EP1404645A2 - Method for producing optically active cyanohydrins and their corresponding acids - Google Patents

Method for producing optically active cyanohydrins and their corresponding acids

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Publication number
EP1404645A2
EP1404645A2 EP02753068A EP02753068A EP1404645A2 EP 1404645 A2 EP1404645 A2 EP 1404645A2 EP 02753068 A EP02753068 A EP 02753068A EP 02753068 A EP02753068 A EP 02753068A EP 1404645 A2 EP1404645 A2 EP 1404645A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
optically active
aldehyde
mol
salen
catalyst
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02753068A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Bettina Kirschbaum
Rainer Fell
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Clariant Produkte Deutschland GmbH
Original Assignee
Clariant GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Clariant GmbH filed Critical Clariant GmbH
Publication of EP1404645A2 publication Critical patent/EP1404645A2/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of optically active cyanohydrins by means of an optically active vanadyl catalyst.
  • Optically active cyanohydrins and their secondary products e.g. optically active ⁇ -hydroxycarboxylic acids serve as building blocks for the production of biologically active substances, e.g. used in the pharmaceutical or agro industry.
  • Cyanohydrins are accessible through various chemical reactions, such as in Top. Curr. Chem. 1999, 200, 193-226.
  • a synthesis possibility for optically active cyanohydrins consists in aldehydes in the presence of molecules with "CN" groups (HCN, MCN with M: alkali metal, trimethylsilyl cyanide - also known as TMSCN, cyanohydrins such as acetone cyanohydrin) and an optically active catalyst in (S) - or (R) - to convert cyanohydrins (Compr. Asymmetrie Catal. I-Ill, 1999 (2), Chap. 28).
  • Vanadyl salen complexes catalyze the reaction of aldehydes with trimethylsilyl cyanide in principle with higher enantioselectivity than the corresponding titanium salen catalysts (YN Belokon, M. North, T. Parsons, Org. Lett. 2000, 2, 1617-1619.)
  • TMSCN TMSCN
  • a CN source such as trimethylsilyl cyanide is not very suitable for industrial use because it is expensive and also causes large amounts of silicon-containing waste.
  • the implementation of low temperatures such as -80 ° C in technical applications is also expensive and not very practical.
  • the present invention solves this problem and relates to a process for the production of optically active cyanohydrins by reacting aldehydes with a CN source in an organic solvent in the presence of an optically active vanadyl catalyst at a temperature in the range from 0 to 60 ° C., wherein the catalyst contains a salen ligand and the catalyst contains 1, 4 to 10 equivalents of salen ligand based on one equivalent of vanadium (IV).
  • the invention relates to the preparation of cyanohydrins of the formula (II)
  • R represents an optionally branched, alkyl, alkenyl or alkynyl radical of chain length Ci to C 2 o, in particular Ci to Cs, or a radical of the formula (lla)
  • X, Y and Z are independently the same or different and represent H, F, CI, Br, I, OH, NH 2 , 0 (dC 4 alkyl), OCOCH 3 , NHCOCH3, N0 2 or CC 4 alkyl ,
  • Cyanohydrins of the formula (II) are obtained by reacting an aldehyde of the formula (I)
  • aldehydes of the formula (Ia) are used
  • X preferably represents F, CI, Br, I, OH, 0 (-CC 4 -alkyl), OCOCH 3 , NHCOCH3, N0 2 or CrC 4 -alkyl and Y and Z each represent H or X and Y each for H and Z for OH or X for H and Y and Z each for OH.
  • hydrocyanic acid hydrocyanic acid stabilized with acid or a cyanohydrin, in particular acetone cyanohydrin
  • a cyanohydrin in particular acetone cyanohydrin
  • the cyanohydrin contained in the reaction mixture can optionally be converted directly into the corresponding ⁇ -hydroxycarboxylic acid by hydrolysis.
  • An advantage of the process according to the invention is that it is possible not only to use the aldehydes in comparatively low concentrations, for example 0.1 mol aldehyde / liter, as has been customary hitherto, but also to implement the reaction with considerably higher aldehyde concentrations, for example 2.0 mol aldehyde / liter up to 10 mol aldehyde / liter, preferably 2 to 4 mol aldehyde / liter. Accordingly, the space-time yield for stereoselective cyanohydrin reactions is unusually high.
  • the reaction with HCN is carried out in an organic solvent.
  • organic solvents or solvent mixtures which are inert under the reaction conditions are suitable for this.
  • C O -CIO aromatic and C 1 -C 10 aliphatic, optionally halogenated hydrocarbons or solvent mixtures thereof, and aliphatic ethers having 1 to 5 carbon atoms per alkyl radical, or cyclic ethers having 4 to 5 carbon atoms in the ring are particularly suitable as solvents.
  • C ⁇ -Cio preferably C ö -CG-hydrocarbons such as toluene, ortho-, meta- and / or para-xylene, chlorinated aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as methylene chloride, dichloroethane, trichloroethane, chloroform, Chlorobenzene, dichlorobenzene and trichlorobenzene, or ethers, such as, for example, diethyl ether, di-n-propyl ether, di-iso-propyl ether, di-n-butyl ether and methyl tert-butyl ether.
  • C ⁇ -Cio preferably C ö -CG-hydrocarbons
  • chlorinated aliphatic or aromatic hydrocarbons such as methylene chloride, dichloroethane, trichloroethane, chloroform, Chlorobenzene, dichlorobenzene and trichlorobenz
  • the inventive process is carried out at a temperature of 0 to 60 ° C. C, preferably 10 to 50 ° C, especially 20 to 40 ° C.
  • Suitable catalysts are vanadyl-salen complexes consisting of salen ligands of the general formula (III) and vanadium in the oxidation stage (IV).
  • radicals R, R 'and R "of the salen ligand of the general formula (III) can independently of one another be hydrogen, branched or unbranched C 1 -C 10
  • Alkyl radicals in particular a methyl or tert-butyl radical, or a group 0 (Cr C -alkyl), in particular a methoxy group or halogens, in particular CI, a substituted aryl group, in particular a phenyl group, or - (CH 2 ) m -. where m can be an integer between 1 and 8.
  • the ratio of salen ligand: vanadium (IV) in the catalyst is in the range from 1.4: 1 to 10: 1, preferably in the range from 1.4: 1 to 5: 1, in particular in the range from 1.4: 1 to 3: 1.
  • German patent application P (internal number R 4485) described, to which reference is hereby expressly made.
  • the catalyst is prepared by reacting vanadyl sulfate with 1.4 to 10, in particular 1.4 to 5 equivalents of the corresponding salen ligand.
  • the catalysts contain salen ligands of the formula (III) and vanadium in the oxidation stage (IV) and are preferably synthesized in alcohols in a heterogeneous reaction environment or in a chlorinated hydrocarbon / alcohol mixture in a heterogeneous reaction environment.
  • the vanadyl salen catalyst is mixed with the aldehyde and HCN in a suitable solvent.
  • 0.00005 to 0.05 equivalents of catalyst preferably 0.0001 to 0.01 equivalents of catalyst, based on the aldehyde, are used.
  • the reaction is carried out at 0 to 60 ° C., in particular at 10 to 50 ° C., preferably at 20 to 40 ° C. In many cases it has proven useful to let the reaction proceed at room temperature.
