EP1404645A2 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven zyanhydrinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven zyanhydrinen

Info

Publication number
EP1404645A2
EP1404645A2 EP02753068A EP02753068A EP1404645A2 EP 1404645 A2 EP1404645 A2 EP 1404645A2 EP 02753068 A EP02753068 A EP 02753068A EP 02753068 A EP02753068 A EP 02753068A EP 1404645 A2 EP1404645 A2 EP 1404645A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
optically active
aldehyde
mol
salen
catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP02753068A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Bettina Kirschbaum
Rainer Fell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Clariant Produkte Deutschland GmbH
Original Assignee
Clariant GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clariant GmbH filed Critical Clariant GmbH
Publication of EP1404645A2 publication Critical patent/EP1404645A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of optically active cyanohydrins by means of an optically active vanadyl catalyst.
  • Optically active cyanohydrins and their secondary products e.g. optically active ⁇ -hydroxycarboxylic acids serve as building blocks for the production of biologically active substances, e.g. used in the pharmaceutical or agro industry.
  • Cyanohydrins are accessible through various chemical reactions, such as in Top. Curr. Chem. 1999, 200, 193-226.
  • a synthesis possibility for optically active cyanohydrins consists in aldehydes in the presence of molecules with "CN" groups (HCN, MCN with M: alkali metal, trimethylsilyl cyanide - also known as TMSCN, cyanohydrins such as acetone cyanohydrin) and an optically active catalyst in (S) - or (R) - to convert cyanohydrins (Compr. Asymmetrie Catal. I-Ill, 1999 (2), Chap. 28).
  • Vanadyl salen complexes catalyze the reaction of aldehydes with trimethylsilyl cyanide in principle with higher enantioselectivity than the corresponding titanium salen catalysts (YN Belokon, M. North, T. Parsons, Org. Lett. 2000, 2, 1617-1619.)
  • TMSCN TMSCN
  • a CN source such as trimethylsilyl cyanide is not very suitable for industrial use because it is expensive and also causes large amounts of silicon-containing waste.
  • the implementation of low temperatures such as -80 ° C in technical applications is also expensive and not very practical.
  • the present invention solves this problem and relates to a process for the production of optically active cyanohydrins by reacting aldehydes with a CN source in an organic solvent in the presence of an optically active vanadyl catalyst at a temperature in the range from 0 to 60 ° C., wherein the catalyst contains a salen ligand and the catalyst contains 1, 4 to 10 equivalents of salen ligand based on one equivalent of vanadium (IV).
  • the invention relates to the preparation of cyanohydrins of the formula (II)
  • R represents an optionally branched, alkyl, alkenyl or alkynyl radical of chain length Ci to C 2 o, in particular Ci to Cs, or a radical of the formula (lla)
  • X, Y and Z are independently the same or different and represent H, F, CI, Br, I, OH, NH 2 , 0 (dC 4 alkyl), OCOCH 3 , NHCOCH3, N0 2 or CC 4 alkyl ,
  • Cyanohydrins of the formula (II) are obtained by reacting an aldehyde of the formula (I)
  • aldehydes of the formula (Ia) are used
  • X preferably represents F, CI, Br, I, OH, 0 (-CC 4 -alkyl), OCOCH 3 , NHCOCH3, N0 2 or CrC 4 -alkyl and Y and Z each represent H or X and Y each for H and Z for OH or X for H and Y and Z each for OH.
  • hydrocyanic acid hydrocyanic acid stabilized with acid or a cyanohydrin, in particular acetone cyanohydrin
  • a cyanohydrin in particular acetone cyanohydrin
  • the cyanohydrin contained in the reaction mixture can optionally be converted directly into the corresponding ⁇ -hydroxycarboxylic acid by hydrolysis.
  • An advantage of the process according to the invention is that it is possible not only to use the aldehydes in comparatively low concentrations, for example 0.1 mol aldehyde / liter, as has been customary hitherto, but also to implement the reaction with considerably higher aldehyde concentrations, for example 2.0 mol aldehyde / liter up to 10 mol aldehyde / liter, preferably 2 to 4 mol aldehyde / liter. Accordingly, the space-time yield for stereoselective cyanohydrin reactions is unusually high.
  • the reaction with HCN is carried out in an organic solvent.
  • organic solvents or solvent mixtures which are inert under the reaction conditions are suitable for this.
  • C O -CIO aromatic and C 1 -C 10 aliphatic, optionally halogenated hydrocarbons or solvent mixtures thereof, and aliphatic ethers having 1 to 5 carbon atoms per alkyl radical, or cyclic ethers having 4 to 5 carbon atoms in the ring are particularly suitable as solvents.
  • C ⁇ -Cio preferably C ö -CG-hydrocarbons such as toluene, ortho-, meta- and / or para-xylene, chlorinated aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as methylene chloride, dichloroethane, trichloroethane, chloroform, Chlorobenzene, dichlorobenzene and trichlorobenzene, or ethers, such as, for example, diethyl ether, di-n-propyl ether, di-iso-propyl ether, di-n-butyl ether and methyl tert-butyl ether.
