CN111235187B - 一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法 - Google Patents

一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于绿色催化合成技术领域，具体涉及一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β‑羟基酮的方法。该方法在环状酮与芳香醛的体系中，加入少量特定的酶，配以水、1‑羟乙基‑3‑甲基咪唑四氟硼酸盐中的一种或两种绿色溶剂，可加速体系中底物的溶解，催化底物进行亲核加成反应生成β‑羟基酮，提高反应的催化效率和产率，并且反应条件温和，产物立体异构选择性好，所需反应时间短，操作简单，应用前景广阔。

Description

一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法
技术领域
本发明属于绿色催化合成技术领域。更具体地，涉及一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法。
背景技术
Aldol反应即羟醛缩合反应，是有机合成中形成C-C键的非常重要的一种方法。Aldol反应的产物是β-羟基羰基化合物，而β-羟基羰基化合物是重要的天然产物和医药化合物的中间体，在制备抗生素或抗寄生虫等方面有很重要的应用，如维路霉素、氟尿素等药物的合成。因此aldol反应多年来一直是有机反应研究热点之一。
传统的Aldol反应是以碱作为催化剂，在氯仿、丙酮、乙腈、二甲基亚砜等有机溶剂中进行反应的，所采用的有机溶剂具有挥发性、易燃性、易爆性等特点，在实际操作中条件剧烈，且存在一定的安全隐患。除了传统的有机化学合成反应之外，酶也可以用来催化Aldol反应。Guan Z等发现，来自猪胰腺的脂肪酶可以催化杂环酮与芳族醛的直接不对称羟醛缩合反应(Guan Z,Fu J P,He Y H.Biocatalytic promiscuity:lipase-catalyzedasymmetric aldol reaction of heterocyclic ketones with aldehydes[J].Tetrahedron Letters,2012,53(37):4959-4961.)，但是存在反应溶液有毒有害、产物立体异构选择性低等问题。ZhangY等也发现，可以在离子液体和水的混合溶液中用猪胰腺脂肪酶催化芳香醛与各种酮的不对称交叉羟醛反应(ZhangY,Wang N,Xie Z-B,Zhou L-H&YuX-Q.Ionic liquid as a recyclable and efficient medium for lipase-catalyzedasymmetric cross aldol reaction[J].Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic,2014,110:100-110.)，反应产率可高达93％，但是所需酶的用量较大，每mol芳香醛需添加100g酶，反应时间需要72～240h，耗时较长。并且，上述两种方法仅给出了立体构象较为简单的酮和醛作为反应底物，对于立体结构较为复杂的杂环酮与芳香醛的反应现有技术并没有相应的公开。因此，迫切需要提供一种条件温和、酶用量较少、产物立体异构选择性好的酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有技术酶催化Aldol反应反应溶液有毒有害、反应选择性低、所需酶用量大、反应时间长、没有针对杂环酮与芳香醛反应等缺陷和不足，提供一种产物立体异构选择性高、酶用量少的绿色溶剂中酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法。
本发明的目的是提供一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法，所述方法为：在环状酮、芳香醛和绿色溶剂构成的反应体系中，加入酶催化反应，制得β-羟基酮；
其中，所述绿色溶剂选自水、1-羟乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐中的一种或两种；
所述酶为牛胰脂肪酶、固定化美黑毛霉脂肪酶或胃蛋白酶；
所述环状酮具有式(I)所示结构：
Figure BDA0002408057370000021
n为1或2；
所述芳香醛为肉桂醛或2-萘醛。
本发明在环状酮、芳香醛的体系中，加入特定的酶可催化环状酮和芳香醛进行亲核加成反应，从而生成β-羟基酮，并且采用水、1-羟乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐中的一种或两种作为反应的绿色溶剂时，可以加速底物的溶解，且不会影响酶催化反应的速率，提高反应的催化效率，提高产率。
其中，所述绿色溶剂是指可以为土壤生物或其他物质降解，半衰期短，很容易衰变成低毒、无毒的物质，也称环境友好型溶剂。
优选地，当芳香醛为肉桂醛时，所述绿色溶液为水，所述酶为牛胰脂肪酶，制备得到的β-羟基酮产率较高，选择性好。
优选地，当芳香醛为2-萘醛时，所述绿色溶液为水，所述酶为牛胰脂肪酶，制备得到的β-羟基酮产率较高，选择性好。
进一步地，所述式(I)环状酮与肉桂醛反应的反应式如下所示：
Figure BDA0002408057370000031
更进一步地，所述式(I)环状酮与2-萘醛反应的反应式如下所示：
Figure BDA0002408057370000032
更进一步地，所述芳香醛的添加量为每升反应体系溶液添加0.18～0.20mol。