  • the aldehyde is added to the reaction mixture in a concentration of 0.1 to 10.0, in particular 0.5 to 5.0, preferably 1.0 to 4.5 mol, of aldehyde. In a large number of cases, it has proven useful to carry out the reaction with HCN with an aldehyde concentration of 2.0 to 4.0 mol / liter.
  • the optically active cyanohydrin can be isolated from the reaction mixture and, if necessary, purified.
  • the optically active cyanohydrin e.g. crystallize in the cold, preferably at temperatures in the range from -20 ° C to 10 ° C.
  • optically active cyanohydrin if appropriate in the form of the reaction mixture, can also be converted, for example by acid hydrolysis, into the corresponding optically active ⁇ -hydroxycarboxylic acid.
  • Strong mineral acids such as conc., Are usually used for the acid hydrolysis.
  • Sulfuric acid In the hydrolysis is for a thorough mixing of the aqueous Phase in which the acid is contained and the organic phase in which the optically active cyanohydrin is located.
  • the rate of the saponification reaction can be increased by adding an ether (for example diisopropyl ether) or a phase transfer catalyst (for example a polyethylene glycol).
  • the process according to the invention surprisingly makes it possible to convert aldehydes with high conversions and good ee values into the optically active cyanohydrins of both the (S) and the (R) series.
  • particularly difficult substrates such as benzaldehydes substituted in the 2-position, for example 2-chlorobenzaldehyde, can be successfully converted to the corresponding optically active (S) - or (R) -cyanohydrins using the process according to the invention.
  • a complex is prepared in the examples below from salen ligands of the formula (III) and vanadium in the oxidation stage (IV), such as, for. B. Vanadyl (IV) sulfate is used.
  • Example 12 Analogously to Example 12, 0.15 mol of 4-fluorobenzaldehyde, 2,4-difluorobenzaldehyde and 2,6-difluorobenzaldehyde are reacted with the VO salen complex from Example 1.
  • Example 14 2,4-difluorobenzaldehyde reacts to (S) -2,4-difluorobenzaldehyde cyanohydrin with 94% conversion and 79% ee.
  • Example 15 2,4-difluorobenzaldehyde reacts to (S) -2,4-difluorobenzaldehyde cyanohydrin with 94% conversion and 79% ee.

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Abstract

The invention relates to a method for producing optically active cyanohydrins and the corresponding alpha -hydroxycarboxylic acids, starting from an aldehyde, hydrogen cyanide and an optically active vanadyl-salen catalyst, whereby the reaction mixture is reacted at a temperature of between 0 and 60 DEG C. Between 0.8 and 10 equivalents of hydrogen cyanide and between 0.0001 and 0.05 equivalents of vanadyl-salen catalyst in relation to the aldehyde, (concentration of between 0.5 and 4 mol/litre solvent), are preferably used. After said reaction the optically active cyanohydrin or after an acid hydrolysis the corresponding optically active alpha -hydroxycarboxylic acid can be isolated with a surplus of enantiomers. The vanadium catalyst used in the invention contains a salen ligand, whereby the ratio salen ligand: vanadium (IV) in the catalyst ranges between 1.4:1 and 10:1.

Description

Beschreibungdescription
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Cyanhydrinen und deren korrespondierenden SäurenProcess for the production of optically active cyanohydrins and their corresponding acids
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Cyanhydrinen mittels eines optisch aktiven Vanadyl-Katalysators. Optisch aktive Cyanhydrine und deren Folgeprodukte, wie z.B. optisch aktive α-Hydroxycarbonsäuren, dienen als Bausteine für die Gewinnung biologisch wirksamer Stoffe, die z.B. in der Pharma- oder Agro-Industrie Einsatz finden. Cyanhydrine sind durch verschiedene chemische Reaktionen zugänglich, wie in Top. Curr. Chem. 1999, 200, 193 - 226 beschrieben.The invention relates to a process for the production of optically active cyanohydrins by means of an optically active vanadyl catalyst. Optically active cyanohydrins and their secondary products, e.g. optically active α-hydroxycarboxylic acids serve as building blocks for the production of biologically active substances, e.g. used in the pharmaceutical or agro industry. Cyanohydrins are accessible through various chemical reactions, such as in Top. Curr. Chem. 1999, 200, 193-226.
Eine Synthesemöglichkeit für optisch aktive Cyanhydrine besteht darin, Aldehyde in Anwesenheit von Molekülen mit "CN"-Gruppen (HCN, MCN mit M: Alkalimetall, Trimethylsilylcyanid - auch als TMSCN bezeichnet, Cyanhydrine wie z.B. Acetoncyanhydrin) und einem optisch aktiven Katalysator in (S)- oder (R)- Cyanhydrine umzuwandeln (Compr. Asymmetrie Catal. I-Ill, 1999 (2), Kap. 28).A synthesis possibility for optically active cyanohydrins consists in aldehydes in the presence of molecules with "CN" groups (HCN, MCN with M: alkali metal, trimethylsilyl cyanide - also known as TMSCN, cyanohydrins such as acetone cyanohydrin) and an optically active catalyst in (S) - or (R) - to convert cyanohydrins (Compr. Asymmetrie Catal. I-Ill, 1999 (2), Chap. 28).
Mit einer Reihe von Katalysatoren gelingt die enantioselektive Addition der CN- Gruppe an Aldehyde, jedoch in erster Linie mit Trimethylsilylcyanid als CN-Quelle (I.P. Holmes, H. B. Kagan, Tetrahedron Lett. 2000, 41 , 7457-7460. Y. Hamashima et al., Tetrahedron 2001 , 57, 805-814. E. Le ere et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11 , 3471-3474.).The enantioselective addition of the CN group to aldehydes is successful with a number of catalysts, but primarily with trimethylsilyl cyanide as the CN source (IP Holmes, HB Kagan, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 7457-7460. Y. Hamashima et al. , Tetrahedron 2001, 57, 805-814. E. Le ere et al., Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 3471-3474.).
So ist beim Einsatz von optisch aktiven Übergangsmetallkatalysatoren, wie beispielsweise Titan-Salen-Komplexen, eine enantioselektive Addition von Trimethylsilylcyanid an Aldehyde bekannt (Y. Belokon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 1293-1295. Y. N. Belokon et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121 , 3968-3973.). Von Y. N. Belokon et al. (J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3970) wurde berichtet, dass mit Titan-Salen-Komplexen beim Einsatz von freier HCN unter den gleichen Bedingungen (bei -80°C) keine Reaktion erfolgt. Y. N. Belokon et al. berichten zudem in Eur. J. Org. Chem. 2000, 2655-2661 , dass mit Titan-Salen-Komplexen beim Einsatz von freier HCN auch bei Raumtemperatur nur eine sehr langsame Reaktion im Vergleich zum Einsatz von TMSCN erfolgt. Gute Umsätze und Enantioselektivitäten erfordern folglich üblicherweise tiefe Temperaturen (-80°C) und TMSCN als Cyanidquelle.For example, when using optically active transition metal catalysts, such as titanium-salen complexes, an enantioselective addition of trimethylsilyl cyanide to aldehydes is known (Y. Belokon, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997, 1293-1295. YN Belokon et al. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3968-3973.). By YN Belokon et al. (J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 3970) reported that no reaction takes place with titanium-salen complexes when free HCN is used under the same conditions (at -80 ° C.). YN Belokon et al. also report in Eur. J. Org. Chem. 2000, 2655-2661 that with titanium-salen complexes when free HCN is used, even at room temperature, there is only a very slow reaction compared to the use of TMSCN. Good sales and enantioselectivities usually require low temperatures (-80 ° C) and TMSCN as a source of cyanide.
