EP1458356A1 - Poudre micronisee pharmaceutique ou nutraceutique a liberation immediate - Google Patents

Poudre micronisee pharmaceutique ou nutraceutique a liberation immediate

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Publication number
EP1458356A1
EP1458356A1 EP02799854A EP02799854A EP1458356A1 EP 1458356 A1 EP1458356 A1 EP 1458356A1 EP 02799854 A EP02799854 A EP 02799854A EP 02799854 A EP02799854 A EP 02799854A EP 1458356 A1 EP1458356 A1 EP 1458356A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
powder according
powder
sodium
agent
active substance
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02799854A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jérôme BESSE
Laurence Besse
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Besins International Belgique
Galenix Innovations Sas
Original Assignee
Besins International Belgique
Galenix Innovations Sas
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Besins International Belgique, Galenix Innovations Sas filed Critical Besins International Belgique
Publication of EP1458356A1 publication Critical patent/EP1458356A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Definitions

  • the present invention relates to a micronized pharmaceutical or nutraceutical powder with immediate release, for mucosal application, in particular buccal.
  • micronized powder according to the invention for preparing a pharmaceutical or nutraceutical composition, allows rapid release (or “flash") of the active substance when the composition comprising it is administered by mucosal route, in particular buccal.
  • Dosage forms allowing rapid release of an active substance are already known. These are “lyoc” or quick-disintegrating tablets in the mouth, such as Zydis® (Scherer) ® technology), or film-type systems presented in the form of a “wafer”. that is to say films for oral application allowing more or less rapid dissolution of the active substances.
  • the term "rapid and immediate release” means release of all of the active substance (s) in less than 30 seconds, preferably less than 15, and more preferably still in less than 10 seconds.
  • the powder according to the invention unlike the tablets and films of the prior art, is delicate neither in its handling nor in its application. It also allows a significant load of active substance. Indeed, the load of active substances per unit taken can be much greater than the 20 mg imposed in particular by the technology of films of the "WAFER" type or equivalent.
  • the powder according to the present invention therefore has many advantages over the dosage forms known in the prior art.
  • the present invention relates to a micronized pharmaceutical or nutraceutical powder for immediate release having a particle size of at most 100 ⁇ m, and comprising the combination of at least one active substance, at least one wetting agent and at least one diluting agent.
  • the immediate-release micronized powder of the invention comprises, relative to the total weight of the composition, from 0.001% to 99% by weight of active substance (s), from 1% to 60% by weight of wetting agent (s) and from 0.1% to 99% of diluting agent (s).
  • a person skilled in the art adapts the proportions of the various constituents of the micronized powder for immediate release, according to conventional techniques for the preparation of galenical formulations such as, for example, those described in (i) J. Control Release, 1999, Vol. 61: 175-183, (ii) J. Pharm., 2000, 171-277, (iii) J. Control Release, 2001, Vol. 77: 1-6 or (iv) J. Pharm. Pharmacol., 1996, Vol. 48: 255, so that the powder has the physical, mechanical and chemical characteristics defined in the present description, in particular the characteristics of granulometry, kinetics of release of the active substance (s) or also of residual humidity.
  • active substance is meant according to the invention any substance having a measurable activity of a therapeutic or nutraceutical nature towards the organism, man or animal, to which this active substance is applied or administered.
  • wetting agent is understood to mean, according to the invention, an agent accelerating the solubilization and / or the dissolution of the active substance (s) and of the other excipients contained in the micronized powder.
  • a wetting agent according to the invention is characterized in that it allows a high wettability index of said micronized powder, as can be visualized by measuring the contact angle ( ⁇ ) using a goniometer, which is weak and preferably between 0 and 90 °, preferably between 0 and 60 ° and more preferably between 0 and 45 °
  • the term “diluting agent” is understood to mean, according to the invention, an agent used to supplement the composition of the micronized powder containing the active substance (s), until a predetermined total volume containing a selected quantity of the substance (s) is obtained.
  • a micronized powder having the combination of the above characteristics and having a particle size of at most 100 ⁇ m, due to a large active surface, allows excellent bioavailability of the substance or substances active ingredients it contains, for target cellular receptors or sites targeted on the mucosa.
  • particle size of a micronized powder for immediate release is meant the average size of the grains which constitute it.
  • the average grain size can be measured by any conventional technique known per se.
  • a person skilled in the art can have recourse to a measurement of the laser particle size of the Beckman Coulter® or Malvern® type, as described in the examples.
  • the Applicant has observed that the grain size distribution of the immediate release micronized powder of the invention follows a narrow Gauss curve, the particle size value corresponding consequently to the actual size of the majority of the grains contained in said powder.
  • the immediate-release micronized powder according to the invention advantageously has a residual humidity of between 0.01% and 15%, and preferably between 0.1% and 5%, as measured with a humidity analyzer of the Sartorius® MA type. 30 sold by the company Sartorius and used according to the manufacturer's recommendations, as illustrated in the examples.
  • the low residual humidity of the immediate-release micronized powder according to the invention makes it possible to avoid, or at the very least to greatly reduce, the formation of aggregates between the grains contained in said powder. Indeed, the formation of aggregates is likely to affect the value of the active surface of the powder in contact with the mucous membranes, during its application, and in Consequently, the bioavailability value of the active substance (s) for target sites or receptors in the mucous membranes.
  • the smaller the particle size of the micronized powder the more the bioavailability of the active substance or substances is increased vis-à-vis the target sites targeted and the more the duration is reduced necessary for the complete release of the active substance (s) to target sites or receptors on the mucosa.
  • the micronized powder according to the invention has a particle size of at most 50 ⁇ m, and quite preferably at most 10 ⁇ m.
  • Example 1 an immediate-release micronized powder according to the invention is illustrated, having a particle size of less than 3 ⁇ m.
  • said powder has a particle size between 0.01 ⁇ m and 100 ⁇ m, advantageously between 0.1 ⁇ m and 100 ⁇ m, preferably still between 1 ⁇ m and 50 ⁇ m and very preferably between 1 ⁇ m and 20 ⁇ m.
  • the immediate-release micronized powder of the invention has kinetics of dissolution in an aqueous medium of less than thirty seconds, and more often less than ten seconds, whether in buffers having a pH ranging from 5 to 9, or whether it is in an aqueous solution of artificial saliva.
  • said powder allows the release of all of the active substance (s) in less than 30 seconds, advantageously in less than 15 seconds, and in such a way as to favorite fact in less than 10 seconds.
  • the immediate-release micronized powder of the invention is specifically adapted to the rapid release of an active substance, or of a combination of active substances, in situ, at the level of the mucous membranes, in particular of the oral mucous membranes.
  • the active substance (s) itself (s) is (are) in micronized form.
  • the active substances are micronized with the other ingredients. This further increases the capacity of the powder to rapidly and homogeneously release the active substance (s), due to an increase in the contact surface of these with the mucous membrane.
  • powder packaging systems are particularly well suited such as the spraying of micronized products or the use of dose sachets or thermoformed capsules provided with a peelable cover.
  • the active substances of the powder used according to the invention can be selected from those conventionally used in the following pharmacotherapeutic families: allergology, anesthesia / resuscitation, oncology and hematology, cardiology and angiology, contraception and termination of pregnancy, dermatology, endocrinology, gastroenterohepatology, gynecology and obstetrics, immunology and transplant medication, infectiology and parasitology, metabolism diabetes and nutrition, neurology / psychiatry, ophthalmology, otolaryngology, pneumology, rheumatology, stomatology, toxicology, urology / nephrology, as well as among analgesics / antipyretics and antispasmodics, anti-inflammatories, contrast agents used in radiology, hemostats, and blood treatment products and derivatives.
