WO2009081957A1 - Acat 2 阻害活性を有するピリピロペン誘導体 - Google Patents

Acat 2 阻害活性を有するピリピロペン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2009081957A1
WO2009081957A1 PCT/JP2008/073501 JP2008073501W WO2009081957A1 WO 2009081957 A1 WO2009081957 A1 WO 2009081957A1 JP 2008073501 W JP2008073501 W JP 2008073501W WO 2009081957 A1 WO2009081957 A1 WO 2009081957A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
acyloxy
mhz
fab
Prior art date
Application number
PCT/JP2008/073501
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Tomoda
Tohru Nagamitsu
Satoshi Omura
Lee Rudel Lawrence
Original Assignee
The Kitasato Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Kitasato Institute filed Critical The Kitasato Institute
Priority to US12/810,545 priority Critical patent/US8519128B2/en
Priority to JP2009547119A priority patent/JP5479110B2/ja
Priority to EP08864334.1A priority patent/EP2228376B1/en
Priority to CN2008801274459A priority patent/CN101965352A/zh
Priority to BRPI0821921-4A priority patent/BRPI0821921A2/pt
Priority to CA2710791A priority patent/CA2710791A1/en
Publication of WO2009081957A1 publication Critical patent/WO2009081957A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to a pyripyropene A derivative having an excellent cholesterol acyltransferase isozyme (hereinafter abbreviated as ACAT) 2 inhibitory activity, and more particularly, to a 7-position acyl derivative or a 1, 11-position cyclic acetal ⁇ 7-position acyl derivative.
  • ACAT cholesterol acyltransferase isozyme
  • HMG-CoA hydroxy-3-methyl glutaryr coenzyme A
  • HMG-CoA reductase inhibitors which are prophylactic and therapeutic agents for arteriosclerosis, do not sufficiently suppress cardiovascular diseases include the following.
  • the onset mechanism of arteriosclerosis is complex, and genetic 'diagnosis tailored to each patient's condition' treatment is necessary because various factors such as diabetes and drugs often occur. Therefore, there is an urgent need to develop a drug with a new mechanism of action that can be expected to suppress the onset of coronary arteries and to regress coronary artery lesions, which has a different mechanism of action from statin drugs.
  • statin drugs there is little progress in the development of drugs that can replace statins.
  • ACAT is an enzyme that introduces an acyl group into cholesterol, and is a drug target that is expected to develop treatment for statin-resistant arteriosclerosis and tailor-made medicine according to individual pathologies. This enzyme has been attracting attention as an important target molecule for arteriosclerosis prevention and treatment for many years. Numerous synthetic ACAT inhibitors have been developed, but no side effects or sufficient effects have been observed, and they have not yet been put into clinical use (Meuwese et al., Curr. Op in. Lipidol. 17, 426 -431 pages, 2006).
  • ACAT has two types of isozymes, ACAT 1 (expressed in many cell tissues) and ACAT 2 (specific expression in the small intestine and liver). Differences become apparent, and the importance of clarifying the selectivity of drug discovery targeting ACAT has been recognized again (Chang et al., Acta. Biochim. Biophys. Sin. 38 ⁇ , 15 ⁇ 156) , 2006).
  • ACAT 1 selective inhibition eg Wu-V-23
  • ACAT 1 and ACAT 2 lysozyme inhibition eg Abashimibe or Pakimimibe.
  • An object of the present invention is to provide a drug effective for the prevention or treatment of arteriosclerosis having a mechanism of action different from that of statin drugs.
  • the present inventors have found that a novel pyripyropene A derivative has ACAT 2 selective and high inhibitory activity, which has attracted attention as a target for the prevention and treatment of arteriosclerosis. It was a perfect match. That is, the present invention relates to the following general formula (I) described in claim 1.
  • R, R ', R are a lower acyloxy group, a substituted lower acyloxy group, an aromatic acyloxy group, a substituted arylacyloxy group, a arylacyloxy group, a heteroaryl acyloxy group, a substituted helicyloxy group, Terarylsilyloxy group, lower alkoxy group, substituted lower alkoxy group, strong rubamoyl group, lower alkylaminoacyloxy group, substituted alkylaminoacyloxy group, lower alkylsulfonyl group, substituted lower alkylsulfonyl group, Aromatic sulfonyl group, lower alkyl group, substituted lower alkyl group, aromatic sulfanyl group, substituted aromatic sulfanyl group, tetrazyl group, substituted tetrazoyl group, triazol group, substituted triazol group, azide group, Amino group, cyan
  • R, R ′ and R ′′ may be the same or different, and each represents a cetoxy group, 2-aminoacetoxy group, 2-hydroxylacetoxy group, 2-acetamide group, n-propionyloxy group, ⁇ propionyloxy group, n-butylyloxy group, i-butyloxy group, s-butyryloxy group, t-butyryloxy group, n-valeryloxy group, cyclopropanecarbox Xyl group, cyclobutane carboxyl group, cyclohexane carboxyl group, 1-adamanyl carboxyl group, benzoyloxy group, 2-methoxybenzoyloxy group, 3-methoxybenzoyloxy group, 4-methoxybenzo group Yloxy group, 2-iodobenzoyloxy group, 3-iodobenzoyloxy group, 4-iodobenzoyloxy group, 2-methylbenzoyloxy group, 3-methylbenzo
  • R and FT ′ are a lower acyloxy group, a substituted lower acyloxy group, an aromatic acyloxy group, a substituted arylacyloxy group, an arylacyloxy group, a heteroarylacyloxy group, a substituted heteroarylacyloxy group, Lower alkoxyacyloxy group, substituted lower alkoxyacyloxy group, strong rubamoyl group, lower alkylaminoacyloxy group, substituted alkylaminoacyloxy group, lower alkylsulfonyl group, substituted lower alkylsulfonyl group, aromatic sulfonyl Group, lower alkyl group, substituted lower alkyl group, aromatic sulfanyl group, substituted aromatic sulfanyl group, substituted tetrazyl group, triazol group, substituted arylazoyl group, azide group, amino group, cyano group A group, a substituted amino group, R ′ and R ′′
  • R and R ′ ′ ′ are respectively acetoxy group, 2-aminoacetoxy group, 2-hydroxylucacetoxy group, 2-acetamido group, n-propionyloxy group, i-propionyloxy group.
  • R, R ', R are lower acyloxy groups, substituted lower acyloxy groups, aromatic acyloxy groups, substituted arylacyloxy groups, arylyloxy groups, heteroaryl acyloxy groups, Teloaryl acyloxy group, lower alkoxy acyloxy group, substituted lower alkoxy acyloxy group, strong rubamoyl group, lower alkylamino acyloxy group, substituted alkyl amino acyloxy group, lower alkyl sulfonyl group, substituted Lower alkylsulfonyl group, aromatic sulfonyl group, lower alkyl group, substituted lower alkyl group, aromatic sulfanyl group, substituted aromatic sulfanyl group, triazol group, substituted triazol group, azide group, amino Group, cyano group, substituted amino group, halogen group) Compound, or pharmaceutical and to permit -. Salt, a Solvent solvates or hydrates.
  • R, R ′ and R ′′ may be the same or different, Acetoxy, 2-aminoacetoxy, 2-hydroxylacetoxy, 2-acetamide, n-propionyl Xyl group, i-propionyl-oxy group, n-butyryloxy group, i-butyl-oxy group, s-butyryloxy group, t-butyryloxy group, n-valeryloxy group, cyclopropanecarboxyl group, cyclobutanecarboxyl group, cyclohexane Xanthcarboxyl group, 1-adamantanecarboxyl group, Benzyloxy group, 2-Methoxybenzoyloxy group, 3-Methoxybenzoyloxy group, 4-Methoxybenzoyloxy group, 2-Yodo Benzyloxy group, 3-iod
  • the present invention is an ACAT 2 inhibitor comprising as an active ingredient a compound selected from the group of compounds described in any one of claims 1 to 6, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or a hydrate. is there.
  • the present invention also relates to a preparation for inhibiting ACAT 2 comprising as an active ingredient a compound selected from the group of compounds described in any of claims 1 to 6, a pharmaceutically acceptable salt, a solvate or a hydrate. is there.
  • lower alkyl group “lower alkoxy group”, and “lower acyloxy group” as a group or a part of the group are those in which the group is a straight chain or branched chain having 1 to 16 carbon atoms, preferably Means an alkyl group, an alkoxy group, or an acyloxy group of 1-4.
  • lower alkyl as a group or part of a group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, i-butyl, S-butyl, t-butyl, n-pentyl, ne Opentyl, i-pentyl, t-pentyl, n-hexyl, i-hexyl and the like.
  • lower alkoxy as a group or part of a group include methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, S-butoxy, t-butoxy, and n-pentyloxy.
  • Neopentyloxy, i-pentyloxy, t-pentyloxy, n-hexyloxy, and hexyl-resistant xyl examples include: acetoxy, propionyloxy, i-propionyloxy, n-butyryloxy, i-butyryloxy, s-butyryloxy, Examples include t-butyryloxy, n-valeryloxy, neovaleryloxy, i-valeryloxy, t-valeryloxy, n-capryloxy, i-force prolyloxy and the like.
  • halogen atom refers to each atom of fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • aryl group as a group or part of a group means a phenyl group or a naphthyl group.
  • heteroaryl group as a group or part of a group is the same or different and has one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • a 6-membered aromatic heterocyclic ring or a polycyclic heterocyclic aromatic compound Preferably, furan, pyrrole, imidazole, thiazole, triazole, tetrazol, thiadia oral, pyridine, pyridazine, pyrimidine, Indole, thianaphthene, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated by methods known to those skilled in the art.
  • the compound of the present invention may be converted into a pharmaceutically acceptable carrier or medium, such as sterile water or physiological saline, vegetable oil, emulsifier, suspending agent, surfactant, stabilizer, flavoring agent, It can be formulated by mixing in a unit dosage form as required by generally accepted pharmaceutical practice, in appropriate combination with the form, vehicle, preservative, binder, etc.
  • tablets, pills, dragees, capsules, liquids, gels by mixing the compounds of the invention or their salts with pharmaceutically acceptable carriers well known in the art. It can be formulated as a syrup, slurry, suspension, etc.
  • the carrier those conventionally known in the technical field can be widely used. For example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, key acid, etc.
  • Excipients water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylzelulose, potassium phosphate, polypyrrole pyrrolidone and other binders, dried starch, sodium alginate, Agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, stearic acid, monoglyceride acid, starch, lactose, etc .; sucrose, steak cacao butter, water Collapse of additive oil Absorption promoters such as quaternary ammonium salts and sodium lauryl sulfate; humectants such as glycerin and starch; adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal gay acid; purified talc, Lubricants such as stearate, boric acid powder, and polyethylene glycol can
  • the compounds of the present invention or salts thereof can be formulated according to conventional pharmaceutical practice using pharmaceutically acceptable vehicles well known in the art.
  • water-soluble vehicles for injection include isotonic solutions containing physiological saline, glucose and other adjuvants, such as D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol, and sodium chloride.
  • Solubilizers such as alcohols, specifically alcohol, polyalcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol A nonionic surfactant such as polysorbate 80 (TM) or HC0-50 may be used in combination.
  • Oily vehicles include sesame oil and soybean oil, which may be used in combination with benzyl benzoate or benzyl alcohol as a solubilizer.
  • a buffering agent such as phosphate buffer, sodium acetate buffer, a soothing agent such as hydrochloric acid pro-in, a stabilizer such as benzyl alcohol, methanol or an antioxidant may be added.
  • the prepared injection is usually filled in a suitable ampoule.
  • Suitable administration routes for the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to, oral, rectal, transmucosal, or enteral administration, or intramuscular, subcutaneous, intramedullary, intrathecal, direct intraventricular, intravenous Intravitreal, intraperitoneal, intranasal, or intraocular injection.
  • the administration route can be appropriately selected in consideration of the age and medical condition of the patient, other drugs used in combination.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention can be selected in the range of 0.001 mg to 10 mg / kg body weight per administration. Alternatively, the dose can be selected within the range of 0.1 to 100 mg per administration, but is not necessarily limited to these values.
  • the dose and method of administration can be appropriately selected by the doctor in charge taking into account the patient's weight, age, symptoms, other drugs used in combination, and the like. Effects of the invention ...
  • the pyripyropene derivatives represented by the formulas (I), (11) and (I I I) of the present invention and pharmacologically acceptable salts thereof have excellent ACAT 2 inhibitory activity.
  • a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester thereof or other pharmacologically acceptable derivative thereof is a prophylactic agent for arteriosclerotic diseases. Gu is useful as a therapeutic agent. Best mode for carrying out the invention
  • Rl and R2 are acetoxy group and R is an acyloxy group, they can be produced by the following scheme.
  • the compound of the formula (a) in the above scheme can be synthesized by a conventional method (for example, Obata et al., “Antibiot. 49”, pages 1133-1148, 1996).
  • the conversion from (a) to (b) can be done by the following method. That is, 1 equivalent or excess amount of the corresponding carboxylic acid R * C0 2 H with respect to (a) and 1 equivalent or excess amount of condensing agent (preferably, .1-ethyl-3- (3-dimethyl In the presence of 0.5 equivalents or an excess of an organic base (preferably dimethylaminopyridine), dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrodolfuran, (B) can be obtained by subjecting to a reaction after 30 minutes to 2 days at room temperature in acetonidol or the like and a mixed solvent thereof and then subjecting it to a usual post-treatment.
  • 1 equivalent or excess amount of the corresponding carboxylic acid R * C0 2 H with respect to (a) and 1 equivalent or excess amount of condensing agent preferably, .1-ethyl-3- (3-dimethyl
  • an organic base preferably dimethylaminopyridine
  • the conversion from (c) to (d) can be performed by the following method. That is, 1 equivalent or excess of the corresponding carboxylic acid R * C0 2 H with respect to (c), and 1 equivalent or excess of condensing agent (preferably cetyl-3- (3-dimethylamino) Propyl), carbodiimide hydrochloride or dicyclohexyl carbodiimide), and 0.5 equivalent or excess of an organic salt (preferably dimethylaminopyridine) in the presence of dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonidyl, etc. (D) can be obtained by reacting in a mixed solvent at room temperature for 30 minutes to 2 days and then subjecting the mixture to ordinary post-treatment.
  • condensing agent preferably cetyl-3- (3-dimethylamino) Propyl
  • an organic salt preferably dimethylaminopyridine
  • the obtained foam was dissolved in tBuOH / H 2 0 1: 1 solution (10 mL), NaC10 2 (271 mg, 3.0 0 ⁇ ol), NaHP0 4 -2H 2 0 (468 mg, 3.00 mmol), 2-methyl-2-butene (424 L, 4.00 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours.
  • EtOAc was added to the reaction solution for dilution, and the organic layer was washed three times with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • OKbr s, 1H, OH-13) , 2.23-1.25 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.13 (s, 3H, Ac), 2.05 (s, 3H, Ac), 1.84 (s, 3H, Me), 1.50 (s, 3H, Me), 0.91 (s, 3H, Me).
  • EDCI (16 mg, 82.5 ⁇ raol) in a CH 2 C1 2 (0.5 mL) solution of I (15 mg, 27.5 w mol) under argon atmosphere.
  • Diphenylsiloxypentanoic acid 22 mg, 61.8 imol was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4.5 hours.
  • EtOAc was added to the reaction solution for dilution, and the organic layer was washed with IN HC1 aqueous solution and water, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Awakening R (CDC1 3 , 150 MHz) ⁇ 164.98, 164.01, 162.28, 159.78, 157.31, 151.53, 146.8 3, 142.05, 138.27, 134.22, 132.95, 132.09, 129.02, 128.36, 127.17, 126.29, 123.62, 120. 20 , 119.27, 112.15, 102.89, 102.81, 99.48, 85.68, 83.70, 78.32, 78.15, 60.25, 55.93, 54. 71, 48.88, 38.38, 37.11, 36.53, 29.69, 25.09, 23.15, 18.22, 16.67, 13.26.
  • Inhibition rate 100— [(Radioactivity when test compound is added) I (Background)] /
  • the concentration that inhibits this enzyme activity by 50% (1) was calculated. Furthermore, the specific activity for pyripyropene A was calculated by the following formula.
  • Example 23 The derivative of Example 23 (PRD024) showed a specific activity 100 times or more that of pyripyropene A with respect to ACAT2.
  • Inhibitory activity concentration that inhibits ACAT2 by 50%
  • the ACAT 2 inhibitory activity test is not limited to the above method.
  • microsomes prepared from the small intestine or liver of animals such as rats and monkeys may be used as the ACAT 2 enzyme. It is also possible to use cultured cells (Caco 2 intestinal cells, primary hepatocytes, the He P G 2 hepatocytes, etc.) microsomes were prepared or ACAT 2 from cultured cells is highly expressed as ACAT enzyme source.
  • a 10-week-old apolipoprotein E-deficient mouse male, purchased from Jackson Laboratories Inc.
  • a standard high-fat diet D12079B, research diet
  • 100 U 1 was collected from the tail vein of these animals, and the total cholesterol concentration in plasma was measured using a commercially available kit (Detamina TC55 5, manufactured by Kyowa Medex). did. Based on this concentration, mice were categorized so that there was no difference between the mice receiving each test drug.
  • Example 1 Pyridopopen A and the derivatives of Example 1 (PRD017), Example 63 (PRD041) and Example 86 (PRD059) were dissolved in 0.51 (w / v) carboxymethylcellulose in physiological saline, Piropen A is 10 mg / kg and 50 mg / kg.
  • PRD041 and PRD056 are administered to mice at 2.5 ml / kg to a concentration of 1 mg / kg, 10 mg / kg and 50 mg / kg. did. The drug was administered orally once daily every day at the start of the artificial light cycle.
  • Table 2 shows the results obtained for the percentage increase in total plasma cholesterol.
  • the total plasma cholesterol level increased to 212.2%
  • the value was 177.3% (10 mg / kg) and 174.0% (50 mg / kg).
  • the values decreased to 161.6% (lmg / kg), 149.7% (10 mg / kg), and 132.5% (50 mg / kg).
  • the value decreased to 102.4% (lmg / kg), 88.2% (10 rag / kg), and 101.1% (50 mg / kg).
  • the compound of the present invention has excellent ACAT 2 inhibitory activity and is caused by obesity, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, or obesity It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for hyperlipidemia, hypercholesterolemia, dyslipidemia, arteriosclerosis, or hypertension.
  • the pyripylobene derivative of the present invention and its pharmacologically acceptable salt have excellent ACAT 2 inhibitory activity.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, a pharmacologically acceptable ester or other pharmacologically acceptable derivative thereof as an active ingredient is a preventive agent for arteriosclerotic disease or It is useful as a therapeutic agent (therapeutic agent). Therefore, the compound according to the present invention can be widely used for the prevention and treatment of arteriosclerosis in animals including humans.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、溶媒和物または水和物であり、又その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容される他の誘導体を有効成分として含有する医薬組成物である。本化合物はスタチン系医薬品とは異なる作用機序を有する優れたACAT2 阻害活性を有し、肥満、肥満症、高脂血症、高コレステロール、脂質代謝異常疾患、動脈硬化症、又は肥満に起因する高脂血症、高コレステロール、脂質代謝異常疾患、動脈硬化症、若しくは高血圧症等の治療若しくは予防剤を得る。