Vanadyl-Salen-Komplexe katalysieren die Reaktion von Aldehyden mit Trimethylsilylcyanid zwar prinzipiell mit höherer Enantioselektivität als die korrespondierenden Titan-Salen-Katalysatoren (Y. N. Belokon, M. North, T. Parsons, Org. Lett. 2000, 2, 1617-1619.), hier ist jedoch nur der Einsatz von TMSCN als Cyanidquelle bekannt.Vanadyl salen complexes catalyze the reaction of aldehydes with trimethylsilyl cyanide in principle with higher enantioselectivity than the corresponding titanium salen catalysts (YN Belokon, M. North, T. Parsons, Org. Lett. 2000, 2, 1617-1619.) However, only the use of TMSCN as a cyanide source is known here.
Eine CN-Quelle wie Trimethylsilylcyanid ist für den technischen Einsatz wenig geeignet, da sie teuer ist und zudem große Mengen siliziumhaltiger Abfälle verursacht. Die Realisierung von tiefen Temperaturen wie -80°C in der technischen Anwendung ist ebenfalls teuer und wenig praktisch.A CN source such as trimethylsilyl cyanide is not very suitable for industrial use because it is expensive and also causes large amounts of silicon-containing waste. The implementation of low temperatures such as -80 ° C in technical applications is also expensive and not very practical.
Es besteht daher die Aufgabe ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das die vorstehend geschilderten Schwierigkeiten und Einschränkungen bezüglich der einzusetzenden CN-Quelle und der Reaktionstemperatur überwindet und sich darüber hinaus auf einfache Art, ohne großen Aufwand zu erfordern, auch technisch realisieren lässt.It is therefore an object to provide a process which overcomes the difficulties and restrictions described above with regard to the CN source to be used and the reaction temperature and can also be implemented industrially in a simple manner without requiring great effort.
Die vorliegende Erfindung löst diese Aufgabe und betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Cyanhydrine durch Umsetzung von Aldehyden mit einer CN-Quelle in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines optisch aktiven Vanadyl-Katalysators bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C wobei der Katalysator einen Salenliganden enthält und der Katalysator 1 ,4 bis 10 Äquivalente Salenligand bezogen auf ein Äquivalent Vanadium-(IV) enthält. In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Herstellung von Cyanhydrinen der Formel (II)The present invention solves this problem and relates to a process for the production of optically active cyanohydrins by reacting aldehydes with a CN source in an organic solvent in the presence of an optically active vanadyl catalyst at a temperature in the range from 0 to 60 ° C., wherein the catalyst contains a salen ligand and the catalyst contains 1, 4 to 10 equivalents of salen ligand based on one equivalent of vanadium (IV). In a preferred embodiment, the invention relates to the preparation of cyanohydrins of the formula (II)
wobei das optisch aktive Zentrum * die absolute Konfiguration (R) oder (S) besitzt, R für einen, gegebenenfalls verzweigten, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest der Kettenlänge Ci bis C2o, insbesondere Ci bis Cs, steht oder für einen Rest der Formel (lla)where the optically active center * has the absolute configuration (R) or (S), R represents an optionally branched, alkyl, alkenyl or alkynyl radical of chain length Ci to C 2 o, in particular Ci to Cs, or a radical of the formula (lla)
worin X, Y und Z unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und für H, F, CI, Br, I, OH, NH2, 0(d-C4-Alkyl), OCOCH3, NHCOCH3, N02 oder C C4-Alkyl stehen.where X, Y and Z are independently the same or different and represent H, F, CI, Br, I, OH, NH 2 , 0 (dC 4 alkyl), OCOCH 3 , NHCOCH3, N0 2 or CC 4 alkyl ,
Cyanhydrine der Formel (II) werden erhalten durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel (I)Cyanohydrins of the formula (II) are obtained by reacting an aldehyde of the formula (I)
wobei R die vorstehend genannte Bedeutung hat, gemäß der vorstehend genannten Bestimmungen. where R has the meaning given above, according to the aforementioned provisions.
In einer weiteren erfindungsgemäß bevorzugten Ausführungsform werden Aldehyde der Formel (la) eingesetztIn a further preferred embodiment according to the invention, aldehydes of the formula (Ia) are used
In der Formel (la) steht X vorzugsweise für F, CI, Br, I, OH, 0(Cι-C4-Alkyl), OCOCH3, NHCOCH3, N02 oder CrC4-Alkyl und Y und Z jeweils für H oder X und Y jeweils für H und Z für OH oder X für H und Y und Z jeweils für OH . In the formula (Ia), X preferably represents F, CI, Br, I, OH, 0 (-CC 4 -alkyl), OCOCH 3 , NHCOCH3, N0 2 or CrC 4 -alkyl and Y and Z each represent H or X and Y each for H and Z for OH or X for H and Y and Z each for OH.
Als CN-Quelle kann reine Blausäure, mit Säure stabilisierte Blausäure oder ein Cyanhydrin, insbesondere Acetoncyanhydrin verwendet werden. Das in der Reaktionsmischung enthaltene Cyanhydrin kann gegebenenfalls durch Hydrolyse direkt in die entsprechende α-Hydroxycarbonsäure überführt werden.Pure hydrocyanic acid, hydrocyanic acid stabilized with acid or a cyanohydrin, in particular acetone cyanohydrin, can be used as the CN source. The cyanohydrin contained in the reaction mixture can optionally be converted directly into the corresponding α-hydroxycarboxylic acid by hydrolysis.
Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, dass es möglich ist, die Aldehyde nicht nur wie bislang üblich in vergleichsweise niedrig konzentrierten Mengen, beispielsweise 0,1 mol Aldehyd/Liter, einzusetzen, sondern auch die Umsetzung mit erheblich höheren Aldehydkonzentrationen, beispielsweise 2,0 mol Aldehyd/Liter bis zu 10 mol Aldehyd/ Liter, vorzugsweise 2 bis 4 mol Aldehyd/Liter, durchzuführen. Dementsprechend fällt auch die Raumzeitausbeute für stereoselektive Cyanhydrin-Reaktionen ungewöhnlich hoch aus.An advantage of the process according to the invention is that it is possible not only to use the aldehydes in comparatively low concentrations, for example 0.1 mol aldehyde / liter, as has been customary hitherto, but also to implement the reaction with considerably higher aldehyde concentrations, for example 2.0 mol aldehyde / liter up to 10 mol aldehyde / liter, preferably 2 to 4 mol aldehyde / liter. Accordingly, the space-time yield for stereoselective cyanohydrin reactions is unusually high.
