KR20040072697A - 피롤리돈 카르복사미드 - Google Patents

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KR20040072697A
KR20040072697A KR10-2004-7010431A KR20047010431A KR20040072697A KR 20040072697 A KR20040072697 A KR 20040072697A KR 20047010431 A KR20047010431 A KR 20047010431A KR 20040072697 A KR20040072697 A KR 20040072697A
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길러토마스
슈발름귄터
슈테거마티아스
힐페르트쿠르트
발덴아이레올리버
브로이폴커
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 피롤리돈 카르복사미드, 하기 화학식 (I)의 염기성 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 하기 화학식 (I)의 산성 화합물과 염기의 제약학적으로 허용 가능한 염, 하이드록시기 또는 카르복시기를 함유하고 하기 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 에스테르, 및 그들의 수화물(hydrate) 또는 용매 화합물(solvate)에 관한 것으로서, 본 발명의 화합물은 신경펩티드 Y(NPY: neuropeptide Y)와 신경펩티드 수용체 서브타입 중 1종(NPY-Y5)과의 상호 작용을 억제하며, 특히 관절염(arthritis), 당뇨병(diabetes), 특히 섭식 장애(eating disturbances) 및 비만증의 방지 및 치료에 적합하다:
(상기 화학식 (I)에서, 상기 R2는 하기 화학식 (a) 또는 화학식 (b)의 기이고, 상기 R5는 페닐기, 헤테로알킬기, 아릴옥시기, 알콕시기, 알카노일기 또는 -NR6R7이고, 상기 R1, X, R3, R4, R6및 R7은 본 발명의 상세한 설명 및 청구항에 정의된 바와 동일함:
).
본 발명에 따른 화합물은 공지된 방법에 따라 생성될 수 있으며, 생약 투여 제형(galenic administration form)으로 전환될 수 있다.

Description

피롤리돈 카르복사미드 {PYRROLIDONE CARBOXAMIDES}
화학식 I의 피롤리돈 카르복사미드는 적어도 1종의 비대칭 탄소 원자를 함유하기 때문에, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체와 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 또는 적절하다면 선택적으로 순수한 부분입체 이성질체(diastereomer), 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라세미체 또는 부분입체이성질성 라세미체의 혼합물로서 존재할 수 있다.
WO 제01/07409호 공개공보에는 일반식이 상기 화학식 I와 부분적으로 겹치는 카르바졸 유도체에 대해 기재되어 있으나, 상기 공보에서는 상기 화학식 I의 단독 화합물에 대해서 별도로 기재되어 있지 않고, 아울러, 화학식 I의 화합물을 목적으로 한다는 지시가 되어 있지 않다.
본 발명은 피롤리돈 카르복사미드 유도체에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 피롤리돈 카르복사미드, 하기 화학식 I의 염기성 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 하기 화학식 I의 산성 화합물과 염기의 제약학적으로 허용 가능한 염, 하이드록시기 또는 카르복시기를 함유하는 하기 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 에스테르, 및 그들의 수화물(hydrate) 또는 용매 화합물(solvate)에 관한 것이다:
(상기 화학식 I에서,
상기 R1은 페닐 라디칼에서 알킬기, 알콕시기, 디알킬아미노기, 할로겐기 또는 트리플루오로메틸기, 벤질기, 페닐에틸기 또는 α-하이드록시페닐에틸기로 선택적으로 모노치환 또는 디치환된 페닐기; 나프틸기 또는 나프틸메틸기; 티에닐-, 푸릴-, 피리딜-, 1-알킬피롤리딘-2-일-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노-알킬기; 또는 선택적으로 벤젠 고리에 융합되어 있을 수 있는 사이클로알킬기이고;
상기 R2는 하기 화학식 (a) 또는 화학식 (b)의 라디칼임:
(상기 화학식 (a) 및 화학식 (b)에서,
상기 X는 -CH2-, -CO-, -O- 또는 -NR3-이고;
상기 R3는 수소 또는 알킬기이고;
상기 R4는 수소 또는 알콕시기이고;
상기 R5는 페닐기, 헤테로알킬기, 아릴옥시기, 알콕시기, 알카노일기 또는 -NR6R7이고;
상기 R6는 수소, 알킬기, 아랄킬기, 사이클로알킬알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기이고;
상기 R7는 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬기, 하이드록시알킬기 또는 아실기임)).
앞서 정의한 화합물은 신규한 것으로서, 가치 있는 약역학적 특성을 포함한다는 점에서 차이가 있다. 본 발명의 화합물은 신경펩티드 Y(NPY: neuropeptide Y)와 신경펩티드 수용체 서브타입 중 1종(NPY-Y5)과의 상호 작용을 억제하며, 특히 관절염(arthritis), 당뇨병(diabetes), 특히 섭식 장애(eating disturbances) 및 비만증의 방지 및 치료에 적합하다.
본 발명은 치료 활성이 있는 전술한 화합물, 상기 화합물의 제조 방법 및 중간체(intermediate), 상기 화합물을 1종 이상 포함하는 제약(pharmaceuticals) 및 관절염, 당뇨병, 특히 섭식 장애 및 비만증의 방지 및 치료를 위한, 또는 해당 제약의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 상세한 설명에서, 용어 "알킬기"는 그 자체적으로 또는 조합형에서 1개 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 이러한 라디칼을 예시하면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 이성질 펜틸기(isomeric pentyl), 이성질 헥실기 및 이성질 옥틸기를 들 수 있고, 특히 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기 등이 바람직하다.
용어 "사이클로알킬기"는 그 자체적으로 또는 조합형에서 3개 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어, 메틸기와 같은 알킬기로 치환되어 있을 수도 있고, 벤젠 고리에 융합되어 있을 수도 있는 환형 포화 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 이와 같이, 선택적으로 알킬기로 치환된 사이클로알킬기를 예시하면 사이클로프로필기, 메틸사이클로프로필기, 디메틸사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 메틸사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 메틸사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 메틸사이클로헥실기, 디메틸사이클로헥실기, 사이클로헵틸기 및 사이클로옥틸기를 들 수 있고, 벤젠 고리에 융합되어 있는 사이클로알킬 라디칼을 예시하면 1-인다닐, 2-인다닐 등을 들 수 있다.
용어 "하이드록시알킬기"는 그 자체적으로 또는 조합형에서 1개 또는 2개의 수소 원자, 바람직하게는 1개의 수소 원자가 하이드록시기로 치환되어 있는, 전술한 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
용어 "알콕시기"는 그 자체적으로 또는 조합형에서 산소 브릿지(oxygen bridge)를 통해 결합되어 있는, 전술한 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다. 이러한 알콕시키를 예시하면 메톡시기, 에톡시기 등을 들 수 있다.
용어 "알카노일기"는 그 자체적으로 또는 조합형에서 CO 브릿지를 통해 결합되어 있는, 전술한 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 이러한 알카노일기를 예시하면 아세틸기, 3-메틸부티릴기, 2,2-디메틸프로피오닐기 등을 들 수 있다.
용어 "아릴기"는 그 자체적으로 또는 조합형에서 4개 이하의, 바람직하게는 1개 내지 3개의, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 페닐기 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 나타낸다. 상기 치환체를 예시하면 알킬기, 하이드록시알킬기, 알콕시기, 알콕시알킬기, 니트로기, 플루오로기, 브로모기, 클로로기, 하이드록시기, 디알킬아미노기 등을 들 수 있다. 특히, 상기 치환체로는 알킬기 및 알콕시기가 바람직하다. 이러한 아릴기를 예시하면 페닐기, 메틸페닐기, 디메틸페닐기, 에틸페닐기, 이소프로필페닐기, 메톡시페닐기, 메톡시메틸페닐기, 디메틸아미노페닐기, 페닐아미노페닐기 등을 들 수 있다.
용어 "아랄킬기"는 그 자체적으로 또는 조합형에서 적어도 1개의 수소 원자가, 알킬기 또는 알콕시기와 같은 1개 이상의 치환체를 가질 수 있는 아릴기, 전술한 바와 같이, 특히 페닐기 또는 나프틸기로 치환되어 있는 전술한 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
용어 "헤테로아릴기"는 그 자체적으로 또는 조합형에서, 질소, 산소 및 황으로부터 서로 독립적으로 선택되는 1개 내지 4개의, 바람직하게는 1개 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 10원환(員環), 바람직하게는 5 내지 6원환의 방향족 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 이러한 헤테로아릴기를 예시하면, 피리딜기, 피리미디닐기, 티아졸릴기, 티오페닐기, 푸라닐기, 테트라졸릴기, 카르바졸릴기 등을 들 수 있다. 상기 헤테로아릴기는 주로 알킬기, 알콕시기, 아미노기 또는 아릴기인 적절한 치환체로 치환, 적절하게는 모노치환, 디치환 또는 트리치환될 수 있다. 이처럼 적절한 치환체로 치환된 헤테로아릴기를 예시하면 2-피리딜기, 2-티에닐기, 4,6-디메틸-2-피리미디닐기 등을 들 수 있다.