  • the active substances can be selected from the group consisting of active substances passing through the mucosal barrier and reaching the systemic circulation, such as the examples not limits cited below: cyproterone acetate, norethisterone acetate, progesterone, 3-keto-desogestrel, norgestimate, levonorgestrel, desogestrel, gestodene, natural estrogens such as estradiol or its derivatives, synthetic estrogens such as ethinylestradiol, ⁇ -4- androstenedione, testosterone, dihydrotestosterone or androstanolone, DHEA, trinitrine, fentanyl, nitroglycerin, nicotine (nicotine S (-)), scopolamine , clonidine, isosorbide dinitrate, alclometasone dipropionate, phloroglucinol, molsidomine, and their combinations.
  • ⁇ -3 adrenergic agonist the ⁇ -3 adrenergic agonist, growth hormone, oxybutinin, buprenorphine, pergolide, nestorone, 7 ⁇ -methyl-19-nortesterone, mecamylamine, salbutamol, clenbuterol, selegiline, buspirone, ketotifen, lidocaine, ketorolac, eptazocin, insulin, interferon ⁇ , prostaglandins, 5 aminolevulinic acid, benzodiazepine alprozolam, diclofenac, fenoprofen, flubiprofen, ketoprofen, methylphenidate, miconazole, piroxicam, bruprenorphine, alprozolam, dexmedetomidine, prazosin (adrenergic antagonist), alprostadil, tulobuterol adrenophenol + agonist) norelgestromi, ketorolac, physos
  • Esomeprazole Esomeprazole
  • Melagatran in case of thrombosis
  • Rosuvastatin Ezetimide
  • Pitavastatin Hyperlipidemia
  • Mitiglinide Type II diabetes
  • Cilomilast Cilomilast
  • Viozan Asthma
  • Aripipazole psychiatry
  • Omapatrilat hypertensive
  • Orzel Cancerology
  • Caspofongin acetate Voriconazole (infections)
  • new COX Inhibitors such as Etoricoxib (inflammation), Valdecoxib (Arthritis) and Parecoxib
  • Substance P antagonist Depression
  • Darifenacine urology
  • Eletriptan Migraine
  • Alosetron Tegaserod
  • Capravirine HAV
  • Finasteride 5-alpha reductase inhibitor
  • the powder used according to the invention may contain one or more active substances, in combination with one another.
  • the active substance can be chosen from the list of raw materials authorized as food supplements, for example from the group consisting of vitamins, mineral salts, brewer's yeast, etc.
  • the wetting agent can be a wetting agent conventionally designated as such, for example in the European Pharmacopoeia or in the United States Pharmacopoeia (USP) in force or any other wetting agents of pharmaceutical or nutraceutical quality.
  • a wetting agent contained in a micronized powder of the invention also includes agents classified in the European Pharmacopoeia or in the Pharmacopoeia of the United States of America (USP) as surfactants. Indeed, according to a particular aspect of the micronized powder for immediate release of the invention, surfactants are also used as wetting agents.
  • a wetting agent is selected from the group consisting of polyols such as sorbitol, or alternatively glycerin, PEG, hexylene glycol, triacetin, hydrogenated vegetable oils such as hydrogenated castor oil, polyoxy (ethylene) polyoxy (propylene) copolymers such as Lutrol® F68, polyoxyethylene alkyl ethers such as Cremophor®, as well as their mixtures (non-limiting list).
  • polyols such as sorbitol, or alternatively glycerin, PEG, hexylene glycol, triacetin
  • hydrogenated vegetable oils such as hydrogenated castor oil
  • polyoxy (ethylene) polyoxy (propylene) copolymers such as Lutrol® F68
  • polyoxyethylene alkyl ethers such as Cremophor®
  • the diluting agent is selected from the group consisting of calcium carbonate or bicarbonate, sodium, sucrose, mannitol, xylitol, sorbitol, lactose, maltotol, glucose, cellulose powder or microcrystalline cellulose, starch and its derivatives, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, calcium sulfate, dextrates, dextrins, dextrose excipients, fructose, kaolin, lactitol, as well as their mixtures (non-exhaustive list).
  • the micronized powder according to the invention also comprises at least one anti-static agent.
  • the addition of at least one anti-static agent makes it possible to significantly increase the capacity of the micronized powder according to the invention to rapidly release all of the active substance or substances that said powder contains.
  • the addition of at least one antistatic agent makes it possible to avoid, or at least to greatly reduce, the formation of powder aggregates which are due to the small particle size of the latter.
  • the addition of at least one anti-static agent makes it possible to obtain a micronized powder of small particle size not comprising aggregates between the grains, and whose grains, well separated from each other, allow the 'obtaining a maximum contact surface of the powder with the mucous membranes, when it is applied to the latter, and consequently maximum accessibility or bioavailability of the active substance or substances for the corresponding target sites or receptors on the mucous membranes.
  • the immediate release micronized powder of the invention comprises, relative to the total weight of the composition, from 0.01% to 10% of one or more anti-static agent (s).
  • an anti-static agent is selected from the group consisting of colloidal silica, magnesium silicate, talc, calcium silicate and tribasic calcium phosphate (non-limiting list).
  • the powder used according to the invention can also comprise a binder selected from the group consisting of acacia, alginic acid, sodium carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose, dextrins, ethylcellulose, gelatin, glucose, gum guar, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, polyethylene oxide, povidone, pregelatinized starch, as well as their mixtures (non-exhaustive list).
  • a binder selected from the group consisting of acacia, alginic acid, sodium carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose, dextrins, ethylcellulose, gelatin, glucose, gum guar, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, polyethylene oxide, povidone, pregelatinized starch, as well as their mixtures (non-exhaustive list).
  • the powder used according to the invention can also comprise, if necessary, a penetration promoter, preferably designated in the present description "absorption promoter".
  • a penetration promoter preferably designated in the present description "absorption promoter”.
  • Absorption promoter is understood to mean any molecule which reversibly diffuses an active substance through the skin or the mucosa, and any solubilization or wetting agent promoting the sharing of the active substance between the vehicle and the stratum corneum of the epidermis or the mucosa.
  • absorption promoter is also a wetting agent as defined above
  • said absorption promoter is added to the composition of the micronized powder which already comprises a wetting agent.
  • the absorption promoter can be selected from the group consisting of esters of aliphatic fatty acids such as isopropyl myristate, fatty acids such as oleic acid; alcohols or polyols such as ethanol, propylene glycol and polyethylene glycol; the components of essential oils and terpenic derivatives (such as eugenol, geraniol, nerol, eucalyptol, menthol); surfactants, preferably nonionic, such as polyoxyethylene sorbitan (fatty acid ester), polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene derived from castor oil; moisturizers such as glycerin, urea; keratolytics such as alpha-hydroxy acids (lactic acid, citric acid, etc.), 23-lauryl ether, aprotinin, azone, benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetyltrimethylammonium bromide, cyclodextrin
  • the sweetening agent can be selected from the group consisting of Paspartame, dextrates, dextrose, fructose, mannitol, sodium or calcium saccharinate, sorbitol, sucralose, sucrose, as well as their mixtures (list not limiting).
  • the flavoring agent can be selected from the group consisting of aromas of synthetic, semi-synthetic or natural origin. We can cite for example mint, peppermint, lemon, banana, strawberry, raspberry, tangerine, orange, vanilla, passion fruit, caramel, as well as their mixtures.
