JP2002509938A

JP2002509938A - ３’，３’−ｎ−二置換マクロライドｌｈｒｈアンタゴニスト

Info

Publication number: JP2002509938A
Application number: JP2000541179A
Authority: JP
Inventors: ソー，ダリル・アール; ハビブ，フオーチユナ; ランドルフ，ジヨン; モート，ニコラス・エイ; ドルトン，クリストフアー・アール; ブルンコ，ミラン; カミンスキー，ミツシエル・エイ; クローフオード・ブラツドリイ・ダブリユ; フレイ，ライザ・メリー; グリア，ジヨナソン
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1999-03-22
Publication date: 2002-04-02
Also published as: AU3197599A; PL343152A1; HUP0102522A2; NZ506622A; ZA200005030B; WO1999050276A1; CA2325519A1; KR20010034699A; NO20004807D0; IL138220A0; SK13982000A3; CN1303389A; NO20004807L; TR200002766T2; BG104827A; BR9909121A; EP1066307A1; US5972898A; HUP0102522A3

Abstract

(57)【要約】黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）のアンタゴニストである式（Ｉ）の３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−二置換−６−Ｏ−メチル−１１−デオキシ−１１，１２−環状カルバメートエリスロマイシンＡ誘導体を開示する。該化合物を含む医薬組成物、該化合物の使用方法、および該化合物の製造方法も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）のアンタゴニストであ
る一種のマイクロライド化合物と、該化合物を含む医薬組成物と、該化合物の使
用方法と、該化合物の製造方法とに関する。特に本発明は、ＬＨＲＨのアンタゴ
ニストである３’，３’−Ｎ−ビス−デスメチル−３’，３’−Ｎ−二置換−６
−Ｏ−メチル−１１−デオキシ−１１，１２−環状カルバメートエリスロマイシ
ンＡ誘導体に関する。

【０００２】（発明の背景）ゴナドトロピン類、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）
、および絨毛性ゴナドトロピン（ＣＧ）は、排卵、精子形成、および性ステロイ
ドの生合成に必要である。ＬＨＲＨとしても知られるある種の視床下部ホルモン
のゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、哺乳動物におけるＦＳＨおよび
ＬＨの両方の分泌調節をつかさどるものである。

【０００３】ＬＨＲＨは、構造：ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ^１−Ｈｉｓ^２−Ｔｒｐ^３−Ｓｅｒ^４−Ｔｙｒ^５−Ｇｌｙ^６−
Ｌｅｕ^７−Ａｒｇ^８−Ｐｒｏ^９−Ｇｌｙ^１０−ＮＨ_２を有するデカペプチドであり、式中の上付き文字はデカペプチド鎖中の各アミノ
アシル残基の位置を示している。

【０００４】ＬＨＲＨは、視床下部から放出され、脳下垂体の受容体と結合し、これによっ
てＬＨおよびＦＳＨが放出され、続いてこれらは性腺に作用してステロイド性ホ
ルモンの合成を刺激する。ＬＨＲＨの拍動性放出およびそれによるＬＨおよびＦ
ＳＨの放出によって哺乳動物およびヒトの生殖周期が調節される。ＬＨＲＨアゴ
ニストを急激に投与すると、哺乳動物およびヒトの両方の場合でＬＨおよびステ
ロイド性性ホルモンの量が増加する。逆説的であるが、ＬＨＲＨアゴニストの習
慣的な投与はＬＨおよびステロイド性性ホルモンの量を抑制する。その結果、Ｌ
ＨＲＨアゴニストの複数回投与による影響として、雌のエストロゲン形成ならび
に雄のテストステロン生成の抑制が起こる。ＬＨＲＨアンタゴニストの急性また
は習慣的な投与のいずれの場合でも、動物とヒトの両方で同じ影響が観察される
。

【０００５】近年、相当な研究努力がＬＨＲＨアンタゴニストの発見に費やされてきた。こ
れらの努力によって、急性または習慣的な投与によって哺乳動物のＬＨおよび生
殖ホルモンが抑制される多数のペプチドＬＨＲＨアンタゴニストが合成された。
例えば、Ｍ．Ｊ．カーテン（Ｋａｒｔｅｎ）の「ＧｎＲＨおよびＧｎＲＨ類似体
の作用機序（ＭｏｄｅｓｏｆＡｃｔｉｏｎｏｆＧｎＲＨａｎｄＧｎ
ＲＨａｎａｌｏｇｓ）」Ｗ．Ｆ．クローリー（Ｃｒｏｗｌｅｙ）およびＰ．Ｍ
．コーン（Ｃｏｎｎ）編集、２７７ページ（１９９２）を参照にされたい。この
文献では、ＬＨＲＨアンタゴニストが、性ステロイドの抑制が重要な働きをする
避妊、春期発動期の遅れなどの種々の症状の治療、良性前立腺過形成の治療、ホ
ルモン依存性前立腺腫瘍の待期療法または寛解、停留睾丸、女性の多毛症、胃運
動性疾患、月経困難症、および子宮内膜症の治療に有用であると報告している。

【０００６】現在のＬＨＲＨアンタゴニストはデカペプチドであり、これらは経口的バイオ
アベイラビリティーが低いために、静脈的または皮下的のいずれかで投与される
。非ペプチドの複素環式アンタゴニストは、例えばＷＯ９５／２８０４０５号、
ＷＯ９５／２９９００号、ＷＯ９７／２２７０７号、ＷＯ９７／２１７０４号お
よびＷＯ９７／２１７０３などの文献に報告されており、これらを参照にされた
い。非ペプチドＬＨＲＨアンタゴニストは、経口バイオアベイラビリティーの向
上による利点が予想され、分子がより小さい。

【０００７】しかし、ＬＨＲＨアンタゴニストとしてのマクロライド化合物の文献による報
告は知られていない。マクロライド抗生物質およびマクロライドプロキネティッ
ク剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃａｇｅｎｔ）は公知である。例えば、１１，１２
−環状カルバメート部分を含むエリスロマイシンから誘導されるマクロライド抗
生物質が欧州特許第２４８２７９Ａ２号に開示されている。効果的な抗菌薬
である３’−Ｎ置換エリスロマイシン誘導体が欧州特許第０５５９８９６
Ａ１号に記載されている。大環式ラクトン（マクロライド）プロキネティック剤
は公知である。胃腸運動促進剤として使用される１２−員環マクロライドを開示
しているＪ．Ｓ．ジダ（Ｇｉｄｄａ）らの欧州特許第出願第０３４９１００号（
１９９０年１月３日公告）を参照にされたい。大村および伊藤の米国特許第４，
６７７，０９７号（１９８７年６月３０日発行）、欧州特許出願第２１５，３５
５号（１９８７年３月２５日公告）、および欧州特許出願第２１３，６１７号（
１９８７年３月１１日公告）は、消化管収縮運動の刺激薬として有用なエリスロ
マイシンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤの誘導体を開示している。さらに、Ｔ．スナズカ
（Ｓｕｎａｚｕｋａ）らによるＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３７（１０）
：２７０１−２７０９（１９８９）は、胃腸運動刺激活性を有する８，９−アン
ヒドロエリスロマイシンＡ−６，９−ヘミアセタールおよび９，９−ジヒドロ−
エリスロマイシンＡ−６，９−エポキシドの第４級誘導体を開示している。

【０００８】これらの引用文献のいずれも、ＬＨＲＨアンタゴニストとして有効な本発明の
新規な３’，３’−Ｎ−ビス−デスメチル−３’，３’−Ｎ−二置換−６−Ｏ−
メチル−１１−デオキシ−１１，１２−環状カルバメートエリスロマイシンＡ誘
導体は開示していない。

【０００９】３’−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−一置換−６−Ｏ−メチル−１１−デオキシ
−１１，１２−環状カルバメートエリスロマイシンＡ誘導体は、所有者が同じで
本出願と同時に出願された米国特許出願に開示されている。本発明の３’，３’
−Ｎ−ビス−デスメチル−３’，３’−Ｎ−二置換−６−Ｏ−メチル−１１−デ
オキシ−１１，１２−環状カルバメートエリスロマイシンＡ誘導体は本明細書で
開示される。

