EP1362034A1 - Chinolin-, isochinolin- und phthalazinderivate als antagonisten des gonadotropin freisetzenden hormons - Google Patents

Chinolin-, isochinolin- und phthalazinderivate als antagonisten des gonadotropin freisetzenden hormons

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EP1362034A1
EP1362034A1 EP02716803A EP02716803A EP1362034A1 EP 1362034 A1 EP1362034 A1 EP 1362034A1 EP 02716803 A EP02716803 A EP 02716803A EP 02716803 A EP02716803 A EP 02716803A EP 1362034 A1 EP1362034 A1 EP 1362034A1
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EP
European Patent Office
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group
compound
atoms
atom
compounds according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02716803A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Peter Strehlke
Peter Droescher
Ulrich Buehmann
Norbert Schmees
Peter Muhn
Holger Hess-Stumpp
Roland Kuehne
Eckhard Guenther
Emmanuel Polymeropoulos
Antonius Marinus Ter Laak
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aeterna Zentaris GmbH
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
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Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1362034A1 publication Critical patent/EP1362034A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
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    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Definitions

  • the gonadotropin releasing hormone is a hormone that is predominantly, but not exclusively, synthesized in mammals by hypothalamic nerve cells, transported via the portal vein to the pituitary gland and released to the gonadotrophic cells in a regulated manner.
  • GnRH gonadotropin releasing hormone
  • the gonadotropins luteinizing hormone (LH) and follicle stimulating hormone (FSH) released by GnRH stimulate the production of sex steroids and the germ line maturation in both sexes.
  • GnRH also called GnRH1
  • GnRH2 there are two other forms of GnRH, namely GnRH2 and 3.
  • the GnRH receptor is used as a pharmacological target in a number of diseases that depend on functioning sex hormone production, for example prostate cancer, premenopausal breast cancer, endometriosis and uterine fibroids. GnRH superagonists or antagonists can be successfully used in these diseases. Another possible indication is male fertility control in combination with a substitution dose of androgens.
  • GnRH antagonists compared to superagonists are their immediate effectiveness in blocking gonadotropin secretion.
  • Superagonists initially over-stimulate the pituitary gland, leading to increased gonadotropin and sex steroid releases. This hormonal response is only due to desensitization and downregulation of GnRH receptor concentrations after one some delay ended.
  • GnRH superagonists both alone and in combination with testosterone, may therefore not be able to effectively suppress sperm production in men and are therefore not suitable for male fertility control.
  • peptide GnRH antagonists especially in combination with a substitution dose of androgen, are capable of causing significant human oligozoospermia.
  • GnRH peptide antagonists have a number of disadvantages. They are considerably less effective than superagonists and must therefore be administered in considerably higher doses. Their oral bioavailability is also low, so they have to be administered by injection. Repeated injections in turn reduce compliance. In addition, the synthesis of peptide GnRH antagonists is complex and expensive compared to non-peptide compounds.
  • the object on which the present invention was based was to provide new GnRH antagonists which are superior to known peptide compounds and represent an effective alternative to known non-peptide compounds.
  • the new GnRH antagonists are said to have both a high potency and a high oral bioavailability. Furthermore, they should be easy to synthesize and at the lowest possible cost. This object is achieved by compounds of the general formula (1):
  • R 1 (a) is an acyl group -CO-R11 or CN, where R11 is a saturated, unsaturated, cyclic and / or (hetero) aromatic organic
  • Radical in particular a straight or branched alkyl chain with 1-10 C atoms, or a phenyl, furan or thiophene group which is optionally substituted by alkyl groups or halogen atoms,
  • Oxygen atom or the group -SO x - with X 0, 1 or 2, R14 and
  • R15 are each independently a hydrogen atom or a straight or branched alkyl chain with 1-10 C atoms and R16 is a straight or branched alkyl chain with 1-10 C atoms, a cycloalkyl group with 3- 10 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group with 7-20 carbon atoms, an aralkyl group with 7-20 carbon atoms, where the aryl radical can optionally be substituted by alkyl groups or halogen atoms, a phenyl group optionally substituted by alkyl groups or halogen atoms or a possibly is heterocyclic ring substituted by alkyl groups or halogen atoms, R2 is a group -CH (R21) R22, where R21 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group or an optionally substituted phenyl ring and R22 is an optionally substituted phenyl ring or naphthyl ring, or a group -
  • R3 can also be a halogen atom
  • R5 is a group linked via the radical Z
  • R6 is the group CH 2 -N (R61) R62, where R61 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group and R62 is an alkyl group or an optionally substituted aralkyl group or heteroarylalkyl group with 7-20 C -Atoms are and
  • R1 straight or branched alkyl chain a methyl, ethyl, n-propyl
  • Nonyl, n-decyl group The methyl or ethyl group is preferred.
  • Chlorine, bromine, iodophenyl group, a 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, difluoro, dichloro, dibromo, or diiodophenyl group or a naphthyl group, a phenyl group is preferred.
  • An optionally substituted furan or thiophene group an unsubstituted 2- or 3-thienyl or 2- or 3-fur l group or a 3-methyl, 3-ethyl, 3-fluoro, 3-chloro, 3-bromo, 3-iodo-2-furyI or -2-thienyl group, a 4-methyl, 4-ethyl -, 4-fluoro, 4-chloro, 4-bromo, 4-iodo-2-furyl or 2-thienyl group, a 5-methyl, 5-ethyl, 5-fluoro, 5-chloro , 5-bromo, 5-iodo-2-furyl or - 2-thienyl group, a 2-methyl, 2-ethyl, 2-fluoro, 2-chloro, 2-
  • a 2-thienyl or 2-furyl group is preferred.
  • An aralkyl group with 7-20 C atoms a benzyl group, a 1-phenyl-ethyl-propyl, -butyl, -hexyl, -2-methylethyl, -2-ethylethyl, -2,2-dimethylethyl- group, an o-, m- p- methyl, ethyl, propyl, isopropylbenzyl group, a 2 ', 3'-, 2 ⁇ 4'-, 2', 5'-,
  • a CrC ⁇ alkyl group a straight or branched alkyl group with 1-6 C atoms such as a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n, iso, tert-butyl, n-pentyl -, 2,2-Dimethylpropyl- or 3-
  • a cycloalkyl radical a cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, decahydronaphthalene radical.
  • a cycloalkylalkyl radical is a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptylmethyl radical, a 1-cyclopropyl, 1-cyclobutyl, 1-cyclopentyl, 1-cyclohexyl, 1- Cycloheptyl-ethyl, a 2-cyclopropyl, 2-cyclobutyl, 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cycloheptyl-ethyl radical.
  • a heterocyclic ring an unsubstituted 2- or 3-thienyl or 2- or 3-furyl group or a 3-methyl, 3-ethyl, 3-
  • Fluorine, 3-chloro, 3-bromo, 3-iodo-2-furyl or -2-thienyl group a 4-methyl, 4-ethyl, 4-fluoro, 4-chloro, 4- Bromine, 4-iodo-2-furyl or -2-thienyl group, a 5-methyl, 5-ethyl, 5-fluoro, 5-chloro, 5-bromo, 5-iodo-2-furyl - or -2-thienyl group, a 2-methyl, 2-ethyl, 2-fluoro, 2-chloro, 2-bromo, 2-iodo-3-furyl or -
  • 3-thienyl group a 4-methyl, 4-ethyl, 4-fluoro, 4-chloro, 4-bromo, 4-iodo-3-furyl or -3-thienyl group, a 5-methyl, 5-ethyl, 5-fluorine, 5-chloro, 5-bromo, 5-iodo-3-furyl or -3-thienyl group, an unsubstituted 2-, 3- or 4-pyridyl group or a 3-methyl -, 3-ethyl, 3-fluorine, 3-chloro, 3-bromo, 3-iodine
  • 2-pyridyl group a 4-methyl, 4-ethyl, 4-fluoro, 4-chloro, 5-bromo, 4-iodo-2-pyridyl group, a 5-methyl, 5-ethyl, 5 -Fluoro, 5-chloro, 5-bromo, 5-iodo-2-pyridyl group, a 2-methyl, 2-ethyl, 2-fluoro, 2-chloro, 2-bromo, 2- Iodine-3-pyridyl group, a 4-methyl, 4-ethyl, 4-fluoro, 4-chloro, 4-bromo, 4-iodo-3-pyridyl group, a 5-methyl, 5-ethyl , 5-fluoro, 5-chloro, 5-bromo, 5-iodo-3-pyridyl group, a 2-, 4-, 5-, 6- pyrimidinyl group, a 3-, 4-, 5-, 6- Pyridazinyl group or a 2- or 3-pyrazin
  • alkyl group a straight or branched alkyl group with 1 -
  • An optionally substituted phenyl ring or naphthyl ring a phenyl, an o-, m-, p-methyl, -ethyl, -propyl, -isopropylphenyl group, a 2,3-, 2,4-, 2,5- , 2,6-, 3,4-, 3,5-dimethyl or - diethylphenyl group, an o-, m-, p- fluorine, chlorine, bromine, Iodophenyl group, a 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-difluoro, dichloro, dibromo, or diiodophenyl group, an o-, m- , p-trihalomethylphenyl group, a 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-di-trihalophenyl group, an o-, m-, p-
  • Naphthyl A 2,5-difluorophenyl group is preferred.
  • R3 an alkyl group: a straight or branched alkyl group and R4 with 1-6 C atoms such as a methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-, iso-, tert-butyl, n -Pentyl-, 2,2-dimethylpropyl- or 3-
  • Methylbutyl A hydrogen atom is preferred.
  • R5 an alkyl group: a straight or branched alkyl group with 1 -
  • Methylbutyl A hydrogen atom is preferred.
