CN1785950A

CN1785950A - 光活性β－羟基酮的制备方法

Info

Publication number: CN1785950A
Application number: CN 200510019608
Authority: CN
Inventors: 单自兴; 周炎
Original assignee: Wuhan University WHU
Current assignee: Wuhan University WHU
Priority date: 2005-10-18
Filing date: 2005-10-18
Publication date: 2006-06-14
Anticipated expiration: 2025-10-18
Also published as: CN1331835C

Abstract

本发明涉及一种通过手性螺硼酸酯催化剂催化甲基酮或单取代甲基酮或环酮对醛的直接aldol加成制备光活性β－羟基酮的方法。在具有O₃BN骨架的手性螺硼酸酯存在下，甲基酮或单取代甲基酮或环酮对醛在温和的条件下进行直接aldol加成反应，得到光活性β－羟基酮。本发明具有原料易得、制备程序简单、催化剂可回收再用、预期产物易制备，对映体纯度高的显著特点。

Description

光活性β-羟基酮的制备方法

技术领域

本发明涉及一种通过催化的直接不对称aldol加成、高对映选择性地制备光活性β-羟基酮的方法，属于手性化合物制备化学领域。

背景技术

光活性β-羟基酮是具有两个典型官能团的重要手性化合物，它们在手性药物、天然产物等的制备中有广泛应用。

Aldol加成反应是制备光活性β-羟基酮的重要方法，这一方法分为Mukaiyama类型aldol反应和直接aldol反应两类。Mukaiyama类型aldol反应是预先将反应活性比较差的酮与金属试剂、硅试剂或硼试剂反应转化为反应活性较强的烯醇化物，然后在手性环境中与醛加成后水解得到手性β-羟基酮。这种方法对反应条件要求比较苛刻，要求无水无氧操作条件，所用到的烯醇化试剂比较昂贵而且往往是化学计量的。这类的aldol反应研究较早，已有较多综述，如在(a)S.G.Nelson，Tetrahedron：Asymmetry 1998，9，357-389、(b)R.Mahrwald，Chem.Rev.1999，99，1095-1120、(c)S.E.Denmark，Acc.Chem.Res.2000，33，432-440、(d)C.Palomo，M.Oiarbide，J.M.Garcia，Chem.Soc.Rev.2004，33，65-67中均有记载。近年来，直接aldol反应的研究取得了比较大的进展，数种类型的手性催化剂被应用到这类反应中并且取得了较好的结果。比起Mukaiyama类型的反应，直接的aldol反应不需要预先将酮转化为活性更强的烯醇化物，只需要在催化量的手性化合物作用下即可高选择性地得到光活性产物。这种直接aldol加成反应，原子利用率高，常常使用单组分、易制备的小分子手性化合物作为手性催化剂，反应条件温和，具有很高的工业应用前景。关于直接aldol加成反应，近年已有较多研究，如在(a)B.Alcaide，P.Almendors，Eur.J.Org.Chem.2002，1595-1601、(b)E.R.Jarvo，S.J.Miller，Tetrohedron 2002，58，2481-2495、(c)P.I.Dalko，L.Moisan，Angew.Chem.Int.Ed.2001，40，3726-3748、(d)P.I.Dalko，L.Moisan，Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，5138-5175、(e)B.List，Tetrahedron 2002，58，5573-5590、(f)B.List，R.A.Lerner，C.F.III.Barbas，J.Am.Chem.Soc.2000，122，2395-2396、(g)K.Sakthivel，W.Notz，T.Bui，C.F.III.Barbas，J.Am.Chem.Soc.2001，123，5260-5267、(h)Z.Tang，F.Jiang，X.Cui，L.Z.Gong，A.Q.Mi，Y Z.Jiang，Y.D.Wu，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，5755-5760中均有相关记载。然而，在上述这些aldol加成反应中使用的手性催化剂，除了脯氨酸外，大都存在制备程序繁杂，制备成本昂贵等缺点；脯氨酸的应用范围也有局限性，特别是对芳醛与酮的直接aldol加成反应的催化效率比较低。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种制备光活性β-羟基酮的方法。

本发明是将甲基酮或取代甲基酮或环酮在具有O₃BN骨架的手性螺硼酸酯催化下对醛进行直接aldol加成、高对映选择性地制得手性β-羟基酮。

本发明提供的具体技术方案是：将甲基酮或单取代甲基酮或环酮与0.01-1.50当量的手性螺硼酸酯催化剂在有机极性溶剂中混合搅拌后加入醛，醛和甲基酮或单取代甲基酮或环酮的摩尔比为1.00∶1.00～10.0，然后于-25至80℃继续搅拌反应10～100小时，加入0.1-10.0当量的饱和氯化铵溶液或稀盐酸或稀硫酸溶液，分出有机相，水相用乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、氯仿或1，2-二氯乙烷萃取，合并有机相，浓缩、分离、回收催化剂，最后液体残余物经柱层析得到光活性β-羟基酮。

