メチル ]—1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（370mg, 1. 07mmol)、実施例（174b)で製造した 2, 6 ジメチル— 1—ナフト アルデヒド（200mg, 1. O9mmol)、トリェチルシラン（520 L, 3. 22mmol)、トリフ +n) fsi： ζ/ω (m) sn
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 1-98 C6T810/.00Z OAV ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1— 552) (179a) 4—（2 クロロフヱ二ノレ）ブタナーノレ
1—クロ口一 2 ョードベンゼン（3. 14mL, 25. 7mmol)を N, N ジメチルホルム アミド（30mL)に溶解し、 3 ブテン一 1—オール（3. 30mL, 38. 3mmol)、テトラ ブチルアンモ-ゥムクロリド（7. 15g, 25. 7mmol)、炭酸水素ナトリウム（5. 40g, 64 . 3mmol)および酢酸パラジウム（175mg, 0. 779mmol)を加えて 55°Cで 18時間 撹拌した。反応終了後、反応液に水（50mL)をカ卩え、ジェチルエーテル（lOOmL) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へ キサン Z酢酸ェチル = 10/1)を用いて精製することにより、褐色油状の目的化合物 (3. 82g,収率 81%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.99 (2H, m), 2.50 (2H, t, J=7.4Hz), 2.79 (2H, t
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(179b) 4— (2 クロ口フエ-ル）ブタノイツクアシッド
実施例（179a)で製造した 4一（2 クロ口フエニル）ブタナールをターシャリーブタノ ール（40mL)、水（10mL)に溶解し、 0°Cにて 2—メチルー 2 ブテン（10. OmL, 9 4. 4mmol)、リン酸二水素ナトリウム二水和物（3. 66g, 23. 5mmol)、および亜塩 素酸ナトリウム（8. 40g, 74. 3mmol)をカ卩えて室温で 4時間撹拌した。 2N塩酸（30 mL)をカ卩え、酢酸ェチル（lOOmL)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、得られた残渣をそのまま次の反応に使用した。
(179c) 5 クロ口一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1 (2H)—オン
実施例（ 179b)で製造した 4— (2 クロ口フエ-ル)ブタノイツクアシッドの粗精製物 を塩ィ匕チォニル（50mL)に溶解し、加熱還流しながら 2時間撹拌した。反応終了後、 反応溶液を減圧下留去し乾燥させた。得られた粗生成物を塩化メチレン（lOOmL) に溶解し、 0度にて塩化アルミニウム（2. 60g, 19. 5mmol)をカ卩え、室温にて 19時 間撹拌させた。反応終了後、反応液に水（lOOmL)を加え、塩化メチレン（lOOmL) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へ キサン）を用いて精製することにより、褐色固体の目的化合物（2. 39g,収率 90%, 2 工程)を得た。
( 179d) 1 ブロモ 5 クロ口一 3, 4 ジヒドロナフタレン 2 カルボアルデヒド
N, N—ジメチルホルムアミド（3. 60mL, 46. 3mmol)、クロ口ホルム（120mL)の 溶液に 0度にて臭化りん（3. 80mL, 40. Ommol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下 0 度にて 2時間撹拌した。その後、実施例（179c)で製造した 5 クロ口一 3, 4 ジヒド ロナフタレン 1 (2H)—オン（2. 39g, 13. 2mmol)のクロ口ホルム（10mL)溶液を 0度にてカ卩え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら 5時間撹拌した。反応終了 後、反応液を 0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200mL)を滴 下し、塩化メチレン（20mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた淡黄色油状の粗精製物を そのまま次の反応に使用した。
( 179e) 1 ブロモ 5 クロ口一 2 ナフトアルデヒド
実施例（ 179d)で製造した 1 -ブロモ 5 クロ口一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 2 - カルボアルデヒドの粗精製物をトルエン（250mL)に溶解し、 2, 3 ジクロロー 5, 6 —ジシァノ一 1, 4 ベンゾキノン（7. 50g, 33. Ommol)を加えて、加熱還流しなが ら 4日間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー (溶出溶媒：へキサン Zトルエン = 90Z10〜70Z30)を用いて精製する こと〖こより、白色固体の目的化合物（546mg,収率 15%, 2工程)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 7.58 (1H, dd, J=7.8, 8.2Hz), 7.76 (1H, d, J=7.8
3
Hz), 8.01 (1H, d, J=8.6Hz), 8.33 (1H, d, J=8.2Hz), 8.46 (1H, d, J=8.6Hz), 10.64 (1 H, s).
( 179f) 1—ブロモー 5 クロロー 2—メチノレナフタレン
実施例（ 179e)で製造した 1 -ブロモ 5 クロ口 2 ナフトアルデヒド（546mg, 2. Olmmol)をジエチレングリコール（20mL)に懸濁し、水酸化カリウム（340mg, 6 . 06mmol)、ヒドラジン一水和物（280 /z L, 5. 14mmol)をカ卩え、 180°Cで 1. 5時 間撹拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水（20mL)を力卩ぇジェチルエーテル（5 OmL)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し •(s 'Ηΐ) 28"8ΐ '(s 'Ηΐ) 39 ΐ '(zH8"8=f 'Ρ 'Ηΐ) IZ'S '(ΖΗ8 •8=1" 'Ρ 'Ηΐ) 90·8 '(ZHS- =f 'Ρ 'Ηΐ) 9S'Z '(ω 'ΗΖ) SVL-ZVL '(ω 'Ηΐ) 90· '(s Ήΐ) ε Ζ'9 '(s 'Ηΐ) ΐ0·9 'Wfl 'Z'f=i 'PP 'Ηΐ) ITS '^ΗΖ^Ι 'Ζ' =ί 'ΡΡ 'Ηΐ) W 'Η ε) Ζ9 '(s Ήε) wz '(s Ήε) wz '(s Ήε)
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 9£ C6T810/.00Z OAV MS (ESI) m/z: 534.12980 (M+H)。
(実施例 180) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (4 フルオロー 2—メチル—1—ナフ チル)メチル ] 1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 545) ( 180a) 4 フルォロ 2 メチル 1 ナフトアルデヒド
N, N, N，一トリメチルエチレンジァミン（21mL, 162mmol)をテトラヒドロフラン（8 OOmL)に溶解し、 30oCにてブチノレジチウム（2. 67Mへキサン溶液， 60. OmL, 1 60mmol)を滴下した。 30分間撹拌した後、 30°Cにて 4 フルオロー 1 ナフトァ ルデヒド（23. 5g, 135mmol)を加え、 30分間撹拌した。 78°Cまで冷却した後、ブ チルリチウム（2. 67Mへキサン溶液， 151mL, 403mmol)を滴下し、 0°Cまで昇温 しながら 6時間撹拌した。更〖こ 0°C〖こてョードメタン（67. OmL, 1. 08mol)を加え、室 温まで昇温し 24時間撹拌した。反応液に 1N塩酸（500mL)をカ卩え、ジェチルエー テル（500mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ヱチル = 10/1)を用いて精製した後、得られた粗精 製物をへキサンで再結晶することにより、白色固体の目的化合物（5. 70g,収率 23 %)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.82 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=10.6Hz), 7.55 (1H,
3
m), 7.67 (1H, m), 8.10 (1H, d, J=7.4Hz), 9.04 (1H, brd, J=8.6Hz), 10.85 (1H, s). MS (EI) m/z: 188 (M+).
(180b) (9aS) -8-ァセチル N— [ (4 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メ チル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（12. 6g, 36. 5mmol)、実施例（180a)で製造した 4 フルオロー 2—メチルー 1 —ナフトアルデヒド（5. 70g, 30. 3mmol)、トリエチルシラン（15. OmL, 92. 9mmo 1)、トリフルォロ酢酸（7. OmL, 90. 8mmol)およびァセトニトリル（300mL)を用いて 、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（ 14. 4g,収率 92%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.63 (3
3
H, s), 5.00 (IH, dd, J=4.8, 14.3Hz), ), 5.08 (IH, dd, J=4.8, 14.3Hz), 6.01 (IH, s), 6 .24 (IH, s), 7.03 (IH, m), 7.05 (IH, d, J=ll.lHz), 7.52 (IH, m), 7.61 (IH, m), 8.08 -8.13 (2H, m), 10.66 (IH, s), 18.84 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 518.16034 (M+H)+。
(実施例 181) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (7 クロ口 2—メチル—1—ナフチ ル)メチル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1— 554) (181a) 4- (4ークロロフヱ-ル）ブタナール
1—クロ口一 4 ョードベンゼン（6. 13g, 25. 7mmol)、 3 ブテン一 1—オール（3 . 30mL, 38. 3mmol)、テトラブチルアンモ -ゥムクロリド（7. 15g, 25. 7mmol)、 炭酸水素ナトリウム（5. 40g, 64. 3mmol)、酢酸パラジウム（175mg, 0. 779mmol )および N, N—ジメチルホルムアミド（30mL)を用いて、実施例（179a)に準じて反 応および後処理を行なうことにより、褐色油状の目的化合物（3. 40g,収率 72%)を 得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.94 (2H, m), 2.46 (2H, t, J=7.4Hz), 2.63 (2H, t
3
, J=7.4Hz), 7.08-7.13 (2H, m), 7.23-7.29 (2H, m), 9.77 (IH, s).
(18 lb) 4— (4 クロ口フエ-ル）ブタノイツクアシッド
実施例（18 la)で製造した 4一（4 クロ口フエ-ル）ブタナール、 2—メチルー 2 ブ テン（10. OmL, 94. 4mmol)、リン酸二水素ナトリウム二水和物（3. 66g, 23. 5m mol)、亜塩素酸ナトリウム（8. 40g, 74. 3mmol)、ターシャリーブタノール（40mL) および水（lOmL)を用いて、実施例（179b)に準じて反応および後処理を行なうこと により、 目的化合物の粗精製物を得た。そのまま次の反応に使用した。
(181c) 7 クロ口一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1 (2H)—オン
実施例（181b)で製造した 4— (4 クロ口フエ-ル)ブタノイツクアシッドの粗精製物 、塩化チォ-ル（60mL)、塩化アルミニウム（4. OOg, 30. Ommol)および塩化メチ
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 89ε C6T810/.00Z OAV mol)、炭酸水素ナトリウム（5. 40g, 64. 3mmol)、酢酸パラジウム（175mg, 0. 77 9mmol)および N, N—ジメチルホルムアミド（30mL)を用いて、実施例（179a)に準 じて反応および後処理を行なうことにより、褐色油状の目的化合物（3. 19g,収率 75 %)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.94 (2H, m), 2.45 (2H, t, J=7.4Hz), 2.63 (2H, t
3
, J=7.4Hz), 6.95-7.02 (2H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 9.77 (1H, s).
( 182b) 4— (4 フルオロフェ -ル）ブタノイツクアシッド
実施例（182a)で製造した 4一（4 フルオロフェ -ル）ブタナール、 2—メチルー 2 ーブテン（10. OmL, 94. 4mmol)、リン酸二水素ナトリウム二水和物（3. 66g, 23. 5mmol)、亜塩素酸ナトリウム（8. 40g, 74. 3mmol)、ターシャリーブタノール（40m L)および水（1 OmL)を用いて、実施例（179b)に準じて反応および後処理を行なう ことにより、 目的化合物の粗精製物を得た。そのまま次の反応に使用した。
(182c) 7 フノレオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン 1 (2H)—オン
実施例（182b)で製造した 4— (4 フルオロフェ -ル)ブタノイツクアシッドの粗精製 物、塩化チォ -ル（80mL)、塩化アルミニウム（5. 50g, 41. 2mmol)および塩化メ チレン（150mL)を用いて、実施例（179c)に準じて反応および後処理を行なうこと により、褐色固体の目的化合物（3. 83g,収率 74%, 2工程)を得た。
(182d) 1—ブロモ 7 フルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン一 2—カルボアルデヒド 実施例（182c)で製造した 7 フルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン 1 (2H)—ォ ン（3. 83g, 23. 3mmol)、N, N—ジメチルホルムアミド（5. 60mL, 72. Ommol)、 臭化りん（5. 60mL, 59. Ommol)およびクロ口ホルム（200mL)を用いて、実施例（ 179d)に準じて反応および後処理を行なうことにより、褐色固体の粗精製物を得た。 ( 182e) 1—ブロモー 7 フルォロ 2 ナフトアルデヒド
実施例（ 182d)で製造した 1ーブロモー 7 フルォロ 3 , 4 ジヒドロナフタレン 2—カルボアルデヒドの粗精製物、 2, 3 ジクロロ 5, 6 ジシァノー 1, 4 ベンゾ キノン（11. lg, 48. 9mmol)および 1, 2 ジクロロェタン（250mL)を用いて、実施 例（179e)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物（1 . 51g,収率 26%, 2工程)を得た。 //:/ O Ϊί9ε900ί1£ ε6ϊ8ϊο/-οοίAV 09ε
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1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.74 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.63 (3H, s), 3.67 (3
3
H, s), 4.97 (1H, dd, J=4.8, 14.3Hz), 5.03 (1H, dd, J=4.8, 14.3Hz), 6.01 (1H, s), 6.2 3 (1H, s), 6.97 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=8.3Hz), 7.68-7.73 (2H, m), 7. 81 (1H, dd, J=5.9, 9.1Hz), 10.62 (1H, s), 18.78 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 518.15792 (M+H)+。
(実施例 183) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (5 フルオロー 2—メチル—1—ナフ チル)メチル ] 1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 546) (183a) 4—（2 フルオロフヱ-ル）ブタナール
1—フルオロー 2 ョードベンゼン（3. OOmL, 25. 7mmol)、 3 ブテン一 1—ォ ール（3. 30mL, 38. 3mmol)、テトラブチルアンモ -ゥムクロリド（7. 15g, 25. 7m mol)、炭酸水素ナトリウム（5. 40g, 64. 3mmol)、酢酸パラジウム（175mg, 0. 77 9mmol)および N, N—ジメチルホルムアミド（30mL)を用いて、実施例（179a)に準 じて反応および後処理を行なうことにより、褐色油状の目的化合物（3. 54g,収率 83 %)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.96 (2H, m), 2.48 (2H, t, J=7.4Hz), 2.70 (2H, t
3
, J=7.4Hz), 6.99-7.10 (2H, m), 7.15-7.22 (2H, m), 9.77 (1H, s).