  • the composition containing the powder used according to the invention is administered by mucosal route. It can be applied, for example, on the buccal mucosa, the nasal mucosa or the vaginal mucosa, and also in sublingual application.
  • the immediate-release micronized powder of the invention can be used with or in any device allowing its application to the surface of a mucosa.
  • the composition comprising the powder used according to the invention is in a dry form packaged in a sprayer or in a dose sachet with 4 welds or in a dose sachet with 3 welds such as the "stick pack which is a tubular bag with a longitudinal seal and a seal at each end of the tube, or in a thermoformed capsule provided with a peelable seal or in any other packaging suitable for the administration of powder known to those skilled in the art.
  • These packages allow easy delivery of a precise dose of active ingredient. All the methods known to those skilled in the art can be used in the context of the production of the powder used according to the invention.
  • the active substance is micronized and then mixed with the excipients in powder form, and the mixture thus obtained is granulated, by wet granulation or by dry method, then micronized.
  • a micronized powder for immediate release one mixes (i) the active substance (s), (ii) the wetting agent (s), (iii) the agent (s) ) diluent (s), preferably (iv) the anti-static agent (s) and optionally also (v) the other excipients, such as the binding agent (s) and / or the or the absorption promoter (s) in a device of the mixer-granulator-dryer type, until the mixture is homogenized. Then, a wetting solution or suspension is incorporated with stirring in order to obtain a wet granule, which is then dried in order to evaporate the granulation solvent.
  • the powder is then micronized, after calibration.
  • the conventional air jet method is preferably used, for example using an air jet micronization device of the ALPINE or JET MILL type, according to the manufacturer's recommendations.
  • the preferred parameters for micronization on a GALETTE Alpine 200AS micronizing device are as follows:
  • the powder before micronization had an average grain size (particle size) of approximately 160 ⁇ m.
  • the immediate release micronized powder obtained had a particle size of 2.3 ⁇ m.
  • the active substance alone or the final mixture of ingredients can be micronized.
  • Figure 1 illustrates the grain size distribution profile of the immediate-release micronized powder of the invention prepared in Example 2, before and after micronization.
  • Figure 2 illustrates the grain size distribution profile of the immediate release micronized powder of the invention prepared in Example 3, before and after micronization.
  • the different powder components with the exception of the anti-static agent are mixed in a mixer-granulator of the ROTOLAB ZANCHETTA® mixer-granulator-vacuum type or equivalent until the mixture is homogenized. Then, a wetting solution or suspension comprising the liquid component (s) is incorporated with stirring in order to obtain a wet granule. This granule is then dried under suitable conditions in order to evaporate the granulation solvent. This granule is then dried and graded then micronized using an air jet micronization device of the ALPINE or JETMIL type (or equivalent).
  • a powder is prepared having the following composition by weight:
  • the various powdery components with the exception of the anti-static agent are mixed in a mixer-granulator of the mixer-granulator-vacuum dryer type ROTOLAB ZANCHETTA or equivalent until the mixture is homogenized. Then, a wetting solution or suspension comprising the liquid component (s) is incorporated with stirring in order to obtain a wet granule. This granule is then dried under suitable conditions in order to evaporate the granulation solvent, calibrated, then micronized using an air jet micronization device of the GALETTE ALPINE 200AS or JETMIL type (or equivalent) Parameter of micronization: Injector: 8Bars, Crown: 6Bars, Speed: 25Kg / h.
  • an anti-static agent (colloidal silica) previously screened is added by progressive mixing in a Turbula mixer.
  • V10-V500 8 mL -Measuring the relative humidity: using a MA 30 Sartorius humidity analyzer
  • a powder is prepared having the following composition by weight:
  • the various spraying components with the exception of the anti-static agent are mixed in a mixer-granulator of the mixer-granulator-dryer type Fluidized air bed equipped with a top spray nozzle or equivalent until the mixture is homogenized. Then, a wetting solution or suspension comprising the liquid component (s) is sprayed using a spray nozzle, onto the moving product in order to simultaneously distribute the solution evenly and dry to evaporate the granulation solvent.
  • This granule is calibrated and then micronized using an air jet micronization device of the GALETTE ALPINE 200AS or JETMIL type (or equivalent).
  • the adjustment parameters are identical to those described in Example I.
  • an anti-static agent (colloidal silica) previously screened is added by progressive mixing in a Turbula mixer.
  • a powder is prepared having the following composition by weight:

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Abstract

La présente invention concerne une poudre micronisée pharmaceutique ou nutraceutique à libération immédiate ayant une granulométrie d'au plus 100 µm, et comprenant la combinaison d'au moins une substance active, au moins un agent mouillant et au moins un agent diluant.

Description

POUDRE MICRONISEE PHARMACEUTIQUE OU NUTRACEUTIQUE A
LIBERATION IMMEDIATE
La présente invention concerne une poudre micronisée pharmaceutique ou nutraceutique à libération immédiate, pour application mucosale, en particulier buccale.
L'utilisation d'une poudre micronisée selon l'invention, pour préparer une composition pharmaceutique ou nutraceutique, permet une libération rapide (ou « flash ») de la substance active lorsque la composition la comprenant est administrée par voie mucosale, en particulier buccale.
Des formes galéniques permettant une libération rapide d'une substance active sont déjà connues. Il s'agit de comprimés de type « lyoc » ou à délitement rapide dans la bouche comme par exemple la technologie Zydis® (Scherer)®), ou encore des systèmes de type films présentés sous forme de « wafer », c'est-à-dire des films pour application buccale permettant une dissolution plus ou moins rapide des substances actives.
Cependant, ces deux formes galéniques présentent plusieurs inconvénients. Les comprimés souffrent d'une friabilité importante, ce qui rend délicate leur manipulation et par ailleurs leur temps de délitement est très souvent supérieur à 10 secondes. Les films sont difficiles à appliquer du fait de leur très faible épaisseur. En outre, les deux formes galéniques souffrent d'un inconvénient majeur en ce qu'elles ne permettent qu'une charge relativement faible en substance active, des excipients divers et variés étant nécessaires à leur intégrité structurelle. Les Sociétés Demanderesses ont donc cherché à développer une forme galénique pouvant pallier aux inconvénients rencontrés par les formulations antérieures.
Elles ont ainsi réussi à mettre au point une poudre dont l'utilisation dans une composition pharmaceutique ou nutraceutique permet une libération rapide et immédiate de la substance active seule ou en association, lorsque ladite composition est administrée par voie buccale.
Au sens de la présente invention, on entend par « libération rapide et immédiate » une libération de la totalité de la ou les substances actives en moins de 30 secondes, de préférence moins de 15, et plus préférentiellement encore en moins de 10 secondes. La poudre selon l'invention, contrairement aux comprimés et films de l'art antérieur, n'est délicate ni dans sa manipulation ni dans son application. Elle permet en outre une charge importante en substance active En effet la charge en substances actives par unité de prises peut être largement supérieure aux 20 mg imposés notamment par la technologie des films de type « WAFER » ou équivalent.
La poudre selon la présente invention présente donc de nombreux avantages par rapport aux formes galéniques connues dans l'art antérieur.
Ainsi, la présente invention concerne une poudre micronisée pharmaceutique ou nutraceutique à libération immédiate ayant une granulométrie d'au plus 100 μm, et comprenant la combinaison d'au moins une substance active, au moins un agent mouillant et au moins un agent diluant.