【００１０】（発明の要約）１つの態様では、本発明は、式：

【００１１】

【化１１】を有する化合物またはその医薬上許容できる塩またはエステルに関し、式中、Ａは、（ａ）−Ｃ、（ｂ）−Ｎ、および（ｃ）−Ｏ、からなる群より選択され、ＸおよびＹは、各出現時にそれぞれ独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）アルコキシ、（ｅ）アルキル、（ｆ）アリール、および（ｇ）置換アリール、からなる群より選択され；ＲおよびＲ’は、（ａ）アルキル、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）複素環、（ｄ）置換複素環、（ｅ）アルキルシクロアルキル、（ｆ）置換アルキルシクロアルキル、（ｇ）アルキルアリール、（ｆ）アルキル複素環、（ｉ）アルケニル、（ｈ）アルキニル、（ｉ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＲ_４、Ｃ（ＮＲ_４）−ＮＨＲ_４（式中、Ｒ_４は水素、
アルキル、またはアリールである）、および（ｊ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_５（式中、ｍは２、３、４、また
は５であり、Ｒ_５はアルキル、アルコキシ、アリール、または置換アリールであ
る）、からなる群より選択され、Ｒ_２およびＲ_３は、各出現時にそれぞれ独立に、（ａ）水素、（ｂ）メチル、であるか、あるいはＡがＣである場合は、Ｒ_２およびＲ_３を合わせたものが環状部分を形成し、ＡがＮである場合は、Ｒ_３はなく、ｎ＝１、２、または３である。

【００１２】別の態様では、本発明は、化合物式Ｉの調製方法に関する。該方法は、（ａ）式：

【００１３】

【化１２】の化合物を、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカルボニルジイミダゾー
ルと反応させて、式：

【００１４】

【化１３】の化合物を得る段階と、（ｂ）段階（ａ）で得た化合物を式：

【００１５】

【化１４】のアミノ化合物と反応させた後、２’，４”−保護水酸基を脱保護し、式：

【００１６】

【化１５】の化合物を得る段階と、（ｃ）段階（ｂ）で得た化合物を塩基の存在下でヨウ素で処理して３’−アミ
ノを段階的にデスメチル化して式：

【００１７】

【化１６】の化合物を得る段階と、（ｄ）段階（ｃ）で得た３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル化化合物をアルキル
化剤によってアルキル化する段階とを含む。

【００１８】本発明の方法の別の態様では、該方法は、（ｃ）段階（ｂ）で得た化合物を選択的にデスメチル化して式：

【００１９】

【化１７】の化合物を得る段階と、（ｄ）段階（ｃ）で得た３’−Ｎ−デスメチル化化合物をアルキル化剤によっ
てアルキル化して式：

【００２０】

【化１８】の化合物を得る段階と、（ｅ）段階（ｄ）で得た化合物を、塩基の存在下でヨウ素で処理して３’−ア
ミノをデスメチル化して式：

【００２１】

【化１９】の化合物を得る段階と、（ｆ）段階（ｅ）で得た３’−Ｎ−デスメチル化化合物をアルキル化剤によっ
てアルキル化する段階とを含む。

【００２２】本発明の化合物は、抗菌活性をほとんどまたはまったく示さないが、これらの
化合物はＬＨＲＨ受容体と結合し、ＬＨＲＨアンタゴニストとして有効である。
従って、これらの化合物は、前立腺癌、子宮内膜症、性早熟、性ホルモンの関連
する他の種類の疾患の治療に有効である。

【００２３】従って、本発明の別の態様では、本発明は、ＬＨＲＨアンタゴニストとして有
用であり、哺乳動物のＬＨ、テストステロン、エストラジオール、およびエスト
ロゲンを抑制する医薬組成物に関する。

【００２４】さらに別の態様では、本発明は、治療の必要なホストに治療上有効量のＬＨＲ
Ｈ化合物と治療上有効量の抗アンドロゲン剤とを組み合わせて投与することを含
む雄または雌の哺乳動物の性ホルモン量を抑制する方法に関する。

【００２５】（発明の詳細な説明）本明細書で使用する「低級アルキル」または「アルキル」という用語は、１〜
２０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、時にはＣｘ〜
Ｃｙ−アルキルと表記され、式中のｘおよびｙはそれぞれアルキル基中の最小炭
素原子数および最大炭素原子数を表す。低級アルキルの例としては、限定するも
のではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２
，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−
ヘキシルなどが挙げられる。

【００２６】本明細書で使用する「アルコキシ」または「低級アルコキシ」という用語は、
エーテル結合によって酸素原子と結合する上記定義の低級アルキル基を意味する
。アルコキシの例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、イ
ソプロポキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−オクチルオキシなどが
挙げられる。このアルコキシ基は、限定するものではないが、炭素で構成される
５または６員環であり窒素、酸素などの１または２個のヘテロ原子を含んでもよ
い環も含むことができる。

【００２７】本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子、好
ましくは４〜１２個の炭素原子、特に約８〜１０個の炭素原子を含み、１つ以上
の炭素−炭素二重結合、好ましくは約１〜３個の二重結合も含む分岐鎖または直
鎖の炭化水素鎖を意味する。本発明の化合物は、既知の配置のいずれかである場
合があるし、異性体の混合物として存在する場合もある。

【００２８】本明細書で使用する「アルキニル」という用語は、２〜２０個の炭素原子、好
ましくは４〜１２個の炭素原子、特に約８〜１０個の炭素原子を含み、１つ以上
の炭素−炭素三重結合、好ましくは約１個の三重結合も含む分岐鎖または直鎖の
炭化水素鎖を意味する。本発明の化合物は、既知の配置のいずれかである場合が
あるし、異性体の混合物として存在する場合もある。

【００２９】本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、環に３〜７個の炭素原
子を有する飽和単環式炭化水素基を意味し、限定するものではないが、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
が挙げられる。環式基は、例えば低級アルキル基、水酸基、ハロゲン、またはア
ミノ基で任意に置換されてもよい。

【００３０】本明細書で使用する「アルキルシクロアルキル」という用語は、低級アルキル
基に結合した上記定義のシクロアルキル基を意味する。アルキルシクロアルキル
基は、アルキル基を介して親部分と結合し、そのアルキル基は１〜６個の炭素原
子で構成される。例としては、限定するものではないが、シクロプロピルメチル
、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチルなどが挙げられる。

【００３１】本明細書で使用する「アリール」という用語は、１つ以上の芳香環を有する単
環構造、縮合二環構造、または縮合三環構造を意味し、限定するものではないが
、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フェナントレニル、ビフェニレ
ニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。

【００３２】本明細書で使用する「置換アリール」という用語は、基の１、２、または３個
の水素原子が独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、シアノ、メルカプト、ニトロ
、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキ
シ、チオ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、メトキシメトキシ、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_３−
アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−）アミノ、ホルミル、カルボキ
シ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ_１〜Ｃ_３−
アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミドで置き換えられることによって
置換された上記定義のアリール基を意味する。但し、テトラフルオロフェニル、
およびペンタフルオロフェニルも「置換アリール」の定義に含まれる。

【００３３】本明細書で使用する「アリールアルキル」という用語は、前述の定義のアルキ
ル基に結合した前述の定義のアリール基を意味する。アリールアルキル基は、親
部分とアルキル基を介して結合し、そのアルキル基は１〜６個の炭素原子を有す
る。アリールアルキル基中のアリール基は、前述の定義のように置換されてもよ
い。例としては、限定するものではないが、３−（４−ヒドロキシフェニル）プ
ロピル、１−メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル、４−ヒドロキ
シベンジルなどが挙げられる。

【００３４】本明細書で使用する「複素環」、「複素環式」、「ヘテロ環」という用語は、
酸素、窒素、および硫黄から選択される１つのヘテロ原子を含む３または４員環
；あるいは１、２、または３個の窒素原子、１つの窒素原子と１つの硫黄原子、
または１つの窒素原子と１つの酸素原子を含む５、６、または７員環の任意のも
のを意味する。５員環は０〜２個の２重結合を有し、６および７員環は０〜３個
の二重結合を有する。窒素ヘテロ原子は、任意に第４級化することができる。「
複素環式」という用語は、上記複素環の任意のものがベンゼン環またはシクロヘ
キサン環あるいは別の複素環と縮合した２環式基も含む（例えば、インドリル、
キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）。複素環としては、アゼ
チジニル、ベンズイミダゾリル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンゾ
ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒ
ドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオ
キソラニル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミ
ダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル
、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジ
ニル、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピ
ロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニ
ル、チアゾリジニル、チアゾリル、およびチエニルが挙げられる。