용어 "아실기"는 단독으로 또는 조합형에서 전술한 바와 같은 알카노일기, 또는 CO 브릿지를 통해 결합되어 있는 사이클로알킬기, 아릴기, 아랄킬기 또는 헤테로아릴기 나타낸다. 이러한 아실기를 예시하면 사이클로프로판카르보닐기, 벤조일기, 페닐아세틸기, 2-메톡시벤조일기, 4-메톡시벤조일기, 3-플루오로벤조일기, 벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐기, 푸란-2-카르보닐기 외에도 아세틸기, 3-메틸부티릴기 및 2,2-디메틸프로피오닐기를 들 수 있다.
용어 "제약학적으로 허용 가능한 염"은 유리 염기(free base) 또는 유리 산의 생물학적 효과와 특성을 저해하지 않고, 생물학적으로 또는 기타 다른 면에서 바람직한 염을 칭한다. 이러한 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산 등과 같은, 바람직하게는 염산과 같은 무기산을 이용하거나, 또는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 타타르산, 살리실산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산을 이용하여 유리 염기로부터 형성된다. 상기 유리 산은 무기 염기 또는 유기 염기와 함께 형성할 수 있다. 유리 산과 무기 염기와의 염으로는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염 및 마그네슘염 등의 바람직하나, 전술한 염에 제한되지 않는다.유리 산과 유기 염기와의 염으로는 1차 아민, 2차 아민 및 3차 아민과의 염, 자연적으로 발생한 모든 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민과의 염, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지와의 염이 바람직하나 전술한 염에 제한되지 않으며, 상기 아민을 예시하면 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 리신(lysine), 아르기닌(arginine), N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리아민 수지 등을 들 수 있다. 아울러, 화학식 I의 화합물은 쯔비터 이온(zwitterion)으로서 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 하이드록시기 또는 카르복시기를 포함하는 에스테르로서, 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 에스테르를 포함한다. "제약학적으로 허용 가능한 에스테르"란, 화학식 I의 화합물에서의 해당 작용기가 체내에서 활성형으로 다시 재전환되는 에스테르를 형성하도록 유도된 것을 의미한다. 한편, COOH기는 에스테르화될 수 있다. 이러한 특성을 갖는 적절한 에스테르를 예시하면 알킬에스테르 및 아랄킬에스테르를 들 수 있다. 상기 특성을 갖는 에스테르로는 (R/S)-1-[(이소프로폭시카르보닐)옥시]에틸에스테르 외에도 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 부틸에스테르 및 벤질에스테르가 바람직하다. 특히, 본 발명에서는 에틸에스테르 및 이성질 부틸에스테르가 바람직하다. 또한, OH기가 에스테르화될 수 있다. 이처럼 생리학적으로 허용 가능하고 대사적으로 불안정한 에스테르를 예시하면 에톡시메틸에스테르, 메틸티오메틸에스테르 및 피발로일옥시메틸에스테르 및 이와 유사한 에스테르를 들 수 있다.
상기 화학식 I에서 R1로서는 페닐, 4-톨릴, 2,5-디메틸페닐, 2-이소프로필페닐, 3-메톡시페닐, 2-메틸-5-메톡시페닐, 벤질, 2-페닐에틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(2-티에닐)에틸, 2-인다닐 및 2-모르폴리노에틸이 바람직할 수 있다. 그 외에, 상기 R1로서, 2-나프틸, 나프탈렌-1-일메틸, 4-디메틸아미노페닐, 2-피롤리딘-1-일에틸, 1-메틸-피롤리딘-2-일에틸, 4-이소프로필페닐 및 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐 외에도, 사이클로헵틸, 2-하이드록시-2-페닐에틸, 2-티에닐메틸, 2-푸라닐메틸, 4-클로로벤질, 3-플루오로페닐, 2-클로로벤질 및 2,4-디메톡시벤질이 바람직할 수 있다.
특히, 상기 R1로서는 2,5-디메틸페닐, 2-이소프로필페닐 및 2-메틸-5-메톡시페닐이 바람직할 수 있다.
상기 화학식 I에서 R2로서는 바이페닐-4-일, 4-메톡시페닐, 4-페녹시페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-디에틸아미노페닐, 4-페닐아미노페닐, 4-[N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)아미노]페닐, 4-(N-에틸-N-이소프로필아미노)페닐, 4-N-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노페닐, 4-[N-에틸-N-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]페닐, 4-[N-메틸-N-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]페닐, 4-아세틸페닐, 9H-플루오렌-2-일, 9-옥소-9H-플루오렌-2-일 및 9-에틸카르바졸-3-일이 바람직할 수 있다. 그 외에, 상기 R2로서, 바이페닐-3-일, 9H-플루오렌-1-일기, 2-메톡시디벤조푸란-3-일, 4-(N-이소프로필-N-페닐아미노)페닐, 4-(N-벤질-N-페닐아미노)페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-벤조일아미노페닐, 4-페닐아세틸아미노페닐, 4-[(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)아미노]페닐 및 4-(4-메톡시벤조일아미노)페닐 외에도, 4-(N-에톡시카르보닐메틸-N-페닐아미노)페닐, 4-(N-에틸-N-페닐아미노)페닐, 4-(N-메틸-N-페닐아미노)페닐, 4-(N-사이클로프로필메틸-N-페닐아미노)페닐, 4-(N-이소부틸-N-페닐아미노)페닐, 4-(2-메톡시벤조일아미노)페닐, 4-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)페닐, 4-(3-메틸부티릴아미노)페닐, 4-(사이클로프로판카르보닐아미노)페닐, 4-(3-플루오로벤조일아미노)페닐 및 4-[(푸란-2-카르보닐)아미노]페닐이 바람직할 수 있다.
특히, 상기 R2로서는 9-에틸-9H-카르바졸-3-일, 4-[N-에틸-N-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]페닐, 4-[N-메틸-N-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]페닐, 4-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]페닐, 4-페닐아미노페닐, 4-디에틸아미노페닐, 4-(N-에틸-N-이소프로필아미노)페닐, 4-(N-에톡시카르보닐메틸-N-페닐아미노)페닐, 4-(N-에틸-N-페닐아미노)페닐, 4-(N-메틸-N-페닐-아미노)페닐 및 2,4-디메톡시벤질이 바람직할 수 있다.
상기 화학식 I의 대표적인 화합물을 예시하면 하기와 같다:
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(4-디에틸아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-(2-티오펜-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(4-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-티오펜-2-일메틸피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-푸란-2-일메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac.N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac.N-[4-(에틸이소프로필아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. 에틸[(4-{[1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)페닐아미노]아세테이트;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-사이클로헵틸-5-옥소-피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[에틸-(2-하이드록시에틸)아미노]페닐}-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac.N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드;
rac.N-[4-(이소프로필페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac.N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(메틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(메틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(4-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(바이페닐-4-일)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(이소프로필페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-5-옥소-1-m-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. 에틸[(4-{[1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)페닐아미노]아세테이트;
rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드; 및
rac.N-[4-(이소부틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드.
그 외에도, 바람직한 화학식 I의 화합물을 예시하면 하기와 같다:
rac.N-[4-(2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(4-디메틸아미노페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드; 및
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노페닐]-1-(4-디메틸아미노페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 화학식 Ⅲ(하기 도식 참조)의 피롤리돈카르복시산을 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 하기 화학식 Ⅲ에서 R1은 앞서 설명한 바와 같거나, 또는 그들의 반응성 유도체를 나타내고, 화학식 Ⅳ에서 아민과 함께 있는 R2는 앞서 설명한 바와 같거나, 또는 그들의 반응성 유도체를 나타낸다. 본 발명에 따라 얻어지는 라세미체와 같은 임의의 입체 이성질체 혼합물은 바람직하다면 통상의 방법을 이용하여 분해될 수 있다.
화학식 Ⅲ의 해당 피롤리돈카르복시산을 제조하기 위해서는, 예를 들면, 별도의 언급이 없는 경우 앞서 설명한 바와 같은 의미의 하기 도식에 나타난 치환체 및 표시에 따라 과정을 수행하여 제조할 수 있으며, 이 제조 과정은 물, 디옥산, 에탄올 등과 같은 용매 내에 아닐린 등과 같은 화학식 Ⅱ의 아민을 고온에서 이타콘산과 반응시키는 단계를 포함한다(Buzas et al., Chim Ther 7, 398-403, 1972).
도식
화학식 Ⅰ의 화합물은 화학식 Ⅲ의 피롤리돈카르복시산을 화학식 Ⅳ의 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 때, 화학식 Ⅲ의 피롤리돈카르복시산을 톨루엔과 같이 적절한 용매 내에서 SOCl2또는 POCl3와 같은 할로겐화제(halogenating agent)를 이용하여 해당 산 클로라이드로 적절히 전환시킨다. 그런 다음, 화학식 Ⅲ의 피롤리돈카르복시산의 반응성 유도체를 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매 내에서 화학식 Ⅳ의 아민과 반응시킨다.
다른 제조 방법에서는 화학식 Ⅲ의 피롤리돈카르복시산을 추가적으로 EDC, DCC 또는 BOP와 커플링제의 존재 하에 DMF와 같은 용매 내에서, 적절한 경우에는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 화학식 Ⅳ의 아민과 반응시킨다.