De préférence, la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention comprend, par rapport au poids total de la composition, de 0,001 % à 99% en poids de substance(s) active(s), de 1 % à 60% en poids d'agent(s) mouillant(s) et de 0,1 % à 99% d'agent(s) diluant(s). L'homme du métier adapte les proportions des différents constituants de la poudre micronisée à libération immédiate, selon des techniques conventionnelles de préparation de formulations galéniques comme par exemple celles décrites dans (i) J. Control Release, 1999, Vol. 61 : 175-183, (ii) J. Pharm., 2000, 171-277, (iii) J. Control Release, 2001 , Vol. 77 : 1-6 ou encore (iv) J. Pharm. Pharmacol., 1996, Vol. 48 : 255, afin que la poudre possède les caractéristiques physiques, mécaniques et chimiques définies dans la présente description, notamment les caractéristiques de granulométrie, de cinétique de libération de la ou des substances actives ou encore d'humidité résiduelle.
Par substance active, on entend selon l'invention toute substance ayant une activité mesurable de nature thérapeutique ou nutraceutique envers l'organisme, homme ou animal, sur lequel cette substance active est appliquée ou administrée. Par agent mouillant, on entend selon l'invention un agent accélérant la solubilisation et/ou la dissolution de la ou des substances actives et des autres excipients contenus dans la poudre micronisée. En particulier, un agent mouillant selon l'invention se caractérise en ce qu'il permet un haut indice de mouillabilité de ladite poudre micronisée, comme cela peut être visualisé par mesure de l'angle de contact (α) à l'aide d'un goniomètre, qui est faible et de préférence compris entre 0 et 90°, préférentiellement entre 0 et 60° et plus préférentiellement entre 0 et 45°
Par agent diluant, on entend selon l'invention un agent utilisé pour compléter la composition de la poudre micronisée contenant la ou les substances actives, jusqu'à obtention d'un volume total prédéterminé contenant une quantité choisie de la ou des substance(s) active(s), le volume de la ou des substances actives elles-mêmes, selon la nature de ces substances actives, étant en général insuffisant pour la réalisation d'une poudre micronisée finale dont le volume désiré comprend la quantité adaptée de ladite ou desdites substances actives.
Selon l'invention, on a montré qu'une poudre micronisée ayant la combinaison des caractéristiques ci-dessus et possédant une granulométrie d'au plus 100 μm, du fait d'une grande surface active, permettait une excellente biodisponibilité de la ou des substances actives qu'elle contient, pour les sites ou récepteurs cellulaires cibles visés sur la muqueuse.
Par « granulométrie » d'une poudre micronisée à libération immédiate selon l'invention, on entend la taille moyenne des grains qui la constituent. La taille moyenne des grains peut être mesurée par toute technique conventionnelle connue en soi. Notamment, l'homme du métier peut avoir recours à une mesure de la granulométrie à laser du type Beckman Coulter® ou Malvern®, comme cela est décrit dans les exemples.
Le demandeur a observé que la distribution de taille des grains de la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention suit une courbe de Gauss étroite, la valeur de granulométrie correspondant en conséquence à la taille réelle de la majorité des grains contenue dans ladite poudre.
La poudre micronisée à libération immédiate selon l'invention possède avantageusement une humidité résiduelle comprise entre 0,01% et 15%, et de préférence entre 0,1 % et 5%, comme mesuré avec un analyseur d'humidité de type Sartorius® MA 30 commercialisé par la société Sartorius et utilisé selon les recommandations du fabricant, comme cela est illustré dans les exemples. La faible humidité résiduelle de la poudre micronisée à libération immédiate selon l'invention permet d'éviter, ou à tout le moins de réduire fortement, la formation d'agrégats entre les grains contenus dans ladite poudre. En effet, la formation d'agrégats est de nature à affecter la valeur de surface active de la poudre en contact avec les muqueuses, lors de son application, et en conséquence la valeur de biodisponibilité de la ou des substances actives pour les sites ou récepteurs cibles dans les muqueuses.
On a aussi montré selon l'invention que, dans certaines limites, plus la granulométrie de la poudre micronisée est petite, plus on accroît la biodisponibilité de la ou des substances actives vis-à-vis des sites cibles visés et plus on réduit la durée nécessaire à la libération totale de la ou des substances actives vers les sites ou récepteurs cibles sur la muqueuse.
Ainsi, préférentiellement, la poudre micronisée selon l'invention possède une granulométrie d'au plus 50 μm, et de manière tout à fait préférée d'au plus 10 μm.
A l'exemple 1, on illustre une poudre micronisée à libération immédiate selon l'invention possédant une granulométrie de moins de 3 μm.
On a aussi montré selon l'invention qu'avec une poudre micronisée ayant une granulométrie inférieure à 0,01 μm, la capacité de libération immédiate de la ou des substances active était altérée, notamment du fait d'une agglomération en amas des grains de la poudre, entre eux. Ainsi, avec une poudre micronisée de granulométrie trop fine, on réduit la biodisponilité de la ou des substances actives pour les sites cibles sur les muqueuses, du fait de la rétention de la ou des substances actives au sein de la poudre, au cœur des agglomérats de grains qui se forment. En d'autres termes, contrairement à ce qui pouvait être attendu, une réduction trop grande de la granulométrie de la poudre micronisée, en deçà de 0,01 μm, a pour effet de réduire la surface active de ladite poudre en contact avec les muqueuses, par rapport à une poudre micronisée de granulométrie plus grande, par exemple de 1 μm ou 5 μm.
Selon un mode préférentiel de réalisation de la poudre micronisée à libération immédiate selon l'invention, ladite poudre présente une granulométrie comprise entre 0,01 μm et 100 μm, avantageusement entre 0,1 μm et 100 μm, préférentiellement encore entre 1 μm et 50 μm et de manière tout à fait préférée entre 1 μm et 20 μm.
La poudre micronisée à libération immédiate de l'invention possède une cinétique de dissolution dans un milieu aqueux de moins de trente secondes, et le plus souvent de moins de dix secondes, que ce soit dans des tampons ayant un pH allant de 5 à 9, ou que ce soit dans une solution aqueuse de salive artificielle. Ainsi, selon une caractéristique avantageuse de la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention, ladite poudre permet la libération de la totalité de la ou des substances actives en moins de 30 secondes, avantageusement en moins de 15 secondes, et de manière tout à fait préférée en moins de 10 secondes.
La poudre micronisée à libération immédiate de l'invention est spécifiquement adaptée à la libération rapide d'une substance active, ou d'une combinaison de substances actives, in situ, au niveau des muqueuses, en particulier des muqueuses buccales. Selon un mode de réalisation préféré de la poudre micronisée à libération immédiate, la ou les substance(s) active(s) elle(s)-même(s) est (sont) sous forme micronisée.
Ainsi, selon un mode préférentiel de réalisation de la poudre micronisée selon l'invention, les substances actives sont micronisées avec les autres ingrédients. Ceci accroît encore la capacité de la poudre à libérer rapidement, et de manière homogène, la ou les substances actives, du fait d'une augmentation de la surface de contact de celles-ci avec la muqueuse. Par ailleurs, plusieurs systèmes de conditionnement de la poudre sont particulièrement bien adaptés tel que la pulvérisation de produits micronisés ou l'utilisation de sachets-doses ou capsules thermoformées muni d'un opercule pelable.
Les substances actives de la poudre utilisée selon l'invention peuvent être sélectionnées parmi celles classiquement utilisées dans les familles pharmaco-thérapeutiques suivantes : allergologie, anesthésie/réanimation, cancérologie et hématologie, cardiologie et angiologie, contraception et interruption de grossesse, dermatologie, endocrinologie, gastro- entérohépatologie, gynécologie et obstétrique, immunologie et médicament de transplantation, infectiologie et parasitologie, métabolisme diabète et nutrition, neurologie/psychiatrie, ophtalmologie, oto-rhino-laryngologie, pneumologie, rhumatologie, stomatologie, toxicologie, urologie/néphrologie, ainsi que parmi les antalgiques / antipyrétique et antispasmodiques, anti-inflammatoires, les produits de contraste utilisés en radiologie, les hémostatiques, et les produits de traitement du sang et dérivés.