( 183b) 4— ( 2 フルオロフェ -ル）ブタノイツクアシッド
実施例（183a)で製造した 4一（2 フルオロフェ -ル）ブタナール、 2—メチルー 2 ーブテン（10. OmL, 94. 4mmol)、リン酸二水素ナトリウム二水和物（3. 66g, 23. 5mmol)、亜塩素酸ナトリウム（8. 40g, 74. 3mmol)、ターシャリーブタノール（40m L)および水（1 OmL)を用いて、実施例（179b)に準じて反応および後処理を行なう ことにより、 目的化合物の粗精製物を得た。そのまま次の反応に使用した。
(183c) 5 フノレオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1 (2H)—オン
実施例（183b)で製造した 4— (2 フルオロフェ -ル)ブタノイツクアシッドの粗精製 物、塩化チォ -ル（80mL)、塩化アルミニウム（4. 76g, 35. 7mmol)および塩化メ チレン（150mL)を用いて、実施例（179c)に準じて反応および後処理を行なうこと により、淡黄色固体の目的化合物（3. 12g,収率 69%, 2工程)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.16 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=6.3Hz), 2.96 (2H, t
3
, J=6.3Hz), 7.20-7.32 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=7.4Hz).
(183d) 1—ブロモ 5 フルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン一 2—カルボアルデヒド 実施例（183c)で製造した 5 フルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン 1 (2H)—ォ ン（3. 12g, 19. Ommol)、N, N—ジメチルホルムアミド（4. 50mL, 57. 9mmol)、 臭化りん（4. 50mL, 47. 4mmol)およびクロ口ホルム（200mL)を用いて、実施例（ 179d)に準じて反応および後処理を行なうことにより、褐色固体の粗精製物を得た。 ( 183e) 1—ブロモー 5 フルォロ 2 ナフトアルデヒド
実施例（183d)で製造した 1 ブロモ 5 フルォロ 3, 4 ジヒドロナフタレン 2—カルボアルデヒドの粗精製物、 2, 3 ジクロロ 5, 6 ジシァノー 1, 4 ベンゾ キノン（9. 06g, 39. 9mmol)および 1, 2 ジクロロェタン（250mL)を用いて、実施 例（179e)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の目的化合物（9 25mg,収率 19%, 2工程）を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 7.36 (1H, dd, J=8.6, 10.6Hz), 7.61 (1H, m), 7.9
3
6 (1H, d, J=8.6Hz), 8.14 (1H, d, J=8.6Hz), 8.29 (1H, d, J=8.6Hz), 10.64 (1H, s). ( 183f) 1 ブロモ 5 フルォロ 2 メチルナフタレン
実施例（ 183e)で製造した 1 ブロモ 5 フルォロ 2 ナフトアルデヒド（925m g, 3. 66mmol)を塩化メチレン（40mL)に溶解し、トリス（ペンタフルォロフエ-ル）ボ ラン（2. 06g, 4. 02mmol)、トリエチルシラン（5. 90mL, 36. 5mmol)を加えて室 温で 17時間撹拌した。反応溶液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (溶出溶媒:へキサン)を用いて精製することにより、無色油状の目的 化合物（428mg,収率 49%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.63 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J=8.6, 10.6Hz), 7.38
3
(1H, d, J=8.6Hz), 7.42-7.49 (1H, m), 7.96 (1H, d, J=8.2Hz), 8.05 (1H, d, J=8.6Hz). ( 183g) 5 フルォロ 2 メチル 1 ナフトアルデヒド
実施例（ 183f )で製造した 1 ブロモ 5 フルォロ 2—メチルナフタレン（428m g, 1. 79mmol)、ブチルリチウム（2. 71Mへキサン溶液， 1. OOmL, 2. 71mmol)
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(0()ェ^ΐ,ε卜 6ο9人^^^::ヽ",ヽヽ，ヽπποπ ώ4| - ., 9. 34mL, 107mmol)を室温にてゆっくりと滴下し、 2時間撹拌した。反応終了後、 反応溶液を減圧下留去し乾燥させた。得られた粗生成物を再び塩化メチレン (200 mL)に溶解し、 0度にて塩化アルミニウム（19. 5g, 146mmol)をカ卩えた。室温にて 15分撹拌させた後に、メチレンガスをゆっくり吹き込みそのまま室温にて 1. 5時間撹 拌させた。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液（150mL)を加え、塩化メチレン（20 OmL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： へキサン = 70Z30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物（16. Og, 収率 100%, 2工程)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.54 (2H, t, J=6.7Hz), 3.05 (2H, t, J=6.7Hz), 3.
3
55 (2H, s), 6.89-6.97 (2H, m), 7.08 (1H, dd, J=5.5, 8.2Hz).
( 184b) 2 ブロモ 7 フルォロ 3 , 4 ジヒドロナフタレン一 1 カルボアルデヒド Ν, Ν—ジメチルホルムアミド（22. 7mL, 292mmol)、クロ口ホルム（200mL)の溶 液に 0度にて臭化りん（23. lmL, 243mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下 0度 にて 2時間撹拌した。その後、実施例（184a)で製造した 7 フルォロ一 3, 4 ジヒド ロナフタレン 2 (1H)—オン（16. Og, 97. 3mmol)のクロ口ホルム（lOOmL)溶液 を 0度にてゆっくりとカ卩え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら 2時間撹拌した 。反応終了後、反応液を 0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30 OmL)をゆっくり加え、塩化メチレン（150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン = 90Z10)を用いて精製するこ とにより、黄色結晶の目的化合物（19. 5g,収率 78%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.86 (2H, t, J=7.6Hz), 3.03 (2H, t, J=7.6Hz), 6.
3
93 (1H, ddd, J=2.4, 8.2, 10.6Hz), 7.10 (1H, dd, J=5.9, 8.2Hz), 7.81 (1H, dd, J=2.4, 10.6Hz), 10.29 (1H, s).
MS (EI) m/z: 254 (M+).
( 184c) 2 ブロモー 7 フルォロ 1 ナフトアルデヒド
実施例（ 184b)で製造した 2 ブロモ 7 フルォロ 3, 4 ジヒドロナフタレン 1—力ノレボアノレデヒド（19. 5g, 76. 4mmol)をトノレェン（300mL)【こ溶解し、 2, 3— ジクロロ一 5, 6 ジシァノー 1, 4 ベンゾキノン（26. Og, 115mmol)を加えて、カロ 熱還流しながら 72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Zトルエン = 90Z10 〜70Z30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物（12. Og,収率 62 %)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 7.37 (1H, ddd, J=2.4, 8.8, 10.3Hz), 7.68 (1H, d,
3
J=8.3Hz), 7.85 (1H, dd, J=5.9, 8.8Hz), 7.87 (1H, d, J=8.3Hz), 8.91 (1H, dd, J=2.4, 11.7Hz), 10.75 (1H, s).
MS (EI) m/z: 252 (M+).
( 184d) 2 ェチル 7 フルォロ 1 ナフトアルデヒド
実施例（184c)で製造した 2 ブロモ 7 フルォロ 1 ナフトアルデヒド（12. 0 g, 76. 4mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（150mL)に溶解し、テトラキス（トリフ ェ-ルホスフィン）パラジウム（2. 74g, 2. 37mmol)、テトラェチルチン（11. 3mL, 56. 9mmol)を加えて、 120度にて 2時間撹拌した。反応終了後、反応液を 0度まで 冷却した後に、水（lOOmL)をゆっくり加え、酢酸ェチル（120mL)で抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 100Zl〜50Zl)を用いて精製することにより、黄色シロップの目的化合物（6. 0 g,収率 63%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 1.38 (3H, t, J=7.8Hz), 3.18 (2H, q, J=7.8Hz), 7.
3
29 (1H, ddd, J=2.5, 8.8, 10.8Hz), 7.34 (1H, d, J=8.8Hz), 7.82 (1H, dd, J=5.9, 8.8Hz ), 7.98 (1H, d, J=8.8Hz), 8.84 (1H, dd, J=2.5, 11.7Hz), 10.85 (1H, s).
MS (EI) m/z: 202 (M+).
( 184e) ( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7 フルォロ 1 ナフチル)メ チル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ 呦^；^！！目 眢^^^^ ^；^^^！慰ェ ^ ^ 。^: ^^^:!^^
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 99ε C6T810/.00Z OAV Ή-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 2.55 (2H, t, J=6.8Hz), 3.06 (2H, t, J=6.8Hz), 3.
3
58 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 6.73 (1H, ddd, J=2.4, 9.3, 9.3Hz).
MS (EI) m/z: 182 (M+).
(185b) 2 ブロモ 5, 7 ジフルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1—カルボアル デヒド
N, N—ジメチルホルムアミド（2. 41mL, 31. Ommol)、クロ口ホルム（40mL)の溶 液に 0度にて臭化りん（2. 45mL, 25. 8mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下 0度 にて 2時間撹拌した。その後、実施例（185a)で製造した 5, 7 ジフルォ口一 3, 4— ジヒドロナフタレン一 2 (1H)—オン（1. 88g, 10. 3mmol)のクロ口ホルム（15mL)溶 液を 0度にてゆっくりとカ卩え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら 2時間撹拌し た。反応終了後、反応液を 0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (6 OmL)をゆっくり加え、塩化メチレン（60mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン = 90Z10)を用いて精製することに より、黄色結晶の目的化合物（1. 79g,収率 63%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.89 (2H, t, J=7.8Hz), 3.04 (2H, t, J=7.8Hz), 6.
3
77 (1H, ddd, J=2.4, 8.8, 9.3Hz), 7.68 (1H, dd, J=2.4, 10.3Hz), 10.29 (1H, s).
MS (EI) m/z: 272 (M+).
(185c) 2 ブロモー 5, 7 ジフルオロー 1 ナフトアルデヒド
実施例（185b)で製造した 2 ブロモー 5, 7 ジフルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレ ン一 1—力ノレボアノレデヒド（6. Og, 22. Ommol)をトノレェン（120mL)【こ溶解し、 2, 3 ージクロロー 5, 6 ジシァノー 1, 4一べンゾキノン（9. 98g, 43. 9mmol)をカ卩えて、 加熱還流しながら 72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Zトルエン = 90Z1 0〜70Z30)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物（2. 77g,収率 4 7%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 7.08 (1H, ddd, J=2.4, 8.2, 9.8Hz), 7.71 (1H, d,
3
J=8.6Hz), 8.12 (1H, d, 8.6Hz), 7.81 (1H, dd, J=2.4, 11.7Hz), 10.71 (1H, s). MS (EI) m/z: 270 (M+).
( 185d) 2 ェチル 5, 7 ジフルォロ 1 ナフトアルデヒド
実施例（185c)で製造した 2 ブロモ 5, 7 ジフルォロ 1 ナフトアルデヒド（2 . 10g, 7. 75mmol)をトルエン（30mL)に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン） パラジウム（0. 895g, 0. 775mmol)、テトラェチルチン（3. 83mL, 19. 4mmol)を 加えて、 150度にて 6時間撹拌した。反応終了後、反応液を 0度まで冷却した後に、 水（30mL)をカ卩え、酢酸ェチル（30mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 100Zl〜50Zl)を 用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物（1. 33g,収率 78%)を得た。 JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.38 (3H, t, J=7.4Hz), 3.17(2H, q, J=7.4Hz), 6.9
3
9 (1H, ddd, J=2.0, 10.2, 10.2Hz), 7.37 (1H, d, J=8.6Hz), 8.11 (1H, d, J=8.6Hz), 8.6 2 (1H, dd, J=2.0, 12.1Hz), 10.79 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 221 (M+H)+.