  • C ⁇ -Cio preferably C ö -CG-hydrocarbons
  • chlorinated aliphatic or aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, trichloroethane, chloroform, Chlorobenzene, dichlorobenzene and trichlorobenz
  • the inventive process is carried out at a temperature of 0 to 60 ° C. C, preferably 10 to 50 ° C, especially 20 to 40 ° C.
  • Suitable catalysts are vanadyl-salen complexes consisting of salen ligands of the general formula (III) and vanadium in the oxidation stage (IV).
  • radicals R, R 'and R "of the salen ligand of the general formula (III) can independently of one another be hydrogen, branched or unbranched C 1 -C 10
  • Alkyl radicals in particular a methyl or tert-butyl radical, or a group 0 (Cr C -alkyl), in particular a methoxy group or halogens, in particular CI, a substituted aryl group, in particular a phenyl group, or - (CH 2 ) m -. where m can be an integer between 1 and 8.
  • the ratio of salen ligand: vanadium (IV) in the catalyst is in the range from 1.4: 1 to 10: 1, preferably in the range from 1.4: 1 to 5: 1, in particular in the range from 1.4: 1 to 3: 1.
  • German patent application P (internal number R 4485) described, to which reference is hereby expressly made.
  • the catalyst is prepared by reacting vanadyl sulfate with 1.4 to 10, in particular 1.4 to 5 equivalents of the corresponding salen ligand.
  • the catalysts contain salen ligands of the formula (III) and vanadium in the oxidation stage (IV) and are preferably synthesized in alcohols in a heterogeneous reaction environment or in a chlorinated hydrocarbon / alcohol mixture in a heterogeneous reaction environment.
  • the vanadyl salen catalyst is mixed with the aldehyde and HCN in a suitable solvent.
  • 0.00005 to 0.05 equivalents of catalyst preferably 0.0001 to 0.01 equivalents of catalyst, based on the aldehyde, are used.
  • the reaction is carried out at 0 to 60 ° C., in particular at 10 to 50 ° C., preferably at 20 to 40 ° C. In many cases it has proven useful to let the reaction proceed at room temperature.
  • the aldehyde is added to the reaction mixture in a concentration of 0.1 to 10.0, in particular 0.5 to 5.0, preferably 1.0 to 4.5 mol, of aldehyde. In a large number of cases, it has proven useful to carry out the reaction with HCN with an aldehyde concentration of 2.0 to 4.0 mol / liter.
  • the optically active cyanohydrin can be isolated from the reaction mixture and, if necessary, purified.
  • the optically active cyanohydrin e.g. crystallize in the cold, preferably at temperatures in the range from -20 ° C to 10 ° C.
  • optically active cyanohydrin if appropriate in the form of the reaction mixture, can also be converted, for example by acid hydrolysis, into the corresponding optically active ⁇ -hydroxycarboxylic acid.
  • Strong mineral acids such as conc., Are usually used for the acid hydrolysis.
  • Sulfuric acid In the hydrolysis is for a thorough mixing of the aqueous Phase in which the acid is contained and the organic phase in which the optically active cyanohydrin is located.
  • the rate of the saponification reaction can be increased by adding an ether (for example diisopropyl ether) or a phase transfer catalyst (for example a polyethylene glycol).
  • the process according to the invention surprisingly makes it possible to convert aldehydes with high conversions and good ee values into the optically active cyanohydrins of both the (S) and the (R) series.
  • particularly difficult substrates such as benzaldehydes substituted in the 2-position, for example 2-chlorobenzaldehyde, can be successfully converted to the corresponding optically active (S) - or (R) -cyanohydrins using the process according to the invention.
  • a complex is prepared in the examples below from salen ligands of the formula (III) and vanadium in the oxidation stage (IV), such as, for. B. Vanadyl (IV) sulfate is used.
  • Example 12 Analogously to Example 12, 0.15 mol of 4-fluorobenzaldehyde, 2,4-difluorobenzaldehyde and 2,6-difluorobenzaldehyde are reacted with the VO salen complex from Example 1.
  • Example 14 2,4-difluorobenzaldehyde reacts to (S) -2,4-difluorobenzaldehyde cyanohydrin with 94% conversion and 79% ee.
  • Example 15 2,4-difluorobenzaldehyde reacts to (S) -2,4-difluorobenzaldehyde cyanohydrin with 94% conversion and 79% ee.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Cyanhydrinen und den korrespondierenden alpha -Hydroxycarbonsäuren ausgehend von einem Aldehyd, Blausäure und einem optisch aktiven Vanadyl-Salen-Katalysator, wobei das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von O bis 60 DEG C umgesetzt wird. Dabei werden vorzugsweise 0.8 bis 10 Äquivalente Blausäure und 0,0001 bis 0,05 Äquivalente Vanadyl-Salen-Katalysator bezogen auf den Aldehyd (Konzentration 0,5 bis 4 mol/Liter Lösungsmittel) eingesetzt. Nach der Umsetzung kann man das optisch aktive Cyanhydrin oder nach einer sauren Hydrolyse die korrespondierende, optisch aktive alpha -Hydroxycarbonsäure in guten Enantiomerenüberschüssen isolieren. Der erfindungsgemäss verwendete Vanadium-Katalysator enthält einen Salenliganden, wobei das Verhältnis Salenligand: Vanadium-(IV) im Katalysator im Bereich von 1,4:1 bis 10:1 liegt.