  • R6 an alkyl group: a straight or branched alkyl group with 1-
  • An aralkyl group with 7-20 C atoms a benzyl group, a 1-phenyl-ethyl, -propyl-, -butyl-, -hexyl-, -2-methlethyl-, -2-ethylethyl-, -2,2- dimethylethyl group, an o-, m- p- methyl, ethyl, propyl, isopropylbenzyl group, a 2 ⁇ 3'-, 2 ', 4'-, 2', 5'-,
  • a heteroaralkyl group with 7-20 C atoms a 2-, 3- or 4-pyridyl-methyl, -ethyl, or -propyl group, a 2- or 3-furyl- methyl, ethyl or propyl group, a 2- or 3-thienylmethyl, ethyl or propyl group, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl -methyl, -ethyl or -propyl group.
  • the benzyl group is preferred.
  • R11 has, for example, the preferred meaning methyl, ethyl, i-propyl, phenyl, 2-thienyl and 2-furyl. If R1 has the meaning -CO-OR12, then R12 can, for example, preferably be methyl, ethyl or i-propyl.
  • R2 is an aromatic group substituted on the aromatic ring by one or more halogen atoms, in particular fluorine atoms, e.g. B. is a benzyl group, for example a 2 ', 6'-difluorobenzyl group.
  • R 3 and R 4 are hydrogen atoms.
  • L is preferably an NH group, while Q is preferably a carbonyl group and R51 is a Ci-Cö-alkyl group.
  • Particularly preferred meanings for R61 are hydrogen atoms or C 3 -C 3 -alkyl groups, in particular methyl groups, and for R62 an aralkyl radical, for example a benzyl group.
  • the compounds (1) are preferably prepared by (a) reaction of a compound of the general formula (2)
  • R7 is a leaving group, e.g. represents a halogen atom or an alkyl, perfluoroalkyl or arylsulfonyl group and all other radicals have the meaning given for compound (1), with a compound of the general formula (3)
  • R8 is a hydrogen atom or a metal atom, such as. B. represents a lithium, sodium, potassium, cesium, calcium or barium atom and R61 and R62 have the meanings given for compound (1),
  • R9 is the group -OSO 2 CnF 2 n + ⁇ , a halogen atom, especially a bromine or iodine atom or another leaving group and all other radicals have the meaning given for compound (1), with a compound of the general formula (5)
  • R10 is a group containing a metal, such as a trialkyltin group, a halogen magnesium group or a group containing a non-metal, such as boron, silicon etc., a dialkoxyboron or a dihydroxyboron group, optionally in a metal salt such as e.g. B. a lithium, sodium, potassium, cesium, calcium, barium, silver or copper salt, transferred hydroxyl or mercapto group, the group -C ⁇ C-R31 or an E- or Z-configured
  • a metal salt such as e.g. B. a lithium, sodium, potassium, cesium, calcium, barium, silver or copper salt, transferred hydroxyl or mercapto group, the group -C ⁇ C-R31 or an E- or Z-configured
  • Compound (1) have the meaning given, with or without the participation of a catalyst, such as. B. copper, nickel, palladium, platinum or organic derivatives of the metals mentioned; (c) when Y in compound (1) is a nitrogen atom, by
  • R32 is a hydrogen atom or a metal atom, such as. B. is a lithium, sodium, potassium, cesium, calcium, barium, silver or copper atom, and all other radicals have the meaning given for compound (1), with a compound of general formula (7) R33-R2 (7)
  • R33 represents a leaving group, e.g. a halogen atom or an alkyl, perfluoroalkyl or arylsulfonyl group, and R2 has the meaning given for compound (1), or
  • R32 is a hydrogen atom or a metal atom, such as. B. a lithium, potassium, cesium, calcium, barium, silver or copper atom, and all other radicals are those in connection
  • R33 is a leaving group, e.g. represents a halogen atom or an alkyl, perfluoroalkyl or arylsulfonyl group, and R1 has the meaning given for compound (1).
  • the compounds (1) according to the invention can be used as antagonists of the gonadotropin-releasing hormone, for example for male fertility control, for hormone therapy, for the treatment of female sub- and infertility, for female contraception and for combating tumors.
  • the compounds of the invention reduce spermatogenesis.
  • Combined administration with androgens, for example testosterone or testosterone derivatives, such as testosterone esters, is preferably carried out.
  • Testosterone derivatives can be obtained e.g. by injection, e.g. by intramuscular depot injection.
  • hormone therapy for example for the treatment of endometriosis, uterine leiomyomas and uterine fibroids
  • Estrogens and / or progestins can be used. Combinations of the GnRH antagonists according to the invention and tissue-selective partial estrogen agonists such as Raloxifene® are particularly preferred.
  • the compounds (1) according to the invention can be used to increase female fertility, for example by inducing ovulation, and
  • Treatment of sterility can be used.
  • the compounds (1) are also suitable for contraception in women.
  • the GnRH antagonist can on days 1 to 15 of the cycle together with estrogen, preferably with very low estrogen dosages administered> be.
  • Progestagen of the estrogen-GnRH-antagonist combination is added on days 16 to 21 of the intake cycle.
  • the GnRH antagonist can be administered continuously throughout the cycle. In this way, a reduction in hormone doses and thus a reduction in the side effects of unphysiological hormone levels can be achieved.
  • advantageous effects can be achieved in women who suffer from polycystic ovary syndrome and androgen-dependent diseases such as acne, seborrhea and hirsutism. Improved cycle control over previous administration methods is also to be expected.
  • Other indications are benign prostatic hyperplasia, gonadal protection during chemotherapy, controlled ovarian stimulation / artificial Reproductive techniques, early childhood developmental disorders, such as puberty praecox and polycystic ovaries.
  • the GnRH agonists according to the invention can also be used for the treatment of hormone-dependent tumor diseases, such as premenopausal breast cancer, prostate cancer, ovarian cancer and endometrial cancer, by suppressing the endogenous sex steroid hormones.
  • the compounds (1) according to the invention are GnRH antagonists for administration to humans, but also for veterinary purposes, e.g. suitable for domestic and farm animals, but also for wild animals.
  • the administration can be carried out in a known manner, for example orally, topically, rectally, intravaginally, nasally or by injections. Oral administration is preferred.
  • the compounds (1) are brought into an administrable form and, if appropriate, are mixed with pharmaceutically acceptable carriers or diluents.
  • Oral administration can take place, for example, in solid form as a tablet, capsule, dragee or powder, but also in the form of a drinkable solution.
  • the non-oral administration can take place, for example, by intravenous, subcutaneous or intramuscular injection or by ointments, creams or suppositories. If necessary, it can also be administered as a slow-release form.
  • the dosage can vary depending on the type of indication, the severity of the disease, the age, gender, body weight and the sensitivity of the subject to be treated. Dosages of from 0.01 to 30 mg, particularly preferably from 0.1 to 3 mg and most preferably from 0.1 to 1 mg per kg of body weight and day are preferably administered. Administration can be in a single dose or multiple separate doses.
  • Particularly preferred compounds (1) are listed below: Particularly preferred compounds
  • styryl compound 450 mg are dissolved in 25 ml of tetrahydrofuran and 7 ml of water, and 0.11 ml of a 2.5% solution of osmium tetroxide in tert-butanol is added. After stirring for 15 minutes at room temperature, 482 mg, 100 mg after 20 and 22 hours and a further 100 mg of sodium periodate after 24 hours are added. After 26 hours, the mixture is diluted with water and extracted with ethyl acetate. After drying the organic phase with sodium sulfate, the mixture is evaporated. 352 mg of the title compound are obtained as a foam.
  • This compound is formed from 6- (4-acetamidophenoxy) -5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) -1- (2 ' , 6 ' -difluorobenzyl) -1, 4-dihydro-4-oxo-quinoline-3- carboxylic acid ethyl ester by heating with titanium tetraisopropylate in isopropanol.
  • Example 1 / c 4- isobutyramidophenol used instead of 4-acetamidophenol and analogous to Example 1 / d. to example 1 / i. continues to implement.
  • the title compound is obtained by reacting 6- (4-acetamidophenyl) -1-benzyl-5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) phthalazin-4-one in the presence of a base such as sodium carbonate or sodium hydroxide with acetyl chloride or acetic anhydride.
  • a base such as sodium carbonate or sodium hydroxide
  • 6- (4-Acetamidophenyl) -1-benzyl-5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl) - phthalazin-4-one can be obtained in the following way: a. 6- (4-acetamidophenyl) -1-benzyl-5-iodophthalazin-4-one
  • the starting material 6- (4-acetamidophenoxy) -5- (chloromethyl) -1, 4-dihydro-4-oxo-1 - (2'-trifluoromethylbenzyl) quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester is analogous to that in Examples 1a to 1i described route prepared using 2'-trifluoromethyl-benzyl bromide instead of 2,6-difluoromethyl benzyl bromide.
  • the starting material 6- (4-methylaminocarbonyI-phenoxy) -5- (chloromethyl) - 1- (2 ⁇ 6 -d ⁇ fluorobenzyl) -1, 4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester is analogous to that in the Examples 1a to 1i route described using 4-hydroxy-N-methylbenzoic acid amide instead of 4-acetamidophenol.
  • the starting material 6- (4-acetamidophenoxy) -5- (chloromethyl) -1- (1-naphthyl-methyl) -1, 4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester is analogous to that in Examples 1a to 1 i described route using 1-chloromethylnaphthalene instead of 2,6-difluoromethylbenzyl bromide.
  • Buserelin was purchased from Welding (Frankfurt Main, Germany). The compound was labeled with 125 l using the chloramine T method and Na 125 l (4000 Ci / mmol; Amersham-Buchler, Braunschweig, Germany). The labeled substance was purified by reverse phase HPLC on a Spherisorb ODS II column (250 ⁇ 4 mm, particle size 3 ⁇ m) by elution with 50% acetonitrile / 0.15% trifluoroacetic acid at a flow rate of 0.5 ml / min. The specific activity was 2000 Ci / mmol.