(185e) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (2 ェチル 5, 7 ジフルオロー 1—ナフチ ル)メチル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（2. 10g, 6. 08mmol)、実施例（185d)で製造した 2 ェチル 5, 7 ジフル ォロ一 1—ナフトアルデヒド（1. 33g, 6. 04mmol)、トリエチルシラン（3. 87mL, 24 . 3mmol)、トリフルォロ酢酸（1. 87mL, 24. 3mmol)およびァセトニトリル（lOOmL )を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目 的化合物（2. OOg,収率 60%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s)
3
, 2.97 (2H, q, J=7.5Hz), 3.68 (3H, s), 4.95—5.05 (2H, m), 6.03 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.96-7.01 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=8.7Hz), 7.56 (1H, dd, J=2.4, 10.3Hz), 8.02 (1H, d, J=8.7Hz), 10.66 (1H, s), 18.84 (1H, s). MS (ESI) m/z: 550.17158 (M+H)。
(実施例 186) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (7 クロ口 2 ェチル—1—ナフチ ル)メチル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1— 572) ( 186a) 2 ブロモ 7 クロ口一 3, 4 ジヒドロナフタレン 1 カルボアルデヒド
N, N—ジメチルホルムアミド（15. OmL, 193mmol)、クロ口ホルム（150mL)の溶 液に 0度にて臭化りん（15. 2mL, 161mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下 0度 にて 2時間撹拌した。その後、公知 [ジャーナル'ォブ 'オーガニックケミストリー (Jour nal of Organic Chemistry)、 1968年、 33卷、 p. 4288— 4290]の 7 クロ口— 3, 4 ジヒドロナフタレン一 2 (1H)—オン（11. 6g, 64. 2mmol)のクロ口ホルム（60 mL)溶液を 0度にてゆっくりとカ卩え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら 2時 間撹拌した。反応終了後、反応液を 0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液（200mL)をゆっくり加え、塩化メチレン（150mL)で抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン = 90Z10)を用いて精 製することにより、黄色結晶の目的化合物（13. Og,収率 75%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 2.87 (2H, t, J=7.3Hz), 3.03 (2H, t, J=7.3Hz), 7.
3
08 (IH, d, J=7.8Hz), 7.21 (IH, dd, J=2.0, 7.8Hz), 8.05 (IH, d, J=2.0Hz), 10.30 (IH, s).
MS (EI) m/z: 270 (M+).
(186b) 2 ブロモ 7 クロ口一 1—ナフトアルデヒド
実施例（186a)で製造した 2 ブロモ 7 クロ口一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1— 力ノレボアノレデヒド（13. Og, 47. 9mmol)をトノレェン（250mL)【こ溶解し、 2, 3 ジク ロロ一 5, 6 ジシァノ一 1, 4 ベンゾキノン（16. 3g, 71. 8mmol)をカ卩えて、加熱 還流しながら 72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Zトルエン = 90Z10〜 70Ζ30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物（9. Og,収率 70%) を得た。 Ή-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 7.53 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.71 (1H, d, J=8.6
3
Hz), 7.79 (1H, d, 8.6Hz), 7.86 (1H, d, J=8.6Hz), 9.21 (1H, d, J=2.0Hz), 10.73 (1H, s).
MS (EI) m/z: 268 (M+).
(186c) 7 クロ口一 2 ェチル 1—ナフトアルデヒド
実施例（186b)で製造した 2 ブロモー 7 クロロー 1 ナフトアルデヒド（9. Og, 3 3. 4mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（lOOmL)に溶解し、テトラキス（トリフエ- ルホスフィン）パラジウム（3. 86g, 3. 34mmol)、テトラェチルチン（6. 61mL, 33. 4mmol)を加えて、 120度にて 3時間撹拌した。反応終了後、反応液を 0度まで冷却 した後に、水（120mL)をゆっくり加え、酢酸ェチル（120mL)で抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 10 OZl〜30Zl)を用いて精製することにより、黄色シロップの目的化合物（3. 83g, 収率 52%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.37 (3H, t, J=7.4Hz), 3.16 (2H, q, J=7.4Hz), 7.
3
37 (1H, d, J=8.6Hz), 7.46 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.75 (1H, d, J=8.6Hz), 7.95 (1H, d, J=8.6Hz), 9.13 (1H, d, J=2.0Hz), 10.84 (1H, s).
MS (EI) m/z: 218 (M+).
(186d) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (7 クロ口 2 ェチル—1—ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（5. 84g, 16. 9mmol)、実施例（186c)で製造した 7 クロロー 2 ェチルー 1 ナフトアルデヒド（3. 70g, 16. 9mmol)、トリエチルシラン（10. 8mL, 67. 7mmol) 、トリフルォロ酢酸（5. 22mL, 67. 7mmol)およびァセトニトリル（lOOmL)を用いて 、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的化合物（ 6. Og,収率 65%)を得た。 Ή-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.29 (3H, t, J=7.5Hz), 1.74 (3H, s), 2.64 (3H, s)
3
, 2.93-2.99 (2H, m), 3.67 (3H, s), 4.97—5.06 (2H, m), 6.01 (IH, s), 6.23 (IH, s), 6.9 9 (IH, brs), 7.36 (IH, d, J=8.3Hz), 7.40 (IH, dd, J=1.6, 8.3Hz), 7.74 (IH, d, J=8.3 Hz), 7.77 (IH, d, J=8.3Hz), 10.62 (IH, s), 18.78 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 548.14637 (M+H)+.
(実施例 187) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (2 ェチル— 4—フルオロー 1—ナフ チル)メチル ] 1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 563) ( 187a) 2 ブロモー 4 フルォロ 1 ナフトアルデヒド
N, N, N，一トリメチルエチレンジァミン（2. 9mL, 22. 3mmol)をテトラヒドロフラン (150mU【こ溶解し、 30oC【こてブチノレリチウム（2. 67Mへキサン溶液， 8. 40mL , 22. 4mmol)を滴下した。 30分間撹拌した後、 30°Cにて 4 フルオロー 1—ナフ トアルデヒド（3. OOg, 17. 2mmol)を加え、 30分間撹拌した。 78°Cまで冷却した 後、ブチルリチウム（2. 67Mへキサン溶液， 16. OmL, 42. 7mmol)を滴下し、 0°C まで昇温しながら 3時間撹拌した。更に 0°Cにて 1, 2 ジブ口モー 1, 1, 2, 2—テトラ フルォロェタン（8. 30mL, 69. Omol)をカ卩え、室温まで昇温し 18時間撹拌した。反 応液に 1N塩酸（200mL)を加え、ジェチルエーテル（300mL)で抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチ ル = 10Z1)を用いて精製した後、得られた粗精製物をへキサンで再結晶することに より、白色固体の目的化合物（2. 35g,収率 57%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 7.44 (IH, d, J=9.3Hz), 7.65 (IH, m), 7.75 (IH,
3
m), 8.13 (IH, d, J=8.8Hz), 9.23 (IH, d, J=8.8Hz), 10.71 (IH, s).
MS (EI) m/z: 198 (M+).
(187b) 2-ェチル 4 フルォロ 1 ナフトアルデヒド
実施例（187a)で製造した 2 ブロモー 4 フルォロ 1 ナフトアルデヒド（38. 0 g, 150mmol)を N, N ジメチルホルムアミド（500mL)に溶解し、（ビス（ジフヱ-ル ホスフイノ）フエ口セン）パラジウムジクロリド塩化メチレン錯体（3. 70g, 4. 53mmol) 0S9 -
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(188a) 6, 7 ジフルォロ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 2 (1H)—オン
(3, 4 ジフルオロフェ -ル）ァセティックアシッド（15. 5g, 90. Ommol)を塩化メ チレン（200mL)に溶解し、 N, N—ジメチルホルムアミド（200 μ L)、ォキザリルクロ ライド (8. 64mL, 99. lmmol)を室温にてゆっくりと滴下し、 2時間撹拌した。反応 終了後、反応溶液を減圧下留去し乾燥させた。得られた粗生成物を再び塩化メチレ ン（200mL)に溶解し、 0度にて塩化アルミニウム（18. Og, 135mmol)をカ卩えた。室 温にて 15分撹拌させた後に、メチレンガスをゆっくり吹き込みそのまま室温にて 2. 0 時間撹拌させた。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液（150mL)を加え、塩化メチ レン（200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:へキサン = 70Z30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物（ 16. lg,収率 97%, 2工程)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.55 (2H, t, J=6.8Hz), 3.02 (2H, t, J=6.8Hz), 3.
3
52 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J=8.3, 9.8Hz), 7.05 (1H, dd, J=8.3, 9.8Hz).
MS (EI) m/z: 182 (M+).
(188b) 2 ブロモ 6, 7 ジフルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1—カルボアル デヒド
N, N—ジメチルホルムアミド（20. 4mL, 262mmol)、クロ口ホルム（200mL)の溶 液に 0度にて臭ィ匕りん（20. 8mL, 219mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下 0度 にて 2時間撹拌した。その後、実施例（188a)で製造した 6, 7 ジフルォ口一 3, 4— ジヒドロナフタレン 2 (1H)—オン（16. lg, 87. 4mmol)のクロ口ホルム（lOOmL) 溶液を 0度にてゆっくりとカ卩え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら 2時間撹 拌した。反応終了後、反応液を 0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（300mL)をゆっくり加え、塩化メチレン（150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン = 90Z10)を用いて精製す ることにより、黄色結晶の目的化合物（18. Og,収率 75%)を得た。 Ή-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.85 (2H, t, J=7.4Hz), 3.03 (2H, t, J=7.4Hz), 6.
3
95 (IH, dd, J=8.0, 10.4Hz), 7.99 (IH, dd, J=8.6, 12.5Hz), 10.27 (IH, s).
MS (EI) m/z: 272 (M+).
( 188c) 2 ブロモ 6, 7 ジフルォロ 1 ナフトアルデヒド
実施例（188b)で製造した 2 ブロモー 6, 7 ジフルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレ ン一 1—力ノレボアノレデヒド（18. Og, 65. 9mmol)をトノレェン（300mL)【こ溶解し、 2, 3 ジクロロ一 5, 6 ジシァノー 1, 4 ベンゾキノン（22. 4g, 98. 9mmol)をカ卩えて 、加熱還流しながら 72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Zトルエン = 90 Z10〜70Z30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物（7. 88g,収 率 44%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 7.58 (IH, dd, J=8.2, 10.2Hz), 7.72 (IH, d, J=8.6
3
Hz), 7.81 (IH, d, 8.6Hz), 7.58 (IH, dd, J=8.2, 10.2Hz), 10.72 (IH, s).
MS (EI) m/z: 270 (M+).
( 188d) 2 ェチル 6, 7 ジフルォロ 1 ナフトアルデヒド
実施例（188c)で製造した 2 ブロモ 6, 7 ジフルォロ 1 ナフトアルデヒド（7 . 88g, 29. Immol)をトルエン（150mL)に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィ ン）パラジウム（3. 36g, 2. 91mmol)、テトラェチルチン（11. 5mL, 58. Immol)を 加えて、 135度にて 12時間撹拌した。反応終了後、反応液を 0度まで冷却した後に 、水（150mL)をゆっくり加え、酢酸ェチル（120mL)で抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 100Zl〜 30Z1)を用いて精製することにより、黄白色固体の目的化合物（3. 53g,収率 55% )を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.31 (3H, t, J=7.4Hz), 3.11 (2H, q, J=7.4Hz), 7.
3
33 (IH, d, J=8.6Hz), 7.49 (IH, dd, J=8.2, 10.6Hz), 7.85 (IH, d, J=8.6Hz), 8.97 (IH, dd, J=8.2, 13.7Hz), 10.75 (IH, s).
MS (EI) m/z: 220 (M+). (188e) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (2 ェチル 6, 7 ジフルオロー 1—ナフチ ル)メチル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（4. OOg, 11. 6mmol)、実施例（188d)で製造した 2 ェチル 6, 7 ジフル オロー 1—ナフトアルデヒド（2. 53g, 11. 5mmol)、トリエチルシラン（5. 54mL, 34 . 8mmol)、トリフルォロ酢酸（2. 68mL, 34. 8mmol)およびァセトニトリル（80mL) を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的 化合物 (4. 89g,収率 77%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.29 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.64 (3H, s)
3
, 2.93 (2H, q, J=7.5Hz), 3.67 (3H, s), 4.94—5.04 (2H, m), 6.02 (IH, s), 6.24 (IH, s), 6.93 (IH, brs), 7.35 (IH, d, J=8.7Hz), 7.52 (IH, dd, J=7.9, 10.7Hz), 7.68 (IH, d, J =8.7Hz), 7.86 (IH, dd, J=8.1, 12.5Hz), 10.64 (IH, s), 18.79 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 550.16675 (M+H)+。
(実施例 189) (9aS)— 8 ァセチルー N—[ (2 ェチル—4—フルオロー 7—メチ ルー 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a メチル 9ーォ キソー 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 -637)
(189a) 2— (3— (4 ブロモ 2 フルオロフェ -ル） 2 -プロべ-ル）—1, 3 ジォ キソラン
(2— (1, 3 ジォキソラン— 2—ィル）ェチル）トリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（19. Og, 42. 9mmol)をテトラヒドロフラン（200mL)に懸濁させ、 0°Cにてターシャリーブ トキシカリウム（4. 80g, 42. 8mmol)を加え、 20分間撹拌した。 4 ブロモ—2 フ ルォ口べンズアルデヒド（5. 23g, 33. Ommol)を加えた後室温まで昇温し、 1時間 撹拌した。反応終了後、反応液に水（200mL)を力卩ぇジェチルエーテル（300mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へ キサン Z酢酸ェチル = 10Zl)を用いて精製することにより、目的化合物の ΕΖΖ混 合物（7. 70g,収率 85%)を得た。
(189b) 2- (3- (4 ブロモ 2 フルオロフェ -ル）プロピル）一 1, 3 ジォキソラ ン
実施例（189a)で製造した 2—（3—（4ーブロモー 2 フルオロフヱ-ル） 2—プロべ -ル）ー1, 3 ジォキソランの EZZ混合物（7. 70g, 28. 2mmol)を酢酸ェチル（ 1 50mL)に溶解し、 10%パラジウム—炭素触媒 (800mg)を加えて水素雰囲気下、室 温で 5時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、減圧下溶媒を留去する ことにより、黄色油状の目的化合物（7. 76g,収率 100%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.67-1.76 (4H, m), 2.64 (2H, m), 3.83 (2H, m),
3
3.95 (2H, m), 4.87 (IH, t, J=4.3Hz), 7.04 (IH, dd, J=7.8, 8.2Hz), 7.14-7.19 (2H, m)
( 189c) 4— (4 ブロモ 2 フノレオロフェニノレ）ブタノイツクアシッド
実施例（189b)で製造した 2—（3—（4ーブロモー 2 フルオロフヱ-ル）プロピル） —1, 3 ジォキソラン（7. 76g, 28. 2mmol)をテトラヒドロフラン（80mL)、水（80m L)に懸濁し、ォキソン (R) (52. Og, 84. 6mmol)をカ卩えて室温で 23時間撹拌した。反 応終了後、反応液を濾過し、ジェチルエーテル（300mL)で抽出した。有機層を飽 和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得ら れた残渣をそのまま次の反応に使用した。
(189d) 7 ブロモ 5 フルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1 (2H)—オン 実施例（189c)で製造した 4一（4 ブロモ 2 フルオロフェ -ル）ブタノイツクァシ ッ の粗精製物、塩ィ匕チ才ニノレ（150mU、塩ィ匕 ノレミニクム（4. 90g, 36. 7mmol) および塩化メチレン（150mL)を用いて、実施例（179c)に準じて反応および後処理 を行なうことにより、淡黄色固体の目的化合物（3. 82g,収率 56%, 3工程)を得た。 1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.15 (2H, m), 2.67 (2H, t, J=6.3Hz), 2.89 (2H, t
3
, J=6.3Hz), 7.39 (IH, dd, J=1.6, 8.2Hz), 7.98 (IH, brs).