Description

Beschreibung
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Cyanhydrinen und deren korrespondierenden Säuren
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Cyanhydrinen mittels eines optisch aktiven Vanadyl-Katalysators. Optisch aktive Cyanhydrine und deren Folgeprodukte, wie z.B. optisch aktive α-Hydroxycarbonsäuren, dienen als Bausteine für die Gewinnung biologisch wirksamer Stoffe, die z.B. in der Pharma- oder Agro-Industrie Einsatz finden. Cyanhydrine sind durch verschiedene chemische Reaktionen zugänglich, wie in Top. Curr. Chem. 1999, 200, 193 - 226 beschrieben.
Eine Synthesemöglichkeit für optisch aktive Cyanhydrine besteht darin, Aldehyde in Anwesenheit von Molekülen mit "CN"-Gruppen (HCN, MCN mit M: Alkalimetall, Trimethylsilylcyanid - auch als TMSCN bezeichnet, Cyanhydrine wie z.B. Acetoncyanhydrin) und einem optisch aktiven Katalysator in (S)- oder (R)- Cyanhydrine umzuwandeln (Compr. Asymmetrie Catal. I-Ill, 1999 (2), Kap. 28).
Mit einer Reihe von Katalysatoren gelingt die enantioselektive Addition der CN- Gruppe an Aldehyde, jedoch in erster Linie mit Trimethylsilylcyanid als CN-Quelle (I.P. Holmes, H. B. Kagan, Tetrahedron Lett. 2000, 41 , 7457-7460. Y. Hamashima et al., Tetrahedron 2001 , 57, 805-814. E. Le ere et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11 , 3471-3474.).
So ist beim Einsatz von optisch aktiven Übergangsmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Titan-Salen-Komplexen, eine enantioselektive Addition von Trimethylsilylcyanid an Aldehyde bekannt (Y. Belokon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 1293-1295. Y. N. Belokon et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 , 3968-3973.). Von Y. N. Belokon et al. (J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3970) wurde berichtet, dass mit Titan-Salen-Komplexen beim Einsatz von freier HCN unter den gleichen Bedingungen (bei -80°C) keine Reaktion erfolgt. Y. N. Belokon et al. berichten zudem in Eur. J. Org. Chem. 2000, 2655-2661 , dass mit Titan-Salen-Komplexen beim Einsatz von freier HCN auch bei Raumtemperatur nur eine sehr langsame Reaktion im Vergleich zum Einsatz von TMSCN erfolgt. Gute Umsätze und Enantioselektivitäten erfordern folglich üblicherweise tiefe Temperaturen (-80°C) und TMSCN als Cyanidquelle.
Vanadyl-Salen-Komplexe katalysieren die Reaktion von Aldehyden mit Trimethylsilylcyanid zwar prinzipiell mit höherer Enantioselektivität als die korrespondierenden Titan-Salen-Katalysatoren (Y. N. Belokon, M. North, T. Parsons, Org. Lett. 2000, 2, 1617-1619.), hier ist jedoch nur der Einsatz von TMSCN als Cyanidquelle bekannt.
Eine CN-Quelle wie Trimethylsilylcyanid ist für den technischen Einsatz wenig geeignet, da sie teuer ist und zudem große Mengen siliziumhaltiger Abfälle verursacht. Die Realisierung von tiefen Temperaturen wie -80°C in der technischen Anwendung ist ebenfalls teuer und wenig praktisch.
Es besteht daher die Aufgabe ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das die vorstehend geschilderten Schwierigkeiten und Einschränkungen bezüglich der einzusetzenden CN-Quelle und der Reaktionstemperatur überwindet und sich darüber hinaus auf einfache Art, ohne großen Aufwand zu erfordern, auch technisch realisieren lässt.
Die vorliegende Erfindung löst diese Aufgabe und betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Cyanhydrine durch Umsetzung von Aldehyden mit einer CN-Quelle in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines optisch aktiven Vanadyl-Katalysators bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C wobei der Katalysator einen Salenliganden enthält und der Katalysator 1 ,4 bis 10 Äquivalente Salenligand bezogen auf ein Äquivalent Vanadium-(IV) enthält. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Herstellung von Cyanhydrinen der Formel (II)
wobei das optisch aktive Zentrum * die absolute Konfiguration (R) oder (S) besitzt, R für einen, gegebenenfalls verzweigten, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest der Kettenlänge Ci bis C2o, insbesondere Ci bis Cs, steht oder für einen Rest der Formel (lla)
worin X, Y und Z unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und für H, F, CI, Br, I, OH, NH2, 0(d-C4-Alkyl), OCOCH3, NHCOCH3, N02 oder C C4-Alkyl stehen.
Cyanhydrine der Formel (II) werden erhalten durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel (I)
wobei R die vorstehend genannte Bedeutung hat, gemäß der vorstehend genannten Bestimmungen.