【００３５】複素環は、非置換でもよいし、あるいは水酸基、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、アル
キルイミノ（Ｒ^＊Ｎ＝、式中Ｒ^＊は低級アルキル基である）、シクロアルキル、
アリール、アリールアルキル、および低級アルキルから独立に選択される置換基
で一置換または二置換されてもよい。さらに、窒素含有複素環はＮ−保護するこ
とができる。

【００３６】本明細書で使用する「（複素環）アルキル」という用語は、前述の定義の低級
アルキル基に結合した前述の定義の複素環式基を意味する。（複素環）アルキル
基は、アルキル基を介して親部分と結合し、そのアルキル基は１〜６個の炭素原
子を有する。例としては、限定するものではないが、２−ピリジルメチル、４−
ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、３−（３−ピリジル）プロピル、３−（
２−ピリジル）プロピル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−フリルメチルな
どが挙げられる。

【００３７】本明細書で使用する「置換（複素環）アルキル」という用語は、前述の複素環
アルキル基において、複素環式基またはアルキル基の１、２、または３個の水素
原子が独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、シアノ、メルカプト、ニトロ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、ハロ−Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、チ
オ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、ヒドロキシアルキル、メトキシメトキシ、アミノ
、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル）アミノ、カルボ
キシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−
ＣＯ−Ｏ−、Ｃ_１〜Ｃ_３−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、またはカルボキサミドで置
き換えられることによって置換されたものを意味する。例としては、限定するも
のではないが、３−［（５−メチル）−２−ピリジル］プロピル、３−［（６−
メチル）−２−ピリジル］プロピル、４−［（６−メチル）−２−ピリジル］ブ
チル、（５−ニトロ）−２−チエニルメチルなどが挙げられる。

【００３８】本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、５〜１０個の環原子を
有し、その環原子の１つはＳ、Ｏ、およびＮから選択され、０、１、または２個
の環原子はＳ、Ｏ、およびＮから独立に選択される追加のヘテロ原子であり、残
りの環原子は炭素である環状芳香族基を意味し、この基は任意の環原子を介して
分子の残りの部分と結合するものであり、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピ
リミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル
、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フラニル
、キノリニル、イソキノリニル、などが挙げられる。

【００３９】本明細書で使用する「置換ヘテロアリール」という用語は、分子上の１、２、
または３個の水素原子が独立に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ_１〜Ｃ_３−アル
キル、Ｃ_１〜Ｃ_６−アルコキシ、メトキシメトキシ、アミノ、またはＣ_１〜Ｃ_３ −アルキル−アミノで置き換えられることによって置換される上記定義のヘテロ
アリール基を意味し、例えば４−オキソ−１Ｈ−キノリンなどはモノオキソ置換
ヘテロアリール化合物とも呼ばれる。

【００４０】本明細書で使用する「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン活性に対し
て比較的不活性である、すなわちプロトン供与体として作用しない溶媒を意味す
る。例としては、限定するものではないが、例えば、ヘキサンおよびトルエンな
どの炭化水素、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭
化水素、テトラヒドロフラン、およびＮ−メチル−ピロリジノンなどの複素環式
化合物、ジエチルエーテルおよびビス−メトキシメチルエーテルなどのエーテル
類、ならびにジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン、および酢酸エ
チルなどの他の多様な化合物が上げられる。このような化合物は当業者には公知
であり、例えば反応物質の溶解性、反応物質の反応性、および好ましい温度範囲
などの因子に依存して個々の溶媒またはそれらの混合物が特定の化合物および反
応条件に好適となりうることは当業者にとっては明らかであろう。非プロトン性
溶媒に関するさらなる考察は、有機化学の教科書または専門のモノグラフに見る
ことができ、例えば、有機溶媒の物理的性質および精製方法第４版（ＯｒｇａｎｉｃＳｏｌｖｅｎｔｓＰｈｙｓｉｃａｌＰｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｏｆＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，４ｔｈｅｄ．）、ジョン
・Ａ・リディック（ＪｏｈｎＡ．Ｒｉｄｄｉｃｋ）ら編著、Ｔｅｃｈｎｉｑｕ
ｅｓｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ．Ｖｏｌ．ＩＩ、ＪｏｈｎＷ
ｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（ＮＹ）（１９８６年）に見ることができる。

【００４１】本明細書で使用する「医薬上許容できる塩」という用語は、健全な医学的判断
の範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応等がなく、妥当な損益比と釣
り合いの取れた、ヒトまたは下等動物の組織と接触させるための使用に好適であ
る塩を意味する。医薬上許容できる塩は当技術分野において公知である。例えば
、Ｓ．Ｍ．バーグ（Ｂｅｒｇｅ）らは、Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）に医薬上許容できる塩の詳細を記
載しており、この記載内容を本明細書に引用して組み込む。これらの塩は、本発
明の化合物の最終的な単離または精製の間にその場で調製することができるし、
あるいは遊離塩基を好適な有機酸または無機酸と反応させることによって単独に
調製することもできる。医薬上許容できる非毒性酸付加塩の例としては、アミノ
基と、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸、あるい
は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸
などの有機酸とによって形成される塩、あるいはイオン交換などの技術を使用し
た他の方法で生成する塩が挙げられる。他の医薬上許容できる塩としては、アジ
ピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ塩、ショウノ
ウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩
、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン
酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン
酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩
、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン
酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸
塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過
硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩
、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシア
ン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられ
る。代表的なアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、
リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が挙げられる。さらな
る医薬上許容できる塩としては、適切な場合には、非毒性アンモニウム塩、第４
級アンモニウム塩、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、
リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩な
どの対イオンを使用して形成されるアミン陽イオンが挙げられる。

【００４２】本明細書で使用する「医薬上許容できるエステル」という用語は、生体内で加
水分解するエステル類を意味し、人体内で容易に崩壊して親化合物またはその塩
が残るエステル類が含まれる。好適なエステル基としては、例えば医薬上許容で
きる脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およ
びアルカン二酸から誘導されるエステル基が挙げられ、各アルキルまたはアルケ
ニル部分が６個以下の炭素原子を有すると好都合である。エステル類の具体例と
しては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、
アクリル酸エステル、およびエチルコハク酸エステルが挙げられる。

【００４３】本発明の化合物中には多数の不斉中心が存在しうる。他に明記した場合を除け
ば、本発明では、種々の立体異性体およびそれらの混合物を意図している。従っ
て、結合が波線で表される場合は、複数の立体配置の混合物、または指定したあ
るいは指定していない配置の個々の異性体が存在しうるということを意図してい
る。

【００４４】（好ましい実施態様）本発明の好ましい化合物は、ＲおよびＲ’がアルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、複素環、（複素環）アルキル、またはアルキルシクロアルキルであり、
ＸおよびＹが独立にクロロ、フルオロ、ジオキサラノ、水素、またはアルコキシ
であり、Ａが−Ｃであり、Ｒ_２およびＲ_３が水素またはシクロプロピルであり、
ｎが１である化合物を含む。