Description

ACAT 2阻害活性を有するピリ ピロペン誘導体 技術分野
本発明は、 優れたコレステロールァシル転移酵素アイソザィム （以下 ACATと略す） 2阻害活性を有するピリピロペン A誘導体に関し、 さらに詳しくは、 7位ァシル誘導 体もしくは 1、 11位環状ァセタール · 7位ァシル誘導体に関する。 背景技術
日本において高脂血症や動脈硬化症の患者数は自覚症状のない予備軍を含めて 3000 万人にのぼると言われており、 心筋梗塞や脳卒中などの死に直結する疾患へと発展す るリスクが高い。 動脈硬化性疾患ガイ ドラインが改訂された現在もこの過程を経た死 は死因の上位を占めている。.高脂血症や動脈硬化症は日本だけでなく、 欧米諸国にお いても重要な健康問題となっている。 現在， 動脈硬化症の予防治療薬は、 hydroxy - 3 - methyl gl utaryr coenzyme A (以下 HMG- CoA と略す） 還元酵素を特異的に阻害するス 夕チン系医薬品が主に用いられており、 世界の医薬品売上高のトップ 10にスタチン系 医薬品は.3製品も入っている。，しかし.、 現実には.30〜40 .%しか発症抑制効果が得られ ず、 治療を受けている患者の半数が心血管疾患等を抑制していないことが明らかとな つてきた （寺本民生、 生活習慣病、 中山書店、 119 頁、 2001年） 。
動脈硬化症の予防治療薬である HMG- CoA還元酵素阻害剤が十分に心血管疾患等を抑 制していない理由としては以下の理由が挙げられる。 動脈硬化の発症メカニズムは複 雑で、 遺伝 '糖尿病や薬剤など様々な要因が重なり発症していることが多いため、 患 者個々の病態に合わせた診断 '治療が必要である。 よって、 これからはスタチン系医 薬品とは作用機序が異なる、 冠状動脈での発症抑制や冠状動脈病変の退縮が期待でき る新しい作用機序を有する医薬品の開発が急務である。 しかし、 現状としてスタチン 系医薬品に代わる医薬品の開発はほとんど進んでいない。
ACATはコレステロールにァシル基を導入する酵素であり、 スタチン耐性の動脈硬化 症の治療や個々の病態に応じたテーラメイ ド医療への発展が期待される薬剤標的とさ れている。 本酵素は、 長年、 動脈硬化予防治療薬の重要な標的分子として注目され、 数多くの合成 ACAT阻害剤が開発されてきたが、 副作用や十分な効果が認められず、 未 だに臨床への実用化に結びついていない (Meuwese 等、 Curr. Op in. Lipidol.17巻、 426- 431 頁、 2006年) 。
そのような中、 最近になり ACATには、 2種のアイソザィム ACAT 1 (多くの細胞 '組 織に発現） と ACAT 2 (小腸と肝臓に特異的発現） が存在し、 生体内での機能の相違が 明らかとなり、 ACATを標的とした創薬にはその選択性を明確にすることの重要性が再 認識されている （Chang等、 Acta. Biochim. Biophys. Sin.38卷、 15卜 156 頁、 2006 年） 。
これまでに開発途中で中止された合成剤は、 ACAT 1選択的阻害 （例えば、 Wu- V-23) あるいは ACAT 1 と ACAT 2両ァイソザィム阻害 （例えば、 アバシミべやパクチミべ） の 特性を有していることが明らかとなった （Farese, Arterioscler. Throrab. Vase. Bi ol. 26巻、 1684-1686 頁、 2006年） 。
最近のノックアウトマウスの結果 （Bell等、 Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 27卷、 1396- 1402 頁、 2007年） も考えあわせると、 ACAT 2選択的阻害剤からの創薬の 可能性が強く期待されている。
既に ACAT阻害剤として報告したピリピロペン A (Tomoda等、 J. Antibiot. 47卷、 148-153 頁、. 1994年） は、 ACAT 2アイソザィムを選択的に阻害する.ことが報告されて いる （Lada等、 J. Lipid. Res. 45 巻、 378-386 頁、 2004年） 。 しかし、 今日まで AC AT 2選択的阻害剤をリードとした創薬研究は見当たらない。 発明の開示
本発明の目的は、 スタチン系医薬品とは異なる作用機序を有する動脈硬化症の予防 または治療に有効な薬剤を提供することである。
本発明者らは、 新規なピリピロペン A誘導体が、 動脈硬化予防治療薬の標的として 注目されている ACAT 2選択的かつ高い阻害活性を有していることを永年の研究の結果 見いだし、 本発明を完成するに致った。 即ち、 本発明は、 請求の範囲 1に記載した下 記の一般式（I)
Figure imgf000004_0001
(式中、 R，R'， R"は低級ァシロキシ基、 置換された低級ァシロキシ基、 芳香族ァシロ キシ基、 置換されたァリルァシロキシ基、 ァリルァシロキシ基、 ヘテロァリルァシロ キシ基、 置換されたへテロァリルァシロキシ基、 低級アルコキシ基、 置換された低級 アルコキシ基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノアシロキシ基、 置換されたアル キルアミ ノアシロキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 置換された低級アルキルスル ホニル基、 芳香族スルホニル基、 低級アルキル基、 置換された低級アルキル基、 芳香 族スルファニル基、 置換された芳香族スルファニル基、 テトラゾィル基、 置換された テトラゾィル基、 トリァゾィル基、 置換されたトリアゾィル基、 アジド基、 アミノ基 、 シァノ基、 置換されたァミノ基、 ハロゲン基を示す） 、 で表される化合物、 又は医 薬として許容される塩、 溶媒和物又は水和物である。 .
また、 本発明は請求の範囲 2に記載した下記一般式（I)
Figure imgf000004_0002
(式中、 R，R'及び R"は同一でも異なっていてもよく、 それぞれァセトキシ基、 2-アミ ノアセトキシ基、 2-ヒドロキシルァセトキシ基、 2-ァセトアミ ド基、 n-プロピオニル ォキシ基、 卜プロピオニルォキシ基、 n -プチリルォキシ基、 i -ブチルォキシ基、 s -ブ チリルォキシ基、 t-ブチリルォキシ基、 n-バレリルォキシ基、 シクロプロパンカルボ キシル基、 シクロブタンカルボキシル基、 シクロへキサンカルボキシル基、 1-ァダマ ン夕ンカルボキシル基、 ベンゾィルォキシ基、 2-メ トキシベンゾィルォキシ基、 3 -メ トキシベンゾィルォキシ基、 4-メ トキシベンゾィルォキシ基、 2-ョードベンゾィルォ キシ基、 3-ョードベンゾィルォキシ基、 4-ョードベンゾィルォキシ基、 2-メチルベン ゾィル才キシ基、 3-メチルベンゾィルォキシ基、 4-メチルベンゾィルォキシ基、 2-ク ロロベンゾィルォキシ基、 3-クロ口ベンゾィルォキシ基、 4-クロ口ベンゾィルォキシ 基、 2-シァノベンゾィルォキシ基、 3-シァノベンゾィルォキシ基、 4-シァノベンゾィ ルォキシ基、 2-フル才ロベンゾィルォキシ基、 3-フルォロベンゾィルォキシ基、 4-フ ルォロベンゾィルォキシ基、 3-ビニルベンゾィルォキシ基、 4-ビニルベンゾィルォキ シ基、 2-ブロモベンゾィルォキシ基、 3-ブロモベンゾィルォキシ基、 4-ブロモベンゾ ィルォキシ基、 3-メチルチオベンゾィルォキシ基、 4-メチルチオベンゾィル才キシ基 、 4-ェチルベンゾィルォキシ基、 4-ニトロベンゾィルォキシ基、 4-アジドベンゾィル ォキシ基、 4 -ァミノベンゾィルォキシ基、 4- (〇- トリイソプロビルシリルォキシ） 、 ベンゾィルォキシ基、 4-ヒドロキシベンゾィルォキシ基、 3-フル才ロ 4-シァノベンゾ ィルォキシ基、 3， 5-ジョ一ド 4- ( 0 - トリイソプロビルシリルォキシ） ベンゾィルォ キシ基、 3， 5-ジョード 4-ヒドロキシベンゾィルォキシ基、 4-ビフヱニルカルボキシル 基、 ベンゾ [b] ·チ才フヱン -2- 力ルボキシル基、. _1 -ナフチルカルボキシル基、 - 2 -ナフ.: ... . 一 チルカルボキシル基、 1， 2-ジフルォ口べンゾ [d] [1, 3]ジォキソール -5- カルボキシル 基、 フエニルカルボキシル基、 4-クロロフヱニルカルボキシル基、 メ トキシメチルォ キシ基、 エトキシメチル基、 メ トキシェトキシメチルォキシ基、 ベンジルォキシメチ ルォキシ基、 メタンスルホ.ニル基、 p-トルエンスルホニル基、 メ トキシ基、 エトキシ 基、 ベンジルォキシ基、 フヱニルォキシ基、 フヱニルカーボネート基、 4-クロ口フエ ニルカーボネート基、 4-シァノフヱニルカーボネート基、 フルォロ基、 クロル基、 ブ ロム基、 ョード基、 メチルスルファニル基、 ェチルスルファニル基、 フヱニルスルフ ァニル基、 卜 P-メ トキシフエニル卜 1H- テトラゾイ リルスルファニル基、 卜フヱニル - 1H-テトラゾィル基、 1-メチルテトラゾィル基を示す） で表される化合物、 又は医薬 として許容される塩、 溶媒和物又は水和物である。
また、 本発明は請求の範囲 3に記載した下記式（I I)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 及び FT 'は低級ァシロキシ基、 置換された低級ァシロキシ基、 芳香族ァシ ロキシ基、 置換されたァリルァシロキシ基、 ァリルァシロキシ基、 ヘテロァリルァシ ロキシ基、 置換されたへテロァリルァシロキシ基、 低級アルコキシァシロキシ基、 置 換された低級アルコキシァシロキシ基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノアシロ キシ基、 置換されたアルキルアミ ノアシロキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 置換 された低級アルキルスルホニル基、 芳香族スルホニル基、 低級アルキル基、 置換され た低級アルキル基、 芳香族スルファニル基、 置換された芳香族スルファニル基、 置換 されたテトラゾィル基、 トリァゾィル基、 置換された卜リアゾィル基、 ァジド基、 ァ ミノ基、 シァノ基、 置換されたァミノ基、 ハロゲン基を示し、 R'及び R"は同一でも異 なって ても.よぐ、 水素原子、 直鎮 しくは分岐アル-キル基、 環状 ルキル基、一も-し くは芳香環を示し、 X は炭素もしくはゲイ素） で表される化合物、 又は医薬として許 容される塩、 溶媒和物又は水和物である。
また、 本発明は請求の範囲 4に記載した下記式（I I)
Figure imgf000006_0002
(式中、 R及び R' ' 'はそれぞれァセトキシ基、 2-アミノアセトキシ基、 2-ヒドロキシ ルァセトキシ基、 2-ァセトアミ ド基、 n-プロピオニルォキシ基、 i-プロピオ二ルォキ シ基、 n-ブチリルォキシ基、 i -ブチルォキシ基、 S-ブチリルォキシ基、 t-ブチリルォ キシ基、 n -バレリル才キシ基、 シクロプロパンカルボキシル基、 シクロブタンカルボ キシル基、 シクロへキサンカルボキシル基、 1-ァダマンタンカルボキシル基、 ベンゾ ィルォキシ基、 2 -メ トキシベンゾィルォキシ基、 3-メ トキシベンゾィルォキシ基、 4_ メ トキシベンゾィルォキシ基、 2-ョードベンゾィルォキシ基、 3-ョードベンゾィルォ キシ基、 4-ョードベンゾィルォキシ基、 2 -メチルベンゾィルォキシ基、 3-メチルベン ゾィルォキシ基、 4-メチルベンゾィルォキシ基、 2-クロ口ベンゾィルォキシ基、 3-ク ロロベンゾィルォキシ基、 4 -クロ口ベンゾィルォキシ基、 2 -シァノベンゾィルォキシ 基、 3-シァノベンゾィルォキシ基、 4-シァノベンゾィルォキシ基、 2-フルォロベンゾ ィルォキシ基、 3-フルォロベンゾィルォキシ基、 4-フルォロベンゾィルォキシ基、 3 - ビニルベンゾィルォキシ基、 4 -ビュルベンゾィルォキシ基、 2-ブロモベンゾィルォキ シ基、 3-ブロモベンゾィルォキシ基、 4-ブロモベンゾィルォキシ基、 3-メチルチオべ ンゾィル才キシ基、 4-メチルチオベンゾィルォキシ基、 4-ェチルベンゾィルォキシ基 、 4-ニトロベンゾィルォキシ基、 4-アジドベンゾィルォキシ基、 4-ァミノベンゾィル ォキシ基、 4- (〇- トリイソプロビルシリルォキシ） ベンゾィルォキシ基、 4-ヒドロ キシベンゾィルォキシ基、 3-フルォロ 4-シァノベンゾィルォキシ基、 3, 5-ジョ一ド 4- (〇- トリゴ. Vプ ^ リ 丈キ i/J， ； ィルォキシ.棊、 3, 5- 3 - K4 t..H; g. キシベンゾィルォキシ基、 4-ビフエニルカルボキシル基、 ベンゾ [b] チォフェン- 2- カルボキシル基、 1-ナフチルカルボキシル基、 2-ナフチルカルボキシル基、 2, 2-ジフ ルォ口べンゾ [d] [1, 3]ジォキソール -5- カルボキシル基、 フエニルカルボキシル基、 4 -クロロフヱニルカルボキシル基、 メ トキシメチルォキシ基、 エトキシメチル基、 メ トキシェトキシメチル才キシ基、 ベンジルォキシメチルォキシ基、 メタンスルホニル 基、 p-トルエンスルホニル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ベンジルォキシ基、 フエ二 ルォキシ基、 フヱニルカーボネート基、 4-クロロフヱ二ルカ一ボネート基、 4-シァノ フエニルカーボネート基、 フルォロ基、 クロル基、 ブロム基、 ョード基、 メチルスル ファニル基、 ェチルスルファニル基、 フヱニルスルファニル基、 1- p-メ トキシフエ二 ル- 1H-テトラゾイ リルスルファニル基、 卜フヱニル- 1H-テ卜ラゾィル基、 メチルテ トラゾィル基を示す） で、 表される化合物、 又は医薬として許容される塩、 溶媒和物 又は水和物である。 本発明は請求の範囲 5に記載した下記式（Ι Π)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R，R'，R" は低級ァシロキシ基、 置換された低級ァシロキシ基、 芳香族ァシロ キシ基、 置換されたァリルァシロキシ基、 ァリルァシロキシ基、 ヘテロァリルァシロ キシ基、 置換されたへテロァリルァシロキシ基、 低級アルコキシァシロキシ基、 置換 された低級アルコキシァシロキシ基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノアシロキ シ基、 置換されたアルキルアミノアシロキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 置換さ れた低級アルキルスルホニル基、 芳香族スルホニル基、 低級アルキル基、 置換された 低級アルキル基、 芳香族スルファニル基、 置換された芳香族スルファニル基、 ト リァ ゾィル基、 置換されたトリアゾィル基、 アジド基、 アミノ基、 シァノ基、 置換された ァミノ基.、.ハロゲン基を示す) ..、...表ざれる化合物、 又は医薬と.して許容-される塩、 溶 媒和物又は水和物である。
また、 本発明は請求の範囲 6に記載した下記式（I I I) である。
Figure imgf000008_0002
(式中、 R及び 8位の水素原子が存在せず、 7位一 8位間が二重結合を有していても よい。 R，R'及び R"は同一でも異なっていてもよく、 それぞれァセトキシ基、 2-ァミノ ァセトキシ基、 2-ヒドロキシルァセトキシ基、 2-ァセトアミ ド基、 n-プロピオニルォ キシ基、 i-プロピオニル才キシ基、 n-ブチリルォキシ基、 i-ブチル才キシ基、 s-ブチ リルォキシ基、 t -ブチリルォキシ基、 n-バレリルォキシ基、 シクロプロパンカルボキ シル基、 シクロブタンカルボキシル基、 シクロへキサンカルボキシル基、 1-ァダマン タンカルボキシル基、 ベンゾィルォキシ基、 2 -メ トキシベンゾィルォキシ基、 3 -メ 卜 キシベンゾィルォキシ基、 4-メ トキシベンゾィルォキシ基、 2-ョードベンゾィルォキ シ基、 3-ョードベンゾィルォキシ基、 4-ョ一ドベンゾィルォキシ基、 2-メチルベンゾ ィルォキシ基、 3-メチルベンゾィルォキシ基、 4-メチルベンゾィルォキシ基、 2-クロ 口ベンゾィルォキシ基、 3-クロ口ベンゾィルォキシ基、 4-クロ口ベンゾィルォキシ基 、 2 -シァノベンゾィルォキシ基、 3-シァノベンゾィルォキシ基、 4-シァノベンゾィル ォキシ基、 2-フルォロベンゾィルォキシ基、 3-フルォロベンゾィルォキシ基、 4-フル ォロベンゾィルォキシ基、 3-ビニルベンゾィルォキシ基、 4 -ビュルベンゾィルォキシ 基、 2-ブロモベンゾィル才キシ基、 3-ブロモベンゾィルォキシ基、 4-ブロモベンゾィ ルォキシ基、 3-メチルチオベンゾィルォキシ基、 4-メチルチオベンゾィルォキシ基、 4-ェチルベンゾィルォキシ基、 4-ニトロベンゾィルォキシ基、 4-アジドベンゾィルォ キシ基、 4-ァミノベンゾィルォキシ基、 4_ ( 0 - トリイソプロビルシリルォキシ） ベ ンゾィルォキシ基、 4-ヒドロキシベンゾィルォキシ基、 3-フルォ口 4 _シァノベンゾ ィルォキシ基、 3， 5-ジョ ド 4- (〇- トリイソ.プロビルシリルォキシ） ベン-ゾィルォ キシ基、 3， 5-ジョード 4-ヒドロキシベンゾィルォキシ基、 4-ビフヱニルカルボキシル 基、 ベンゾ [b] チオフヱン- 2- カルボキシル基、 卜ナフチルカルボキシル基、 2-ナフ チルカルボキシル基、 , 2-ジフルォ口べンゾ [d] [1, 3]ジ才キソール -5- カルボキシル 基、 フヱニルカルボキシル基、 4-クロロフヱニルカルボキシル基、 メ トキシメチルォ キシ基、 エトキシメチル基、 メ小キシエトキシメチルォキシ基、 ベンジルォキシメチ ルォキシ基、 メタンスルホニル基、 P-トルエンスルホニル基、 メ トキシ基、 エトキシ 基、 ベンジルォキシ基、 フヱニルォキシ基、 フヱニルカ一ボネート基、 4-クロ口フエ ニルカーボネート基、 4-シァノフエ二ルカーボネート基、 フルォロ基、 クロル基、 ブ ロム基、 ョード基、 メチルスルファニル基、 ェチルスルファニル基、 フヱニルスルフ ァニル基、 1- p-メ トキシフヱニル -1H-テトラゾイ リルスルファニル基、 卜フヱニル- 1 H -テトラゾィル基、 卜メチルテトラゾィル基を示す） 、 で表される化合物、 又は医薬 として許容される塩、 溶媒和物又は水和物である。 本発明は請求の範囲 1ないし 6のいずれかに記載された化合物群から選択された化 合物、 医薬として許容される塩、 溶媒和物又は水和物を有効成分とする ACAT 2阻害剤 である。 また、 本発明は請求項 1ないし 6のいずれかに記載された化合物群から選択 された化合物、 医薬として許容される塩、 溶媒和物又は水和物を有効成分とする ACAT 2阻害用製剤である。
疋我
本明細書において、 基または基の一部としての 「低級アルキル基」 、 「低級アルコ キシ基」 、 「低級ァシロキシ基」 という語は、 基が直鎖または分岐鎖の炭素数 1一 6 、 好ましくは 1— 4、 のアルキル基、 アルコキシ基、 またはァシロキシ基を意味する 。 基または基の一部としての 「低級アルキル」 の例としては、 メチル、 ェチル、 n-プ 口ピル、 イソプロピル、 n-ブチル、 i -ブチル、 S-ブチル、 t-ブチル、 n-ペンチル、 ネ ォペンチル、 i -ペンチル、 t-ペンチル、 n-へキシル、 i -へキシル等が挙げられる。 ま た、 基または基の一部としての 「低級アルコキシ」 の例としては、 メ トキシ、 エトキ シ、 n-プロボキシ、 i -プロポキシ、 n-ブトキシ、 S-ブトキシ、 t-ブトキシ、 n-ペンチ ルォキシ、 ネオペンチルォキシ、 i -ペンチルォキシ、 t-ペンチルォキシ、 n-へキシル ォキシ、 卜へキシル才キシ等が挙げられる。 基または基の一部としての 「低級ァシロ ヰシ」 の例と-しては、.ァセ卜キシ、 プロピオニルォキシ、 i -プロピオニルォキシ、 n-ブチリルォキシ、 i -ブチリルォキシ、 s-ブチリルォキシ、 t-ブチリルォキシ、 n-バ レリルォキシ、 ネオバレリルォキシ、 i -バレリルォキシ、 t-バレリルォキシ、 n -カプ 口リルォキシ、 i -力プロリルォキシ等が挙げられる。
本明細書において、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子 を示す。 本明細書において 「シクロアルキル」 とは、 シクロプロピル、 シクロブチル 、 シクロペンチル、 シクロへキシル等が挙げられる。 本明細書において、 基または基 の一部としての 「ァリル基」 という語は、 フヱニル基またはナフチル基を意味する。 本明細書において、 基または基の一部としての 「ヘテロァリル基」 という語は、 同 一または異なって、 窒素、 酸素、 および硫黄からなる群から選択されるへテロ原子を 1 または複数個有する 5または 6員環の芳香族複素環、 もしくは多環式複素環芳香族 化合物を意味する。 好ましくは、 フラン、 ピロール、 イミダゾ一ル、 チアゾール、 ト リァゾール、 テトラゾ一ル、 チアジア口ール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリミジン、 インドール、 チアナフテン等が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、 当業者に公知の方法で製剤化することができる。 例えば、 本発明の化合物を、 薬学的に許容しうる担体もしくは媒体、 具体的には、 滅菌水や生 理食塩水、 植物油、 乳化剤、 懸濁剤、 界面活性剤、 安定剤、 香味剤、 賦形剤、 べヒク ル、 防腐剤、 結合剤などと適宜組み合わせて、 一般に認められた製薬実施に要求され る単位用量形態で混和することによつて製剤化することができる。
経口投与用には、 本発明の化合物またはその塩を当該技術分野においてよ.く知られ る薬学的に許容しうる担体と混合することにより、 錠剤、 丸薬、 糖衣剤、 カプセル、 液体、 ゲル、 シロップ、 スラリー、 懸濁液等として処方することができる。 担体とし. ては、 当該技術分野において従来公知のものを広く使用することができ、 例えば、 乳 糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 グルコース、 尿素、 澱粉、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結晶セルロース、 ケィ酸等の賦形剤；水、 エタノール、 プロパノール、 単シロップ、 グルコース液、 澱粉液、 ゼラチン溶液、 カルボキシメチルセルロース、 セラック、 メ チルゼルロース、 リン酸カリゥム、 ポリ ビュルピロリ ドン等の結合剤、 乾燥澱粉、 ァ ルギン酸ナトリウム、 寒天末、 ラミナラン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム 、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステア リ,ン酸モノグリセ.リ ド、 澱粉、.乳糖等の崩壊剤； 白糖、 ステアリンカカオバター、 水 素添加油等の崩壊抑制剤；第 4級アンモニゥム塩類、 ラウリル硫酸ナトリウム等の吸 収促進剤； グリセリン、 澱粉等の保湿剤；澱粉、 乳糖、 カオリン、 ベントナイ ト、 コ ロイ ド状ゲイ酸等の吸着剤；精製タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ酸末、 ポリエチレン グリコール等の潤沢剤等を用いることができる。 さらに錠剤は、 必要に応じ、.通常の 剤皮を施した錠剤、 例えば、 糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコーティ ング錠、 あるいは二重錠、 多層錠とすることができる。
非経口投与用には、 本発明の化合物またはその塩を当該技術分野においてよく知ら れる薬学的に許容しうるべヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することがで きる。 注射剤用の水溶性べヒクルとしてば、 例えば生理食塩水、 ブドウ糖やその他の 補助薬を含む等張液、 例えば D—ソルビトール、 D—マンノース、 D—マンニトール 、 塩化ナト リウムが挙げられ、 適当な溶解補助剤、 例えばアルコール、 具体的にはェ 夕ノール、 ポリアルコール、 例えばプロピレングリコール、 ポリエチレングリコール 、 非イオン性界面活性剤、 例えばポリソルベート 80 (TM)、 HC0- 50と併用してもよい。 油性べヒクルとしてはゴマ油、 大豆油があげられ、 溶解補助剤として安息香酸ベンジ ル、 ベンジルアルコールと併用してもよい。 また、 緩衝剤、 例えばリン酸塩緩衝液、 酢酸ナトリゥム緩衝液、 無痛化剤、 例えば、 塩酸プロ力イン、 安定剤、 例えばべンジ ルアルコール、 ゥヱノール、 酸化防止剤と配合してもよい。 調製された注射液は通常 、 適当なアンプルに充填させる。
本発明の医薬組成物の適当な投与経路には、 限定されないが、 経口、 直腸内、 経粘 膜、 または腸内投与、 または筋肉内、 皮下、 骨髄内、 鞘内、 直接心室内、 静脈内、 硝 子体内、 腹腔内、 鼻腔内、 または眼内注射が含まれる。 投与経路は、 患者の年齢や病 状、 併用する他の薬剤等を考慮して適宜選択することができる。 本発明の医薬組成物 の投与量としては、 1回投与あたり 0. 001 mg~ 10 mg/kg体重の範囲で選ぶことが可能 である。 あるいは、 1回投与あたり 0. 1 〜100 mgの範囲で投与量を選ぶことができる が、 これらの数値に必ずしも制限されるものではない。 投与量、 投与方法は、 患者の 体重や年齢、 症状、 併用する他の薬剤など等を考慮して担当の医師が適宜選択するこ とができる。 発明 効果 . . ..
本発明の式（I) 、 （1 1)、 (I I I) で表されるピリピロペン誘導体及びその薬理上許容 される塩は優れた ACAT 2阻害活性を有する。 本発明の化合物、 その薬理上許容される 塩、 その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効 成分として含有する医薬組成物は、 動脈硬化性疾患に対する予防剤若しぐは治療剤と して有用である。 , 発明を実施するための最良の形態
以下、 製造法及び実施例により本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれらの 実施例により限定されるものではない。
本発明による式（1) の化合物のうち、 Rl、 R2がァセトキシ基、 R がァシロキシ基で ある場合は、 以下のスキームによって製造することができる。
Figure imgf000013_0001
(a) (b)
[上記スキーム中で、 R*C02Hは一般式（I) で定義したァシロヰシ基 （R=R*C02)に対応 するカルボン酸を表す。 ]
上記スキーム中の式（a) の化合物は、 常法 （例えば、 Obata等、 丄 Antibiot.49卷 、 1133-1148 頁、 1996年） により合成できる。
(a) から（b) への変換は， 以下の方法で行うことができる。 即ち、 （a) に対して 1 当量または過剰量の対応するカルボン酸 · R*C02H、 ならびに 1当量または過剰量の縮 合剤 （好ましくは、 .1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 もしくはジシクロへキシルカルポジイミ ド） 、 ならびに 0.5 当量または過剰量の有機 塩基 （好ましくはジメチルァミノピリジン） 存在下、 ジクロロメ夕ン、 ジメチルホル ムアミ ド、 テトラヒ.ドロフラン、 ァセトニドリル等及びその混合溶媒中で、 .室温にお いて 30分から 2日間反応させた後、 通常の後処理にかけることにより（b) を得ること ができる。
本発明による一般式 （Π) で定義した化合物のうち、 X が炭素であり、 R がァシロ キシ基である場合は、 以下のスキームによって製造することができる。
Figure imgf000013_0002
(c) (d)
[上記スキーム中で、 R*C02Hは一般式（II)で定義したァ'シロキシ基 （R=R*C02)に対応 するカルボン酸を表し、 x，i および R"は前記の一般式（IDで定義したものと同じ意味 を表す。 ]. - 上記スキーム中の式（c) の化合物は、 常法 （例えば、 Obata等、 J. Antibiot.49巻 、 1149-1156 頁、 1996年） により合成できる。
(c) から（d) への変換は、 以下の方法で行うことができる。 即ち、 （c) に対して 1 当量または過剰量の対応するカルボン酸 · R*C02H、 ならびに 1当量または過剰量の縮 合剤 （好ましくは、 卜ェチル -3- (3 -ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 もしくはジシクロへキシルカルポジイミ ド） 、 並びに 0.5 当量または過剰量の有機塩 基 （好ましくはジメチルァミノピリジン） 存在下、 ジクロロメタン、 ジメチルホルム アミ ド、 テトラヒドロフラン、 ァセトニ十リル等及びその混合溶媒中で、 室温におい て 30分から 2日間反応させた後、 通常の後処理にかけることにより（d) を得ることが できる。
実施例 1
7-0-メ トキシベンゾィル -7- デァセチルピリピロペン A(PRDOOl)の合成
Figure imgf000014_0001
アルゴン雰囲気下、 I (15 mg,27.7 mol)の CH2C12 (0.5 mL) 溶液に DCC (17.2 mg ,83.2 mol)、 o- anisic acid (9.4 mg， 62.0 mol)、 DMAP (3.4 rag, 27.0 wmol)を加 え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液に EtOAc を加え希釈し、 不要物をろ取し除いた。 ろ液を IN HC1水溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を中性フラッシュシリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィー (1x10, MeOH in CH2C12 0.5-1.5 %) にて精製し、 白色固体 PRD001 (17.1 mg, 91 %) を得た。
[a]24 D +42.88 (c 1.0, CHC13)；
NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.98(d， 1H， H- 2", J=2.1 Hz)， 8.67(dd, 1H, H-6", J=1.2,4 .5 Hz) , 8.09- 8.05(m， 1H,H- 4"), 7.93(dd, 1H, H-Ar, J=l.8, 7.8 Hz), 7.41-7.27 (m, 1H, H - 5"), 7.06-7.01 (m, 2H, H-Ar), 6.45 (s, 1H, H_5，）， 5.28 (dd, 1H, H-7, J=4.8, 11.1Hz), 5.03(d, 1H,H-13, J=4.2 Hz), 4.81 (dd, 1H, H-l, J=5.1, 11.1 Hz), 3.94 (s, 3H, OMe) , 3.9 0(d, 1H,H-Ila, J=11.7 Hz), 3.64(d, 1H, H-llb, J=ll.7 Hz), 2.92(br s, 1H, OH- 13), 2. 22-1.46 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.12 (s, 3H, Ac), 2.05(s,3H, Ac), 1.84(s, 3H, Me), 1.49 (s, 3H, Me), 0.91(s, 3H, Me)D
13C匪 R (CDC13， 150 MHz) δ 170.95, 170.50, 164.89, 163.98, 162.29, 159.60, 157 .24， 151.39, 146.71, 134.03, 133.02, 132.03, 123.67， 120.15, 119.51， 112.10, 102.91,99 .51， 83.54, 78.06, 73.47， 64.87, 60.30, 55.89， 54.69, 45.46, 40.40, 37.87， 36.12， 25.84, 22.70, 21.11, 20.88， 17.52, 17.44, 15.65, 13.16。
FAB-LRMS m/z 676 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C37H42NOH 676.2758 (MH + ), found 676.2756 (MH + ) 。
実施例 2
7 - m-メ -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD002)の合成
Figure imgf000015_0001
アルゴン雰囲気下、 I (15 mg, 27.7 imol)の CH2C12 (0.5 mL)溶液に EDCI (8.0 mg ,41.6 wraol). m-anisic acid (4.7 mg, 30.5 ^mol). DMAP (1.7 mg, 13.9 imol)を加 え、 室温で 5 時間撹拌した。 反応液に EtOAc を加え希釈し、 有機層を IN HC1水溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1.5x7, MeOH in CH2C12 0.5-1.5 %)にて精製し、 白色固体 PRD002 (17.5 mg, 94 %) を得た。
[ひ]2 4 D +50.47 (c 1.0， CHC13)；
Ή NMRCDC13,300 MHz) δ 8.97(d, 1H, H- 2"， J=l.8 Hz), 8.66 (dd, 1H, H- 6"， J=l.5, 4.8 Hz), 8.08-8.04 (m, 1H, H-4"), 7.72-7.69 (m, 1H, H-Ar), 7.63 (dd, 1H, H-Ar, J=l.5, 2.4 H z)， 7.43-7.35 (ra, 2H, H-5",Ar), 7.17-7.13 (ra, 1H, H-Ar), 6.43 (s, 1H， H - 5' )， 5.26 (dd, 1H, H-7, J=5.1， 11.1 Hz), 5.03(d, 1H, H-13, J-4.2 Hz), 4.82(dd, 1H，H- 1， J=5.1， 11.1 H z)， 3.87 (s, 3H, OMe) , 3.75(d, 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.54(d, 1H, H-llb, J=12.0 Hz), 3. OKbr s, 1H, OH-13), 2.22-1.46 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.13 (s, 3H, Ac), 2.05(s, 3H,A c), 1.85(s, 3H, Me), 1.50(s, 3H, Me), 0.91(s, 3H, Me) 。
13C 腿 (CDC13， 150. MHz) δ 170.92, 170.51, 165.29, 163.93， 162.18， 159.64, 157.2 7， 151.38, 146.67， 133.03， 131.42， 123.75， 122.02, 119.47, 114.49， 102.97， 99.44, 83.41 ， 78.35, 73.52, 64.87, 60.24, 55.47， 54.75, 45.44, 40.39, 37.90, 37.15, 36.15, 29.75, 25. 30, 22.70, 21.11， 20.85， 17.50， 16.54， 13.20。
FAB-LRMS m/z 676 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C H NOH 676.2756 (MH + ), found 676.2756 (MH + ) 。
実施例 3
7-p-メ トキシベンゾィル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD003)の合成
Figure imgf000016_0001
. ϋ施例 2 と同様にして、 I (15 mg,27.7 01)より， 白色固体 PRD003 (18.7 rag, 10 0 %)を得た。
[ ]2i D +73.64 (c 1.0, CHC13) ;
匪 R (CDCし, 300 MHz) δ 8· 96 (d， 1H, H- 2"， J=l.7 Hz), 8.66 (dd, 1H, H-6", J=l.8, 5.1 Hz), 8.09-8.04 (m, 3H, H-4",Ar), 7.40-7.35 (m, 1H, H-5"), 6.97 (dd, 2H, H-Ar, J=4. 8 Hz), 6.43(s, 1H, H-5'), 5.24(dd, 1H.H-7, J=5.1, 11.1 Hz), 5.03(d, 1H, H-13, J=3.9 Hz), 4.81(dd, 1H.H-L 1, 11.4 Hz), 3.89 (s, 3H, OMe) , 3.85(d, 1H, H-lla, J=12.0 H z)， 3.68(d, 1H, H-llb, J=12.0 Hz), 3.03 (br s， lH,0H-13)， 2.22-1.45 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8， 9), 2.13 (s, 3H,Ac), 2.05(s, 3H, Ac), 1.85 (s, 3H, Me), 1.49(s, 3H, Me), 0.91(s, 3H, Me) 。
13C 隱 R (CDC , 150 MHz) δ 170.94, 170.51, 165.15, 163.95, 163.61, 162.23, 157.2 2, 151.38, 146.68, 133.03, 131.76， 123.65, 122.48, 115.82, 113.73, 102.95， 99.49, 83.49 , 77.86， 73.54, 64.87， 60.27, 55.48, 54.76, 45.44, 41.39, 40.39， 37.90, 36.16， 25.39, 22. 71,21.12, 20.85, 17.50, 16.54, 13.190
FAB-LRMS m/z 676 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C3 7H42N0n 676.2756 (MH + )， found 676.2753 (MH + ) 0
実施例 4
7-0-ョ一ドべンゾィル -7- デァセチルピリピロペン A (PRD004)の合成
Figure imgf000017_0001
実施例.1 と同様にして、 I (25 mg，46.2 umoUより， 白色固体 PRD004 (27.3 mg, 77 %)を得た。
[a]24 D +64.58 (c 1.0， CHC13)
Ή NMR (CDC", 300 MHz) 8.97 (d, 1H， H- 2", J=0, 9 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J=l.8， 4.8 Hz), 8.43(dd, 1H, H-Ar, J=l.5, 1.8 Hz), 8.09- 8.05 (m, 2H， H-4", Ar)， 7.96-7.92 (m , 1H, H-Ar), 7.40-7.36 (m, 1H, H-5"), 7.28-7.22 (m, 1H, H-Ar), 6.42 (s, 1H， H_5")， 5.26 (dd, 1H.H-7, J=5.1， 11.1 Hz) , 5.04-5.02 (m, 1H，H - 13)， 4.81(dd， 1H,H- 1， J=5.1， 11.1 H z), 3.83(d, 1H,H-Ila, J=12.0 Hz), 3.71 (d, 1H, H-llb, J=12.0 Hz), 2.92(br d， 1H， OH - 13， J=l.8 Hz)， 2.22-1.38 (m, 8H， H-2'， 3' , 5，， 8，， 9， ) , 2.12 (s, 3H, Ac)， 2.05 (s， 3H, Ac) , 1.58(s，3H，Me)， 1, 49 (s, 3H， Me)， 0.91(s, 3H, Me) 。
13C 匪 R (CDC , 150 MHz) δ 170.86, 170.47, 163.95, 163.86, 162.08, 157.33, 151.4 6， 146.71， 142.05, 138.56, 132.94， 131.98, 130.14, 128.84, 123.58, 102.95, 99.33, 93.87 ， 83.27, 78.70， 73.49, 64.81, 60.15, 54.73, 45.43, 40.36, 37.88， 36.13, 25.26, 24.88， 22. 68,21.10, 20· 81， 17.47， 16.53, 13.19。
FAB-LRMS m/z 772 (MH+ ); FAB-HRMS (GHC13) calcd. for C36H39IN010 772.1613 (MH- + ), found 772.1619 (MH + ) 。
実施例 5
7-m-ョ ドベンゾィル- 7 デァセチルピリ ピロペン A(PRD005)の合成
Figure imgf000018_0001
実施例 1 と同様にして、 I (25 mg, 46.2 wmol)より、 白色固体 PRD005 (24.1 mg, 68 %)を得た。
[ ] 2 i D +47.62 (c 1.0, CHCl3) ;
Ή NMR (CDC , 300 MHz) δ 8.98 (d, IH, H-2", J=l.8 Hz) , 8.67 (dd， 1H， H- 6"， J=L 8， 4.8 Hz), 8.43(dd, IH, H-Ar, J=l.5, 1.8 Hz), 8.09- 8.05 (m, 3H， H_4"， Arx2)， 7.96-7.92 (m, 1H，H- Ar)， 7.40-7.22 (m, IH, H-5"), 7.24 (s, 1H,H-Ar), 6.43 (s， IH, H- 5"), 5.26 (dd , IH, H-7, J=5.1, 11.1 Hz), 5.03 (d, IH, H-13, J=4.2 Hz), 4.82 (dd, IH, H-l, J=5.1, 11.4 Hz), 3.83(d, 1H,H-Ila, J=12.0 Hz), 3.70(d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 3.00 (br s, IH, OH - 13)， 2.22-1.34 (ra, 8H, H-2' , 3' , 5' , 8' , 9' ) , 2.13 (s, 3H, Ac), 2.05(s, 3H, Ac), 1.84(s ,3H, Me), 1.50 (s, 3H, Me), 0.91(s, 3H, Me) 。
13C 匪 R (CDC13， 150 MHz) δ 178.89, 170.50, 163.98, 163.87, 162.08, 157.22, 151.2 0， 146.51, 142.08, 138.59， 133.19, 131.99, 130.1.7, 128.87, 103.03, 99.46, 93.89, 83.32, 78.71， 73.51， 64.84， 60.20, 54.75, 45.46， 40.39, 37.91, 36.16, 25.29, 22.70, 21.12, 20.8 4, 17.50， 16.54， 13.22 。 .
FAB-LRMS m/z 772 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C36H39IN0I 0 772.1613 (MH + ), found 772.1619 (MH + ) 。
実施例 6
7一 p—ョードベンゾィル—7— デァセチルピリピロペン A(PRD006)の合成
Figure imgf000018_0002
実験例 1 と同様にして、 I (25 rag, 46.2 1)より、 白色固体 PRD006 (29.8 mg, 84 %)を得た。
[α] 24 D +97.46 (c 1.0， CHCU)；
Ή NMR (CDCh, 300 MHz) δ 8.97(d, IH, H-2", J=0.9 Hz), 8.67 (dd, IH, H-6", J=1.8, 4.8 Hz), 8.08-8.04 (m, IH, H-4"), 7.88-7.79 (m, 4H, H-Ar), 7.40- 7.35 (m, IH, H- 5") , 6 • 41(s， 1H，H- 5")， 5.25(dd, 1Η,Η-7, J-4.8, 10.5 Hz), 5.03(d, IH, H-13, J=3.9 Hz), 4.8 2(dd, IH, H-1, J=4.8, 11.1 Hz), 3.84 (d, IH, H-lla, J=12.0 Hz), 3.71 (d, IH, H-llb, J=12 .0 Hz), 3.02 (br s, IH, OH-13), 2.22- L 46 (m， 8H， H- 2'， 3，， 5'， 8'， 9' )， 2.13 (s, 3H, Ac) ,2.05(s, 3H, Ac), 1.84 (s, 3H, Me), 1· 49 (s， 3H， Me)， 0.91 (s， 3H， Me) 。
13C匪 R (CDC13, 150 MHz) δ 170.89, 170.48, 164.97, 163.87, 162.09, 157.32, 151.4 4, 146.69, 137.86， 132.99, 131.11， 129.56, 123.62, 112.51, 102.97， 101.18， 99.33, 83.29 ， 78.58, 73.50, 64.84, 60.19， 54.74， 45.43, 40.37, 37.88, 36.14, 25.27, 22.68， 21.11, 20. 82, 17.48, 16.52, 13.20o
FAB-LRMS m/z 772 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C36H39iN010 772.1614 (MH + )， found 772.1619 (MH + ) 。
実施例 7 -
7 - o-メチルベンゾィル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD007)の合成
Figure imgf000019_0001
(I) (PRD007)
実施例 2と同様にして、 I (15 mg，27.7 umol)より、 白色固体 PRD007 (12.7 mg, 70 %)を得た。
― Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.98 (d, 1H， H-2", J=2.1 Hz)， 8.67 (dd, IH, H-6", J=l.5， 4.8 Hz)， 8.09- 8.05 (m, IH, H-4")， 8.00(dd, IH, H-Ar, J=l.8, 8.7 Hz), 7.45-7.27 (m, 2H ，H-5"，Ar)， 7.32-7.27 (m, 2H, H-Ar) , 6.42(s, IH, H-5'), 5.25 (dd, IH, H-7, J=4.5, 10.2 Hz), 5,04(d, 1H，H- 13， J=4.2 Hz)， 4.83(dd, IH, H-1, J=5.4, 11.4 Hz), 3.84 (d， 1H， H - 11 a, J=12.0 Hz), 3.72(d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 3.00 (br s, IH, OH-13), 2.67(s, 3H, Ar- Me)， 2.22-1.44 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.14 (s， 3H， Ac) , 2.05 (s, 3H， Ac) , 1.83(s, 3H, Me )， 1.49(s, 3H, Me), 0.91 (s, 3H， Me) 。 .
13C NMR (CDC13, 150 MHz) δ 171.00, 170.53, 166.31, 163.91, 162.15, 140.54, 133.2 9, 132.27, 131.87， 130.57, 129.45, 125.80, 103.05, 99.54, 83.42, 78.18, 73.60， 64.97， 60 • 28， 54.85, 45.61， 40.38, 37.96， 36.20， 25.35， 22.74, 21.95, 21.14, 20.86， 17.53, 16.71, 13.270
FAB-LRMS m/z 660 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C37H42N010 660.2809 (MH + )， found 660.2820 (MH + ) 。
実施例 8
7 - m-メチルべンゾィル- 7- デァセチルピリ ピロペン A (PRD008)の合成
Figure imgf000020_0001
実施例 2と同様にして、 I (15 mg,27.7 mol)より、 白色固体 PRD008 (15.3 mg, 84 %)を得た。 一
'Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.97 (d, 1Η, Η - 2"， J=l.5 Hz)， '8.66 (dd， 1H， H— 6"， J=l.8， 4.8 Hz), 8.08-8.04 (m, IH, H-4"), 7.92-7.90 (m, 2H, Ar), 7.41-7.35 (ra, 3H, H-5",Ar), 6.42 (s, IH, H-5'), 5.28(dd, IH, H-7, J=5.4, 11.4 Hz), 5.03 (d, IH, H-13, J=4.2 Hz), 4. 82 (dd, IH, H - 1， J-5.1, 11.4 Hz), 3.84 (d， IH, H-l la, J=12.0 Hz) , 3.69 (d， 1H， H- 1 lb, J=l 2.0 Hz), 3.00 (br s, 1H，0H_13), 2.44 (s, 3H, Ar-Me) , 2.22-1.44 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.13 (s, 3H, Ac), 2.05(s, 3H, Ac), 1.86(s, 3H, Me), 1.50 (s, 3H, Me), 0.91 (s， 3H, Me) 。
13C匪 R (CDC , 150 MHz) δ 170.92, 170.51, 165.60, 163.97, 162.21, 157.35, 151.5 5， 146.82， 138.33， 134.01， 132.89, 130.26, 130.05， 128.38, 127.09， 126.83, 123.57， 102. 92, 99.40, 83.45, 78.12, 73.54, 64.87, 60.27, 54.77, 45.46, 40.39, 37.91, 36.17， 25.33, 2 2.72, 21.31, 21.12, 20.85, 17.51, 16.55, 13.2L
FAB-LRMS m/z 660 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C37H42N010 660.2809 (MH + )， found 660.2816 (MH + ) 。
実施例 9 7- m-メチルベンゾィル -7- デァセチルピリピロペン A(PRD009)の合成
Figure imgf000021_0001
実施例 2と同様にして、 I (15 mg， 27.7 mol)より、 白色固体 PRD0Q9 (15.1 mg, 83 %)を得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.96(d, 1H, H-2", J=l.5 Hz), 8.66 (dd， 1H, H- 6"， J=l.5， 4.8 Hz), 8.08-8.04 (m, 1H, H-4"), 8.00 (d, 2H, H-Ar, J=8.1 Hz), 7.37(dd, 1H, H-5", J=4 .8,7.8 Hz), 7.29 (d, 2H, H-Ar, J=8.1 Hz), 6.42 (s, 1H, H-5'), 5.27 (dd， 1H, H - 7， J=4.8， 10.5 Hz), 5.03(d, 1H, H-13, J=3.6 Hz), 4· 81 (dd， 1H, H- 1, J=5.1, 11.1 Hz)， 3.85(d, 1H ,H-lla, J=12.0 Hz), 3.67(d, 1H, H-llb, J=12.0 Hz), 3.00(br s, 1H, 0H-13), 2.44 (s, 3 H, Ar-Me) , 2.22-1.44 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.13 (s， 3H， Ac)， 2.05(s, 3H, Ac), 1.85(s, 3H, Me) , 1.50 (s, 3H, Me), 0.91 (s， 3H, Me)。
13C丽 R (CDC13, 150 MHz) δ 170.93， 170.51, 165.48， 163.97, 162.23, 157， 33， 151,5 4， 146.82,144.02, 132.88, 129.75, 129.19, 127.38, 127.09, 123.56,102.91,99.40,83.46 ， 78.01， 73.54, 64.87， 60.27, 54.77, 45.46， 40.39， 37.90, 36.17, 25.35, 22.71, 21.68, 21. 12， 20.85,_17·51， 16.54， 13.20。
FAB-LRMS m/z 660 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C37H42N010 660.2809 (MH + ), found 660.2816 (MH + ) 。
実施例 1 0
7 - o-クロ口ベンゾィル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD010)の合成
Figure imgf000021_0002
実施例 2と同様にして、 1 (15 mg，27.7 umol)より、 白色固体 PRD010 (15.3 rag, 81 %)を得た。 .
[ ] 24 D +66.59 (c 1.0， CHC13) ;
'OMR (CDC13, 300 MHz) δ 9.02 (dd, IH, H- 2"， J=0.6， 2.4 Hz)， 8.68 (dd, IH, H-6", J = 1.8, 5.1 Hz), 8.11-8.07 (m, IH, H-4"), 7, 94- 7.91 (m， 1H， Ar)， 7.52-7.35 (m, 4H, H-5", Ar), 6.45(s， 1H，H- 5，）， 5.28(dd, 1H， H - 7， J=5.4, 11.4 Hz), 5.03 (d, 1H.H-13, J=4.5 Hz )， 4.82(dd, 1H.H-1, J=5.1, 11.4 Hz), 3.87(d, IH, H-lla, J=12.0 Hz), 3.71 (d, IH, H-ll b, J-12.0 Hz), 2.56 (br s， lH， 0H-13)， 2.22- 1.49 (m, 8H， H- 2, 3， 5, 8， 9), 2.13 (s, 3H, Ac )， 2.05(s，3H，Ac)， 1.82(s, 3H, Me), 1.49(s, 3H, Me), 0.92 (s， 3H， Me) 。
13C NMR(CDC13, 150 MHz) δ 170.94, 170.51, 164.76, 163.95， 162.16， 157.38, 154.29, 151.52, 146.79, 133.78, 133.01, 132.83, 131.64, 131. 5, 130, 00， 127.14, 126.68， 123.64 ， 102.95, 99.37, 83.20, 79.29， 73.53, 64.92, 60.22, 54.76, 45.61, 40.40, 37.92， 36.15， 25 .16, 22.70， 21.12， 20.85， 17.52， 16.67， 13.25 。
FAB-LRMS m/z 680 (MH+ ) ; FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C36H39N010C1 680.2262 (MH + ), found 680.2278 (MH + ) 。
実施例 1 1
7 - m-クロ口ベンゾィル -7- デァセチルピリピロペン A (PRDOll)の合成
Figure imgf000022_0001
(I) (PRD011)
実施例 2と同様にして、 1 (15 mg, 27.7 mol)より、 白色固体 PRDOll (15.1 mg, 80 %)を得た。
[a] 2 i D +70.30 (c 1.0, CHC ) ;
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.97 (d， IH, H-2", J=l.5 Hz) , 8.67 (dd, IH, H-6", J=l.5， 4.8 Hz), 8.09- 8.05 (m,2H，H_4"，Ar)， 8.02-7.98 (m, lH.Ar), 7.61-7.57 (m, IH, Ar), 7. 45 (d, IH, H-Ar, J=7.8 Hz), 7.42-7.36 (m, IH, H-5"), 6.43(s, IH, H-5), 5.27 (dd, IH, H-7 , J=5.1,11.1 Hz), 5.04(d, IH, H-13, J=4.2 Hz), 4.82(dd, ΙΗ,Η-1, J=5.1, 11.1 Hz), 3. 84(d, IH, H-lla, J=12.0 Hz), 3.71 (d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 3.00 (br s， lH，0H- 13)， 2 .22-1.49 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.13 (s, 3H, Ac), 2.05(s, 3H, Ac), 1.85(s, 3H, Me), 1.5 0(s, 3H, Me), 0.91(s, 3H, Me) 。
13C 匪 R (CDC13, 150 MHz) δ 170.91, 170.51, 164.28, 163.93, 162.11, 157.41, 151.5 7， 146.81， 134.67， 133.29, 132.95， 131.86， 129.84， 129.77, 127.88， 127.08, 123.60, 102. 96, 99.33, 83.29, 78.77, 73.52, 64.85, 60.22, 54.77, 45.47， 40.39, 37.91, 36.16, 25.29, 2 2.71,21.12, 20.84， 17.50, 16.55， 13.11。
FAB-LRMS m/z 680 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C36H39N010C1 680.2262 (MH + )， found 680.2269 (MH + ) 。
実施例 1 2
7 - p-クロ口ベンゾィル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD012)の合成
Figure imgf000023_0001
(I) (PRD012)
実施例 2と同様にして、 I (15 mg，27.7 ^mol)より、 白色固体 PRD012 (15.0 mg, 80
¾)を得た。..:.. ... .：— . -
[a] 24 +83.21 (c 1.0, CHC13)；
Ή NMR (CDC , 300 MHz) δ 8.97(d, ΙΗ,Η-2", J=2.1 Hz), 8.67 (dd， IH, H-6"， J=l.5, 4 .8 Hz), 8.09-8.02 (m, 3H, H-4", Ar), 7.49- 7.45 (m， 2H， Ar) , 7.40-7.36 (m, IH, H-5'), 6 .42 (s, IH, H-5' ) , 5.26 (dd, IH, H-7, J=4.8, 11.1 Hz), 5.03 (d, IH, H- 13, J=4.2 Hz) , 4.8 2(dd, IH, H-l, J=4.8, 11.1 Hz), 3.83(d, IH, H-lla, J=12.0 Hz), 3.70(d, IH, H-llb, J=12 .0 Hz) , 3.00 (br s, IH, OH-13), 2.22-1.43 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.12 (s, 3H， Ac)， 2.0 5(s, 3H, Ac), 1.84 (s, 3H, Me), 1.50(s, 3H, Me), 0.91 (s, 3H， Me) 。
13C 匪 R (CDCls, 150 MHz) δ 170.93, 170.51, 164.61, 163.94, 162.13, 157.39, 151.5 5， 146.78, 139.77, 132.96, 131.10， 128.86, 128.55, 127.09, 123.61， 120.81, 116.43, 102. 96， 99.33, 83.31, 78.58, 73.52, 64.86, 60.22, 54.77, 45.44， 40.39, 37.90, 36.16, 25.30, 2 2.70， 21.12, 20.89， 20.84, 17.50, 16.54， 13.11。
FAB-LRMS m/z 680 (MH+ ) ; FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C36H39N010C1 680.2262
- 1 1 - (MH + )， found 680.2269. (MH
実施例 1 3
7-m-ビニルベンゾィル 7- デァセチルピリピロペン A(PRD013)の合成
Figure imgf000024_0001
実施例 1 と同様にして、 I (15 mg, 27.7 mol)より、 白色固体 PRD013 (16.3 mg， 88 %)を得た。
[α] 24 D +92.56 (c 1.0， CHC13)；
•H NMR (CDC , 300 MHz) δ 8.97(d, ΙΗ,Η-2", J=2.1 Hz), 8.66 (dd, 1H, H-6", J-1.2,
4.5 Hz) , 8.14 (dd， 1H, H-Ar, J=l.2, 1.8 Hz)， 8.08-8· 04 (m, 1H, H-4")， 7.99 (dd, 1H, H-A r, J=l.2, 7.5 Hz), 7.65(d, ΙΗ,.Η - Ar, J=8.1 Hz), 7.46(t, 1H, H-Ar, J=8.1 Hz), 7.37(dd ， 1H，H_5"， J=4.5,8.1 Hz), 6.78 (dd, 1H, H-vinyl, J-10.8, 17.7 Hz) , 6.43 (s, 1H, H-5),
5.85 (d, 1H, H-vinyl, J=17.7 Hz), 5.36 (d, 1H, H-vinyl, J=10.8 Hz), 5.28 (dd, 1H, H-7, J =4.8,11.4 Hz), -5.04(d， 1H， H- 13， J=4.2 Hz), 4.82 (dd, 1H, H-l, J=5, 1, 11.4 Hz), -3.85 (d, ΙΗ,Η-lla, J-11.7 Hz), 3.70(d, 1H, H-llb, J=ll.7 Hz), 3.00(brs, 1H, 0H-13), 2.23 - 1.44(m, 8H，H- 2',3',5'，8',9')， 2.14 (s, 3H， Ac), 2.05 (s, 3H， Ac) , 1.87(s, 3H, Me), 1 .50(s, 3H, Me), 0.90 (s, 3H, Me) 。
FAB-LRMS m/z 672 (MH+ ); FAB-匪 S (CHC ) calcd. for C38H42N010 672.2809 (MH + ), found 672.2823 (MH + ) 。
実施例 1 4
7-p-ビュルベンゾィル -7- デァセチルピリピロペン A(PRD014)の合成
Figure imgf000024_0002
実施例 1 と同様にして、 I (15 mg, 27.7 mol)より、 白色固体 PRD014 (16.1 mg， 87 %)を得た。
[a] 24 D +81.54 (c 1.0, CHCh)；
Ή NMR (CDCh, 300 MHz) δ 8.97 (d， 1Η, Η- 2"， J=l.8 Hz)， 8.66 (dd, 1H, H-6", J=1.5, 4.8 Hz), 8.08-8.04 (m, 3H, H-4", Arx2) , 7.51 (d, 2H, H-Arx2, J=8.4 Hz), 7.39-7.35 (m, 1H, H-5"), 6.78(dd, 1H, H-vinyl, J=ll.1, 17.7 Hz), 6.42 (s, 1H, H-5"), 5.89(d, 1H, H-v inyl,J=17.7 Hz), 5.41(d, 1H, H-vinyl, J-ll.1 Hz), 5.27 (dd, 1H, H-7, J-5.4, 11.1 Hz) ， 5.04 (d, 1H, H - 13， J=4.2 Hz)， 4.82 (dd, 1H, H-l, J=5.4, 11.4 Hz), 3.85 (d, 1H， H- 1 la, J= 12.0 Hz), 3.68(d, 1H, H-llb, J=12.0 Hz), 3.00 (br s， lH,0H-13), 2.22-1.43 (m, 8H, H- 2，，3'，5，，8，，9，）， 2.13 (s, 3H,Ac), 2.05 (s, 3H, Ac), 1.84(s, 3H,Me), 1.50 (s， 3H， Me)， 0.91(s, 3H, Me) 。
I 3C NMR (CDC", 150 MHz) δ 170.92, 170.50, 165.19, 163.95, 162.20, 157.35, 151.5 4， 146.81， 142.31, 135.89, 132.89， 130.04, 129.19, 127.08， 126.20, 123.56, 116.79， 102. 92, 99.38, 83.41， 78.21, 73.53, 64.87, 60.25, 54.77, 45.46, 40.39， 37.90, 36.16， 33.91, 2 5.58, 25.33, 24.90, 22.71, 21.11, 20.85, 17.50， 16.54, 13.20;
FAB-LRMS m/z 672 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C38H42N010 672. 809
(MH + ), . found 672.2796 (MH + ) 。
実施例 1 5
7-0-シァ ベンゾィル -7- デァセチルピリピロペン A(PRD015)の合成
Figure imgf000025_0001
実施例 2と同様にして、 I (15 mg,27.7 mol)より、 白色固体 PRD015 (14.5 mg, 78 %)を得た。
[ ] 2 i D +40.65 (c 1.0, CHC13)；
Ή NMR (CDC13，300 MHz) δ 8.99 (d, 1H, H-2", J=2.4 Hz), 8.68 (dd， 1H， H - 6", J=l.5, •6.3 Hz), 8.23-8.20 (in, 1H, H-Ar), 8.11-8.07 (m, 1H, H-4"), 7.88-7.85 (m, 1H, H-Ar), 7 .77-7.7 Km, 2H, H-Ar), 7.42-7.27(m, IH, H-5"), 6.47 (s, IH, H-5'), 5.37 (dd, IH, H-7, J =5.4, 11.1Hz), 5.04(d, IH, H-13, J-3.9 Hz), 4.82 (dd, IH, H-l, J=5.1, 11.4 Hz), 3.86( d, lH.H-lla, J=12.0 Hz), 3.71(d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 2.75(br s, IH, OH-13), 2.23 -1.50(m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.13(s, 3H, Ac), 2.05 (s, 3H, Ac) , 1.88(s, 3H, Me), 1.50 (s ，3H，Me), 0.92(s, 3H，Me)。
13C 醒 R (CDC13, 150 MHz) δ 170.92, 170.50, 163.91, 163.28, 162.08, 157.33, 151.4 4, 146.73, 134.93, 133.06， 132.87， 132.57, 131.39， 127.16, 126.56, 123.65, 117.58， 112. 89, 102.98, 99.40， 83.23, 80.10, 73.50， 64.84, 60, 21, 54.77, 45.65, 40.42, 37.92, 36.12, 25.22, 22.70， 21.12， 20.85， 17.52, 16.84, 13.26 。
FAB-LRMS m/z 671 (MH+ ); FAB-匪 S (CHC ) calcd. for 。 671.2605 (MH + )， found 671.2617 (MH + ) 。
実施例 1 6
7-m-シァノベンゾィル -7- デァセチルピリピロペン A(PRD016)の合成
Figure imgf000026_0001
(I) (PRD016)
実施例 2と同様にして、 I (15 mg，27.7 wmol)より、 白色固体 PRD016 (14.4 mg, 78 %)を得た。
[a]24 D +56.56 (c 1.0, CHC )；
Ή 腿 (CDC13, 300 MHz) δ 8.90 (dd， IH, Η- 2"， J=0.6, 2.4 Hz), 8.60 (dd, IH, H-6", J =1.5,4.8 Hz), 8.31-8.25 (m, 2H, H-Ar), 8.03- 7.99 (m, 1H， H - 4") , 7.84-7.81 (m, IH, H-A r), 7.61-7.55 (m, IH, H-Ar), 7.34-7.30 (ra, 1Η,Η-5"), 6.34 (s, IH, H-5'), 5.20(dd, IH, H-7, J=5.4, 11.7 Hz), 4.97 (d， IH, H-13, J=4.2 Hz) , 4.75 (dd, IH, H-l, J=5.1， 11.4 Hz)， 3.74 (d, IH, H-lla, J=12.0 Hz), 3.65(d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 3.00 (brs， 1H， OH- 13) , 2.16-1.36 (ra, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.06(s, 3H, Ac), 1.98 (s, 3H, Ac), 1.79(s, 3H, Me), 1. 44 (s, 3H, Me), 0.84(s, 3H, Me)0
13C 匪 R (CDC , 150 MHz) δ 170.90, 170.51, 163.87, 163.53, 162.00, 157.40, 151.4 9， 146.69, 136.25, 133.83, 133.30, 133.05, 131.42， 129.60, 127.10， 123.66, 117, 80， 113. 11, 103.02， 99.26, 83.16, 79.28, 73.49, 64.84, 60.14， 54.76, 45.45, 40.38, 37.91, 36.14, 25.26, 22.69, 21.11， 20.82， 17.49, 16.58， 13.23 。
FAB-LRMS m/z 671 (MH+ ); FAB -画 S (CHC13) calcd. for C37H39N2010 671.2605 (MH + ), found 671.2621 (MH + ) 。
実施例 1 7
7 - p-シァノベンゾィル -7_ デァセチルピリ ピロペン A(PRD017)の合成
Figure imgf000027_0001
実施例 2と同様にして、 I (15 mg，27.7 mol)より、 白色固体 PRD017 (14.6 mg, 78 %)を得た。
[a]2i D +72.27 (c 1.0, CHC )；
Ή匪 R (CDC13， 300 MHz) δ 8.96 (dd, 1H, H-2"， J=0.6， 1.4 Hz), 8.67 (dd, 1H， H_6"， J 1.5, 4.8 Hz), 8.21 (d， 2H, H-Ar, J=7.8 -,Hz)„, 8., 09-8.05 (m, ΙΗ, Η-4"), 7.80— (d, 2H， H-Ar： , J-7.8 Hz), 7.41-7.36 (m, 1H, H-5"), 6.40 (s, 1H, H-5'), 5.29(dd, 1H, H-7, J=6.0, 11.1 Hz), 5.04(d, ΙΗ,Η-13, J-4.2 Hz), 4.82(dd, 1H, H-l, J=6.0, 11.0 Hz), 3.82(d, 1H, H-ll a, J-12.0 Hz), 3.73(d, lH, H-llb, J=12.0 Hz), 3.00 (br s, 1H, 0H-13), 2.18- 1.50 (m， 8 H，H - 2, 3, 5，8，9)， 2.13 (s, 3H, Ac), 2.05(s, 3H, Ac), 1.85 (s, 3H, Me), 1.50 (s, 3H, Me), 0.91(s, 3H, Me);
13C 匪 R (CDC , 150 MHz) δ 170.90, 170.50, 163.87, 162.00, 159.68, 157.47, 153.7 0, 151.60， 146.76, 133.90， 132.95, 132.33， 130.23, 127.04, 123.62, 117.84, 116.71， 102. 99, 99.20, 83.15, 79.29, 73.48, 64.84， 60.16， 54.75, 45.43, 40.38, 37.91， 36.14, 25.24, 2 2.68, 21.11, 20.82, 17.49, 16.55, 13.23。
FAB-LRMS m/z 671 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C37H39N201Q 671.2605 (MH + ), found 671.2600 (MH + ) 。
実施例 1 8 7- m-メチルチオベンゾィル -7- デァセチルピリピロペン A(PRD023)の贪成
Figure imgf000028_0001
実施例 2.と同様にして、 I (10 mg, 18.5 脚 1)より、 白色固体 PRD023 (12.0 mg， 94 %)を得た。
'Η丽 R (CDC , 300 MHz) δ 8.91 (d, 1Η, Η- 2"， J=2.1 Ηζ)， 8.60 (dd， 1H, H- 6"， J=l.5, 5.1 Hz), 8.02-7.98 (m, 1H, H-4"), 7.91-7.90 (m, 1H, H-Ar), 7.81-7.77 (m, 1H,H-Ar), 7 .43- 7.29(m，3H，H- 5"，Ar)， 6.36(s， 1H， H - 5，）， 5.20(dd， 1H, H- 7, J=5.4, 11.4 Hz)， 4.97 (d, 1H, H-13, J=4.2 Hz), 4.75 (dd， 1H, H- 1， J=5.1， 11.1 Hz), 3.78(d, 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.63(d, 1H,H-Ilb, J=12.0 Hz), 2.92(br s，lH，OH- 13), 2.48 (s, 3H, SMe) , 2.15-1 • 41(m，8H，H- 2，3，5,8，9)， 2.06(s， 3H， Ac), 1· 98 (s， 3H， Ac), 1.78(s， 3H， Me), 1.43(s, 3 H, Me) , 0.84 (s, 3H, Me)D
13C丽 R (CDC13, 150 MHz) δ 170.92, 170.51, 165.05, 163.95, 162.16, 157.40, 151.5 7, 14.6.82, 1.39.56, .132.-91, 130.99,.130.76, 128.86, 127,:27,.1 7.08， 126.16,.123.58, 102... 93， 99.37, 83.36, 78.45, 73.52, 64.87， 60.26, 54.77, 45.46, 40.40, 37.91， 36.16， 25.31, 2 2.71, 21.12, 20.86, 17.51, 16.55, 15.65, 13.21。
FAB-LRMS m/z 692 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C37H42N0lt)S 692.2529 讓 + )' found 692.2545 讓 + ) 。
実施例 1 9
7-p-メチルチオベンゾィル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD018)の合成
Figure imgf000028_0002
実施例 2と同様にして、 1 (10 mg, 18.5 umol)より、 白色固体 PRD018 (12.7 rag, 10 0 %)を得た。
[ひ]2 4 D +87.00 (c 1.0, CHC )；
Ή NMR (CDCla, 300 MHz) δ 8, 90 (d， IH, H-2", J=l.5 Hz)， 8.59 (dd, IH, H-6", J=l.8， 4.8 Hz), 8.01-7.97 (m, IH, H-4"), 7.93 (dd, 2H, H-Ar, J=2.1,6.9 Hz), 7.93 (dd， 2H， H-A r, J=2.1， 6.9 Hz)， 7.33-7.28 (m， 1H， H-5")， 6.34 (s, IH, H-5' )， 5.18 (dd, 1H， H-7, J=4.8 ， 10.8 Hz), 4.96(dd, 1H,H-13, J=2.1,3.6 Hz), 4.74 (dd, IH, H-1, J=5.1, 11.1Hz), 3.78 (d, IH, H-lla, J=12.0 Hz), 3.62 (d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 2.90 (br d, IH, OH-13, J=2.1 Hz), 2.47 (s, 3H, SMe), 2.15- 1.42(m， 8H， H_2， 3, 5， 8， 9), 2.06 (s, 3H, Ac), 2.05(s, 3H.A c), 1.77 (s, 3H, Me), 1.42(s, 3H, Me), 0.84 (s, 3H, Me) 。
13C丽 R (CDC 13, 150 MHz) δ. 170.95, 170.52, 165.19, 163.98, 162.21, 157.34, 151.5 4, 146.81， 146.04, 132.93， 129.99， 127.10， 126.14, 124.99, 123.59， 102.93, 99.40, 83.43 ， 78.13, 73.54， 64.88, 60.26， 54.77， 45.45, 40.39, 37.90， 36.16， 25.35, 22.71， 21.12, 20. 85, 17.51, 16.54, 14.82, 13.210
FAB-LRMS m/z 692 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C3 0S 692.2529 (MH + ), found 692.2539 (MH + ) 。
実施例 1 0
7-m-.プロモベンゾイル - 7- デァセチルピリピロペン A(PRD.0:26)の合成 '
Figure imgf000029_0001
実施例 2と同様にして、 I (lO mg, 18.5 mol)より、 白色固体 PRD026 (9.5 mg, 71 %)を得た。 .
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.97 (d, 1Η,Η-2", J=2.1 Hz), 8.66 (dd, IH, H-6", J= 1.5, 4.8 Hz), 8.23-8.2 Km, IH, H-Ar), 8.09-8.02 (m, 2H, H-4",Ar), 7.75-7.72 (m, IH, H-Ar) ，7.40- 7.35(m，2H,H - 5",Ar)， 6.42(s, IH, H-5'), 5.26(dd， 1H， H-7, J=5.1, 11.4 Hz)， 5. 03 (d, IH, H-13, J=2.7 Hz), 4.81(dd, IH, H-1, J=5.1, 11.4 Hz), 3.83(d, IH, H-lla, J-12. 0 Hz), 3.70(d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 2.97 (br s，lH，0H_13)， 2.22-1.43 (m, 8H, H-2, 3 ,5,8,9)， 2.13(s, 3H, Ac), 2.05(s, 3H, Ac), 1.84(s, 3H, Me), 1.49(s, 3H, Me), 0.90 (s, 3H, Me)。
13C NMR (CDC , 150 MHz) δ 170.90, 170.51, 164.15, 163.93, 162.11, 157.40, 151.5 7， 146.81, 136.21， 132.98， 132.70, 132.06， 130.09, 128.33, 123.62， 122.59, 102.97， 99.3 6， 83.30, 78.77, 73.53, 64.85, 60.25, 54.78, 45.47, 40.40， 37.92, 36.17, 29.67, 25.30， 22 .71,21.13, 20.85, 17.51, 16.56, 13.23。
FAB-LRMS m/z 724 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC ) calcd. for
Figure imgf000030_0001
724.1757 (MH + ), found 724.1744 (MH + ) 。
実施例 2 1
7- p-ブロモベンゾィル -7- デァセチルピリピロペン A(PRD019)の合成
Figure imgf000030_0002
実施例 2と同様にして、 I (10 mg, 18.5 imol)より、 白色固体 PRD019 (12.5 mg, 93
9 を得た。 · - -
[a]24 D +50.95 (c 1.0, CHC )；
Ή NMR (CDC , 300 MHz) δ 8.90 (d， 1Η， Η— 2"， J=2.1 Hz)， 8.59 (dd， IH, H- 6"， J=L 5， 4.8 Hz), 8.01-7.98 (m, IH, H-4"), 7.90 (d, 2H, H-Ar, J=8.2 Hz), 7.56(d, 2H, H-Ar, J=8. 2 Hz), 7.33-7.20 (m, IH, H-5"), 6.34 (s， 1H， H— 5，）， 5.18 (dd, IH, H-7, J=4.5, 10.8 Hz), 4.96 (d, IH, H-13, J=2.1 Hz), 4.75 (dd, IH, H-1, J=5.1, 11.1 Hz), 3.76(d, ΙΗ,Η-lla, J=l 2.0 Hz), 3.64(d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 2.91(br s, IH, OH-13), 2.15-1.35 (m, 8H, H-2 ， 3, 5， 8, 9)， 2.06 (s, 3H, Ac)， 1.98 (s， 3H, Ac), 1.77 (s, 3H, Me), 1.42 (s, 3H， Me)， 0.84 ( s, 3H, Me) o
13C匪 R (CDC13, 150 MHz) δ 170.93, 170.51, 164, 76, 163.94, 162.12, 157.43, 151.6 0， 146.82, 132.93, 131.87， 131.23, 129.00， 128.44, 127.07, 12.3.60， 102.95, 99.32, 83.30 ， 78.62, 73.52， 64.87, 60.25, 54.78, 45.45, 40.39， 37.91, 36.17， 32.35, 30.91, 25.30， 22. 71,21.13,20.85, 17.51, 16.54, 13.23。 . FAB-LRMS m/z 724 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C H BrNC 724.1757 (MH + )， found 724.1740 (MH + ) 。
実施例 1
7 - o-フルォロベンゾィル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD028)の合成
Figure imgf000031_0001
実施例 2と同様にして、 I (10 mg, 18.5 wmol)より、 白色固体 PRD028 (12.2 mg, 99 %)を得た。
!H NMR (CDC13， 300 MHz) δ 8.98 (d， 1H, H_2", J=l.8 Hz)， 8.67-8.66 (m, 1H, H - 6")， 8.10- 8.00(m,2H，H- 4"，Ar)， 7.58-7.55 (m, lH, H-Ar), 7.38(dd, 1H, H-5", J=4.8, 8.1 Hz) ,7.28-7.14 (m, 2H, H-Ar), 6.45 (s， 1H， H_5，）， 5.27 (dd, 1H, H-7, J=5.4, 11.7 Hz), 5.02( d, ΙΗ, Η-13, J=4.2 Hz), 4.81 (dd， 1H， H - 1， J=5.1, 11.4 Hz) , 3.85(d, 1H, H-lla, J=12.0 H z), 3.68(d, ΙΗ,Η-llb, J-12.0 Hz), 2.98 (br s, 1H, 0H-13), 2.21-1.41 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), .2, 12.(s,3H，Ac), 2.04.(s, 3H, Ac),, 1.82 (s, 3H, Me), 1.48(s, 3H, Me) , 0.90 (s, 3H, Me) 。
1 C NMR (CDCsl 3， 150 MHz) δ 170.93, 170.52, 163.72, 162.08， 161.20, 156.48， 149.9 3， 145.47, 134.85(J=8.1 Hz), 134.25, 132.40, 124.22, 124.11， 118.56, 117.22, 117.07, 1 03.31, 99.99， 83.46, 78.82, 73.52, 64.89, 60.24， 54.72, 45.51， 40.40, 37.93， 36.16， 29.6 7， 25.25, 22.71, 21.12, 20.86， 17.52, 16.48, 13.22 。
FAB-LRMS m/z 664 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C36H39FN010 664.2558 (MH + ), found 664.2581 (MH + ) 。
実施例 2 3
7- m-フル才ロベンゾィル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD024)の合成
Figure imgf000032_0001
実施例 2と同様にして、 I (10 mg， 18.5 mol)より、 白色固体 PRD024 (11.7 mg, 95 %)を得た。
匪 R (CDC13, 300 MHz) δ 8.97(d, ΙΗ,Η-2", J=2.1 Hz), 8.66 (dd， 1H， H - 6"， J=l.5， 4.8 Hz), 8.08-8.04 (m, IH, H-4"), 7.92-7.88 (m, IH, H-Ar), 7.79-7.75 (m, IH, H-Ar),7. 51-7.44 (m, IH, H-Ar), 7.40-7.28 (m, 2H, H-5",Ar), 6.42 (s， 1H， H_5，） , 5.26 (dd， IH, H-7 , J=4.8, 11.1 Hz), 5.03(d, IH, H-13, J=4.2 Hz), 4.81 (dd， 1H， H_l, J=5.1， 11.4 Hz)， 3. 85 (d, ΙΗ, Η-lla, J=12.0 Hz)., 3.68(d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 2.98 (br s, IH, OH-13), 2 .21-1.41 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.12(s, 3H,Ac), 2.04 (s, 3H, Ac), 1.82(s,3H, Me), 1.4 8(s, 3H, Me), 0.90 (s, 3H, Me) 。
13C丽 R (CDC13， 150 MHz) δ 170.92, 170.51, 163.93, 162.12, 161.76, 157.42, 151.5 7, 146.81, 132.94, 130.67 (d, J=15.6 Hz), 127.08, 125.48, 123.60， 120.42, 120.28, 116.7 0, 116.54, 102.96, .99.33, 83.30， 78.74, 73.52, 64.87, 60.24, 54.78, 45.46, 40.40, 37.92, 36.17, 25.29, 22.71, 21.13, 20.85， 17.51， 16.54, 13.23 。
FAB-LRMS m/z 664 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C36H39FN010 664.2558 (MH + ), found 664.2581 (MH + ) 。
実施例 2 4
7 - p-フルォロベンゾィル -7- デァセチルピリピロペン A (PRD020)の合成
Figure imgf000032_0002
'OMR (CDCI3, 300 MHz) δ 8.90(d, 1H.H-2", J=2.1 Hz), 8.59 (dd, 1H, H-6", J=1.5, 4.8 Hz), 8.08-8.04 (m, 2H, H-Ar), 8.01-7.97 (m, 1H, H-4"), 7.30 (dd, 1H, H-5", J-4.8,8 .1 Hz), 7.12-7.07 (m, 2H, H-Ar), 6.35 (s， 1H， H_5，）， 5.18 (dd, 1H, H-7, J=5.1, 10.8 Hz) , 4.97-4.95 (111, 1H，H_13)， 4.75(dd, 1H, H-l, J=5.1, 11.4 Hz), "3.76 (d, 1H, Ή-lla, J=12.0 Hz), 3.63(d, 1H,H-Ilb, J=12.0 Hz), 2.91 (br d， 1H， OH- 13， J=l.5 Hz), 2.15-1.42 (m, 8 H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.06 (s, 3H, Ac), 1.98(s， 3H， Ac), 1.77(s,3H, Me), 1.42(s, 3H,Me), 0.84 (s， 3H, Me) 。
13C 丽 R (CDC , 150 MHz) δ 170.94, 170.52, 166.78, 165.09, 164.49, 163, 96, 162.1 5， 157.40， 151.58, 146.82, 134.07, 132.94, 132.32, 132.25, 127.09， 126.37， 123.60， 116. 68 (J=22.1 Hz), 102.95， 99.35, 83.34, 78.45, 73.53, 64.87， 60.25, 54.78, 45.44, 40.39， 3 7.91, 36.17， 25.33, 22.71， 21.13, 20.85, 17.51， 16.54, 13.22。
FAB-LRMS m/z 664 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C36H39FN010 664.2558 (MH + )， found 664.2589 (MH + ) 。
実施例 5
7-p-ェチ
Figure imgf000033_0001
実施例 2と同様にして、 I (lO mg, 18.5 mol)より、 白色固体 PRD025 (11.7 mg, 94 %)を得た。
'Η丽 R (CDCh, 300 MHz) δ 8.90(dd, 1H, H-2", J=0.9, 2.4 Hz), 8.59 (dd， 1H， H- 6", J= 1.5,4.8 Hz), 8.01-7.95 (m, 3H, H-4",Ar), 7.33-7.19 (m, 3H,H-5",Ar), 6.35(s, 1H, H- 5 ，）， 5.20(dd, 1Η,Η-7, J=5.4, 11.1 Hz), 4.97-4.96 (m, 1H, H-13), 4.74 (dd, 1H, H-l, 5. 1, 11.1 Hz), 3.79(d, 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.61 (d, 1H, H-llb, J-12.0 Hz), 2.89(br d, 1H,0H-13, J=1.5 Hz), 2.15-1.39 (m, 10H, H-2, 3, 5, 8,9, CH^CHs), 2.06 (s, 3H, Ac) , 1. 98(s，3H,Ac)， 1.78(s, 3H, Me), 1.42(s, 3H, Me), 1.20(s, 3H， H- CH2CH3)， 0.84(s, 3H, Me