In einer weiteren erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform werden Aldehyde der Formel (la) eingesetzt
In der Formel (la) steht X vorzugsweise für F, CI, Br, I, OH, 0(Cι-C4-Alkyl), OCOCH3, NHCOCH3, N02 oder CrC4-Alkyl und Y und Z jeweils für H oder X und Y jeweils für H und Z für OH oder X für H und Y und Z jeweils für OH .
Als CN-Quelle kann reine Blausäure, mit Säure stabilisierte Blausäure oder ein Cyanhydrin, insbesondere Acetoncyanhydrin verwendet werden. Das in der Reaktionsmischung enthaltene Cyanhydrin kann gegebenenfalls durch Hydrolyse direkt in die entsprechende α-Hydroxycarbonsäure überführt werden.
Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass es möglich ist, die Aldehyde nicht nur wie bislang üblich in vergleichsweise niedrig konzentrierten Mengen, beispielsweise 0,1 mol Aldehyd/Liter, einzusetzen, sondern auch die Umsetzung mit erheblich höheren Aldehydkonzentrationen, beispielsweise 2,0 mol Aldehyd/Liter bis zu 10 mol Aldehyd/ Liter, vorzugsweise 2 bis 4 mol Aldehyd/Liter, durchzuführen. Dementsprechend fällt auch die Raumzeitausbeute für stereoselektive Cyanhydrin-Reaktionen ungewöhnlich hoch aus.
Die Umsetzung mit HCN wird erfindungsgemäß in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Hierfür eignen sich prinzipiell alle organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, die sich unter den Bedingungen der Reaktion inert verhalten.
Besonders geeignet als Lösungsmittel sind CÖ-CIO aromatische und C1-C10 aliphatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Lösungsmittelgemische derselben, und aliphatische Ether mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, oder eyclische Ether mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen im Ring.
Insbesondere geeignet sind aromatische gegebenenfalls substituierte Cδ-Cio , vorzugsweise Cö-Cg-Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Toluol, ortho-, meta-, und/oder para-Xylol, chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Trichlorethan, Chloroform, Chlorbenzol, Dichlorbenzol und Trichlorbenzol, oder Ether, wie z.B. Diethylether, Di-n- propylether, Di-iso-propylether, Di-n-butylether und Methyl-tert.-butylether. Man setzt je mol Aldehyd der Formel (I) 0,8 bis 10,0, insbesondere 1 ,0 bis 5,0, bevorzugt 1 ,5 bis 3,5, besonders bevorzugt 2,0 bis 3,0 mol HCN ein. Es ist jedoch auch möglich die Umsetzung bei 0,5 bis 20 mol HCN / mol Aldehyd durchzuführen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei einer Temperatur von 0 bis 60CC, vorzugsweise 10 bis 50°C, insbesondere 20 bis 40°C durchgeführt.
Als Katalysatoren geeignet sind Vanadyl-Salen-Komplexe bestehend aus Salen- Liganden der allgemeinen Formel (III) und Vanadium in der Oxidationsstufe (IV).
* R,R oder S,S-Enantiomer
Die Reste R, R' und R" des Salen-Liganden der allgemeinen Formel (III) können unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigte oder unverzweigte C1-C10
Alkylreste, insbesondere einen Methyl- oder tert-Butylrest, oder eine Gruppe 0(Cr C -Alkyl), insbesondere eine Methoxygruppe oder Halogene, insbesondere CI, eine substituierte Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder -(CH2)m-. wobei m eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 sein kann, bedeuten.
Das Verhältnis Salenligand: Vanadium-(IV) im Katalysator liegt im Bereich von 1 ,4:1 bis zu 10:1 , vorzugsweise im Bereich von 1 ,4: 1 bis 5 :1 , insbesondere im Bereich von 1 ,4:1 bis 3:1.
Derartige Katalysatoren werden in der prioritätsgleichen, nicht vorveröffentlichten
Deutschen Patentanmeldung P (Interne Nummer R 4485) beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Der Katalysator wird hergestellt, indem Vanadylsulfat mit 1,4 bis 10, insbesondere 1 ,4 bis 5 Äquivalenten des entsprechenden Salen-Liganden zur Reaktion gebracht wird.
Die Katalysatoren enthalten Salenliganden der Formel (III) und Vanadium in der Oxidationsstufe (IV) und werden vorzugsweise in Alkoholen in heterogener Reaktionsumgebung oder in einer Chlorkohlenwasserstoff/Alkohol-Mischung in einer heterogenen Reaktionsumgebung synthetisiert.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Vanadyl-Salen- Katalysator mit dem Aldehyd und HCN in einem geeigneten Lösungsmittel gemischt. Dabei werden 0,00005 bis 0,05 Äquivalente Katalysator, vorzugsweise 0,0001 bis 0,01 Äquivalente Katalysator, bezogen auf den Aldehyd eingesetzt.
Man führt die Umsetzung, wie eingangs erwähnt, bei 0 bis 60°C, insbesondere bei 10 bis 50°C, bevorzugt bei 20 bis 40°C durch. In vielen Fällen hat es sich bewährt, die Reaktion bei Raumtemperatur ablaufen zu lassen.