【００４５】本発明の代表的な化合物は、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ
）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート
）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１−
デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６
−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１−
デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−
メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロブチル−３’−Ｎ−イソプ
ロピル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ
）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート
）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−プロピ
ル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］
−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−イソプロピル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチ
ルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カル
バメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−エチル−３’−Ｎ−イソプロピル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロブチルメチル−３’−Ｎ−
シクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフ
ェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環
状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−メトキシフェネチルアミノ）］
−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−フルオロフェネチルアミノ）］
−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１−
デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロ−３−フルオロフェネチルアミノ
）］−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロ−３−フルオロフェネチ
ルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カル
バメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１−
デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ
）］−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチ
ルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カル
バメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロペンチル−３’−Ｎ−シク
ロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−
ジフルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１
，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジフルオロフェネチルアミ
ノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメー
ト），３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１−
デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジフルオロフェネチルアミノ）］−
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロブチル−３’−Ｎ−シクロ
プロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フ
ルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１
２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビス［３−（３−ピリジル
）プロピル］−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フル
オロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２
−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（４−ヒドロキシメチル−２−フリル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カ
ルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル
−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−３−（４−ピリジル）プロピル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３
−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイ
シンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３
’−Ｎ−４−（ヒドロキシメチル−２−フリル）メチル−１１−デオキシ−１１
−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−
メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（２−フリル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ
−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−
１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−［６−メチル−（２−ピリジル）］メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボ
キシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エ
リスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−ビス−（１−メチルシクロプロピ
ル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−
（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−ビス−（１−メチルシクロプロピ
ル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネ
チルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カ
ルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）メ
チル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ
−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリス
ロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）メ
チル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ
−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシ
ンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−シクロ
プロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フ
ルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１
２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−シクロ
プロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフ
ェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環
状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−（１−
メチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−
クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシ
ンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−（１−
メチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，
４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１
１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（ビスシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３
−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイ
シンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（ビスシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３
，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−
１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（２，２−ジメチルプロピル）−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３
−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイ
シンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（２，２−ジメチルプロピル）−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３
，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−
１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−メチル］プロピル−
１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチル
アミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバ
メート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−メチル］プロピル−
１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）
］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）
、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロブチル−３’−Ｎ−（１−
メチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−
クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシ
ンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロブチル−３’−Ｎ−（１−
メチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，
４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１
１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−エチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ
−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリス
ロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−エチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ
−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシ
ンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−フェニルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキ
シ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリ
スロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−フェニルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキ
シ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイ
シンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−エチル−３’−Ｎ−（１−メチル
シクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ
−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−
１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−エチル−３’−Ｎ−（１−メチル
シクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジ
クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１
２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソブチル−３’−Ｎ−（１−メ
チルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−ク
ロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン
Ａ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソブチル−３’−Ｎ−（１−メ
チルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４
−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１
，１２−（環状カルバメート）３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−アリルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ
−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリス
ロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−アリルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ
−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシ
ンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−ベンジルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキ
シ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリ
スロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−ベンジルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキ
シ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイ
シンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−ビス−（１−メチルシクロブチル
）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロ
フェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（
環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−ビス−（１−メチルシクロブチル
）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチ
ルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カル
バメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−メチルシクロブチル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−
（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロ
マイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、および３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−メチルシクロブチル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−
（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン
Ａ−１１，１２−（環状カルバメート）からなる群より選択される。

【００４６】本発明のより好ましい化合物は、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル−１１
−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミ
ノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメー
ト）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１−デオキ
シ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビス−（１−メチルシクロ
プロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−
フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，
１２−（環状カルバメート）、および３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−（１−
メチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−
クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシ
ンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、である。

【００４７】ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストの作用および有用性本発明のＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト化合物は、性早熟、前立腺
癌、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、子宮内膜症、子宮繊維腫、乳癌、座瘡、月経
前症候群、多嚢胞性卵巣症候群、ならびにヒトおよび哺乳動物のいずれかの性の
性腺ホルモン産生の過剰または欠乏に起因する疾患の治療に有用である。本発明
のＬＨＲＨアンタゴニストは、雌および雄の両方の生殖の調節にも有用である。
本発明の化合物は、雄のテストステロンおよびジヒドロテストステロン（ＤＨＴ
）ならびに雌のエストロゲンおよびエストラジオールの量の抑制に有用である。

【００４８】本発明の方法を実施する際は、本発明の化合物または本発明の化合物を含む医
薬組成物の有効量を、そのような治療を必要または希望するヒトまたは哺乳動物
に投与する。これらの化合物または組成物は、具体的な最終用途に依存して、経
口的、非経口的（皮下、筋肉内、および静脈内投与を含む）、経膣（特に避妊の
場合）、直腸、口腔内（舌下的を含む）、経皮的または鼻腔内を含む任意の種々
の経路で投与することができる。任意の所与の症状における最も好適な経路は、
特定の有効成分の使用、関与する被検者、および医師の判断に依存する。本発明
の化合物または組成物は、後により詳細に説明するような持続性製剤、デポ剤、
またはインプラント製剤によって投与することもできる。

【００４９】一般的には、本明細書で前述した目的で使用して雄または雌の哺乳動物に性ホ
ルモン量を調節するためには、約１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間、好ましく
は１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の量の有効成分を投与すると好都合である。
この投与は、最も効果的な結果を得るために、１日１回投与、数回の適用に分配
、または持続性投与によって行うことができる。

【００５０】これらの化合物および組成物の正確な投薬量および投与計画は、治療を受ける
個々の被検者の必要性、治療の種類、苦痛または要求の程度、および医師の判断
に必然的に依存する。一般的に、非経口的投与は他の投与方法よりも少ない投薬
量が必要であり、これは吸収性により大きく依存する。

【００５１】本発明のさらなる態様は、有効成分としての本発明の化合物と医薬上許容でき
る非毒性担体との混合物を含む医薬組成物に関する。前述したように、このよう
な組成物は、特に液体溶液または懸濁液の形態の非経口（皮下、筋肉内、または
静脈内）投与用、特にクリームおよび坐剤などの半固体形態の経膣または直腸投
与用、特に錠剤またはカプセル剤の経口または口腔投与用、あるいは特に散剤、
点鼻薬またはエアゾールなどの鼻腔内投与用に調製することができる。

【００５２】本発明の組成物は、単位服用量形態で好都合に投与することができ、レミント
ン薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎ
ｃｅｓ）、マック・パブリッシング・カンパニー（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉ
ｎｇＣｏｍｐａｎｙ）、ペンシルバニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ）（１９
７０年）などに記載されるような医薬分野において公知である任意の方法で調製
することができる。非経口投与のための製剤は、一般的な賦形剤として、滅菌水
または食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物
由来の油、水素化ナフタレン類などを含むことができる。吸入投与のための製剤
は固形として、乳糖などの賦形剤を含むことができ、あるいは点鼻剤の形態で投
与するための水性または油性液剤とすることもできる。口腔内投与の場合は、代
表的な賦形剤として、糖類、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、アルファ化デンプンなどが挙げられる。

【００５３】本発明の化合物を長期（例えば、１回の投与で１週間〜１年の期間）にわたっ
て被検者に送達できることが特に望ましい。種々の持続性形態、デポ剤、または
インプラントの投与形態を使用することができる。例えば、剤形は、体液に対す
る溶解度が低い本発明の化合物の医薬上許容できる非毒性塩、例えば（ａ）リン
酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミ
ン酸、ナフタレンモノスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツ
ロン酸などの多塩基酸との酸付加塩、（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリ
ウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなど
の多価金属陽イオンとの塩、またはＮ，Ｎ’−デベンジルエチレンジアミンまた
はエチレンジアミンなどから生成する有機陽イオンとの塩、あるいは（ｃ）タン
ニン酸亜鉛塩などの（ａ）および（ｂ）の組み合わせを含むことができる。さら
に、本発明の化合物、または好ましくは上記のような比較的不溶性の塩は、注射
剤に好適なものとして、例えばモノステアリン酸アルミニウムゲルと、例えばゴ
マ油とのゲルとして処方することもできる。特に好ましい塩は、亜鉛塩、タンニ
ン酸亜鉛塩、パモ酸塩などである。注射剤用の持続性デポ製剤の他の種類のもの
は、米国特許第３，７７３，９１９号などに記載されるポリアクリル酸／ポリグ
リコール酸ポリマーなどの遅分解性非毒性非抗原性ポリマー中に分散させるかカ
プセル化するかした本発明の化合物または塩を含む。本発明の化合物、または好
ましくは上記のような比較的不溶性の塩は、特に動物に使用する場合に、コレス
テロールマトリックスのペレットに調剤することもできる。さらに別の持続性デ
ポ剤またはインプラント製剤、例えばリポソームは、文献によって公知となって
いる。例えば、持続および制御されたドラッグデリバリーシステム（Ｓｕｓｔａ
ｉｎｅｄａｎｄＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅＤｒｕｇＤｅｌ
ｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ）、Ｊ．Ｒ．ロビンソン（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ）編著
、マーセル・デッカー社（ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨー
ク）（１９７８年）を参照にされたい。ＬＨＲＨ型化合物に関する詳細な参考文
献としては、例えば米国特許第４，０１０，１２５号に見ることができる。