(189e) 7 ェチル 5 フルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1 (2H)—オン 実施例（189d)で製造した 7 ブロモー 5 フルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン 1 (2H)—オン（3. 82g, 15. 7mmol)をトルエン（lOOmL)に溶解し、テトラキス（トリ フエ-ルホスフィン）パラジウム（550mg, 0. 476mmol)、テトラェチルチン（6. 20m L, 31. 3mmol)を加えて、加熱還流しながら 4時間撹拌した。反応終了後、反応液 をセライトで濾過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー (溶出溶媒：へキサン Zトルエン = 2Z1)を用いて精製することにより、淡 黄色固体の目的化合物（2. 65g,収率 88%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.23 (3H, t, J=7.4Hz), 2.13 (2H, m), 2.61—2.69 (
3
4H, m), 2.91 (2H, q, J=7.4Hz), 7.06 (1H, dd, J=1.6, 9.8Hz), 7.66 (1H, brs).
(189f) l ブロモ 7 ェチル 5 フルォロ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 2—カル ボアルデヒド
実施例（ 189e)で製造した 7 ェチル 5 フルォロ 3, 4 ジヒドロナフタレン 1 (2H)—オン（2. 65g, 13. 8mmol)、N, N—ジメチルホルムアミド（4. OOmL, 51 . 4mmol)、臭化りん（4. OOmL, 42. lmmol)およびクロ口ホルム（200mL)を用い て、実施例（179d)に準じて反応および後処理を行ない、更にシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 20Z1)を用いて精製することに より、褐色固体の目的化合物（2. 50g,収率 64%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.27 (3H, t, J=7.4Hz), 2.60 (2H, t, J=8.6Hz), 2.
3
68 (2H, q, J=7.4Hz), 2.81 (2H, t, J=8.6Hz), 6.98 (1H, dd, J=1.6, 9.8Hz), 7.52 (1H, brs), 10.22 (1H, s).
( 189g) 1 ブロモ 7 ェチル 5 フルォロ 2 ナフトアルデヒド
実施例（ 189f )で製造した 1ーブロモー 7 ェチル 5 フルォロ 3 , 4 ジヒドロ ナフタレン一 2—カルボアルデヒド（2. 50g, 8. 83mmol)、 2, 3 ジクロロ一 5, 6— ジシァノ一 1, 4 ベンゾキノン（4. OOg, 17. 6mmol)および 1, 2 ジクロロエタン（ lOOmL)を用いて、実施例（179e)に準じて反応および後処理を行なうことにより、 目的化合物と 7—ビュル体との混合物を得た。
( 189h) 1 ブロモ 7 ェチル 5 フルォロ 2 メチルナフタレン
実施例（ 189g)で製造した 1ーブロモー 7 ェチル 5 フルォロ 2 ナフトアル デヒドの混合物をエタノール（80mL)に溶解し、濃塩酸（15mL)、 10%パラジウム 炭素触媒（1. Og)を加えて水素雰囲気下、室温で 5時間撹拌した。反応溶液をセラ イト濾過し、ジェチルエーテル（lOOmL)で抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン)を用いて精製する こと〖こより、白色固体の目的化合物（201mg,収率 12%, 2工程)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.30 (3H, t, J=7.4Hz), 2.49 (3H, s), 2.76 (2H, q,
3
J=7.4Hz), 6.92 (1H, dd, J=1.6, 11.4Hz), 7.27 (1H, dd, J=1.6, 8.6Hz), 7.29 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=8.6Hz).
( 189i) 2 ェチル 4 フルォロ 7 メチル 1 ナフトアルデヒド
ジクロロ（メトキシ)メタン（130 1. 44mmol)を塩化メチレン（20mLに溶解し、 0°Cにて四塩化スズ (410 /z L, 1. 45mmol)を加え 1時間撹拌した。実施例（189h) で製造した 1 -ブロモ 7 ェチル 5 フルォロ 2 メチルナフタレン（200mg, 1. 06mmol)を加えた後、室温で 2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水（20mL )を加えジェチルエーテル（50mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 10/1)を用いて精製す ることにより、淡黄色油状の目的化合物（185mg,収率 80%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.36 (3H, t, J=7.4Hz), 2.56 (3H, s), 3.13 (2H, q,
3
J=7.4Hz), 6.97 (1H, d, J=11.4Hz), 7.38 (1H, dd, J=1.6, 8.2Hz), 7.98 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.88 (1H, brs), 10.78 (1H, s).
MS (EI) m/z: 216 (M+).
(189j) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (2 ェチル 4 フルオロー 7—メチル 1— ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a メチル 9 ォキソ 9 , 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（300mg, 0. 869mmol)、実施例（189i)で製造した 2 ェチルー 4 フルォロ — 7—メチル 1—ナフトアルデヒド（185mg, 0. 855mmol)、トリエチルシラン（420 μ 2. 60mmol)、トリフルォロ酢酸（200 L, 2. 60mmol)およびァセトニトリル（ 15mL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固 体の目的化合物（377mg,収率 80%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.29 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.55 (3H, s)
3
, 2.64 (3H, s), 2.91 (2H, q, J=7.5Hz), 3.62 (3H, s), 4.98—5.03 (2H, m), 6.01 (1H, s), 6.24 (1H, s), 6.95 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=11.5Hz), 7.36 (1H, brd, J=8.3Hz), 7.85 ( 1H, s), 8.01 (1H, d, J=8.3Hz), 10.65 (1H, s), 18.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 546.19298 (M+H)+。
(実施例 190) (9aS)—8 ァセチノレ一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチ ルー 9 ォキソ—N— [ (5, 6, 7 トリフルオロー 2—メチルー 1 ナフチル）メチル] - 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 6 41)
(190a) 5, 6, 7 トリフルォロ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 2 (1H)—オン
(3, 4, 5 トリフルオロフェ -ル）ァセティックアシッド（15. 4g, 81. Ommol)を塩 化メチレン（200mL)に溶解し、 N, N ジメチルホルムアミド（200 μ L)、ォキザリル クロライド（7. 77mL, 89. lmmol)を室温にてゆっくりと滴下し、 2時間撹拌した。反 応終了後、反応溶液を減圧下留去し乾燥させた。得られた粗生成物を再び塩化メチ レン（200mL)に溶解し、 0度にて塩ィ匕ァノレミニゥム（16. Og, 122mmol)をカロ免た。 室温にて 15分撹拌させた後に、メチレンガスをゆっくり吹き込みそのまま室温にて 1. 5時間撹拌させた。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液（150mL)を加え、塩化メ チレン（200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:へキサン = 70Z30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合 物（14. 7g,収率 91%, 2工程)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.08 (2H, t, J=6.6Hz), 3.
3
52 (2H, s), 6.74-6.83 (1H, m).
MS (EI) m/z: 200 (M+).
(190b) 2 ブロモ 5, 6, 7 トリフノレオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1—カノレボ アルデヒド N, N—ジメチルホルムアミド（4. 43mL, 57. Ommol)、クロ口ホルム（50mL)の溶 液に 0度にて臭化りん（4. 51mL, 47. 5mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下 0度 にて 2時間撹拌した。その後、実施例（190a)で製造した 5, 6, 7 トリフルォロ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 2 (1H)—オン（3. 80g, 19. Ommol)のクロ口ホルム（25m L)溶液を 0度にてゆっくりと加え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら 2時間 撹拌した。反応終了後、反応液を 0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 (80mL)をゆっくり加え、塩化メチレン (60mL)で抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン =80Z20)を用いて精製す ることにより、黄色結晶の目的化合物（3. 05g,収率 55%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.92 (2H, t, J=7.6Hz), 3.05 (2H, t, J=7.6Hz), 7.
3
78-7.88 (1H, m), 10.27 (1H, s).
MS (EI) m/z: 290 (M+).
(190c) 2 ブロモ 5, 6, 7 トリフルオロー 1—ナフトアルデヒド
実施例（190b)で製造した 2 ブロモー 5, 6, 7 トリフルオロー 3, 4 ジヒドロナフ タレン一 1—カルボアルデヒド（13. 2g, 45. 4mmol)をトルエン（200mL)に溶解し 、 2, 3 ジクロロ一 5, 6 ジシァノー 1, 4 ベンゾキノン（15. 5g, 68. 3mmol)をカロ えて、加熱還流しながら 72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Zトルエン = 90Z10〜60Z40)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物（6. 95g, 収率 53%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 7.77 (1H, d, J=9.0Hz), 8.01 (1H, d, J=9.0Hz), 8.
3
88 (1H, ddd, J=2.4, 7.2, 13.1Hz), 10.69 (1H, s).
MS (EI) m/z: 288 (M+).
(190d) 5, 6, 7 トリフルォロ一 2—メチル 1 ナフトアルデヒド
実施例（190c)で製造した 2 ブロモー 5, 6, 7 トリフルオロー 1 ナフトアルデヒ ド（3. 50g, 12. lmmol)を N, N ジメチルホルムアミド（50mL)に溶解し、テトラキ ス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（1. 40g, 1. 21mmol)、テトラメチルチン（5. 0 3mL, 36. 3mmol)をカ卩えて、 80度にて 2時間撹拌した。反応終了後、反応液を 0 度まで冷却した後に、水（60mL)をゆっくり加え、酢酸ェチル (40mL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェ チル = 100Zl〜25Zl)を用いて精製することにより、黄白色結晶の目的化合物（2 . 48g,収率 92%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 2.86 (3H, s), 7.44 (IH, d, J=8.6Hz), 8.19 (IH, d
3
, J=8.6Hz), 8.85 (IH, ddd, J=2.4, 7.2, 13.3Hz), 10.85 (IH, s).
MS (EI) m/z: 224 (M+).
(190e) (9aS)— 8 ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9 —ォキソ一 N— [ (5, 6, 7 トリフルォロ一 2—メチル 1—ナフチル)メチル ]—9, 9 a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カノレボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（4. OOg, 11. 6mmol)、実施例（190d)で製造した 5, 6, 7 トリフルォロ 2— メチル—1—ナフトアルデヒド（2. 48g, 11. lmmol)、トリエチルシラン（5. 54mL, 3 4. 8mmol)、トリフルォロ酢酸（2. 68mL, 34. 8mmol)およびァセトニトリル（120m L)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の 目的化合物 (4. 29g,収率 67%)を得た。
1H-NMR (CDCl , 500MHz): δ ppm: 1.75 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.71 (3
3
H, s), 4.95-5.04 (2H, m), 6.02 (IH, s), 6.26 (IH, s), 7.12 (IH, brs), 7.42 (IH, d, J= 8.8Hz), 7.67-7.72 (IH, m), 7.96 (IH, d, J=8.8Hz), 10.73 (IH, s), 18.83 (IH, s). MS (ESI) m/z: 554.14176 (M+H)+。
(実施例 191) (9aS)— 8 ァセチル— N— [ (2 ェチル 5, 6, 7 トリフルォロ 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a メチル 9 ォキ ソー 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 643)
(191a) 2 ェチル 5, 6, 7 トリフルオロー 1—ナフトアルデヒド 2029Γ893： ζ/ω (IS3) SVi •(s 'Ηΐ) S8"8T '(s 'Ηΐ) 89 ΐ '(zH8"8=f 'Ρ 'Ηΐ) 66"Ζ '(ω 'Ηΐ) Z L-^L '(ΖΗ8·8=ί" 'Ρ 'Ηΐ) WL '(saq Ήΐ) 66·9 '(s 'Ηΐ) 92"9 '(s 'Ηΐ) WT9 '(ω 'ΗΖ) WTS— S6' '(s Ήε) 89·ε '(zH9"Z=f 'b 'ΗΖ) 96 '
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TZ9SlC/900Zdf/X3d 38ε C61810/.00Z OAV (実施例 192) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (2 ェチル—8 フルオロー 1—ナフ チル)メチル ] 1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1 - 567) (192a) 8 フノレオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン一 2 (1H)—オン
(2 フルオロフェ -ル）ァセティックアシッド（21. Og, 136mmol)を塩化メチレン（ 250mL)に溶解し、 N, N—ジメチルホルムアミド（250 μ L)、ォキザリルクロライド（1 3. lmL, 150mmol)を室温にてゆっくりと滴下し、 2時間撹拌した。反応終了後、反 応溶液を減圧下留去し乾燥させた。得られた粗生成物を再び塩化メチレン（250mL )に溶解し、 0度にて塩ィ匕 ノレミニクム（27. 2g, 204mmol)をカロ免た。室温にて 15 分撹拌させた後に、メチレンガスをゆっくり吹き込みそのまま室温にて 1. 5時間撹拌 させた。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液（200mL)を加え、塩化メチレン（200 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へ キサン = 65Z35)を用いて精製することにより、黄色固体の目的化合物（15. Og,収 率 67%, 2工程)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 2.60 (2H, t, J=6.8Hz), 3.10 (2H, t, J=6.8Hz), 3.