또한, 상기 화학식 I에서 상기 R2가 상기 화학식 (b)의 라디칼이고, 상기 R5가 -NR6R7이고, 상기 R7이 아실기인 경우의 화합물은, 예를 들면, 아세틸 클로라이드, 이소발레릴 클로라이드, 사이클로프로필카르보닐 클로라이드, 벤조일 클로라이드, 페닐아세틸 클로라이드, 2-메톡시벤조일 클로라이드, 피페로닐로일 클로라이드, 피발로일 클로라이드, 4-메톡시벤조일 클로라이드 또는 3-플루오로벤조일 클로라이드 등을 이용하여, 상기 R7이 수소인 해당 화합물, 예를 들면, rac. N-(4-아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 아실화함으로써 제조할 수 있다.
화학식 Ⅲ의 피롤리돈카르복시산은 다만 몇 종만이 공지되어 있기 때문에, 상기 피롤리돈카르복시산은 원래 알려져 있는 방법에 따라, 또는 동 기술 분야의 모든 당업자들이 알고 있는 방법, 예를 들면, 전술한 방법(Buzas et al., Chim Ther 7, 398-403, 1972)에 따라 제조될 수 있으며, 이하의 몇 가지 실시예는 화학식 Ⅲ의 피롤리돈카르복시산의 특별한 제조 방법과 관련된 정보를 포함한다.
아울러, 화학식 Ⅳ의 아민 중 몇 종은 알려져 있는 것이거나, 원래 알려진 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이하의 몇 가지 실시예는 화학식 Ⅳ의 아민의 특별한 제조 방법과 관련된 정보를 포함한다.
화학식 Ⅲ 및 화학식 Ⅳ에 따른 개시 화합물들에서와 마찬가지로, 화학식 Ⅳ에 따른 니트로 전구체 역시 신규한 화합물로서, 본 발명의 주제 화합물의 일부이다. 특히, 본 발명에 따른 주제 화합물의 일부로서, 화학식 Ⅳ로 표시되는 화합물 및 그의 니트로 전구체를 예시하면,
에틸[(4-니트로페닐)페닐아미노]아세테이트;
에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]아세테이트;
사이클로프로필메틸(4-니트로페닐)페닐아민;
N-사이클로프로필메틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민;
이소부틸(4-니트로페닐)페닐아민;
N-이소부틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민;
에틸[(4-니트로페닐)페닐아미노]펜타노에이트;
에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]펜타노에이트;
벤질(4-니트로페닐)페닐아민; 및
N-벤질-N-페닐페닐렌-1,4-디아민을 들 수 있고,
본 발명에 따른 주제 화합물의 일부로서 화학식 Ⅲ의 화합물을 예시하면, 하기의 것을 들 수 있다:
rac. 1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산;
rac. 1-나프탈렌-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산;
rac. 1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산;
rac. 5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복시산;
rac. 1-사이클로헵틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산;
rac. 1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산;
rac. 5-옥소-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)피롤리딘-3-카르복시산;
rac. 1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산; 및
rac. 1-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산
을 들 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르는 신규한 화합물로서, 제약학적으로 가치 있는 특성을 갖는다. 특히, 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르는 신경펩티드 Y(NPY)와 신경펩티드 수용체 서브타입 중 1종(NPY-Y5)과의 상호 작용을 억제한다. 상기 NPY는 췌장 폴리펩티드군에 속해 있으며 조절성이 있는 36개의 아미노산 펩티드이다. NPY는 중추 신경계 및 말초 신경계에 가장 넓게 분포한 신경펩티드로서, 영양 섭취, 불안, 우울증, 하루 주기 리듬(circadian rhythm), 성기능, 생식, 기억 기능, 편두통, 통증, 간질 경련(epileptic seizures), 혈압, 뇌출혈, 쇼크(shock), 수면 장애, 설사 등에 현저하고 복합적인 효과를 나타낸다.
이 NPY는 이성질 집단인 적어도 5개의 NPY 수용체 서브타입, 즉, Y1∼Y5와 상호 작용하여, G-프로틴을 이용하여 아데닐산 사이클라제(adenylate cyclase)를 활성화한다. 가장 탁월한 효과 중 하나는 척추 동물(vertebrates)에서의 영양 섭취 유도 효과이다. 각각의 NPY 수용체들의 선택적 활성와 및 억제와 관련한 최근의 조사를 통해, 식욕 유도 신호를 초래하는 것이 주로 NPY 수용체임이 밝혀졌다.
비만증은 산업 사회에서 중요한 문제로서 증가하고 있다. 이러한 비만증은 인슐린 비의존성 당뇨병(제2형 당뇨병), 고혈압, 심장 동맥 질환(coronary disease of the heart), 이상지혈증(dyslipidemia) 등과 같은 다양한 질환과 연관이 있으며, 비만증을 앓고 있는 개체의 수명 및 삶의 질에 영향을 끼친다. 따라서, 식습관에 영향을 끼치는 제약 물질이 필요한 실정이다. 상기 NPY-Y5 수용체는 해당 약리 매개 작용을 위한 목표일 수 있다. 이러한 수용체를 억제하는데는 저분자량 화합물을 이용함으로써, 상기 질환들을 방지 또는 치료할 수 있다.
상기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르는 신경펩티드 Y와 신경펩티드 Y5 수용체 서브타입과의 상호 작용을 억제하는 특성 때문에, 관절염, 당뇨병, 특히 섭식 장애 및 비만증의 방지 및 치료에 적합하다.
하기의 방법을 이용함으로써, 본 발명에 따른 신규한 화합물의 가치 있는 약역학적 특성이 나타날 수 있다.
마우스의 NPY-Y5 수용체 cDNA 클로닝
공개된 서열을 기준으로 주문된 것으로서, Pfu DNA 폴리머라제(Stratagene)를 이용하여 특수 프라이머(primer)를 이용하여 마우스의 뇌 cDNA로부터 마우스의 NPY-Y5(mNPY-Y5) 수용체 코딩을 포함하는 전체 길이의 cDNA를 증폭시켰다. EcoRI 및 XhoI 제한 부위를 이용하여 그 증폭 산물을 포유류의 발현 벡터 pcDNA3에 서브클로닝하였다. 양성 클론을 시퀀싱하였고, 공개된 서열을 포함하는 클론을 안정된 세포 클론을 제조하기 위해 선별하였다.
안정한 트랜스펙션(stable transfection)
제조자 설명서에 따라, 리포펙타민 시약(Gibco BRL)을 이용하여 인간의 배아 신장 293(HEK293) 세포를 10 ㎍의 mNPY5 DNA와 함께 트랜스펙션하였다. 트랜스펙션 2일 후, 제네티신 선별(1 ㎎/㎖)을 시작하여, 여러 개의 안정한 클론을 분리하였다. 이들 클론 중 하나를 이용하여 약리학적 특성을 확인하였다.
라디오리간드 경쟁 결합
마우스의 재조합 NPY-Y5 수용체(mNPY-Y5)를 발현시킨 인간의 배아 신장 세포(HEK293)를 저장성 Tris 완충액(5 mM, pH 7.4, 1 mM MgCl2) 내에서 3회에 걸쳐 냉동/해동시켜 파괴한 다음, 이들을 균질화하여 72000 G에서 15분간 원심분리하였다. 25 mM의 MgCl2, 250 mM의 수크로오즈, 0.1 mM의 페닐메틸설포닐 플루오라이드 및 0.1 mM의 1,10-페난트롤린을 포함하는 Tris 완충액(pH 7.4)으로 그 침전물을 2회 세척하고, 이어서 상기와 동일한 완충액에 재현탁시켜 -80℃에서 일부를 저장했다. 그리고, 표준 물질로서 BSA(bovine serum albumin)를 이용하는 Lowry법에 따라서 프로틴을 정량하였다.
5 ㎍의 프로틴, 100 pM125I 표지 펩티드 YY(PYY) 및 미표지 테스트 화합물을 함유하는 증가량의 DMSO 용액을 포함하는 10 ㎕의 DMSO 용액, 250 ㎕의 25 mM Hepes 완충액(pH 7.4, 2.5 mM의 CaCl2, 1 mM의 MgCl2, 1%의 BSA 및 0.01%이 소듐 아자이드) 내에서 경쟁 결합 분석을 수행하였다. 22℃에서 1시간 동안 배양한 뒤, 글래스 화이버 필터를 이용하여 결합된 리간드를 미결합 리간드로부터 분리하였다. 1 μM의 미표지 PYY의 존재 하에 비특이적 결합을 측정하였다. 특이적 결합은 전체 결합과 비특이적 결합 간의 차로 정의된다. IC50수치는 50%의125I-표지의 신경펩티드 Y를 나타내는 대항제의 농도로서 정의된다. 이 농도는 선형 회귀 분석법을 통한 결합 수치의 로짓/로그(logit/log) 변환에 따라 측정된다.
전술한 테스트에서 본 발명에 따른 바람직한 화합물은 IC50수치가 1000 nM 미만으로 나타났으며, 특히 바람직한 화합물의 IC50수치는 100 nM 미만, 더욱 바람직한 화합물의 IC50수치는 50 nM 미만을 나타내었다.
테스트 화합물로서 화학식 Ⅰ의 대표적인 화합물을 이용하여, 전술한 테스트를 통해 얻은 결과를 하기 표에 나타낸다.