Der Aldehyd wird in einer Konzentration von 0,1 bis 10,0, insbesondere 0,5 bis 5,0, bevorzugt 1 ,0 bis 4,5 mol Aidehyd/Liter der Reaktionsmischung zugesetzt. In einer Vielzahl von Fällen hat es sich bewährt die Umsetzung mit HCN mit einer Aldehydkonzentration von 2,0 bis 4,0 mol/Liter durchzuführen.
Nach Beendigung der Umsetzung kann man - falls gewünscht - das optisch aktive Cyanhydrin aus der Reaktionsmischung isolieren und gegebenenfalls noch reinigen. Mit Toluol als Lösungsmittel kann man das optisch aktive Cyanhydrin z.B. in der Kälte, vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von -20°C bis 10°C, auskristallisieren.
Man kann aber auch das optisch aktive Cyanhydrin, gegebenenfalls in Form der Reaktionsmischung, beispielsweise durch saure Hydrolyse in die entsprechende optisch aktive α-Hydroxycarbonsäure überführen. Für die saure Hydrolyse verwendet man üblicherweise starke Mineralsäuren, wie konz. HCI oder wässrige
Schwefelsäure. Bei der Hydrolyse ist für eine gute Durchmischung der wässrigen Phase, in der die Säure enthalten ist, und der organischen Phase, in der sich das optisch aktive Cyanhydrin befindet, zu sorgen. Durch Zugabe eines Ethers (z.B. Diisopropylether) oder eines Phasentransferkatalysators (z.B. eines Polyethylenglykols) kann die Geschwindigkeit der Verseifungsreaktion erhöht werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, überraschenderweise Aldehyde mit hohen Umsätzen und guten ee-Werten in die optisch aktiven Cyanhydrine sowohl der (S)- als auch der (R)-Reihe zu überführen. Insbesondere lassen sich auch für z.B. enzymatische Verfahren besonders schwierige Substrate, wie in 2-Stellung substituierte Benzaldehyde, beispielsweise 2-Chlorbenzaldehyd, mit gutem Erfolg mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens wahlweise zu den entsprechenden optisch aktiven (S)- oder (R)-Cyanhydrinen umsetzen.
Beispiele:
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung näher, ohne sie zu beschränken.
Die ee-Werte der erhaltenen Cyanhydrine wurden nach Derivatisierung mit Acetanhydrid/Pyridin gaschromatographisch über eine ß-Cyclodextrin-Säule bestimmt.
Als VO-Salen-Komplex wird in den nachfolgenden Beispielen ein Komplex hergestellt aus Salenliganden der Formel (III) und Vanadium in der Oxidationsstufe (IV), wie z. B. Vanadyl-(IV)-sulfat verwendet.
Herstellung der VO-Salen-Komplexe mit den Salenliganden llla-d
(lila), R,R-Enantiomer, R = R' = tert-Butyl (lllb), S,S-Enantiomer, R = R! = tert-Butyl (lllc), R,R-Enantiomer, R = tert-Butyl, R' = Methyl (llld), R,R-Enantiomer, R = tert-Butyl, R' = Methoxy
Beispiel 1
Synthese von VO-Salen-Komplex mit dem Salenliganden (lila):
5,46 g (0.01 mol) (R,R)-2,2'-[1 ,2-Cyclohexandiyl)bis(nitrilomethylidyn)]bis[4,6-di- tert.-butyl)-phenol] werden in 50 ml Ethanol vorgelegt und mit 1 ,14 g (0,0045 mol) Vanadylsulfat-Pentahydrat versetzt. Nach drei Stunden unter Rückfluss und vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Phasentrennung, Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 5,4 g hellgrünes, amorphes Pulver (Ausbeute: 96 % der Theorie).
Charakterisierung:
Farbe hellgrün
Schmelzpunkt 208°C, unter Zersetzung
[α]D 20 = -300 (c = 0,01 ; CHCI3) paramagnetisch IR (KBr) v = 2950 (s), 2870 (m), 2350 (w), 2320 (w), 1610 (vs), 1550 (m), 1270 (s) [cm-1]. Vergleichsbeispiel 1 :
Synthese VO-Salen-Komplex mit dem Salenliganden (lila):
Einsatz des Salenliganden gemäß des Standes der Technik im Verhältnis 1 :1
5,56 g (0,01 mol) (R,R)-2,2'-[1 ,2-Cyclohexandiyl)bis(nitrilomethylidyn)]bis[4,6-di- tert.-butyl)-phenol] werden in 50 ml Ethanol vorgelegt und mit 2,53 g (0,01 mol) Vanadylsulfat-Pentahydrat versetzt. Nach drei Stunden unter Rückfluss und vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Phasentrennung, Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 7,7 g dunkelgrünes, amorphes Pulver (Ausbeute: 81 % der Theorie).
Charakterisierung (vgl. Y. N. Belokon: Tetrahedron 57, 2001 , 777): Farbe dunkelgrün
Schmelzpunkt 233°C
[α]D 20 = -1000 (c = 0,01; CHCI3) diamagnetisch
IR (KBr) v = 2950 (s), 2870 (m), 2350 (w), 2320 (w), 1610 (s), 1550 (m), 1250 (vs), 1210 (s), 1010 (m) [cm-1].
Beispiel 2:
Synthese VO-Salen-Komplex mit dem Salenliganden (lila):