其中所用的手性催化剂为具有O₃BN骨架的四配位手性螺硼酸酯，其结构式如下。手性螺硼酸酯中的配基由二醇或二酚、氨基醇或氨基酸生成，且它们中至少有一种必须是光活性的。

手性螺硼酸酯的基本结构

在手性催化剂中，生成配基的二醇或二酚可用酒石酸衍生的1，4-或2，3-二醇，儿茶酚，1，1′-联-2-萘酚，1，1′-联-2-苯酚；生成配基的氨基醇或氨基酸可用(S)-脯氨酸、(S)-脯氨醇、(S)-2-吡咯烷-1，1-二苯基甲醇、(S)-苯丙氨酸、(S)-酪氨酸、(S)-2-氨基-3-苯基丙醇、(S)-2-氨基-1，1，3-三苯基丙醇、(S)-2-氨基-3-(对羟苯基)丙醇、(S)-2-氨基-3-(对羟苯基)-1，1-二苯基丙醇、(S)-2-氨基-3-(对甲氧苯基)-1，1-二苯基丙醇、(1S，2S)-2-氨基-1-对硝苯基-3-甲氧丙醇。

而且，本发明中可以使用过量的液体酮，即除了与醛反应外，液体酮可以用作溶剂。

本发明中所用的甲基酮或单取代甲基酮或环酮包括丙酮、丁酮、2-戊酮、2-己酮、2-庚酮、2-辛酮、3-戊酮、3-己酮、3-庚酮、4-庚酮、3-辛酮、4-辛酮，环戊酮，环己酮，环辛酮。

本发明中所用的醛为脂肪醛(即其中的烷基为含有1-12个碳的烷基)或芳香醛(即其中的芳基为苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，5-二氯苯基或α-萘基)。

本发明中萃取剂可选用乙醚、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。

本发明中所用的有机极性溶剂可以为四氢呋喃、N，N’-二甲基甲酰氨、二甲亚砜、或用过量的液体酮本身作为溶剂。

由于本发明提供的制备方法是通过手性螺硼酸酯催化的直接不对称aldol反应高对应选择性地得到手性β-羟基酮，这种方法所用原料简单易得、手性催化剂对水解、氧化和消旋化稳定，价廉易得，因此制备成本较低，而且从制备过程可以看出该方法还具有反应条件温和、工艺简单、原子利用率可高达100％、对映体纯度高、催化剂也易于回收的显著特点。

具体实施方式

以下结合具体的实施例对本发明的技术方案作进一步说明.

实施例1

本实施例提供一个代表性的操作步骤，该步骤在下面的实施例中均会用到：在一支装有搅拌棒和甲基酮或单取代甲基酮或环酮的Schlenk试管中加入装有0.01-1.50当量的手性螺硼酸酯催化剂，在-25至80℃搅拌15min，而后加入醛，醛和甲基酮或单取代甲基酮或环酮的摩尔比为1.00∶1.00～10.0，并在此温度下继续搅拌10～100h。加入0.1-10.0当量的饱和NH₄Cl水溶液或稀盐酸或稀硫酸溶液，搅拌，萃取，合并有机相，干燥(可用无水Na₂SO₄)，浓缩后静置析出催化剂晶体，分离，母液用硅胶快速柱层析，即得光活性β-羟基酮。

如：丙酮和苯甲醛加成，其具体操作步骤为：在一支装有搅拌棒、1.5mmol(R)-联-2-萘酚硼酸-(S)-脯氨酸酐的Schlenk试管中注入5ml丙酮，在冰水浴上搅拌15min，而后加入5mmol苯甲醛并在此温度下继续搅拌50h。加入饱和NH₄Cl水溶液，搅拌，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥(无水Na₂SO₄)，浓缩后静置析出催化剂晶体，分离，母液用硅胶快速柱层析(200-300目，石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得(R)-4-羟基-4-苯基-2-丁酮，[α]_D ²⁰＝+58.58(c＝0.3892，in CHCl₃)，44％收率，96％ee(HPLC，Daicel chiralpak AS-H，i-PrOH/hexane 15∶85)。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.34-7.26(m，5H，Ph-H)，5.15-5.11(m，1H，CH)，3.50(s，1H，OH)，2.92-2.75(m，2H，CH₂)，2.17(s，3H，CH₃)；IR(KBr)：v 3420(s，OH)，3031(w，Ph-H)，2902(w，CH₃)，1708(vs，C＝O).