화합물 NPY5
IC50(μM)
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드 0.003
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.008
rac. N-(4-디에틸아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.009
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-(2-티오펜-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드 0.010
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(4-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.010
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-티오펜-2-일메틸피롤리딘-3-카르복사미드 0.010
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-푸란-2-일메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.010
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.010
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.010
rac. N-[4-(에틸이소프로필아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.010
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드 0.012
rac. 에틸 [(4-{[1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)페닐아미노]아세테이트 0.013
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-사이클로헵틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.015
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.015
화합물 NPY5
IC50(μM)
rac. N-{4-[에틸-(2-하이드록시에틸)아미노]페닐}-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.016
rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.017
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.020
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.020
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.020
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.020
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드 0.021
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.022
rac. N-[4-(이소프로필페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.022
rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.023
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드 0.024
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.025
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.026
rac. N-[4-(메틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.026
rac. N-[4-(메틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.020
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(4-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.030
화합물 NPY5
IC50(μM)
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.030
rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.030
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리돈-3-카르복사미드 0.030
rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.030
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.031
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.032
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드 0.032
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.032
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.033
rac. N-(바이페닐-4-일)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.034
rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.034
rac. N-[4-(이소프로필페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.034
rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.041
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.041
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.044
rac. N-(4-이소프로필페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.045
rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.045
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.046
rac. 에틸 [(4-{[1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)페닐아미노]-아세테이트 0.046
rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.047
화합물 NPY5
IC50(μM)
rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.049
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.01
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드 0.03
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 0.02
동 기술 분야의 당업자들에게 공지된 방법을 이용하여, 본 발명에 따른 화합물을 투여에 적합한 제형으로 제조할 수 있다. 이러한 투여 제형을 예시하면, 정제, 락커화 정제(lacquered tablet), 당코팅 정제(sugar-coated tablet), 캡슐제, 주사 용액 등을 들 수 있다. 이러한 약제의 제형을 제조하는데 적합한 부형제 및 보조 물질은 전술한 바와 같이 동 기술 분야의 당업자들에게 공지된 방법을 이용할 수 있다. 또한, 이러한 투여 제형은 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물 외에도 추가적으로 약리적으로 활성이 있는 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 투여량 또는 상기 화합물을 포함하는 제형의 투여량은 주치의가 환자의 특별한 필요 사항에 따라 조정할 수 있다. 통상적으로, 환자 체중 ㎏ 당 본 발명에 따른 화합물의 하루 투여량은 0.1 내지 20 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 5 ㎎이다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실시예 1 (R 1 이 페닐기임)
0.5 ㎖의 메틸렌 클로라이드/DMF(9:1) 내에 용해된 20.5 ㎎(0.1 m㏖)의 rac. 5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복시산(Buzas et al., Chim Ther 7, 398-403)을 고상 커플링제(DCC, 1.7 m㏖/g을 로딩)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분간 교반한 다음, 상기 혼합물에 0.5 ㎖의 메틸렌 클로라이드/DMF(9:1) 내에 용해된 13.6 ㎎(0.1 m㏖)의 N,N-디메틸-p-페닐렌디아민을 첨가한 후, 실온에서 철야 교반했다. 그런 다음 그 고체를 여과하고, 여과물을 증발시킨 다음, 그 잔류물을 1 ㎖의 메틸렌 클로라이드 및 메틸이소시아네이트 폴리스티렌(1.8 m㏖/g)(고상 소거제)에 용해시키고, 이어서 상기 용액에 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반한 뒤, 여과하였다. 그리고 나서, 상기 여과물에 트리스(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌(3.4 m㏖/g)을 첨가한 다음, 실온에서 12시간 동안 교반한 뒤, 여과하여 상기 여과물을 증발시켰다. 이렇게 하여 무색의 18 ㎎의 rac. N-(4-디메틸아미노페닐)-5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드를 얻었다. MS(M+H) 324.3, MS(M-H) 322.5.
실시예 2 (R 1 이 페닐기임)
하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 하기 생성물을 제조하였다:
a) 4-페녹시아닐린으로부터 rac. N-(4-페녹시페닐)-5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 373.3, MS(M-H) 371.4.
b) 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸아민으로부터 rac. N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 369.3.
c) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘으로부터 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 430.3, MS(M-H) 428.5.
d) 2-아미노플루오렌으로부터 rac. N-(9H-플루오렌-2-일)-5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H9) 369.3, MS(M-H) 367.4.
e) 3-아미노바이페닐로부터 rac. N-(바이페닐-3-일)-5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 357.2, MS(M-H) 355.4.
f) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민으로부터 N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 402.3, MS(M-H) 400.5.
g) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘으로부터 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 416.3, MS(M-H) 414.5.
h) N-페닐-1,4-페닐렌디아민으로부터 rac. N-(4-페닐아미노페닐)-5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 372.2, MS(M-H) 370.5.
i) 3-아미노-9-에틸카르바졸로부터 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 398.2, MS(M-H) 396.3.
실시예 3 (R 1 이 벤질기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-벤질-5-옥소-1-피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-벤질-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 444.3, MS(M-H) 442.5.
a2) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-벤질-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 430.4, MS(M-H) 428.5.
a3) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 412.1, MS(M-H) 410.3.
b) Buzas 등에 의해 공개된 프로토콜(Chim Ther 7, 398-403(1972))과 같은 방법으로, 벤질아민 및 이타콘산으로부터 실시예 3a에 필요한 rac. 1-벤질-5-옥소-1-피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다.
실시예 4 (R 1 이 2,5-디메틸페닐기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소-1-피롤리딘-3-카르복시산으로부터하기 생성물을 제조하였다:
a1) 4'-아미노아세토페논을 이용하여 rac. N-(4-아세틸페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드을 제조함, MS(M+H) 351.3, MS(M-H) 349.5.
a2) 3-아미노바이페닐을 이용하여 rac. N-(바이페닐-3-일)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 385.3, MS(M-H) 383.4.
a3) 3-아미노-2-메톡시디벤조푸란을 이용하여 rac. N-(2-메톡시디벤조푸란-3-일)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 429.2, MS(M-H) 427.4.
a4) 2-아미노-9-플루오렌을 이용하여 rac. N-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 411.2, MS(M-H) 409.4.
a5) 2-아미노플루오렌을 이용하여 rac. N-(9H-플루오렌-2-일)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 397.3, MS(M-H) 395.5.
a6) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 458.4, MS(M-H) 456.5.
a7) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 430.4, MS(M-H) 428.5.
a8) N-(4-아미노페닐-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 444.4, MS(M-H) 442.5.
a9) N-페닐-1,4-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 400.3, MS(M-H) 398.5.
a10) N,N-디메틸-p-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-디메틸아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 352.3, MS(M-H) 350.5.
a11) p-메톡시아닐린을 이용하여 rac. N-(4-메톡시페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 339.2, MS(M-H) 337.4.
a12) N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)-p-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-{4-[에틸-(2-하이드록시에틸)아미노]페닐}-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 396.4, MS(M-H) 394.5.
a13) 4-아미노-N-에틸-N-이소프로필아닐린을 이용하여 rac. N-[4-(에틸이소프로필아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 394.4, MS(M-H) 392.5.
a14) 4-아미노-N,N-디에틸아닐린을 이용하여 rac. N-(4-디에틸아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 380.4, MS(M-H) 378.5.
a15) 1-아미노-9-플루오렌을 이용하여 rac. N-(9H-플루오렌-1-일)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 397.3, MS(M-H) 395.5.
a16) 4-아미노바이페닐을 이용하여 rac. N-(바이페닐-4-일)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 385.3, MS(M-H) 383.4.
a17) 에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]아세테이트(실시예 4b2)를 이용하여 rac. 에틸[(4-{[1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)페닐아미노]아세테이트를 제조함, MS(M+H) 486.4, MS(M-H) 484.5.
a18) N-사이클로프로필메틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4c2)을 이용하여 rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 454.15, MS(M-H) 454.5.
a19) N-이소부틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4d2)을 이용하여 rac. N-[4-(이소부틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 456.4, MS(M-H) 454.5.
a20) N-메틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4e2)을 이용하여 rac. N-[4-(메틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 414.3, MS(M-H) 412.5.
a21) 에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]펜타노에이트(실시예 4f2)를 이용하여 rac. 에틸 5-[(4-{[1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)페닐아미노]펜타노에이트를 제조함, MS(M+H) 528.5.
a22) N-벤질-N-페닐-1,4-디아민(실시예 4g2)을 이용하여 rac. N-[4-(벤질페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 490.3, MS(M-H) 488.5.
a23) N-이소프로필-N-페닐-1,4-디아민(실시예 4h2)을 이용하여 rac. N-[4-(이소프로필페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 442.4, MS(M-H) 440.5.
a24) N-에틸-N-페닐-1,4-디아민(실시예 4i2)을 이용하여 rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 428.4, MS(M-H) 426.5.
b) 벤질아민 대신 2,5-디메틸아닐린을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 4a에 필요한 rac. 2,5-디메틸페닐-5-옥소-1-피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다.
b1) 실시예 4a17에 필요한 에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]아세테이트를 하기와 같이 제조하였다:
62 ㎎의 소듐 하이드라이드 분산액(60%) 및 178 ㎕의 에틸 브로모아세테이트에 3 ㎖의 DMF 내 300 ㎎의 4-니트로디페닐아민 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 50℃에서 4시간 동안 다시 교반한 다음, 냉각시켜 3 ㎖의 톨루엔을 이용하여 희석하고, 상기 용액을 여과하였다. 그 여과물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다(펜탄/톨루엔). 이렇게 하여, 179 ㎎의 순수한 에틸[(4-니트로페닐)페닐아미노]아세테이트를 얻었다.