  • the supernatant was centrifuged at 18,000 rpm in a Sorvall SS34 rotor for 30 minutes.
  • the pellet (cell membranes) was suspended by potting in 5 ml assay buffer (0.25 mol / l sucrose, 0.01 mol / l triethanolamine, pH 7.5, 1 mg / ml ovalbumin) and in 200 ⁇ l aliquots at -20 ° C kept.
  • the protein was determined by the Bradford method (Anal. Biochem. 72 (1976), 248-254).
  • a test sample contained 60 ⁇ l cell membrane suspension (10 ⁇ g protein for ⁇ T3-1 cells or 40 ⁇ g protein for CHO3 cells), 20 ⁇ l 125 l labeled buserelin (100,000 Ipm per sample for competition curves and between 1,500 and 200,000 Ipm for saturation experiments) and 20 ⁇ l test buffer or test connection solution.
  • the test compounds were dissolved in distilled water or 50% ethanol. Serial dilutions (5 x 10 "6 mol / l to 5 x 10 " 12 mol / l) were made in test buffer. The non-specific binding was determined in the presence of an excess of unlabelled buserelin (10 "6 mol / l).
  • test samples were incubated for 30 min at room temperature. Bound and free ligand were removed by filtration (Whatman GF / C filter 2.5 cm in diameter ) separated using an Amicon 10x collecting device and twice with 5 ml of 0.02 mol / l Tris / HCl, pH 7.4 washed. The filters were moistened with 0.3% polyethyleneimine (Serva; Heidelberg, Germany) for 30 min in order to reduce the non-specific binding. The radioactivity retained by the filters was determined in a 5-channel gamma counter (Wallac-LKB 1470 Wizard).

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue Chinolin- Isochinolin- und Phthalazinderivate als Antagonisten des Gonadotropin freisetzenden Hormons.

Description

Chinolin-, Isochinolin- und Phthalazinderivate als Antagonisten des Gonadotropin freisetzenden Hormons
Beschreibung
Das Gonadotropin freisetzende Hormon (GnRH) ist ein Hormon, welches überwiegend, aber nicht ausschließlich, in Säugern von Nervenzellen des Hypothalamus synthetisiert, über die Portalvene in die Hypophyse transportiert und reguliert an die gonadotrophen Zellen abgegeben wird. Durch Wechselwirkung mit seinem 7 Transmembrandomänen aufweisenden Rezeptor stimuliert GnRH die Produktion und die Freisetzung gonadotroper Hormone mittels der Second Messenger lnositol-1 ,4,5-trisphosphat und Gallonen. Die durch GnRH ausgeschütteten Gonadotropine Luteinisierendes Hormon (LH) und Follikelstimulierendes Hormon (FSH) stimulieren die Produktion von Sexualsteroiden und die Keimzeil reifung in beiden Geschlechtern. Zusätzlich zu GnRH (auch GnRH1 bezeichnet) gibt es zwei weitere Formen von GnRH, nämlich GnRH2 und 3.
Der GnRH-Rezeptor wird als pharmakoiogisches Target bei einer Reihe von Erkrankungen verwendet, die von einer funktionierenden Sexualhormonproduktion abhängig sind, beispielsweise Prostatakrebs, prämenopausalem Brustkrebs, Endometriose und uterinen Fibroiden. Bei diesen Erkrankungen können GnRH-Superagonisten oder -Antagonisten erfolgreich eingesetzt werden. Eine mögliche weitere Indikation bildet insbesondere die männliche Fertilitätskontrolle in Kombination mit einer Substitutionsdosis von Androgenen.
Ein Vorteil von GnRH-Antagonisten im Vergleich zu Superagonisten ist ihre unmittelbare Wirksamkeit bei der Blockierung der Gonadotropinsekretion. Superagonisten bewirken anfänglich eine Überstimulation der Hypophyse, die zu erhöhten Gonadotropin- und Sexualsteroidausschüttungen führt. Diese hormoneile Reaktion wird aufgrund von Desensibilisierung und Herabregulierung der GnRH-Rezeptorkonzentrationen erst nach einer gewissen Verzögerung beendet. Möglicherweise können deshalb GnRH- Superagonisten, sowohl alleine als auch in Kombination mit Testosteron, die Spermaproduktion bei Männern nicht wirksam unterdrücken und sind somit nicht für die männliche Fertilitätskontrolle geeignet. Im Gegensatz dazu sind peptidische GnRH-Antagonisten, insbesondere in Kombination mit einer Substitutionsdosis von Androgen in der Lage, eine signifikante Oligozoospermie im Menschen hervorzurufen.
Peptidische GnRH-Antagonisten haben jedoch eine Reihe von Nachteilen. So weisen sie eine erheblich geringere Wirksamkeit als Superagonisten auf und müssen folglich in erheblich höheren Dosierungen verabreicht werden. Auch ist ihre orale Bioverfügbarkeit gering, sodass sie durch Injektion verabreicht werden müssen. Wiederholte Injektionen führen wiederum zu einer Verringerung der Compliance. Darüber hinaus ist die Synthese von peptidischen GnRH-Antagonisten im Vergleich zu nicht- peptidischen Verbindungen aufwendig und kostspielig.
Chinolin-Derivate als nichtpeptidische GnRH-Antagonisten werden beispielsweise in WO97/14682 offenbart. Bisher konnten jedoch keine nichtpeptidischen GnRH-Antagonisten auf den Markt gebracht werden.
Die der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand darin, neue GnRH-Antagonisten bereitzustellen, die bekannten peptidischen Verbindungen überlegen sind und eine wirksame Alternative zu bekannten nichtpeptidischen Verbindungen darstellen. Die neuen GnRH-Antagonisten sollen sowohl eine hohe Wirksamkeit als auch eine hohe orale Bioverfügbarkeit besitzen. Weiterhin sollten sie einfach und mit möglichst geringen Kosten synthetisiert werden können. Diese Aufgabe wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ):
worin
R1 (a) eine Acylgruppe -CO-R11 oder CN ist, wobei R11 ein gesättigter, ungesättigter, cyclischer oder/und (hetero)aromatischer organischer
Rest, insbesondere eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 - 10 C- Atomen, oder eine ggf. durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenyl-, Furan- oder Thiophengruppe ist,
(b) eine Carbonsäureestergruppe -CO-OR12 oder Carbonsäuramid- gruppe -CO-NR12R13 oder eine Gruppe -SOx-R12 mit X = 0, 1 oder 2 oder -SO2-NR12R13 ist, wobei R12 ein gesättigter, ungesättigter, cyclischer oder/und (hetero)aromatischer organischer Rest, insbesondere eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-10 C- Atomen, eine Aralkylgruppe mit 7-20 C-Atomen, wobei der Arylrest ggf. durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, oder ein ggf. durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierter Phenylrest ist und R13 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte
Alkylkette mit 1-10 C-Atomen sein kann, oder
(c) die Gruppe -A-NR14-CO-NR15R16 ist, worin A eine ggf. durch eine Cι-C6-Alkylgruppe substituierte Alkylengruppe mit 1-4 C-Atomen, insbesondere mit 1 C-Atom, eine Carbonylgruppe, ein
Sauerstoffatom oder die Gruppe -SOx- mit X = 0, 1 oder 2 ist, R14 und
R15 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-10 C-Atomen sind und R16 eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3- 10 C-Atomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 7-20 C-Atomen, eine Aralkylgruppe mit 7-20 C-Atomen, wobei der Arylrest ggf. durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, eine ggf. durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenylgruppe oder ein ggf. durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierter heterocyclischer Ring ist, R2 eine Gruppe -CH(R21)R22, wobei R21 ein Wasserstoffatom, eine C C-io-Alkylgruppe oder ein ggf. substituierter Phenylring und R22 ein ggf. substituierter Phenylring oder Naphthylring sind, oder eine Gruppe - CH2CH(R23)R24, mit R23 und R24 in der Bedeutung eines ggf. substituierten Phenylringes ist, R3 und R4 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine
Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen sind und R3 auch ein Halogenatom sein kann, R5 eine über den Rest Z verknüpfte Gruppe ist,
worin G -C=C-, -C=N-, -N=C-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, Z eine Direktbindung, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, die Gruppe
CH-R52 oder -CHR52-CH-R53-, wobei R52 und R53 unabhängig von einander die Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Alkylgruppe und n der Zahlen 1 und 2 haben, eine -C≡C-Dreifachbindung oder eine E- oder Z-konfigurierte Gruppe -CR52=CR53- oder C=CR52R53 ist, wobei R52 und R53 unabhängig voneinander die Bedeutung eines
Wasserstoffatoms oder
einer Alkylgruppe haben, L eine CH2- oder eine NH-Gruppe ist, Q eine Carbonyl- oder -SOx-Gruppe mit X = 0, 1 oder 2 ist und R51 eine ggf. durch eine Alkylgruppe substituierte Amino- oder eine gerade oder verzweigte, ggf. durch Halogenatome, Hydroxyl- oder Alkoxygruppen substituierte Alkylgruppe oder eine ggf. durch Halogenatome, Hydroxyl- oder Alkoxygruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 3-7 Ringgliedern ist, R6 die Gruppe CH2-N(R61)R62 ist, wobei R61 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R62 eine Alkylgruppe oder eine ggf. substituierte Aralkylgruppe oder Heteroarylalkylgruppe mit 7- 20 C-Atomen sind und
in jeder Orientierung bedeuten kann, ferner alle Stereoisomeren der genannten Strukturen sowie Salze derselben mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen.
In den Verbindungen der Formel (1) bedeuten beispielhaft
In R1 Gerade oder verzweigte Alkylkette: Eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-
, iso-Propyl-, n-, iso-, teit-Butyl-, n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl- oder 3-Methylbutylgruppe, eine n- Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl-, n-
Nonyl, n-Decyl-Gruppe. Die Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt.