Die Umsetzung mit HCN wird erfindungsgemäß in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Hierfür eignen sich prinzipiell alle organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, die sich unter den Bedingungen der Reaktion inert verhalten.According to the invention, the reaction with HCN is carried out in an organic solvent. In principle, all organic solvents or solvent mixtures which are inert under the reaction conditions are suitable for this.
Besonders geeignet als Lösungsmittel sind CÖ-CIO aromatische und C1-C10 aliphatische, gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Lösungsmittelgemische derselben, und aliphatische Ether mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen je Alkylrest, oder eyclische Ether mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen im Ring.C O -CIO aromatic and C 1 -C 10 aliphatic, optionally halogenated hydrocarbons or solvent mixtures thereof, and aliphatic ethers having 1 to 5 carbon atoms per alkyl radical, or cyclic ethers having 4 to 5 carbon atoms in the ring are particularly suitable as solvents.
Insbesondere geeignet sind aromatische gegebenenfalls substituierte Cδ-Cio , vorzugsweise Cö-Cg-Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Toluol, ortho-, meta-, und/oder para-Xylol, chlorierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Trichlorethan, Chloroform, Chlorbenzol, Dichlorbenzol und Trichlorbenzol, oder Ether, wie z.B. Diethylether, Di-n- propylether, Di-iso-propylether, Di-n-butylether und Methyl-tert.-butylether. Man setzt je mol Aldehyd der Formel (I) 0,8 bis 10,0, insbesondere 1 ,0 bis 5,0, bevorzugt 1 ,5 bis 3,5, besonders bevorzugt 2,0 bis 3,0 mol HCN ein. Es ist jedoch auch möglich die Umsetzung bei 0,5 bis 20 mol HCN / mol Aldehyd durchzuführen.Especially suitable are aromatic, optionally substituted C δ -Cio, preferably C ö -CG-hydrocarbons such as toluene, ortho-, meta- and / or para-xylene, chlorinated aliphatic or aromatic hydrocarbons, such as methylene chloride, dichloroethane, trichloroethane, chloroform, Chlorobenzene, dichlorobenzene and trichlorobenzene, or ethers, such as, for example, diethyl ether, di-n-propyl ether, di-iso-propyl ether, di-n-butyl ether and methyl tert-butyl ether. 0.8 to 10.0, in particular 1.0 to 5.0, preferably 1.5 to 3.5, particularly preferably 2.0 to 3.0, mol of HCN are employed per mol of aldehyde of the formula (I). However, it is also possible to carry out the reaction at 0.5 to 20 mol HCN / mol aldehyde.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei einer Temperatur von 0 bis 60CC, vorzugsweise 10 bis 50°C, insbesondere 20 bis 40°C durchgeführt.The inventive process is carried out at a temperature of 0 to 60 ° C. C, preferably 10 to 50 ° C, especially 20 to 40 ° C.
Als Katalysatoren geeignet sind Vanadyl-Salen-Komplexe bestehend aus Salen- Liganden der allgemeinen Formel (III) und Vanadium in der Oxidationsstufe (IV).Suitable catalysts are vanadyl-salen complexes consisting of salen ligands of the general formula (III) and vanadium in the oxidation stage (IV).
* R,R oder S,S-Enantiomer* R, R or S, S enantiomer
Die Reste R, R' und R" des Salen-Liganden der allgemeinen Formel (III) können unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigte oder unverzweigte C1-C10 The radicals R, R 'and R "of the salen ligand of the general formula (III) can independently of one another be hydrogen, branched or unbranched C 1 -C 10
Alkylreste, insbesondere einen Methyl- oder tert-Butylrest, oder eine Gruppe 0(Cr C -Alkyl), insbesondere eine Methoxygruppe oder Halogene, insbesondere CI, eine substituierte Arylgruppe, insbesondere eine Phenylgruppe, oder -(CH2)m-. wobei m eine ganze Zahl zwischen 1 und 8 sein kann, bedeuten.Alkyl radicals, in particular a methyl or tert-butyl radical, or a group 0 (Cr C -alkyl), in particular a methoxy group or halogens, in particular CI, a substituted aryl group, in particular a phenyl group, or - (CH 2 ) m -. where m can be an integer between 1 and 8.
Das Verhältnis Salenligand: Vanadium-(IV) im Katalysator liegt im Bereich von 1 ,4:1 bis zu 10:1 , vorzugsweise im Bereich von 1 ,4: 1 bis 5 :1 , insbesondere im Bereich von 1 ,4:1 bis 3:1.The ratio of salen ligand: vanadium (IV) in the catalyst is in the range from 1.4: 1 to 10: 1, preferably in the range from 1.4: 1 to 5: 1, in particular in the range from 1.4: 1 to 3: 1.
Derartige Katalysatoren werden in der prioritätsgleichen, nicht vorveröffentlichtenSuch catalysts are in the same priority, not previously published
Deutschen Patentanmeldung P (Interne Nummer R 4485) beschrieben, auf die hiermit ausdrücklich Bezug genommen wird. Der Katalysator wird hergestellt, indem Vanadylsulfat mit 1,4 bis 10, insbesondere 1 ,4 bis 5 Äquivalenten des entsprechenden Salen-Liganden zur Reaktion gebracht wird.German patent application P (internal number R 4485) described, to which reference is hereby expressly made. The catalyst is prepared by reacting vanadyl sulfate with 1.4 to 10, in particular 1.4 to 5 equivalents of the corresponding salen ligand.
Die Katalysatoren enthalten Salenliganden der Formel (III) und Vanadium in der Oxidationsstufe (IV) und werden vorzugsweise in Alkoholen in heterogener Reaktionsumgebung oder in einer Chlorkohlenwasserstoff/Alkohol-Mischung in einer heterogenen Reaktionsumgebung synthetisiert.The catalysts contain salen ligands of the formula (III) and vanadium in the oxidation stage (IV) and are preferably synthesized in alcohols in a heterogeneous reaction environment or in a chlorinated hydrocarbon / alcohol mixture in a heterogeneous reaction environment.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der Vanadyl-Salen- Katalysator mit dem Aldehyd und HCN in einem geeigneten Lösungsmittel gemischt. Dabei werden 0,00005 bis 0,05 Äquivalente Katalysator, vorzugsweise 0,0001 bis 0,01 Äquivalente Katalysator, bezogen auf den Aldehyd eingesetzt.To carry out the process according to the invention, the vanadyl salen catalyst is mixed with the aldehyde and HCN in a suitable solvent. 0.00005 to 0.05 equivalents of catalyst, preferably 0.0001 to 0.01 equivalents of catalyst, based on the aldehyde, are used.
Man führt die Umsetzung, wie eingangs erwähnt, bei 0 bis 60°C, insbesondere bei 10 bis 50°C, bevorzugt bei 20 bis 40°C durch. In vielen Fällen hat es sich bewährt, die Reaktion bei Raumtemperatur ablaufen zu lassen.As mentioned at the beginning, the reaction is carried out at 0 to 60 ° C., in particular at 10 to 50 ° C., preferably at 20 to 40 ° C. In many cases it has proven useful to let the reaction proceed at room temperature.