进一步地，所述芳香醛与环状酮的摩尔比为1:(5～30)。
本发明添加的芳香醛和环状酮的量可以充分接触、反应完全，降低了原料的消耗，节约成本。
更进一步地，所述酶的添加量为每mol芳香醛添加≥50g酶。
优选地，所述酶的添加量为每mol芳香醛添加50g酶。实践中发现，增加酶的用量可以提高催化效果，但使用过多的酶容易影响酶在反应体系中的分散，不利于底物在酶催化位点的进出，从而阻碍反应发生。本发明选用合适的酶用量，以利于反应的进行。
进一步地，所述反应的温度为30～60℃。
更进一步地，所述反应的时间为12～120h。
优选地，所述反应的时间为24～48h。发明人在实践中发现，反应24～48h后反应基本完全。
进一步地，所述方法制备得到β-羟基酮可以通过现有的柱层析色谱法或薄层色谱法分离纯化。例如采用硅胶或氧化铝作为填料的柱层析或采用本领域常规市售硅胶板的薄层色谱法，洗脱剂或展开剂由石油醚与乙酸乙酯混合组成，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:(1～10)。
本发明具有以下有益效果：
本发明一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法，在环状酮、芳香醛的体系中，加入少量特定的酶，配以水、1-羟乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐中的一种或两种的绿色溶剂，可加速体系中底物的溶解，催化底物进行亲核加成反应生成β-羟基酮，提高反应的催化效率和产率，并且反应条件温和，产物立体异构选择性好，所需反应时间短，操作简单，应用前景广阔。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
本发明所用牛胰脂肪酶购自Aladdin公司，固定化美黑毛霉脂肪酶和胃蛋白酶均购自Sigma公司，其余所用试剂和材料均为市购。
实施例1一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮：(E)-2-(1-羟基-3-苯丙烯基)环己酮((E)-2-(1-hydroxy-3-phenylallyl)cyclohexanone)的方法
所述酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法的反应式如下所示：
Figure BDA0002408057370000041
具体包括以下步骤：
将132.2g肉桂醛(1.0mol)和2.58L环己酮(25.0mol)加入到3L水中，再添加50g牛胰脂肪酶(BPL)，在50℃温度下反应48h，分离，得到β-羟基酮，液相色谱测定产率为85.8％，非对映体比例(dr)为96:4，对映体过量值(ee％)为34％。
将所得β-羟基酮用硅胶柱层析色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝1:3～6的混合溶液)，用核磁共振氢谱表征确认结构，结果如下：
1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ7.60-7.30(m,5H),6.73(d,J＝16.0 Hz,1H),6.27(d,J＝11.8 Hz,1H),4.33(m,J＝8.6 Hz,1H),3.66(m,J＝9.8 Hz,1H),3.53(m,J＝7.0Hz,1H),2.03(d,J＝8.4 Hz,2H),1.95-1.49(m,6H)。
实施例2一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮：(E)-2-(1-羟基-3-苯丙烯基)环戊酮((E)-2-(1-hydroxy-3-phenylallyl)cyclopentanone)的方法
所述酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法的反应式如下所示：
Figure BDA0002408057370000051
具体包括以下步骤：
将132.2g肉桂醛(1.0mol)和2.21L环戊酮(25.0mol)加入到3L水中，再添加50g牛胰脂肪酶(BPL)，在50℃温度下反应48h，分离，得到β-羟基酮，液相色谱测定产率为87.3％，非对映体比例(dr)为95:5，对映体过量值(ee％)为53％。
将所得β-羟基酮用硅胶柱层析色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝1:3～6的混合溶液)，用核磁共振氢谱表征确认结构，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43-7.29(m,5H),6.64(d,J＝15.5Hz,1H),6.31-6.17(m,1H),4.36-4.32(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.54(m,J＝7.0Hz,1H),2.51-2.22(m,3H),2.21-1.79(m,3H)。
实施例3一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮：2-(羟基(萘-2-基)甲基)环己酮(2-(hydroxy(naphthalen-2-yl)methyl)cyclohexanone)的方法
所述酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法的反应式如下所示：
Figure BDA0002408057370000052
具体包括以下步骤：