3
58 (2H, s), 6.95 (1H, t, J=8.8Hz), 7.02 (1H, d, J=7.3Hz), 7.19 (1H, dd, J=7.8, 13.7 Hz).
( 192b) 2 ブロモ 8 フルォロ 3 , 4 ジヒドロナフタレン一 1 カルボアルデヒド Ν, Ν—ジメチルホルムアミド（24. 9mL, 320mmol)、クロ口ホルム（200mL)の溶 液に 0度にて臭化りん（25. 4mL, 268mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下 0度 にて 2時間撹拌した。その後、実施例（192a)で製造した 8 フルォロ一 3, 4 ジヒド ロナフタレン 2 (1H)—オン（17. 5g, 107mmol)のクロ口ホルム（lOOmL)溶液を 0度にてゆっくりとカ卩え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら 2時間撹拌した。 反応終了後、反応液を 0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300 mL)をゆっくり加え、塩化メチレン（150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン = 50Zl〜20Zl)を用いて精製す =f 'P 'Ηΐ) Wl '(ZHS'8 '2"8 TS=f 'PPP 'Ηΐ) ZY I '(ZH6 ΐ '2"8 'Ζ'1=ί 'PPP 'Ηΐ) 9Ζ •Ζ
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ン（200mL)に溶解し、 0度にて塩化アルミニウム（17. 5g, 132mmol)をカ卩えた。室 温にて 15分撹拌させた後に、メチレンガスをゆっくり吹き込みそのまま室温にて 1. 5 時間撹拌させた。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液（150mL)を加え、塩化メチ レン（200mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:へキサン = 70Z30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物（ 11. 5g,収率 71%, 2工程)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.58 (2H, t, J=6.7Hz), 3.06 (2H, t, J=6.7Hz), 3.
3
58 (2H, s), 6.94 (IH, dd, J=4.7, 8.6Hz), 7.00 (IH, ddd, J=7.4, 8.6, 9.8Hz).
MS (EI) m/z: 182 (M+).
(193b) 2 ブロモ 7, 8 ジフルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1—カルボアル デヒド
N, N—ジメチルホルムアミド（14. 6mL, 187mmol)、クロ口ホルム（200mL)の溶 液に 0度にて臭ィ匕りん（14. 8mL, 156mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下 0度 にて 2時間撹拌した。その後、実施例（193a)で製造した 7, 8 ジフルォロ一 3, 4— ジヒドロナフタレン一 2 (1H)—オン（11. 5g, 62. 4mmol)のクロ口ホルム（lOOmL) 溶液を 0度にてゆっくりとカ卩え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら 2時間撹 拌した。反応終了後、反応液を 0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液（300mL)をゆっくり加え、塩化メチレン（150mL)で抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン = 90Z10)を用いて精製す ることにより、黄色結晶の目的化合物（9. 5g,収率 56%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.83 (2H, t, J=7.0Hz), 2.93 (2H, dt, J=1.6, 7.0H
3
z), 6.91 (IH, ddd, J=1.6, 4.7, 8.6Hz), 7.05 (IH, ddd, J=7.8, 8.6, 9.8Hz), 10.20 (IH, d, J=3.9Hz).
MS (EI) m/z: 272 (M+).
( 193c) 2 ブロモ 7, 8 ジフルォロ 1 ナフトアルデヒド
実施例（193b)で製造した 2 ブロモー 7, 8 ジフルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレ ン一 1—力ノレボアノレデヒド（9. 5g, 34. 8mmol)をトノレェン（200mL)【こ溶解し、 2, 3 —ジクロ口一 5, 6 ジシァノー 1, 4 ベンゾキノン（11. 8g, 52. 2mmol)をカ卩えて、 加熱還流しながら 72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Zトルエン = 90Z1 0〜50Z50)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物（3. 37g,収率 3 6%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 7.45 (IH, ddd, J=7.3, 8.6, 9.3Hz), 7.65-7.68 (2
3
H, m), 7.79 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 10.65 (IH, d, J=7.8Hz).
MS (EI) m/z: 270 (M+).
(193d) 2-ェチル 7, 8 ジフルォロ 1 ナフトアルデヒド
実施例（193c)で製造した 2 ブロモー 7, 8 ジフルオロー 1 ナフトアルデヒド（0 . 383g, 1. 41mmol)をトルエン（5mL)に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン) パラジウム（0. 163g, 0. 141mmol)、テトラェチルチン（0. 698mL, 3. 53mmol) を加えて、 150度にて 12時間撹拌した。反応終了後、反応液を 0度まで冷却した後 に、水（5mL)をゆっくり加え、酢酸ェチル（5mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 100Zl〜50 ZDを用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物（0. 232g,収率 75%)を 得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.30 (3H, t, J=7.6Hz), 2.91 (2H, q, J=7.6Hz), 7.
3
35 (IH, ddd, J=7.4, 9.0, 9.0Hz), 7.39 (IH, d, J=8.6Hz), 7.63 (IH, ddd, J=1.6, 5.1, 9 •0Hz), 7.85 (IH, dd, J=2.0, 8.6Hz), 10.87 (IH, d, J=11.0Hz).
MS (EI) m/z: 220 (M+).
(193e) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (2 ェチル 7, 8 ジフルオロー 1—ナフチ ル)メチル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a— ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（2. 26g, 6. 54mmol)、実施例（193d)で製造した 2 ェチル 7, 8 ジフル ォロ 1—ナフトアルデヒド（1. 44g, 6. 54mmol)、トリエチルシラン（4. 17mL, 26 . 2mmol)、トリフルォロ酢酸（2. OlmL, 26. 2mmol)およびァセトニトリル（30mL) を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の目的 化合物（2. 20g,収率 61%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.31 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.63 (3H, s)
3
, 3.14-3.34 (2H, m), 3.77 (3H, s), 5.02—5.18 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.25 (1H, s), 7.3 0 (1H, ddd, J=7.5, 8.7, 9.3Hz), 7.34 (1H, d, J=8.7Hz), 7.58 (1H, ddd, J=1.6, 5.2, 8. 7Hz), 7.68 (1H, dd, J=2.0, 8.7Hz), 7.98 (1H, brs), 10.65 (1H, s), 18.75 (1H, s). MS (ESI) m/z: 550.16736 (M+H)+.
( 193f ) 7, 8 ジフルォロ 2 ビュル 1 ナフトアルデヒド
実施例（ 193c)で製造した 2 ブロモ 7, 8 ジフルォロ 1 ナフトアルデヒド（3 . 37g, 12. 4mmol)をトルエン（50mL)に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン） パラジウム（1. 43g, 1. 24mmol)、テトラビ-ルスズ（3. 99mL, 13. 7mmol)をカロ えて、 80度にて 3時間撹拌した。反応終了後、反応液を 0度まで冷却した後に、水（5 OmL)をゆっくり加え、酢酸ヱチル (40mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 100Zl〜50Zl)を 用いて簡易的に精製することにより、黄色固体の目的粗生成物（2. 57g,収率 95% )を得た。
(193d) 2-ェチル 7, 8 ジフルォロ 1 ナフトアルデヒド
実施例（ 193f)で製造した 7, 8 ジフルォロ 2 ビュル 1 ナフトアルデヒドの 組成生物（2. 57g, 11. 8mmol)をエタノール（35mL)に溶解し、 10%パラジウム炭 素 (3. 76g)を加え、水素（1気圧)雰囲気下で 4時間攪拌した。パラジウム炭素を濾 別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 100ZO〜90ZlO)を用いて精製することにより、 黄色固体の目的化合物（1. 44g,収率 56%)を得た。
(実施例 194) (9aS)— 8 ァセチルー N—[ (2 ェチルー 6, 8 ジフルオロー 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a メチル 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド（例示化合物番号 1— 631 )
(194a) 6, 8 ジフルォロ一 3, 4 ジヒドロナフタレン一 2 (1H)—オン
(2, 4 ジフルオロフェ -ル）ァセティックアシッド（2. OOg, 11. 6mmol)を塩化メ チレン（25mL)に溶解し、 N, N—ジメチルホルムアミド（30 μ L)、ォキザリルクロライ ド（1. l lmL, 12. 8mmol)を室温にてゆっくりと滴下し、 2時間撹拌した。反応終了 後、反応溶液を減圧下留去し乾燥させた。得られた粗生成物を再び塩化メチレン (3 OmL)に溶解し、 0度にて塩化アルミニウム（2. 32g, 17. 4mmol)を加えた。室温に て 15分撹拌させた後に、メチレンガスをゆっくり吹き込みそのまま室温にて 1. 5時間 撹拌させた。反応終了後、反応液に希塩酸水溶液（30mL)を加え、塩化メチレン（2 OmL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： へキサン = 70Z30)を用いて精製することにより、黄色結晶の目的化合物（1. 37g, 収率 65%, 2工程)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 2.59 (2H, t, J=6.8Hz), 3.08 (2H, t, J=6.8Hz), 3.
3
52 (2H, s), 6.72 (1H, dt, J=2.4, 8.8Hz), 6.79 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz).
MS (EI) m/z: 182 (M+).
(194b) 2 ブロモ 6, 8 ジフルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレン一 1—カルボアル デヒド
N, N—ジメチルホルムアミド（1. 75mL, 22. 6mmol)、クロ口ホルム（20mL)の溶 液に 0度にて臭化りん（1. 79mL, 18. 8mmol)をゆっくり滴下し、窒素雰囲気下 0度 にて 2時間撹拌した。その後、実施例（194a)で製造した 6, 8 ジフルォ口一 3, 4— ジヒドロナフタレン一 2 (1H)—オン（1. 37g, 7. 52mmol)のクロ口ホルム（lOmL)溶 液を 0度にてゆっくりとカ卩え、室温まで昇温させた後に加熱還流しながら 2時間撹拌し た。反応終了後、反応液を 0度まで冷却した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (3 OmL)をゆっくり加え、塩化メチレン（15mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン = 80Z20)を用いて精製することに より、黄色結晶の目的化合物（1. 19g,収率 58%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 500MHz): δ ppm: 2.84-2.94 (4H, m), 6.71 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz),
3
6.74 (IH, dt, J=2.4, 8.8Hz), 10.16 (IH, d, J=3.4Hz).
MS (EI) m/z: 272 (M+).
( 194c) 2 ブロモ 6, 8 ジフルォロ 1 ナフトアルデヒド
実施例（194b)で製造した 2 ブロモー 6, 8 ジフルオロー 3, 4 ジヒドロナフタレ ンー 1一力ノレボアノレデヒド（0. 900g, 3. 30mmol)を卜ノレェン（50mL)【こ溶解し、 2, 3 ジクロロー 5, 6 ジシァノー 1, 4一べンゾキノン（1. 50g, 6. 59mmol)をカ卩えて 、加熱還流しながら 72時間撹拌した。反応終了後、反応溶液を減圧下留去し、得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Zトルエン = 90 Z10〜50Z50)を用いて精製することにより、白色結晶の目的化合物（0. 142g, 収率 12%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 7.13 (IH, ddd, J=2.4, 8.6, 12.1Hz), 7.35 (IH, d
3
dd, J=1.2, 2.4, 8.6Hz), 7.70 (IH, d, J=9.0Hz), 7.75 (IH, dd, J=1.2, 9.0Hz), 10.61 (1 H, d, J=9.0Hz).
MS (EI) m/z: 270 (M+).
(194d) 2 ェチルー 6, 8 ジフルオロー 1 ナフトアルデヒド
実施例（ 194c)で製造した 2 ブロモ 6, 8 ジフルォロ 1 ナフトアルデヒド（0 . 142g, 0. 524mmol)をトルエン（2. 5mL)に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフ イン）ノ《ラジウム（0. 060g, 0. 0524mmol)、テ卜ラエチルチン（0. 259mL, 1. 31 mmol)を加えて、 150度にて 3時間撹拌した。反応終了後、反応液を 0度まで冷却し た後に、水（3mL)をゆっくり加え、酢酸ェチル（2mL)で抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 100Zl〜 50Z1)を用いて精製することにより、黄色シロップの目的化合物（0. 050g,収率 43 %)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 1.29 (3H, t, J=7.6Hz), 2.87 (2H, q, J=7.6Hz), 7.
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TZ9SlC/900Zdf/X3d ΐ·6ε C6T810/.00Z OAV グラフィー (溶出溶媒：へキサン Zトルエン = 2Z1)を用いて精製することにより、淡 黄色固体の目的化合物（3. 81g,収率 100%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.13 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.64 (2H, t, J=6.3Hz
3
), 2.91 (2H, t, J=6.3Hz), 7.06 (1H, brd, J=9.8Hz), 7.66 (1H, s).