Der Aldehyd wird in einer Konzentration von 0,1 bis 10,0, insbesondere 0,5 bis 5,0, bevorzugt 1 ,0 bis 4,5 mol Aidehyd/Liter der Reaktionsmischung zugesetzt. In einer Vielzahl von Fällen hat es sich bewährt die Umsetzung mit HCN mit einer Aldehydkonzentration von 2,0 bis 4,0 mol/Liter durchzuführen.The aldehyde is added to the reaction mixture in a concentration of 0.1 to 10.0, in particular 0.5 to 5.0, preferably 1.0 to 4.5 mol, of aldehyde. In a large number of cases, it has proven useful to carry out the reaction with HCN with an aldehyde concentration of 2.0 to 4.0 mol / liter.
Nach Beendigung der Umsetzung kann man - falls gewünscht - das optisch aktive Cyanhydrin aus der Reaktionsmischung isolieren und gegebenenfalls noch reinigen. Mit Toluol als Lösungsmittel kann man das optisch aktive Cyanhydrin z.B. in der Kälte, vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von -20°C bis 10°C, auskristallisieren.After completion of the reaction, if desired, the optically active cyanohydrin can be isolated from the reaction mixture and, if necessary, purified. With toluene as solvent, the optically active cyanohydrin e.g. crystallize in the cold, preferably at temperatures in the range from -20 ° C to 10 ° C.
Man kann aber auch das optisch aktive Cyanhydrin, gegebenenfalls in Form der Reaktionsmischung, beispielsweise durch saure Hydrolyse in die entsprechende optisch aktive α-Hydroxycarbonsäure überführen. Für die saure Hydrolyse verwendet man üblicherweise starke Mineralsäuren, wie konz. HCI oder wässrigeHowever, the optically active cyanohydrin, if appropriate in the form of the reaction mixture, can also be converted, for example by acid hydrolysis, into the corresponding optically active α-hydroxycarboxylic acid. Strong mineral acids, such as conc., Are usually used for the acid hydrolysis. HCI or watery
Schwefelsäure. Bei der Hydrolyse ist für eine gute Durchmischung der wässrigen Phase, in der die Säure enthalten ist, und der organischen Phase, in der sich das optisch aktive Cyanhydrin befindet, zu sorgen. Durch Zugabe eines Ethers (z.B. Diisopropylether) oder eines Phasentransferkatalysators (z.B. eines Polyethylenglykols) kann die Geschwindigkeit der Verseifungsreaktion erhöht werden.Sulfuric acid. In the hydrolysis is for a thorough mixing of the aqueous Phase in which the acid is contained and the organic phase in which the optically active cyanohydrin is located. The rate of the saponification reaction can be increased by adding an ether (for example diisopropyl ether) or a phase transfer catalyst (for example a polyethylene glycol).
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, überraschenderweise Aldehyde mit hohen Umsätzen und guten ee-Werten in die optisch aktiven Cyanhydrine sowohl der (S)- als auch der (R)-Reihe zu überführen. Insbesondere lassen sich auch für z.B. enzymatische Verfahren besonders schwierige Substrate, wie in 2-Stellung substituierte Benzaldehyde, beispielsweise 2-Chlorbenzaldehyd, mit gutem Erfolg mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens wahlweise zu den entsprechenden optisch aktiven (S)- oder (R)-Cyanhydrinen umsetzen.The process according to the invention surprisingly makes it possible to convert aldehydes with high conversions and good ee values into the optically active cyanohydrins of both the (S) and the (R) series. In particular, for e.g. Enzymatic processes, particularly difficult substrates, such as benzaldehydes substituted in the 2-position, for example 2-chlorobenzaldehyde, can be successfully converted to the corresponding optically active (S) - or (R) -cyanohydrins using the process according to the invention.
Beispiele:Examples:
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Erfindung näher, ohne sie zu beschränken.The following examples describe the invention in more detail without restricting it.
Die ee-Werte der erhaltenen Cyanhydrine wurden nach Derivatisierung mit Acetanhydrid/Pyridin gaschromatographisch über eine ß-Cyclodextrin-Säule bestimmt.After derivatization with acetic anhydride / pyridine, the ee values of the cyanohydrins obtained were determined by gas chromatography on a β-cyclodextrin column.
Als VO-Salen-Komplex wird in den nachfolgenden Beispielen ein Komplex hergestellt aus Salenliganden der Formel (III) und Vanadium in der Oxidationsstufe (IV), wie z. B. Vanadyl-(IV)-sulfat verwendet.As a VO-salen complex, a complex is prepared in the examples below from salen ligands of the formula (III) and vanadium in the oxidation stage (IV), such as, for. B. Vanadyl (IV) sulfate is used.
Herstellung der VO-Salen-Komplexe mit den Salenliganden llla-d Preparation of the VO-Salen complexes with the salen ligands llla-d
(lila), R,R-Enantiomer, R = R' = tert-Butyl (lllb), S,S-Enantiomer, R = R! = tert-Butyl (lllc), R,R-Enantiomer, R = tert-Butyl, R' = Methyl (llld), R,R-Enantiomer, R = tert-Butyl, R' = Methoxy(purple), R, R-enantiomer, R = R '= tert-butyl (IIIb), S, S-enantiomer, R = R! = tert-butyl (IIIc), R, R-enantiomer, R = tert-butyl, R '= methyl (IIld), R, R-enantiomer, R = tert-butyl, R' = methoxy
Beispiel 1example 1
Synthese von VO-Salen-Komplex mit dem Salenliganden (lila):Synthesis of VO-salen complex with the salen ligand (purple):
5,46 g (0.01 mol) (R,R)-2,2'-[1 ,2-Cyclohexandiyl)bis(nitrilomethylidyn)]bis[4,6-di- tert.-butyl)-phenol] werden in 50 ml Ethanol vorgelegt und mit 1 ,14 g (0,0045 mol) Vanadylsulfat-Pentahydrat versetzt. Nach drei Stunden unter Rückfluss und vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Phasentrennung, Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 5,4 g hellgrünes, amorphes Pulver (Ausbeute: 96 % der Theorie).5.46 g (0.01 mol) of (R, R) -2,2 '- [1,2-cyclohexanediyl) bis (nitrilomethylidyn)] to [4,6-di-tert-butyl) phenol] are obtained in 50 ml submitted ethanol and mixed with 1.14 g (0.0045 mol) of vanadyl sulfate pentahydrate. After three hours under reflux and complete conversion (TLC control), the solvent is distilled off, the residue is taken up in 200 ml of dichloromethane and the solution is washed with 100 ml of water. After phase separation, drying the solution with sodium sulfate and distilling off the solvent, 5.4 g of light green, amorphous powder are obtained (yield: 96% of theory).