b2) 실시예 4b1에서 얻은 197 ㎎의 에틸[(4-니트로페닐)페닐아미노]아세테이트를 2 ㎖의 메탄올에 용해하고, 이어서 20 ㎎의 팔라듐/차콜(charcoal)을 첨가한다음, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소 첨가 반응시킨다. 그런 다음, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 증발시켜, 173 ㎎의 에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]아세테이트를 얻었다. MS(M+H) 271.1
c1) 에틸 브로모아세테이트 대신 (브로모메틸)사이클로프로판을 이용한 것을 제외하고 실시예 4b1의 방법과 같은 방법으로 사이클로프로필메틸(4-니트로페닐)페닐아민을 제조하였다.
c2) 실시예 4c1에서 얻은 생성물을 이용한 것을 제외하고 실시예 4b2와 같은 방법으로 N-사이클로프로필메틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민을 제조하였다. MS(M+H) 239.3
d1) 에틸 브로모아세테이트 대신 3-브로모-2-메틸프로판을 이용한 것을 제외하고 실시예 4b1과 같은 방법으로 이소부틸(4-니트로페닐)페닐아민을 제조하였다.
d2) 실시예 4d1에서 얻은 생성물을 이용한 것을 제외하고 실시예 4b2와 같은 방법으로 N-이소부틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민을 제조하였다. MS(M+H) 241.3
e1) 에틸 브로모 아세테이트 대신 요오드화메틸을 이용한 것을 제외하고 실시예 4b1과 같은 방법으로 메틸(4-니트로페닐)페닐아민을 제조하였다.
e2) 실시예 4e1에서 얻은 생성물을 이용한 것을 제외하고 실시예 4b2와 같은 방법으로 N-메틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민을 제조하였다. MS(M+H) 199.3
f1) 에틸 브로모아세테이트 대신 에틸 브로모펜타노에이트를 이용한 것을 제외하고 실시예 4b1과 같은 방법으로 에틸[(4-니트로페닐)페닐아미노]펜타노에이트를 제조하였다.
f2) 실시예 4f1에서 얻은 생성물을 이용하여 실시예 4b2와 같은 방법으로 에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]펜타노에이트를 제조하였다. MS(M+H) 313.2
g1) 에틸 브로모아세테이트 대신 벤질 브로마이드를 이용한 것을 제외하고 실시예 4b1과 같은 방법으로 벤질(4-니트로페닐)페닐아민을 제조하였다.
g2) 실시예 4g1에서 얻은 생성물을 이용하여 실시예 4b2와 같은 방법으로 N-벤질-N-페닐페닐렌-1,4-디아민을 제조하였다. MS(M+H) 275.3
h1) 에틸 브로모아세테이트 대신 2-브로모-프로판을 이용한 것을 제외하고 실시예 4b1과 같은 방법으로 이소프로필(4-니트로페닐)페닐아민을 제조하였다.
h2) 실시예 4h1에서 얻은 생성물을 이용한 것을 제외하고 실시예 4b2와 같은 방법으로 N-이소프로필-N-페닐페닐렌-1,4-디아민을 제조하였다. MS(M+H) 227.3
i1) 에틸 브로모아세테이트 대신 브로모에탄을 이용한 것을 제외하고 실시예 4b1과 같은 방법으로 에틸(4-니트로페닐)페닐아민을 제조하였다.
i2) 실시예 4i1에서 얻은 생성물을 이용한 것을 제외하고 실시예 4b2와 같은 방법으로 N-에틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민을 제조하였다. MS(M+H) 213.3
실시예 5 (R 1 이 인단-2-일기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) 3-아미노바이페닐을 이용하여 rac. N-(바이페닐-3-일)-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 397.3, MS(M-H) 395.5.
a2) 3-아미노-2-메톡시디벤조푸란을 이용하여 rac. N-(2-메톡시디벤조푸란-3-일)-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 441.2, MS(M-H) 439.5.
a3) 2-아미노-9-플루오렌온을 이용하여 rac. N-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일)-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 423.2, MS(M-H) 421.4.
a4) 2-아미노플루오렌을 이용하여 rac. N-(9H-플루오렌-2-일)-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 409.3, MS(M-H) 407.5.
a5) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 470.4, MS(M-H) 468.5.
a6) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 442.4, MS(M-H) 440.5.
a7) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 456.3, MS(M-H) 454.5.
a8) N-페닐-1,4-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 412.3, MS(M-H) 410.5.
a9) 1-아미노-9-플루오렌을 이용하여 rac. N-(9H-플루오렌-1-일)-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 409.3, MS(M-H) 407.5.
a10) N-아미노바이페닐을 이용하여 rac. N-(바이페닐-4-일)-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 397.3, MS(M-H) 395.5.
a11) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 438.4, MS(M-H) 436.3.
a12) N,N-디메틸-p-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-디메틸아미노페닐)-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 364.3, MS(M-H) 362.1.
a13) 에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]아세테이트(실시예 3a22를 참조)를 이용하여 rac. 에틸({4-[(1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐)아미노]페닐}페닐아미노)아세테이트를 제조함, MS(M+H) 498.3, MS(M-H) 496.5.
a14) N-사이클로프로필메틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 3a23)을 이용하여 rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 466.4, MS(M-H) 464.5.
a15) N-이소부틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4d2)을 이용하여 rac. N-[4-(이소부틸페닐아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 468.3, MS(M-H) 466.5.
a16) N-메틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4e2)을 이용하여 rac. N-[4-(메틸페닐아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 426.3, MS(M-H) 424.5.
a17) 에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]펜타노에이트(실시예 4f2)를 이용하여 rac. 에틸 5-({4-[(1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐)아미노]페닐}페닐아미노)펜타노에이트를 제조함, MS(M+H) 540.4, MS(M-H) 538.5.
a18) N-벤질-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4g2)을 이용하여 rac. N-[4-(벤질페닐아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 502.3, MS(M-H) 500.5.
a19) N-이소프로필-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4h2)을 이용하여 rac. N-[4-(이소프로필페닐아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 454.4, MS(M-H) 452.5.
a20) N-에틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4i2)을 이용하여 rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 440.3, MS(M-H) 438.5.
b) 벤질아민 대신 인단-2-아민을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 5a에 필요한 rac. 1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다.
실시예 6 (R 1 이 2-나프틸기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac.1-나프탈렌-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) 4-페녹시아닐린을 이용하여 rac. N-(4-페녹시페닐)-1-나프탈렌-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 423.4, MS(M-H) 421.3.
a2) N,N-디메틸-p-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-디메틸아미노페닐)-1-나프탈렌-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 374.3, MS(M-H) 372.5.
b) 벤질아민 대신 2-나프틸아민을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 6a에 필요한 rac. 1-나프탈렌-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다.
실시예 7 (R 1 이 2-이소프로필페닐기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 444.4, MS(M-H) 442.5.
a2) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 458.4, MS(M-H) 456.5.
a3) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 472.2, MS(M-H) 470.5.
a4) N-페닐-1,4-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 414.3, MS(M-H) 412.5.
a5) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 440'.4, MS(M-H) 438.3.
a6) 에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]아세테이트(실시예 3a22)를 이용하여 rac. 에틸[(4-{[1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)페닐아미노]아세테이트를 제조함, MS(M+H) 500.3, MS(M-H) 498.5.
a7) N-사이클로프로필메틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 3a23)을 이용하여 rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 468.4, MS(M-H) 466.5.
a8) N-이소부틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4d2)을 이용하여 rac. N-[4-(이소부틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 470.4, MS(M-H) 468.5.
a9) N-메틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4e2)을 이용하여 rac. N-[4-(메틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 428.4, MS(M-H) 426.5.
a10) 에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]펜타노에이트(실시예 4f2)를 이용하여 rac. 에틸 5-[(4-{[1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)페닐아미노]펜타노에이트를 제조함, MS(M+H) 542.4, MS(M-H) 540.6.
a11) N-벤질-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4g2)을 이용하여 rac. N-[4-(벤질페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 504.3, MS(M-H) 502.5.
a12) N-이소프로필-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4h2)을 이용하여 rac. N-[4-(이소프로필페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 456.4, MS(M-H) 454.5.
a13) N-에틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4i2)을 이용하여 rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 442.4, MS(M-H) 440.5.
b) 벤질아민 대신 이소프로필아민을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 7a에 필요한 rac. 1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다.
실시예 8 (R 1 이 2-페닐에틸기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) 4-페녹시아닐린을 이용하여 rac. N-(4-페녹시페닐)-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 401.3, MS(M-H) 399.5.
a2) N,N-디메틸-p-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-디메틸아미노페닐)-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 352.3, MS(M-H) 350.5.
a3) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 458.4, MS(M-H) 456.5.
a4) 3-아미노바이페닐을 이용하여 rac. N-(바이페닐-3-일)-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 385.2, MS(M-H) 383.4.
a5) 2-아미노-9-플루오렌온을 이용하여 rac. N-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일)-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 411.3, MS(M-H) 409.4.
a6) 2-아미노플루오렌을 이용하여 rac. N-(9H-플루오렌-2-일)-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 397.3, MS(M-H) 395.5.
a7) 4-(아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 430.3, MS(M-H) 428.5.
a8) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 444.3, MS(M-H) 442.5.
a9) N-페닐-1,4-페닐렌디아민을 이용하여 rac.N-(4-페닐아미노페닐)-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 400.3, MS(M-H) 398.5.
a10) 4-아미노바이페닐을 이용하여 rac. N-(바이페닐-4-일)-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 385.4, MS(M-H) 383.4.
a11) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 426.3, MS(M-H) 424.4.
b) 벤질아민 대신 페네틸아민을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 8a에 필요한 rac. 5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다.