【００５４】ＬＨＲＨアンタゴニスト活性本発明の代表的な化合物について、ＬＨＲＨラット下垂体受容体結合（ｐＫ_Ｉ）、およびラット下垂体細胞からのＬＨ抑制のアンタゴニスト有効性（ｐＡ_２）
を生体外試験によって評価した。これらの試験には、Ｆ．ハビブ（Ｈａｖｉｖ）
ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２：２３４０−２３４４（１９８９）に記載さ
れる方法を使用した。受容体結合親和性（ｐＫ_Ｉ）は、解離平衡定数の対数に負
号を付けたものである。本発明の代表的化合物におけるｐＫ_Ｉの結果を表１に示
す。

【００５５】

【表１】

【００５６】ｐＡ_２値は、アンタゴニスト濃度の対数に負号を付けたものであり、アンタゴ
ニストのロイプロリドにより得られる応答曲線を２倍の高濃度に移動させたもの
となる。ロイプロリドは、ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ^１−Ｈｉｓ^２−Ｔｒｐ^３−Ｓｅｒ^４ −Ｔｙｒ^５−Ｄ−Ｌｅｕ^６−Ｌｅｕ^７−Ａｒｇ^８−Ｐｒｏ^９−ＮＨＥｔの構造を
有するＬＨＲＨアゴニストであり、米国特許第４，００５，０６３号に開示およ
び請求がなされている。通常ｐＡ_２値が７．０以上であれば、良好なＬＨＲＨア
ンタゴニスト有効性であることを示している。代表的な化合物のｐＡ_２値を以下
の表２に示す。

【００５７】

【表２】

【００５８】合成方法本発明の化合物および方法は、本発明の化合物を調製することができる方法を
説明する以下の合成図式１から６と関連させることによってより理解できるであ
ろう。本発明の化合物は、市販の試薬または合成した試薬を使用して調製される
。

【００５９】略語以下の図式および実施例において使用した略語は、Ａｃはアセチルであり、Ａ
ＰＣＩは大気圧化学イオン化であり、ＣＤＩはカルボニルジイミダゾールであり
、ＣＨ_３ＣＮはアセトニトリルであり、ＣＩまたはＤＣＩは脱着化学イオン化で
あり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオ
ン化であり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＦＡＢは高速原子衝撃であり、Ｆ
ＴＩＲはフーリエ変換赤外分光法であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィ
ーであり、ＩＲは赤外分光法であり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＭＨｚはメ
ガヘルツであり、ＭＩＣは顕微鏡であり、ＭＳは質量スペクトルであり、ＮａＨ
ＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり、ＮＭＲは核磁気共鳴であり
、Ｒ_ｆは保持因子であり、Ｒ_ｔは保持時間であり、ＴＢＡＦはフッ化テトラブチ
ルアンモニウムであり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＴＬＣは薄層クロ
マトグラフィーであり、ＴＭＳはトリメチルシリルであり、ＴＭＳＣｌは塩化ト
リメチルシリルであり、ＤＣＭはジクロロメタンである。

【００６０】出発物質の６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ１（クラリスロマイシン、Ｂ
ＩＡＸＩＮ（登録商標）としてアボット・ラボラトリーズ（ＡｂｂｏｔｔＬａ
ｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）より入手可能）は、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）
およびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ（Ｗｕｔｓ）による有機合成における保護基第２版（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ．ｅｄ．）、ジョン・ワイリー・アンド・サン（ＪｏｈｎＷｉｌ
ｅｙ＆Ｓｏｎ，Ｉｎｃ．）（１９９１年）に記載されるような好適な水酸基保
護試薬との反応によって２’位および４”位が保護される。水酸基保護試薬とし
ては、例えば、非プロトン溶媒中における、無水酢酸、無水安息香酸、クロロギ
酸ベンジル、ヘキサメチルジシラザン、または塩化トリアルキルシリルが挙げら
れる。

【００６１】

【化２０】

【００６２】

【化２１】

【００６３】図式１に示される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１の２’−および４”−
水酸基の保護は、連続的または同時に行うことができ、これによって化合物２（
式中Ｒ^Ｐは水酸基保護基である）を得ることができる。好ましい保護基Ｒ^Ｐはト
リメチルシリルまたはアセチルである。

【００６４】非プロトン性溶媒の例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド
、ジエチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
セトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、これらの混合物、あるいはこれら
の溶剤のうちの１つとエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタ
ン、アセトニトリル、酢酸エチル、アセトンなどとの混合物が挙げられる。非プ
ロトン性溶媒は、反応に悪影響を与えないものであり、好ましくはジクロロメタ
ン、クロロホルム、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチルピロリ
ジノン、またはそれらの混合物である。

【００６５】保護された化合物２を、非プロトン性溶媒中０から２５℃においてナトリウム
ヘキサメチルジシラジドまたは水素化ナトリウムで処理し、さらにカルボニルジ
イミダゾールで処理して、化合物３を得る。

【００６６】化合物３を、無溶剤またはアセトニトリル中２５から８０℃において式：

【００６７】

【化２２】のアミノ化合物で処理した後、脱保護すると化合物４で表されるＮ−置換環状カ
ルバメートが生成する。２’−および４”−水酸基保護基の脱保護は、Ｔ．Ｗ．
グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）およびＰ．Ｇ．Ｍ．ウッツ（Ｗｕｔｓ）による有機合
成における保護基第２版（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ．ｅｄ．）、ジョン・ワイリー・アンド
・サン（ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ，Ｉｎｃ．）（１９９１年）に記載の
方法によっておこなった。

【００６８】本発明の方法の実施態様の１つでは、３’−Ｎ−ジメチル基のデスメチル化は
、段階的に行われ、酢酸ナトリウムなどの好適な塩基と光源または熱源の存在下
で化合物４をヨウ素で処理した後、チオ硫酸ナトリウムで不活性化し、第１メチ
ル基が徐々に除去され、化合物５が得られる。第２メチル基は、ヨウ素、リン酸
三カリウムなどの中程度の塩基、および光源を使用することによって除去され、
ビスデスメチルアミン６が得られる。Ｎ−デスメチル化は、化合物４を、クロロ
ギ酸ベンジル、クロロギ酸アリル、クロロギ酸ビニルなどのクロロギ酸エステル
試薬と反応させることによっても行うことができる。

【００６９】３’−Ｎ−ビスデスメチル化合物６のアルキル化は、シアノホウ水素化ナトリ
ウムまたはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどの水素化金属の存在下、あ
るいはＰｄ／Ｃ触媒の存在下、プロトン性または非プロトン性溶媒中の水素雰囲
気下、適切なアルデヒドまたはケトンと反応させることによって行われる。化合
物７の調製に使用可能なアルデヒドおよびケトンとしては、例えば、シクロプロ
ピルカルボキシアルデヒド、アセトン、ｎ−プロパナール、シクロヘキサノン、
シクロペンタノン、イソバレルアルデヒド、シクロブタノン、イソプロピルアル
デヒド、２−ピリジルカルボキシアルデヒド、４−チアゾールカルボキシアルデ
ヒドが挙げられる。

【００７０】３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル化合物６のアルキル化は、当技術分野におい
て公知の方法によって、塩基の存在下で適切なアルキル化剤と反応させることに
よって行って、化合物７を得ることもできる。化合物７の調製に使用可能なアル
キル化剤としては、臭化エチルなどの低級アルキルハロゲン化物、ハロ置換低級
アルキルハロゲン化物、シアノ置換低級アルキルハロゲン化物、水酸基置換低級
アルキルハロゲン化物、塩化メチルアリルなどの他の低級アルケニルハロゲン化
物、臭化プロパルギルなどの低級アルキニルハロゲン化物、低級シクロアルキル
ハロゲン化物、低級シクロプロピルメチルなどの低級シクロアルキルメチルハロ
ゲン化物、およびハロゲン化ベンジルが挙げられる。

【００７１】本発明の方法の別の実施態様では、図式２に示されるようにデスメチル化とア
ルキル化の両方が連続的に行われる。化合物４の第１のデスメチル化を前述のよ
うに行って化合物５を得て、次にこれを前述の方法によってモノアルキル化して８を得る。次に第２のデスメチル化を前述のように行って化合物９を生成した後
、アルキル化して化合物７を得る。