(195b) 1—ブロモ 5 フルォロ一 7—メチル 3, 4 ジヒドロナフタレン一 2—カル ボアルデヒド
実施例（195a)で製造した 5 フルォロ 7 メチル 3, 4 ジヒドロナフタレン 1 (2H)—オン（4. 15g, 21. 4mmol)、N, N—ジメチルホルムアミド（6. 10mL, 78 . 4mmol)、臭ィ匕りん（6. 10mL, 64. 2mmol)およびクロ口ホルム（200mL)を用い て、実施例（179d)に準じて反応および後処理を行ない、更にシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 20Z1)を用いて精製することに より、黄色固体の目的化合物（3. 93g,収率 68%)を得た。
JH-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.40 (3H, s), 2.60 (2H, t, J=7.4Hz), 2.82 (2H, t,
3
J=7.4Hz), 6.97 (1H, brd, J=9.4Hz), 7.53 (1H, brs), 10.25 (1H, s).
(195c) 4 ブロモ 8 フルォロ一 6—メチル 3 ビュル一 1, 2 ジヒドロナフタレ ン
水素化ナトリウム（55%, 880mg, 20. 2mmol)をテトラヒドロフラン（lOOmL)に懸 濁し、 0。Cにてメチルトリフエ-ルホスホ-ゥムブロミド（7. 90g, 22. lmmol)を加え、 そのまま 30分間撹拌した。 0°Cにて実施例（ 195b)で製造した 1―ブロモ 5 フル オロー 7—メチル 3, 4 ジヒドロナフタレン一 2—カルボアルデヒド（3. 93g, 14. 6 mmol)をテトラヒドロフラン（20mL)に溶解してカ卩えた後、室温で 2時間撹拌した。反 応終了後、反応液に水（ 1 OOmL)をカ卩ぇジェチルエーテル ( 1 OOmL)で抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン)を用 いて精製することにより、白色固体の目的化合物（3. 60g,収率 92%)を得た。
1H-NMR (CDC1 , 400MHz): δ ppm: 2.34 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=7.4Hz), 2.82 (2H, t,
3
J=7.4Hz), 5.38 (1H, d, J=11.0Hz), 5.52 (1H, d, J=17.2Hz), 6.77 (1H, d, J=9.8Hz), 7.11 (1H, dd, J=11.0, 17.2Hz), 7.32 (1H, s). ( 195d) 1 ブロモ 5 フルォロ 7 メチル - 2-ビュルナフタレン
実施例（195c)で製造した 4—ブロモー 8 フルォロ 6 メチル 3 ビュル 1 , 2 ジヒドロナフタレン（3. 60g, 13. 6mmol)、 2, 3 ジクロロ一 5, 6 ジシァノー 1, 4 ベンゾキノン（6. 20g, 27. 3mmol)および 1, 2 ジクロロエタン（150mL)を 用いて、実施例（179e)に準じて反応および後処理を行なうことにより、白色固体の 目的化合物（1. 70g,収率 48%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 2.54 (3H, s), 5.49 (IH, dd, J=0.8, ll.OHz), 5.83
3
(IH, dd, J=0.8, 17.2Hz), 7.01 (IH, dd, J=1.6, 10.6Hz), 7.33 (IH, dd, J=11.0, 17.2H z), 7.61 (IH, d, J=9.0Hz), 7.89 (IH, s), 7.95 (IH, d, J=9.0Hz).
( 195e) 1 ブロモ 2 ェチル 5 フルォロ 7 メチルナフタレン
実施例（ 195d)で製造した 1ーブロモー 5 フルォロ 7 メチル 2 ビュルナフ タレン（1. 70g, 6. 41mmol)を酢酸ェチル（80mL)に溶解し、 10%パラジウム 炭 素触媒 (200mg)を加えて水素雰囲気下、室温で 2時間撹拌した。反応溶液をセライ ト濾過し、減圧下溶媒を留去することにより、 目的化合物の粗精製物を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.29 (3H, d, J=7.4Hz), 2.53 (3H, s), 2.98 (2H, q
3
, J=7.4Hz), 6.98 (IH, brd, J=9.8Hz), 7.32 (IH, d, J=8.2Hz), 7.85 (IH, s), 7.93 (IH, d, J=8.2Hz).
( 195f ) 2 ェチル 5 フルォロ 7 メチル 1 ナフトアルデヒド
実施例（ 195e)で製造した 1 -ブロモ 2 ェチル 5 -フルォロ 7 メチルナフ タレンの粗精製物、ブチルリチウム（2. 67Mへキサン溶液， 3. 40mL, 9. 08mmol )、N, N—ジメチルホルムアミド（2. 50mL, 32. lmmol)およびテトラヒドロフラン（7 OmL)を用いて、実施例（174b)に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色 固体の目的化合物 (450mg,収率 32%, 2工程)を得た。
1H-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.36 (2H, t, J=7.4Hz), 2.53 (3H, s), 3.14 (2H, q,
3
J=7.4Hz), 7.01 (IH, d, J=10.6Hz), 7.34 (IH, d, J=8.6Hz), 8.19 (IH, d, J=8.6Hz), 8. 54 (IH, s), 10.85 (IH, s).
MS (EI) m/z: 216 (M+).
(195g) (9aS)— 8 ァセチルー N— [ (2 ェチル 5 フルオロー 7—メチル 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a メチル 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
実施例（la)で製造した（9aS)—8—ァセチルー 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ — 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサ ミド（790mg, 2. 29mmol)、実施例（195f)で製造した 2 ェチルー 5 フルオロー 7—メチル 1—ナフ卜アルデヒド（450mg, 2. 08mmol)、卜リエチルシラン（1. OOm L, 6. 19mmol)、トリフルォロ酢酸（480 /z L, 6. 23mmol)およびァセトニトリル（25 mL)を用いて、実施例 10に準じて反応および後処理を行なうことにより、黄色固体の 目的化合物（803mg,収率 71%)を得た。
JH-NMR (CDCl , 400MHz): δ ppm: 1.30 (3H, t, J=7.5Hz), 1.75 (3H, s), 2.53 (3H, s)
3
, 2.64 (3H, s), 2.95 (2H, q, J=7.5Hz), 3.62 (3H, s), 5.02—5.06 (2H, m), 6.02 (IH, s), 6.24 (IH, s), 6.98 (IH, d, J=10.7Hz), 7.00 (IH, m), 7.37 (IH, brd, J=8.7Hz), 7.64 (
IH, s), 8.00 (IH, d, J=8.7Hz), 10.65 (IH, s), 18.83 (IH, s).
MS (ESI) m/z: 546.19650 (M+H)+。
[0631] なお、公知物質セルコスポラミドは以下の参考例に従って製造した。
[0632] (参考例 1) ラキヌム.フセッセンス（Lachnum fuscescens) SANK 19096株 のフラスコ培養
SANK 19096株のスラントより約 5mm角の菌糸片を切り取り生理食塩水約 2ml に懸濁し、ガラスポッターを用いてホモジナイズした。全量を表 4に示す培地（以下、「 培地 A」とする。） 30mlを含む 100ml容三角フラスコに無菌的に接種した。 23°C、 2 10回転 Z分 ( revolutions per minute： 以下、「rpm」と記す。)のロータリー振 とう培養機中で 5日間前培養を行った。
[0633] 得られた前培養液を培地 A 80mlを含む 500ml容三角フラスコに 5% (容量 Z容 量:以下「vZv^記す。）接種し、 26°C、 210rpmのロータリー振とう培養機中で 7日 間本培養を行った。後述の条件にて HPLC分析を実施した。このとき培養液中にセ ルコスボラミドと保持時間の一致するピークを認めた（図 1)。図 1で 9. 315分のピーク がセルコスポラミドを示して 、る。
(表 4) 培地 A 培地組成 スクロース 20g
生ジャガイモ lOOg
ポリペプトン 10g
リン酸二水素カリウム 5g
硫酸マグネシウム七水和物 2. 5g
消泡剤 CB— 442 lOOmg
(日本油脂社製）
水道水 1000ml 培地は pH無調整で 121°Cにて 20分間滅菌して用いた。
[0634] 分析用 HPLCは以下の条件で行った。
分離カラム： YMC J' sphere ODS- H80 S— 4 4. 6 Φ χΐ 50mm (ヮイエムシィ（株 )製）
移動相：ァセトニトリル: 0. 4%トリェチルァミン—リン酸緩衝液 (pH3. 2X45:55) 流速： 1. OmlZ分
検出： 紫外部吸収 225nm
保持時間： 9. 3分
(参考例 2) ラキヌム ·フセッセンス（Lachnum fuscescens) SANK 19096株 の大量培養
SANK 19096株のスラント一本から菌糸片を切り取り生理食塩水約 2mlに懸濁し 、ガラスポッターを用いてホモジナイズした。全量を表 5に示す培地（以下、「培地 B」 とする。） 30mlを含む 100ml容三角フラスコに接種し、 23°C、 210rpmの条件にて ロータリー振とう培養機中で 7日間培養を行った。培養終了後の培養液に等量の 20 o/oグリセロールをカ卩ぇ混合した。この混合液を— 80°Cで保存し、シード培養液とした
[0635] シード培養液 2mlを培地 B 30mlを含む 100ml容三角フラスコに接種した。 23°C 、 210rpmの条件にてロータリー振とう培養機中で 5日間最初の前培養 (第 1前培養) を行った。
[0636] 培地 B 500mlを含む 2L容の三角フラスコに、第 1前培養で得られた培養液 (第 1 前培養液)を 5%(vZv)接種し、 23°C、 210rpmの条件にてロータリー振とう培養機 中で 4日間 2回目の前培養 (第 2前培養)を行った。
[0637] 培地 B 30Lを含む 60L容培養槽に第 2前培養で得られた培養液 (第 2前培養液) を 5%(vZv)植菌した。溶存酸素濃度を 3から 5ppmの範囲を保つよう攪拌速度を調 節しながら、毎分 30Lの通気量で、培養温度 23°C、 2日間 3回目の前培養 (第 3前培 養)を行った。
[0638] 培地 B 300Lを含む 600L容培養槽に第 3前培養で得られた培養液 (第 3前培養 液)を 5%(vZv)植菌した。溶存酸素濃度を 3から 5ppmの範囲に保つよう攪拌速度 を調節しながら、毎分 300Lの通気量で、培養温度 23°C、 2日間 4回目の前培養 (第 4前培養)を行った。
[0639] 培地 B 4,000Lを含む 6,000L容 培養槽に第 4前培養で得られた培養液 (第 4前 培養液)を 5%(vZv)植菌した。溶存酸素濃度を 5ppmに保つよう攪拌速度を調節し ながら、毎分 2,000Lの通気量で、培養温度 26°C、 8日間培養を行った。培養 4日目 と 5日目に 20%スクロース液をそれぞれ 200L添加した。さらに培養 6日目と 7日目に 20%スクロース液をそれぞれ 300L添カ卩した。セルコスポラミド生産の確認は以下に 示す HPLCの条件で行った。
(表 5)
培地 B 培地組成 グノレコース 40g
ポテトグラニュー 20g
ポリペプトン 10g
リン酸二水素カリウム 5g
硫酸マグネシウム七水和物 2. 5g
消泡剤 CB— 442 lOOmg (日本油脂社製）
水道水 1000ml pH無調整で 121°Cにて 20分間滅菌して用いた。
[0640] 分析用 HPLCは以下の条件で行った。
分離カラム： Cadenza CD— C18 4. 6 Φ x 75mm (インタタト（株）製）移動相： ァセトニトリル： 0. 02%トリフルォロ酢酸 (40:60)。溶媒の組成を 8分間で（90 : 10)に 変化させ、溶出した。
流速： 1. OmlZ分
検出：紫外部吸収 225nm
保持時間： 5. 4分
(参考例 3) ラキヌム ·フセッセンス（Lachnum fuscescens) SANK 19096株 の培養液力ものセルコスポラミドの精製
目的物質であるセルコスポラミドの確認は参考例 2に記載の HPLCの条件で行った
[0641] 参考例 2で得られたラキヌム 'フセッセンス（Lachnum fuscescens) SANK 19 096株の培養液 4, 800Lをセライト 545 (セライトコーポレーション社製）をろ過助剤と して用いてろ過した。得られたセライトを含む菌体 781kgに水道水 2, 500Lを力卩ぇ均 一に懸濁した。懸濁液にアセトン 2, 500Lを加え抽出した。得られた抽出液 4, 973L を 50%アセトン水で平衡ィ匕したダイアイオン HP— 20カラム（三菱ィ匕学製) 80Lに供 した。ダイアイオン HP— 20カラムを 50%アセトン水で洗浄し、通過液と洗浄液を合 わせて 5, 500Lの溶液を得た。
[0642] 得られた溶液に 75%硫酸を添カ卩して pH3. 0に調整した後、酢酸ェチル 3, 000L をカロえ抽出した。酢酸ェチルで抽出された溶液 4, 218Lを 25%食塩水 1, 000Lで 洗浄した。洗浄後の抽出液 3, 841Lより減圧下で酢酸ェチルを溜去した。減圧下で 81Lまで濃縮したのち、 20L回転式エバポレーターを用いてさらに酢酸ェチルを溜 去し、濃縮液を得た。
[0643] 得られた濃縮液約 10Lを 4°Cに放置しセルコスポラミドの結晶を晶出させた。得られ た湿結晶 4, 700gを真空乾燥しセルコスポラミドの乾燥結晶 4, 140gを得た。
[0644] 試験例 1：血糖低下作用
雄性 KKマウス（日本クレアより購入）は、 6週齢で購入後、 15— 20週齢まで飼育し 糖尿病を発症させた。マウスは、馴化期間および試験期間にわたり個別に飼育され、 水および飼料 (FR2、船橋農場）は自由摂取とした。
[0645] 実験開始にあたり、体重測定後、マウスの尾静脈よりへノ^ンコートしたガラス管で 採血し、遠心後、血漿を分離した。血漿中のグルコース濃度はダルコローダ GXT (A&
T社)を用いて測定し、血糖値が 350mg/dl程度以上になって 、る個体を選抜した。 実験には一群 3— 4匹を用い、平均体重及び平均血糖値が近似値を示すように群分 けした。化合物投与群には、各化合物を 0. 03%含有するように飼料に混ぜて混餌 投与した。別に、飼料のみを与えた群を対照群とした。
[0646] 実験期間 (薬物投与期間）は、 3日間とした。群分けの日を 0日目とし、 3日目に体 重測定および尾静脈から採血を行!ゝ、血糖値を測定した。
[0647] 次式より血糖低下率を求めた。
血糖低下率 = [(対照群血糖値—化合物投与群血糖値) Z対照群血糖値] X 100 得られた結果を表 6に示す。
(表 6) 血糖低下率 (％)
27 42
36 36
54 34
56 24
69 47
86 31
87 45
94 44 Ζ8Ι
981
LZ 981 ζε 8ΐ
S8I
09 281 s 181
09 081
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ε LL\
0 9ΖΙ
LV \L\ οε Ζ9Ι
991 ε 9ΐ ε 291
Ζ9 LV\
6 9 ΐ
I
81 0 ΐ
Ζ£ 9X1 χε III xg 901 eg
Ζ9 εοχ
S9 SOI
LV 101 eg Z6
U9SlC/900Zdf/X3d 66£ £61810/.00∑： OAV 188 57
189 47
190 58
192 42
193 50
195 36
[0648] 表 6より、本発明の化合物は優れた血糖低下作用を有することが分かった。従って 、本発明の化合物は糖尿病治療薬 (特に II型糖尿病治療薬)として有用であると考え られる。
[0649] 製剤例 1：カプセル剤
実施例 27又は 185の化合物 50mg
乳糖 128mg
トウモロコシデンプン 70mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
250mg
上記処方の粉末を混合し、 60メッシュのふるいを通した後、この粉末を 250mgの 3号 ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
[0650] 製剤例 2 :錠剤
実施例 27又は 185の化合物 50mg
乳糖 126mg
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム lmg
200mg
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、 打錠機により打錠して、 1錠 200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施 すことができる。
産業上の利用可能性 [0651] 本発明の前記一般式 (I)を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される 塩又はそのエステルは、良好な血糖低下作用を有し、糖尿病（特に II型糖尿病）の治 療薬及び Z又は予防薬において有用である。
図面の簡単な説明
[0652] [図 1]ラキヌム'フセッセンス（Lachnum fuscescens) SANK 19096株の培養物 より得られたセルコスポラミドを HPLCで分析したときのクロマトグラム。

Claims

請求の範囲
一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000404_0001
[式中、
Xは、酸素原子、式 =N— O— R5で表わされる基又は式 =N— R5で表わされる基 を示し、
R1は、水素原子又は C -Cアルキル基を示し、
1 6
R2は、水素原子、 C -Cアルキル基又は C -Cハロゲン化アルキル基を示し、
1 6 1 6
R3は、水素原子又は C -Cアルキル基を示し、
1 6
R4は、置換基群 aから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよい C
6
— C ァリール基、置換基群 bから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されてい
10
てもよい複素環基又は置換基群 bから独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されて いてもよい C -Cシクロアルカンと縮環しているフエ-ル基を示し、
3 6
R5は、 C—Cアルキル基、 C—Cハロゲン化アルキル基、 C—Cァルケ-ル基、
1 6 1 6 2 6
C—Cアルキニル基又は置換基群 cから選択される 1個の基で置換されている C
2 6 1
Cアルキル基を示し、
6
nは、 1、 2又は 3を示し、
置換基群 aは、ハロゲン原子、 C Cアルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基、
1 6 1 6
C— Cァルケ-ル基、 C— Cアルキ-ル基、 C— Cアルコキシ基、 C— Cハロゲ
2 6 2 6 1 6 1 6 ン化アルコキシ基、 C—Cァルケ-ルォキシ基、 C—Cアルキ-ルォキシ基、（C -cアルコキシ） （C— Cアルキル）基、（C— Cァルケ-ルォキシ） （C— C