将156.2g 2-萘醛(1.0mol)和2.58L环己酮(25.0mol)加入到3L水中，再添加50g牛胰脂肪酶(BPL)，在50℃温度下反应24h，分离，得到β-羟基酮，液相色谱测定产率为48.7％，非对映体比例(dr)为1:99，对映体过量值(ee％)为99％。
将所得β-羟基酮用硅胶柱层析色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝1:3～6的混合溶液)，用核磁共振氢谱表征确认结构，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(dd,J＝23.4Hz,3H),7.49(dd,J＝12.6Hz,3H),7.00(s,1H),4.97(m,1H),4.07(d,J＝2.7Hz,0.59H),2.78-2.64(m,1H),2.51(d,J＝13.6Hz,1H),2.44-2.29(m,1H),2.06(d,J＝9.8Hz,1H),1.77(d,J＝13.6Hz,1H),1.41-1.16(m,4H)。
实施例4一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮：2-(羟基(萘-2-基)甲基)环戊酮(2-(hydroxy(naphthalen-2-yl)methyl)cyclopentanone)的方法
所述酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法的反应式如下所示：
Figure BDA0002408057370000061
具体包括以下步骤：
将156.2g 2-萘醛(1.0mol)和2.21L环戊酮(25.0mol)加入到3L水中，再添加50g牛胰脂肪酶(BPL)，在50℃温度下反应24h，分离，得到β-羟基酮，液相色谱测定产率为55.0％，非对映体比例(dr)为6:94，对映体过量值(ee％)为89％。
将所得β-羟基酮用硅胶柱层析色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝1:3～6的混合溶液)，用核磁共振氢谱表征确认结构，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.90-7.71(m,3H),7.49(dd,J＝12.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(s,1H),4.89(d,J＝9.1Hz,1H),4.67(s,1H),2.59-2.50(m,1H),2.43(d,J＝9.6Hz,1H),2.26(m,2H),1.99(d,J＝11.1Hz,2H),1.75-1.67(m,1H)。
实施例5一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮：(E)-2-(1-羟基-3-苯丙烯基)环己酮((E)-2-(1-hydroxy-3-phenylallyl)-cyclohexanone)的方法
所述酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法的反应式如下所示：
Figure BDA0002408057370000062
具体包括以下步骤：
将132.2g肉桂醛(1.0mol)和2.58L环己酮(25.0mol)加入到2.1L水和0.9L
1-羟乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([HOEtMIM]BF4)组成的混合溶液中，再添加50g胃蛋白酶(Pepsin)，在50℃温度下反应48h，分离，得到β-羟基酮，液相色谱测定产率为49.2％，非对映体比例(dr)为5:95，对映体过量值(ee％)为65％。
将所得β-羟基酮用硅胶柱层析色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝1:3～6的混合溶液)，用核磁共振氢谱表征确认结构，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60-7.30(m,5H),6.73(d,J＝16.0Hz,1H),6.27(d,J＝11.8Hz,1H),4.33(m,J＝8.6Hz,1H),3.66(m,J＝9.8Hz,1H),3.53(m,J＝7.0Hz,1H),2.03(d,J＝8.4Hz,2H),1.95-1.49(m,6H)。
实施例6一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮：(E)-2-(1-羟基-3-苯丙烯基)环戊酮((E)-2-(1-hydroxy-3-phenylallyl)cyclopentanone)的方法
所述酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法的反应式如下所示：
Figure BDA0002408057370000071
具体包括以下步骤：
将132.2g肉桂醛(1.0mol)和2.21L环戊酮(25.0mol)加入到2.1L水和0.9L
1-羟乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐([HOEtMIM]BF4)组成的混合溶液中，再添加50g胃蛋白酶(Pepsin)，在50℃温度下反应48h，分离，得到β-羟基酮，液相色谱测定产率为58.8％，非对映体比例(dr)为49:51，对映体过量值(ee％)为96％。