) o 13C 匪 R (CDCI3, 150 MHz) δ 170.94, 170.52, 165.48, 163.98, 162.23, 157.33, 151.5 5, 150.25, 146.82, 132.94, 129.88, 128.04， 127.61, 127.13， 125.19， 123.59, 102.92, 99.4 3， 83.47， 78.00， 73.54, 64.88， 60.31, 54.79, 45.47, 40.40, 37.91, 36.18, 29.00, 26.74, 25 .37, 22.73， 21.13, 20.86, 17.52, 16.54, 15.29， 13.21 。
FAB-LRMS m/z 674 (MH+ ) ; FAB-HRMS (CHC13) ca led. for C38H"N010 674.2965 ( H + ), found 674.2955 讓 + ) 。
実施例 2 6
7 - p-ニトロベンゾィル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD029)の合成
Figure imgf000034_0001
実施例 2と同様にして、 I. (10 mg, 18.5 umol)より、 白色固体 PRD029 (11.1 mg, 87 5 を得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8· 95 (d, 1Η， Η- 2", J=l.5 Ηζ)， 8.59 (dd, 1H, Η-6", J=l.5, 5.1 Hz), 8.-29-8.19 (m， 4H, H-Ar), 8.02-7.98 (m, 1H， H-4"), J.34-7.30 (m, 1H， H- 5"), .6 .34(s, 1H, H-5'), 5.22(dd, 1H, H-7, J=5.4, 11.7 Hz), 4.97(d, 1H, H-13, J=3.9 Hz), 4.7 6(dd, 1H, H-l, J=5.1, 11.4 Hz), 3.75 (d, 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.66 (d, 1H, H-llb, J=12 .0 Hz) , 2.94 (br s, 1H, 0H-13), 2.16-1.42 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.07 (s, 3H, Ac), 1.9 9(s, 3H,Ac)， 1.80 (s, 3H, Me), 1.44(s, 3H, Me), 0.85 (s， 3H， Me) 。
13C NMR (CDC , 150 MHz) δ 170.89, 170.50, 163.62, 161.85, 160.30, 150.73, 148.7 4, 135.42, 130.86, 123.67, 99.74， 83.28， 79.41, 73.48, 64.85， 60.16， 54.76, 49.72, 45.47 , 40.40, 37.94, 36.15, 33.11， 29.67， 25.25, 22.70, 21.12, 20.84, 18.43， 17.51, 16.58, 13. 25。
FAB-LRMS m/z 691 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C36H39N2012 691.2503 (MH + ·)， found 691.2510 (MH + ) 。
実施例 1 7
7-0-4- 力ルバモイルペンゾィル -7- デァセチルピリ ピロペン A (PRD111)の合成
Figure imgf000035_0001
実施例 2と同様にして、 I (15 mg，27.5 mol)より、 白色固体 PRD111 (7.8 mg, 42
%)を得た。
Ή NMR (CDC13,400 MHz) δ 8.97 (d， 1Η， Η- 2"， J=2.0 Hz)， 8· 67 (dd， IH, H_6"， J=l.2， 3.2 Hz), 8.18 (d, IH, H-Ar, J=8.4 Hz), 8· 08- 8.06 (m， 1H， H - 4") , 7.93 (d, 1H， H- Ar, J=8. 4 Hz), 7.40-7.36 (m, IH, H-5"), 6.42 (s, 1H， H- 5，）， 6.19 (br s, IH, 1/2NH2), 5.82(br s， IH, 1/2NH2)， 5.28(dd, IH, H-7, J=4.8, 11.2 Hz), 5.04 (s, IH, H-13), 4.82(dd, IH, H-1 , J=4.8, 11.2 Hz), 3.84(d, IH, H-lla, J-12.0 Hz), 3.72(d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 3.0 2(br s, IH, OH-13), 2.23-1.21 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.14 (s, 3H, Ac), 2.05(s, 3H, Ac), 1.86(s, 3H, Me), 1.50 (s, 3H, Me)， 0.91 (s， 3H， Me) 。
ESI-LRMS m/z 711 (M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C37H4 oNzNaO, , 11.2530 (M+Na + ), found 711.2545 (M+Na + ) 。
実施例 2 8 .„,
7-ベンゾィル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD027)の合成
Figure imgf000035_0002
実施例 2と同様にして、 I a0 mg， 18.5 mol)より、 白色固体 PRD027 (11.8 mg, 99 %)を得た。
Ή NMR (CDCU,300 MHz) δ 8.96 (d, IH, H-2M, J=2.1 Hz), 8.65(dd, IH, H-6", J=1.2, 4.8 Hz), 8.13-8.04 (m, 3H, H-4",Ar), 7.64-7.58 (m, ΙΗ,Η-ΑΓ), 7.52-7.47 (m, 2H, H-Ar) ,7.39-7.35 (m, ΙΗ,Η-5"), 6.42(s, IH, H-5'), 5.27(dd, IH, H-7, J=5.4, 11.4 Hz), 5.03( d, 1H,H- 13, J=3.3 Hz), 4.81(dd, IH, H-1, J=5.1, 11.4 Hz), 3.85(d, IH, H-lla, J=12.0 H z)， 3.69(d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 2.99 (br s， lH，OH- 13)， 2.22-1.41 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.13 (s, 3H, Ac), 2.05(s, 3H, Ac), 1.85(s, 3H, Me), 1.49(s, 3H, Me), 0.90(s, 3H, Me) o
] 3C NMR (CDC , 150 MHz) δ 170.15, 170.73, 165.65, 164.19, 162.42, 157.57, 151.7 6, 147.03， 133.49， 133.18， 130.36, 129.96, 128.72, 127.35, 123.83, 103.16, 99.63, 83.64 , 78.47, 73.76， 65.10, 60.50, 55.00, 45.68， 40.62, 38.13， 36.39, 29.89， 25.56， 22.94, 21. 35, 21.14, 21.08, 17.74, 16.76， 13.44。
FAB-LRMS m/z 646 (MH+ ) ; FAB-HRMS (CHC13) ca led. for C36H4。N010 646.2652 (MH + ), found 646.2660 (MH + ) 。
実施例 1 9
7- 0 -p- アジドべンゾィル- 7- デァセチルピリ ピロペン A (PRD030)の合成
Figure imgf000036_0001
実施例 2-と同様にして、 I (30 mg, 55.4 mol)より.、 .白色固体 PRD030 (32.3 rag,85 %)を得た。 '
'Η丽 R (CDC , 300 MHz) δ 8.96(d, IH, H-2", J=l.5 Hz), 8.66 (dd， 1H， H- 6"， J=l.5， 4.8 Hz), 8.10 (d, 2H, H-Ar, J=8.7 Hz), 8.06- 8.05 (m, 1H， H_4")， 7.38 (dd, IH, H-5", J=4 • 5， 7.8 Hz), 7.12 (d, 2H, H-Ar, J=8.7 Hz), 6.42 (s, 1H,H- 5')， 5.25(dd, IH, H-7, J=4.8, 10.8 Hz), 5.04 (s, IH, H-13), 4.82(dd, IH, H-l, J=4.8, 11.1 Hz), 3.84 (d, IH, H-lla, J- 12.0 Hz), 3.70(d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 3.06 (br s, IH, 0H-13), 2.22-1.26 (m, 8H, H- 2, 3， 5， 8， 9)， 2.13(s，3H，Ac)， 2.05(s, 3H, Ac), 1.85 (s， 3H, Me), 1.50(s, 3H, Me), 0.91 (s, 3H, Me) 。
• 13C 丽 R (CDC13, 150 MHz) δ 170.89, 170.47, 164.58, 163.87, 162.12, 157.30, 151.5 0, 146.75， 145.08, 132.88， 131.52, 127.04, 126.55, 123.55, 118.89, 102.93, 99.31, 83.31 , 78.34， 73.49, 64.82, 50.15， 54.71, 45.39, 40.35, 37.86, 36.12, 25.30， 22.67， 21.09， 20. 82, 17.46, 16.52, 13.28。 FAB-LRMS m/z 687 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C36H39N4010 687.2666 讓 + ), found 687.2659 (MH + ) 。
実施例 30 ·
7- p-ァミノベンゾィル- 7-デァセチルピリピロべン A (PRD032)の合成
Figure imgf000037_0001
I (13 mg, 24.0 1)の THF/H20 1:1溶液 (0.5 mL) に Me3P (1.0 M sol. in tolue ne， 29 mL, 28.8 mol)を加え、 室温で 5分撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得ら れた残渣を中性フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（1X5, MeOH in CH2C12 2 %)にて精製し、 白色固体 PRD032 (7.8 mg,49 ¾)を得た。
Ή NMR (CDC , 300 MHz) δ 8.97 (dd, ΙΗ,Η-2", J=0.6, 2.1 Hz), 8.66 (dd, 1H， H- 6"， J =1.5, 4.8 Hz)， 8.08-8.04 (m， IH, H - 4") , 7.92 (d， 2H, H-Ar, J=8.8 Hz) , 7.40-7.35 (m, IH ，H- 5"), 6.69 (d, 2H, H-Ar, J=8.8 Hz) , 6.43 (s, IH, H-5'), 5.24 (dd, IH, H-7, J=4.2, 10.2 Hz)., 5.02 (dd, IH, H-13, J=l.5, 3.9. Hz) , .4, 80 (dd, IH, H-1, J=5.4, 11.4 Hz) , 4.12 (br s ，2H，NH2)， 3.86(d, IH, H-lla, J=12.0 Hz), 3.67(d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 2.92 (br s， IH, 0H-13), 2.21-1.41 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.12 (s, 3H, Ac), 2.05(s, 3H, Ac), 1.85(s , 3H, Me), 1.48(s, 3H, Me), 0.90 (s, 3H, Me) 。
13C NMR (CDC", 150 MHz) δ 170.99, 170.54， 165.42, 164.05， 162.34, 157.28, 151.5 1， 151.12, 146.82, 132.92， 131.81, 127.14, 123.59, 119.53， 113.81, 102.90， 99.53, 83.58 ， 77.45, 73.57, 64.89, 60.32, 59.02, 54.77, 45.57, 45.45, 40.40, 40.17， 37.90, 36.18， 25. 45， 22.74, 21.13， 20.87， 17.52, 16.55, 13.19。
FAB-LRMS m/z 661 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C3 010 661.2761 (MH + )， found 661.2781 (MH + ) 。
実施例 3 1
7 - p-ヒドロキシベンゾィル -7- デァセチルピリ ピロペン A (PRD031)の合成
a) 4 - (トリイソプロビルシリルォキシ） 安息香酸の合成 CHO CHO COOH
•アルゴン雰囲気下、 4-ヒドロキシベンズアルデヒド （122 mg, 1.00 mrnol) の THF (1 0 mL) 溶液に TIPSC1 (318 L， 1.50画 1)、 ィミダゾ一ル (204 mg, 3.00 mmol) を加 え、 室温で 5.5 時間撹拌した。 反応液に MeOHを加え反応を停止させ、 EtOAc を加え希 釈し水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮 し、 得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（3x5, hexane ： Et0Ac=15 ： 1) にて粗精製し、 生成物が含まれる画分を減圧下濃縮し、 白色泡状物質 を得た。
得られた泡状物質を tBuOH/H20 1 ： 1 溶液 （10 mL)に溶解し、 NaC102 (271 mg, 3.0 0 麵 ol) 、 NaHP04 - 2H20 (468 mg, 3.00 mmol) 、 2-methyl-2-butene (424 L， 4.00 m mol)を加え、 室温で 48時間撹拌した。 反応液に EtOAc を加え希釈し、 有機層を水で 3 回洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得 られた残渣を中性フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（2.5X10， hexane ： EtO Ac=13 ： 1-7 ： 1)にて精製し、 白色固体 4- (トリイソプロビルシリルォキシ） 安息香
•酸 （269 mg, 2 steps 92 %)を得た。 -:、―. - . .
b ) 7-p- (トリイソプロピルシリルォキシ） ベンゾィル -7- デァセチルピリピロべン Aの合成
Figure imgf000038_0001
アルゴン雰囲気下、 I (10 mg,18.5 ； umol)の CH2C12 (0.5 mL)溶液に EDCI (28.4 m g, 148 wmol)、 4- (トリイソプロビルシリルォキシ） 安息香酸 （21.8 mg, 74.0 mol) 、 DMAP (2.3 mg, 18.5 imol)を加え、 室温で 13時間撹拌した。 反応液に EtOAc を加え 希釈し、 有機相を IN HC1水溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶液 をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルクロマト グラフィー（lx 5， MeOH in CH2C12 0.5-2 %)にて精製し、 白色固体 7- p- (トリイソプ 口ビルシリルォキシ） ベンゾィル- 7- デァセチルピリ ピロペン A (9.8 mg，.65 %)を得 た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.96 (d， 1Η， Η— 2"， J=l.5 Hz)， 8.66 (dd， 1H, H_6"， J=l.5, 4.8 Hz), 8.10 (d, 2H,H-Ar, J=8.7 Hz), 8.06-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.38(dd, 1H, H-5", J=4 .5, 7.8 Hz)， 7.12 (d， 2H, H-Ar, J=8.7 Hz)， 6.42 (s， 1H, H- 5) , 5.25 (dd， 1H, H - 7, J=4.8， 1 0.8 Hz), 5,04(s， 1H，H- 13), 4.82(dd, 1H, H-l, J=4.8, 11.1 Hz), 3.84(d, 1H, H-lla, J-l 2.0 Hz), 3.70(d, 1H,H-Ilb, J=12.0 Hz), 3.06(br s, 1H, 0H-13), 2.22-1.26 (m, 29H, H- 2, 3, 5, 8, 9, TIPS), 2.13 (s, 3H, Ac), 2.05(s, 3H, Ac), 1.85 (s, 3H， Me)， 1.50 (s, 3H, Me)， 0.91(s, 3H, Me) 。
13C NMR (CDC , 150 MHz) δ 170.96, 170.53， 165.20, 164.02, 162.29, 160.79, 157.3 0, 151.51, 146.80, 132.95, 131.72, 127.13, 123.60， 122.74， 119.74, 102.92, 99.49, 83.49 , 77.84, 77.28, 75.55， 64.87, 60.30, 54.78, 45.42， 40.39， 37.90， 36.18, 29.68， 25.40, 22. 73, 21.14, 20.87, 17.85, 17.51, 16.54, 13.20o
FAB-LRMS m/z 818 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C45H6oN0i,Si 818.3936 (MH + ), found 818.3937 (MH + ) 。
c) 7- p-ヒ.ドロキシベンゾィル -7- デァセチルピリピロペン A (PRD031)の合成.
Figure imgf000039_0001
7-p- (トリイソプロピルシリルォキシ） ベンゾィル- 7- デァセチルピリ ピロペン A (9.8 mg, 12.0 imol)の THF (0.5 mL)溶液に TBAF (1.0 M sol. in THF, 23 mL, 22.8 mo 1)， AcOH (1.3 ； uL,22.8 imol)を加え、 0°Cで 5分撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し 、 得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルクロマトグラフィ一 （1x5， MeOH in CH2 Cl2 0-3 %)にて精製し、 白色固体 PRD031 (5.7 mg, 72 %)を得た。
Ή NMR (CDC"，300 MHz) δ 9.15 (br s, 1H, H- Ar-OH), 8.96(d, 1H, H-2", J=2.1 Hz), 8.66(dd, lH,H-6"， J=1.8，5, 1 Hz), 8.24-8.19 (m, 1H, H-4"), 7.94 (d, 2H, H-Ar, J=6.9 Hz ), 7.48 (dd, IH, H-5", J=5.1,8.4 Hz), 6.88 (d, 2H, H-Ar, J=6.9 Hz), 6.50 (s, 1H， H- 5' )， 5.23 (dd, ΓΗ, H_7， J=4.8, 10.2 Hz) , 5.01 (d, IH, H-13, J=6.9 Hz), 4.82 (dd, IH, H- 1， J=5. 1, 11.2 Hz), 3.85(d, IH, H-lla, J-12.0 Hz), 3.68 (d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 2.98 (br s, IH, OH-13), 2.21-1.41 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.13 (s, 3H,Ac), 2.05(s, 3H, Ac), 1.83 (s, 3H, Me), 1.48(s， 3H,Me), 0.90 (s, 3H, Me) 。
13C 丽 R (CDC13, 300 MHz) δ 171.18, 170.66, 165.22, 163.90, 162.24, 161.60, 156.5 2, 150.47, 145.82, 133.90， 132.71， 131.99， 127.76, 124.28， 121.50， 115.37， 103.11， 99.7 2, 83.56, 77.71， 73.57, 64.89， 60.18, 54.60, 45.40, 40.37, 37.89, 36.12, 25.34, 22.69, 21 .15,20.86， 17.51, 16.57, 13.20 0
FAB-LRMS m/z 662 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C36H4。N010 662.2601 (MH + )， found 662.2610 (MH + ) 。
実施例 3 2
7-O-p- ブロモ -m- フルォロベンゾィル -7- デァセチルピリピロペン A(PRD105) の合成
Figure imgf000040_0001
実施例 2と同様にして、 1 (15 mg,27.5 mol)より、 白色固体 PRD105 (18.3 mg, 90 %)を得た。
Ή NMR (CDC ,400 MHz) δ 8.97(d, IH, H-2", J=2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H， H_6"， J=l.6, 4.8 Hz), 8.08-8.05 (m, IH, H-4"), 7.83-7.76 (m, 2H, H-Ar) , 7.71-7.68 (ra, IH, H-Ar), 7 .40-7.36 (m, IH, H-5"), 6.41(s, IH, H-5'), 5.25(dd, IH, H-7, J=5.2, 11.6 Hz), 5.04-5. 03(m， 1H，H - 13)， 4.82(dd, 1H.H-1, J-5.2, 11.6 Hz), 3.83(d, IH, H-lla, J-12.0 Hz), 3. 72 (d, IH, H-llb, J-12.0 Hz), 3.00 (br d, IH, OH-13, J=2.0 Hz), 2.19-1.26 (m, 8H, H-2, 3 ,5， 8, 9), 2.13 (s, 3H,Ac), 2.05(s, 3H, Ac), 1.84(s， 3H,Me)， 1.62(s, 3H, Me), 0.91(s, 3H, Me)。
ESI-LRMS m/z 742.2 (MH+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C36H38BrFN0i 0 742.1663 (MH + )， found 742.1663 (MH + ) 。
実施例 3 3
7-O-p- ブロモ - o_ フルォロベンゾィル -7- デァセチルピリピロペン A(PRD109) の合成 .
Figure imgf000041_0001
実施例 2と同様にして、 I (15 mg，27.5 mol)より、 白色固体 PRD109 (19.0 mg, 93 %)を得た。
Ή NMR (CDC , 300 MHz) δ 8· 98 (dd， 1Η， Η- 2"， J=0.6， 1.8 Ηζ)， 8.67(dd， 1Η, Η- 6"， J = 1.5,4.8 Hz), 8.10-8.06 (m, 1H, H-4"), 7.91(dd, 1H, H-Ar, J=l.8, 2.1 Hz), 7.44-7.37 (m, 3H, H-5", Ar) , 6.44 (s， 1H， H-5' )， 5.26 (dd, 1H, H-7, J=5.1, 11.1 Hz) , 5.03 (d， 1H, H - 13, J=4.2 Hz), 4.82 (dd, 1H,H-1, J=5.1, 11.1 Hz), 3.85(d, 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.7 l(d, 1H，H- lib, J=12.0 Hz), 2.98(br s, lH，0H- 13), 2.22-1.25 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2 , 13 (s, 3H,Ac), 2.05 (s, 3H,Ac), 1.81(s, 3H, Me), 1.49 (s, 3H, Me), 0.91 (s, 3H， Me)。
I3C NMR (CDC13,75 MHz) δ 170.95, 170.53, 163.95, 163.45, 162.92, 162.15, 159.93, 157.35, 151.50， 146.75, 133.41, 133.03, 128.433, 127.69, 127.14, 123.65, 121.01, 117.6 4, 102.99, 99.38, 83.22, 79.23, 73.53, 64.88， 60.21， 54.72, 45.48, 40.40， 37.92, 36.16, 2 5.22, 22.72, 20.87, 17.52, 16.50， 13.25。
ESI-LRMS m/z 764 (M+Na+ ); ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C36H37BrFNNa0i 0 764.1483 (M+Na + )， found 764.1445 (M+Na + )0
実施例 3 4
7-〇- o，m, - トリフルォロベンゾィル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD110)の合成
Figure imgf000041_0002
実施例 2と同様にして、 I (15 mg,27.5 mol)より、 白色固体 · PRD110 (17.0 mg, quant. ) を得た。
' Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.97(dd， 1Η， Η- 2"， J=0.6， 2· 4 Ηζ)， 8.67(dd, 1Η, Η-6", J =1.5,4.8 Hz), 8· 10 - 8.06(m， 1Η，Η- 4")， 7.77-7.72 (m, 2Η, H-Ar), 7.42-7.37 (m, 1H, H-5 ")， 6.41(s, 1H, H-5'), 5.23(dd, 1H, H-7, J=5.1, 11.4 Hz), 5.03 (d, 1H, H-13, J=4.2 Hz) ,4.82(dd, 1H, H-l, J=5.4, 11.1 Hz), 3.81(d, 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.72 (d, 1H, H-llb,' J=12.0 Hz), 3. OKbr s, 1H, OH-13) , 2.23-1.25 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9) , 2.13(s,3H, Ac), 2.05 (s, 3H, Ac), 1.84(s, 3H, Me), 1.50 (s, 3H, Me), 0.91 (s， 3H， Me)。
13C NMR (CDC13, 75 MHz) δ 170.91, 170.52, 163.88， 161.99， 157.44, 151.54， 146.73, 133.04, .127.09， 123.68， 114.50， 114.40, 114.20, 103.02， 99.24, 83.14， 83.13, 79.45， 73. 49， 64.85, 60.16, 54.74, 45.44, 40.40, 37.92， 37.92, 37.91, 36.15, 25.25， 22.71, 1.15, 2 0.85, 17.51, 26.55, 13.260
ESI-LRMS m/z 700 (MH+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C36H37F3N010 700.2370 (MH + ), found 674.2331 (MH + ) 。
実施例 3 5
7-O-p- シァノ - m- フルォロベンゾィル - 7-デァセチルピリピロペン A(PRD112) の合成-
Figure imgf000042_0001
実施例 2と同様にして、 1 (15 mg，27.5 mol)より、 白色固体 PRD112 (18.9 mg, quant. ) を得た。
履 R (CDC13,400 MHz) δ 8.92 (dd, 1H, H-2", J=0.8, 2.0 Hz), 8.67(dd, 1H, H-6", J =1.5,4.8 Hz), 8.08-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.83-7.76 (m, 1H, H-Ar), 7.71- 7.68 (m, 2H, H_A r)， 7.40-7.36(ra, 1H, H-5"), 6.41(s, 1H, H-5'), 5.24(dd, 1H, H-7, J=5.2, 11.6 Hz), 5. 03 (d, 1H, H-13, J=4.0 Hz), 4.82 (dd， 1H， H— 1， J=4.8, 11.6 Hz), 3.83(d, 1H, H-lla, J=12. 0Hz), 3.72(d, 1H, H-llb, J-12.0 Hz), 3.04 (br s, 1H, 0H-13), 2.22-1.24 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8， 9), 2.10 (s, 3H,Ac), 2.05(s， 3H， Ac), 1.71(s, 3H, Me), 1.44(s, 3H, Me), 0.89 (s, 3 H.Me) o
ESI-LRMS m/z 711 (M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C37H37FN2Na0i o
711.2330 (M+Na + ), found 711.2338 (M+Na + )0
実施例 3 6
7-シクロへキサンカルボキシル -7- デァセチルピリ ピロペン A (PRD021)の合成
Figure imgf000043_0001
実施例 2と同様にして、 I (15 mg,27.7 mol)より、 白色固体 PRD021 (15.6 mg, 87 %)を得た。
Ή NMR (CDCh, 300 MHz) δ 9.00 (dd, 1Η, H_2", J=0.6， 2.1 Hz), 8.69 (dd, 1H， H- 6"， J =1.5,4.8 Hz), 8.11-8.07 (m, 1H, H-4"), 7.43-7.38(m， 1H, H - 5")， 6· 38(s, 1H， H- 5，）， 5 .02-4.99 (m, 2H, H-7, 13), 4.79(dd， 1H, H- 1， J=5.1， 11.1 Hz), 3.83(d, 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.66(d, 1H, H-Ilb, 12.0 Hz), 2.97(br s, 1H, 0H-13), 2.44-2.37 (m, lH. cyclohe xyl), 2.17-1. 6 (m, 18H, H-2, 3, 5, 8, 9, cyclohexyl), 2.09 (s， 3H， Ac)， 2.04 (s, 3H. Ac), 1.71(s, 3H, Me), 1.54(s, 3H, Me), 0.89 (s, 3H, Me) 。
I 3C NMR (CDCl 3, 150 MHz) δ 170.94, 170.95, 1.70.49, 163.-95, 162.16, 157.37, 151.5 7, 146.85, 132.98， 127.79， 127.15， 123.62, 102.89, 99.37, 83.44， 73.53, 64.87, 60.22, 54 .69, 45.42, 43.37, 40.33， 37.86, 36.14, 29.15, 28.90, 25.74， 25.44， 25.34, 25.19, 22.69, 21.11, 20.81, 17.47, 16.35， 13.19 。
FAB-LRMS m/z 652 (MH+ ); FAB-HRMS (CHCh) calcd. for C36H46N010 652.3122 (MH + ), found 652.3138 (MH + ) 。
実施例 3 7
7-0-4- トランス- メチルシクロへキサンカルボキシル -7- デァセチルピリ ピロペン A (PRD085)の合成
Figure imgf000044_0001
実施例 2と同様にして、 I (10 mg， 18.3 mol)より、 白色固体 PRD085 (11.4 mg, 93 %)を得た。
Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 9.00 (dd， 1Η， Η- 2"， J=0.9， 2, 1 Ηζ)， 8.69 (dd, 1Η, Η- 6", J = 1.8,5.1 Hz), 8.12-8.08 (m, 1Η,Η-4"), 7.44-7..39 (m, IH, H-5"), 6.38 (s， 1H， H- 5，）， 5 .02-4.99 (m, 2H, H-7, 13), 4· 79 (dd， 1H， H - 1， J=5.1， 11.1 Hz), 3.83 (d, IH, H-lla, J-12.0 Hz), 3.66(d, ΙΗ,Η-llb, J=12.0 Hz), 2.88 (br s， lH，0H- 13), 2.35-2.26 (m, IH, COCH) ， 2.19-1.25 (m, 17H, H-2, 3, 5, 8, 9, cyclohexyl), 2.09(s, 3H,Ac), 2.04 (s, 3H, Ac), 1.7 0(s，3H，Me)， 1.44(s, 3H, Me), 0.93-0.89 (m， 3H, Me) ;
ESI-LRMS m/z 688 (M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C37H4 yNNaO,。 688.3098 (M+Na + ), found 688.3103 (M+Na + ) 。
実施例 3 8
7-0- シクロペンタンカルボキシル -7- デァセチルピリ ピロペン A (PRD075) の合成
Figure imgf000044_0002
実施例 2と同様にして、 I (10 mg, 18.3 wmol)より、 白色固体 PRD075 (11.6 mg, 99 %)を得た。
Ή 腿 (CDC ， 300 MHz) δ 9.00 (d， 1H， H-2", J=2.4 Hz)， 8.69 (dd, IH, H- 6"， J=l.5, 4.8 Hz), 8.11-8.07 (m, IH, H-4"), 7.43- 7.38 (m, IH, H- 5")， 6.38 (s, IH, H-5'), 5.03-4 .99(m, 2H, H-7, 13), 4.79 (dd, IH, H-l, J=4.8, 11.1 Hz), 3.83(d, IH, H-lla, J-12.0 Hz), 3.68(d, ΙΗ,Η-llb, J=12.0 Hz), 2.92 (br s, IH, 0H-13), 2.87-2.81 (m, IH, COCH), 2.19 -1.25 (m,應, H-2, 3， 5， 8， 9， eye 1 opentyl)， .09 (s, 3H, Ac), 2.04 (s, 3H, Ac), 1.70 (s, 3 H,Me)， 1.44(s, 3H, Me), 0.89(s, 3H, Me) 。
ESI-LRMS m/z 660 (M+Na+ ); ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C35H43題 a010 660.2785 (M+Na + ), found 660.2794 (M+Na + ) 。
実施例 3 9
7 - 1-ァダマンタンカルボキシル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD022)の合成
Figure imgf000045_0001
実施例 2と同様にして、 I (15 mg,27.7 imol)より、 白色固体 PRD022 (4.8 mg, 25 »を得た。
匪 R (CDC , 300 MHz) δ 8.94(dd, 1H, H-2", J=0.9, 2.7 Hz), 8.62 (dd， 1H， H- 6"， J = 1.5,4.8 Hz), 8.05-8.01 (m, ΙΗ,Η-4"), 7.36-7.32 (m, 1H, H-5"), 6.29(s， 1H， H—5，）， 4 .93-4.92 (m, 2H, H-7, 13), 4.71(dd, 1H, H-l, J=5.4, 11.4 Hz), 3.78 (d, 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.57 (d, ΙΗ,Η-llb, J=12.0 Hz), 2.84 (br s，lH，0H_13)， 2.13-1.16 (m, 23H, H-2, 3, 5, 8, 9, adaraantyl), 2.02 (s, 3H, Ac), 1.97(s, 3H, Ac), 1.65(s, 3H, Me), 1.38 (s， 3H, Me) , 0.82(s, 3H, Me) 。 .
13C匪 R (CDC 13, 150 MHz) δ 176.53, 170.98, 170.51, 164.00, 162.20, 157.40, 151.5 9, 146.89, 133.06， 127； 19, 123.65, 112.54， 102.86， 99.46, 83.59， 73.51， 64.89, 60.29， 54 .69, 45.41, 41.08， 40.36, 38.92, 37.88, 36.49, 36.14, 30.91， 29.68， 27.92, 25.16, 22.70, 21.13, 20.85, 17.49, 16.42, 13.20。
FAB-LRMS m/z 704 讓十 )； FAB -隠 (CHCh) calcd. for C4oH5oN010 704.3435 (MH + ), found 704.3466 Offl + ) 。
実施例 40
7-p-ビフエニル- 4- カルボキシル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD034)の合成
Figure imgf000046_0001
実施例 2と同様にして、 I (10 mg, 18.5 zmol)より、 白色固体 PRD034 (1L 1 mg,83 %)を得た。
Ή NMR (CDC , 300 MHz) δ 8.98(d, 1H, H-2", J=2.4 Hz), 8.66 (dd， 1H， H_6"， J=l.5, 4.8 Hz), 8, 15(s，2H，H- Ar), 8.09- 8.05 (m, 2H, H- 4"， Ar) , 7.93-7.88 (m, 3H, H-Ar), 7.5 2-7.27 (m, 4H, H-5",Ar), 6.45 (s, 1H, H- 5，）， 5.26(dd, 1H, H-7, J=5.7, 12.0 Hz), 5.04 (d ， 1H, H - 13， J=3.9 Hz)， 4.82 (dd， 1H， H-l, J=5.1, 11.1 Hz)， 3.86 (d， 1H， H-l la, J-12.0 Hz )， 3.71(d, ΙΗ,Η-llb, J-12.0 Hz), 3.00(br s,lH，0H- 13)， 2.23-1.44 (m, 8H, H-2, 3, 5,8 ,9)， 2.14 (s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac), 1.87(s, 3H, Me), 1.51 (s, 3H, Me), 0.92(s, 3H, M e)。
I3C NMR (CDC13, 150 MHz) δ 170.02, 170.53, 166.35, 163.98， 162.22, 157.44, 151.5 7, 146.82, 133.90, 133.72, 132.95， 131.47, 130.20， 128.65， 127.94, 127.10, 126.98, 126. 81， 126.38， 125.77, 124.49, 123.61， 103.01， 99.36, 83.47, 78.53, 73.61, 64.99， 60.29， 54 • 86, 45.63, 40.42, 37.99， 36.21, 29.68, 25.34, 22.75, 21.15， 20.91, 17.56, 16.74, 13.28
FAB-LRMS m/z 722 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C42H44N010 722.2965 (MH + ), found 722.2950 (MH + ) 。
実施例 4 1
7-ベンゾ [b] チオフヱン -2- カルボキシル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD035) の合成
Figure imgf000046_0002
実施例 2 と同様にして、 I (10 mg，18.5 wmol)より、 白色固体 PRD035 (12.2 mg, 94 'OMR (CDCh, 300 MHz) δ 8.97(d, 1H, H-2", J=2.4 Hz), 8.68 - 8.65 (m， 1H, H- 6"), 8.18 (d, 2H, H-Ar, J=8.1 Hz), 8.08-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.72 (d, 2H, H-Ar, l.Hz), 7. 51-7.35 (m, 2H, H-5",Ar), 6.44 (s, 1H, H- 5，） , 5.31 (dd, 1H, H-7, J=4.8, 10.5 Hz), 5.05( d, 1H, H-13, J=3.9 Hz), 4.83(dd, 1H, H-l, J=5.1, 11.1 Hz), 3.87 (d, 1H, H-lla, J=12.0 H z)， 3.71(d, 1H,H-Ilb, J=12.0 Hz), 3.01(br s, 1H, 0H-13), 2.23-1.26 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8,9)， 2.15 (s, 3H, Ac), 2.06(s, 3H, Ac), 1.88(s,3H, Me), 1.51(s, 3H, Me), 0.92(s,3H, Me) 。
13C 匪 R (CDCI3, 150 MHz) δ 170.95, 170.53, 165.33, 163.98, 162.22, 157.35, 151.5 3, 146.80， 146.05, 139.86, 132.94, 130.26, 128.98, 128.82, 128.28, 127.27, 127.17， 127. 11， 123.59, 102.95， 99.41， 83.45, 78.26, 73.55, 64.89， 60.27, 54.79, 45.48， 40.41, 37.92 ， 36.17, 25.36, 22.72, 21.13, 20.87， 17.52, 16.58， 13.11。
FAB-LRMS m/z 702 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C38H39N010S 701.2295 (MH + )， found 702.2340 (MH + ) 。
実施例 4 2
7-2, 2-ジフルォロベンゾ [d] [1, 3]ジォキソール -5- カルボキシル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD036)の合成
Figure imgf000047_0001
実施例 2と同様にして、 I (10 mg，18.5 imol)より、 白色固体 PRD036 (12.8 mg, 85 %)を得た。
Ή 腿 (CDC13,300 MHz) δ 8.97 (d, 1H, H-2", J=2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J=1.2, 4.8 Hz), 8.09-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.95(dd, 1H, H-Ar, J=l.5, 8.1 Hz), 7.79 (d, 1H, H-Ar ,J=1.5 Hz), 7.41-7.36(m, 1H, H-5"), 7.17 (d, 1H, H-Ar, J=8.1 Hz), 6.41 (s, 1H, H- 5，）， 5.25(dd, 1H, H-7, J=4.8, 11.1 Hz), 5.03 (d, 1H, H-13, J=4.2 Hz), 4.82(dd, 1H, H-l, J=5. 4, 11.4 Hz), 3.83(d, 1H, H-l la, J=12.0 Hz), 3.71 (d, 1H, H-llb, J=12.0 Hz), 3.01 (br s, IH, OH-13), 2.23-1.42 (ra, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.13 (s, 3H, Ac), 2.07(s, 3H, Ac), 1.84 (s, 3H, Me), 1.50(s, 3H, Me), 0.91 (s, 3H, Me) 。