【００７２】

【化２３】

【００７３】図式３は、図式１に示した一般的図式の特定の実施態様を示している。図式３
に示すように、２’−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１０を塩化
トリメチルシリルで処理して化合物１１を得る。化合物１１を、ナトリウムヘキ
サメチルジシラジドとカルボニルジイミダゾールで処理して、１２−Ｏ−アシル
イミダゾール誘導体が得られ、続いてこれを３，４−ジクロロフェネチルアミン
と反応させると１１，１２−環状カルバメート誘導体が生成する。このようにし
て得た１１，１２−環状カルバメートをメタノールで処理して化合物１２を得る
。当技術分野において公知の方法によって４”−保護水酸基を脱保護して化合物１３を得る。酢酸ナトリウムの存在下で化合物１３をヨウ素で処理した後、反応
混合物を重炭酸ナトリウムで不活性化して、化合物１４を得る。第２のデスメチ
ル化を、１４をヨウ素、リン酸三カリウム、および光源を使用して処理すること
で行い、ビスデスメチルアミン１５を得る。メタノールおよび酢酸中シアノホウ
水素化ナトリウムの存在下で、シクロプロパンカルボキシアルデヒドと反応させ
ることによって３’−窒素の二アルキル化を行い、最終化合物１６を得る。

【００７４】

【化２４】

【００７５】

【化２５】

【００７６】図式４は、図式２に示される一般的実施例の特定の実施態様を示しており、２
’−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ１０を塩化トリメチルシリル
で処理して化合物１１を得ることを含んでいる。化合物１１を、ナトリウムヘキ
サメチルジシラジドおよびカルボニルジイミダゾールで処理して、１２−Ｏ−ア
シルイミダゾール誘導体を得て、続いてこれを４−クロロフェネチルアミンと反
応させて、１１，１２−環状カルバメート誘導体を得る。このようにして得た１
１，１２−環状カルバメートをメタノールで処理して化合物１７を得る。当技術
分野において公知の方法によって４”−保護水酸基の脱保護を行い化合物１８を
得る。酢酸ナトリウムの存在下で化合物１８をヨウ素で処理し、続いて反応混合
物に重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止させて化合物１９を得る。第１アルキ
ル化を、メタノールおよび数滴の酢酸中のシアノホウ水素化ナトリウムの存在下
でアセトンと反応させることによって行い、最終生成物の化合物２０を得る。第
２の脱アルキル化を、ヨウ素、酢酸ナトリウム、および光源を用いて２０を処理
することで行い、デスメチルアミン２１を得る。３’−窒素のアルキル化を、メ
タノールおよび酢酸中のシアノホウ水素化ナトリウムの存在下でシクロブタノン
と反応させることによって行い、最終生成物の化合物２２を得る。

【００７７】

【化２６】

【００７８】

【化２７】

【００７９】図式５は、本明細書に記載される実施例の調製方法の第３の例を示している。
この実施例では、異なるアルキル基を連続的にアミン２３に付加して２５を生成
している。

【００８０】

【化２８】

【００８１】これまでの説明は、説明のために提示され、かつ本発明の概念の範囲を限定す
るものではない以下の実施例を参照すればより理解できるであろう。

【００８２】実施例実施例１３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］ −６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（アボット・ラボラトリーズ（Ａｂｂｏｔ
ｔＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）よりＢＩＡＸＩＮとして市販される）を、文献
に記載の方法によって２’位を水酸基保護基で保護した。

【００８３】段階１：２’−Ｏ−Ａｃ−４”−Ｏ−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（図式３の化合物１１）２’−Ｏ−Ａｃ−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（４５ｇ、５７ｍｍｏ
ｌ）を４５０ｍｌのＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、氷／水浴で０℃まで冷却した。ピリ
ジン（１３．８ｍｌ、１７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた後、ＴＭＳＣｌ（１４．
５ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。乾燥管を取り付けて反応
混合物を１時間撹拌した後、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝９：１）の結果
から新しいより極性の低い物質に完全に転化したことが分かった。０．５ＭのＮ
ａＨ_２ＰＯ_４を５００ｍｌ加えて反応を停止させ、その有機層を分離し、Ｈ_２Ｏ
（３００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ_３（飽和）（３００ｍｌ）、Ｈ_２Ｏ（３００ｍｌ）
、およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過
して、濃縮した。残留物をＣＨ_３ＣＮから結晶化させて、１１を４８ｇ（９８％
）を得た：融点２３５〜２３７℃（ＣＨ_３ＣＮ）；Ｒ_ｆ＝０．５（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝９：１）：ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ８６２；^１３Ｃ
ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２２１．０、１７５．６、１６９．９、１
００．０、９６．０、８０．５、８０．３、７８．３、７７．８、７６．４、７
４．１、７３．２、７２．０、６９．０、６７．１、６５．２、６２．７、５０
．３、４９．４、４５．１、４４．９、４０．５、３８．７、３８．６、３７．
１、３５．６、３０．９、２２．１、２１．５、２１．４、２０．９、１９．７
、１９．２、１７．８、１５．９、１５．８、１２．１、１０．４、８．９、０
．８。

【００８４】段階２：４”−Ｏ−トリメチルシリル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ −（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）（図式３の化合物１２）上記段階で得た化合物１１（６．０ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水
ＴＨＦに溶解した後、５０ｍｌのＤＭＦで希釈した。得られた溶液を氷／水浴で
冷却し、１，１−カルボニルジイミダゾール（５．６４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）
を一度に加えて反応させた後、１．０ｇ（２５ｍｍｏｌ）のＮａＨ（６０％懸濁
液）を複数回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、Ｎ_２雰囲気下で
１時間撹拌した後、ＴＬＣ［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｃｅ（ＩＶ）に
より可視化］から、より極性の高いＵＶ反応性の物質に完全に転化したことを確
認した。注意深く水を加えて反応を停止させ、続いてＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）
と水（３００ｍｌ）の間で分配させた。その有機相を集め、水（２×３００ｍｌ
）、およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃
縮した。得られた無色泡状物質の一部を採取して、質量スペクトル分析を行った
結果、所望の値（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９３８を示した。残りの物質はＣＨ_３ＣＮ
（２５ｍｌ）に溶解し、５．０ｇ（２６ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロフェネチ
ルアミンを加えて処理し、Ｎ_２雰囲気下５５℃で撹拌した。４８時間後、ＴＬＣ
［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｃｅ（ＩＶ）により可視化］によって、よ
り極性の低い物質に完全に転化したことが確認され、この物質を周囲温度まで冷
却することによって沈殿させた。得られた沈殿物をＣＨ_３ＣＮから再結晶させて
、無色針状の保護された環状カルバメート５．７４ｇを得た：ＭＳ（ＥＳＩ）（
Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１０５９；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２
１６．４、１７６．３、１７０．１、１５７．２、１３９．３、１３２．２、１
３１．１、１３０．３、１３０．１、１２８．４、１００．２、９６．３、８２
．８、８０．５、７９．９、７９．０、７７．５、７６．２、７３．２、６７．
４、６５．４、６２．８、６０．３、５０．５、４９．６、４５．５、４５．３
、４４．８、４１．０、３９．０、３８．７、３８．５、３５．７、３２．６、
３１．０、２２．２、２１．９、２１．６、２０．２、１９．３、１８．８、１
６．１、１４．３、１４．１、１０．２、９．２、１．９、０．８。