Eine ggf. durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenylgruppe,: eine Phenyl-, eine o-, m- p- Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropylphenylgruppe, eine 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-Dimethyl-oder -Diethylphenylgruppe, eine o-, m-, p- Fluor-,
Chlor-, Brom-, Jodphenylgruppe, eine 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, Difluor-, Dichlor-, Dibrom-, oder Dijodphenylgruppe oder eine Naphthylgruppe, Bevorzugt ist eine Phenylgruppe.
Eine ggf. substituierte Furan- oder Thiophengruppe: eine unsubstituierte 2- oder 3-Thienyl- oder 2- oder 3-Fur lgruppe oder eine 3-Methyl-, 3-Ethyl-, 3-Fluor-, 3-Chlor-, 3-Brom-, 3-Jod- 2-furyI- oder -2-thienylgruppe, eine 4-Methyl-, 4-Ethyl-, 4-Fluor-, 4-Chlor-, 4-Brom-, 4-Jod-2-furyl- oder 2-thienylgruppe, eine 5- Methyl-, 5-Ethyl-, 5-Fluor-, 5-Chlor-, 5-Brom-, 5-Jod-2-furyl- oder - 2-thienylgruppe, eine 2-Methyl-, 2-Ethyl-, 2-Fluor-, 2-Chlor-, 2-
Brom-, 2-Jod-3-furyl- oder -3-thienylgruppe, eine 4-Methyl-, 4- Ethyl-, 4-Fluor-, 4-Chlor-, 4-Brom-, 4-Jod-3-furyl- oder -3- thienylgruppe, eine 5-Methyh 5-Ethyl-, 5-Fluor-, 5-Chlor-, 5- Brom-, 5-Jod-3-furyl- oder -3-thienylgruppe. Bevorzugt ist eine 2- Thienyl oder 2-Furylgruppe.
Eine Aralkylgruppe mit 7-20 C-Atomen: eine Benzylgruppe, eine 1-Phenyl-ethyh -propyl-, -butyl-, -hexyl-, -2-methlethyl-, -2- ethylethyl-, -2,2-dimethylethyl-gruppe, eine o-, m- p- Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropylbenzylgruppe, eine 2',3'-, 2\4'-, 2',5'-,
2',6'-, 3',4'-, 3\5'-Dimethyl- oder -Diethylbenzylgruppe, eine 2'-, 3'-, 4'- Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodbenzylgruppe, eine 2',3'-, 2',4'-, 2',5'-, 2',6'-, 3',4'-, 3',5'-, Difluor-, Dichlor-, Dibrom-, oder Dijodbenzylgruppe oder eine 2- oder 3-Naphthylmethylgruppe, eine 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 5-
Phenylpentylgruppe.
Eine CrCβ-Alkylgruppe: eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl- oder 3-
Methylbutylgruppe.
Ein Cycloalkylrest: ein Cyclopropan-, Cyclobutan-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Cycloheptan-, Dekahydronaphthalinrest.
Ein Cycloalkylalkylrest ein Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-methylrest, ein 1- Cyclopropyl-, 1 -Cyclobutyl-, 1 -Cyclopentyl-, 1 -Cyclohexyl-, 1- Cycloheptyl-ethylrest, ein 2-Cyclopropyl-, 2-Cyclobutyl-, 2- Cyclopentyl-, 2-Cyclohexyl-, 2-Cycloheptyl-ethylrest.
Ein Heterocyclischer Ring: eine unsubstituierte 2- oder 3-Thienyl- oder 2- oder 3-Furylgruppe oder eine 3-Methyl-, 3-Ethyl-, 3-
Fluor-, 3-Chlor-, 3-Brom-, 3-Jod-2-furyl- oder -2-thienylgruppe, eine 4-Methyl-, 4-Ethyl-, 4-Fluor-, 4-Chlor-, 4-Brom-, 4-Jod-2- furyl- oder -2-thienylgruppe, eine 5-Methyl-, 5-Ethyl-, 5-Fluor-, 5- Chlor-, 5-Brom-, 5-Jod-2-furyl- oder -2-thienylgruppe, eine 2- Methyl-, 2-Ethyl-, 2-Fluor-, 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Jod-3-furyl- oder -
3-thienylgruppe, eine 4-Methyl-, 4-Ethyl-, 4-Fluor-, 4-Chlor-, 4- Brom-, 4-Jod-3-furyl- oder -3-thienylgruppe, eine 5-Methyl-, 5- Ethyl-, 5-Fluor-, 5-Chlor-, 5-Brom-, 5-Jod-3-furyl- oder -3- thienylgruppe, eine unsubstituierte 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe oder eine 3-Methyl-, 3-Ethyl-, 3-Fluor-, 3-Chlor-, 3-Brom-, 3-Jod-
2-pyridylgruppe, eine 4-Methyl-, 4-Ethyl-, 4-Fluor-, 4-Chlor-, 5- Brom-, 4-Jod-2-pyridylgruppe, eine 5-Methyl-, 5-Ethyl-, 5-Fluor-, 5-Chlor-, 5-Brom-, 5-Jod-2-pyridylgruppe, eine 2-Methyl-, 2-Ethyl- , 2-Fluor-, 2-Chlor-, 2-Brom-, 2-Jod-3-pyridylgruppe, eine 4- Methyl-, 4-Ethyl-, 4-Fluor-, 4-Chlor-, 4-Brom-, 4-Jod-3- pyridylgruppe, eine 5-Methyl-, 5-Ethyl-, 5-Fluor-, 5-Chlor-, 5- Brom-, 5-Jod-3-pyridylgruppe, eine 2-, 4-, 5-, 6- Pyrimidinylgruppe, eine 3-, 4-, 5-, 6-Pyridazinylgruppe oder eine 2-oder 3-Pyrazinylgruppe.
Eine Alkylgruppe: eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 -
6 C-Atomen wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl- oder 3- Methylbutylgruppe. Bevorzugt ist ein Wasserstoffatom.
Ein ggf. substituierter Phenylring oder Naphthylring: eine Phenyl-, eine o-, m-, p-Methyl-, -Ethyl-, -Propyl-, -Isopropylphenylgruppe, eine 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-Dimethyl-oder - Diethylphenylgruppe, eine o-, m-, p- Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodphenylgruppe, eine 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- Difluor-, Dichlor-, Dibrom-, oder Dijodphenylgruppe, eine o-, m-, p- Trihalogenmethylphenylgruppe, eine 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5 Di-trihalogen-phenylgruppe, eine o-, m-, p-Methoxy-, - Ethoxy-, -Propoxy-, -Isopropoxyphenylgruppe oder eine
Naphthylgruppe. Bevorzugt ist eine 2,5-Difluorphenylgruppe.
In R3 Eine Alkylgruppe: eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe und R4 mit 1-6 C-Atomen wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl- oder 3-
Methylbutylgruppe. Bevorzugt ist ein Wasserstoffatom.
In R5 Eine Alkylgruppe: eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 -
6 C-Atomen wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl- oder 3-
Methylbutylgruppe. Bevorzugt ist ein Wasserstoffatom.
In R6 Eine Alkylgruppe: eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-
6 C-Atomen wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-, iso-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl- oder 3- Methylbutylgruppe. Bevorzugt ist eine Methylgruppe.
Eine Aralkylgruppe mit 7-20 C-Atomen: eine Benzylgruppe, eine 1-Phenyl-ethyl-, -propyl-, -butyl-, -hexyl-, -2-methlethyl-, -2- ethylethyl-, -2,2-dimethylethyl-gruppe, eine o-, m- p- Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropylbenzylgruppe, eine 2\3'-, 2',4'-, 2',5'-,
2',6'-, 3',4'-, 3\5'-Dimethyl- oder -Diethylbenzylgruppe, eine 2'-, 3'-, 4'- Fluor-, Chlor-, Brom-, Jodbenzylgruppe, eine 2',3'-, 2',4'-, 2',5'-, 2',6\ 3',4'-, 3',5'-, Difluor-, Dichlor-, Dibrom-, oder Dijodbenzylgruppe oder eine 2- oder 3-Naphthylmethylgruppe, eine 2-Phenylethyl-, 3-Phenylpropyl-, 4-PhenyIbutyl-, 5-
Phenylpentylgruppe.
Eine Heteroaralkylgruppe mit 7-20 C-Atomen: eine 2-, 3- oder 4- Pyridyl-methyl-, -ethyl-, oder -propylgruppe, eine 2- oder 3-Furyl- methyl-, -ethyl-, oder -propylgruppe, eine 2- oder 3-Thienyl- methyl-, -ethyl-, oder -propylgruppe, eine 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, oder 7- Indolyl-methyl-, -ethyl- oder -propylgruppe. Bevorzugt ist die Benzylgruppe.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (1), bei denen
ist.
Wenn R1 die Gruppe -CO-R11 ist, dann hat R11 beispielsweise die bevorzugte Bedeutung Methyl, Ethyl, i-Propyl, Phenyl, 2-Thienyl und 2-Furyl. Wenn R1 die Bedeutung -CO-OR12 hat, dann kann R12 beispielsweise bevorzugt Methyl, Ethyl oder i-Propyl sein.
Weiterhin sind Verbindungen bevorzugt, bei denen R2 eine am aromatischen Ring durch ein oder mehrere Halogenatome, insbesondere Fluoratome substituierte aromatische Gruppe, z. B. eine Benzylgruppe, beispielsweise eine 2',6'-DifIuorbenzylgruppe ist. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, bei denen mindestens einer von R3 und R4, insbesondere beide, Wasserstoffatome sind.
Eine bevorzugte Bedeutung von Z ist eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom, während G vorzugsweise eine -C=C-Gruppe bedeutet. L ist bevorzugt eine NH-Gruppe, während Q vorzugsweise eine Carbonylgruppe und R51 eine C-i-Cö-Alkylgruppe ist. Besonders bevorzugte Bedeutungen für R61 sind Wasserstoffatome oder Cι-C3-Alkylgruppen, insbesondere Methylgruppen und für R62 ein Aralkylrest, z.B. eine Benzylgruppe.