Charakterisierung:Characterization:
Farbe hellgrünColor light green
Schmelzpunkt 208°C, unter ZersetzungMelting point 208 ° C, with decomposition
[α]D 20 = -300 (c = 0,01 ; CHCI3) paramagnetisch IR (KBr) v = 2950 (s), 2870 (m), 2350 (w), 2320 (w), 1610 (vs), 1550 (m), 1270 (s) [cm-1]. Vergleichsbeispiel 1 :[α] D 20 = -300 (c = 0.01; CHCI 3 ) paramagnetic IR (KBr) v = 2950 (s), 2870 (m), 2350 (w), 2320 (w), 1610 (vs), 1550 (m), 1270 (s) [cm- 1 ]. Comparative Example 1:
Synthese VO-Salen-Komplex mit dem Salenliganden (lila):Synthesis of the VO-salen complex with the salen ligand (purple):
Einsatz des Salenliganden gemäß des Standes der Technik im Verhältnis 1 :1Use of the salen ligand according to the prior art in a ratio of 1: 1
5,56 g (0,01 mol) (R,R)-2,2'-[1 ,2-Cyclohexandiyl)bis(nitrilomethylidyn)]bis[4,6-di- tert.-butyl)-phenol] werden in 50 ml Ethanol vorgelegt und mit 2,53 g (0,01 mol) Vanadylsulfat-Pentahydrat versetzt. Nach drei Stunden unter Rückfluss und vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Phasentrennung, Trocknen der Lösung mit Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 7,7 g dunkelgrünes, amorphes Pulver (Ausbeute: 81 % der Theorie).5.56 g (0.01 mol) of (R, R) -2,2 '- [1,2-cyclohexanediyl) bis (nitrilomethylidyn)] to [4,6-di-tert-butyl) phenol] submitted in 50 ml of ethanol and mixed with 2.53 g (0.01 mol) of vanadyl sulfate pentahydrate. After three hours under reflux and complete conversion (TLC control), the solvent is distilled off, the residue is taken up in 200 ml of dichloromethane and the solution is washed with 100 ml of water. After phase separation, drying the solution with sodium sulfate and distilling off the solvent, 7.7 g of dark green, amorphous powder are obtained (yield: 81% of theory).
Charakterisierung (vgl. Y. N. Belokon: Tetrahedron 57, 2001 , 777): Farbe dunkelgrünCharacterization (cf. Y. N. Belokon: Tetrahedron 57, 2001, 777): color dark green
Schmelzpunkt 233°CMelting point 233 ° C
[α]D 20 = -1000 (c = 0,01; CHCI3) diamagnetisch[α] D 20 = -1000 (c = 0.01; CHCI 3 ) diamagnetic
IR (KBr) v = 2950 (s), 2870 (m), 2350 (w), 2320 (w), 1610 (s), 1550 (m), 1250 (vs), 1210 (s), 1010 (m) [cm-1].IR (KBr) v = 2950 (s), 2870 (m), 2350 (w), 2320 (w), 1610 (s), 1550 (m), 1250 (vs), 1210 (s), 1010 (m) [cm -1 ].
Beispiel 2:Example 2:
Synthese VO-Salen-Komplex mit dem Salenliganden (lila):Synthesis of the VO-salen complex with the salen ligand (purple):
8,0 g (0,015 mol) (R,R)-2,2'-[1 ,2-Cyclohexandiyl)bis(nitrilomethylidyn)]bis[4,6-di- tert.-butyl)-phenol] werden in 200 ml Ethanol vorgelegt und mit 2,5 g (0,01 mol) Vanadylsulfat-Pentahydrat versetzt. Nach zwei Stunden unter Rückfluss und vollständigem Umsatz (DC-Kontrolle) wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und die Lösung mit 100 ml Wasser gewaschen. Nach Phasentrennung, Trocknen der Lösung mit8.0 g (0.015 mol) of (R, R) -2,2 '- [1,2-cyclohexanediyl) bis (nitrilomethylidyn)] to [4,6-di-tert-butyl) phenol] are added in 200 ml of ethanol are introduced and 2.5 g (0.01 mol) of vanadyl sulfate pentahydrate are added. After two hours under reflux and complete conversion (TLC control), the solvent is distilled off, the residue is taken up in 200 ml of dichloromethane and the solution is washed with 100 ml of water. After phase separation, drying the solution with
Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 8,2 g grünes, amorphes Pulver (Ausbeute: 87 % der Theorie, bezogen auf einen Komplex mit Vanadium : Salen-Ligand = 1 :2). Beispiele 3 bis 5Sodium sulfate and distilling off the solvent give 8.2 g of green, amorphous powder (yield: 87% of theory, based on a complex with vanadium: salen ligand = 1: 2). Examples 3 to 5
Synthesen der VO-Salen-Komplexe mit den Salenliganden (lllb-d)Syntheses of the VO-Salen Complexes with the Salen Ligands (lllb-d)
Diese Katalysatoren wurden aus den entsprechenden Liganden (lllb-c) analog Beispiel 2 hergestellt.These catalysts were prepared from the corresponding ligands (IIIb-c) analogously to Example 2.
Ausbeute für lllb: 82 % (Beispiel 3) Ausbeute für lllc: 86 % (Beispiel 4) Ausbeute für II Id: 89 % (Beispiel 5)Yield for lllb: 82% (example 3) Yield for lllc: 86% (example 4) Yield for II Id: 89% (example 5)
Umsetzung von Aldehyden I mit VO-Salen-KomplexenImplementation of aldehydes I with VO-salen complexes
Beispiel 6Example 6
Umsetzung von Benzaldehyd mit VO-Salen-Komplexe aus Beispiel 2:Reaction of benzaldehyde with VO-Salen complexes from Example 2:
In einem Kolben mit Rührer und Innenthermometer werden 150 ml Dichlormethan vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,46 g (0,40 x10"3 mol) (R,R)- VO-Salen-Komplex aus Beispiel 2 und 15,9 g (0,15 mol) Benzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 10,1 g (0,375 mol) Blausäure auf einmal zugegeben. Die dunkelgrüne, homogene Lösung wird in der geschlossenen Apparatur bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz ist laut GC quantitativ.150 ml of dichloromethane are placed in a flask with a stirrer and internal thermometer. 0.46 g (0.40 x 10 "3 mol) of (R, R) - VO-Salen complex from Example 2 and 15.9 g (0.15 mol) of benzaldehyde (freshly distilled) are added in succession with stirring 10.1 g (0.375 mol) of hydrocyanic acid are then added all at once The dark green, homogeneous solution is stirred in the closed apparatus at room temperature for 24 hours, the conversion being quantitative according to GC.
Verseifung:saponification:
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels gibt man 100 g konzentrierte SalzsäureAfter the solvent has been distilled off, 100 g of concentrated hydrochloric acid are added
(36,5 %) zu der Mischung und rührt 6 Stunden bei 50 - 60°C. Anschließend fügt man 100 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzu und extrahiert zweimal mit je 100 ml DIPE (Diisopropylether). Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird aus(36.5%) to the mixture and stir for 6 hours at 50-60 ° C. Then 100 ml of water are added to the reaction mixture and extracted twice with 100 ml of DIPE (diisopropyl ether). The combined organic phases are evaporated to dryness. The raw product is made
150 ml Toluol umkristallisiert.150 ml of toluene recrystallized.
Die Ausbeute beträgt 11 ,4 g (S)-Mandelsäure (68 % d.Th. bezüglich Benzaldehyd; 88 % ee).The yield is 11.4 g of (S) -mandelic acid (68% of theory based on benzaldehyde; 88% ee).