【００８５】保護された環状カルバメート（５．７４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ
のメタノールに懸濁させ、得られた懸濁液を乾燥管を取り付けて５５℃に加熱し
た。２４時間後、ＴＬＣ［ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝９：１、Ｃｅ（ＩＶ）によ
り可視化］によって、新しいより極性の高い物質に完全に転化したことが確認さ
れ、これを周囲温度まで冷却して結晶化させた。得られた固形物をＭｅＯＨ／水
から結晶化させて、５．２４ｇの化合物１２（化合物１１から７４％）を得た：
融点１１２〜１１４℃；Ｒ_ｆ＝０．６５（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝９：１）；
ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｗ）^＋ｍ／ｚ１０１７；ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋計
算値９９９．５１１６、実測値９９９．５１１０；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ_３）δ７．４６（ｄ，７＝２Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，ＡｒＨ）、４．９１
（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ−１’
ＣＨ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ−３ＣＨ）、３．７０（ｓ，
１Ｈ，Ｃ−１１ＣＨ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ−５ＣＨ）、
３．３１（ｓ，３Ｈ，Ｃ−６ＯＣＨ_３）、３．０７（ｓ，３Ｈ，Ｃ−６ＯＣ
Ｈ_３）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ−２” ＣＨ）、２．２８（ｓ
，６Ｈ，Ｃ−２’ Ｎ（ＣＨ_３）_２）、１．４３（ｓ，３Ｈ，Ｃ−６ＣＨ_３）
、１．４０（ｓ，３Ｈ，Ｃ−１２ＣＨ_３）、１．０７（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ，３
Ｈ，Ｃ−１０ＣＨ_３）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−１５ＣＨ_３）、０．１６（ｓ，９Ｈ，Ｃ−４” ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３）；^１３ＣＮＭＲ（
７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１６．１、１７６．５、１５７．２、１３９．３
、１３２．１、１３１．０、１３０．２、１３０．０、１２８．４、１０２．４
、９６．６、８２．８、８０．６、７９．９、７９．０、７８．０、７６．１、
７３．１、７１．１、６８．０、６５．２、６４．７、６０．３、５０．６、４
９．６、４５．５、４５．３、４４．８、４０．０（２Ｃ）、３９．１、３８．
９、３５．６、３２．６、２８．６、２２．１、２１．８、２１．７、２０．１
、１９．２、１８．８、１６．０、１４．１、１４．０、１０．２、９．０、０
．８。

【００８６】段階３：１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）（図式３の化合物１３）上記段階で得たトリメチルシリルエーテル１２（５．２４ｇ、５．１５ｍｍｏ
ｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、５．４ｍｌのＴＢＡＦ（１Ｍ／ＴＨＦ、２．
６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で撹拌した。２時間後新しいより極性の高い物
質に完全に転化したことをＴＬＣ［ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９０：
８：１、Ｃｅ（ＩＶ）により可視化］により確認した。反応混合物をＥｔＯＡｃ
（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の間で分配させた。有機相をＮａＨＣＯ_３（
飽和、２００ｍｌ）、水（２００ｍｌ）、およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄
した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。得られた残留物をＣＨ_３ＣＮから
結晶化させ、４．８２ｇの化合物１３（９９％）を得た：Ｒ_ｆ＝０．４５（ＣＨ
Ｃｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９０：８：１）；融点２４０〜２４３℃；ＭＳ
（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９４５；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ_３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８
Ｈｚ，ｌＨ，ＡｒＨ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）
、４．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ−１’ ＣＨ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ−３ＣＨ）、３．６９（ｓ，１Ｈ，Ｃ−１１ＣＨ）、３．
３３（ｓ，３Ｈ，Ｃ−３”ＯＣＨ_３）、３．０７（ｓ，３Ｈ，Ｃ−６ＯＣＨ_３）、２．２９（ｓ，６Ｈ，Ｃ−３’ Ｎ（ＣＨ_３）_２）、２．１９（ｄ，Ｊ＝１
０Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ−４” ＯＨ）、１．４４（ｓ．３Ｈ，Ｃ−６ＣＨ_３）、１
．４０（ｓ，３Ｈ，Ｃ−１２ＣＨ_３）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ
−６” ＣＨ_３）、１．２６（ｓ，３Ｈ，Ｃ−３” ＣＨ_３）、１．１５（ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−８ＣＨ_３）、１．１２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−
４ＣＨ_３）、１．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−１０ＣＨ_３）、０．８
３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−１５ＣＨ_３）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ_３）δ２１６．２、１７６．４、１５７．２、１３９．３、１３２．
１、１３１．０、１３０．２、１３０．１、１２８．４、１０２．９、９６．２
、８２．８、８０．１、７８．９、７７．９、７７．８、７６．２、７２．６、
７０．９、６８．９、６５．８、６５．６、６０．３、５０．６、４９．５、４
５．５、４５．３、４４．８、４０．２（２Ｃ）、３９．０、３８．９、３４．
８、３２．６、２８．５、２１．９、２１．５（２Ｃ）、２０．２、１８．９、
１８．７、１６．０、１４．２、１４．１、１０．２、９．０；ＩＲ（ＫＢｒ）
ν３４３０、２９７０、２９４０、１７６０、１７３５、１７１０、１４６０、
１４２０、１３８０、１２３５、１１７０、１０７０、１０５５、１０１０、１
０００ｃｍ^−１；Ｃ_４７Ｈ_７４Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_１３・０．５Ｈ_２Ｏの分析計算値：
Ｃ５９．１１；Ｈ７．９１；Ｎ２．９３。実測値：Ｃ５９．１３；Ｈ８．１２；
Ｎ２．８９。

【００８７】段階４：３’−Ｎ−デスメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ− １１，１２−（環状カルバメート）（図式３の化合物１４）上記段階で得た化合物１３の２．５ｇ（２．６５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのメタ
ノールに溶解し、１．８０ｇのＮａＯＡｃ・３Ｈ_２Ｏ（１３．２５ｍｍｏｌ）お
よび０．７１ｇのＩ_２（２．７８ｍｍｏｌ）で処理した。反応温度を還流温度に
維持して、溶液に５００Ｗハロゲン作業ランプを照射した。２時間後、新しいよ
り極性の高い物質に完全に転化したことがＴＬＣによって確認された。過剰のＩ _２は、１ＭのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を滴下して不活性化させた。反応混合物を濃縮し、
得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）とＮａＨＣＯ_３（飽和）（２００ｍ
ｌ）の間で分配させた。有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ _２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（ＣＨＣ
ｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９０：８：１で溶離）で精製し、１．７５ｇの非
晶質固体の化合物１４（７１％）を得た：Ｒ_ｆ＝０．３３（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ_４ＯＨ＝９０：８：１）；融点１３６〜１４２℃（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ
）；ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９３１；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ_３）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３５（ｄ
，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒＨ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ−１’ ＣＨ）、３．７４（ｄ
，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ−３ＣＨ）、３．６９（ｓ，１Ｈ，Ｃ−１１ＣＨ）
、３．３２（ｓ，３Ｈ，Ｃ−３” ＯＣＨ_３）、３．０７（ｓ，３Ｈ，Ｃ−６
ＯＣＨ_３）、２．４２（ｓ，３Ｈ，Ｃ−３’ ＮＣＨ_３）、１．４４（ｓ，３Ｈ
，Ｃ−６ＣＨ_３）、１．４１（ｓ，３Ｈ，Ｃ−１２ＣＨ_３）、１．３１（ｄ
，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−６” ＣＨ_３）、１．２６（ｓ，３Ｈ，Ｃ−３” Ｃ
Ｈ_３）、１．１６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−８ＣＨ_３）、１．０７（ｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−４ＣＨ_３）、１．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−
１０ＣＨ_３）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−１５ＣＨ_３）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１６．２、１７６．２、１５７．１
、１３９．２、１３２．２、１３１．０、１３０．３、１３０．２、１２８．４
、１０２．４、９６．２、８２．７、８０．５、７８．８、７７．８、７７．７
、７６．３、７５．０、７２．７、６８．６、６５．７、６０．３、５０．７、
５０．６、４９．５、４５．４、４５．３、４４．８、３９．０、３８．９、３
８．８、３７．３、３４．８、３３．３、３２．６、２１．９、２１．５、２１
．３、２０．１、１８．９、１８．７、１６．０、１４．２、１４．１、１０．
２、９．６；ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４２０、２９７０、２９４０、１７６０、１７
３５、１７１０、１４６０、１４２０、１３８０、１２３５、１１７０、１０６
５、１０５０、１０１０、１０００ｃｍ^−１；Ｃ_４６Ｈ_７２Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_１３・
０．７５Ｈ_２Ｏの分析計算値：Ｃ５６．３９；Ｈ７．４４；Ｎ２．８１。実測値
：Ｃ５６．６３；Ｈ７．３６；Ｎ２．７８。