8,0 g (0,015 mol) (R,R)-2,2'-[1 ,2-Cyclohexandiyl)bis(nitrilomethylidyn)]bis[4,6-di- tert.-butyl)-phenol] werden in 200 ml Ethanol vorgelegt und mit 2,5 g (0,01 mol) Vanadylsulfat-Pentahydrat versetzt. Nach zwei Stunden unter Rückfluss und vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Phasentrennung, Trocknen der Lösung mit
Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 8,2 g grünes, amorphes Pulver (Ausbeute: 87 % der Theorie, bezogen auf einen Komplex mit Vanadium : Salen-Ligand = 1 :2). Beispiele 3 bis 5
Synthesen der VO-Salen-Komplexe mit den Salenliganden (lllb-d)
Diese Katalysatoren wurden aus den entsprechenden Liganden (lllb-c) analog Beispiel 2 hergestellt.
Ausbeute für lllb: 82 % (Beispiel 3) Ausbeute für lllc: 86 % (Beispiel 4) Ausbeute für II Id: 89 % (Beispiel 5)
Umsetzung von Aldehyden I mit VO-Salen-Komplexen
Beispiel 6
Umsetzung von Benzaldehyd mit VO-Salen-Komplexe aus Beispiel 2:
In einem Kolben mit Rührer und Innenthermometer werden 150 ml Dichlormethan vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,46 g (0,40 x10"3 mol) (R,R)- VO-Salen-Komplex aus Beispiel 2 und 15,9 g (0,15 mol) Benzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 10,1 g (0,375 mol) Blausäure auf einmal zugegeben. Die dunkelgrüne, homogene Lösung wird in der geschlossenen Apparatur bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz ist laut GC quantitativ.
Verseifung:
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels gibt man 100 g konzentrierte Salzsäure
(36,5 %) zu der Mischung und rührt 6 Stunden bei 50 - 60°C. Anschließend fügt man 100 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzu und extrahiert zweimal mit je 100 ml DIPE (Diisopropylether). Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird aus
150 ml Toluol umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 11 ,4 g (S)-Mandelsäure (68 % d.Th. bezüglich Benzaldehyd; 88 % ee).
Beispiel 7
Umsetzung von 2-Chlorbenzaldehyd mit VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 : In einem Kolben mit Rührer und Innenthermometer werden 150 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,08 g (0,15 x10"3 mol) (R,R)- VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 und 21,1 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 10,1 g (0,375 mol) Blausäure auf einmal zugegeben. Die dunkelgrüne, homogene Lösung wird in der geschlossenen Apparatur bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 98 %; 73 % ee für das (S)-2-Chlormandelsäurecyanhydrin.
Verseifung: Zur Reaktionsmischung gibt man 150 ml Diisopropylether und 112,5 g konzentrierte Salzsäure (36,5 %). Man rührt 6 Stunden bei 60°C. Dabei bilden sich zwei Phasen aus.
Anschließend fügt man 100 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzu und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ml DIPE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird aus 150 ml Toluol umkristallisiert.
Die Ausbeute beträgt 15,4 g (S)-2-Chlormandelsäure (55 % d.Th. bezüglich
2-Chlorbenzaldehyd; 96 % ee).
Vergleichsbeispiel 7
Umsetzung von 2-Chlorbenzaldehyd mit VO-Salen-Komplex aus Vergleichsbeispiel 1 (Org. Lett. 2000, 2, 1617-1619):
In einem Kolben mit Rührer und Innenthermometer werden 150 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,09 g (0,15 x10"3 mol) (R,R)- VO-Salen-Komplex aus Vergleichsbeispiel 1 und 21 ,1 g (0,15 mol) 2- Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 10,1 g (0,375 mol) Blausäure auf einmal zugegeben. Die dunkelgrüne, homogene Lösung wird in der geschlossenen Apparatur bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 57 %; 25 % ee für das (S)-2-Chlormandelsäurecyanhydrin. Beispiel 8
Umsetzung von 2-Chlorbenzaldehyd mit VO-Salen-Komplex aus Beispiel 3:
Analog Beispiel 6 werden 21,1 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd mit 0>09 g (0,08 x10-3 mol) (S,S)-VO-Salen-Komplex aus Beispiel 3 umgesetzt.
Die Ausbeute beträgt 18,7 g (R)-2-Chlormandelsäure (67 % d.Th. bezüglich 2-Chlorbenzaldehyd; 92 % ee).
Beispiele 9 und 10 Umsetzung von 2-Chlorbenzaldehyd mit den VO-Salen-Komplexen aus den Beispielen 4 und 5:
Analog Beispiel 6 werden 21,1 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd mit den (S,S)-VO- Salen-Komplexen aus den Beispielen 4 und 5 umgesetzt. Die Umsätze, Ausbeuten und ee-Werte sind der Tabelle zu entnehmen.
Beispiel 11 Umsetzung von 2-Chlorbenzaldehyd mit VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 :