13C NMR (CDC", 150 MHz) δ 170.93, 170.51, 163.96, 163.91, 162.07, 157.43, 151.5 7， 147.25, 146.78, 143.79, 132.97， 127.08， 126.72, 126.31, 123.62, 110.88, 109.30， 102. 98, 99.28， 83.25, 78.88, 73.51， 64.87, 60.21, 54.76， 45.46， 40.39, 37.91, 36.16， 29.67, 2 5.30, 22.70， 21.12, 20.84, 17.50， 16.50， 13.23。
FAB-LRMS m/z 726 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C37H38F2N012 726.2362 (MH + ), found 726.2388 (MH + )。
実施例 4 3
7-2-ナフ トイル- 7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD037)の合成
Figure imgf000048_0001
実施例 2と同様にして、 I (lO mg, 18.5 mol)より、 白色固体 PRD037 (9.5 mg， 74 %)を得た。
隠 R (CDC13, 300 MHz) δ 8.96(d, IH, H-2", J=2.4 Hz), 8.67- 8.64 (m, 2H， H-6", Ar )， 8.12 (dd, 1H.H-4", J=1.5,8.7 Hz), 8.07-7.90 (m, 4H, H-Ar), 7.65-7.57 (in, 2H, H-Ar) , 7.38- 7.33(m, 1H，H- 5")， 6.42(s, IH, H-5'), 5.35(dd, IH, H-7, J=4.8, 11.1 Hz), 5.05( d， IH, H-13, J=2.1 Hz), 4.83(dd, IH, H-1, J=5.1， 11.1 Hz), 3.86 (d, IH, H-lla, J=12.0 H z), 3.7 (d, IH, H-llb, J=12.0 Hz), 2.99 (br s, IH, OH-13), 2.24-1.26 (ra, 8H, H-2, 3, 5, 8,9), 2.16(s, 3H，Ac)， 2.06 (s, 3H, Ac), 1.92 (s, 3H， Me), 1.92(s, 3H, Me), 0.93(s, 3H， Me) 。
I3C NMR (CDC13, 150 MHz) δ 170.96, 170.54, 165.64, 163.99, 162.23, 157.37, 151.5 4, 146.81， 135.66, 132.91， 132.47, 131.31, 129.37, 128.48, 128.31， 127.81, 127.34, 127. 08， 126.82, 125.20, 123.57， 102.96, 99.41, 83.48, 78.40, 73.56, 64.89, 60.30， 54.82, 45. 51， 40.43, 37.95， 36.20, 29.67, 25.41, 22.74, 21.14, 20.88, 17.54, 16.64, 13.24。
FAB-LRMS m/z 696 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C^H NO^ 696.2809 o
Vぺ 口。 斗 、 - - ニ 。 ロ （ Cて乙く、 4 - 0-
° ( + ） 8882 "969 P画 '( + 6082 "969 °'0N"H。 JOJ Φ^Ι^ ( DH3) S^HH-eVH ：し 则 969 z/m S顧 - ' ( + HW) Z "969 P翻 '( + 蘭 6082.969 °'0N"H。 Joj -poieo ( 3H3) S匪 - 8Vd ：し ) 969 ζ/ω SWHl-8Vd
°ZZ τ\ '6 ·9ΐ 'ZS ΊΙ '98 "02 'Zl '\Ζ '\L 'ΖΙ 'SS " 2 9 '6Ζ ' ΐ "98 '
06 - ε ' ·ο '6 · 'ε ' ζ Ί8 ' 'is *06 Έ ' ε ·ε8 ' ,66 '86 'ζοι '9 -ζζι 'η ΖΙ ΊΟ *S9 "92ΐ ' ΐ 'Ζ2ΐ 'ΟΖ ΊΖΙ '86 ·θεΐ ' 0 '£21 '^Ζ 'CCI ' 9 *8Βΐ ' Ζ 'Ζ Ίί ·9 'Ζ
°(3fTHS's)S6'0 '(WH s) ΐ9'ΐ Έ6 's)881 '(3V'HS's)90'Z '(^V Έ£ 's)8I Ί '(6 '8 'S Έ '2- Η 'H8 '« 9ΓΙ- W
'τ
Figure imgf000049_0001
'Ρ)8
8·ε '(ΖΗ ΐ 1ΐ 'ΐ '9=Γ 'ΐ-ΗΉΐ 'ΡΡ)98 '(ΖΗ S ·ΐ=Γ 'SI- Η 'Ηΐ 'Ρ) 90 'S '(ΖΗ 9 ΌΙ *5 =Γ 'Ζ-Η Ήΐ.'ΡΡ) ε "S '( - Η'Η s)Sf9 '(«S-Η Ήΐ '^g -O^ Ά '(JV-H'Hg '^SS " -09 Ί ' (JV- H 'HI 9 'ί-Οί Ί ' (ζΗΐ "8=Γ ' H Ήΐ 'Ρ) 26 'ί ' (ΖΗ 9 "Ζ '6 ·0=Γ ' Η Ήΐ 'ΡΡ) 92 .8 '(JV'„9-H ΈΖ 'ΡΡ)99 '8 '(W - Η 'H2 'raU6 ·8- 20 ·6 9 (ZHW 00S ' OOD) 漏 Η, m (%
Π 'Sra g'6) ^0(1^： 固¾曰 、G （10DI "8ΐ 'Sai 0ΐ) ί、 っ^斜 felマ ¾
Figure imgf000049_0002
f mm
° ( + 顧） Z "969 Punoj '( + H ) lOSC.0/800Zdf/X3d .S6T80/600i ΟΛ\
Figure imgf000050_0001
実施例 2と同様にして、 I (10 mg，18.3 imol)より、 白色固体 PRD084 (12.2 mg, 89 %)を得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9.01 (dd， 1Η， Η— 2"， J=0.6， 2.1 Hz), 8.70 (dd, 1H, H-6", J = 1.5,4.8 Hz), 8.11-8.07 (m, 1H, H-4"), 7.43- 7.39 (m， 1H， H - 5")， 7.17 (d, 2H, H-Ar, J=8 .4 Hz), 6.85(d，2H，H- Ar， J=8.4 Hz)， 6.33 (s, 1H, H-5'), 5.03-4.97 (m, 2H, H-7, 13), 4 .79(dd, 1H,H-L J=5.1, 11.7 Hz), 3.80(d, 1H, H-lla, J-12.0 Hz), 3.75 (s, 3H, OMe) , 3. 66 (d, 1H, H-llb, J=12.0 Hz), 2.98 (t, 2H, C 0 CH2Ar， J=7.2 Hz), 2.92(br d, 1H, OH-1 3, J=1.8 Hz), 2.72 (t, 2H, C0CH2CH 2Ar， J=7.2 Hz), 2.17- 1.36 (m， 8H， H- 2， 3， 5， 8, 9)， 2.09(s, 3H, Ac), 2.04(s, 3H，Ac)， 1.65 (s, 3H, Me), 1.42(s, 3H, Me), 0.87 (s， 3H， Me) 。
ESI-LRMS m/z 703 (M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C39H45NNa01 , 726.2890 (M+Na + ), found 712.2754 (M+Na + ) 。
実施例 46
7 - 0-4- メ トキシフエ二ルァセチル -7- デァセチルピリ ピロペン A (PRD087) の合成
Figure imgf000050_0002
実施例 2と同様にして、 I (10 mg，18.3 mol)より、 白色固体 PRD087 (12.6 mg, quant. ) を得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9.00(d, 1H, H-2", J=l.8 Hz), 8.70 (dd, 1H, H - 6"， J=l.5, 4.8 Hz), 8.13-8.09 (m, 1H, H-4"), 7.42(dd, 1H, H-5", J=4.8, 8.1 Hz), 7.30-7.25 (m, 1H ，H-Ar)， 6.95-6.92 (m, 2H, H-Ar), 6.86-6.82 (m, 1H, H-Ar), 6.28 (s, 1H, H-5'), 5.01-4. 96 (m, 2H, H-7, 13), 4.78(dd, 1H, H-l, J=4.8, 11.4 Hz), 3.80 (d， 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.78(s, 3H, OMe), 3.69 (d， 1H, H- lib, J=12, 0 Hz) , 3.69(s, 2H.C OC^Ar), 2.90(br s， 1 H, OH- 13), 2.17-1.26 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.08(s, 3H, Ac), 2.04 (s, 3H, Ac), 1.60(s, 3H, Me), 1.42(s, 3H, Me), 0· 88 (s， 3H, Me)。
ESI-LRMS m/z 712 (M+Na十 )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for
Figure imgf000051_0001
712.2734 (M+Na + )， found 712.2754 (M+Na + ) 。
実施例 47
7-0-1-チミ ンァセチル- 7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD090)の合成
Figure imgf000051_0002
アルゴン雰囲気下、 I (10 mg,18.3 mol)の DMF (0.5 mL)溶液に B0P (23 mg, 73.2 mol)、 DMAP (2.2 mg, 18.3 mol)、 並びにチミン- 1-酢酸 （14 mg.73.2 mol)を加 え、 室温で 240時間撹拌した。 反応液に EtOAc を加え希釈し、 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣 を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （1x3， MeOH in CH2C12 2-5 %)にて精製し、 白色固体 PRD090 (11.2 mg, 87 %) を得た。
Ή NMR (CDC13， 300 MHz) δ 9.36 (br s, 1H, NH)， 9.04 (d, 1H, H-2", J-2.4 Hz)， 8.69 (dd, ΙΗ,Η-6", J=l.5, 5.1 Hz), 8.15- 8.11 (m， 1H， H- 4")， 7.44-7.40 (m, 1H, H-5"), 7.02( s, lH.H-Ar), 6.56(s， 1H，H- 5，）， 5.08(dd, 1H, H-7, J=5.1, 11.1 Hz), 5.00 (d， 1H, H-13， J =4.2 Hz), 4.79(dd, 1H, H-l, J=4.8, 11.1 Hz), 4.68(d，lH, 1/2 CO^Ar, J=17.4 Hz)， 4.38 (d, 1H, 1/2 OCl^Ar, J=17.4 Hz), 3.83(d, 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.70 (d, 1H， H- 1 lb , J=12.0 Hz), 2.19-1.25 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.07 (s, 3H, Ac), 2.05(s, 3H, Ac), 1.96 (s, 3H, Ar-Me) , 1.68 (s, 3H, Me), 1.44(s, 3H, Me), 0.90 (s, 3H, Me) 。
ESI-LRMS m/z 730 (M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C36H4 !N3N O, 2 730.2588 (M+Na + )， found 730.2588 (M+Na + ) 。
実施例 48 7-0-2-(1Η- テトラゾ一ル - 1-ィル） ァセチル- 7- デァセチルピリ ピロペン A (PRD092)の合成
Figure imgf000052_0001
実施例 2と同様にして、 I (20 mg, 36.6 mol)より、 白色固体 PRD092 (15.7 mg, 66 ¾)を得た。
Ή NMR (CDC , 300 MHz) δ 9.03 (d， 1Η， Η- 2"， J=2.4 Hz)， 8.90 (s, IH, H-Ar), 8.70 ( dd, 1H,H-6",J=1.5,4.8 Hz), 8.13- 8.09 (m, 1H， H-4)， 7.42 (dd， 1H， H- 5", J=4.8, 8.1 Hz) ，6.46(s, 1H，H- 5')， 5.46 (d, IH, 1/2C 0CH2Ar, J=17.7 Hz), 5.32(d, IH, 1/2C0CH 2Ar, J=17.7 Hz), 5.08(dd, IH, H-7, J=4.8, 11.1 Hz), 4.99(dd, IH, H-13, J=2.4, 3.9 Hz), 4. 79 (dd, IH, H- 1， J=5.1, 11.1 Hz), 3.75 (s, 2H, H-11), 3.00 (br d, IH, OH- 13, J=2.4 Hz) , 2.19-1. 6 (m, 8H, H-2, 3, 5,8, 9), 2.08 (s， 3H, Ac)， 2.05(s, 3H, Ac), 1.63 (s, 3H， Me)， 1. 44 (s, 3H, Me), 0· 90(s, 3H,Me)。
ESI-LR S ra/z 674 (M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C32H3 yNsNaOi 0 674.2438 (M+Na + ), found 674.2438 (M+Na + )0
実施例 49
7 - 0-3- (ピペリジン- 1- ィル） プロピオニル -7- デァセチルピリピロペン A
(PRD095)の合成
Figure imgf000052_0002
実施例 2と同様にして、 I (15 mg,27.5 wmol)より、 白色固体 PRD095 (17.8 mg, 95 %)を得た。
'Η刚 R (CDC13> 300 MHz) δ 9.06 (d, IH, H-2", J=2.4 Hz), 8.69 (dd， 1H， H- 6"， J=l.2， 4.8 Hz)， 8.12-8.08 (m， 1H, H- 4") , 7.41 (dd, 1H， H - 5", J=4.8， 7.8 Hz)， 6.44 (s， 1H, H - 5' ),5.30-4.99 (m, 2H, H-7, 13), 4.80 (dd, 1H， H - 1， J=5.1， 11.1 Hz), 3.81(d, 1H, H-lla, J=l 2.0 Hz), 3.69(d, 1H, H-llb, J=12.0 Hz), 2.98(br s, 1H, OH-13), 2.78-2.73 (m, 2H, COC H 2 N)， 2.66- 2.60 (m，2H， CO^C^N), 2.48-2.45 (m, 4H, CH2N (CH2.CH2) 2CH2) , 2.1 9-1.26 (m, 14H, H-2, 3, 5, 8, 9,
Figure imgf000053_0001
, 2.09(s, 3H, Ac), 2.05 (s, 3H， Ac)， 1. 70 (s, 3H, Me), 1.45 (s， 3H， Me)， 0.89 (s, 3H, Me) 。
ESI-LRMS m/z 681 (M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C37H4 NaO, 0 668.3309 (M+Na + )， found 680.3389 (M+Na + ) 。
実施例 5 0
7- O ピラジンカルボキシル -7- デァセチルピリ ピロペン A (PRD096)の合成.
Figure imgf000053_0002
実施例 2 と同様にして、 I (15 rag, 27.5 imol)より、 白色固体 PRD096 (16.3 mg, 92 %)を得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9.38 (d, 1H, H - Ar， J=l.6 Hz), 8.97 (d, 1H， H-2", J=0.6 H z)， 8.82-8.79 (m, 2H, H-Ar), 8.67 (dd， 1H， H- 6", J=l.8， 4.8 Hz)， 8.09-8.05 (ra, 1H, H-4" ), 7.41-7.36 (m, 1H.H-5"), 6.42 (s， 1H， H- 5' ) , 5.40(dd, 1H, H-7, J=5.4, 11.1 Hz), 5.0 5(d, 1H.H-13, J=l.5 Hz), 4.82 (dd, 1H, H- 1, J=4.8， 11.1 Hz), 3.84 (d, 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.71(d, ΙΗ,Η-llb, J=12.0 Hz), 3.04 (br s, 1H, 0H-13), 2.23-1.26 (ra, 8H, H-2, 3,5 ,8,9), 2.13 (s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac), 1.87(s, 3H, Me), 1.51(s,3H, Me), 0.92 (s, 3H ， Me)。
ESI-LRMS m/z 670 (M+Na+ ); ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C34H37N3NaO, 0 670.2377 (M+Na + ), found 674.2391 (M+Na + ) 。
実施例 5 1
7-0-2- ピロン- 5- カルボキシル -7-デァセチルピリ ピロペン A (PRD098)
の合成
Figure imgf000054_0001
実施例 2と同様にして、 I (15 mg, 27.5 imol)より、 赤色固体 PRD098 (18.2 mg, quant. ) を得た。
NMR (CDC , 300 MHz) δ 8.99(dd, 1Η, Η-2", J=0.6, 1.5 Hz), 8.70-8.68 (m, 1H, H- 6")， 8.38-8.37 (m, 1H, H-Ar), 8.1卜 8· 07(m, 1H， H- 4"), マ.86- 7.82 (m， 1H， H- Ar)， 7.42- 7.28 (m, 1H, H-5"), 6.43-6.38 (m, 2H, Η-5'.Ar), 5.20(dd, 1H, H-7, J=4.8, 11.1 Hz), 5.0 2(d, 1H, H-13, J=3.3 Hz), 4.82(dd, 1H, H-l, J=4.5, 11.1 Hz), 3.80 (d, 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.73(d, ΙΗ,Η-llb, J=12.0 Hz), 3.04 (br s，lH，0H- 13)， 2.22-1. 6 (m, 8H, H-2, 3,5 ， 8,9)， 2.12(s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac), L 78 (s， 3H, Me), 1.48 (s， 3H， Me)， 0.91(s, 3H ' Me)。
ESI-LRMS m/z 686 (M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C35H37NNa012 686.2213 (M+Na + )， found 686.2234 (M+Na + ) 。
実施例 5 2 -
7-0-3- フヱニルプロピオニル -7- デァセチルピリ ピロペン A (PRD100)の合成
Figure imgf000054_0002
実施例 1 と同様にして、 I (15 mg,27.5 imol)より、 白色固体 PRDIOO (16.3 mg, 88
%)を得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8· 99 (dd， 1Η， Η- 2", J=0.6, 2.4 Hz), 8.70 (dd, 1H, H-6", J = 1.5,4.8 Hz), 8.12-8.08 (m, 1H.H-4"), 7.45-7.40 (m, 1H, H-5"), 7.34-7.19(m, 5H, H-A r)， 6.32(s, 1H, H-5'), 5.03-4.97 (m, 2H, H-7, 13), 4.78(dd, 1H.H-1, 1, 11.4 Hz), 3.80(d, ΙΗ,Η-lla, J-12.0 Hz), 3.73(d, 1H, H-llb, J=12.0 Hz), 3.07-2.95 (m, 2H, C0C Η_ )> 2.79-2.66 (m, 2H, CH 2Ar), 2.23-1.25 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.09(s, 3H, Ac), 2.04 (s, 3H, Ac), 1.64(s, 3H, Me), 1.42(s, 3H, Me), 0.87(s， 3H， Me) ;
ESI-LRMS m/z 696 (M+Na+ ) ; ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C38H43NNa01 () 696.2785 (M+Na + )， found 696.2769 (M+Na + ) 。
実施例 5 3
2 - (卜ト リチル- 1H-テトラゾール- 5- ィル） 酢酸の合成
Figure imgf000055_0001
アルゴン雰囲気下、 1H-テトラゾール- 5- 酢酸 （128 mg, 1 mmol)の THF (10 mL) 溶 液に TrCl (936 mg, 3 mmol)、 Et3N (556 mrnol) を加え、 室温で 3 時間撹拌した
。 反応液に EtOAc を加え希釈し、 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を中性フラッシュシリカゲル カラムクロマトグラフィー （1.5x6， MeOH in CH2C12 0-0.5 %)にて精製し、 白色固体 2- (1-ト リチル -1H-テトラゾール -5- ィル） 酢酸 （62 mg, 18 %) を得た。
実施例 5
7-0-C1H- テトラゾール- 5- ィル） -ァセチル- 7- デァセチルピリピロペン A(PRD102) の合成
Figure imgf000055_0002
アルゴン雰囲気下、 I (20 mg, 36.6 wmol)の CH2C12 (0.5 mL)溶液に EDC1 (19 mg, 100 mol)、 DMAP (2.2 mg, 18.3 並びに 2- (1-トリチル- 1H-テトラゾ一ル- 5
- ィル） 酢酸 （36 mg, 100 mol)を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に Et'OAc を 加え希釈し、 有機層水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ 液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を PTLC (MeOH in CH2C12 10 %)にて精製し、 7-0-（1 - ト リチル -1H-テトラゾール- 5- ァセチル -7-デァセチルピリピロペン Aを得た。 得 られた 7-0- (卜トリチル- 1H-テトラゾール- 5- ァセチル- 7- デァセチルピリピロペン Aを MeOH (0.5 mL) に溶解し、 75°Cにて 1時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 得ら れた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1x3+1， MeOH in C H2C12 0-20 %) にて精製し、 白色固体 PRD102 (8.4 mg, 2 steps 35 %) を得た。
Ή NMR (MeOD-d4, 300 MHz) δ 9.02 (d， 1H， H- 2"， J=l.8 Hz)， 8, 63 (d， 1H， H - 6"， J=3.9 Hz), 8.30-8.26(m， 1H,H- 4")， 7.55(dd, ΙΗ,Η-5", J=4.5, 10.5 Hz), 6.76 (s, 1H, H-5), 5 .04 (dd, 1H， H-7, J=4.5, 10.5 Hz)， 4.95 (d， 1H, H-13, J=3.6 Hz)， 4.79 (dd, 1H, H-l, J=5.4 , 10.5 Hz), 4.26(d, 1H, 1/2C0CH 2Ar, J=17.7 Hz), 4.17 (d, 1H, 1/2C0CH 2Ar, J=17.4
Hz), 3.82(d, 1H, H-lla, J=11.7 Hz), 3.75(d, 1H, H-llb, J-ll.7 Hz), 2.16-1. 8 (m, 8H ，H - 2， 3， 5， 8, 9)， 2.04(s, 3H, Ac), 2.02 (s, 3H, Ac), 1.63 (s, 3H， Me)， 1.47 (s, 3H, Me), 0 .92(s， 3H,Me)。
ESI-LRMS m/z 674 (M+Na+ );ESI- HRMS (MeOH) calcd. for C32H3 rNsNaO.0 674.2438 (M+Na + ), found 674.2488 (M+Na + ) 。
実施例 5 5
7- 0-4- (4-メ トキシフヱニル） プチリル- 7- デァセチルピリピロペン A(PRD103) の合成
Figure imgf000056_0001
実施例 2 と同様にして、 I (15 mg,27.5 mol)より、 白色固体 PRD103 (19.7 mg, quant. ) を得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) <5 8.92(dd, 1H, H-2", J=0.9, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H- 6", J = 1.5,4.8 Hz), 7.96-7.92 (ra, ΙΗ,Η-4"), 7.39-7.34(ra,lH, H-5"), 7.13 (d, 2H, H-Ar, J=8 .4 Hz), 6.84(d,2H,H-Ar, J=8.4 Hz), 6.34 (s, 1H, H-5'), 5.05- 4.99 (m, 2H, H- 7， 13)， 4 .79(dd, 1H, H-l, J=5.4, 11.1 Hz), 3.83-3.77 (m, 4H, H-lla, OMe), 3.70 (d, 1H, H-llb, J=l 2.0 Hz), 3.01(br s, 1H, 0H-13), 2.67(t,2H,C
Figure imgf000056_0002
Hz), 2.47-2.41 ( m, 2H, C0(CH2)2CH 2Ar), 2.19-1.26 (ra, 10H, H-2, 3, 5, 8, 9, C0CH2CH2CH2Ar) , 2.10 (s, 3H, Ac), 2.05(s, 3H, Ac), L 71 (s， 3H， Me), 1.44 (s， 3H， Me) , 0.89 (s, 3H, Me) 。
ESI-LRMS m/z 740 (M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C40H47題 aO 740.3047 (M+Na + ), found 740.3049 (M+Na + ) 。
実施例 56
7 - 0-3- (4-メチルビペラジン- 1- ィル） プロピオニル- 7- デァセチルピリ ピロペン A (PRD104)の合成
Figure imgf000057_0001
実施例 1 と同様にして、 I (20 mg，36.6 imol)より、 白色固体 PRD104 (13.2 mg, 52 %)を得た。
!H匪 R (CDC , 300 MHz) δ 9.00 (dd, 1H,H-2W, J=0.6, 2.4 Hz), 8.69 (dd, 1H，H- 6"， J =1.5,4.8 Hz), 8.12-8.08 (m, 1H, H-4"), 7.43- 7.39 (m， 1H, H- 5")， 6.44 (s, 1H, H-5'), 5 .04-4.99 (m, 2H, H-7, 13), 4.79(dd, 1H, H-l, J=5.1, 11.1 Hz), 3.81(d, 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.70(d, 1H,H- lib, J=12.0 Hz)， 2.81-2.76 (m, 2H, C (¾_CH2)， 2.64-2.41 (m, 10H, COCHzCH 2N(CH2CH2) 2匪 e)， 2.29(s， 3H,匪 e)， 2.19-1.43 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.09 (s , 3H, Ac) , 2.05(s, 3H, Ac), 1.70 (s, 3H, Me), 1.45 (s， 3H， Me)， 0.89 (s, 3H, Me) 。
ESI-LRMS m/z 696 (MH+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C37H50N3010 696,3496 (MH + ), found 696.3471 讓 + ) 。
実施例 57
7-0- メ トキシメ トキシァセチル- 7- デァセチルピリピロペン A(PRD106)
の合成
Figure imgf000057_0002
アルゴン雰囲気下、 I (20 mg，36.6/zmol)の CH2C12 (0.5 mL) 溶液に EDCI (19 mg, 100 1)、 DMAP (2.2 mg, 18.3 mol)、 並びに文献記載 (Tetrahedron 2002, 58, 76 63) の方法で調製した未精製のメ トキシメ トキシ酢酸 （100 /mol)を加え、 室温で 0. 5 時間撹拌した。 反応液に EtOAc を加え希釈し、 有機層を IN HC1水溶液、 水で洗浄し 、 無水硫酸ナト リ ウムで乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残 渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （lx4，MeOH in CH2C 0.5- 1.5 9 にて精製し、 白色固体 PRD106 (20.2 mg, 85 %) を得た。
'OMR (CDC13,400 MHz) δ 9.01 (dd， 1Η， Η - Γ， J=0.8， 2.4 Hz)， 8.69 (dd, 1H, H-6", J = 1.6,4.8 Hz), 8.11-8.08 (m, 1H, H-4"), 7.43 - 7, 39 (m， 1H， H_5")， 6.46 (s， 1H, H-5)， 5. ll(dd, 1H, H-7, J=4.4, 11.4 Hz), 5.00(d, 1H, H-13, J=2.4 Hz), 4.81- 4.76 (m， 3H， H - 1， CO
Figure imgf000058_0001
3.83(d, ΙΗ,Η-lla, J=12.0 Hz), 3.69 (d, 1H， H- 1 lb, J=12.0 Hz)， 3.45(s, 3H, OMe), 3.01 (br s, 1H, OH-13), 2.19-1.24 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.09 (s, 3H, Ac), 2.05(s， 3H， Ac), 1.45(s, 3H, Me), 1.45(s, 3H, Me)', 0· 89 (s， 3H, Me) 。
ESI-LRMS m/z 644 (MH+ ); ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C33H42N012 644.2707 (MH + )， found 644.2678 (MH + ) 。
実施例 5 8
7-0- メ トキシェトキシメ トキシチル -7- デァセチルピリ ピロペン A (PRD108) の合成
Figure imgf000058_0002
アルゴン雰囲気下、 I (20 mg， 36.6 mol)の CH2C12 (0.5 mL) 溶液に EDCI (19 rag, 100 1)、 DMAP (2.2 mg, 18.3 1)、 並びに文献記載 (Tetrahedron 2002, 58, 76 63) の方法で調製した未精製のメ トキシェトキシメ トキシ酢酸 （100 wmol)を加え、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液に EtOAc を加え希釈し、 有機層を IN HC1水溶液、 水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得 一 5 られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1x4, MeOH in C H2C12 0.5 - 1.5 ¾)にて精製し、 白色固体 PRD108 (23.6 mg, 93 ¾) を得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9.02(dd, 1H, H-2", J=0.6, 2.4 Hz), 8.70 (dd, 1H, H- 6"， J =1.5,4.8 Hz), 8.13-8.09 (m, 1H, H-4"), 7.43- 7.39 (m, 1H， H - 5")， 6.49 (s, 1H, H-5'), 5 .11-5.08 (m, 1H, H-7), 5.00(d, 1H, H-13, J=3.6 Hz), 4.87 (s, 2H, COCH 20), 4.81-4.76 (m， lH，H- 1)， 4.34 (d, 1H,
Figure imgf000059_0001
3.85- 3.74 (m, 3H, H-lla, C0CH20CH20CH 2CH2)， 3.66(d, 1H, H-llb, J=12.0 Hz), 3.61-3.55 (m , 2H, COCH2OCH2OCH2CH 2), 3.41(s，3H, 0Me)， 2.99 (br s, 1H, OH-13), 2.19-1.38 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.09(s, 3H, Ac), 2.05 (s, 3H， Ac)， 1.69 (s, 3H, Me), 1.44(s, 3H, Me), 0. 89 (s, 3H, Me) 。
ESI-LRMS m/z 710 (M+Na+ ) ; ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C35H45NNa013 710.2789 (M+Na + ), found 710.2789 (M+Na + ) 。
実施例 5 9
7-0- ヒドロキシァセチル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD107)の合成
Figure imgf000059_0002
. アルゴン雰囲気下、 I (20 mg， 36.6 11101)の(¾2 2 (0.5 mL) 溶液に EDCI (19 mg, 100 mol)、 DMAP (2.2 mg, 18.3 ol)、 並びに文献記載 (Tetrahedron 2002, 58, 76 63) の方法で調製した未精製の夕一シャ'リーブチルジメチルシロキシ酢酸 （100 iimo 1)を加え、 室温で 0.5 時間撹拌した。 反応液に EtOAc を加え希釈し、 有機層を IN HC1 水溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ液を減圧下 濃縮し、 得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1x4,
MeOH in CH2C12 0.5-1.5 %)にて精製し、 7-0-夕一シャリーブチルシ口キシァセチル -7- デァセチルピリピロペン A (15.2 mg) を得た。 得られた 7-0-夕ーシャリーブチル シロキシァセチル -7- デァセチルピリピロペン A (15.2 mg)の THF (0.5 mL)溶液に Et 3Ν · 3HF (7 mL,42.6 /mol)を加え、 室温で 8 時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 得られ た残渣を PTLC ( eOH in CH2C12 7 %) にて精製し、 PRD107 (9.6 mg, 2 steps 76 %)を 白色固体として得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9. OKdd, 1Η, Η-2", J=0.6, 2.4 Hz), 8.71-8.68 (m, 1H, H- 6"), 8.12-8.08 (m, 1H, H-4"), 7· 43- 7.39 (m， 1H， H— 5")， 6.46 (s, 1H, H-5' ), 5.12 (dd, 1H ,H-7, J=5.1, 11.8 Hz), 5.00(d, 1H, H-13, J=3.9 Hz), 4.84-4.78 (m, 1H, H-l), 4.32 (d, 1 H, 1/2C OCH 2QH, J=17.4 Hz), 4.24 (d, 1H, 1/2C0CH 20H, J=17.4 Hz), 3.79 (d, 1H, H-ll a, J=12.0 Hz), 3.66(d， 1H，H- lib, J=12.0 Hz)， 2.20-1.25 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.10( s, 3H，Ac)， 2.05 (s, 3H, Ac), 1.69(s, 3H, Me), 1.45(s, 3H, Me), 0.90 (s, 3H, Me)Q
ESI-LRMS m/z 600 (MH+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for 81 600.2445 (MH + )， found 600.2420 (MH + ) 。
実施例 6 0
7-0-5- ヒドロキシペンタノィル -7- デァセチルピリ ピロペン A (PRD093)の合成
Figure imgf000060_0001
アルゴン雰囲気下、 I (15 mg,27.5 w mol)の CH2C12 (0.5 mL) 溶液に EDCI (16 mg, 82.5^raol). DMAP (2.2 mg, 18.3 umol), ならびに 6—夕一シャリーブチルジフエ二 ルシロキシペンタン酸 （22 mg,61.8 imol)を加え、 室温で 4.5 時間撹拌した。 反応液 に EtOAc を加え希釈し、 有機層を IN HC1水溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を中性フラッシュシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （1x4， MeOH in CH2C12 0.5-1.5 %)にて精製し、 7_ 0 - 5 -夕一シャリ一ブチルジフヱニルシロキシペン夕ノィル- 7- デァセチルピリピロべ ン A(25 mg) を得た。 得られた 7- 0-5-夕一シャリーブチルジフヱニルシロキシペン夕 ノィル- 7- デァセチルピリピロペン A (25 mg)の THF (0.5 mい溶液に TBAF (0.1 M so 1. inTHF, 42 raL, 42.0 moO、 酢酸 (3.0 mL, 42.0 umol)を加え、 室温で 20時間撹拌 した。 反応液を濃縮し、 得られた残渣を PTLC (MeOH in CH2C12 7 ¾) にて精製し、 PR D093(ll.3 rag, 2 steps 63 %)を白色固体として得た。 Ή NMR (CDC , 300 MHz) δ 9.03 (d, 1H, H-2", J=2.4 Hz), 8.07 (dd, 1H, H-6", J-1.8, 4.8 Hz), 8.13-8.10 (m, 1H, H-4"), 7.42-7.38 (m, 1H, H-5"), 6.55 (s， 1H， H- 5，）， 5.05-4 .99(m, 2H, H-7, 13), 4.80(dd, 1H, H-l, J=4.8, 11.1 Hz), 3.81-3.69 (m, 4H, H-ll, C H20H ),2.48 (t, 2H, COCH 2, J=7.5 Hz), 2.19-1. 4 (m, 12H, H-2, 3, 5, 8, 9, C0CH2 (CH2) 2CH20H ), 2.09(s, 3H, Ac), 2.05 (s, 3H, Ac), 1.70(s， 3H， Me), 1.45(s, 3H, Me), 0.89 (s, 3H， Me)
ESI-LRMS m/z 664 (MH + )； ESト羅 S (MeOH) calcd. for C34H43丽 aO 664.2734 (MINa + ), found 664. 706 (M+Na + ) 。
【0064 J
実施例 6 1
1, 11- 0-ベンジリデン -7-0-0- シァノベンゾィル -1， 7， 11-トリデァセチルピリ ピ 口ペン A(PRD039)の合成
Figure imgf000061_0001
アルゴン雰囲気下、 ΠΙ (10 mg, 18.5 mol)の CH2C12 (0.5 mL) 溶液に EDCI (28.1 rag, 146wmol) o-cyanobenzoic acid (10.8 mg, 73.4 mol)、 DMAP (2.2 mg, 18.3 u mol)を加え、 室温で 0.5時間撹拌した。 反応液に EtOAc を加え希釈し、 有機層を水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得ら れた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （1x5， MeOH in CH2 CI 2 0.75-2 %) にて精製し、 白色固体 PRD039 (10.8 mg, 88 %) を得た。
'Η國 R (CDC13, 300 MHz) δ 9.00(d， 1Η, Η— 2", J=l.8 Ηζ)， 8.69 (dd, 1H, H-6", J=1.5, 4.8 Hz), 8.24-8.21 (m, 1H, H-Ar), 8.12-8.09 (ra, 1H, H-4"), 7.90-7.87 (m， 1H， H- Ar)， 7 .79-7.70 (ra, 2H, H-Ar), 7.53-7.50 (m, 2H, H-Ar), 7.43-7.34 (m, 4H, H-5",Ar), 6.48 (s, 1 H, H-5'), 5.56 (s, 1H, H-benzyl), 5.39 (dd, 1H, H-7, J=5.4, 11.7 Hz), 5.05(d, 1H, H-13, J=4.5 Hz), 3.91(d, 1H, H-lla, J=10.5 Hz), 3.57-3.51 (m, 2H, H-l lb, 1), 2.75 (br s, 1H , OH - 13)， 2.29(d, 1H, H-3a, J=13.2 Hz), 2.04-1.20 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.88(s，3H, Me), 1.53(s, 3H, Me), 1.29 (s, 3H， Me) 。
.13C丽 R (CDC13, 150 MHz) δ 163.92, 163.32, 162.06, 157.29, 151.35, 146.64, 138.2 1， 135.04, 133.15, 132.99， 132.61， 132.41, 131, 24, 129.03， 128.36, 127.20, 126.28， 123. 71， 117.58, 113.10, 103.00, 102.81， 99.44, 85.62, 83.38, 80.08, 78.25, 60.27, 60.12, 54. 69， 48.97， 38.38， 37.99, 37.03, 36.53， 29.67， 24.99， 23.11， 18.22, 16.94, 13.28。
FAB-LRMS m/z 675 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C4。H39N208 675.2706 (MH + ), found 675.2683 (MH + ) 。
実施例 6 2
1, 11- 0- ベンジリデン - 7- 0- m- シァノベンゾィル - 1，7，11-トリデァセチルピリ ピ 口ペン A(PRD040)の合成
Figure imgf000062_0001
実施例 38と同様にして、 ΠΙ (10 mg, 18.3 wmol)より、 白色固体 PRD040 (8.0 mg， 65 %) を得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.98 (dd, IH, H-2", J=0.6, 2.4 Hz), 8.67(dd, IH, H-6", J = 1.8,4.8 Hz), 8.40-8.33 (m, 2H, H-Ar), 8.10- 8.06 (m， IH, H- 4")， 7.92-7.89 (m， 1H， H- A r), 7.69-7.63 (m, IH, H-Ar) , 7.53-7.49 (m, 2H, H-Ar), 7.41-7.34 (m, 4H,H-5",Ar), 6.4 2(s, IH, H-5'), 5.56 (s, IH, H-benzyl), 5.35-5.29 (ra, IH, H-7), 5.05(d, IH, H-13, J=4.2 Hz), 3.90(d, ΙΗ,Η-lla, J=10.5 Hz), 3.57-3.51 (m, 2H, H-llb, 1), 3.00 (br s, IH, 0H-13 )， .29(d, lH,H-3a, J=12.9 Hz), 2.01-1.25 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.87(s, 3H, Me), 1 • 53(s，3H,Me)， 1.27(s, 3H, Me) 。
13C醒 R (CDC , 150 MHz) δ 163.88, 163.72, 161.97, 157.45, 151.54, 146.75, 138.1 6， 136.33, 133.81， 133.36, 133.02, 131.38, 129.65, 129.06, 127.08, 123.64, 117.78, 113. 20, 103.00， 102.83， 99.25， 85.62, 83.36, 79.35, 78.16, 60.09, 54.69, 48.84, 38.37, 37.06 ， 36.50, 25.06, 23.10， 18.21, 16.73, 13.26。