Avantageusement, les substances actives peuvent être sélectionnées dans le groupe constitué par les substances actives passant la barrière mucosale et atteignant la circulation systémique, telles que les exemples non limitatifs cités ci-après : l'acétate de cyprotérone, l'acétate de norethistérone, la progestérone, le 3-kéto-désogestrel, le norgestimate, le lévonorgestrel, le désogestrel, le gestodène, les estrogènes naturels tels que l'estradiol ou ses dérivés, les estrogènes synthétiques tels que l'éthinylestradiol, la Δ-4- androstènedione, la testostérone, la dihydrotestostérone ou androstanolone, la DHEA, la trinitrine, le fentanyl, la nitroglycérine, la nicotine (nicotine S(-)), la scopolamine, la clonidine, l'isosorbide dinitrate, l'alclométasone dipropionate, le phloroglucinol, la molsidomine, ainsi que leurs associations.
Elles peuvent également être sélectionnées parmi les substances actives passant la barrière mucosale et ayant une action localisée telles que : l'acétazolamide, l'acyclovir, l'adapalène, l'alclométhasone dipropionate, l'amcinonide, l'améleine, le bamethan sulfate + escine, la bétaméthasone valérate, la bétaméthasone dipropionate, le bufexamac, la caféine, le calcipotriol monohydrate, le cetrimonium bromure, le clobétasol propionate, le crilanomère, la désonide, le dexpanthenol, le diclofenac, le diflucortolone, la valérate, le difluprednate, la diphénydramine chlorhydrate, l'econazole nitrate, l'erythromicine, le flumétasone pivalate, le fluocinolone acétonide, la fluocinodine, le fluocortolone, le fluocortolone hexanoate, le fluocortolone pivalate, l'hydrocortisone, l'hydrocortisone acétate, l'ibacitabine, l'ibuprofène, l'imiquimod, le kétoconazole, le kétoprofene, la lidocaine, la metronidazole, le miconazole nitrate, le minoxidil, le niflumide acide, la penciclovir, le peroxyde benzoyle, la piroxam, la povidone iodé, la promestriène, la pyrazonibutasone, la roxithromycine, la sulfacétalmide, le triamconolone, le tazarotène, le trétinoïne et l'isotrétinoïne, le triclocarban, le vidarabine monophosphate ainsi que leurs associations.
Elles peuvent également être sélectionnées parmi les substances actives suivantes : l'agoniste β-3 adrénergique, l'hormone de croissance, l'oxybutinine, la buprenorphine, le pergolide, le nestorone, le 7α-méthyl-19-nortestérone, la mécamylamine, le salbutamol, le clenbutérol, la sélégiline, la buspirone, la kétotifen, la lidocaïne, le kétorolac, l'eptazocine, l'insuline, l'interféron α, les prostaglandines, l'acide 5 aminolévulinique, la benzodiazepine alprozolam, le diclofenac, le fenoprofen, le flubiprofen, le kétoprofen, la méthylphénidate, la miconazole, le piroxicam, la bruprenorphine, l'alprozolam, la dexmedetomidine, la prazosin (antagoniste α adrénergique), l'alprostadil, le tulobutérol (agoniste β adrénergique), thinylestradiol + norelgestromi, le kétorolac, la physostigmine, le medindolol (agoniste α adrénergique), la rotigotine (dopamine D2 antagoniste), la thiatolserine ainsi que leurs associations.
Elles peuvent également être sélectionnées parmi les substances actives suivantes : Esomeprazole, Melagatran (en cas de thrombose), Rosuvastatine, Ezetimide, Pitavastatine (Hyperlipidemie), Mitiglinide (Diabète de type II), Cilomilast, Viozan (Asthme), Aripipazole (psychiatrie), Omapatrilat (hypertenseur),Orzel (Cancérologie), Caspofongine acétate, Voriconazole (infections), nouveaux Inhibiteurs COX tels que Etoricoxib (inflammation), Valdecoxib (Arthrites) et Parecoxib, Substance P antagoniste (Dépression), Darifenacine (urologie), Eletriptan (Migraine), Alosetron, Tegaserod, Capravirine (HIV) , Finastéride (inhibiteur de la 5-alpha réductase) ainsi que leurs associations (liste non limitative).
La poudre utilisée selon l'invention peut contenir une ou plusieurs substances actives, en association entre elles. Pour des applications nutraceutiques, la substance active peut être choisie parmi la liste des matières premières autorisées en tant que compléments alimentaires comme par exemple dans le groupe constitué par les vitamines, les sels minéraux, la levure de bière, etc.
L'agent mouillant peut être un agent mouillant conventionnellement désigné comme tel, par exemple dans la Pharmacopée européenne ou encore dans la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique (USP) en vigueurou touts autres agents mouillant de qualité pharmaceutique ou nutraceutique. Un agent mouillant contenu dans une poudre micronisée de l'invention englobe également les agents classés dans la Pharmacopée européenne ou dans la Pharmacopée des Etats-Unis d'Amérique (USP) comme agents tensioactifs. En effet, selon un aspect particulier de la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention, on utilise aussi les agents tensioactifs comme agents mouillants.
De préférence, un agent mouillant est sélectionné dans le groupe constitué par les polyols tels que le sorbitol, ou encore la glycérine, le PEG, l'hexylène glycol, la triacétine, les huiles végétales hydrogénées telle que l'huile de ricin hydrogénée, les copolymères du polyoxy(éthylène)polyoxy(propylène) tel que le Lutrol® F68, les polyoxyéthylène alkyl éthers tel que le Cremophor®, ainsi que leurs mélanges (liste non limitative).
De préférence, l'agent diluant est sélectionné dans le groupe constitué par le carbonate ou bicarbonate de calcium, sodium, le sucrose, le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le lactose, le maltotol, le glucose, la poudre de cellulose ou cellulose microcristalline, l'amidon et ses dérivés, le phosphate de calcium dibasique, le phosphate de calcium tribasique, le sulfate de calcium, les dextrates, les dextrines, les excipients de dextrose, le fructose, le kaolin, le lactitol, ainsi que leurs mélanges (liste non limitative). Préférentiellement, la poudre micronisée selon l'invention comprend aussi au moins un agent anti-statique.
On a en effet montré selon l'invention que l'ajout d'au moins un agent anti-statique permettait d'accroître de manière significative la capacité de la poudre micronisée selon l'invention à libérer rapidement la totalité de la ou des substances actives que ladite poudre contient. L'ajout d'au moins un agent antistatique permet d'éviter, ou à tout le moins de réduire fortement, la formation d'agrégats de poudre qui sont dus à la faible granulométrie de cette dernière. Ainsi, l'ajout d'au moins un agent anti-statique permet l'obtention d'une poudre micronisée de faible granulométrie ne comprenant pas d'agrégats entre les grains, et dont les grains, bien séparés les uns des autres, permettent l'obtention d'une surface de contact maximale de la poudre avec les muqueuses, lors de son application sur ces dernières, et en conséquence une accessibilité ou biodisponibilité maximale de la ou des substances actives pour les sites ou récepteurs cibles correspondants sur les muqueuses. De préférence, la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention comprend, par rapport au poids total de la composition, de 0,01 % à 10% d'un ou plusieurs agent(s) anti-statique(s).