Beispiel 7Example 7
Umsetzung von 2-Chlorbenzaldehyd mit VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 : In einem Kolben mit Rührer und Innenthermometer werden 150 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,08 g (0,15 x10"3 mol) (R,R)- VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 und 21,1 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 10,1 g (0,375 mol) Blausäure auf einmal zugegeben. Die dunkelgrüne, homogene Lösung wird in der geschlossenen Apparatur bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 98 %; 73 % ee für das (S)-2-Chlormandelsäurecyanhydrin.Reaction of 2-chlorobenzaldehyde with VO-Salen complex from Example 1: 150 ml of toluene are placed in a flask equipped with a stirrer and an internal thermometer. 0.08 g (0.15 x10 "3 mol) of (R, R) - VO-Salen complex from Example 1 and 21.1 g (0.15 mol) of 2-chlorobenzaldehyde (freshly distilled water) are added in succession with stirring. Then 10.1 g (0.375 mol) of hydrocyanic acid are added all at once. The dark green, homogeneous solution is stirred in the closed apparatus at room temperature for 24 hours. According to GC, the conversion is 98%; 73% ee for the ( S) -2-Chlormandelsäurecyanhydrin.
Verseifung: Zur Reaktionsmischung gibt man 150 ml Diisopropylether und 112,5 g konzentrierte Salzsäure (36,5 %). Man rührt 6 Stunden bei 60°C. Dabei bilden sich zwei Phasen aus.Saponification: 150 ml of diisopropyl ether and 112.5 g of concentrated hydrochloric acid (36.5%) are added to the reaction mixture. The mixture is stirred at 60 ° C. for 6 hours. Two phases are formed.
Anschließend fügt man 100 ml Wasser zu der Reaktionsmischung hinzu und trennt die organische Phase ab. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 100 ml DIPE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wird aus 150 ml Toluol umkristallisiert.Then 100 ml of water are added to the reaction mixture and the organic phase is separated off. The aqueous phase is extracted twice with 100 ml of DIPE. The combined organic phases are evaporated to dryness. The crude product is recrystallized from 150 ml of toluene.
Die Ausbeute beträgt 15,4 g (S)-2-Chlormandelsäure (55 % d.Th. bezüglichThe yield is 15.4 g of (S) -2-chloromandelic acid (55% of theory based on
2-Chlorbenzaldehyd; 96 % ee).2-chlorobenzaldehyde; 96% ee).
Vergleichsbeispiel 7Comparative Example 7
Umsetzung von 2-Chlorbenzaldehyd mit VO-Salen-Komplex aus Vergleichsbeispiel 1 (Org. Lett. 2000, 2, 1617-1619):Reaction of 2-chlorobenzaldehyde with VO-Salen complex from Comparative Example 1 (Org. Lett. 2000, 2, 1617-1619):
In einem Kolben mit Rührer und Innenthermometer werden 150 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,09 g (0,15 x10"3 mol) (R,R)- VO-Salen-Komplex aus Vergleichsbeispiel 1 und 21 ,1 g (0,15 mol) 2- Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 10,1 g (0,375 mol) Blausäure auf einmal zugegeben. Die dunkelgrüne, homogene Lösung wird in der geschlossenen Apparatur bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 57 %; 25 % ee für das (S)-2-Chlormandelsäurecyanhydrin. Beispiel 8150 ml of toluene are placed in a flask equipped with a stirrer and an internal thermometer. 0.09 g (0.15 x10 "3 mol) of (R, R) - VO-Salen complex from comparative examples 1 and 21, 1 g (0.15 mol) of 2-chlorobenzaldehyde (freshly dist. Then 10.1 g (0.375 mol) of hydrocyanic acid are added all at once. The dark green, homogeneous solution is stirred in the closed apparatus at room temperature for 24 hours. According to GC, the conversion is 57%; 25% ee for the ( S) -2-Chlormandelsäurecyanhydrin. Example 8
Umsetzung von 2-Chlorbenzaldehyd mit VO-Salen-Komplex aus Beispiel 3:Reaction of 2-chlorobenzaldehyde with VO-Salen complex from Example 3:
Analog Beispiel 6 werden 21,1 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd mit 0>09 g (0,08 x10-3 mol) (S,S)-VO-Salen-Komplex aus Beispiel 3 umgesetzt.Analogously to Example 6, 21.1 g (0.15 mol) of 2-chlorobenzaldehyde are reacted with 0 > 09 g (0.08 × 10 -3 mol) of the (S, S) -VO-salen complex from Example 3.
Die Ausbeute beträgt 18,7 g (R)-2-Chlormandelsäure (67 % d.Th. bezüglich 2-Chlorbenzaldehyd; 92 % ee).The yield is 18.7 g of (R) -2-chloromandelic acid (67% of theory based on 2-chlorobenzaldehyde; 92% ee).
Beispiele 9 und 10 Umsetzung von 2-Chlorbenzaldehyd mit den VO-Salen-Komplexen aus den Beispielen 4 und 5:Examples 9 and 10 Reaction of 2-chlorobenzaldehyde with the VO Salen Complexes from Examples 4 and 5:
Analog Beispiel 6 werden 21,1 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd mit den (S,S)-VO- Salen-Komplexen aus den Beispielen 4 und 5 umgesetzt. Die Umsätze, Ausbeuten und ee-Werte sind der Tabelle zu entnehmen.Analogously to Example 6, 21.1 g (0.15 mol) of 2-chlorobenzaldehyde are reacted with the (S, S) -VO-salen complexes from Examples 4 and 5. The sales, yields and ee values are shown in the table.
Beispiel 11 Umsetzung von 2-Chlorbenzaldehyd mit VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 :Example 11 Reaction of 2-chlorobenzaldehyde with VO-Salen Complex from Example 1:
In einem Kolben mit Rührer und Innenthermometer werden 150 ml Diisopropylether vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,09 g (0,08 x10-3 mol) (R.R)-VO-salen-Komplex aus Beispiel 1 und 21,1 g (0,15 mol) 2-Chlorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 10,1 g (0,375 mol) Blausäure auf einmal zugegeben. Die dunkelgrüne, homogene Lösung wird in der geschlossenen Apparatur bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 99 %; 70 % ee für das (S)-2- Chlormandelsäurecyanhydrin.150 ml of diisopropyl ether are placed in a flask with a stirrer and internal thermometer. 0.09 g (0.08 x10 -3 mol) (RR) -VO-salen complex from Example 1 and 21.1 g (0.15 mol) are 2-Chlorobenzaldehyde (freshly distilled) added. Then 10.1 g (0.375 mol) of hydrocyanic acid are added all at once. The dark green, homogeneous solution is stirred in the closed apparatus at room temperature for 24 hours. According to the GC, the conversion is 99%; 70% ee for the (S) -2- chloromandelic acid cyanohydrin.