FAB-LRMS ra/z 675 ( H+ )； FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C4。H39N208 675.2706 (MH + ), found 265.2679 (MH + ) 。
実施例 6 3
1,11- 0- ベンジリデン -7- 0- p- シァノベンゾィル- 1,7, 11 -ト リデァセチルピリ ピ 口ペン A (PRD041)の合成
Figure imgf000063_0001
実施例 38と同様にして、 III (10 mg, 18.3 umol)より、 白色固体 PRD041 (8.0 mg, 65 %) を得た。
Ή NMR (CDCU, 300 MHz) δ 8.97(d， 1Η， Η - 2"， J=2.1 Ηζ)， 8· 67 (dd， 1Η， Η- 6", J=l.8， 4.8 Hz), 8.22(d，2H，H- Ar， J=8.4 Hz), 8.09-8.06 (m, 1H, H-4"), 7.80 (d, 2H, H-Ar, J=8. 4 Hz), 7.53-7.49 (m, 2H, H-Ar), 7· 49- 7.34 (m， 4H, H- 5", Ar)， 6, 42 (s, 1H, H- 5，）， 5.56 ( s, ΙΗ,Η-benzyl), 5.31 (dd, 1H, H - 7， J=6.0， 11· 4 Hz)， 5.05 (d, 1H， H- 13， J=4.2 Hz)， 3.9 0(d, ΙΗ,Η-lla, J=10.5 Hz), 3.57-3.51 (m, 2H, H-llb, 1), 3.12 (br s, 1H, OH-13), 2.29 ( d, lH,H-3a, J=12.9 Hz), 2.00- 1.17 (m, 7H, H- 2, 3b， 5, 8, 9) , 1.86 (s， 3H, Me), 1.53 (s, 3H ，Me)， 1.26(s, 3H, Me) 。
13C圖 R (CDC , 150 MHz) δ 164.04, 163.86, 161.97, 157.41, 151.52, 146.70, 138.1 5, 133.83, 133.03, 132.37, 130.25, 129.04, 128.37, 127.08， 126.25, 123.67， 117.81, 116. 80, 103.00, 102.82, 99.24, 85.61， 83.36， 79.35, 78.16, 60.08, 54.68, 48.82, 40.29, 38.36 ， 37.05, 36.49, 29.67, 25.04, 23.09， 18.19， 17.23, 16.69， 13.26。
FAB-LRMS m/z 675 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC ) ca led. for C40H39N208 675.2706 (MH + ), found 675.2678 (MH + ) 。
実施例 64
1, 11- O- ベンジリデン -7- O- o - メ トキシベンゾィル- 1,7， 11-ト リデァセチルピ リ ピロペン A (PRD042)の合成
Figure imgf000064_0001
( 111 ) (PRD042) 実施例 38と同様にして、 III (10 mg, 18.3 umol)より、 白色固体 PRD042 (6.1 mg, 49 %) を得た。
¾ NMR (CDC13,300 MHz) δ 8.99 (dd, IH, H-2", J=0.9, 2.4 Hz), 8.67 (dd， lH，H- 6"， J=1.8,4.8 Hz), 8.10-8.07 (m, IH, H-4"), 7.96(dd, IH, H-Ar, J=l.8, 7.8 Hz), 7.57-7.5 0 (m, 3H, H-Ar) , 7.41-7.34 (ra, 4H, H-5",Ar), 7.07-7.02 (m, 2H, H-Ar), 6.46 (s, IH, H-5') ,5.55 (s, IH, H-benzyl), 5.30- 5.29 (m， 1H， H- 7)， 5.04(d, IH, H-13, J=l.5 Hz), 3.95-3. 90 (m, 4H, H-lla, OMe), 3.55-3.49 (m, 2H, H-llb, 1), 2.94 (br s, IH, OH-13), 2.26 (d, IH, H - 3a, J=12.9 Hz), 1.87-1.22 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.85(s, 3H, Me), 1.51 (s， 3H， Me)， 1.26 (s, 3H, Me) 。
13C 醒 R (CDC13, 150 MHz) δ 164.98, 164.01, 162.28, 159.78, 157.31, 151.53, 146.8 3， 142.05, 138.27, 134.22, 132.95, 132.09， 129.02, 128.36, 127.17, 126.29, 123.62, 120. 20， 119.27， 112.15， 102.89， 102.81， 99.48, 85.68, 83.70, 78.32， 78.15, 60.25, 55.93， 54. 71, 48.88， 38.38, 37.11， 36.53, 29.69， 25.09, 23.15， 18.22, 16.67, 13.26。
FAB-LRMS m/z 680 (MH+ )； FAB-HRMS (CHCh) calcd. for CJ42N09 680.2860 (MH + )， found 680.2864 (MH + ) 。
実施例 6 5
1, 11- 0- ベンジリデン -7- O-m- メ トキシベンゾィル -1， 7, 11-トリデァセチルピリ ピロペン A (PRD043)の合成
Figure imgf000064_0002
実施例 38と同様にして、 III (10 rag, 18.3 mol)より、 白色固体 PRD043 (7.4 mg, 60 %) を得た。
Ή NMR (CDCh, 300 MHz) δ 8.98(dd, 1H, H-2", J=0.9, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H- 6", J = 1.8, 5.1 Hz), 8.09-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.74-7.70 (m, 1H, H-Ar), 7.64 (dd, 1H, H-Ar, J= 1.5,2.7 Hz), 7.53-7.50 (m, 2H, H-Ar) , 7.41-7.34 (m, 5H, H-5",Ar), 7.18-7.14 (ra, 1H, H - Ar), 6.43(s， 1H, H-5')， 5.56 (s， 1H， H- benzyl) , 5.30 (dd， 1H， H- 7, J=6.0, 10.8 Hz)， 5 .04(d, 1H, H-13, J=2.1 Hz), 3.93-3.87 (m, 4H, H-lla, OMe), 3.57-3.51 (m, 2H, H-llb, 1)， 2.96 (br s, 1H, OH-13)， 2.29 (d， 1H, H-3a, J=12.9 Hz), 1.86-1.26 (m， 7H, H - 2, 3b, 5, 8， 9) , 1.86(s，3H，Me)， 1.52(s, 3H, Me), 1.26(s, 3H, Me) 。
I3C NMR (CDCh, 150 MHz) δ 165.53, 163.97, 162.16, 159.69, 157.37, 151.56, 146.8 2， 138.23, 132.95, 131.35， 129.60, 129.04, 128.37， 127.11， 126.28, 123.60， 122.06， 119. 51， 114.57， 102.93， 102.82, 99.40， 85.67， 83.59, 78.44, 78.23, 60.19， 55.49， 54.73, 48.8 4, 38.38， 37.01, 36.52, 29.68， 25.10， 23.13， 18.21, 16.66， 13.26。
FAB-LRMS m/z 680 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC ) calcd. for CJ42N09 680.2860 (MH + )， found 680.2880 (MH + ) 。
実施例 66
1,11- 0-ベンジリデン- 7- O-p- メ トキシベンゾィル -1,7,1卜ト リデァセチルピリ ピロペン A(PRD044)の合成
Figure imgf000065_0001
実施例 38と同様にして、 III (10 mg, 18.3 umol)より、 白色固体 PRD044 (4.4 mg, 35 %) を得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.98(dd, 1H, H-2", J-0.3, 2.1 Hz), 8.66 (dd， 1H, H-6", J = 1.5,4.8 Hz), 8.10-8.05 (m, 3H, H-4",Ar), 7.51(dd, 2H, H-Ar, J=2.1,7.8 Hz), 7.40-7 .34(ra, 4H, H-5",Ar), 6.98 (d, 2H, H-Ar, J=9.0 Hz) , 6.43 (s， 1H, H - 5' )， 5.55 (s, 1H, H - be nzyl), 5.30 - 5.28(m， 1H，H- 7)， 5.04 (d， 1H， H- 13， J=2.7 Hz)， 3.90 (d， 1H， H- 11a, J=9.6 Hz), 3.89(s, 3H, H-0Me), 3.55-3.50 (ra, 2H, H-llb, 1), 2.94 (br s, 1H, 0H-13), 2.31 (d, lH,H-3a, J=13.0 Hz), 1.85-1.19 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.85(s, 3H, Me), 1.52(s, 3H, M e)， 1.26(s, 3H, Me) 。 .
13C 丽 R (CDC13( 150 MHz) δ 165.39, 164.00, 163.72, 162.22, 157.33, 151.54, 146.8 4， 138.26, 132.95， 131.81， 129.03, 128.37， 127.13, 126.29, 123.60, 122.41, 113.81， 102. 92, 102.82, 99.45, 85.69, 83.67， 78.26, 77.97, 60.24, 55.52， 54.75， 48.84, 44.43, 38.38, 37.75， 37.12， 36.53, 29.69, 25.20, 23.78, 23.15， 18.22, 16.67, 13.27 。
FAB-LRMS m/z 680 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC ) calcd. for CJ N09 680.2860 (MH + )， found 680.2853 (MH + ) 。
実施例 6 7
1, 11- 0- ベンジリデン- 7- 0- p- ニトロベンゾィル -1， 7， 11 -ト リデァセチルピリ ピ 口ペン A(PRD045)の合成
Figure imgf000066_0001
実施例 38と同様にして、 III (10 mg, 18.3 imol)より、 白色固体 PRD045 (6.6 rag, 52 %) を得た。
•H NMR (CDC13， 300 MHz) δ 8.98 (d, IH, H-2", J=l.5 Hz) , 8： 67 (dd, 1H， H - 6"， J=l.5， 4.8 Hz), 8.35(d, 2H,H-Ar, J=9.0 Hz), 8.29(m, 2H, H-Ar), 8.11-8.07 (m, IH, H-4"), 7. 53-7.50 (m, 2H, H-Ar), 7.49-7.36 (m, 4H,H-5",Ar), 6.41 (s, IH, H - 5，）， 5.56 (s， IH, H - be nzyl), 5.32(dd, IH, H-7, J=5.7, 11.1 Hz), 5.05(d, IH, H-13, J-4.2 Hz), 3.90 (d, IH, H- 11a, J=10.2 Hz), 3.57-3.52 (ra, 2H, H-llb, 1), 3.00(br s, IH, 0H-13), 2.30 (d, IH, H-3a , J=12.9Hz), 2.05-1.18 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1, 87 (s， 3H， Me)， 1.54(s, 3H, Me), 1.27 (s, 3H, Me)。
13C NMR (CDC13, 150 MHz) δ 163.87, 163.82, 161.96, 157.45, 151.53, 150.78, 146.7 2, 138.16, 135.38， 133.06, 130.89, 129.08， 128.39, 127.10， 126.26, 123.72, 103.02, 102. 85, 99.23, 85.62, 83.36, 79.53, 78.17, 62.13, 60.60, 60.11, 54.71， 49.83， 48.86, 43.52, 3 8.39, 37.07, 36.52, 29.69， 25.06, 23.10, 18.21, 16, 72, 13.28。 FAB-LRMS m/z 695 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C39H39N20lo 695.2605 (MH + ), found 695.2599 (MH + ) 。
実施例 6 8 .
1, 11- 0- ベンジリデン -7- O-o- フルォロベンゾィル -1， 7， 11-ト リデァセチルピリ ピロペン A(PRD046)の合成
Figure imgf000067_0001
実施例 38と同様にして、 ΠΙ (10 mg, 18.3 mol)より、 白色固体 PRD046 (11.6 mg, 95 %) を得た。
'Η陋 R (CDC13, 300 MHz) δ 9.00(dd, IH, H-2", J=0.9, 2.4 Hz), 8.68 (dd， IH, H_6"， J = 1.5,4.8 Hz), 8.13-8.02 (m, 3H, H-4",Ar), 7.60-7.50 (m, 4H, H-Ar), 7.43-7.30 (m, 4H, H— 5",Ar), 6.47(s， ΙΗ,Η- 5，）， 5.56 (s， IH, H- benzyl) , 5.30(dd, IH, H-7, J=5.7, 11.1 Hz )， 5.05(d, 1H.H-13, J=4.2 Hz), 3.92(d, IH, H-l la, J-10.2 Hz), 3.57- 3.51 (m, 2H， H- 11 b,l), 3.05(br s, lH，0H- 13), 2.29(d, IH, H-3a, J-13.2 Hz), 1.87-1.25 (m, 7H, H-2, 3b, 5， 8， 9), 1.84(s, 3H, Me), 1.52 (s， 3H， Me), 1.26 (s, 3H, Me) 。
13C丽 R (CDCh, 150 MHz) δ 163.98, 163.65, 162.21, 161.30, 157.23, 151.29, 146.6 2, 138.23, 134.96(J=8.7 Hz), 133.17, 132.33, 129.03, 128.36, 127.25, 126.28, 124.13, 1 23.71， 118.42, 117.29， 117.13, 103.00, 102.82, 99.51， 85.67， 83.52, 78.96， 78.24, 60.16 ， 54.69, 48.87, 38.38, 37.09, 37.09， 36.52, 29.68, 25.02, 23.12， 18.21, 16.61， 13.26。
FAB-LRMS m/z 668 (MH+ )； FAB-HRMS (CHCh) calcd. for C39H39FN08 668.2660 (MH + )， found 668.2664 讓 + ) 。
実施例 6 9
1,11- O- ベンジリデン -7- 〇- m- フルォロベンゾィル -1，7， 11-トリデァセチルピリ ピロペン A (PRD047)の合成
Figure imgf000068_0001
実施例 38と同様にして、 Π1 (10 mg, 18.3 wmol)より、 白色固体 PRD047 (11.6 mg, 95 %) を得た。
Ή NMR (CDCh, 300 MHz) δ 8.98 (d， 1Η， Η- 2"， J=2.4 Hz)， 8.67 (dd, IH, H-6", J=1.5, 4.8 Hz), 8.10-8.06 (m, IH, H-4"), 7.94-7.91 (m, IH, H-Ar), 7.81-7.77 (m, IH, H-Ar), 7 .53-7.45 (m, 3H, Ar)， 7.41-7.32 (m, 5H"， H - 5， Ar) , 6.43 (s, IH, H_5， ), 5.56 (s， 1H， H- ben zyl), 5.32-5.27 (m, 1H.H-7), 5.04(d, IH, H-13, J=3.9 Hz), 3.90(d, IH, H-lla, J=10.5 Hz), 3.57-3.51(ffl, 2H, H-llb, 1), 3. OKbr s, IH, OH- 13), 2.30(d, IH, H-3a, J=13.2 Hz) ， 1.96 - 1.26(m, 7H,H - 2，3b，5，8, 9), 1.86(s, 3H, Me), 1.53 (s, 3H, Me), 1.26 (s, 3H, Me)G
13C 匪 R (CDC13, 150 MHz) δ 164.55, 163.93, 163.43, 162.09, 161.79, 157.41, 151.5 7， 146.81, 138.21, 132.96, 130.23(J=7.7 Hz), 129.04, 128.37, 127.09, 126.27, 125.48, 1 23.60, 120.51， 120.38， 116.72, 116.57, 102.95， 102.82, 99.33, 85.65， 83.48， 78.81， 78.2 1， 60.15, 54.71, 48.84, 38.37， 37.08， 36.51, 25.07， 23.12, 18.20, 16.67， 13.26 。
FAB-LRMS m/z 668 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C39H3gFN08 668.2660 讓 + ), found 668.2664 (MH + ) 。
実施例 7 0
1, 11- 〇- ベンジリデン -7- O-p- フルォロベンゾィル -1,7, 11-トリデァセチルピリ ピロペン A (PRD048)の合成
Figure imgf000068_0002
実施例 38と同様にして、 III (10 mg, 18.3 mol)より、 白色固体 PRD048 (12.2 mg， 99 %) を得た。 一 6 Ή NMR (CDC13， 150 MHz) δ 8.98 (d， 1H， H-2", J=2.4 Hz) , 8.67 (dd, IH, H - 6"， J=l.5, 4.8 Hz), 8.16-8.12(m, 2H, H-Ar), 8.09- 8.05 (m， 1H， H- 4")， 7.53-7.49 (m, 2H, H-Ar) , 7 .41- 7.35(m,4H,H- 5"，Ar), 7.21-7.15 (in, 2H, Ar), 6.42 (s, IH, H-5'), 5.55 (s, IH, H- ben zyl), 5.30 (dd, IH, H-7, J=6.3, 11.1 Hz), 5.04(d, IH, H-13, J=4.2 Hz), 3.90 (d， 1H， H - 1 la, J=10.5 Hz)， 3.57-3.51 (m, 2H, H-llb, 1), 3.01 (br s, IH, OH-13), 2.30 (d, IH, H-3a, J=12.9 Hz), 1.96-1.26 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.85(s, 3H, Me), 1.52 (s, 3H, Me), 1.26 (s, 3H, Me) 。
13C 匪 R (CDC13, 300 MHz) δ 165.15, 164.69, 163.94, 162.12, 157.40, 151.57, 146.8 1， 138.21, 132.94, 132.32(J=9.3 Hz), 129.04, 128.37, 127.08, 126.27, 123.60, 115.82, 1 15.67， 102.94, 102.82， 99.34, 85.65， 83.52, 78.53, 78.21， 60.16， 54.71, 48.83, 38.37， 37 • 09， 36.51， 29.68， 25.12， 23.12, 18.20, 16.67， 13.26 。
FAB-LRMS m/z 668 (MH+ )； FAB-HRMS (CHCI3) calcd. for C39H39FN08 668.2660 (MH + )， found 668.2635 (MH つ 。
実施例 7 1
1, 11- 0- ベンジリデン -7- 0-0- クロ口ベンゾィル -1,7， 1卜ト リデァセチルピリ ピ 口ペン A(PRD049)の合成
Figure imgf000069_0001
実施例 38と同様にして、 III (10 mg, 18.3 mol)より、 白色固体 PRD049 (10.4 mg, 83 %) を得た。
'Η 匪 R (CDC13> 300 MHz) δ 9.01 (dd, IH, H-2", J=0.9, 2.4 Hz), 8.70 (dd, IH, H-6", J =1.5,3.3 Hz), 8.13- 8.09(m, 1Η，Η-4")， 7.97-7.94 (ra, IH, H-Ar), 7.54-7.34 (m, 9Η.Ή-5. "，Ar)， 6.47(s, IH, H-5'), 5.56 (s, IH, H-benzyl), 5.29(dd, IH, H-7, J=7.5,9.0 Hz), 5 .04(d, IH, H-13, J=4.2 Hz), 3.93(d, IH, H-lla, J=10.2 Hz), 3.57-3.52 (m, 2H, H-llb, 1) , 2.71(br s, IH, OH-13), 2.29 (d, IH, H-3a, J=12.9 Hz), 1.90- 1.24 (m， 7H， H- 2, 3b， 5， 8, 9)， 1.83(s，3H，Me)， 1.51 (s， 3H, Me), 1.27 (s, 3H， Me)。 13C 匪 R (CDC , 150 MHz) δ 164.78, 163.95, 162.14, 157.32, 151.38, 146.68, 138.2 4, 134.02, 133.13, 132.98, 131.69, 131, 39， 129.72, 129.03, 128.36， 127.21, 126.74, 126. 28, 123.70， 102.98, 102.81, 99.44, 85.66, 83.42, 79.34, 78.25, 60.15， 54.71， 48.94, 38.3 9， 37.07, 36.52, 24.93, 23.12, 18.23， 16.81， 13.28 。
FAB-LRMS m/z 684 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C39H39C1N08 684.2364 (MH + ), found 684.2363 (MH + ) 。
実施例 Ί 2
1, 11- 0- ベンジリデン -7- O-m- クロ口ベンゾィル -1， 7， 11-ト リデァセチルピリピ 口ペン A(PRD050) の合成
Figure imgf000070_0001
実施例 38と同様にして、 III (10 mg, 18.3 mol)より、 白色固体 PRD050 (12.0 mg, 96 %) を得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.99(dd, IH, H-2", J=0.6, 2.4 Hz), 8.67 (dd， 1H， H- 6"， J = 1.8,4.8 Hz), 8.10-8.06 (m, 2H, H-Ar), 8.03-7.99 (m, 1H.H-4"), 7.62-7.58 (m, IH, H-5 ")， 7.58-7.34 (m, 7H, Ar), 6.43 (s, IH, H-5'), 5.56 (s， 1H， H- benzyl)， 5.29 (dd, IH, H-7 , J=6.3, 11.7 Hz), 5.04(d, IH, H-13, J=3.9 Hz), 3.90(d, IH, H-l la, J=10.5 Hz), 3.57- 3.51 (ra, 2H, H-llb, 1), 2.98 (br s, lH,0H- 13), 2.29(d, IH, H-3a, J=12.9 Hz), 2.02 - 1.1 8 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9) , 1.86(s， 3H, Me), 1.53(s, 3H, Me), 1.26(s, 3H, Me) 。
13C 醒 R (CDC , 150 MHz) δ 167.46, 163.92, 162.07, 157.41, 151.56, 146.81, 138.2 0, 134.73, 133.37, 132.95， 131.79, 129.88， 129.79， 129.04， 128.37， 127.87, 127.08, 126. 26, 123.60, 102.94, 102.82, 99.33， 85.64, 83.48, 78.82, 78.20, 60.15, 50.79， 54.70， 48.8 4， 38.37, 37.08， 36.50, 30.90， 25.08, 23.12, 18.20, 26.29, 13.26 。
FAB-LRMS m/z 684 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C39H39C1N08 684.2364 (MH + ), found 684.2368 (MH + ) 。
実施例 7 3 1, 11- 0- ベンジリデン- 7- O-p- クロ口ベンゾィル -1,7, 11-トリデァセチルピリ ピ 口ペン A (PRD051)の合成
Figure imgf000071_0001
実施例 38と同様にして、 ΠΙ (10 mg, 18.3 ； umol)より、 白色固体 PRD051 (10.9 mg, 87 %) を得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.98(dd, 1H, H-2", J=0.6, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J =1.8, 3.9 Hz), 8.09-8.03 (m, 3H, H-4",Ar), 7.53- 7.47 (m， 4H， H_5"， Ar)， 7.41-7.34 (m, 4H, H-Ar) , 6.42(s， lH,H-5，）， 5.56 (s， 1H， H - benzyl)， 5.29(dd, 1H, H-7, J=6.3, 11.1 Hz )， 5.04(d， 1H,H- 13， J=3.9 Hz)， 3.90(d, 1H, H-lla, J=10.5 Hz), 3.57-3.51 (m, 2H, H-ll b, 1)， 2.99(br s, 1H,0H-13), 2.28(d, 1H, H-3a, J=12.9 Hz), 1.96-1.26 (m， 7H， H- 2， 3b， 5， 8， 9)， L85(s，3H，Me)， 1.52 (s, 3H, Me), 1.26(s, 3H, Me) 。
I 3C NMR (CDCh, 150 MHz) δ 164.82, 163.93, 162.09, 157.41, 151.57, 146.81, 139.8 9， 138.20， 132.94, 131.12， 131.12, 129.05, 128.92， 128.48， 128.37， 127.08, 126.27, 123. 60, 102.94, 102.82, 99.32, 85.65, 83.50， 78.66, 78.21, 60.15, 54.71, 48.84, 38.37， 37.08 ， 36.51, 30.15, 29.68, 25.10， 23.12, 21.12, 18.20, 16.67, 13.28, 12.26。
FAB-LRMS ra/z 684 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C39H39C1N08 684.2364 (MH + ), found 684.2363 (MH + ) 。
実施例 Ί 4
1, 11- 0- ベンジリデン- 7- 0 - m- ブロモベンゾィル -1， 7， 11-トリデァセチルピリ ピ 口ペン A (PRD052)の合成
Figure imgf000071_0002
0 - 実施例 38と同様にして、 III (10 mg, 18.3 mol)より、 白色固体 PRD052 (8.6 mg， 58 %) を得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8.98(d, ΙΗ,Η-2", J-2.1 Hz), 8.67 (dd, 1H, H- 6"， J=l.5， 4.8 Hz), 8.24(t, 1H,H-Ar, J=1.8 Hz), 8.09- 8.04 (m， 2H， H- 4", Ar) , 7.79-7.73(m, 1H,H -Ar), 7.53-7.50 (m, 2H, Ar), 7.42-7.34 (m, 5H, H-5",Ar), 6.43 (s， 1H， H- 5，）， 5.56 (s, 1 H, H-benzyl), 5.30(dd, 1H, H-7, J=5.7, 11.4 Hz), 5.04 (s， 1H， H- 13)， 3.90(d, 1H, H-lla , J=10.5 Hz), 3.57-3.51 (m, 2H, H-llb, 1), 2.97 (br s, 1H, OH-13), 2.29 (d, 1H, H-3a, J= 13.2 Hz), 1.90-1.26 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.86(s, 3H, Me), 1.53(s, 3H, Me), 1.26(s ，3H,Me) 。
13C丽 R (CDC , 150 MHz) δ 164.34, 163.94, 162.08, 157.43, 151.59, 146.84, 138.2 1， 136.30, 132.95, 132.73， 131.99， 130.13, 129.05, 128.37, 128.33, 127.08, 126.27, 124. 09， 123.60， 122.65, 102.94， 102.83, 99.33, 85.65， 83.49, 78.84， 78.20, 60.15， 54.71， 54. 12, 48.86， 38.38， 37.09， 36.93, 36.52, 29.68, 25.09， 23.12, 18.21， 16.69, 13.26。
FAB-LRMS m/z 728 (MH+ ); FAB-HRMS (CHC13) calcd. for C39H39BrN08 728.1859 (MH + ), found 728.1861 (MH + ) 。
実施例 75
1,11- 0- ベンジリデン -7- 〇- p- ブロモベンゾィル -1， 7， 11-トリデァセチルピリ ピ 口ペン A (PRD053)の合成
Figure imgf000072_0001
実施例 38と同様にして、 III (10 mg, 18.3 mol)より、 白色固体 PRD053 (12.6 mg, 96 %) を得た。
腿 R (CDCh, 300 MHz) δ 8.98 (d, ΙΗ,Η-2", J=2.1 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J=1.5, 4.8 Hz), 8.09-8.05 (ra, 1H, H-4"), 7.98 (d, 2H, H-Ar, J-8.7 Hz), 7.64 (d, 2H, H-Ar, J=8. 7Hz), 7.53-7.41 (m, 2H, Ar), 7.41-7.33 (m, 4H, H-5",Ar), 6.42 (s， 1H, H - 5' ) , 5.55 (s, 1 H, H-benzyl), 5.28(dd, 1H, H-7, J=5.1, 10.8 Hz), 5.04 (d, 1H， H - 13, J=3.9 Hz)， 3.90(d , ΙΗ,Η-lla, J=10.5 Hz), 3.56- 3.50 (m， 2H， H - llb， 1)， 2.97 (br s, 1H, OH- 13), 2.28 (d, 1 H，H- 3a, J=12.5 Hz), 2.05-1.17 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.85(s, 3H, Me), 1.52 (s, 3H, Me )， 1.26(s, 3H, Me) 。
13C NMR (CDC13, 150 MHz) δ 164.95， 163.93， 162.09, 157.39, 151.55, 146.79, 138.2 0， 134.04, 132.99， 131.92, 131.24, 129.05， 128.93, 128.55， 128.37， 127.10, 126.26， 123. 62, 102.95, 102.82, 99.34, 85.65, 83.50, 78.68, 78.20, 60.15, 54.71, 48.84, 38.37， 37.08 , 36.51， 31.90, 29.68, 25.09, 23.12, 18.20, 16.91， 16.67, 13.26。
FAB-LRMS m/z 728 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C39H39BrN08 728.1859 (MH + )， found 728.1861 歸 + ) 。
実施例 Ί 6
1, 11- 0- ベンジリデン- 7- O-p- ホルミルベンゾィル -1， 7， 11-卜 リデァセチルピリ ピロペン A(PRD054)の合成
Figure imgf000073_0001
実施例 38と同様にして、 III (10 mg, 18.3 wmol)より、 白色固体 PRD054 (7.7 mg, 62 %) を得た。
Ή NMR (CDC , 300 MHz) δ 10.14 (s, 1H, aldehyde) , 8.98(d, 1H, H-2", J=2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H - 6", J=l.5， 4.8 Hz)， 8.28 (d, 2H, H - Ar， J=8.4 Hz)， 8, 09-8.05 (m, 1H， H-4" ), 8.02 (d, 2H, H-Ar, J=8.4 Hz), 7.53-7.50 (m, 2H, Ar), 7.41-7.34 (m, 4H, H-5",Ar), 6. 42 (s, 1H, H-5'), 5.56 (s, 1H, H-benzyl), 5.32(dd, 1H, H-7, J=5.1, 10.8 Hz), 5.05(d, 1H ,H-13, J-3.9 Hz), 3.90(d, 1H, H-lla, J=10.2 Hz), 3.57-3.52 (ra, 2H, H-llb, 1), 2.99 (b r s, 1H, 0H-13), 2.30(d, 1H, H-3a, J-13.2 Hz), 2.05-1.24 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.8 8(s, 3H, Me), 1.54 (s, 3H, Me), 1.27 (s， 3H, Me)。
13C NMR (CDCI3, 150 MHz) δ 191.47, 164.65, 163.91, 162.04, 157.44, 151.57, 146.7 8， 139.44, 138.18, 134.96, 132.96, 130.36, 129.63, 129.06, 128.37， 127.07, 126.26, 123. 62， 102.97， 102.83, 99.28， 85.64, 83.45, 79.11, 78.19， 60.31, 60.13, 58.82, 54.71， 49.73 ， 48.85, 45.12, 38.38， 37.08, 36.52, 25.08, 23.11, 18.21， 16.71， 13.27。
FAB-LRMS m/z 678. (MH+ )； FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C4。H40N0
(MH + ), found 678.2703 (MH + ) 。
実施例 7 7
7 -（R)-アジド- 7- (S)_ デァゼチルピリ ピロペン A (PRD062)の合成
Figure imgf000074_0001
アルゴン雰囲気下、 I (15 mg，27.7 /mol)の CH2C12 (0.5 mL) 溶液に Tf20 (7 l, 41.6 mol)、 DMAP (10.2 mg, 83.1 mol)を 0 °Cで加え、 室温で 3 時間撹拌した。 炭酸 水素ナトリウム溶液を加え反応を停止した。 反応液に EtOAc を加え、 有機層を水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られ た残渣を DMF (0.5 mL)に溶解させた後、 NaN3 (9 mg， 139 _imol)を加え室温で 20時間撹 拌した。 反応液を EtOAc で希釈し、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 得 られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0.7x6， eOH in CH2C12 0.75-1.5 %)にて精製し、 白色固体 PRD062 (14 mg, 2 steps, 89 %) を得た。
Ή NMR (CDC13> 300 MHz) δ 9.03 (dd， 1Η， Η - 2"， J=0.6， 2.1 Hz), 8.70 (dd, 1H, H-6", J = 1.8,4.8 Hz), 8.13-8.09 (ra, 1H, H-4"), 7.44-7.40 (m, 1H, H-5"), 6.51 (s, 1H， H_5，）， 5 .03 (d, ΙΗ,Η-13, J=3.9 Hz), 4.86 (dd, 1H, H-l, J=4.8, 11.7 Hz), 3.95(d, 1H, H-lla, J=ll .7 Hz) , 3.93-3.91 (ra, 1H, H-7), 3.57(d, 1H, H-llb, J=12.0 Hz), 2.89(br s, 1H, 0H-13) ,2.11-1.25 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.08 (s, 3H, Ac), 2.05(s， 3H， Ac), 1.74 (s, 3H, Me), 1 .40(s, 3H, Me), 0.86 (s, 3H, Me) 。
FAB-LRMS m/z 567 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C29H35N408 567.2455 (MH + )， found 567.2464 (MH + ) 。
実施例 7 8
7 -（R)-ピリ ピロペン A (PRD063) の合成
Figure imgf000075_0001
アルゴン雰囲気下、 I (10 mg， 18.3 mol)の CH2C12 (0.5 mL) 溶液に TfCl (4 JLLL, 41.6wmol)、 DMAP (9.0 mg, 73.2 mol)を加え、 0°Cで 1 時間撹拌した。 水素ナトリ ゥム溶液を加え反応を停止した。 反応液に EtOAc を加え、 有機層を水で洗浄し、 無水 硫酸ナ卜リウムで乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残渣を DM F (0.25 mL) 、 HMPA (0.25 mL)に溶解させた後、 LiOAc (12 mg， 183 mol)を加え室温 で 18時間撹拌した。 反応液を EtOAc で希釈し、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した後濃縮した。 得られた残渣を PTLC (hexane ： EtOAc=l ： 2) にて精製し、 白色 固体 PRD063 (8.9 mg, 2 steps, 83 %)を得た。
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 8· 95 (dd, 1Ή, Η- 2", J=0.9， 1.8 Hz)， 8.62 (dd， 1H， H- 6"， J = 1.5,4.8 Hz), 8.06-8.0 (m, 1H, H-4"), 7.37-7.32 (m, 1H, H-5"), 6· 64(s， 1H， H- 5' )， 4 .98 (d, 1H.H-13, J=2.4 Hz), 4.84 (dd, 1H, H-l, J=4.8, 11.4 Hz), 4.37 (t, 1H, H-7, J=3.0 Hz), 3.84(d, 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.53 (d, 1H, H-llb, J-12.0 Hz), 2.81(br s, 1H, OH -13), 2.18-1.36 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), L 99(s， 3H， Ac)， 1.98(s，3H，Ac)， 1.71(s，3H,M e), 1.38(s,3H, Me), 0· 82 (s， 3H， Me)。
ESI-LRMS m/z 584 (MH+ ); ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C31H37NNa09 583.2417 (M+Na+ )， found 583.2432 (M + Na+ ) 。
実施例 7 9 ·
7- (R)-ョード -7- (S)- デァセチルピリ ピロペン A (PRD064) の合成
Figure imgf000075_0002
実施例 54と同様にして、 I (15 mg，27.5 mol)より、 白色固体 PRD064 (18 mg, 2 Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9.03 (d， 1H, H-2", J=2.1 Hz)， 8.70 (dd, 1H, H - 6"， J=l.5， 4.5 Hz), 8.14-8.10 (m, 1H, H-4"), 7.41 (dd， 1H， H- 5"， J=4.8, 8.1 Hz) , 6.51 (s， 1H， H- 5， ),5.03 (d, 1H, H-13, J=2.7 Hz) , 4.95 (dd, 1H, H- 1， J=5.1, 11.4 Hz), 4.85 (t， 1H， H_7， J=3 .0 Hz), 3.78(d, ΙΗ,Η-lla, J=12.0 Hz), 3.71 (d, 1H, H-llb, J=12.0 Hz), 2.92(br s, 1H ，0H- 13)， 2.23-1.45 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.11 (s, 3H， Ac), 2.06 (s, 3H, Ac), 1.83(s, 3 H, Me), 1.47(s, 3H, Me), 0.91(s, 3H, Me) 。
ESI-LRMS m/z 674 (M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C29H341丽 a08 674.1227 (M+Na+ ), found 674.1205 (M+Na+ ) 。
実施例 80
7-(R)-クロ口- 7- (S)- デァセチルピリピロペン A(PRD065)の合成
Figure imgf000076_0001
実施例 54と同様にして、 I (15 mg，27.5 mol)より、 白色固体 PRD065 (13.3 rag, 2 steps, 72 %) を得た。
'Η醒 R (CDC13,300 MHz) δ 9.02(dd, 1H, H-2", J=0.9, 2.4 Hz), 8.69(dd, 1H, H-6", J = 1.5,4.8 Hz), 8.13-8.09 (m, 1H, H-4"), 7.43 - 7.39 (m， 1H， H_5")， 6.53 (s, 1H， H— 5' )， 5 • 05 (d, 1H， H-13, J=3.0 Hz) , 4.92 (dd, 1H, H - 1， J=4.8, 11.7 Hz), 4.44 (dd, 1H, H-7, J=2.4 ，3.0 Hz), 3.91(d, ΙΗ,Η-lla, J=12.0 Hz), 3.60(d, 1H, H-llb, J=12.0 Hz), 2.92(br d， 1H,0H-13, J=l.5 Hz), 2.12-1.25 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.06(s, 3H, Ac), 2.05(s, 3H, Ac ), 1.78(s, 3H, Me), 1.45(s, 3H, Me), 0.89 (s， 3H， Me)。
ESI-LRMS m/z 582(M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C2sH34CiNNa08 582.1871 (M+Na+ ), found 582.1898 (M+Na+ ) 。
実施例 8 1
7- (R) - {スルフィニル 5 -(p-メ トキシフヱニル） テトラゾール- 1- ィル } - 7- (S)- デ ァセチルピリ ピロペン A(PRD066)の合成
Figure imgf000077_0001
実施例 54と同様にして、 I (10 mg，18.3 wmol)より、 白色固体 PRD066 (10.4 mg, 2 steps, 77 %) を得た。