Die Herstellung der Verbindungen (1 ) erfolgt vorzugsweise durch (a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)
wobei R7 eine Abgangsgruppe, z.B. ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Perfluoralkyl- oder Arylsulfonylgruppe bedeutet und alle anderen Reste die bei Verbindung (1) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3)
R8-N(R61)R62 (3)
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom, wie z. B. ein Lithium-, Natrium-, Kalium-, Cäsium-, Calcium- oder Bariumatom bedeutet und R61 und R62 die bei Verbindung (1) angegebenen Bedeutungen haben,
(b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4)
worin R9 die Gruppe -OSO2CnF2n+ι, ein Halogenatom, besonders ein Brom- oder Jodatom oder eine andere Abgangsgruppe ist und alle anderen Reste die bei Verbindung (1) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5)
wobei R10 eine ein Metall enthaltende Gruppe, wie eine Trialkylzinngruppe, eine Halogenmagnesiumgruppe oder eine ein Nichtmetall enthaltende Gruppe, wie Bor, Silizium etc. enthaltende Gruppe, eine Dialkoxybor- oder eine Dihydroxyborgruppe, eine ggf. in ein Metallsalz, wie z. B. ein Lithium-, Natrium-, Kalium-, Cäsium-, Calcium-, Barium-, Silberoder Kupfersalz, überführte Hydroxy- oder Mercapto- Gruppe, die Gruppe -C≡C-R31 oder eine E- oder Z-konfigurierte
Gruppe -CR52=CR53R31 oder -CR31=CR52R53 ist, worin R31 eine ein Metall- oder ein Nichtmetall, wie Bor, Silizium etc. enthaltende Gruppe, wie eine Trialkylzinngruppe, eine Halogenmagnesiumgruppe, eine Dialkoxybor- oder eine Dihydroxyborgruppe, ist und alle anderen Reste die bei
Verbindung (1) angegebene Bedeutung haben, mit oder ohne Mitwirkung eines Katalysators, wie z. B. Kupfer, Nickel, Palladium, Platin oder organische Derivate der genannten Metalle; (c) wenn Y in Verbindung (1 ) ein Stickstoffatom ist, durch
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (6)
wobei R32 ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom, wie z. B. ein Lithium-, Natrium-, Kalium-, Cäsium-, Calcium-, Barium-, Silber- oder Kupferatom, bedeutet und alle anderen Reste die bei Verbindung (1) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (7) R33-R2 (7)
wobei R33 eine Abgangsgruppe, z.B ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Perfluoralkyl- oder Arylsulfonylgruppe, bedeutet und R2 die bei Verbindung (1 ) angegebene Bedeutung hat, oder
(d) wenn W in Verbindung (1) ein Stickstoffatom ist, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (8)
wobei R32 ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom, wie z. B. ein Lithium-, Kalium-, Cäsium-, Calcium-, Barium-, Silber- oder Kupferatom, bedeutet und alle anderen Reste die bei Verbindung
(1) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (9)
R33-R1 (9)
wobei R33 eine Abgangsgruppe, z.B. ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Perfluoralkyl- oder Arylsulfonylgruppe, bedeutet und R1 die bei Verbindung (1) angegebene Bedeutung hat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) können als Antagonisten des Gonadotropin-freisetzenden Hormons beispielsweise zur männlichen Fertilitätskontrolle, zur Hormontherapie, zur Behandlung weiblicher Sub- und Infertilität, zur weiblichen Empfängnisverhütung und zur Tumorbekämpfung eingesetzt werden. ln der männlichen Fertilitätskontrolle bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Verringerung der Spermatogenese. Vorzugsweise erfolgt eine kombinierte Verabreichung mit Androgenen, z.B. Testosteron oder Testosteron-Derivaten, wie etwa Testosteronestern. Die Verabreichung der
Testosteron-Derivate kann beispielsweise durch Injektion, z.B. durch intramuskuläre Depotinjektion erfolgen.
Auch in der Hormontherapie, beispielsweise zur Behandlung von Endometriose, Uterus-Leiomyomen und uterinen Fibroiden können die
Verbindungen (1 ) gegebenenfalls in Kombination mit anderen Hormonen, z.B.
Östrogenen oder/und Progestinen, eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen GnRH-Antagonisten und gewebeselektiven partiellen Östrogenagonisten wie Raloxifen®. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) zur Erhöhung der weiblichen Fertilität, beispielsweise durch Induzierung der Ovulation, und der
Behandlung von Sterilität eingesetzt werden.
Andererseits sind die Verbindungen (1) auch für die Empfängnisverhütung bei Frauen geeignet. So kann der GnRH-Antagonist an den Tagen 1 bis 15 des Zyklus zusammen mit Östrogen, vorzugsweise mit sehr geringen Östrogendosierungen, verabreicht> werden. An den Tagen 16 bis 21 des Einnahmezyklus wird Progestagen der Östrogen-GnRH-Antagonist- Kombination zugesetzt. Der GnRH-Antagonist kann kontinuierlich über die gesamte Zyklusdauer verabreicht werden. Auf diese Weise kann eine Verringerung der Hormondosierungen und somit eine Verringerung der Nebenwirkungen von unphysiologischen Hormonspiegeln erreicht werden. Weiterhin können vorteilhafte Wirkungen bei Frauen erzielt werden, die an polyzystischem Ovariensyndrom und Androgen-abhängigen Erkrankungen wie Akne, Seborrhoe und Hirsutismus leiden. Auch ist eine verbesserte Zykluskontrolle gegenüber bisherigen Verabreichungsmethoden zu erwarten. Weitere Indikationen sind benigne Prostatahyperplasie, Gonadenprotektion bei Chemotherapie, kontrollierte Ovarienstimulation/ künstliche Reproduktionstechniken, frühkindliche Entwicklungsstörungen, z.B. Pubertas praecox und polyzystische Ovarien.
Schließlich können die erfindungsgemäßen GnRH-Agonisten auch für die Behandlung von hormonabhängigen Tumorerkrankungen, wie prämenopausalem Brustkrebs, Prostatakrebs, Eierstockkrebs und Endometriumkrebs eingesetzt werden, indem sie die endogenen Sexualsteroidhormone unterdrücken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) sind als GnRH-Antagonisten zur Verabreichung für den Menschen, jedoch auch für veterinärmedizinische Zwecke, z.B. bei Haus- und Nutztieren, aber auch bei Wildtieren geeignet.
Die Verabreichung kann auf bekannte Art und Weise beispielsweise oral, topisch, rektal, intravaginal, nasal oder durch Injektionen erfolgen. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Die Verbindungen (1) werden in eine verabreichungsfähige Form gebracht und gegebenenfalls mit pharmazeutisch akzeptablen Träger- bzw. Verdünnungsmitteln vermischt werden. Die orale Verabreichung kann beispielsweise in fester Form als Tablette, Kapsel, Dragee oder Pulver, jedoch auch in Form einer trinkbaren Lösung erfolgen. Die nicht orale Verabreichung kann beispielsweise durch intravenöse, subkutane oder intramuskuläre Injektion oder durch Salben, Cremes oder Suppositoren erfolgen. Gegebenenfalls kann auch eine Verabreichung als Retardform erfolgen. Die Dosierung kann je nach Art der Indikation, der Schwere der Erkrankung, dem Alter, Geschlecht, Körpergewicht und der Sensitivität des zu behandelnden Subjekts variieren. Vorzugsweise werden Dosierungen von 0,01 bis 30 mg, besonders bevorzugt von 0,1 bis 3 mg und am meisten bevorzugt von 0,1 bis 1 mg pro kg Körpergewicht und Tag verabreicht. Die Verabreichung kann in einer einzigen Dosis oder mehreren getrennten Dosierungen erfolgen.
Im Folgenden ist eine Reihe besonders bevorzugter Verbindungen (1) aufgelistet: Besonders bevorzugte Verbindungen
6-(4-Acetamidophenyl)-5-(N-benzyl-N- methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-carbonsäure-2-propylester
6-(4-Acetamidophenyl)-5-(N-benzyl-N- methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
6-(4-Acetamidophenyl)-3-isobutyryl-5-(N-benzyl-N- methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-4- oxo-chinolin
6-(2-Acetamido-5-pyridyl)-5-(N-benzyl-N- methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-carbonsäure-isopropylester
6-(3-Acetamido-6-pyridyl)-5-(N-benzyl-N- methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-carbonsäure-2-propylester
6-(5-Acetamido-2-thienyl)-5-(N-benzyl-N- methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-carbonsäure-2-propylester
6-[1-(4-Acetamidophenyl)-vinyl]-5-(N-benzyl-N- methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
R- und S- und R,S-6-[1-(4-Acetamidophenyl)-ethyl]-5-(N- benzyl-N-methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4- dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
5-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-
1 ,4-dihydro-6-(4-methansulfonylamidophenoxy)-4-oxo- chinolin-3-carbonsäure-ethylester
6-(3-Acetamidophenoxy)-5-(N-benzyl-N- methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
6-(2-Acetamido-5-pyridyloxy)-5-(N-benzyl-N- methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
6-(2-Methylaminocarbonyl-5-pyridyloxy)-5-(N-benzyl-N- methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4- oxo-ch inol in-3-ca rbonsäu re-ethylester
1-[6-(4-Acetamidophenoxy)-5-(N-benzyl-N- methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-yl)-methyl]-3-pyridin-2-yl-harnstoff
1-[6-(4-Acetamidophenoxy)-5-(N-benzyl-N- methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-yl)-oxy]-3-pyridin-2-yl-harnstoff
Weiterhin soll die Erfindung durch die folgenden Beispiele erläutert werden.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
6-(4-Acetamidophenoxy)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-1-(2',6'- difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
78 mg 6-(4-Acetamidophenoxy)-5-(chlormethyl)-1-(2',6'-difIuorbenzyI)-1 ,4- dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-etylester, gelöst in 3 ml Dimethylformamid, wurden mit 84 μ\ N-Methylbenzylamin und 84 μ\ N,N- Diisopropyl-ethylamin bei 0°C versetzt und bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Nach Zugabe von 20 ml wässriger Natriumbicarbonatlösung wurde der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser und danach mit n-Hexan gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Man erhält 70 mg der Titelverbindung.