De préférence, un agent anti-statique est sélectionné dans le groupe constitué de la silice colloïdale, du silicate de magnésium, du talc, du silicate de calcium et du phosphate de calcium tribasique (liste non limitative).
La poudre utilisée selon l'invention peut également comprendre un liant sélectionné dans le groupe constitué par l'acacia, l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose sodique, la cellulose microcristalline, les dextrines, l'éthylcellulose, la gélatine, le glucose, la gomme guar, l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'oxyde de polyéthylène, la povidone, l'amidon prégélatinisé, ainsi que leurs mélanges (liste non limitative).
La poudre utilisée selon l'invention peut également comprendre, si nécessaire, un promoteur de pénétration, préférentiellement désigné dans la présente description « promoteur d'absorption ». On entend par « promoteur d'absorption», toute molécule favorisant la diffusion d'une substance active à travers la peau ou de la muqueuse de façon réversible, et tout agent de solubilisation ou agent mouillant favorisant le partage de la substance active entre le véhicule et la couche cornée de l'épiderme ou la muqueuse.
Dans les cas où le promoteur d'absorption est aussi un agent mouillant tel que défini ci-dessus, ledit promoteur d'absorption est ajouté à la composition de la poudre micronisée qui comprend déjà un agent mouillant.
Le promoteur d'absorption peut être sélectionné dans le groupe constitué par les esters d'acide gras aliphatiques comme le myristate d'isopropyle, les acides gras comme l'acide oléique ; les alcools ou polyols tels que l'éthanol, le propylèneglycol et le polyéthylèneglycol ; les composants des huiles essentielles et dérivés terpeniques (comme l'eugenol, le geraniol, le nérol, l'eucalyptol, le menthol) ; les tensioactifs, de préférence non ioniques, tels que le polyoxyéthylène sorbitan (ester d'acide gras), le polyoxyéthylène alkyl éther, le polyoxyéthylène dérivé de l'huile de ricin; les hydratants comme la glycérine, l'urée ; des kératolytiques comme les alpha-hydroxyacides (acide lactique, acide citrique, etc.), le 23-lauryl ether, l'aprotinin, l'azone, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cétylpyridinium, le bromure de cétyltriméthylammonium, les cyclodextrines, le dextran sulfate, l'acide laurique, l'acide laurique, la lysophosphatidylcholine, le menthol, le méthoxysalicylate, le méthyloleate, l'acide oléique, la phosphatidylcholine, le polyoxyéthylène, le polysorbate 80, l'EDTA de sodium, le glycocholate de sodium, le glycodeoxycholate de sodium, le lauryl sulfate de sodium, le salycilate de sodium, le taurocholate de sodium, le taurodeoxycholate de sodium, les sulfoxides, les alkyl glycosides, ainsi que leur mélange (liste non limitative). Par ailleurs, afin d'améliorer la compliance du patient, on peut éventuellement ajouter à la composition un agent édulcorant et/ou un agent aromatisant
L'agent édulcorant peut être sélectionné dans le groupe constitué par Paspartame, les dextrates, le dextrose, le fructose, le mannitol, le saccharinate de sodium ou de calcium, le sorbitol, le sucralose, le sucrose, ainsi que leurs mélanges (liste non limitative). L'agent aromatisant peut être sélectionné dans le groupe constitué par les arômes d'origine synthétiques, semi-synthétiques ou naturels. On peut citer par exemple la menthe, la menthe poivrée, le citron, la banane, la fraise, la framboise, la mandarine, l'orange, la vanille, les fruit de la passion, le caramel, ainsi que leurs mélanges. La composition contenant la poudre utilisée selon l'invention est administrée par voie mucosale. Elle peut être appliquée, par exemple, sur la muqueuse buccale, la muqueuse nasale ou la muqueuse vaginale, et également en application sublinguale.
De manière générale, la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention peut être utilisée avec ou dans tout dispositif permettant son application sur la surface d'une muqueuse.
De façon avantageuse, la composition comprenant la poudre utilisée selon l'invention, se présente sous une forme sèche conditionnée dans un pulvérisateur oudans un sachet-dose à 4 soudures ou dans un sachet-dose à 3 soudures tel que le « stick pack qui est un sachet tubulaire avec une soudure longitudinale et une soudure à chaque extrémité du tube, ou dans une capsule thermoformée muni d'un opercule pelable ou encore dans tout autre conditionnement adapté à l'administration de poudre connu de l'homme du métier. Ces conditionnements permettent la délivrance aisée d'une dose précise de matière active. Tous les procédés connus de l'homme du métier peuvent être utilisés dans le cadre de la réalisation de la poudre utilisée selon l'invention.
On peut citer comme exemple de méthode de préparation d'une poudre : la granulation, par voie humide ou par voie sèche, suivie d'une micronisation.
Ou selon un autre mode de réalisation, la substance active est micronisée puis mélangée avec les excipients sous forme de poudre, et le mélange ainsi obtenu est granulé, par granulation par voie humide ou par voie sèche, puis micronisé.
Avantageusement, pour préparer une poudre micronisée à libération immédiate selon l'invention, on mélange (i) la ou les substances actives, (ii) le ou les agent(s) mouillant(s), (iii) le ou les agent(s) diluant(s), préférentiellement (iv) le ou les agent(s) anti-statique(s) et éventuellement aussi (v) les autres excipients, tels que le ou les agent(s) liant(s) et/ou le ou les promoteur(s) d'absorption dans un dispositif du type mélangeur-granulateur-sécheur, jusqu'à homogénéisation du mélange. Puis, une solution ou suspension de mouillage est incorporée sous agitation afin d'obtenir un granulé humide, qui est ensuite séché afin d'évaporer le solvant de granulation.
La poudre est ensuite micronisée, après calibrage.
Pour la micronisation, on utilise de préférence la méthode conventionnelle à jet d'air, par exemple en utilisant un appareil de micronisation à jet d'air du type ALPINE ou JET MILL, selon les recommandations du fabricant. Les paramètres préférés pour une micronisation sur un appareil microniseur GALETTE Alpine 200AS sont les suivants :
- Injecteur : 7 à 8 bars ;
- Couronne : 4 à 6 Bars ; et - Vitesse : 25 kg/h.
Dans un essai particulier réalisé par le demandeur, la poudre avant micronisation avait une taille moyenne de grains (granulométrie)d'environ 160 μm. A près micronisation, la poudre micronisée à libération immédiate obtenue possédait une granulométrie de 2,3 μm. La substance active seule ou bien le mélange final d'ingrédients peuvent être micronisés.
L'invention est en outre illustrée, sans pour autant être limitée, la figure et les exemples suivants.
La Figure 1 illustre le profil de distribution de taille des grains de la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention préparée à l'Exemple 2, avant et après micronisation.
- En abscisse : Taille des particules, exprimée en μm ;
- En ordonnées : Volume, exprimé en pourcentage.
La Figure 2 illustre le profil de distribution de taille des grains de la poudre micronisée à libération immédiate de l'invention préparée à l'Exemple 3, avant et après micronisation.