Ή NMR (CDC13， 300 MHz) δ 9.02 (d， 1H, H - 2"， J=l.8 Hz)， 8.70 (dd, 1H， H-6", J=l.5， 4.8 Hz), 8.05-8.01(m， 1H,H - 4")， 7.42-7.37 (m, 4H, H-5",Ar), 7.00 (dd， 1H, H - Ar， J=2. 1， 6.9 Hz)， 6.06 (s， 1H， H - 5， )， 5.00 (d， 1H, H - 13， J=2.4 Hz) , 4.85 (t， 1H， H - 7， J=3, 0 Hz ),4.77 (dd, 1H, H-l, J=5.7, 11.1 Hz)， 3.69 (d， 2H, H-ll), 2.84 (br d, 1H， OH - 13， J=l.8 H z)， 2.19-1.43 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.04 (s, 3H, Ac), 1.87(s, 3H, Ac), 1.75(s, 3H, Me) ， L47(s, 3H，Me)， 0.89 (s, 3H, Me) 。
ESI-LRMS m/z 754 (M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C37H4 iN5Na09S 754.2523 (M + Na+ ), found 754.2556 (M+Na+ ) 。
実施例 82
7, 8-ォレフィンピリ ピロペン A (PRD061) の合成
Figure imgf000077_0002
アルゴン雰囲気下、 PRD064 (9 mg, 13.8 wmol)の DMF (0.3 mL)溶液に 15- crown- 5 (1 drop) 、 NaN3 (14 mg, 207 wmol)を加え、 75°Cで 18時間撹拌した。 反応液に EtOAc を 加え、 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ液を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し濃縮した。 得られた残渣を中性フラッシュシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （1x4, MeOH in CH2C12 0.5-1.5 %)にて精製し、 白色固体 PR D061 (5.8 mg,81 %)を得た。
Ή匪 R (CDC13， 300 MHz) δ 9.00 (d， 1H, H-2", J=2.4 Hz) , 8.69 (dd, 1H， H-6", J=l.5， 4.8 Hz), 8.13-8.09 (m, IH, H-4"), 7.41 (dd， 1H， H_5"， J=4.8, 8.1 Hz)， 6.48 (s, IH, H-5' ),5.87 (s， 2H, H- 7, 8)， 4.98 (d, IH, H-13, J=3.6 Hz)， 4.87 (dd， IH, H- 1， J=5.4, 11.4 Hz), 3.88(d, ΙΗ,Η-lla, J=12.0 Hz), 3· 81 (d, IH, H- 1 lb, J=12.0 Hz)， 2.78(br s, IH, OH-13) ,2.33(s, 1H，H- 9)， 2.23-1.45 (m, 5H, H-2, 3, 5), 2.05 (s, 3H, Ac), 2.04 (s， 3H， Ac)， 1.70 (s, 3H, Me), 1.32(s, 3H, Me), 0.92 (s, 3H, Me) 。
ESI-LRMS m/z 546(M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C29H33画 a 08 546.2104, found 546.2087 (M+Na+ ) 。
実施例 8 3
7 -デァセチル- 7- 0- メ トキシェトキシメチルピリピロペン A (PRD055)の合成
Figure imgf000078_0001
アルゴン雰囲気下、 I (10 mg， 18.5 mol)の CH2C12 (0.5 mL) 溶液に DIPEA (6 し， 37.0 imol). MEMC1 (3 mL, 22.2 imol)、 を 0°Cで加え、 室温で 5時間撹拌した。 MeOH を加え反応を停止し、 反応液を減圧下濃縮した後、 得られた残渣を PTLC (MeOH ： CH2 Cl2 = 10 ： 1) にて精製し、 白色固体 PRD055 (5.4 mg, 54 %)を得た
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ 9.02(d, ΙΗ,Η-2", J=2.1 Hz), 8.69 (dd, 1H， H_6", J=l.8， 4.8 Hz), 8.13-8.09 (m, IH, H-4"), 7.43-7.39 (m, IH, H-5"), 6.55(s, IH, H-5'), 4.98 (d , IH, H-13, J-1.5 Hz), 4.94 (d, IH, 1/20CH20, J-6.9 Hz), 4.88 (d, IH, 1/20CH20, J=6.9 Hz), 4.80(dd, IH, H-l, J=5.4, 10.8 Hz), 3.91(dd, IH, H-7, J=5.1,9,3 Hz), 3.84 (d, IH, H-lla, J=11.7 Hz), 3.82-3.71 (ra, 3H, H-llb, 0CH2CH20Me), 3.64-3.42 (m, 2H, 0CH2CH2 0Me)， 3.42(s,3H, OMe), 2.87 (br s, IH, OH-13), 2.17-1.31 (ra, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.07 (s，3H,Ac)， 2.05(s, 3H, Ac), 1.65(s, 3H, Me), 1.42(s, 3H, Me), 0.90 (s, 3H, Me) 。
FAB-LRMS m/z 630 (MH+ )； FAB -匪 S (CHC ) calcd. for C33H4.4NO1 , 630.2914 (MH + )， found 630.2905 (MH + ) 。
実施例 84
7 -デァセチル- 7- 0- フヱノキシカルボニルピリ ピロペン A (PRD057)の合成
Figure imgf000079_0001
アルゴン雰囲気下、 ί (10 mg， 18.5 mol)の CH2C12 (0.5 mL) 溶液に Et3N (8 l, 55. bu ol) ^ DMAP (2.3 mg, 18.5 mol)、 phenyl chloro formate (4 L, 27.8 mol) を 0°Cで加え、 室温で 1.5 時間撹拌した。 MeOHを加え反応を停止した。 反応液に EtOA c を加え、 有機層を IN HC 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶液をろ 過後、 ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 得られた残渣を中性フラッシュ シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （0.7x6, MeOH in CH2C12 0-1.5 %)にて精製し 、 白色固体 PRD057 (9.7 mg, 80 %)を得た。
Ή NMR (CDC , 300 MHz) δ 9.03 (dd, 1H, H-2", J=0.9, 2.4 Hz), 8.70 (dd， 1H， H- 6"， J = 1.5,4.8 Hz), 8.14-8.10 (m, 1H, H-4"), 7.46- 7· 40 (m， 3H， H- 5"， Ar), 7.31-7.24 (m, 3H, Ar)， 6.52(s,.lH, H-5'), 5.02(d, 1H, H-13, J=l.8 Hz), 4.92(dd, 1H.H-1, J=5.1, 11.1 Hz ), 4.79(dd, 1H.H-7, J=5.1, 11.1 Hz), 3.86(d, 1H, H-lla, J=12.0 Hz), 3.69 (d, 1H, H-ll b, J=12.0 Hz), 2.98 (br d, 1H, 0H-13, J=l.5 Hz), 2.21-1.47 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.0 5(s，6H，Ac)， 1.77(s，3H,Me), 1.47(s， 3H， Me), 0.92 (s, 3H, Me) 。
FAB-LRMS m/z 662 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC ) calcd. for
Figure imgf000079_0002
QNO H 662.2601 (MH + )， found 662.2625 (MH + ) 。
実施例 8 5
7-O-p- クロロフエノキシカルボニル -7- デァセチルピリ ピロペン A(PRD058) の合成
Figure imgf000079_0003
実施例 59と同様にして、 I (10 mg， 18.3 zmol)より、 黄色固体 PRD058 (8.7 mg, 67 'Η 丽 R (CDC13,300 MHz) δ 9.02(dd, 1H, H-2", J=0.6, 2.4 Hz), 8.70(dd, 1H, H-6", J = 1.8, 5.1 Hz), 8.14-8.10 (m， 1H, H - 4") , 7.45-7.36 (m, 3H， H - 5"， Ar) , 7.24-7.20 (ra, 2H, Ar )，6.51(s， 1H，H— 5，）， 5.02(1H,H-13, J=3.0 Hz), 4.91 (dd， 1H， H - 1， J=5.1， 11.7 Hz)， 4. 80 (dd, 1H， H- 7， J=4.8, 11.1 Hz)， 3.84 (d, 1H， H-lla, J=12.0 Hz)， 3.71 (d， 1H， H-llb, J=l 2.0 Hz), 2.97(br s, 1H.0H-13), 2.21-1.26 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.05(s， 6H， Ac), 1. 77 (s, 3H, Me), 1.47(s, 3H, Me), 0.92 (s, 3H, Me) 。
FAB-LRMS m/z 696 (MH+ ); FAB-匪 S (CHCI3) ca led. for C36H39ClN0n 696.2212 (MH + ), found 696.2235 (MH + ) 。
実施例 8 6
7-O-p- シァノベンゾィル -1, 1卜 0- (ビス一夕ーシャリーブチルシリ レン） -1,7， 11 - トリデァセチルピリ ピロペン A (PRD059)
7, 13- ジ （0- p- シァノベンゾィル） -1， 11 -〇- (ビス一夕ーシャリーブチルシリ レン ) -1, 7， 1卜トリデァセチルピリ ピロペン A (PRD060) の合成
a) 1, 11- 0 -（ビス一ターシャリーブチルシリ レン） - 1,7, 11-ト リデァセチルピリ ピ 口ペン Aの合成
Figure imgf000080_0001
アルゴン雰囲気下、 Obata等 U. Antibiot. 49 卷、 1149-1156 頁、 1996年） の方 法にして得られた 1,7， 1卜トリデァセチルピリピロペン A (168 mg，0.367 imnol)の乾 燥 DMF (4 mい溶液に 2， 6- lutidine (103 mL， 0.88 mmol) 、 * Bu2Si (OTf) 2 (161 mL, 0. 44 mmol)を加え、 0 °Cで 0.5 時間撹拌した。 MeOHを加え反応を停止した。 反応液に Et OAc を加え、 有機層を IN HCU 水で洗浄し、 無水硫酸ナ卜リウムで乾燥した。 溶液を ろ過後、 ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 得られた残渣を中性フラッシ ュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （3x10， MeOH in CH2C12 0-3 %) にて精製し 、 白色泡状物質 1， 1卜0- (ビス一ターシャリ一プチルシリ レン）- 1， 7, 11- トリデァセ チルピリピロペン A (220 mg.quant.)を得た。
Ή腿 (CDC , 300 MHz) δ 8.99(d, 1Η, H-2", J=2.4 Hz), 8.68 (dd, 1H, H-6", J=l.5, 4.8 Hz), 8.13-8.09 (m, 1H, H-4"), 7.44-7.40 (m, 1H, H-5"), 6.50 (s， 1H， H- 5' )， 5.31 (t , 1H,H-13, J=3.0 Hz), 3.93-3.73 (m, 4H, H-l, 7, 11), 3.26 (br s，lH，0H- 13)， 2.85(brs， 1H, OH-7), 2.18-1.26 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 1.66 (s， 3H， Me)， 1.40 (s， 3H， Me)， 1.14 (s, 3H,Me), 1.09(s, 9H, ' Bu), 1.05(s, 9H, 4 Bu) 。
b ) 7-O-p- シァノベンゾィル -1,1卜 0- (ビス一ターシャリーブチルシリ レン） -1,7 ， 1 ト リデァセチルピリ ピロペン A (PRD059)
7， 13- ジ （0- p_ シァノベンゾィル） - 1，11-〇 -（ビス- ターシャリーブチルシリ レン ) -1， 7， 11-トリデァセチルピリピロペン A (PRD060) の合成
Figure imgf000081_0001
実施例 17と同様にして、 1，1卜 0- (ビス- 夕一シャリーブチルシリ レン）- 1， 7， 11- ト リデァセチルピリ ピロペン A (256 mg， 0.429 mmol)より、 白色泡状物質 PRD059 (220m g, 71 %) 、 PRD060 (17 mg， 5 %)を得た。
Data for PRD059
Ή NMR (CDC , 300 MHz) δ 8.97(dd, 1H, H-2", J=0.6, 1.5 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.8,4.8 Hz), 8.22 (d， 2H, H-Ar, J=8.4 Hz)， 8.09-8.05 (m， 1H， H- 4") , 7.81 (d, 2H, H-Ar , J=8.4 Hz), 7.41-7.29 (m, 1H, H-5"), 6.40 (s, 1H, H-5'), 5.28-5.25 (m, 1H, H-7), 5.03 (d, 1H.H-13, J=4.2 Hz), 3.95 (dd, 1H, H - 1， J=4.5, 11.4 Hz)， 3.82 (d， 2H, H- 11) , 3.23 (b r s, 1H,0H-13), 2.23-1.37 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 1.85 (s， 3H， Me)， 1.48(s, 3H, Me), 1. 15 (s, 3H, Me), 1.10(s,9H， ' Bu), 1.04(s,9H, 1 Bu)Q
FAB-LRMS m/z 727 (MH+ )； FAB -匪 S (CHC13) calcd. for CJ50N208 Si 727.3415 (MH + ), found 727.3428 (MH + )；
Data for PRD060 '
Ή NMR (CDC13,300 MHz) δ 8.98(dd, 1H, H-2", J=0.6, 1.5 Hz), 8.69 (dd， 1H， H- 6", J = 1.5,3.1 Hz), 8.25-8.08 (m, 5H, H-4",Ar), 7.83 (d, 2H, H-Ar, J=8.4 Hz) , 7.46 (d, 2H, H - Ar， J=8.4 Hz)， 7.41(dd, 1H, H-5", J=4.8, 12.9 Hz), 6.68(d, ΙΗ,Η-13, J=5.5 Hz), 6.4 2 (s, 1H, H- 5， )， 5.36 (dd, 1H, H— 7， J=5.4, 11.1 Hz), 3.95 (dd, 1H, H-l, J=5.4, 9.6 Hz), 3 .82(d, 2H, H-ll), 2.50 - 0.81 (m， 8H， H-2， 3， 5， 8， 9)， 1.99 (s， 3H， Me)， 1.25 (s， 3H， Me), 1 .10 (s, 9H, Bu), 1.08(s, 3H, Me), 1.03(s, 9H, 4 Bu) 。
ESI-LRMS m/z 749 (M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for oN2Na08Si 749.3234 (M+Na+ ), found 749.3227 (M+Na+ ) 。
実施例 87
7-0-p- シァノベンゾィル -1， 1卜ジ （0- イソブチリル） -1， 7, 11-トリデァセチルピ リピロペン A
a) 7-O-p- シァノベンゾィル -1,7， 11-トリデァセチルピリピロペン Aの合成
Figure imgf000082_0001
実施例 30と同様にして、 PRD059 (215 mg, 0.296 mmol)より、 白色固体 7-0- p-シァノ ベンゾィル -1， 7, 11-トリデァセチルピリ ピロペン A (136 mg, 79 Dを得た。
Ή NMR (DMS0-d6, 300 MHz) δ 9.00 (dd, 1H, H-2", J=0.6， 2, 4 Hz), 8.62 (dd, 1H, H-6" , J=l.5,4.5 Hz), 8.22-8.17 (m, 3H, H-4", Ar), 8.07-8.03 (m, 2H, H-Ar), 7.49-7.44 (m, 1 H, H-5"), 6.84 (s, 1H, H-5'), 5.44(d, ίΗ, OH-11, J=4.5 Hz), 5.18 (dd, 1H, H-7, J=4.8, 11 .4 Hz) , 4.80(dd, 1H, H-13, J=3.3, 5.4 Hz), 4.52(t, 1H, 0H-1, J=l.5 Hz), 4.26 (d, 1H,0 H-13, J=2.1 Hz), 3.46(dd, 1H, H-l la, J=5.4, 10.8 Hz), 3.36-3.27 (m, 1H, H-l), 3.01(d d, ΙΗ,Η-llb, J=4.5, 10.8 Hz), 2· 07- 1.32 (m, 8H， H- 2， 3， 5， 8， 9) , L 80 (s， 3H, Me), 1.34( s, 3H, Me), 0.58 (s, 3H, Me) 。
ES卜 L腿 S m/z 609(M+Na+ )； ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C33H34N2Na08 609.2213 (M+Na+ ), found 609.2221 (M+Na+ ) 。
b ) 7-O-p- シァノベンゾィル- 1， 11-ジ （0- イソプチリル） -1,7， 11-トリデァセチ ルピリ ピロペン A (PRD056) の合成
Figure imgf000083_0001
アルゴン雰囲気下、 7-0-Ρ- シァノベンゾィル -1， 7, 11-トリデァセチルピリピロべ ン A (11 mg, 18.8 imol)の乾燥 DMF(0.5 mL) 溶液に Et3N (16 L, 113 wmol)、 DMAP ( 2.3 mg, 18.8 mol)、 isobutyric anhydride (9 u L， 56.3/imol)を 0°Cで加え、 室温 で 10分撹拌した。 MeOHを加え反応を停止した。 反応液に EtOAc を加え、 有機層を IN H C 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 溶液をろ過後、 ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。 得られた残渣を中性フ ラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー （0.7x5, MeOH in CH2C12 0-2 %)にて 精製し、 白色固体 PRD056 (11.1 mg，81 %) を得た。
Ή NMR (CDCla, 300 MHz) δ 8.96(dd, 1H, H-2", J=0.6, 2.1 Hz), 8.67 (dd， 1H， H- 6", J = 1.5,4.5 Hz), 8.20(d,2H,H-Ar,J-8.1 Hz), 8.08-8.04 (m, 1H.H-4"), 7.80 (d, 2H, H-Ar , J=8.1 Hz), 7.41- 7.36(m， 1H，H- 5")， 6.40 (s, 1H， H_5' )， 5.25 (dd, 1H， H - 7， J=5.1， 10.8 Hz), 5.05(dd, 1H.H-13, J=1.2, 3.0 Hz), 4, 83(dd， 1H， H - 1， J=4.5, 11.1 Hz)， 3.75(d, 2H ,H-1L J=l.2 Hz), 3.02(br s, 1H, 0H-13), 2.61(q, 1H, CH(Me) 2, J=7.2 Hz), 2.54 (q, 1 H, CH(Me)2, J=7.2 Hz), 2.23-1.13 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 1.85(s, 3H, Me), 1.51(s,3H， Me), 1.26-1.14 (m, 12H, ' Prx2), 0.93(s, 3H, Me)Q
FAB-LRMS m/z 727 (MH+ )； FAB-HRMS (CHC ) calcd. for C4 !i 7N20, 0 727.3231 讓 + )， found 727.3237 (MH + ) 。
試験例 1
AC AT 2の酵素源の調製方法
Uelmenらの方法 (J. Biol. Chem. 270卷、 26192-26201 頁、 1995年） を一部改変し て行った。 ACAT2の酵素源としては、 マウス肝臓ミクロソーム由来の膜画分を用いた 。.マウス肝臓は緩衝液 A [50 mM トリス塩酸液 （pH 7.8) , 1 mMエチレンジアミン四 酢酸及び 1 mMフヱニルメタンスルフォニルフルオリ ド] 中でポッター型ホモジナイザ 一 （Tokyo- RIK0社製） でホモジナイズする。 これを 12000X gで遠心した上清を 1000 OOx gで超遠心した沈渣をミクロソーム画分とし、 この画分を 5mg/ml の蛋白質濃度 となるように緩衝液 Aで調製した。
ACAT阻害活性の測定方法とピリ ピロペン Aに対する比活性の評価方法
ACAT活性の測定は、 酵素源 200 u g蛋白量、 200 mM牛血清アルブミン、 [ 1 -14C] ォレオイルコェンザィム A (最終濃度 170 uM^ 0.09u C i ) と各々のピリ ピロペン A誘導体を緩衝液 A中で加え全量 200 u 1 として、 37T：、 5分間、 反応させた。 各々 のピリピロペン A誘導体の代わりにメタノ一ルを 10 / 1加えたものをコントロールと した。
次いでそこに、 1.2 mlクロ口ホルム/メタノール （ 1 ： 2 ) を加えて反応を停止さ せ、 Bligh & Dyer法 (Can. J. Biochem. Physiol. 37卷、 911-917 頁、 1959年) によ り脂質を回収した。 クロ口ホルム層を乾固後、 薄層クロマトグラフィー （シリカゲル プレート、 メルク社製、 厚さ 0.5 mm) にスポッ 卜し、 へキサン/ジェチルェ一テル/ 酢酸 （70 : 30 : 1 、 v/v ) の溶媒で展開して分離した。 次に生成した [14C] コレス テリルォレートの量を BAS2000 バイオイメージアナライザ （富士フィルム社製） で定 量して、 コントロールと比較することにより試験化合物の阻害活性を以下の式により 算出した。 なお、 何もスポッ トしていない薄層クロマトグラフィ一の放射活性をバッ クグラウンドとした。
阻害率 =100— [ (試験化合物添加時の放射活性） 一 （バックグラウンド） ] /
[ (コントロールの放射活性） 一 （バックグラウンド） ]
本酵素活性を 50%阻害する濃度 （1 。） を算定した。 さらに、 ピリピロペン Aに対 する比活性を以下の式により算出した。
比活性 = (試験化合物の IC5。） / (ピリピロペン Aの 1C50)
実施例 23の誘導体 （PRD024) が ACAT2に対してピリ ピロペン Aの 100 倍以上の比活 性を示した。
阻害活性と比活性について、 得られた結果を第 1表に示す。 + 氺 seoaad
+ *
+ * zeoaad
+ * leoaMd
++ ** oeoadd
+ ** 620OHd
+++ ** 83oaad
+++ ** zoayd
++++ *** 93oaad
++++ ***
+++++ ***
+++ ** ezoaad
+++
++++ *** i3oaad
+++ *** ozoaad
+++ ** 6ioadd
+ **
+++ ** L lOQUd
+++ ** 9toaad
+ * sioadd
++ ** woayd
+++ *** eioaad
++ + *** ioayd
+++ ** uoaad
+++ ** oioayd
++++ *** 6ooayd
+++ *** sooayd
++-Η- *** /.ooaad
++ ** 900 !Hd
+++ ** sooayd
+++ **
+++ *** eooayd
++ + ** zooaad
+ ** looadd lOSe/.0/800Zdf/13d Z.S6180/600Z O + * /.8oaad
+ ** seoaad
+++ **
++ ** s oaad
+ * 99oaad
+ * s9oaad
+ * woaad
+ * c9oayd
+ * 29oaad
+ . * I90a«d
+ * 09oa«d
+ * 69oaad
+++ ** 8soaad
+ ** /.9oaad
+++ ** 9Soaad
+++ ** ssoayd
+ **
+ ** esoaad
++ ** zsoayd
++ ** igoaad
+++ ** o oaad
+++ ** 6froaad
++ ** 8fr0aHd
++ + **
+++ ** 9wayd
++ **
+++ **
+++ **
+++ **
+ **
+++ **
+++ ** 6soaad
++ **
+ * 乙 SO lHd
++ ** 9eoaad
TOSC .0/800Zdf/X3d 6Ϊ80/600Ζ OAV 第 1表の続き
Figure imgf000087_0001
阻害活性： ACAT2を 50%阻害する濃度
*** ： 0.01 M≥阻害活性
** ： 0.1 M≥阻害活性 >0. Ol M
* ： 1 wM≥阻害活性 >0.1 Μ
比活性： （試験化合物の阻害活性） / (ピリ ピロペン Αの阻害活性)
+++++ ：比活性≥ 100
++++ ： 100 ≥比活性 >50.
+++ ： 50≥比活性〉 10
++ : 10≥比活性> 5
+ ： 5≥選択性 > 1 なお、 ACAT 2阻害活性試験は上記の方法に限定されず、 例えばラッ ト、 サル等の動 物の小腸または肝臓から調製したミクロソームを ACAT 2酵素として使用してもよい。 また、 培養細胞 （Caco- 2腸細胞、 初代培養肝細胞、 HePG 2肝細胞等) または ACAT 2を 高発現させた培養細胞から調製したミクロソームを ACAT 酵素源として使用すること もできる。
試験例 2
10週齢のァポリポタンパク E 欠損マウス （雄性、 ジャクソンラボラトリ一社より購 入） を 12時間周期で人工光 （昼） 一暗黒 液） サイクルのもと、 標準的な高脂肪食餌 (D12079B, リサーチダイエッ ト社製） を適^ 与えて維持した。 各薬剤の試験を開始す る前に、 これら動物の尾静脈から 100 U 1 を採血し、 市販のキッ ト （デタミナ一 TC55 5 、 協和メデックス社製） を用いて血漿中の総コレステロール濃度を測定した。 この 濃度に基づいて、 各々の試験薬剤の投与マゥス群間に差がないようにマウスを分類し た。 ピリ ピロペン A、 及び実施例 1 Ί (PRD017) 、 実施例 6 3 (PRD041) 、 実施例 8 6 (PRD059)の誘導体を 0. 51 (w/v) カルボキシメチルセルロースの生理食塩水溶液に 溶解し、 ピリ ピロペン Aは 10 mg/kgと 50 mg/kg. PRDO 17. PRD041と PRD056は 1 mg/kg 、 10mg/kg と 50mg/kg の濃度になるように 2. 5 ml /kg の量でマウスに投与した。 この 薬剤を、 人工光サイクルの開始時に、 每日 1 回、 経口で投与した。
試験薬剤を投与した 14日目の人工光サイクルの開始時に採 ώΐし、 血漿中の総コレス テロールを測定した。 各試験薬剤投与前（0日目） の血漿中総コレステロール濃度を 10 0 ¾ とし、 14日目の各試験薬剤投与後の血漿中総コレステロール増加率 （％) を算出 した。
血漿中総コレステロール増加率 （％) について、 得られた結果を第 2表に示す。 溶 媒のみを投与した未添加群 （コントロール） では、 血漿中総コレステロール値は 212. 2 % にまで上昇したのに対し、 ピリ ピロペン Α投与群では、 その値が 177. 3 % (10 mg /kg)と 174. 0 % (50 mg/kg)にまで減少した。 それに比べ、 PRD017投与群では、 その値 が 161. 6% (lmg/kg) 、 149. 7 % (10 mg/kg)と 132. 5 % (50 mg/kg)にまで減少し、 PRD0 41投与群では、 その値が 102. 4% (lmg/kg) 、 88. 2 % (10 rag/kg) と 101. 1 % (50 mg/k g)にまで減少し、 PRD056投与群では、 その値が 148. 0% (lmg/kg) 、 114. 8 % (10 rag/k g)と 86. 1 % (50 mg/kg) にまで減少した。 即ち PRD017、 PRD04K PRD056は、 アポリポ '夕ンパク E 欠損マウスにおいて経口投与により、 血漿中総コレステロ一ルの上昇をピ リピロペン Aよりもさらに強く抑制した。
第 2表
Figure imgf000089_0001
上記の結果から、 本発明の化合物は、 優れた ACAT 2阻害活性を有し、 肥満、 肥満症 、 高脂血症、 高コレステロール血症、 脂質代謝異常疾患、 動脈硬化症、 または肥満に 起因する高脂血症、 高コレステロール血症、 脂質代謝異常疾患、 動脈硬化症、 もしく は高血圧症等の治療剤もしくは予防剤として有用である。 産業上の利用可能性
本発明のピリピロべン誘導体及びその薬理上許容される塩は優れた ACAT 2阻害活性 を有する。 本発明の化合物、 その薬理上許容される塩、 その薬理上許容されるエステ ル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分として含有する医薬組成物は 、 動脈硬化性疾患に対する予防剤若しくは治療剤 （治療薬） として有用である。 従つ て本発明による化合物は、 ヒトを含む動物の動脈硬化症の予防ならびに治療に広く用 いることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記式 （ I )
Figure imgf000090_0001
(式中、 R，R'及び R"は低級ァシロキシ基、 置換された低級ァシロキシ基、 芳香族ァシロ キシ基、 置換されたァリルァシロキシ基、 ァリルァシロキシ基、 ヘテロァリルァシロキ シ基、 置換されたへテロァリルァシロキシ基、 低級アルコキシ基、 置換された低級アル コキシ基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノアシロキシ基、 置換されたアルキルァ ミノァシロキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 置換された低級アルキルスルホニル基 、 芳香族スルホニル基、 低級アルキル基、 置換ざれた低級アルキル基、 芳香族スルファ ニル基、 置換された芳香族スルファニル基、 テトラゾィル基、 置換されたテトラゾィル 基、 ト リアゾィル基、 置換されたトリアゾィル基、 アジド基、 アミノ基、 シァノ基、 置 換されたアミノ基、 ハロゲン基を示す） 、 で表される化合物、 又は医薬として許容され る塩、 溶媒和物、 又は水和物。
2 . 下記式 （ I )
Figure imgf000090_0002
R"
(式中、 R，R'及び R"は同一でも異なっていてもよく、 それぞれァセトキシ基、 2-ァミノ ァセトキシ基， 2-ヒドロキシルァセトキシ基、 2-ァセ卜アミ ド基、 n-プロピオ二ルォキ シ基、 i-プロピオニルォキシ基、 n-ブチリルォキシ基、 i-ブチルォキシ基、 s-ブチリル ォキシ基、 t-ブチリルォキシ基、 n-バレリルォキシ基、 シクロプロパンカルボキシル基 、 シクロブタンカルボキシル基、 シクロへキサンカルボキシル基、 卜ァダマンタンカル ボキシル基、 ベンゾィルォキシ基、 2-メ トキシベンゾィルォキシ基、 3-メ トキシベンゾ ィルォキシ基、 4-メ トキシベンゾィルォキシ基、 2-ョードベンゾィルォキシ基、 3-ョー ドベンゾィルォキシ基、 4-ョードベンゾィルォキシ基、 2-メチルベンゾィルォキシ基、
3-メチルベンゾィルォキシ基， 4-メチルベンゾィルォキシ基、 2-クロ口べンゾィルォキ シ基、 3-クロ口ベンゾィルォキシ基、 4-クロ口ベンゾィルォキシ基、 2-シァノベンゾィ ルォキシ基、 3 -シァノベンゾィルォキシ基、 4 -シァノベンゾィルォキシ基、 2 -フルォロ ベンゾィルォキシ基、 3-フルォロベンゾィルォキシ基、 4-フルォロベンゾィルォキシ基 、 3-ビニルベンゾィルォキシ基、 4 -ビュルベンゾィルォキシ基、 2-ブロモベンゾィルォ キシ基、 3-ブロモベンゾィルォキシ基、 4-ブロモベンゾィル才キシ基、 3-メチルチオべ ンゾィルォキシ基、 4-メチルチオベンゾィルォキシ基、 4-ェチルベンゾィルォキシ基、
4 -二卜口ベンゾィルォキシ基、 4-アジドベンゾィルォキシ基、 4-ァミノべンゾィルォキ シ基、 4- (0 - トリイソプロビルシリルォキシ） ベンゾィルォキシ基、 4-ヒドロキシべ ンゾィルォキシ基、 3-フルォロ 4-シァノベンゾィルォキシ基、 3，5-ジョ一ド 4- (〇- ト リイソプロビルシリルォキシ） ベンゾィルォキシ基、 3, 5-ジョ一ド 4-ヒドロキシベンゾ ィルォキシ基、 4-ビフヱニルカルボキシル基、 ベンゾ [ b ] チオフヱン- 2- カルボキシ ル基、 1-ナフチルカルボキシル基、 2-ナフチルカルボキシル基、 2， 2-ジフルォロベンゾ
[ d ] [ 1, 3 ] ジォキソール -5- カルボキシル基、 フヱニルカルボキシル基、 4-クロ口 フエニルカルボキシル基、 メ 卜キシメチルォキシ基、 エトキシメチル基、 メ 卜キシエト キシメチルォキシ基、 ベンジルォキシメチルォキシ基、 メタンスルホニル基、 p-トルェ ンスルホニル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ベンジルォキシ基、 フヱニルォキシ基、 フ ェニルカーボネート基、 4-クロロフヱニルカーボネ一卜基、 4-シァノフヱニルカーボネ —卜基、 フルォロ基、 クロル基、 ョード基、 メチルスルファニル基、 ェチルスルファ二 ル基、 フヱニルスルファニル基、 卜 P-メ トキシフエ二ル -1H-テトラゾイ リルスルファ二 ル基、 1-フエニル- 1H-テトラゾィル基、 卜メチルテトラゾィル基、 卜フヱニルテトラゾ ィル基を示す） 、 で表される請求の範囲 1に記載の化合物、 又は医薬として許容される 塩、 溶媒和物又は水和物。
3 . 下記式 (I I)
Figure imgf000092_0001
(式中、 R 及び R' ' 'は低級ァシロキシ基、 置換された低級ァシロキシ基、 芳香族ァシロ キシ基、 置換されたァリルァシロキシ基、 ァリルァシロキシ基、 ヘテロァリルァシロキ シ基、 置換されたへテロァリルァシロキシ基、 低級アルコキシァシロキシ基、 置換され た低級アルコキシァシロキシ基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノアシロキシ基、 置換されたアルキルアミノアシロキシ基、 低級アルキルスル^ニル基、 置換された低級 アルキルスルホニル基、 芳香族スルホニル基、.低級アルキル基、 置換された低級アルキ ル基、 芳香族スルファニル基、 置換された芳香族スルファニル基、 置換されたテトラゾ ィル基、 トリアゾィル基、 置換されたトリアゾィル基、 アジド基、 アミノ基、 シァノ基 、 置換されたァミノ基、 ハロゲン基を示し、 R'及び R" は同一でも異なっていてもよく 、 水素原子、 直鎖もしくは分岐アルキル基、 環状アルキル基、 もしくは芳香環を示し、 X は炭素もしくはケィ素を示す） 、 で表される化合物、 又は医薬として許容される塩、 溶媒和物、 又は水和物。
4 . 下記式 （Π )
Figure imgf000092_0002
(式中、 R 及び R' ' 'はそれぞれァセトキシ基、 2-アミノアセトキシ基， 2-ヒドロキシル ァセトキシ基、 2-ァセトアミ ド基、 n-プロピオニルォキシ基、 卜プロピオニルォキシ基 、 n-ブチリルォキシ基、 卜ブチルォキシ基、 s-ブチリルォキシ基、 t-ブチリルォキシ基 、 n-バレリルォキシ基、 シクロプロパンカルボキシル基、 シクロブタンカルボキシル基 、 シクロへキサンカルボキシル基、 卜ァダマンタンカルボキシル基、 ベンゾィルォキシ 基、 2 -メ トキシベンゾィルォキシ基、 3-メ トキシベンゾィルォキシ基、 4-メ トキシベン ゾィルォキシ基、 2-ョードベンゾィルォキシ基、 3-ョ一ドベンゾィルォキシ基、 4-ョー ドベンゾィルォキシ基、 2-メチルベンゾィルォキシ基、 3-メチルベンゾィルォキシ基、 4-メチルベンゾィルォキシ基、 2-クロ口ベンゾィルォキシ基、 3-クロ口べンゾィルォキ シ基、 4-クロ口ベンゾィルォキシ基、 2-シァノベンゾィルォキシ基、 3_シァノベンゾィ ルォキシ基、 4-シァノベンゾィルォキシ基、 2-フルォロベンゾィルォキシ基、 3-フルォ 口ベンゾィルォキシ基、 4-フルォロベンゾィルォキシ基、 3-ビニルベンゾィルォキシ基 、 4-ビュルベンゾィルォキシ基、 2-ブロモベンゾィルォキシ基、 3-ブロモベンゾィルォ キシ基、 4-ブロモベンゾィルォキシ基、 3 -メチルチオベンゾィルォキシ基、 4 -メチルチ ォベンゾィルォキシ基、 4-ェチルベンゾィルォキシ基、 4-ニトロベンゾィルォキシ基、 4-アジドベンゾィルォキシ基、 4-ァミノベンゾィルォキシ基、 4- (〇- トリイソプロピ ルシリルォキシ） ベンゾィルォキシ基、. 4-—ヒ ロキシベンゾィルォキシ基、 . 3-フルォ口 4-シァノベンゾィルォキシ基、 3, 5-ジョード 4- (0 - トリイソプロビルシリルォキシ） ベンゾィルォキシ基、 3, 5-ジョード 4-ヒドロキシベンゾィルォキシ基、 4-ビフヱ二ルカ ルボキシル基、 ベンゾ [ b」 チオフヱン -2- カルボキシル基、 1-ナフチルカルボキシル 基、 2-ナフチルカルボキシル基、 2, 2-ジフルォ口べンゾ [ d ] [ 1, 3 ] ジォキソール -5. - カルボキシル基、 フヱニルカルボキシル基、 4-クロロフヱニルカルボキシル基、 メ ト キシメチルォキシ基、 エトキシメチル基、 メ トキシェトキシメ'チルォキシ基、 ベンジル ォキシメチルォキシ基、 メタンスルホニル基、 p-トルエンスルホニル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ベンジルォキシ基、 フエニルォキシ基、 フエニルカーボネート基、 4-クロ ロフヱニルカーボネート基、 4-シァノフヱニルカ一ボネート基、 フルォロ基、 クロル基 、 ブロム基、 ョード基、 メチルスルファニル基、 ェチルスルファニル基、 フヱニルスル ファニル基、 1- p-メ トキシフヱニル- 1H-テトラゾイ リルスルファニル基、 1-フヱニル -1 H-テトラゾィル基、 1-メチルテトラゾィル基を示す） 、 で表される請求の範囲 3に記載 の化合物、 又は医薬として許容される塩、 溶媒和物又は水和物。
5 . 下記式 (I I I)
Figure imgf000094_0001
(式中、 R. R'及び R"は低級ァシロキシ基、 置換された低級ァシロキシ基、 芳香族ァシロ キシ基、 置換されたァリルァシロキシ基、 ァリルァシロキシ基、 ヘテロァリルァシロキ シ基、 置換されたへテロァリルァシロキシ基、 低級アルコキシァシロキシ基、 置換され た低級アルコキシァシロキシ基、 力ルバモイル基、 低級アルキルアミノアシロキシ基、 置換されたアルキルアミノアシロキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 置換された低級 アルキルスルホニル基、 芳香族スルホニル基、 低級アルキル基、 置換された低級アルキ ル基、 芳香;^スルファニル基、 置換された芳香族スルファニル基、 トリァゾィル基、 置 換されたト リァゾィル基、 アジド基、 アミノ基、 シアノ基、 置換されたァミノ基、 ハロ. ゲシ基を示す） 、 で表される化合物、 又は医薬として許容される塩、 溶媒和物、 又は水 和物。 '
6 · 下記式 (I I I)
Figure imgf000094_0002
(式中、 R 及び 8位の水素原子が存在せず、 7位一 8位間が二重結合を有していてもよ い。 R, R'及び R"は同一でも異なっていてもよく、 それぞれァセトキシ基、 2-アミノアセ 卜キシ基， 2-ヒドロキシルァセトキシ基、 2-ァセトアミ ド基、 n-プロピオニルォキシ基 、 i -プロピオニルォキシ基、 n-ブチリルォキシ基、 卜ブチルォキシ基、 s-ブチリル才キ シ基、 t-ブチリルォキシ基、 n-バレリルォキシ基、 シクロプロパンカルボキシル基、 シ クロブタンカルボキシル基、 シクロへキサンカルボキシル基、 卜ァダマンタンカルボキ シル基、 ベンゾィルォキシ基、 2-メ 卜キシベンゾィルォキシ基、 3-メ トキシベンゾィル ォキシ基、 4-メ トキシベンゾィルォキシ基、 2-ョ一ドベンゾィルォキシ基、 3-ョードベ ンゾィルォキシ基、 4-ョ一ドベンゾィルォキシ基、 2 -メチルベンゾィルォキシ基、 3-メ チルベンゾィルォキシ基， 4-メチルベンゾィルォキシ基、 2 -クロ口ベンゾィルォキシ基 、 3-クロ口ベンゾィルォキシ基、 4-クロ口ベンゾィルォキシ基、 2-シァノベンゾィルォ キシ基、 3-シァノベンゾィル才キシ基、 4-シァノベンゾィルォキシ基、 2-フルォロベン ゾィルォキシ基、 3-フルォロベンゾィルォキシ基、 4-フルォロベンゾィルォキシ基、 3- ビニルベンゾィルォキシ基、 4-ビュルべンゾィルォキシ基、 2-ブロモベンゾィルォキシ 基、 3-ブロモベンゾィルォキシ基、 4-ブロモベンゾィルォキシ基、 3-メチルチオべンゾ ィル才キシ基、 4-メチルチオベンゾィルォキシ基、 4-ェチルベンゾィルォキシ基、 4 -二 トロベンゾィルォキシ基、 4-アジドベンゾィルォキシ基、 4-ァミノベンゾィルォキシ基 、 4- ( 0 - トリイソプロビルシリルォキシ） ベンゾィルォキシ基、 4-ヒドロキシベンゾ ィルォキシ基、 3-フルォロ 4-シァノベンゾィルォキシ基、 3, 5-ジョード 4- (0 - トリィ ソプロビルシリルォキシ） ベンゾィルォキシ基、 3, 5-ジョード 4-ヒドロキシベンゾィル ォキシ基、 4-ビフヱニルカルボキシル基、 ベンゾ [ b ] チオフヱン- 2—カルボキシル基 、 卜ナフチルカルボキシル基、 2-ナフチルカルボキシル基、 2, 2-ジフルォロベンゾ [ d ] [ 1, 3 ] ジォキソ一ル- 5- カルボキシル基、 フヱニルカルボキシル基、 4-クロロフヱ ニルカルボキシル基、 メ トキシメチルォキシ基、 エトキシメチル基、 メ トキシェ卜キシ メチルォキシ基、 ベンジルォキシメチルォキシ基、 メタンスルホニル基、 P-トルエンス ルホニル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 ベンジルォキシ基、 フヱニルォキシ基、 フエ二 ルカーボネート基、 4-クロロフヱニルカーボネート基、 4-シァノフヱニルカーボネート 基、 フルォロ基、 クロル基、 ブロム基、 ョード基、 メチルスルファニル基、 ェチルスル ファニル基、 フエニルスルファニル基、 卜 p-メ トキシフエ二ル -1H-テトラゾイリルスル ファニル基、 卜フエニル -1H-テトラゾィル基、 卜メチルテトラゾィル基を示す） 、 で表 される請求の範囲 5に記載の化合物、 又は医薬として許容される塩、 溶媒和物又は水和 物。
7 . 請求の範囲 1又は 2の化合物群から選択された化合物、 医薬として許容され る塩、 溶媒和物叉は水和物を有効成分とする ACAT 2阻害剤。
8 . 請求の範囲 3又は 4の化合物群から選択された化合物、 医薬として許容され る塩、 溶媒和物叉は水和物を有効成分とする ACAT 2阻害剤。
9 . 請求の範囲 5又は 6の化合物群から選択された化合物、 医薬として許容され る塩、 溶媒和物叉は水和物を有効成分とする ACAT 2阻害剤。
10. 請求の範囲 1又は 2の化合物群から選択された化合物、 医薬として許容され る塩、 溶媒和物又は水和物および医薬として許容される担体を含む ACAT 2阻害用製剤。
11. 請求の範囲 3又は 4の化合物群から選択された化合物、 医薬として許容され る塩、 溶媒和物又は水和物および医薬として許容'される担体を含む ACAT 2阻害用製剤。
12. 請求の範囲 5又は 6の化合物群から選択された化合物、 医薬として許容され る塩、 溶媒和物又は水和物および医薬として許容される担体を含む ACAT 2阻害用製剤。
PCT/JP2008/073501 2007-12-25 2008-12-17 Acat 2 阻害活性を有するピリピロペン誘導体 WO2009081957A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/810,545 US8519128B2 (en) 2007-12-25 2008-12-17 Pyripyropene derivatives having an ACAT2-inhibiting activity
JP2009547119A JP5479110B2 (ja) 2007-12-25 2008-12-17 Ａｃａｔ２阻害活性を有するピリピロペン誘導体
EP08864334.1A EP2228376B1 (en) 2007-12-25 2008-12-17 Pyripyropene derivative having acat2-inhibiting activity
CN2008801274459A CN101965352A (zh) 2007-12-25 2008-12-17 具有acat2抑制活性的匹立匹老芬衍生物
BRPI0821921-4A BRPI0821921A2 (pt) 2007-12-25 2008-12-17 Derivados de piripiropeno tendo uma atividade inibidora da acat2
CA2710791A CA2710791A1 (en) 2007-12-25 2008-12-17 Pyripyropene derivatives having an acat2-inhibiting activity