实施例2

按照实施例1的操作步骤，用0.3当量的催化剂使过量丙酮和苯甲醛在20℃加成，用乙醚萃取，得(R)-4-羟基-4-苯基-2-丁酮，[α]_D ²⁵＝+43.02(c＝0.30，inCHCl₃)，11％收率，70％ee

实施例3

按照实施例1的操作步骤，用0.3当量的催化剂使丙酮和苯甲醛在THF中于-15℃加成，得(R)-4-羟基-4-苯基-2-丁酮，[α]_D ²⁵＝+50.59(0.09，in CHCl₃)，64％收率，83％ee.

实施例4

按照实施例1的操作步骤，用0.2当量的催化剂使丙酮和苯甲醛在0℃加成，用氯仿萃取，得(R)-4-羟基-4-苯基-2-丁酮，[α]_D ²⁵＝+4955(0.18，in CHCl₃)，12％收率，81％ee.

实施例5

按照实施例1的操作步骤，用联-2-苯酚硼酸-(S)-脯氨酸酐作催化剂催化过量丙酮与苯甲醛加成，用乙酸乙酯萃取，得(S)-4-羟基-4-苯基-2-丁酮，[α]_D ²⁵＝-4.584(c＝0.220，in CHCl₃)，18％收率，8％ee.

实施例6

按照实施例1的操作步骤，用(R)-联-2-萘酚硼酸-2-吡啶甲酸酐催化丙酮与苯甲醛的加成，用乙醚萃取，得(S)-4-羟基-4-苯基-2-丁酮，[α]_D ²⁷＝-2.68(c＝1。368，in CHCl₃)，48％收率，5％ee.

实施例7

按照实施例1的操作步骤，用(R)-联-2-萘酚硼酸-(S)-脯氨酸酐催化丙酮对邻硝基苯甲醛的加成，用氯仿萃取，得(S)-4-羟基4-(2’-硝基苯基)-2-丁酮，[α]_D ²⁷＝-107.91(c＝1.112，in CHCl₃)，收率：65％，对映体纯度：96％ee

实施例8

按照实施例1的操作步骤，用(R)-联-2-萘酚硼酸-(S)-脯氨酸酐催化丙酮对间硝基苯甲醛的加成，用乙酸乙酯萃取，得到(R)-4-羟基-4-(3’-硝基苯基)-2-丁酮，[α]_D ²⁷＝+58.88(c＝0.445，in CHCl₃)，收率：92.0％，对映体纯度：＞99％ee.

实施例9

按照实施例1的操作步骤，用(R)-联-2-萘酚硼酸-(S)-脯氨酸酐催化丙酮与对硝基苯甲醛的加成反应，得到(R)-4-羟基-4-(4’-硝基苯基)-2-丁酮，[α]_D ¹⁶＝+51.03(c＝0.2763，in CHCl₃)，收率：65％，对映体纯度：75％ee.

实施例10

按照实施例1的操作步骤，用(R)-联-2-萘酚硼酸-(S)-脯氨酸酐催化丙酮与对氯苯甲醛的加成反应，得到(R)-4-羟基-4-(4’-氯-苯基)-2-丁酮，[α]_D ²⁷+46.36(c＝0.481，in CHCl₃)，收率：55％，对映体纯度：90％ee.

实施例11

按照实施例1的操作步骤，用(R)-联-2-萘酚硼酸-(S)-脯氨酸酐催化丙酮对3，5-二氯苯甲醛的加成，用乙酸乙酯萃取，得到4-羟基-4-(3’，5’-二氯苯基)-2-丁酮，[α]_D ²⁷+39.22(c＝0.2575，in CHCl₃)，收率：23％。对映体纯度：74％ee

实施例12

按照实施例1的操作步骤，用(R)-联-2-萘酚硼酸-(S)-脯氨酸酐催化丙酮与1-萘甲醛的加成，用乙酸乙酯萃取，得到(R)-4-羟基-4-(1’-萘基)-2-丁酮，[α]_D ²⁵+56.30(c＝0.0817，in CHCl₃)，收率：34％，对映体纯度：96％ee.