NMR: δ = 1.3 (t; 3H; CH3); 1.9 (s;3H; NCH3); 2.05 (s; 3H; CH3); 3.55 (s; 2H
NCH2); 4.27 (q; 2H; OCH2); 4.91 (s; 2H; NCH2); 5.68 (s; 2H
NCH2); 6.85 (d; 2H; ArCH); 7.1-7.22 (m; 7H; ArCH); 7.26 (d; 1 H
ArCH); 7.42-7.6 (m; 4H; ArCH); 8.72 (s; 1 H; NCH); 9.9 (s; 1 H NH)
MS: FAB: Mθ + 1 = 526 [M = 525] Das Ausgangsmaterial, 6-(4-Acetamidophenoxy)-5-(chloπτιethyl)-1-(2',6'- difluor-benzyl)-1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-etylester, wurde auf folgendem Weg erhalten:
1,4-Dihydro-6-fluor-5-nitro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureethylester
50 g 4-Fluor-3-nitroanilin und 69 g Ethoxymethylenmalonsäure-diethylester wurden 3 Stunden auf 120°C erwärmt. Das Gemisch wurde auf n-Hexan gegeben, 2 Stunden gerührt und das kristalline Material abgesaugt und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält 93 g N-(4-Fluor-3- nitrophenyl)-aminomethylenmalonsäure-diethylester. In 3 Portionen zu 31 g wird dieser zu jeweils 150 ml eines auf 260°C vorgeheizten Gemisches aus 26,5% Diphenyl und 73,5% Diphenylether (DOWTHERM A®) gegeben und 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen wird mit 500 ml n- Hexan verdünnt und der Niederschlag abgesaugt. Man erhält insgesamt 64 g eines Gemisches von 1 ,4-Dihydro-6-fluor-5-nitro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure- ethylester und von 1,4-Dihydro-6-fluor-7-nitro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure- ethylester.
NMR: δ = 1.31 (t; 3H; CH3); 4.25 (q; 2H; OCH2); 7.88 (s; 1H; ArCH; Isomer A); 7.92 (s; 1H; ArCH; Isomer A); 8.1 (d; 1H; ArCH; Isomer B); 8.45 (d; 1 H; ArCH; Isomer B); 8.59 + 8.69 (2s; je 1 H; NCH; A + B)
MS: E l: M® = 280 [M = 280] b. 1 -(2',6'-difϊuorbenzyl)-1 ,4-dihydro-6-fluor-5-nitro-4-oxo-chinolin-3- carbonsäureethylester
22 g des vorstehend beschriebenen Gemisches werden in 500 ml Dimethylformamid mit 16 g Kaliumcarbonat und 23,7 g 2,6-Difluorbenzylbromid 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 1 I wässerige Ammoniumchloridlösung gegeben und mit Ethylacetat dreimal extrahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum werden 500 ml n-Hexan zugegeben und es wird 15 Minuten gerührt. Nach Dekantieren der Hexanphase wird der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 10,4 g der Titelverbindung.
NMR: δ - 1.3 (t; 3H; CH3); 4.25 (q; 2H; OCH2); 5.84 (s; 2H; NCH2); 7.15 - 7.25 (m; 2H; ArCH); 7.45 - 7.55 (m; 1 H; ArCH); 7.92 (dd; 1H;
ArCH); 8.04 - 8.14 (m; 1H; ArCH); 8.96 (s; 1H; NCH); MS: E I: M® = 406 [M = 406]
c. 6-(4-Acetamidophenoxy)-1 -(2 ',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-5-nitro- 4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethyIester
3,74 .g 4-Acetamidophenol in 40 ml Dimethylformamid werden mit 733 mg Natriumhydrid (80% in Mineralöl) versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird diese Lösung zu 5 g der vorstehend beschriebenen Verbindung, gelöst in 40 ml Dimethylformamid, gegeben. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf Eiswasser gegeben und der Niederschlag abgesaugt. Nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent Dichlormethan / 2-Propanol 95:5) erhält man 5,17 g der Titelverbindung.
NMR: δ = 1.3 (t; 3H; CH3); 2.03 (s; 3H; CH3); 4.27 (q; 2H; OCH2); 5.79 (s; 2H; NCH2); 7.01 (d; 2H; ArCH); 7.13 - 7.23 (m; 2H; ArCH); 7.43 - 7.56 (m; 2H; ArCH); 7.61 (d; 2H; ArCH); 7.8 (d; 1 H; ArCH); 8.93 (s; 1 H; NCH); 9.97 (1 H; S; NH) MS: E l: M® = 537 [M = 537]
d. 6-(4-Acetamidophenoxy)-5-amino-1 -(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4- dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
5,1 g der vorgenannten Verbindung werden in 650 ml Methanol mit 510 mg Palladium/Kohle (10%) hydriert/ Nach Absaugen vom Katalysator und Eindampfen erhält man 4,55 g der Titelverbindung.
NMR: δ = 1.29 (t; 3H; CH3); 2.02 (s; 3H; CH3); 3.25 (s; 2H; NH2); 4.25 (q; 2H; OCH2); 5.55 (s; 2H; NCH2); 6.55 (d; 1 H; ArCH); 6.86 (d; 2H; ArCH); 7.07 (d; 1H; ArCH); 7.1 - 7.22 (m; 2H; ArCH); 7.4 - 7.55 (m; 3H; ArCH); 8.71 (s; 1 H; NCH); 9.8 (s; 1 H, NH);
MS: E l: M® = 507 [M = 507] e. 6-(4-Acetamidophenoxy)-1 -(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-5-jod-4- oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
2 g der vorgenannten Verbindung werden im Gemisch von 24 ml konzentrierter Schwefelsäure und 12 ml Wasser gelöst und bei 0°C mit 325 mg Natriumnitrit in 4 ml Wasser versetzt. Nach 15 Minuten wird mit Natriumbicarbonatlösung ein pH von 3 eingestellt und 100 mg Harnstoff zugegeben. Dann werden 723 mg Kaliumjodid in 0,5 ml Wasser zugesetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Extraktion mit Dichlormethan / Methanol (95:5, v/v) wird die organische Phase mit wässriger Natriumthiosulfatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel (Eluent Dichlormethan mit 0-15% Isopropanol) erhält man 697 mg der Titelverbindung.
NMR: (5 = 1.3 (t; 3H; CH3); 2.Ö2 (s; 3H; CH3); 4.25 (q; 2H; OCH2); 5,71 (s;2H; NCH2); 6.83 (d; 2H; ArCH); 7.1 - 7.2 (2H; m; ArCH); 7.3 (d;
1 H; ArCH); 7.41 - 7.63 (m; 4H; ArCH); 8.83 (s; 1 H; N-CH); 9.95
(s; 1H; NH) MS: es: M® + 1 = 493 [M = 492] f. 6-(4-Acetamidophenoxy)-1 -(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-4-oxo- 5-styryl-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
550 mg der oben genannten Jodverbindung, 198 mg Styrylboronsäure, 55 mg Tetrakis-triphenylohosphin-palladium(O), 1,1 ml 2 molare
Natriumcarbonatlösung, 2,2 ml Ethanol und 22 ml Toluol werden 6 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wird Wasser zugesetzt, mit Dichlormethan extrahiert und die ^organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent Dichlormethan mit 0-10% Isopropanol) gereinigt. Man erhält 902 mg der Titelverbindung.
NMR: δ = 1.28 (t; 3H; CH3); 2.0 (s; 3H; CH3); 4.24 (q; 2H; OCH2); 5.7 (s; 2H; N-CH2); 6.75 - 6.1B5 (m; 3H; ArCH; CH=CH); 7.08 - 7.28 (m; 3H; ArCH); 7.3 - 7.68 (m; 9H; ArCH); 7.86 (d; 1H; CH=CH); 8.75 (s; 1H; NCH); 9.72 (1H; S; NH) MS: es: M® + 1 = 595 [M = 594] g. 6-(4-Acetamidophenoxy)-1 -(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-5- formyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
450 mg der oben genannten Styrylverbindung werden in 25 ml Tetrahydrofuran und 7 ml Wasser gelöst und mit 0,11 ml einer 2,5 prozentigen Lösung von Osmiumtetroxid in tertButanol versetzt. Nach 15 Minuten Rühren bei Raumtemperatur werden 482 mg, nach 20 und 22 Stunden 100 mg und nach 24 Stunden weitere 100 mg Natriumperjodat zugesetzt. Nach 26 Stunden wird mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat wird eingedampft. Man erhält 352 mg der Titelverbindung als Schaum.
NMR: δ - 1.29 (t; 3H; CH3); 2.01 (s; 3H; CH3); 4.27 (q; 2H; OCH2); 5.71 (s NCH2); 6.91 (d; 2H; ArCH); 7.12 - 7.22 (m; 2H; ArCH); 7.4 (d; 1H ArCH); 7.43 - 7.64 (m; 3H; ArCH); 7.72 (d; 1H; ArCH); 9.0 (d; 1H NCH); 9.97 (s; 1H; NH); 10.44 (s; 1H; CHO) MS: FAB: Mφ + 1 = 521 [M = 520]
h. 6-(4-Acetamidophenoxy)-1 -(2 ,6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-5- hydroxymethyl-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
300 mg des oben genannten Aldehyds werden in 13,8 ml Essigsäure gelöst und im Abstand von 10 Minuten mit 3 Portionen von je 10 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach Verdünnen mit Wasser wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird eingedampft. Durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent Dichlormethan mit 0-10% Isopropanol) erhält man 129 mg der Titelverbindung als Schaum.