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007331444 2007-12-25
JP2007-331444 2007-12-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009081957A1 true WO2009081957A1 (ja) 2009-07-02

Family

ID=40801257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2008/073501 WO2009081957A1 (ja) 2007-12-25 2008-12-17 Acat 2 阻害活性を有するピリピロペン誘導体

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8519128B2 (ja)
EP (1) EP2228376B1 (ja)
JP (1) JP5479110B2 (ja)
CN (1) CN101965352A (ja)
BR (1) BRPI0821921A2 (ja)
CA (1) CA2710791A1 (ja)
WO (1) WO2009081957A1 (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010150739A1 (ja) * 2009-06-23 2010-12-29 学校法人北里研究所 Ａｃａｔ２阻害活性を示す水酸基含有ピリピロペン誘導体
WO2011122468A1 (ja) 2010-03-31 2011-10-06 学校法人北里研究所 Ａｃａｔ２阻害活性を示す代謝酵素に安定なピリピロペン誘導体
WO2011148886A1 (ja) 2010-05-24 2011-12-01 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 有害生物防除剤
EP2567959A1 (en) 2011-09-12 2013-03-13 Sanofi 6-(4-Hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP2014144922A (ja) * 2013-01-28 2014-08-14 Kitasato Institute Ａｃａｔ２阻害活性を示すピリピロペンａ構造簡略型誘導体
WO2015198966A1 (ja) * 2014-06-24 2015-12-30 学校法人北里研究所 コレステロールアシル転移酵素アイソザイム２（ａｃａｔ２）阻害活性を有する新規医薬化合物
US9856478B2 (en) 2013-10-30 2018-01-02 Trustees Of Dartmouth College Method for selectively inhibiting ACAT1 in the treatment of obesity, metabolic syndrome, and atherosclerosis
WO2020063663A1 (zh) * 2018-09-27 2020-04-02 中国科学院上海药物研究所 一类三环类似物、其制备方法和用途
JPWO2021153570A1 (ja) * 2020-01-27 2021-08-05

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103536922B (zh) * 2012-07-13 2017-05-03 中国科学院上海生命科学研究院 酰基辅酶a:胆固醇酰基转移酶‑2抑制剂在抑制肝癌生长中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08259569A (ja) * 1995-03-27 1996-10-08 Kitasato Inst:The ピリピロペン誘導体
JPH08269065A (ja) * 1995-04-03 1996-10-15 Kitasato Inst:The ピリピロペン誘導体
WO2006129714A1 (ja) * 2005-06-01 2006-12-07 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 害虫防除剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3233476B2 (ja) * 1992-10-22 2001-11-26 社団法人北里研究所 Ｆｏ−１２８９物質およびその製造法
DE102004036689A1 (de) 2004-07-28 2006-03-23 Henkel Kgaa Rückstandsarmer Deodorant- oder Antitranspirant-Stift auf Basis einer Öl-in-Wasser-Dispersion

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08259569A (ja) * 1995-03-27 1996-10-08 Kitasato Inst:The ピリピロペン誘導体
JPH08269065A (ja) * 1995-04-03 1996-10-15 Kitasato Inst:The ピリピロペン誘導体
WO2006129714A1 (ja) * 2005-06-01 2006-12-07 Meiji Seika Kaisha, Ltd. 害虫防除剤

Non-Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BELL ET AL., ARTERIOSCLER. THROMB. VASC. BIOL., vol. 27, 2007, pages 1396 - 1402
BLIGH; DYER, CAN. J. BIOCHEM. PHYSIOL., vol. 37, 1959, pages 911 - 917
CHANG ET AL., ACTA. BIOCHIM. BIOPHYS. SIN., vol. 38, 2006, pages 151 - 156
CHO, K. ET AL.: "Mass-production of human ACAT-1 and ACAT-2 to screen isoform-specific inhibitor: a different substrate specificity and inhibitory regulation", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 309, no. 4, 2003, pages 864 - 872, XP004455821 *
FARESE, ARTERIOSCLER. THROMB. VASC. BIOL., vol. 26, 2006, pages 1684 - 1686
LADA ET AL., J. LIPID RES., vol. 45, 2004, pages 378 - 386
LADA, A.T. ET AL.: "Identification of ACAT1- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell- based fluorescence assay: Individual ACAT uniqueness", JOURNAL OF LIPID RESEARCH, vol. 45, no. 2, 2004, pages 378 - 386, XP008137572 *
MEUWESE ET AL., CURR. OPIN. LIPIDOL., vol. 17, 2006, pages 426 - 431
OBATA ET AL., J. ANTIBIOT., vol. 49, 1996, pages 1133 - 1148
OBATA ET AL., J. ANTIBIOT., vol. 49, 1996, pages 1149 - 1156
OBATA, R. ET AL.: "Chemical modification and structure-activity relationships of pyripyropenes. 1. Modification at the four hydroxyl groups", JOURNAL OF ANTIBIOTICS, vol. 49, no. 11, 1996, pages 1133 - 1148, XP003002774 *
OBATA, R. ET AL.: "Chemical modification and structure-activity relationships of pyripyropenes. 2. 1, 11-Cyclic analogs", JOURNAL OF ANTIBIOTICS, vol. 49, no. 11, 1996, pages 1149 - 1156, XP008130150 *
OBATA, R. ET AL.: "Chemical modification and structure-activity relationships of pyripyropenes. 3. Synthetic conversion of pyridine-pyrone moiety", JOURNAL OF ANTIBIOTICS, vol. 50, no. 3, 1997, pages 229 - 236, XP008137574 *
OBATA, R. ET AL.: "Chemical modification and structure-activity relationships of pyripyropenes; potent, bioavailable inhibitor of acyl-CoA: cholesterol O-acyltransferase (ACAT)", BIOORGANIC, XP004135214 *
OBATA, R. ET AL.: "Structure-activity relationships of pyripyropenes fungal acyl-CoA: cholesterol acyltransferase inhibitors", JOURNAL OF ANTIBIOTICS, vol. 48, no. 7, 1995, pages 749 - 750, XP008137618 *
OBATA, R. ET AL.: "Structure-activity relationships study of pyripyropenes: reversal of cancer cell multidrug resistance", JOURNAL OF ANTIBIOTICS, vol. 53, no. 4, 2000, pages 422 - 425, XP008137617 *
OHSHIRO, T. ET AL.: "Selectivity of microbial acyl -CoA: cholesterol acyltransferase inhibitors toward isozymes", JOURNAL OF ANTIBIOTICS, vol. 60, no. 1, 2007, pages 43 - 51, XP008137566 *
TAMIO TERAMOTO; NAKAYAMA SHOTEN, LIFESTYLE RELATED DISEASE, 2001, pages 119
THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN NENKAI YOSHISHU, vol. 126, no. 3, 6 March 2006 (2006-03-06), pages 21 *
THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN NENKAI YOSHISHU, vol. 127, no. 4, 5 March 2007 (2007-03-05), pages 6 *
TOMODA ET AL., J. ANTIBIOT., vol. 47, 1994, pages 148 - 153
TOMODA, H. ET AL.: "Pyripyropenes, novel ACAT inhibitors produced by Aspergillus fumigatus IV. Structure elucidation of pyripyropenes M to R", JOURNAL OF ANTIBIOTICS, vol. 49, no. 3, 1996, pages 292 - 298, XP008137616 *
UELMEN ET AL., J. BIOL. CHEM, vol. 270, 1995, pages 26192 - 26201

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010150739A1 (ja) * 2009-06-23 2010-12-29 学校法人北里研究所 Ａｃａｔ２阻害活性を示す水酸基含有ピリピロペン誘導体
WO2011122468A1 (ja) 2010-03-31 2011-10-06 学校法人北里研究所 Ａｃａｔ２阻害活性を示す代謝酵素に安定なピリピロペン誘導体
CN102947313A (zh) * 2010-03-31 2013-02-27 学校法人北里研究所 对表现ACAT2抑制活性的代谢酶稳定的啶南平（Pyripyropene）衍生物
JP5592482B2 (ja) * 2010-03-31 2014-09-17 学校法人北里研究所 Ａｃａｔ２阻害活性を示す代謝酵素に安定なピリピロペン誘導体
US9187492B2 (en) 2010-03-31 2015-11-17 School Juridical Person Kitasato Institute Pyripyropene derivative having ACAT2 inhibiting activity and stable to metabolizing enzymes
WO2011148886A1 (ja) 2010-05-24 2011-12-01 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 有害生物防除剤
EP2567959A1 (en) 2011-09-12 2013-03-13 Sanofi 6-(4-Hydroxy-phenyl)-3-styryl-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP2014144922A (ja) * 2013-01-28 2014-08-14 Kitasato Institute Ａｃａｔ２阻害活性を示すピリピロペンａ構造簡略型誘導体
US9856478B2 (en) 2013-10-30 2018-01-02 Trustees Of Dartmouth College Method for selectively inhibiting ACAT1 in the treatment of obesity, metabolic syndrome, and atherosclerosis
WO2015198966A1 (ja) * 2014-06-24 2015-12-30 学校法人北里研究所 コレステロールアシル転移酵素アイソザイム２（ａｃａｔ２）阻害活性を有する新規医薬化合物
JP2016008191A (ja) * 2014-06-24 2016-01-18 学校法人北里研究所 コレステロールアシル転移酵素アイソザイム２（ａｃａｔ２）阻害活性を有する新規医薬化合物
US9896456B2 (en) 2014-06-24 2018-02-20 School Juridical Person Kitasato Institute Pharmaceutical compound having inhibitory activity against cholesterol acyltransferase isozyme 2 (ACAT2)
WO2020063663A1 (zh) * 2018-09-27 2020-04-02 中国科学院上海药物研究所 一类三环类似物、其制备方法和用途
CN110950881A (zh) * 2018-09-27 2020-04-03 中国科学院上海药物研究所 一类三环类似物、其制备方法和用途
JPWO2021153570A1 (ja) * 2020-01-27 2021-08-05
WO2021153570A1 (ja) * 2020-01-27 2021-08-05 学校法人北里研究所 プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤及びその医薬用途
JP7430869B2 (ja) 2020-01-27 2024-02-14 学校法人北里研究所 プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型（ｐｃｓｋ９）阻害剤及びその医薬用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP2228376A1 (en) 2010-09-15
EP2228376A4 (en) 2011-10-19
CN101965352A (zh) 2011-02-02
US20110184173A1 (en) 2011-07-28
EP2228376B1 (en) 2015-06-03
BRPI0821921A2 (pt) 2015-06-16
JPWO2009081957A1 (ja) 2011-05-06
US8519128B2 (en) 2013-08-27
JP5479110B2 (ja) 2014-04-23
CA2710791A1 (en) 2009-07-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2009081957A1 (ja) Acat 2 阻害活性を有するピリピロペン誘導体
US5698527A (en) Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents
KR20010033538A (ko) ω-시클로알킬-프로스타글란딘 Ｅ２ 유도체
CN103539769B (zh) 用作激酶抑制剂和hsp90抑制剂的大环化合物
US5294724A (en) 4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters and a process for their preparation
EP1612208B1 (en) N-phenylarylsulfonamide compound, pharmaceutical composition comprising the compound as active ingredient, synthetic intermediate for the compound and process for its preparation
KR20120038986A (ko) 이환식 화합물 및 이의 의약 용도
WO1997035565A1 (fr) Derives de cetone et usage medicinal
WO1999051587A1 (fr) Derives de thiophene condenses et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif
WO1996020176A1 (fr) Derives d&#39;huperzine a, leur preparation et leur emploi
EP2669280B1 (en) Bicyclic compound and use thereof for medical purposes
CA2768814A1 (en) Indole derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof
JP5554330B2 (ja) Ａｃａｔ２阻害活性を示す水酸基含有ピリピロペン誘導体
JP5592482B2 (ja) Ａｃａｔ２阻害活性を示す代謝酵素に安定なピリピロペン誘導体
WO2007018193A1 (ja) 新規セルコスポラミド誘導体
WO2001062708A1 (fr) Derives d&#39;acide benzoique, procede de production desdits derives, et medicament contenant ces derives comme principe actif
JP6773035B2 (ja) Ｅｐ２アゴニスト活性を有する化合物
CN110563631B (zh) 一种抑制ido的化合物及其应用
JP2014144922A (ja) Ａｃａｔ２阻害活性を示すピリピロペンａ構造簡略型誘導体
AU2014226533A1 (en) Isohexide monotriflates and process for synthesis thereof
ES2287310T3 (es) Derivados de c-2&#39; metilados de paclitaxel para usar como agentes antitumorales.
CA2192460A1 (en) Cyclobut-3-ene-1,2-dione derivatives as smooth muscle relaxants
EP1988087A1 (en) Novel 5-cyano-prostacyclin derivatives and their use as agents for the treatment of autoimmune diseases
JP4461772B2 (ja) フェノール化合物からなる抗酸化剤
AU726730B2 (en) Delta 12,13-iso-taxol analogs, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200880127445.9

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08864334

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009547119

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2710791

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008864334

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12810545

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0821921

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20100624