6 1 6 2 6 1 6 アルキル）基、（C— Cアルキ-ルォキシ） （C— Cアルキル）基、 C— Cアルキ
2 6 1 6 1 6 ルチオ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基、 C Cアルキルカルボ-ル基、 C Cシ
2 7 4 7 クロアルキルカルボ-ル基、 C Cアルキルカルボ-ルォキシ基、 C Cアルコキ
2 7 2 7 シカルボ-ル基、アミノ基、モノ一 C— Cアルキルアミノ基、ジ一（C— Cアルキル）
1 6 1 6 アミノ基、モノ （C— Cアルキル）ァミノカルボ-ル基、ジ—（C— Cアルキル）アミ
1 6 1 6
ノカルボ-ル基、モノ （C— Cアルキル）ァミノカルボ-ルォキシ基、ジ—（C— C
1 6 1 6 アルキル）ァミノカルボ-ルォキシ基、モノー C—Cアルキルカルボ-ルァミノ基、モ
2 7
ノー C— Cアルキルスルホ -ルァミノ基、シァノ基、ニトロ基、力ルバモイル基、置換
1 6
基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよいフエ-ルォキシ 基、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよいフエ- ルチオ基、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよい フエニルォキシメチル基、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換さ れていてもよいフエニルメチルォキシ基、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個 の基で置換されて 、てもよ 、フエ-ルチオメチル基、置換基群 dから独立に選択され る 1乃至 5個の基で置換されていてもよいフエ-ルォキシカルボ-ル基、置換基群 d 力 独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよいフエ-ルカルポ-ルァ ミノ基、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよいフエ ニルスルホ -ルァミノ基、置換基群 dから独立に選択される 1乃至 5個の基で置換され ていてもよいフエニルァミノカルボ-ルォキシ基、置換基群 dから独立に選択される 1 乃至 5個の基で置換されて!、てもよ!/、フエ-ルォキシカルボ-ルァミノ基、置換基群 d 力 独立に選択される 1乃至 5個の基で置換されていてもよいフエ-ルァミノカルボ- ルァミノ基、 1個のカルボキシル基で置換されている C— Cアルキル基、 1個の C -
1 6 2
Cアルコキシカルボ-ル基で置換されている C—Cアルキル基、 1個の C—Cアル
7 1 6 2 7 コキシカルボ-ル基で置換されている C—Cアルコキシ基及び 1個のジー（C—C
1 6 1 6 アルキル）ァミノカルボ-ル基で置換されている C—Cアルコキシ基力 なる群を示
1 6
し、
置換基群 bは、ハロゲン原子、 C Cアルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基、 C Cアルコキシ基、 C Cアルキ-ルォキシ基、ヒドロキシ基及びカルボキシル
1 6 2 6
基からなる群を示し、
置換基群 cは、 C -Cシクロアルキル基、フエ-ル基、ヒドロキシ基、カルボキシル
3 6
基、 C—Cアルキルカルボニル基及び C—Cアルコキシカルボ-ル基からなる群を
2 7 2 7
示し、
置換基群 dは、ハロゲン原子、 C Cアルキル基、 C Cハロゲン化アルキル基
1 6 1 6
及び C Cアルコキシ基からなる群を示す。 ]
1 6
を有するセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル。
[2] 請求項 1において、一般式 (I)力 一般式 (la)であるセルコスポラミド誘導体、その 薬理上許容される塩又はそのエステル。
[化 2]
X 〇 OR
Figure imgf000406_0001
[3] 請求項 1又は 2において、 X力 酸素原子又は式 = N— 0—R5で表わされる基であ るセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル。
[4] 請求項 1乃至 3から選択されるいずれか一項において、 R5が、メチル基、ェチル基 、プロピル基、 2—プロべ-ル基又はシクロプロピルメチル基であるセルコスポラミド誘 導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル。
[5] 請求項 1又は 2において、 Xが、酸素原子であるセルコスポラミド誘導体、その薬理 上許容される塩又はそのエステル。
[6] 請求項 1乃至 5から選択されるいずれか一項において、 R1が、水素原子であるセル コスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル。
[7] 請求項 1乃至 6から選択されるいずれか一項において、 R2が、水素原子、メチル基 、ェチル基又はジフルォロメチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容 される塩又はそのエステル。
[8] 請求項 1乃至 6から選択されるいずれか一項において、 R2が、メチル基であるセル コスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル。
[9] 請求項 1乃至 8から選択されるいずれか一項において、 R3が、水素原子であるセル コスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル。
[10] 請求項 1乃至 9から選択されるいずれか一項において、 R4が、置換基群 aから独立 に選択される 1乃至 5個の基で置換されているフエニル基又は置換基群 aから独立に 選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい 1 ナフチル基であるセルコスボラ ミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル。
[11] 請求項 1乃至 9から選択されるいずれか一項において、 R4が、置換基群 eから独立 に選択される 1乃至 5個の基で置換されているフエニル基又は置換基群 eから独立に 選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよい 1 ナフチル基であるセルコスボラ ミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル。
置換基群 eは、ハロゲン原子； C Cアルキル基； C Cハロゲン化アルキル基； C
1 6 1 6 2
-Cァルケ-ル基； C—Cアルコキシ基； C—Cアルキ-ルォキシ基；（C—Cァ
6 1 6 2 6 1 6 ルコキシ） （c— Cアルキル）基；（C— Cアルキ-ルォキシ） （C— Cアルキル
1 6 2 6 1 6
)基；ヒドロキシ基；カルボキシル基； C—Cシクロアルキルカルボ-ル基； C—Cァ
4 7 2 7 ルコキシカルボ-ル基；ジ一（C—Cアルキル）ァミノカルボ-ル基；ジ一（C—Cァ
1 6 1 6 ルキル）ァミノカルボ-ルォキシ基；モノー C Cアルキルスルホ -ルァミノ基；シァノ
1 6
基;ニトロ基；（フッ素原子、塩素原子、メチル基及びトリフルォロメチル基)から独立に 選択される 1乃至 3個の基で置換されていてもよいフエ-ルォキシ基、フエ-ルチオ 基、フエ-ルォキシメチル基、フエ-ルメチルォキシ基、フエ-ルォキシカルボ-ル基 、フエ-ルカルポ-ルァミノ基又はフエ-ルスルホ -ルァミノ基； 1個のカルボキシル基 で置換されている C—Cアルキル基；並びに 1個の C—Cアルコキシカルボ-ル基
1 6 2 7
で置換されている C Cアルキル基力 なる群を示す。
1 6
[12] 請求項 1乃至 9から選択されるいずれか一項において、 R4が、 2位及び 6位が C - Cアルキル基で置換されていて更に（3位、 4位及び Z又は 5位）が [C Cアルキ ル基、 c Cアルキ-ルォキシ基、 C Cアルキ-ルォキシメチル基、（塩素原子
2 6 2 6
及びメチル基)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されているフエ-ルメチ ルォキシ基並びに (塩素原子及びメチル基)力 独立に選択される 1乃至 3個の基で 置換されているフエ-ルスルホ -ルァミノ基]から独立に選択される 1乃至 3個の基で 置換されているフエ-ル基； 1—ナフチル基；（2位、 3位若しくは 4位）が [ハロゲン原 子、 C — Cアルキル基、 C — Cハロゲン化アルキル基、 C — Cアルコキシ基、 C
1 6 1 6 1 6 2
—Cアルキ-ルォキシ基、 C —Cアルコキシカルボ-ル基、（フッ素原子、塩素原子
6 2 7
及びトリフルォロメチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていても よいフエニルォキシ基、（フッ素原子、塩素原子及びトリフルォロメチル基)から独立に 選択される 1又は 2個の基で置換されていてもよいフエ-ルメチルォキシ基並びに（フ ッ素原子、塩素原子及びトリフルォロメチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基 で置換されて 、てもよ 、フエ-ルスルホ -ルァミノ基]から選択される 1個の基で置換 されている 1 ナフチル基；（2位及び 3位若しくは 2位及び 4位）が [C Cアルキル
1 6 基、 C —Cアルコキシ基、 C —Cアルキニルォキシ基並びに（フッ素原子及び塩素
1 6 2 6
原子)から選択される 1個の基で置換されているフエニルメチルォキシ基]から独立に 選択される 2個の基で置換されて ヽる 1 ナフチル基；又は（2位、 3位及び 4位）が [ C —Cアルキル基、 C —Cアルコキシ基及び C —Cアルキ-ルォキシ基]から独
1 6 1 6 2 6
立に選択される 3個の基で置換されている 1 ナフチル基;であるセルコスポラミド誘 導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル。
請求項 1乃至 9から選択されるいずれか一項において、 R4が、 5位及び 6位カ チ ル基で置換されていて更に 2位及び 3位が C Cアルキル基で置換されているフエ
1 3
-ル基； 2位及び 6位力メチル基で置換されて!、て更に 4位が [2 プチ-口キシ基、 2 ペンチ-口キシ基、（2, 4 ジクロ口フエ-ル)スルホ -ルァミノ基及び（2, 4 ジク ロロ メチルフエ-ル)スルホ -ルァミノ基]から選択される 1個の基で置換されて V、てまた更に 3位カ チル基で置換されて 、てもよ 、フエ-ル基； 1 ナフチル基； 2 位若しくは 3位が (メチル基及びェチル基)から選択される 1個の基で置換されて!、る 1 ナフチル基； 4位が（フッ素原子、 4 クロ口フエ-ルォキシ基、 3 クロ口フエ-ル ォキシ基、 2, 4 ジクロ口フエ-ルォキシ基、フエ-ルメチルォキシ基、 4 フルォロ フエ-ルメチルォキシ基、 3—フルオロフェ-ルメチルォキシ基、 3—クロ口フエ-ルメ チルォキシ基及び 2, 4 ジフルオロフヱ-ルメチルォキシ基）から選択される 1個の 基で置換されて ヽる 1 ナフチル基； 2位及び 4位が (メチル基及びェチル基)力ゝら独 立に選択される 2個の基で置換されている 1 ナフチル基;又は 2位及び 3位が (メチ ル基及びェチル基)力 独立に選択される 2個の基で置換されて 、て更に 4位カ チ ル基で置換されて!、てもよ 、 1 ナフチル基；であるセルコスポラミド誘導体、その薬 理上許容される塩又はそのエステル。
[14] 請求項 1乃至 9から選択されるいずれか一項において、 R4が、 2位及び Z又は 3位 が (メチル基及びェチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されている 1 ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエス テノレ。
[15] 請求項 1乃至 9から選択されるいずれか一項において、 R4が、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子、メチル基及びェチル基力 独立に選択される 1乃至 5個の基で置換さ れて 、る 1 ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又 はそのエステノレ。
[16] 請求項 1乃至 9から選択されるいずれか一項において、 R4が、 2位及び Z又は 3位 が (メチル基及びェチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていて、 かつ、 4位、 5位、 6位、 7位及び Z又は 8位が（フッ素原子及び塩素原子）から独立に 選択される 1乃至 3個の基で置換されている 1 ナフチル基であるセルコスポラミド誘 導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル。
[17] 請求項 1乃至 9から選択されるいずれか一項において、 R4が、 2位カ チル基又は ェチル基で置換されていて、かつ、 4位、 5位、 6位、 7位及び Z又は 8位が（フッ素原 子及び塩素原子)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されている 1 ナフチ ル基であるセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル。
[18] 請求項 1乃至 9から選択されるいずれか一項において、 R4が、フッ素原子、塩素原 子、臭素原子、メチル基及びェチル基力 独立に選択される 1乃至 5個の基で置換さ れている 1 ナフチル基であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩 [19] 請求項 1乃至 9から選択されるいずれか一項において、 R4が、 2位及び Z又は 3位 が (メチル基及びェチル基)から独立に選択される 1又は 2個の基で置換されていて、 かつ、 4位、 5位、 6位、 7位及び Z又は 8位が（フッ素原子及び塩素原子）から独立に 選択される 1乃至 3個の基で置換されている 1 ナフチル基であるセルコスポラミド誘 導体又はその薬理上許容される塩。
[20] 請求項 1乃至 9から選択されるいずれか一項において、 R4が、 2位カ チル基又は ェチル基で置換されていて、かつ、 4位、 5位、 6位、 7位及び Z又は 8位が（フッ素原 子及び塩素原子)から独立に選択される 1乃至 3個の基で置換されている 1 ナフチ ル基であるセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩。
[21] 請求項 1乃至 20から選択されるいずれか一項において、 nが 1であるセルコスポラミ ド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステル。
[22] 一般式 (I)を有する化合物が、
(9aS)—8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 6 ジメチルベンジル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8—ァセチルー N— [2, 6 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル] —1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべ ンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— (4— { [ (2, 4ージクロロフヱ-ル)スルホ -ル]ァミノ） 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォ キソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— (4— { [ (2, 4 ジクロロ一 5—メチルフエ-ル)スルホ- ノレ]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ -N- (2, 3, 5 トリメチル 6 プロピルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 6 トリメチルベンジル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [2, 3, 6 トリメチル 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—(l— ナフチルメチル） 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキ サミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒド 口キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー 4一力ノレボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2— メチルー 1 ナフチル）メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (4 クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (3—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチノレ一 N— { [4— (2, 4 ジクロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチ ル}— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— { [4 （ベンジルォキシ） 1 ナフチル]メチル } 1, 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (3 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— ({4— [(3 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ({4— [(2, 4 ジフルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフ チル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 3 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3, 4 トリメチル 1—ナフチル)メチル ]—9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、 (9aS)—8 ァセチル一 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル — N [ (2—メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)-l, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [(IE)— N—メトキシェタンイミドィ ル ]—9a—メチルー N—[(2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS) -8-[(1Ε)-Ν- (ァリロキシ）エタンイミドイル]—N— (4— { [(2, 4 ジクロ 口フエ-ル）スルフォ -ル]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カノレボキサミド