MNR: δ = 1.31 (t; 3H; CH3); 2.02 (s; 3H; CH3); 4.27 (q; 2H; OCH2); 4.86 (d; 2H; OCH2); 5.12 (t; 1H; OH); 5.8 (s; 2H; NCH2); 6.85 (d; 2H;
ArCH); 7.12 - 7.22 (m; 2H; ArCH); 7.38 (d; 1H; ArCH); 7.42 - 7.59
(m; 3H; ArCH); 7.63 (d; 1H; ArCH); 8.94 (s; 1 H; NCH); 9.5 (s; 1H,
NH)
MS: FAB: M® + 1 = 523 [M = 522]
6-(4-Acetamidophenoxy)-5-chlormethyI-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1,4- dihydro -4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
80 mg des vorstehend genannten Alkohols werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und mit 0,1 ml Thionylchlorid versetzt. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wird Wasser zugegeben, mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird eingedampft. Man erhält 80 mg der Titelverbindung als Schaum.
NMR: δ = 1.33 (t; 3H; CH3); 2.07 (s; 3H; CH3); 4.3 (q; 2H; OCH2); 5.66 (s; 2H; CH2CI); 5.75 (s; 2H; NCH2); 6.98 (d; 2H; ArCH); 7.13 - 7.25 (m; 2H; ArCH); 7.3 (d; 1H; ArCH); 7.53 (t; 1H; ArCH); 7.61 (d; 2H; ArCH); 7.68 (d; 1H; ArCH); 8.82 (s; 1H; NCH); 9.98 (s; 1H; NH) MS: es: M® + 1 = 541 / 543 [M = 540/542]
Beispiel 2
6-(4-Acetamidophenoxy)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)-1-(2',6'- difluor- benzyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-2-propylester
Diese Verbindung entsteht aus 6-(4-Acetamidophenoxy)-5-(N-benzyl-N- methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3- carbonsäure-ethylester durch Erhitzen mit Titan-tetraisopropylat in Isopropanol.
Beispiel 3
5-(N-Benzyl-N-methylaminomethyl)-1-(2',6'-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-6- (4-isobutyramidophenoxy)-4-oxo.-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
Diese Verbindung entsteht analog Beispiel 1 aus 5-(Chlormethyl)-1-(2',6' difluorbenzyl)-1,4-dihydro-6-(4-isobutyramidophenoxy)-4-oxo-chinolin-3- carbonsäure-etylester und N-Methylbenzylamin als Schaum. a. 5-(Chlormethyl)-1 -(2',6'-difluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-6-(4- isobutyramidophenoxy)-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-etylester
Diese Verbindung wird erhalten, wenn man in Beispiel 1/c. 4- Isobutyramidophenol anstelle 4-Acetamidophenol verwendet und analog Beispiel 1/d. bis Beispiel 1/i. weiter umsetzt.
Beispiel 4
3-Acetyl-6-(4-acetamidophenyl)-1-benzyl-5-(N-benzyl-N- methylaminomethyl)-phthalazin-4-on
Man erhält die Titelverbindung, indem man 6-(4-Acetamidophenyl)-1-benzyl-5- (N-benzyl-N-methylaminomethyl)-phthalazin-4-on in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat oder Natriumhydroxid mit Acetylchlorid oder Acetanhydrid umsetzt.
6-(4-Acetamidophenyl)-1-benzyl-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyl)- phthalazin-4-on erhält man auf folgendem Wege: a. 6-(4-Acetamidophenyl)-1 -benzyl- 5-jod-phthalazin-4-on
1-Benzyl-5,6-dijod-phthalazin-4-on (Indian J. Chem. 16B, 1978, 301-304) werden analog Beisp. 1/f. mit 1 Äquivalent 4-Acetamidophenyl-boronsäure umgesetzt. Die Titelverbindung erhält man rein durch Chromatographie an Kieselgel.
6-(4-Acetamidophenyl)-1-benzyl-5-chlormethyl-phthalazin-4-on
6-(4-Acetamidophenyl)-1 -benzyl- 5-jod-phthalazin-4-on wird analog Beispiel 1 / f.-i. weiter zur Titelverbindung umgesetzt. Beispiel 5
6- ( 4-Acetamidophenoxy ) - 5- ( N-benzyl - N - methylamino -methyl ) -1,4- dihydro - 4-oxo - 1 - ( 2'- trifluormethylbenzyl ) - chinolin - 3-carbonsäure - ethylester
130 mg (0,226 mmol) 6-(4-Acetamidophenoxy)-5- (chlormethyl)-l ,4-dihydro-4- oxo-1 -(2'-trifluormethylbenzyl)-chinolin-3-carbonsäure-ethylester, gelöst in 5 ml DMF, werden bei -5° C mit 125 μl N,N-Diisopropyl-ethylamin und 126 μl ( 0,97 mmol ) N-Benzyl-methylamin versetzt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur läßt man 20 Stunden nachrühren und gibt anschließend das Reaktionsgemisch zu 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Der Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet . Die weitere Reinigung erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Eluationsmittel aus 90 Teilen Dichlormethan, 10 Teilen Ethanol und 1 Teil konz. Ammoniak (Rf : 0,38).2
Es werden 45 mg der Titelverbindung als Schaum erhalten. MS / Molpeak , M+ = 658
Das Ausgangsmaterial 6-(4-Acetamidophenoxy)-5-(chlormethyl)-1 ,4-dihydro-4- oxo-1 -(2'-trifluormethylbenzyl)- chinolin-3-carbonsäure-ethylester wird analog dem in den Beispielen 1a bis 1i beschriebenen Weg unter Verwendung von 2'- Trifluormethyl-benzylbromid an Stelle von 2,6- Difluormethylbenzylbromid hergestellt . Beispiel 6
6-(4-MethyIaminocarbonyl-phenoxy)-5-(N-benzyl-N-methylaminomethyI)- 1-(2\6'-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure- ethylester
35 mg (0.061 mmol) 6-(4-Methylaminocarbonyl-phenoxy)-5-(chlormethyI)- 1- (2\6^-difluorbenzyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester, gelöst in 1.3 μ\ DMF, werden bei 0°C mit 35 μ\ N.N-Diisopropyl-ethylamin und 35 μl (0.25 mmol) N-Methylbenzylamin versetzt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur läßt man 20 Stunden nachrühren und gibt dann das Reaktionsgemisch zu 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Der angefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser und Hexan gewaschen und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Es werden 27 mg der Titelverbindung als Schaum erhalten.
MS (esi): M++1 = 626 [M = 625]
Das Ausgangsmaterial 6-(4-MethylaminocarbonyI-phenoxy)-5-(chlormethyl)- 1- (2\6 -dϊfluorbenzyl)-1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester wird analog dem in den Beispielen 1a bis 1i beschriebenen Weg unter Verwendung von 4-Hydroxy-N-methylbenzoesäureamid an Stelle von 4-Acetamidophenol hergestellt.
Beispiel 7
6-(4-Acetamidophenoxy)-5-(N-benzyl-N-methylamino-methyl)-1-(1- naphthyl-methyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester
45 mg (0.081 mmol) 6-(4-Acetamidophenoxy)-5-(chlormethyl)-1-(1-naphthyl- methyl)-1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester, gelöst in 1.7 ml DMF, werden bei 0°C mit 46 μ\ N,N-Diisopropyl-ethylamin und 46 μ\ (0.33 mmol) N-Methylbenzylamin versetzt. Nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur läßt man 20 Stunden nachrühren und gibt dann das Reaktionsgemisch zu 15 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung. Der angefallene Feststoff wird abgesaugt, mit Wasser und Hexan gewaschen und über Phosphorpentoxid im Vakuum getrocknet. Es werden 32 mg der Titelverbindung als Schaum erhalten.
MS (esi): M++1 = 639 [M = 638]
Das Ausgangsmaterial 6-(4-Acetamidophenoxy)-5-(chlormethyl)-1-(1-naphthyl- methyl)-1 ,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure-ethylester wird analog dem in den Beispielen 1a bis 1 i beschriebenen Weg unter Verwendung von 1 -Chlormethylnaphthalin an Stelle von 2,6- Difluormethylbenzylbromid hergestellt.
Beispiel 8 Nachweis der antagonistischen Wirkung
a) Materialien
Buserelin wurde von Welding (Frankfurt Main, Deutschland) bezogen. Die Verbindung wurde mit 125l durch Verwendung der Chloramin T-Methode und Na125l (4000 Ci/mmol; Amersham-Buchler, Braunschweig, Deutschland) markiert. Die markierte Substanz wurde durch Reverse Phase HPLC auf einer Spherisorb ODS Il-Säule (250 x 4 mm, Teilchengröße 3 μm) durch Elution mit 50 % Acetonitril/0,15 % Trifluoressigsäure bei einer Fließrate von 0,5 ml/min aufgereinigt. Die spezifische Aktivität war 2000 Ci/mmol.
Alle anderen Chemikalien wurden aus kommerziellen Quelle im höchsten verfügbaren Reinheitsgrad bezogen.
b) Zellkultur Alpha T3-1 -Zellen (Bilezikjian et. al., Mol. Endocinol 5 (1991), 347-355) wurden in DMEM-Medium (Gibco-BRL, Eggenstein-Leopoldshafen, Deutschland) mit Penicillin (100 I.UJml), Streptomycin (0,1 mg/ml) und Glutamin (0,01 mol/l) und 10 % fötalem Kälberserum (FCS; PAA Laboratories, Coelbe, Deutschland) auf Plastikgewebekulturplatten (Nunc, 245 x 245 x 20 mm) kultiviert. CHO-3-Zellen (Schmid et. al., J. Biol. Chem. 275 (2000), 9193-9200) wurden unter identischen Bedingungen kultiviert, abgesehen davon, dass Ham's F12- Medium (Gibco-BRL) verwendet wurde.