실시예 9 (R 1 이 5-메톡시-2-메틸페닐기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 446.4, MS(M-H) 444.5.
a2) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 460.4, MS(M-H) 458.5.
a3) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 474.0, MS(M-H) 472.5.
a4) N-페닐-1,4-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 416.3, MS(M-H) 414.5.
a5) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 442.6, MS(M-H) 440.3.
a6) 에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]아세테이트(실시예 3a22을 참조)를 이용하여 rac. 에틸[(4-{[1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)페닐아미노]아세테테이트를 제조함, MS(M+H) 502.3, MS(M-H) 500.5.
a7) N-사이클로프로필메틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 3a23을 참조)을 이용하여 rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 470.4, MS(M-H) 468.5.
a8) N-이소부틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4d2)을 이용하여 rac. N-[4-(이소부틸페닐아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 472.3, MS(M-H) 470.5.
a9) N-메틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4e2)을 이용하여 rac. N-[4-(메틸페닐아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 430.3, MS(M-H) 428.5.
a10) 에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]펜타노에이트(실시예 4f2)를 이용하여 rac. 에틸 5-[(4-{[1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)페닐아미노]펜타노에이트를 제조함, MS(M+H) 544.5, MS(M-H) 542.6.
a11) N-벤질-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4g2)을 이용하여 rac. N-[4-(벤질페닐아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 506.3, MS(M-H) 504.5.
a12) N-이소프로필-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4h2)을 이용하여 rac. N-[4-(이소프로필페닐아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 458.4, MS(M-H) 456.5.
a13) N-에틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민(실시예 4ie)을 이용하여 rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 444.4, MS(M-H) 442.5.
b) 벤질아민 대신 5-메톡시-2-메틸아닐린을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 9a에 필요한 rac. 1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다.
실시예 10 (R 1 이 모르폴리노에틸기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) 2-아미노플루오렌을 이용하여 rac. N-(9H-플루오렌-2-일)-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 406.4, MS(M-H) 404.5.
a2) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 467.3, MS(M-H) 4465.5.
a3) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-모르폴린-4-일에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 435.5, MS(M-H) 433.3.
b) 벤질아민 대신 4-(2-아미노에틸)모르폴린을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 10a에 필요한 rac. 1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다.
실시예 11 (R 1 이 티엔-2-일에틸기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 5-옥소-1-(2-티오펜-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-5-옥소-1-(2-티오펜-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 436.3, MS(M-H) 434.5.
a2) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-5-옥소-1-(2-티오펜-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 450.3, MS(M-H) 448.4.
a3) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-5-옥소-1-(2-티오펜-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 464.5, MS(M-H) 462.5.
a4) N-페닐-1,4-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-페닐아미노페닐)-5-옥소-1-(2-티오펜-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 406.2, MS(M-H) 404.4.
a5) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-(2-티오펜-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 432.2, MS(M-H) 430.2.
b) 벤질아민 대신 2-티오펜-에틸아민을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 11a에 필요한 rac. 5-옥소-1-(2-티오펜-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다.
실시예 12 (R 1 이 2-피리딘-2-일에틸기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 431.3, MS(M-H) 429.5.
a2) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 445.3, MS(M-H) 443.5.
a3) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 459.3, MS(M-H) 457.5.
a4) N-페닐-1,4-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-페닐아미노페닐)-5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 401.3, MS(M-H) 399.5.
a5) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 427.5, MS(M-H) 425.4.
b) 벤질아민 대신 2-(2-아미노에틸)피리딘을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 12a에 필요한 rac. 5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다.
실시예 13 (R 1 이 p-톨릴기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 416.4, MS(M-H) 414.5.
a2) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 430.4, MS(M-H) 428.4.
a3) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 444.3, MS(M-H) 442.5.
a4) N-페닐-1,4-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-페닐아미노페닐)-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 386.3, MS(M-H) 384.4.
a5) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 412.1, MS(M-H) 410.3.
b) 벤질아민 대신 p-톨루이딘을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 13a에 필요한 rac. 5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다.
실시예 14 (R 1 이 m-메톡시페닐기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 432.2, MS(M-H) 430.5.
a2) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 446.4, MS(M-H) 444.5.
a3) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 460.3, MS(M-H) 458.5.
a4) N-페닐-1,4-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 402.2, MS(M-H) 400.4.
a5) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 428.2, MS(M-H) 426.3.
b) 벤질아민 대신 m-아니시딘을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 14a에 필요한 rac. 1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다.
실시예 15 (R 1 이 사이클로헵틸기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-사이클로헵틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-사이클로헵틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 422.5, MS(M-H) 420.5.
a2) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-사이클로헵틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 436.6, MS(M-H) 434.0.
a3) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-사이클로헵틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 450.6, MS(M-H) 448.6.
a4) N-페닐-1,4-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-사이클로헵틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 392.4, MS(M-H) 390.5.
a5) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-사이클로헵틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 418.5, MS(M-H) 426.3.
b) 벤질아민 대신 사이클로헵틸아민을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의방법과 같이 하여 실시예 15a에 필요한 rac. 1-사이클로헵틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다; MS(M+H) 226.1, MS(M-H) 224.1.
실시예 16 (R 1 이 나프탈렌-1-일메틸기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-나프탈렌-1-일메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-나프탈렌-1-일메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 466.3 MS(M-H) 464.3.
a2) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-나프탈렌-1-일메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 480.4, MS(M-H) 478.5.
a3) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-나프탈렌-1-일메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 494.4, MS(M-H) 492.5.
b) 벤질아민 대신 1-나프틸-메틸아민을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 15a에 필요한 rac. 1-나프탈렌-1-일메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다; MS(M+H) 270.1, MS(M-H) 268.1.
실시예 18 (R 1 이 2-하이드록시-2-페닐에틸기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac.1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥시피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 446.4, MS(M-H) 444.5.
a2) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 460.6, MS(M-H) 458.5.
a3) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 475.6, MS(M-H) 472.5.
a4) N-페닐-1,4-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 416.3, MS(M-H) 414.5.
a5) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 442.6, MS(M-H) 440.3.
b) 벤질아민 대신 2-하이드록시-2-페닐에틸아민을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 18a에 필요한 rac. 1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다; MS(M+H) 250.1, MS(M-H) 248.1.
실시예 18 (R 1 이 m-톨릴기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 5-옥소-1-m-톨릴피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-5-옥소-1-m-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 416.3, MS(M-H) 414.5.
a2) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-5-옥소-1-m-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 430, MS(M-H) 428.5.
a3) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-5-옥소-1-m-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 444.6, MS(M-H) 442.5.
a4) N-페닐-1,4-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-페닐아미노페닐)-5-옥소-1-N-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 386.3, MS(M-H) 384.5.
b) 벤질아민 대신 m-톨루이딘을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 18a에 필요한 rac. 5-옥소-1-m-톨릴피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다; MS(M+H) 220.1, MS(M-H) 218.1.
실시예 19 (R 1 이 2-티에닐메틸기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 5-옥소-1-(2-티에닐메틸)피롤리딘-3-카르복시산(Maybridge)으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-티오펜-2-일메틸피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 418.1, MS(M-H) 416.2.
실시예 20 (R 1 이 2-푸라닐메틸기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-(2-푸라닐메틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산(Maybridge)으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-푸란-2-일메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 406.3, MS(M-H) 404.5.
a2) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-푸란-2-일메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 420.5, MS(M-H) 418.5.
a3) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-푸란-2-일메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 434.6, MS(M-H) 432.5.
a4) N-페닐-1,4-페닐렌디아민을 이용하여 rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-푸란-2-일메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함,MS(M+H) 376.3, MS(M-H) 474.5.
a5) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-푸란-2-일메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 401.9, MS(M-H) 400.1.
실시예 21 (R 1 이 p-클로로벤질기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-(4-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산(Maybridge)으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(4-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 446.1, MS(M-H) 444.1.
실시예 22 (R 1 이 p-디메틸아미노페닐기임)
a) 실시예 1과 같이 수행하고, 적절한 아민을 이용하여 rac. 1-(4-디메틸아미노페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 화학식 Ⅰ의 생성물로 전환시킬 수 있다.
a1) N-(4-아미노페닐)-4,6-디메틸-2-피리미딘아민을 이용하여 rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(4-디메틸아미노페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 445.2, MS(M-H) 443.5.
a2) N-(4-아미노페닐)-N-메틸-4.6-디메틸-2-피리미딘-아민을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(4-디메틸아미노페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 459.4, MS(M-H) 457.5.
b) 벤질아민 대신 N,N-디메틸-p-페닐렌디아민을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 22a에 필요한 rac. 1-(4-디메틸아미노페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다; MS(M+H) 249.1, MS(M-H) 247.1.