である請求項 1に記載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はその エステル。
一般式 (I)を有する化合物が、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド）、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 8 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、 ( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 クロ口一 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9&3)—8—ァセチルー？^ー[ (5, 7 ジフルオロー 2—メチルー 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 5, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [ (5, 6, 7 トリフルォロ一 2—メチル 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
である請求項 1に記載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はその エステル。
一般式 (I)を有する化合物が、
(9aS)—8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 6 ジメチルベンジル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8—ァセチルー N— [2, 6 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル] - 1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべ ンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— (4— { [ (2, 4ージクロロフヱ-ル)スルホ -ル]ァミノ） 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォ キソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— (4— { [ (2, 4 ジクロロ一 5—メチルフエ-ル)スルホ- ノレ]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5 トリメチル 6 プロピルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 6 トリメチルベンジル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [2, 3, 6 トリメチル 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—(l— ナフチルメチル） 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキ サミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒド 口キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー 4一力ノレボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2— メチルー 1 ナフチル）メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (4 クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (3—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチノレ一 N— { [4— (2, 4 ジクロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチ ル}— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— { [4 （ベンジルォキシ） 1 ナフチル]メチル } 1, 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (3 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— ({4— [(3 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ({4— [(2, 4 ジフルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフ チル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 3 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3, 4 トリメチル 1—ナフチル)メチル ]—9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチル一 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル — N [ (2—メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS) - l, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [ (IE)— N—メトキシェタンイミドィ ル ]—9a—メチルー N—[ (2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS) - 8 - [ (1Ε) -Ν- (ァリロキシ）エタンイミドイル]—N— (4— { [ (2, 4 ジクロ 口フエ-ル）スルフォ -ル]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カノレボキサミド
である請求項 1に記載のセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩。
一般式 (I)を有する化合物が、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド）、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 8 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [(7 クロ口一 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9&3)—8—ァセチルー？^ー[(5, 7 ジフルオロー 2—メチルー 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 5, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [ (5, 6, 7 トリフルォロ一 2—メチル 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
である請求項 1に記載のセルコスポラミド誘導体又はその薬理上許容される塩。 一般式 (I)を有する化合物が、
(9aS)—8 ァセチルー N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 6 ジメチルベンジル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8—ァセチルー N— [2, 6 ジメチルー 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル] —1, 7 ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべ ンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— (4— { [ (2, 4ージクロロフヱ-ル)スルホ -ル]ァミノ） 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォ キソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 N— (4— { [ (2, 4 ジクロロ一 5—メチルフエ-ル)スルホ- ノレ]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メ チル一 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、 (9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5, 6—テトラメチルベンジル） 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— (2, 3, 5 トリメチル 6 プロピルベンジル） 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— [4— (2—プチ-口キシ）—2, 3, 6 トリメチルベンジル ]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジ ベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ -N- [2, 3, 6 トリメチル 4— (2 ペンチ-口キシ）ベンジル]—9, 9a ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—(l— ナフチルメチル） 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキ サミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1 , 7 ジヒド 口キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラ ンー 4一力ノレボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2— メチルー 1 ナフチル）メチル ] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロ キシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン 4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (4 クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチルー N— { [4— (3—クロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチル } - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチノレ一 N— { [4— (2, 4 ジクロロフエノキシ） 1—ナフチル]メチ ル}— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS) 8 ァセチルー N— { [4 （ベンジルォキシ） 1 ナフチル]メチル } 1, 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (4 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ( {4— [ (3 フルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフチル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジ ヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル— N— ({4— [(3 クロ口ベンジル）ォキシ ] 1 ナフチル }メ チル） 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— ({4— [(2, 4 ジフルォロベンジル）ォキシ] 1 ナフ チル }メチル）一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 3 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7—ジヒドロキシー3—メトキシー 9a—メチルー 9 ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 3, 4 トリメチル 1—ナフチル)メチル ]—9—ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル N—[ (2, 4 ジメチルー 1 ナフチル)メチル ]ー9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [b, d] フランー4 カルボキサミド、
(9aS)—8 ァセチル一 3— (ジフルォロメトキシ）一 1, 7 ジヒドロキシ一 9a—メチル — N [ (2—メチル 1 ナフチル）メチル] 9 ォキソ 9, 9a ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)-l, 7—ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 8— [(IE)— N—メトキシェタンイミドィ ル ]—9a—メチルー N—[(2—メチルー 1 ナフチル）メチル ]ー9 ォキソ—9, 9a ージヒドロジべンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、 (9aS) -8-[(1Ε)-Ν- (ァリロキシ）エタンイミドイル]—N— (4— { [(2, 4 ジクロ 口フエ-ル）スルフォ -ル]アミノ} 2, 6 ジメチルベンジル）—1, 7 ジヒドロキシ— 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [b, d]フラン一 4— カノレボキサミド
である請求項 1に記載のセルコスポラミド誘導体。
一般式 (I)を有する化合物が、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ (4 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (7 フルォロ 2 メチル 1 ナフチル)メチル] - 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 4 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド）、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7 フルォロ 1 ナフチル)メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 8 フルォロ 1 ナフチル）メチル] 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジベン ゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [(7 クロ口一 2 ェチル 1 ナフチル)メチル] - 1 , 7 -ジヒドロキシ 3—メトキシ 9a—メチノレ 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロジべンゾ [ b, d]フランー4 カルボキサミド、
(9&3)—8—ァセチルー？^ー[(5, 7 ジフルオロー 2—メチルー 1 ナフチル)メチ ル]— 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 5, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 7 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
(9aS)— 8 ァセチル N— [ (2 ェチル 6, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フラン一 4—カルボキサミド、
( 9aS)— 8 ァセチル N— [ ( 2 ェチル 7, 8 ジフルォロ 1 ナフチル)メチ ル]— 1 , 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ 9, 9a—ジヒドロ ジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド、又は、
(9aS)— 8 ァセチル一 1, 7 ジヒドロキシ一 3—メトキシ一 9a—メチル 9—ォキソ — N— [ (5, 6, 7—トリフルォロ一 2—メチル 1—ナフチル)メチル ]—9, 9a—ジヒド ロジベンゾ [b, d]フランー4 カルボキサミド
である請求項 1に記載のセルコスポラミド誘導体。
[28] 請求項 1乃至 27から選択される ヽずれか一項に記載されたセルコスポラミド誘導体 、その薬理上許容される塩又はそのエステルを有効成分として含有する医薬組成物
[29] 請求項 1乃至 27から選択される ヽずれか一項に記載されたセルコスポラミド誘導体 、その薬理上許容される塩又はそのエステルを有効成分として含有する、血糖を低 下させるための請求項 28に記載の医薬組成物。
[30] 請求項 1乃至 27から選択される ヽずれか一項に記載されたセルコスポラミド誘導体 、その薬理上許容される塩又はそのエステルを有効成分として含有する、糖尿病の 治療及び Z又は予防のための請求項 28に記載の医薬組成物。
[31] 請求項 1乃至 27から選択されるいずれか一項に記載されたセルコスポラミド誘導体 、その薬理上許容される塩又はそのエステルを有効成分として含有する、 II型糖尿病 の治療及び Z又は予防のための請求項 28に記載の医薬組成物。
[32] 医薬組成物を製造するための、請求項 1乃至 27から選択されるいずれか一項に記 載のセルコスポラミド誘導体、その薬理上許容される塩又はそのエステルの使用。
[33] 医薬組成物が血糖を低下させるための組成物である請求項 32に記載の使用。
[34] 医薬組成物が糖尿病の治療及び Z又は予防のための組成物である請求項 32に 記載の使用。
[35] 医薬組成物が II型糖尿病の治療及び Z又は予防のための組成物である請求項 32 に記載の使用。
[36] 請求項 1乃至 27から選択されるいずれか一項に記載のセルコスポラミド誘導体、そ の薬理上許容される塩又はそのエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する
、血糖を低下させるための方法。
[37] 請求項 1乃至 27から選択されるいずれか一項に記載のセルコスポラミド誘導体、そ の薬理上許容される塩又はそのエステルの薬理的な有効量を温血動物に投与する
、疾病の治療及び Z又は予防方法。
[38] 疾病が糖尿病である請求項 37に記載の方法。
[39] 疾病が II型糖尿病である請求項 37に記載の方法。
[40] 温血動物がヒトである請求項 36乃至 39から選択される 、ずれか一項に記載の方 法。
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