- En abscisse : Taille des particules, exprimée en μm ;
- En ordonnées : Volume, exprimé en pourcentage. EXEMPLE 1 : POUDRES A UTILISER SELON L'INVENTION On prépare quatre poudres présentant chacune la composition pondérale suivante :
Tableau 1
Les différents composants pulvérulents à l'exception de l'agent anti- statique sont mélangés dans un mélangeur-granulateur de type mélangeur- granulateur-sécheur sous vide ROTOLAB ZANCHETTA® ou équivalent jusqu'à homogénéisation du mélange. Ensuite, une solution ou suspension de mouillage comprenant le ou les composant(s) liquide(s) est incorporée sous agitation afin d'obtenir un granulé humide. Ce granulé est ensuite séché dans des conditions adaptées afin d'évaporer le solvant de granulation. Ce granulé est ensuite séché et calibré puis micronisé à l'aide d'un appareil de micronisation à jet d'air de type ALPINE ou JETMIL (ou équivalent).
EXEMPLE 2 : POUDRE A LIBERATION IMMEDIATE SELON L'INVENTION
On prépare une poudre présentant la composition pondérale suivante :
Tableau 5
Procédé de fabrication :
Les différents composants pulvérulents à l'exception de l'agent anti-statique sont mélangés dans un mélangeur-granulateur de type mélangeur-granulateur- sécheur sous vide ROTOLAB ZANCHETTA ou équivalent jusqu'à homogénéisation du mélange. Ensuite, une solution ou suspension de mouillage comprenant le ou les composant(s) liquide(s) est incorporée sous agitation afin d'obtenir un granulé humide. Ce granulé est ensuite séché dans des conditions adaptées afin d'évaporer le solvant de granulation, calibré, puis micronisé à l'aide d'un appareil de micronisation à jet d'air de type GALETTE ALPINE 200AS ou JETMIL (ou équivalent) Paramètre de micronisation : Injecteur : 8Bars, Couronne : 6Bars, Vitesse : 25Kg/h.
Afin de réduire les phénomènes d'agglomération dus à la faible granulométrie de la poudre micronisée, un agent anti-statique (silice colloïdale) préalablement tamisé est ajouté par mélange progressif dans un mélangeur Turbula.
Contrôles sur granulé avant micronisation
-Granulométrie : réalisée à l'aide d'un granulomètre laser Malvern Mastersizer 2000 équipé d'un vibreur Sirocco 2000 Paramètres : Pression=2bars ; Vibration=80% Résultat : granulométrie moyenne=157,98μm -Aptitude à l'écoulement : selon test Pharmacopée européenne 4.2 ; 2.9.16
Ecoulement masse échantillon=100g, Temps d'écoulement = ∞
-Volume apparent : selon test Pharmacopée Européenne 4.2 ; 2.9.15 masse échantillon^ 00g
Volume apparent à V0=166 mL
Volume apparent à V10= 156 mL
Volume apparent à V500= 148 mL V10-V500= 6 mL
-Mesure du taux d'humidité relative : réalisé à l'aide d'un analyseur d'humidité MA 30 Sartorius
Paramètres : masse de échantillon=2g, Température=75°C, Temps de dessiccation=automatique
Résultat : Humidité relative≈ 1,41 %
Contrôle sur poudre micronisée finale
-Granulométrie : réalisée à l'aide d'un granulométre laser Malvern Mastersizer 2000 équipé d'un vibreur Sirocco 2000 Paramètres : Pression=3bars ; Vibration=70% Résultat : granulométrie moyenne=2,349μm
-Aptitude à l'écoulement : selon test Pharmacopée européenne 4.2 ; 2.9.16
Ecoulement masse échantillon=100g, Temps d'écoulement = °°
-Volume apparent : selon test Pharmacopée européenne 4.2 ; 2.9.15 masse échantillon=50g
Volume apparent à V0=178 mL
Volume apparent à V10= 170 mL
Volume apparent à V500= 164 mL
V10-V500= 8 mL -Mesure du taux d'humidité relative : réalisée à l'aide d'un analyseur d'humidité MA 30 Sartorius
Paramètres : masse de l'échantillon=3g environ, Température=75°C, Temps de dessiccation = automatique, nombre d'essai = 3 Résultat : Humidité relative moyenne = 1 ,08%
-Cinétique de dissolution in vitro
Conditions opératoires : 1g de poudre micronisée sont dissous à 37°C dans 10g de milieu, sous agitation magnétique à 500 RPM
Tableau 6
Le profil de distribution de taille des grains de la poudre selon l'Exemple 2, avant et après micronisation, est illustré sur la Figure 1.
EXEMPLE 3 : POUDRE A LIBERATION IMMEDIATE SELON L'INVENTION
On prépare une poudre présentant la composition pondérale suivante :
Tableau 7
Procédé de fabrication :
Les différents composants pulvérulant à l'exception de l'agent anti-statique sont mélangés dans un mélangeur-granulateur de type mélangeur-granulateur- sécheur Lit d'air fluidisé équipé d'une buse top spray ou équivalent jusqu'à homogénéisation du mélange. Ensuite, une solution ou suspension de mouillage comprenant le ou les composant(s) liquide(s) est pulvérisée à l'aide d'une buse de pulvérisation, sur le produit en mouvement afin simultanément de répartir la solution de façon homogène et de le sécher pour évaporer le solvant de granulation.
Ce granulé est calibré, puis micronisé à l'aide d'un appareil de micronisation à jet d'air de type GALETTE ALPINE 200AS ou JETMIL (ou équivalent). Les paramètres de réglage sont identiques à ceux décrits dans l'exemple I.
Afin de réduire les phénomènes d'agglomération dus à la faible granulométrie de la poudre micronisée, un agent anti-statique (silice colloïdale) préalablement tamisé est ajouté par mélange progressif dans un mélangeur Turbula.
Contrôles sur poudre micronisée finale
-Cinétique de dissolution in vitro
Conditions opératoires : 1g de poudre micronisée sont dissous à 37°C dans 10g de milieu, sous agitation magnétique à 500 RPM
Tableau 8
Salive artificielle 6,78
Le profil de distribution de taille des grains de la poudre selon l'Exemple 3, avant et après micronisation, est illustré sur la Figure 2.
Exemple 4 : POUDRE A LIBERATION IMMEDIATE SELON L'INVENTION
On prépare une poudre présentant la composition pondérale suivante :
Tableau 9
Procédé de fabrication
Selon exemple 2.
Contrôles sur poudre micronisée finale
-Cinétique de dissolution in vitro
Conditions opératoires : 1g de poudre micronisée sont dissous à 37°C dans 10g de milieu, sous agitation magnétique à 500 RPM
Tableau 10

Claims

REVENDICATIONS
1. Poudre micronisée pharmaceutique ou nutraceutique à libération immédiate ayant une granulométrie d'au plus 100 μm, et comprenant la combinaison d'au moins une substance active, au moins un agent mouillant et au moins un agent diluant.
2. Poudre selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle possède une granulométrie d'au plus 50 μm.
3. Poudre selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle possède une granulométrie d'au plus 10 μm.
4. Poudre selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle permet la dissolution de la totalité de la ou des substances actives en moins de 30 secondes, lorsqu'elle est administrée par voie mucosale.