In einem Kolben mit Rührer und Innenthermometer werden 150 ml Diisopropylether vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,09 g (0,08 x10-3 mol) (R.R)-VO-salen-Komplex aus Beispiel 1 und 21,1 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 10,1 g (0,375 mol) Blausäure auf einmal zugegeben. Die dunkelgrüne, homogene Lösung wird in der geschlossenen Apparatur bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 99 %; 70 % ee für das (S)-2- Chlormandelsäurecyanhydrin.
Beispiel 12
Umsetzung von 2-Fluorbenzaldehyd mit VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 :
In einem Kolben mit Rührer und Innenthermometer werden 75 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,09 g (0,08 x10-3 mol) (R,R)-VO-salen- Komplex aus Beispiel 1 und 12,3 g (0,15 mol) 2-Fluorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 10,1 g (0,375 mol) Blausäure auf einmal zugegeben. Die dunkelgrüne, homogene Lösung wird in der geschlossenen Apparatur bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 99 %; 55 % ee für das (S)-2-Fluormandelsäurecyanhydrin.
Beispiele 13 bis 15
Umsetzung von Fluorbenzaldehyden mit VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 :
Analog Beispiel 12 werden je 0,15 mol 4-Fluorbenzaldehyd, 2,4-Difluorbenzaldehyd bzw. 2,6-Difluorbenzaldehyd mit dem VO-Salenkomplex aus Beispiel 1 umgesetzt.
Beispiel 13:
4-Fluorbenzaldehyd reagiert zu (S)-4-Fluorbenzaldehydcyanhydrin mit 97 % Umsatz und 73 % ee.
Beispiel 14: 2,4-Difluorbenzaldehyd reagiert zu (S)-2,4-Difluorbenzaldehydcyanhydrin mit 94 % Umsatz und 79 % ee. Beispiel 15:
2,6-Difluorbenzaldehyd reagiert zu (S)-2,6-Difluorbenzaldehydcyanhydrin mit 99 %
Umsatz und 44 % ee.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Cyanhydrine durch Umsetzung eines Aldehyds mit einer CN-Quelle in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines optisch aktiven Vanadyl-Katalysators bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C, wobei der Katalysator einen Salenliganden enthält und das Verhältnis Salenligand : Vanadium-(IV) im Katalysator im Bereich von 1 ,4:1 bis 10:1 liegt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Cyanhydrine der Formel (II),
wobei das optisch aktive Zentrum * die absolute Konfiguration (R) oder (S) besitzt, R für einen, gegebenenfalls verzweigten, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest der Kettenlänge Ci bis C2o steht oder für einen Rest der Formel (lla)
worin X, Y und Z unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und für H, F, CI, Br, I, OH, NH2, Otd-OrAlkyl), OCOCH3, NHCOCH3, N02 oder C C4-Alkyl stehen, durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel (I)
wobei R die vorstehend genannte Bedeutung hat hergestellt werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel (la)
einsetzt.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die CN-Quelle reine Blausäure, mit Säure stabilisierte
Blausäure oder ein Cyanhydrin, insbesondere Acetoncyanhydrin verwendet wird
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel ein C1-C10 aliphatischer oder C6-Cι0 aromatischer gegebenenfalls halogenierter Kohlenwasserstoff oder Gemische derselben, oder ein offenkettiger oder cyclischer aliphatischer Ether mit je 1 bis 5 Kohlenstoffatomen je Alkylrest oder 4 bis 5 Kohlenstoffatomen pro Ring ist.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der optisch aktive Vanadyl-Katalysator Salenliganden der allgemeinen Formel (III) und Vanadium in der Oxidationsstufe (IV) enthält, wobei R, R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigte oder unverzweigte Cι-Cι0-Alkylreste oder eine Gruppe 0(Cι-C4-Alkyl) oder Halogene oder eine Arylgruppe oder-(CH2)m- mit m = 1 bis 8 bedeuten.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man je mol Aldehyd 0,8 bis 10 mol HCN einsetzt.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man je mol Aldehyd 0,0001 bis 0,05 mol optisch aktiven Vanadyl-Katalysator einsetzt.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man den Aldehyd in einer Konzentration von 0,1 bis 10,0 mol Aldehyd/Liter der Reaktionsmischung einsetzt.
EP02753068A 2001-06-30 2002-06-18 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven zyanhydrinen Withdrawn EP1404645A2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10131810A DE10131810A1 (de) 2001-06-30 2001-06-30 Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Cyanhydrinen und deren korrespondierenden Säuren
DE10131810 2001-06-30
PCT/EP2002/006681 WO2003005010A2 (de) 2001-06-30 2002-06-18 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven cyanhydrinen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP1404645A2 true EP1404645A2 (de) 2004-04-07