실시예 23 (R 1 이 2-피롤리딘-1-일에틸기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 5-옥소-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) N-(4-아미노페닐)-N-에틸-4,6-디메틸-2-피리미딘을 이용하여 rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-5-옥소-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 451.2, MS(M-H) 449.3.
b) 벤질아민 대신 1-(2-아미노에틸)피롤리딘을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 23a에 필요한 rac. 5-옥소-1-(2-피롤리딘-1-에틸)피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다; MS(M+H) 227.1, MS(M-H) 225.1.
실시예 24 (R 1 이 1-메틸피롤리딘-2-일에틸기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 433.4, MS(M-H) 431.3.
b) 벤질아민 대신 2-(2-아미노에틸)-1-메틸피롤리딘을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 24a에 필요한 rac. 1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다; MS(M+H) 241.2, MS(M-H) 239.1.
실시예 25 (R 1 이 4-이소프로필페닐기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-(4-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(4-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 440.4, MS(M-H) 438.3.
b) 벤질아민 대신 4-이소프로필아닐린을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 25a에 필요한 rac. 1-(4-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다; MS(M+H) 248.1, MS(M-H) 246.1.
실시예 26 (R 1 이 3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-(3,5-비스-(트리플루오로메틸)-페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 534.4.
b) 벤질아민 대신 3,5-비스(트리플루오로메틸)아닐린을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 26a에 필요한 rac. 1-(3,5-비스트리플루오로메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다.
실시예 27 (R 1 이 3-플루오로페닐기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 416.1, MS(M-H) 414.2.
b) 벤질아민 대신 3-플루오로아닐린을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 27a에 필요한 rac. 1-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다: MS(M+H) 224.2, MS(M-H) 222.1.
실시예 28 (R 1 이 2-클로로벤질기임)
a) 하기의 아민을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-(2-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산으로부터 하기 생성물을 제조하였다:
a1)3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 446.2, MS(M-H) 444.2.
b) 벤질아민 대신 2-클로로벤질아민을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)의 방법과 같이 하여 실시예 28a에 필요한 rac. 1-(2-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조하였다; MS(M+H) 254.1, MS(M-H) 252.1.
실시예 29 (순수한 거울상 이성질체를 갖는 화합물)
실시예 7a5)에서와 같이 제조된 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를, 용매 구배(n-헥산+0.5% 아세트산/이소프로판올+ 0.5% 아세트산)를 이용하여 LichroCART(R,R) Whelk-01 칼럼 상에서의 HPLC(high performance liquid chromatography)에 의해 하기의 2개의 거울상 이성질체로 분리하였다:
(a)(R)-N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드; 및
(b)(S)-N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드.
실시예 30 (순수한 거울상 이성질체를 갖는 화합물)
하기의 라세미 화합물을 실시예 29의 방법으로 해당 거울상 이성질체로 분리하였다:
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(4-디에틸아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-(2-티오펜-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(4-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-티오펜-2-일메틸피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-푸란-2-일메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac.N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(5-메톡시-2-메틸에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac.N-[4-(에틸이소프로필아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. 에틸 [(4-{[1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)페닐아미노]아세테이트;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-사이클로헵틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[에틸-(2-하이드록시에틸)아미노]페닐}-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac.N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-페닐-피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드;
rac.N-[4-(이소프로필페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac.N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(메틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(메틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(4-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(바이페닐-4-일)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(이소프로필페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-5-옥소-1-m-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. 에틸 [(4-{[1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)페닐아미노]아세테이트;
rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드; 및
rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드.
실시예 31 (R 1 이 2,5-디메틸페닐기임)
a) 0.5 ㎖의 메틸렌 클로라이드 내에 50 ㎎의 rac. N-(4-아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드 용액에 29 ㎕의 Hunig 염기 및 1당량의 하기의 산 클로라이드를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 철야 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 에틸아세테이트/에탄올(8:2)을 사용하여 그 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 각각의 경우에 있어서, 증발된 생성물 분획물은 약 30 ㎎이 얻어졌다. 이 같은 방법을 이용하여 하기의 화합물을 제조했다:
a1) 아세틸 클로라이드를 이용하여 rac. N-(4-아세틸아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 366.3, MS(M-H) 364.4.
a2) 이소발레릴 클로라이드를 이용하여 rac. N-[4-(3-메틸부티릴아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 408.3, MS(M-H) 406.4.
a3) 사이클로프로필카르보닐 클로라이드를 이용하여 rac. N-[4-(사이클로프로판카르보닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 392.3, MS(M-H) 390.4.
a4) 벤조일 클로라이드를 이용하여 rac. N-(4-벤조일아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 428.3, MS(M-H) 426.4.
a5) 페닐아세틸 클로라이드를 이용하여 rac. N-(4-페닐아세틸아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 442.4, MS(M-H) 440.5.
a6) 2-메톡시벤조일 클로라이드를 이용하여 rac. N-[4-(2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 458.2, MS(M-H) 456.5.
a7) 피페로닐로일 클로라이드를 이용하여 rac. N-{4-[(벤조-[1,3]디옥솔-5-카르보닐)아미노]페닐}-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 472.3, MS(M-H) 470.5.
a8) 피발로일 클로라이드를 이용하여 rac. N-[4-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 408.3, MS(M-H) 406.4.
a9) 4-메톡시벤조일 클로라이드를 이용하여 rac. N-[4-(4-메톡시벤조일아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 458.2, MS(M-H) 456.4.
a10) 3-플루오로벤조일 클로라이드를 이용하여 rac. N-[4-(3-플루오로벤조일아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 446.3, MS(M-H) 444.4.
a11) 2-푸로일 클로라이드를 이용하여 rac. N-{4-[(푸란-2-카르보닐)아미노]페닐}-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조함, MS(M+H) 418.4, MS(M-H) 416.4.
b) 실시예 31a)에 필요한 rac. N-(4-아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-(카르복사미드)를 하기와 같이 제조했다:
b1) 28 ㎖의 메틸렌 클로라이드 내에 2 g의 1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소-1-피롤리딘-3-카르복시산(실시예 4b)의 용액에, 1.18 g의 p-니트로아닐린, 1.95 g의 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC HCl), 2.22 ㎖의 Hunig 염기 및 1.04 g의 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘을 연속하여 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸아세테이트 내에 넣고, 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 그 유기상을 증발시켜, 2.5 g의 rac. N=(4-니트로페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 얻었다. MS(M+H) 354.1, MS(M-H) 352.3.
b2) 실시예 31b1)에 기재된 바와 같이 얻어진 2.5 g의 rac. N-(4-니트로페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 70 ㎖의 메탄올 및 70 ㎖의 메틸렌 클로라이드에 용해한 다음, 0.5 g의 팔라듐/차콜 촉매를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 철야 수소 첨가 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 증발시켜, 2.3 g의 rac. N-(4-아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 얻었다. MS(M+H) 324.3, MS(M-H) 322.4.
실시예 32 (순수한 거울상 이성질체를 갖는 화합물)
하기의 라세미 화합물을 실시예 29의 방법으로 해당 거울상 이성질체로 분리하였다:
rac. N-(4-아세틸아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(3-메틸부티릴아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(사이클로프로판카르보닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(4-벤조일아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(4-페닐아세틸아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac.N-[4-(2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)아미노]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac.N-[4-(4-메톡시벤조일아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(3-플루오로벤조일아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-{4-[(푸란-2-카르보닐)아미노]페닐}-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리돈-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드; 및
rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드.
실시예 33 (순수한 거울상 이성질체를 갖는 화합물)
하기의 라세미 화합물을 실시예 29의 방법으로 해당 거울상 이성질체로 분리하였다:
rac.N-[4-(이소부틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(4-디메틸아미노페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드; 및
rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노페닐]-1-(4-디메틸아미노페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드.
실시예 34 (R 1 이 2,4-디메톡시벤질기임)
a) 3-아미노-9-에틸카르바졸을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 rac. 1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산으로부터 rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드를 제조했다; MS(M+H) 472.4, MS(M-H) 470.2.
b) 2,4-디메톡시벤질아민을 이용한 것을 제외하고 실시예 3b)와 같은 방법으로, 실시예 34a에 필요한 1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산을 제조했다; MS(M+H) 280.1, MS(M-H) 278.1.