实施例13

按照实施例1的操作步骤，用(R)-联-2-萘酚硼酸-(S)-脯氨酸酐催化丙酮对邻甲氧基苯甲醛的加成反应，用乙酸乙酯萃取，得到(R)-4-羟基-4-(邻甲氧基苯基)-2-丁酮，[α]_D ²⁵+61.02(c＝0.1475，in CHCl₃)，收率：26％。

实施例14

按照实施例1的操作步骤，用(R)-联-2-萘酚硼酸-(S)-脯氨酸酐催化丙酮对间甲氧基苯甲醛的加成，用乙醚萃取，得到(R)-4-羟基-4-(间甲氧基苯基)-2-丁酮，[α]_D ²⁵+38.45(c＝0.5305，in CHCl₃)，收率：39％。

实施例15

按照实施例1的操作步骤，用(R)-联-2-萘酚硼酸-(S)-脯氨酸酐催化丙酮与对甲氧基苯甲醛的加成反应，用乙醚萃取，得到(R)-4-羟基-4-(对甲氧基苯基)-2-丁酮，[α]_D ²⁵+25.51(c＝0.2430，in CHCl₃)，收率：42％。对映体纯度：67％ee.

实施例16

按照实施例1的操作步骤，用(R)-联-2-萘酚硼酸-(S)-脯氨酸酐催化丙酮与丙醛的加成反应，用乙酸乙酯萃取，得到4-羟基-2-己酮。收率：13％。

实施例17

按照实施例1的操作步骤，用(R)-联-2-萘酚硼酸-(S)-脯氨酸酐催化丁酮与苯甲醛的加成反应，用乙醚萃取，得到5-羟基-5-苯基-3-戊酮。收率：33％。

上述实施例中在没有提供催化剂、酮、醛的用量时，其催化剂、酮、醛的用量与实施例1中的用量相同。

Claims

1.一种制备光活性β-羟基酮的方法，其特征是：将甲基酮或单取代甲基酮或环酮在具有O₃BN骨架的手性螺硼酸酯催化下对醛在温和的条件下进行直接aldol加成反应、而后分出手性催化剂，经纯化处理，得到高对映体纯度的光活性β-羟基酮。

2.根据权利要求1所述的制备光活性β-羟基酮的方法，其特征是采用如下步骤：将甲基酮或单取代甲基酮或环酮与0.01-1.50当量的手性螺硼酸酯催化剂在有机极性溶剂中混合搅拌后加入醛，醛和甲基酮或单取代甲基酮或环酮的摩尔比为1.00∶1.00～10.0，然后于-25至80℃继续搅拌反应10～100小时，加入0.1-10.0当量的饱和氯化铵溶液或稀盐酸或稀硫酸溶液，分出有机相，水相用乙酸乙酯、乙醚、四氢呋喃、氯仿或1，2-二氯乙烷萃取，合并有机相，浓缩、分离、回收催化剂，最后液体残余物经柱层析得到光活性β-羟基酮。

3.根据权利要求1或2所述的制备光活性β-羟基酮的方法，其特征是：手性螺硼酸酯中的配基由二醇或二酚，氨基醇或氨基酸生成，且它们中至少有一种必须是光活性的。

4.根据权利要求3所述的制备光活性β-羟基酮的方法，其特征是：生成配基的二醇或二酚可用酒石酸衍生的1，4-或2，3-二醇、儿茶酚、1，1′-联-2-萘酚、1，1′-联-2-苯酚，生成配基的氨基醇或氨基酸可用(S)-脯氨酸、(S)-脯氨醇、(S)-2-吡咯烷-1，1-二苯基甲醇、(S)-苯丙氨酸、(S)-酪氨酸、(S)-2-氨基-3-苯基丙醇、(S)-2-氨基-1，1，3-三苯基丙醇、(S)-2-氨基-3-(对羟苯基)丙醇、(S)-2-氨基-3-(对羟苯基)-1，1-二苯基丙醇、(S)-2-氨基-3-(对甲氧苯基)-1，1-二苯基丙醇或(1S，2S)-2-氨基-1-对硝苯基-3-甲氧丙醇。

5.根据权利要求1或2所述的制备光活性β-羟基酮的方法，其特征是：甲基酮为甲基烷基酮，单取代甲基酮为单取代甲基烷基酮，环酮为环状脂肪酮。

6.根据权利要求5所述的制备光活性β-羟基酮的方法，其特征是：甲基烷基酮、单取代甲基烷基酮包括丙酮、丁酮、2-戊酮、2-己酮、2-庚酮、2-辛酮、3-戊酮、3-己酮、3-庚酮、4-庚酮、3-辛酮、4-辛酮；环酮包括环戊酮，环己酮，环辛酮。

7.根据权利要求1或2所述的制备光活性β-羟基酮的方法，其特征是：醛为脂肪醛或芳香醛，脂肪醛的烷基为含有1-12个碳的烷基，芳香醛的芳基为苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，5-二氯苯基或α-萘基。

8.根据权利要求2所述的制备光活性β-羟基酮的方法，其特征是：有机极性溶剂可以为四氢呋喃、N，N’-二甲基甲酰氨、二甲亚砜、或用过量的液体酮本身作为溶剂。