Beispiel 12Example 12
Umsetzung von 2-Fluorbenzaldehyd mit VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 :Reaction of 2-fluorobenzaldehyde with VO-Salen complex from Example 1:
In einem Kolben mit Rührer und Innenthermometer werden 75 ml Toluol vorgelegt. Es werden nacheinander unter Rühren 0,09 g (0,08 x10-3 mol) (R,R)-VO-salen- Komplex aus Beispiel 1 und 12,3 g (0,15 mol) 2-Fluorbenzaldehyd (frisch dest.) zugegeben. Dann werden 10,1 g (0,375 mol) Blausäure auf einmal zugegeben. Die dunkelgrüne, homogene Lösung wird in der geschlossenen Apparatur bei Raumtemperatur für 24 Stunden gerührt. Der Umsatz beträgt laut GC: 99 %; 55 % ee für das (S)-2-Fluormandelsäurecyanhydrin.75 ml of toluene are placed in a flask equipped with a stirrer and an internal thermometer. 0.09 g (0.08 x10 -3 mol) of (R, R) -VO-salen- complex from Example 1 and 12.3 g (0.15 mol) of 2-fluorobenzaldehyde (freshly dist. ) added. Then 10.1 g (0.375 mol) of hydrocyanic acid are added all at once. The dark green, homogeneous solution is stirred in the closed apparatus at room temperature for 24 hours. According to the GC, the conversion is 99%; 55% ee for the (S) -2-fluoromandelic acid cyanohydrin.
Beispiele 13 bis 15Examples 13 to 15
Umsetzung von Fluorbenzaldehyden mit VO-Salen-Komplex aus Beispiel 1 :Implementation of fluorobenzaldehydes with VO-Salen complex from Example 1:
Analog Beispiel 12 werden je 0,15 mol 4-Fluorbenzaldehyd, 2,4-Difluorbenzaldehyd bzw. 2,6-Difluorbenzaldehyd mit dem VO-Salenkomplex aus Beispiel 1 umgesetzt.Analogously to Example 12, 0.15 mol of 4-fluorobenzaldehyde, 2,4-difluorobenzaldehyde and 2,6-difluorobenzaldehyde are reacted with the VO salen complex from Example 1.
Beispiel 13:Example 13:
4-Fluorbenzaldehyd reagiert zu (S)-4-Fluorbenzaldehydcyanhydrin mit 97 % Umsatz und 73 % ee.4-fluorobenzaldehyde reacts to (S) -4-fluorobenzaldehyde cyanohydrin with 97% conversion and 73% ee.
Beispiel 14: 2,4-Difluorbenzaldehyd reagiert zu (S)-2,4-Difluorbenzaldehydcyanhydrin mit 94 % Umsatz und 79 % ee. Beispiel 15:Example 14: 2,4-difluorobenzaldehyde reacts to (S) -2,4-difluorobenzaldehyde cyanohydrin with 94% conversion and 79% ee. Example 15:
2,6-Difluorbenzaldehyd reagiert zu (S)-2,6-Difluorbenzaldehydcyanhydrin mit 99 %2,6-difluorobenzaldehyde reacts to (S) -2,6-difluorobenzaldehyde cyanohydrin with 99%
Umsatz und 44 % ee. Sales and 44% ee.

Claims

Patentansprüche: claims:
1. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Cyanhydrine durch Umsetzung eines Aldehyds mit einer CN-Quelle in einem organischen Lösungsmittel in Anwesenheit eines optisch aktiven Vanadyl-Katalysators bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60°C, wobei der Katalysator einen Salenliganden enthält und das Verhältnis Salenligand : Vanadium-(IV) im Katalysator im Bereich von 1 ,4:1 bis 10:1 liegt.1. A process for producing optically active cyanohydrins by reacting an aldehyde with a CN source in an organic solvent in the presence of an optically active vanadyl catalyst at a temperature in the range from 0 to 60 ° C., the catalyst containing a salen ligand and the ratio Salen ligand: Vanadium (IV) in the catalyst is in the range from 1.4: 1 to 10: 1.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Cyanhydrine der Formel (II),2. The method according to claim 1, characterized in that cyanohydrins of the formula (II),
wobei das optisch aktive Zentrum * die absolute Konfiguration (R) oder (S) besitzt, R für einen, gegebenenfalls verzweigten, Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest der Kettenlänge Ci bis C2o steht oder für einen Rest der Formel (lla)where the optically active center * has the absolute configuration (R) or (S), R represents an optionally branched, alkyl, alkenyl or alkynyl radical of the chain length Ci to C 2 o or a radical of the formula (Ila)
worin X, Y und Z unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und für H, F, CI, Br, I, OH, NH2, Otd-OrAlkyl), OCOCH3, NHCOCH3, N02 oder C C4-Alkyl stehen, durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel (I)wherein X, Y and Z are independently the same or different and are H, F, CI, Br, I, OH, NH 2 , Otd-OrAlkyl), OCOCH 3 , NHCOCH3, N0 2 or CC 4 alkyl, by reaction an aldehyde of the formula (I)
wobei R die vorstehend genannte Bedeutung hat hergestellt werden.where R has the meaning given above getting produced.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Aldehyd der Formel (la)3. The method according to claim 1 and / or 2, characterized in that an aldehyde of the formula (Ia)
einsetzt.starts.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die CN-Quelle reine Blausäure, mit Säure stabilisierte4. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the CN source pure hydrocyanic acid, stabilized with acid
Blausäure oder ein Cyanhydrin, insbesondere Acetoncyanhydrin verwendet wirdHydrocyanic acid or a cyanohydrin, in particular acetone cyanohydrin is used
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel ein C1-C10 aliphatischer oder C6-Cι0 aromatischer gegebenenfalls halogenierter Kohlenwasserstoff oder Gemische derselben, oder ein offenkettiger oder cyclischer aliphatischer Ether mit je 1 bis 5 Kohlenstoffatomen je Alkylrest oder 4 bis 5 Kohlenstoffatomen pro Ring ist.5. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the organic solvent is a C 1 -C 10 aliphatic or C 6 -Cι 0 aromatic optionally halogenated hydrocarbon or mixtures thereof, or an open-chain or cyclic aliphatic ether, each with 1 to 5 Is carbon atoms per alkyl radical or 4 to 5 carbon atoms per ring.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der optisch aktive Vanadyl-Katalysator Salenliganden der allgemeinen Formel (III) und Vanadium in der Oxidationsstufe (IV) enthält, wobei R, R' und R" unabhängig voneinander Wasserstoff, verzweigte oder unverzweigte Cι-Cι0-Alkylreste oder eine Gruppe 0(Cι-C4-Alkyl) oder Halogene oder eine Arylgruppe oder-(CH2)m- mit m = 1 bis 8 bedeuten. 6. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the optically active vanadyl catalyst contains salen ligands of the general formula (III) and vanadium in the oxidation stage (IV), where R, R 'and R "independently of one another are hydrogen, branched or unbranched C 1 -C 0 alkyl radicals or a group 0 (C 1 -C 4 alkyl) or halogens or an aryl group or - (CH 2 ) m - with m = 1 to 8 mean.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man je mol Aldehyd 0,8 bis 10 mol HCN einsetzt.7. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that 0.8 to 10 mol of HCN are used per mol of aldehyde.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man je mol Aldehyd 0,0001 bis 0,05 mol optisch aktiven Vanadyl-Katalysator einsetzt.8. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that 0.0001 to 0.05 mol of optically active vanadyl catalyst is used per mole of aldehyde.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man den Aldehyd in einer Konzentration von 0,1 bis 10,0 mol Aldehyd/Liter der Reaktionsmischung einsetzt. 9. The method according to one or more of the preceding claims, characterized in that the aldehyde is used in a concentration of 0.1 to 10.0 mol aldehyde / liter of the reaction mixture.
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