실시예 A
공지된 방법에 따라 하기 조성의 정제를 제조하는데 화학식 Ⅰ의 화합물을 활성 화합물로서 사용할 수 있다:
정제 당
활성 화합물 200 ㎎
미세결정 셀룰로오스 1 155 ㎎
옥수수 전분 25 ㎎
탈크 25 ㎎
하이드록시프로필메틸 셀룰로오스20 ㎎
425 ㎎
실시예 B
공지된 방법에 따라 하기 조성의 캡슐제를 제조하는데 화학식 Ⅰ의 화합물을 활성 화합물로서 사용할 수 있다:
캡슐제 당
활성 화합물 100 ㎎
옥수수 전분 1 20 ㎎
락토오스 95 ㎎
탈크 4.5 ㎎
마그네슘 스테아레이트0.5 ㎎
220.0 ㎎

Claims (19)

  1. 하기 화학식 I의 피롤리돈 카르복사미드, 하기 화학식 I의 염기성 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 산 부가염, 하기 화학식 I의 산성 화합물과 염기의 제약학적으로 허용 가능한 염, 하이드록시기 또는 카르복시기를 함유하는 하기 화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 에스테르, 및 그들의 수화물(hydrate) 또는 용매 화합물(solvate):
    (상기 화학식 I에서,
    상기 R1은 페닐 라디칼에서 알킬기, 알콕시기, 디알킬아미노기, 할로겐기 또는 트리플루오로메틸기, 벤질기, 페닐에틸기 또는 α-하이드록시페닐에틸기로 선택적으로 모노치환 또는 디치환된 페닐기; 나프틸기 또는 나프틸메틸기; 티에닐-, 푸릴-, 피리딜-, 1-알킬피롤리딘-2-일-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노-알킬기; 또는 선택적으로 벤젠 고리에 융합되어 있을 수 있는 사이클로알킬기이고;
    상기 R2는 하기 화학식 (a) 또는 화학식 (b)의 라디칼임:
    (상기 화학식 (a) 및 화학식 (b)에서,
    상기 X는 -CH2-, -CO-, -O- 또는 -NR3-이고;
    상기 R3는 수소 또는 알킬기이고;
    상기 R4는 수소 또는 알콕시기이고;
    상기 R5는 페닐기, 헤테로알킬기, 아릴옥시기, 알콕시기, 알카노일기 또는 -NR6R7이고;
    상기 R6는 수소, 알킬기, 아랄킬기, 사이클로알킬알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기이고;
    상기 R7는 아릴기, 헤테로아릴기, 알킬기, 하이드록시알킬기 또는 아실기임)).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ에서 상기 R1이 페닐, 4-톨릴, 2,5-디메틸페닐, 2-이소프로필페닐, 3-메톡시페닐, 2-메틸-5-메톡시페닐, 벤질, 2-페닐에틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(2-티에닐)에틸, 2-인다닐 또는 2-모르폴리노에틸인
    것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ에서 상기 R1이 사이클로헵틸, 2-하이드록시-2-페닐에틸, 2-티에닐메틸, 2-푸라닐메틸, 4-클로로벤질, 3-플루오로페닐, 2,4-디메톡시벤질 또는 2-클로로벤질인
    것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ에서 상기 R1이 2-나프틸, 나프탈렌-1-일메틸, 4-디메틸아미노페닐, 2-피롤리딘-1-일에틸, 1-메틸-피롤리딘-2-일에틸, 4-이소프로필페닐 또는 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐인
    것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ에서 상기 R1이 2,5-디메틸페닐, 2-이소프로필페닐 또는 2-메틸-5-메톡시페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ에서 상기 R2가 바이페닐-4-일, 4-메톡시페닐, 4-페녹시페닐, 4-디메틸아미노페닐, 4-디에틸아미노페닐, 4-페닐아미노페닐, 4-[N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)아미노]페닐, 4-(N-에틸-N-이소프로필아미노)페닐, 4-N-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노페닐, 4-[N-에틸-N-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]페닐, 4-[N-메틸-N-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]페닐, 4-아세틸페닐, 9H-플루오렌-2-일, 9-옥소-9H-플루오렌-2-일 또는 9-에틸카르바졸-3-일인
    것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ에서 상기 R2가 4-(N-에톡시카르보닐메틸-N-페닐아미노)페닐, 4-(N-에틸-N-페닐아미노)페닐, 4-(N-메틸-N-페닐아미노)페닐, 4-(N-사이클로프로필메틸-N-페닐아미노)페닐, 4-(N-이소부틸-N-페닐아미노)페닐, 4-(2-메톡시벤조일아미노)페닐, 4-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)페닐, 4-(3-메틸부티릴아미노)페닐, 4-(사이클로프로판카르보닐아미노)페닐, 4-(3-플루오로벤조일아미노)페닐 또는 4-[(푸란-2-카르보닐)아미노]페닐인
    것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ에서 상기 R2가 바이페닐-3-일, 9H-플루오렌-1-일기, 2-메톡시디벤조푸란-3-일, 4-(N-이소프로필-N-페닐아미노)페닐, 4-(N-벤질-N-페닐아미노)페닐, 4-아세틸아미노페닐, 4-벤조일아미노페닐, 4-페닐아세틸아미노페닐, 4-[(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)아미노]페닐 또는 4-(4-메톡시벤조일아미노)페닐인
    것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화학식 Ⅰ에서 상기 R2가 9-에틸-9H-카르바졸-3-일, 4-[N-에틸-N-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]페닐, 4-[N-메틸-N-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]페닐, 4-(4,6-디메틸-2-피리미디닐)아미노]페닐, 4-페닐아미노페닐, 4-디에틸아미노페닐, 4-(N-에틸-N-이소프로필아미노)페닐, 4-(N-에톡시카르보닐메틸-N-페닐아미노)페닐, 4-(N-에틸-N-페닐아미노)페닐, 4-(N-메틸-N-페닐-아미노)페닐 또는 2,4-디메톡시벤질인
    것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 하기에서 선택되는 화합물:
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(4-디에틸아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-(2-티오펜-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(4-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-티오펜-2-일메틸피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-푸란-2-일메틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac.N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac.N-[4-(에틸이소프로필아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-페네틸피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. 에틸[(4-{[1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)페닐아미노]아세테이트;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-사이클로헵틸-5-옥소-피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-{4-[에틸-(2-하이드록시에틸)아미노]페닐}-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-클로로벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac.N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac.N-[4-(이소프로필페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac.N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(메틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(메틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(4-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-벤질-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(바이페닐-4-일)-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(이소프로필페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(4-페닐아미노페닐)-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(3-메톡시페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노]페닐}-5-옥소-1-m-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-{4-[(4,6-디메틸피리미딘-2-일)에틸아미노]페닐}-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. 에틸[(4-{[1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르보닐]아미노}페닐)페닐아미노]아세테이트;
    rac. N-[4-(사이클로프로필메틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(에틸페닐아미노)페닐]-1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드; 및
    rac.N-[4-(이소부틸페닐아미노)페닐]-1-(2-이소프로필페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드.
  11. 하기에서 선택되는 화합물:
    rac.N-[4-(2-메톡시벤조일아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-[4-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)페닐]-1-(2,5-디메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드;
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-5-옥소-1-p-톨릴피롤리딘-3-카르복사미드; 및
    rac. N-(9-에틸-9H-카르바졸-3-일)-1-(2,4-디메톡시벤질)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드.
  12. 하기에서 선택되는 화합물:
    rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)페닐]-1-(4-디메틸아미노페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드; 및
    rac. N-[4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)메틸아미노페닐]-1-(4-디메틸아미노페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복사미드.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 치료 활성이 있는 화합물로서의 용도를 위한 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 함유하는 생약 투여 제형(galenic administration form)을 포함하는 제약.
  15. 관절염, 당뇨병, 특히 섭식 장애(eating disturbances) 및 비만증의 방지 및 치료용, 또는 해당 제약의 제조용으로서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.
  16. 하기 화학식 Ⅲ의 피롤리딘카르복시산을 하기 화학식 Ⅳ의 아민과 반응시키고, 바람직하다면, 이렇게 하여 얻어질 수 있는 입체이성질 혼합물을 분리하는 단계를 포함하는
    것을 특징으로 하는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 제조 방법:
    (화학식 Ⅲ)
    (상기 화학식 Ⅲ에서,
    상기 R1은 제1항에서의 정의와 동일하거나, 또는 그들의 반응성 유도체임),
    (화학식 Ⅳ)
    (상기 화학식 Ⅳ에서,
    상기 R2는 제1항에서의 정의와 동일하거나, 또는 그들의 반응성 유도체임).
  17. 제1항 기재의 화학식 Ⅰ에서, 상기 R2가 화학식 (b)의 라디칼이고, 상기 R5가 -NR6R7이고, 상기 R7이 아실기인 화합물의 제조 방법으로서,
    상기 R7이 수소인 해당 화합물을 아실화하고, 바람직하다면 이렇게 하여 얻어질 수 있는 입체이성질 혼합물을 분리하는 단계를 포함하는
    것을 특징으로 하는 제조 방법.
  18. 하기에서 선택되는 제16항 기재의 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 해당 니트로 전구체(nitro precursor):
    에틸[(4-니트로페닐)페닐아미노]아세테이트;
    에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]아세테이트;
    사이클로프로필메틸(4-니트로페닐)페닐아민;
    N-사이클로프로필메틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민;
    이소부틸(4-니트로페닐)페닐아민;
    N-이소부틸-N-페닐페닐렌-1,4-디아민;
    에틸[(4-니트로페닐)페닐아미노]펜타노에이트;
    에틸[(4-아미노페닐)페닐아미노]펜타노에이트;
    벤질(4-니트로페닐)페닐아민; 및
    N-벤질-N-페닐페닐렌-1,4-디아민.
  19. 하기에서 선택되는 제16항 기재의 화학식 Ⅲ의 화합물:
    rac. 1-인단-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산;
    rac. 1-나프탈렌-2-일-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산;
    rac. 1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산;
    rac. 5-옥소-1-(2-피리딘-2-일에틸)피롤리딘-3-카르복시산;
    rac. 1-사이클로헵틸-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산;
    rac. 1-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산;
    rac. 5-옥소-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)피롤리딘-3-카르복시산;
    rac. 1-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산; 및
    rac. 1-(3-플루오로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-카르복시산.
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