将所得β-羟基酮用硅胶柱层析色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝1:3～6的混合溶液)，用核磁共振氢谱表征确认结构，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43-7.29(m,5H),6.64(d,J＝15.5Hz,1H),6.31-6.17(m,1H),4.36-4.32(m,1H),3.69-3.65(m,1H),3.54(m,J＝7.0Hz,1H),2.51-2.22(m,3H),2.21-1.79(m,3H)。
实施例7一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮：2-(羟基(萘-2-基)甲基)环己酮(2-(hydroxy(naphthalen-2-yl)methyl)cyclohexanone)的方法
所述酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法的反应式如下所示：
Figure BDA0002408057370000072
具体包括以下步骤：
将156.2g 2-萘醛(1.0mol)和2.06L环己酮(20.0mol)加入到3L水中，再添加50g固定化美黑毛霉脂肪酶(MML)，在50℃温度下反应24h，分离，得到β-羟基酮，液相色谱测定产率为43.1％，非对映体比例(dr)为3:97，对映体过量值(ee％)为98％。
将所得β-羟基酮用硅胶柱层析色谱纯化(洗脱液为乙酸乙酯:石油醚＝1:3～6的混合溶液)，用核磁共振氢谱表征确认结构，结果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(dd,J＝23.4Hz,3H),7.49(dd,J＝12.6Hz,3H),7.00(s,1H),4.97(m,1H),4.07(d,J＝2.7Hz,0.59H),2.78-2.64(m,1H),2.51(d,J＝13.6Hz,1H),2.44-2.29(m,1H),2.06(d,J＝9.8Hz,1H),1.77(d,J＝13.6Hz,1H),1.41-1.16(m,4H)。
将实施例1～7的反应试剂及产率整理，得表1。
表1实施例1～7反应试剂及产率统计
Figure BDA0002408057370000081
由表1可见，本发明酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法可以催化环状酮、芳香醛制备得到β-羟基酮，产率均在40％以上；且非对映体比例差异大，说明产物非对映异构体的选择性好，对映体过量值大，说明产物对映异构体的选择性好；可见发明制备得到的β-羟基酮立体异构选择性好，有利于后续异构体的制备、分离、纯化。
对比例1
与实施例1相比，对比例1将牛胰脂肪酶替换为等量猪胰蛋白酶，其他操作及参数参考实施例1。
结果显示，在对比例1的反应体系中，猪胰蛋白酶无法催化环己酮和肉桂醛反应生成β-羟基酮。
对比例2
与实施例1相比，对比例2将牛胰脂肪酶替换为等量枯草杆菌蛋白酶，其他操作及参数参考实施例1。
结果显示，在对比例2的反应体系中，枯草杆菌蛋白酶无法催化环己酮和肉桂醛反应生成β-羟基酮。
对比例3
与实施例1相比，对比例3将牛胰脂肪酶替换为等量猪胰腺ɑ-淀粉酶，其他操作及参数参考实施例1。
结果显示，在对比例3的反应体系中，猪胰腺ɑ-淀粉酶无法催化环己酮和肉桂醛反应生成β-羟基酮。
对比例4
与实施例1相比，对比例4将牛胰脂肪酶替换为等量玫瑰假丝酵母脂肪酶，其他操作及参数参考实施例1。
结果显示，在对比例4的反应体系中，玫瑰假丝酵母脂肪酶无法催化环己酮和肉桂醛反应生成β-羟基酮。
对比例5
与实施例7相比，对比例5将绿色溶剂水替换为2.25L水和0.75L深度共熔溶剂(氯化胆碱(ChCl)：甘油(Gly)＝1:2)组成的混合溶液，其他操作及参数参考实施例7。
结果显示，在对比例5的反应体系中，无法催化环己酮和2-萘醛反应生成β-羟基酮。
对比例6
与实施例7相比，对比例6将绿色溶剂水替换为2.4L水和0.6L深度共熔溶剂(氯化胆碱(ChCl)：乙二醇(EG)＝1:2)组成的混合溶液，其他操作及参数参考实施例7。
结果显示，在对比例6的反应体系中，无法催化环己酮和2-萘醛反应生成β-羟基酮。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种酶催化环状酮与芳香醛反应制备β-羟基酮的方法，其特征在于，所述方法为：在环状酮、芳香醛和绿色溶剂构成的反应体系中，加入酶，在30~60℃催化反应24~48h，制得β-羟基酮；
其中，所述绿色溶剂选自水或水和1-羟乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐的混合溶液；
所述酶为牛胰脂肪酶或胃蛋白酶；
所述环状酮具有式（I）所示结构：
Figure 766349DEST_PATH_IMAGE001
（I），n为1或2；
所述芳香醛为肉桂醛或2-萘醛；
所述芳香醛的添加量为每升反应体系溶液添加0.18~0.20mol；
所述芳香醛与环状酮的摩尔比为1:(25~30)；
所述酶的添加量为每mol芳香醛添加≥50g酶。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，当所述芳香醛为肉桂醛时，所述绿色溶剂为水，所述酶为牛胰脂肪酶。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，当所述芳香醛为2-萘醛时，所述绿色溶剂为水，所述酶为牛胰脂肪酶。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述酶的添加量为每mol芳香醛添加50g酶。
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