Family

ID=7690192

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP02753068A Withdrawn EP1404645A2 (de) 2001-06-30 2002-06-18 Verfahren zur herstellung von optisch aktiven zyanhydrinen

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20040171862A1 (de)
EP (1) EP1404645A2 (de)
JP (1) JP2004533490A (de)
DE (1) DE10131810A1 (de)
WO (1) WO2003005010A2 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100398507C (zh) * 2005-06-21 2008-07-02 四川省天然气化工研究院 Dl-扁桃酸的制备方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10131811A1 (de) * 2001-06-30 2003-04-03 Clariant Gmbh Optisch aktive Katalysatoren
EP1908747B1 (de) 2005-07-28 2012-01-04 Kowa Company, Ltd. Verfahren zur herstellung optisch aktiver 2-hydroxybuttersäureester
CN101376679B (zh) * 2007-08-31 2010-09-22 中国石油化工股份有限公司 负载型钒系非茂聚烯烃催化剂及制备方法与应用
JP5353046B2 (ja) 2008-04-18 2013-11-27 住友化学株式会社 光学活性なシアノヒドリン化合物の製造方法
JP5734533B2 (ja) 2013-03-29 2015-06-17 興和株式会社 ２−ヒドロキシカルボン酸又はその誘導体の光学純度向上法
CN113336636B (zh) * 2021-05-25 2023-11-10 湖州柏特生物科技有限公司 一种高收率的dl-扁桃酸的合成工艺

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1464605A (en) * 1973-08-14 1977-02-16 Nippon Sheet Glass Co Ltd Humidity-sensitive sensor
DE59010077D1 (de) * 1989-08-29 1996-02-29 E & E Elektronik Gmbh Verwendung eines quellfähigen kunststoffes, sowie verfahren zur herstellung eines resistiven feuchtigkeitssensors
JP3291982B2 (ja) * 1995-06-21 2002-06-17 松下電器産業株式会社 結露センサおよびそれを用いた電子機器
DE19732109A1 (de) * 1997-07-25 1999-01-28 Clariant Gmbh Mischungen von optischen Aufhellern
GB0018973D0 (en) * 2000-08-02 2000-09-20 King S College London Synthesis of chiral cyanohydrins
JP2002142792A (ja) * 2000-11-01 2002-05-21 Clariant Gmbh 光学活性シアノヒドリンおよび二次生成物の製造法
GB0103857D0 (en) * 2001-02-16 2001-04-04 Avecia Ltd Preparation of chloromandelic acid
DE10131811A1 (de) * 2001-06-30 2003-04-03 Clariant Gmbh Optisch aktive Katalysatoren

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO03005010A2 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100398507C (zh) * 2005-06-21 2008-07-02 四川省天然气化工研究院 Dl-扁桃酸的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003005010A2 (de) 2003-01-16
US20040171862A1 (en) 2004-09-02
JP2004533490A (ja) 2004-11-04
DE10131810A1 (de) 2003-02-27
WO2003005010A3 (de) 2003-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE112014002844T5 (de) NHC-Palladium-Katalysator sowie dessen Herstellungsverfahren und Verwendung
CN113563370B (zh) 一种壳聚糖负载铜材料催化制备α位有取代基的β-硼基酮的制备方法
WO2010083934A1 (de) Hydroxy- und aldehydfunktionale verbindungen
DE102017123797A1 (de) Furandicarbonsäure
EP1404645A2 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven zyanhydrinen
AT396252B (de) Enzymatisches verfahren zur enantioselektiven herstellung optisch aktiver cyanhydrine
DE2634663A1 (de) Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven alkylchrysanthemats
WO2003004157A2 (de) Optisch aktive katalysatoren enthaltend einen salenliganden und vanadium (iv), ihre herstellung und ihre verwendung zur herstellung von cyanhydrinen
CN111229312B (zh) 一种无溶剂催化剂及其制备方法和应用
EP3907217B1 (de) Verbessertes verfahren zur herstellung von triacetonamin
DE10111262A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Vinyl- Aryl- und Heteroarylessigsäuren und ihrer Devivate
WO2004054966A1 (de) Verfahren zur herstellung von optisch aktiven cyanhydrinen und deren korrespondierenden mandelsäuren
EP1371657A1 (de) Übergangsmetall-Komplexe und deren Einsatz in Übergangsmetallkatalysierten Reaktionen
WO2004055028A1 (de) Optisch aktive vanadyl-salen-komplexe enthaltende mischungen
EP1469005B1 (de) Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung von Ketocarbonsäureestern
CN107827717B (zh) 一种双二元醇单烷基醚缩甲醛的制备方法
CN1785950A (zh) 光活性β－羟基酮的制备方法
EP0036131B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Butyrolactonen
CN116462622B (zh) 一种N-Boc-L-脯氨醛的制备方法
CN112094234B (zh) 一种6-苯基-2,3,4,7-四氢-1h-3-氮杂卓醇衍生物的合成方法
CN109761842B (zh) α-F-β-NHAc-羰基化合物的合成方法
CN108929226B (zh) 一种制备苯甲酰甲酸酯衍生物的方法
EP1683791B1 (de) Verfahren zur Ruthenium-katalysierten Epoxidierung von Olefinen mit Wasserstoffperoxid
DE69111280T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Methylphenyltrisiloxan.
CN115073285A (zh) 一种3,5-二碘水杨酰氯的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE TR

17P Request for examination filed

Effective date: 20040325

17Q First examination report despatched

Effective date: 20040923

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION HAS BEEN WITHDRAWN

18W Application withdrawn

Effective date: 20050406