5. Poudre selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la substance active est sous forme micronisée.
6. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que la substance active est sélectionnée dans le groupe constitué par l'acétate de cyprotérone, l'acétate de norethistérone, la progestérone, le 3-kéto-désogestrel, le norgestimate, le levonorgestrel, le désogestrel, le gestodène, les estrogènes naturels tels que l'estradiol ou ses dérivés, les estrogènes synthétiques tels que l'éthinylestradiol, la Δ-4- androstènedione, la testostérone, la dihydrotestostérone ou androstanolone, la DHEA, la trinitrine, le fentanyl, la nitroglycérine, la nicotine (nicotine S(-)), la scopolamine, la clonidine, l'isosorbide dinitrate, Palclométasone dipropionate, le phloroglucinol, la molsidomine, l'acétazolamide, l'acyclovir, l'adapalène, l'alclométhasone dipropionate, l'amcinonide, l'améleine, le bamethan sulfate + escine, la bétaméthasone valérate, la bétaméthasone dipropionate, le bufexamac, la caféine, le calcipotriol monohydrate, le cetrimonium bromure, le clobetasol propionate, le crilanomère, la désonide, le dexpanthenol, le diclofenac, le diflucortolone, la valérate, le difluprednate, la diphénydramine chlorhydrate, l'econazole nitrate, l'erythromicine, le flumétasone pivalate, le fluocinolone acétonide, la fluocinodine, le fluocortolone, le fluocortolone hexanoate, le fluocortolone pivalate, l'hydrocortisone, l'hydrocortisone acétate, l'ibacitabine, l'ibuprofène, l'imiquimod, le kétoconazole, le kétoprofene, la lidocaine, la metronidazole, le miconazole nitrate, le minoxidil, le niflumide acide, la penciclovir, le peroxyde benzoyle, la piroxam, la povidone iodé, la promestriène, la pyrazonibutasone, la roxithromycine, la sulfacétalmide, le triamconolone, le tazarotène, le trétinoïne et l'isotrétinoïne, le triclocarban, le vidarabine monophosphate, l'agoniste β-3 adrénergique, l'hormone de croissance, l'oxybutinine, la buprenorphine, le pergolide, le nestorone, le 7α- méthyl-19-nortestérone, la mécamylamine, le salbutamol, le clenbutérol, la sélégiline, la buspirone, la kétotifen, la lidocaïne, le kétorolac, l'eptazocine, l'insuline, l'interféron α, les prostaglandines, l'acide 5 aminolévulinique, la benzodiazepine alprozolam, le diclofenac, le fenoprofen, le flubiprofen, le kétoprofen, la méthylphénidate, la miconazole, le piroxicam, la bruprenorphine, l'alprozolam, la dexmedetomidine, la prazosin (antagoniste α adrénergique), l'alprostadil, le tulobutérol (agoniste β adrénergique), thinylestradiol + norelgestromi, le kétorolac, la physostigmine, le medindolol (agoniste α adrénergique), la rotigotine (dopamine D2 antagoniste), la thiatolserine, Esomeprazole, Melagatran (en cas de thrombose), Rosuvastatine, Ezetimide, Pitavastatine (Hyperlipidemie), Mitiglinide (Diabète de type II), Cilomilast, Viozan (Asthme), Aripipazole (psychiatrie), Omapatrilat (hypertenseur),Orzel (Cancérologie), Caspofongine acétate, Voriconazole (infections), nouveaux Inhibiteurs COX tels que Etoricoxib (inflammation), Valdecoxib (Arthrites) et Parecoxib, Substance P antagoniste (Dépression), Darifenacine (urologie), Eletriptan (Migraine), Alosetron, Tegaserod, Capravirine (HIV) , Finastéride (inhibiteur de la 5-alpha réductase), ainsi que leurs associations.
7. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la (les) substance(s) active(s) est (sont) sélectionnée(s) dans le groupe constitué par les vitamines, les sels minéraux, la levure de bière.
8. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'agent mouillant est sélectionné parmi les polyols tels que le sorbitol, ou encore la glycérine, le PEG, l'hexylène glycol, la triacétine, les huiles végétales hydrogénées telle que l'huile de ricin hydrogénée, les copolymères du polyoxy(éthylène)polyoxy(propylène) tel que le Lutrol® F68, les polyoxyéthylène alkyl éthers tel que le Cremophor®, ainsi que leurs mélanges.
9. Utilisation d'une poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que l'agent diluant est sélectionné dans le groupe constitué par le carbonate ou bicarbonate de calcium, sodium, le sucrose, le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le lactose, le maltotol, le glucose, la poudre de cellulose ou cellulose microcristalline, l'amidon et ses dérivés, le phosphate de calcium dibasique, le phosphate de calcium tribasique, le sulfate de calcium, les dextrates, les dextrines, les excipients de dextrose, le fructose, le kaolin, le lactitol, ainsi que leurs mélanges.
10. Poudre selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent anti-statique.
11. Poudre selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent anti-statique est sélectionné dans le groupe constitué de la silice colloïdale, le silicate de magnésium, le talc, le silicate de calcium et le phosphate de calcium tribasique, ainsi que leur mélanges.
12. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent liant pouvant être sélectionné dans le groupe constitué par l'acacia, l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose sodique, la cellulose microcristalline, les dextrines, l'éthylcellulose, la gélatine, le glucose, la gomme guar, l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'oxyde de polyéthylène, la povidone, l'amidon prégélatinisé, ainsi que leurs mélanges.
13. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un promoteur d'absorption sélectionné dans le groupe constitué par les esters d'acide gras aliphatiques comme le myristate d'isopropyle, les acides gras comme l'acide oléique ; les alcools ou polyols tels que l'éthanol, le propylèneglycol et le polyéthylèneglycol ; les composants des huiles essentielles et dérivés terpeniques (comme l'eugenol, le geraniol, le nérol, l'eucalyptol, le menthol) ; les tensioactifs, de préférence non ioniques, tels que le polyoxyéthylène sorbitan (ester d'acide gras), le polyoxyéthylène alkyl éther, le polyoxyéthylène dérivé de l'huile de ricin; les hydratants comme la glycérine, l'urée ; des kératolytiques comme les alpha-hydroxyacides (acide lactique, acide citrique, etc.), le 23-lauryl ether, l'aprotinin, l'azone, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cétylpyridinium, le bromure de cétyltriméthylammonium, les cyclodextrines, le dextran sulfate, l'acide laurique, l'acide laurique, la lysophosphatidylcholine, le menthol, le méthoxysalicylate, le méthyloleate, l'acide oléique, la phosphatidylcholine, le polyoxyéthylène, le polysorbate 80, l'EDTA de sodium, le glycocholate de sodium, le glycodeoxycholate de sodium, le lauryl sulfate de sodium, le salycilate de sodium, le taurocholate de sodium, le taurodeoxycholate de sodium, les sulfoxides, les alkyl glycosides, ainsi que leur mélange
14. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent édulcorant et/ou un agent aromatisant.
15. Poudre selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'agent édulcorant est sélectionné dans le groupe constitué par l'aspartame, les dextrates, le dextrose, le fructose, le mannitol, le saccharinate de sodium ou de calcium, le sorbitol, le sucralose, le sucrose, ainsi que leurs mélanges.
16. Poudre selon la revendication 14, caractérisée en ce que l'agent aromatisant est sélectionné dans le groupe constitué par par les arômes d'origine synthétiques, semi-synthétiques ou naturels. On peut citer par exemple la menthe, la menthe poivrée, le citron, la banane, la fraise, la framboise, la mandarine, l'orange, la vanille, les fruit de la passion, le caramel, ainsi que leurs mélanges.
17. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée à son application sur la muqueuse buccale, la muqueuse nasale ou la muqueuse vaginale.
18. Poudre selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée à son application sur la muqueuse buccale par voie sublinguale.
19. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme pulvérisable.
20. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce qu'elle se présente conditionnée dans un sachet-dose.
21. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce qu'elle se présente conditionnée dans une capsule thermoformée muni d'un opercule pelable.
22. Poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce qu'elle se présente dans un conditionnement adapté à l'administration de poudre connu de l'homme du métier.
23. Utilisation d'une poudre selon l'une des revendications 1 à 20, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique ou nutraceutique à libération immédiate.
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