10 konfluente Zellkulturplatten wurden zweimal mit 50 ml Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) gespült. Die Zellen wurden durch Abschaben mit einem Gummischaber in 5 ml PBS geerntet und durch Zentrifugation bei 800 Upm für 10 min in einer Laborzentrifuge (Heraeus) sedimentiert Das Zellpellet wurde in 5 ml 0,25 mol/l Saccharose/0,01 mol/l Triethanolamin, pH 7,4 resuspendiert. Die Zellen wurden durch drei Zyklen Einfrieren in Trockeneis/Ethanolbad und Auftauen bei Raumtemperatur lysiert. Das Lysat wurde bei 900 Upm für 10 min zentrifugiert und das Sediment verworfen. Der Überstand wurde bei 18.000 Upm in einem Sorvall SS34 Rotor für 30 min zentrifugiert. Das Pellet (Zellmembranen) wurde durch Pottern in 5 ml Assaypuffer (0,25 mol/l Saccharose, 0,01 mol/l Triethanolamin, pH 7,5, 1 mg/ml Ovalbumin) suspendiert und in 200 μl Aliquots bei -20 °C aufbewahrt. Die Proteinbestimmung erfolgte nach der Methode von Bradford (Anal. Biochem. 72 (1976), 248-254).
c. Rezeptorassay
Bindungsuntersuchungen für Kompetitionskurven wurden als Triplikate durchgeführt. Eine Testprobe enthielt 60 μl Zellmembransuspension (10 μg Protein für σT3-1 -Zellen oder 40 μg Protein für CHO3-Zellen), 20 μl 125l markiertes Buserelin (100.000 Ipm pro Probe für Kompetitionskurven und zwischen 1.500 und 200.000 Ipm für Sättigungsexperimente) und 20 μl Testpuffer oder Testverbindungslösung. Die Testverbindungen wurden in destilliertem Wasser oder 50 % Ethanol gelöst. Serielle Verdünnungen (5 x 10"6 mol/l bis 5 x 10"12 mol/l) wurden in Testpuffer hergestellt. Die unspezifische Bindung wurde in Gegenwart eines Überschusses an unmarkiertem Buserelin (10"6 mol/l) bestimmt. Die Testproben wurden für 30 min bei Raumtemperatur inkubiert. Gebundener und freier Ligand wurden durch Filtration (Whatman GF/C-Filter 2,5 cm Durchmesser) unter Verwendung einer Amicon 10x Sammelvorrichtung getrennt und zweimal mit 5 ml 0,02 mol/l Tris/HCI, pH 7,4 gewaschen. Die Filter wurden mit 0,3 % Polyethylenimin (Serva; Heidelberg, Deutschland) für 30 min befeuchtet, um die unspezifische Bindung zu verringern. Die durch die Filter zurückgehaltene Radioaktivität wurde in einem 5 Kanal-Gamma-Zähler (Wallac-LKB 1470 Wizard) bestimmt.

Claims

Ansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ):
worin R1 (a) eine Acylgruppe -CO-R11 oder CN ist, wobei R11 ein gesättigter, ungesättigter, cyclischer oder/und (hetero)aromatischer organischer Rest, insbesondere eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1 - 10 C-Atomen, oder eine ggf. durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenyl- , Furan- oderThiophengruppe ist,
(b) eine Carbonsäureestergruppe -CO-OR12 oder Carbonsäuramid-gruppe -CO-NR12R13 oder eine Gruppe -SOx- R12 mit X = 0, 1 oder 2 oder -SO2-NR12R13 ist, wobei R12 ein gesättigter, ungesättigter, cyclischer oder/und (hetero)aromatischer organischer Rest, insbesondere eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-10 C-Atomen, eine Aralkylgruppe mit 7-20 C-Atomen, wobei der Arylrest ggf. durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, oder ein ggf. durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierter Phenylrest ist und R13 ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-10 C-Atomen sein kann, oder
(c) die Gruppe -A-NR14-CO-NR15R16 ist, worin A eine ggf. durch eine Cι-C6-Alkylgruppe substituierte Alkylengruppe mit 1-4
C-Atomen, insbesondere mit 1 C-Atom, eine Carbonylgruppe, ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -SOx- mit X = 0, 1 oder 2 ist, R14 und R15 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-10 C-Atomen sind und R16 eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 1-10 C-Atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3-10 C-Atomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 7-20 C-Atomen, eine Aralkylgruppe mit 7-20 C-Atomen, wobei der Arylrest ggf. durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituiert sein kann, eine ggf. durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierte Phenylgruppe oder ein ggf. durch Alkylgruppen oder Halogenatome substituierter heterocyclischer Ring ist,
R2 eine Gruppe -CH(R21)R22, wobei R21 ein Wasserstoffatom, eine Ci-C-io-Alkylgruppe oder ein ggf. substituierter Phenylring und R22 ein ggf. substituierter Phenylring oder Naphthylring sind oder eine Gruppe -CH2CH(R23)R24, mit R23 und R24 in der Bedeutung eines ggf.- substituierten Phenylringes ist, R3 und R4 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine
Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen sind und R3 auch ein Halogenamtom sein kann,
R5 eine über den Rest Z verknüpfte Gruppe ist,
worin G -C=C-, -C=N-, -N=C-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist, Z eine Direktbindung, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, die Gruppe CH-R52 oder -CHR52-CH-R53- , wobei R52 und R53 unabhängig von einander die Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer Alkylgruppe und n der Zahlen 1 und 2 haben, eine -C≡C-Dreifachbindung oder eine E- oder Z- konfigurierte Gruppe -CR52=CR53- oder C=CR52R53 ist, wobei R52 und R53 unabhängig von einander die Bedeutung eines
Wasserstoffatoms oder einer Alkylgruppe haben, L eine CH2- oder eine NH-Gruppe ist, Q eine Carbonyl- oder -SOx-Gruppe mit X = 0, 1 oder 2 ist und R51 eine ggf. durch eine Alkylgruppe substituierte Amino- oder eine gerade oder verzweigte, ggf. durch Halogenatome, Hydroxyl- oder Alkoxygruppen substituierte
Alkylgruppe oder eine ggf. durch Halogenatome, Hydroxyl- oder
Alkoxygruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 3-7
Ringgliedern ist,
R6 die Gruppe CH2-N(R61)R62 ist, wobei R61 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und R62 eine
Alkylgruppe oder eine ggf. substituierte Aralkylgruppe oder Heteroarylalkylgruppe mit 7-20 C-Atomen sind und
die Gruppen
— C=C— N — — N— C=C — N— =C —
-H HC-Y- I I | | A
in jeder Orientierung bedeuten kann, ferner alle Stereoisomeren der genannten Strukturen sowie Salze derselben mit physiologisch verträglichen Säuren oder Basen.
Verbindungen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass W-"*- die Gruppe N " f ~ c odθr c - N - N jst
H I
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die Gruppe -CO-R11 ist
4. Verbindungen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R11 aus Methyl, Ethyl, i-Propyl, Phenyl, 2-Thienyl und 2-Furyl ausgewählt ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die Gruppe -CO-OR12 ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R12 aus Methyl, Ethyl oder i-Propyl ausgewählt ist.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass R2 eine 2',5'-Difluorbenzylgruppe ist.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass R3 und R4 Wasserstoffatome sind.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Z eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom ist.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass G - C = C - bedeutet.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass L eine NH-Gruppe ist.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass Q eine Carbonylgruppe ist und R51 eine Cι-C6-Alkylgruppe ist.
13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass R61 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist oder/und R62 eine Benzylgruppe ist.
14. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 13 als . Antagonisten des Gonadotropin-freisetzenden Hormons (GnRH).
15. Verwendung nach Anspruch 14 zur männlichen Fertilitätskontrolle, zur Hormontherapie, zur Behandlung weiblicher Sub- und Infertilität, zur weiblichen Empfängnisverhütung und zur Tumorbekämpfung.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1 ) durch
(a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (2)
wobei R7 eine Abgangsgruppe bedeutet und alle anderen Reste die bei Verbindung (1) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (3) R8-N(R61)R62 (3)
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom bedeutet und R61 und R62 die bei Verbindung (1) angegebenen Bedeutungen haben,
(b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (4)
worin R9 die Gruppe -OSO2CnF2n+ι, ein Halogenatom, besonders ein Brom- oder Jodatom oder eine andere Abgangsgruppe ist und alle anderen Reste die bei Verbindung (1) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (5)
R1°~ - (5)
wobei R10 eine ein Metall oder ein Nichtmetall enthaltende Gruppe, eine ggf. in ein Metallsalz überführte Hydroxy- oder Mercapto-Gruppe, die Gruppe -C≡C-R31 oder eine E- oder Z- konfigurierte Gruppe -CR52=CR53R31 oder -CR31=CR52R53 ist, worin R31 eine ein Metall oder ein
Nichtmetall enthaltende Gruppe ist und alle anderen Reste die bei Verbindung (1 ) angegebene Bedeutung haben, mit oder ohne Mitwirkung eines Katalysators;
(c) wenn Y in Verbindung (1) ein Stickstoffatom ist, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (6)
wobei R32 ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom bedeutet und alle anderen Reste die bei Verbindung (1 ) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(7)
R33-R2 (7)
wobei R33 eine Abgangsgruppe bedeutet und R2 die bei
Verbindung (1 ) angegebene Bedeutung hat, oder (d) wenn W in Verbindung (1 ) ein Stickstoffatom ist, durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (8)
wobei R32 ein Wasserstoffatom oder ein Metallatom bedeutet und alle anderen Reste die bei Verbindung (1) angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
(9)
R33-R1 (9)
wobei R33 eine Abgangsgruppe bedeutet und R1 die bei
Verbindung (1 ) angegebene Bedeutung hat.
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