【００８８】段階５：３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）（図式４の化合物１５）２．０７ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）の化合物１４の溶液を５０ｍｌのメタノール
に溶解し、これに２．３２ｇのＫ_３ＰＯ_４（１１．０ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＨ_２Ｏに溶解した溶液を滴下して処理した後、１．１１ｇのＩ_２（４．３８ｍｍｏｌ
）を一度に加えた。この溶液に、反応を還流温度に維持しながら、５００Ｗハロ
ゲン作業ランプを照射した。０．７５時間後、ヨウ素の色が消失し、新しいより
極性の高い物質に部分的に転化したことが逆相ＨＰＬＣより確認された。この反
応混合物を体積が１／３になるまで濃縮し、酢酸エチル（４００ｍｌ）と飽和重
炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）の間で分配させた。その有機層を水（３００
ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、
ろ過し、濃縮した。得られた残留物を、再び上記反応条件で反応させた。１時間
後、ヨウ素の色が消失し、新しいより極性の高い物質に全体が転化したことが逆
相ＨＰＬＣによって確認された。反応混合物を体積が１／３になるまで濃縮し、
酢酸エチル（４００ｍｌ）と飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）の間で分
配させた。その有機層を水（３００ｍｌ）およびブライン（３００ｍｌ）で洗浄
した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をＣＨ_３ＣＮから結晶化させて、１．２５ｇの化合物１５（６２％）を得た：融点２２３
〜２２５℃（ＥｔＯＡｃ）；ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９１７；^１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，ＡｒＨ
）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ
，ＡｒＨ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｃ−１’ ＣＨ）、４．０４〜３．
９８（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５” ＣＨ）、３．３２（ｓ，３Ｈ，Ｃ−３” ＯＣＨ_３）、２．６８〜２．６１（ｍ，１Ｈ，Ｃ−８ＣＨ）、１．４４（ｓ，３Ｈ，Ｃ
−６ＣＨ_３）、１．４１（ｓ，３Ｈ，Ｃ−１２ＣＨ_３）、１．０６（ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−４ＣＨ_３）、１．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−１
０ＣＨ_３）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−１５ＣＨ_３）；^１３Ｃ
ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１６．０、１７６．１、１５７．１、
１３９．１、１３２．１、１３０．９、１３０．２、１３０．１、１２８．３、
１０２．３、９６．１、８２．７、８０．５、７８．８、７７．８、７７．７、
７７．３、７６．３、７２．６、６８．５、６５．７、６０．３、５２．４、５
０．６、４９．３、４５．３、４５．２、４４．７、４１．３、３８．９、３８
．７、３４．７、３２．５、２１．８、２１．４、２１．０、２０．０、１８．
８、１８．６、１５．９、１４．２、１４．１、１０．１，９．６；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）ν３４４０、２９７０、２９３０、１７６０、１７３５、１１６５、１０６
５、１０１０ｃｍ^−１。

【００８９】段階６：３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）（図式３の化合物１６）２９０ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の上記段階で得た化合物１５を、１５ｍｌの
メタノールに溶解し、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（４６０ｍｇ、６．
６ｍｍｏｌ）、シアノホウ水素化ナトリウム（８０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、お
よび酢酸（７滴、ｐＨ５〜６まで）で処理し、混合物を周囲温度で撹拌した。２
４時間後、ＴＬＣ［ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝９８：２、Ｃｅ（ＩＶ）により可視
化］によって、新しい極性のより低い化合物に完全に転化したことが確認された
。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１５９ｍｌ）と水（１５
０ｍｌ）の間で分配させた。その有機層を水（１５０ｍｌ）、およびブライン（
１５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮した。得ら
れた残留物をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９０：８
：１で溶離）で精製し、アセトニトリルから結晶化させて、微細針状の化合物１
６を１８０ｍｇ（５６％）得た：ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１０２５
；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１
Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８，１．８，１Ｈ
）、４．９３（ｄ，Ｊ＝５，１Ｈ）、４．９０（ｄｄ，Ｊ＝９，２．２，１Ｈ）
、４．４９（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ）、４．０５〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９０
〜３．８１（一連のｍ，３Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ）、３．７０（
ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ）、３．５１〜３．４８（ｍ，１Ｈ）
、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１７〜３．１２（一連のｍ，２Ｈ）、３．０７（
ｓ，３Ｈ）、３．０５〜２．８７（一連の多重線，５Ｈ）、２．６４〜２．５９
（一連のｍ，３Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１５，１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝７
，ｌＨ），２．１９（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ）２．１４（ｄ，Ｊ＝１０，１Ｈ）、１
．９４〜１．８７（一連の多重線，２Ｈ）、１．７８〜１．７６（一連のｍ，２
Ｈ）、１．６６〜１．５２（一連のｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．４
０（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６，３Ｈ）、１．２６〜１．２０（一連の
多重線，９Ｈ）、１．１７〜１．１５（一連のｍ，６Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝
７．０，３Ｈ）、０．８６〜０．８１（一連のｍ，５Ｈ）、０．５７（ｔ，Ｊ＝
１０．０，２Ｈ）．０．４７（ｔ，Ｊ＝１０．０，２Ｈ）、０．１３〜０．１１
（ｍ，４Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２１６．３、１７６．３、１５
７．２、１３９．３、１３２．２、１３１．０、１３０．３、１３０．１、１２
８．４、１０３．１、９６．０、８２．８、８０．３、７８．９、７７．８、７
６．２、７２．６、７０．４、６９．１、６５．８、６１．７、６０．４、５４
．５、５０．６、４９．５、４５．６、４５．３、４４．８、３９．１、３９．
０、３９．０、３４．８、３２．６、３０．３、２１．９、２１．５、２１．５
、２０．２、１８．９、１８．６、１６．０、１４．２、１４．１、１０．４、
１０．２、９．０、５．５、２．７；Ｃ_５３Ｈ_８２Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_１３の分析計算
値：Ｃ６２．０４；Ｈ８．０５；Ｎ２．７３。実測値：Ｃ６１．６６；Ｈ８．１
０；Ｎ２．５９。

【００９０】実施例２３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１ −デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ −メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）シクロブタノンをシクロプロパンカルボキシアルデヒドの代わりに使用したこ
とを除けば、実施例１に記載の手順に従って表題化合物を調製した。シリカゲル
カラムで精製して、非晶質固体を得た：Ｒ_ｆ＝０．５８（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ
：ＮＨ_４ＯＨ＝９４：５：１）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４４０、２９６０、２９２
５、１７５５、１７３０、１４６０、１３８０、１１６５、１１０５、１０６５
、１０５０ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４５（
ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ
，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ
ｄ，Ｊ＝１１，２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２
〜３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ
＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，１Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝７，１Ｈ）、
３．４７〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．３１〜３．２６
（一連のｍ，２Ｈ）、３．１２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ
）、３．０５〜２．８４（一連の多重線，６Ｈ）、２．６５〜２．６１（ｍ，１
Ｈ）、２．５０（ブロードな一重線，１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ
）、２．１４〜１．４３（一連の多重線，２１Ｈ）、１．４１（ｓ，３Ｈ）、１
．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４〜１．２０
（一連の多重線，１１Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｄ
，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（
７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１６．４、１７６．３、１５７．２、１３９．２
、１３２．１、１３１．０、１３０．２、１３０．１、１２８．４、１０３．３
，９５．９、８２．８、８０．３、７８．８、７７．８、７７．７、７６．２、
７２．６、７０．７、６９．２、６５．７、６０．３、５８．８、５４．３、５
０．６、４９．５、４５．５、４５．２、４４．７、３９．０、３８．９、３８
．８、３４．８、３２．６、３１．２、３０．０、２９．７、２１．９、２１．
５、２０．１、１８．９、１８．６、１６．０、１５．６、１４．２、１４．１
、１０．２、９．０：ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１０２５；Ｃ_５３Ｈ _８２Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_１３の分析計算値：Ｃ６２．０４；Ｈ８．０５；Ｎ２．７３。
実測値：Ｃ６１．９４；Ｈ８．２４；Ｎ２．６１。

【００９１】実施例３３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビシクロプロピルメチル −１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］− ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）４−クロロフェネチルアミンを３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに
使用したことを除けば、実施例１に記載のようにして表題化合物を調製した。生
成物をＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏから結晶化させた：Ｒ_ｆ＝０．３８（８％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ，０．１％ＮＨ_４ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４４０、２９７０、２９４
０、１７６５、１７３５、１７１５、１４９０、１４６０、１４２０、１３８０
、１３３０、１２８０、１２３５、１１７０、１１３０、１１１０、１０９５、
１０７０、１０５５、１０１５、１０００ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０〜７．２２（一連のｍ，４Ｈ）、４．９６〜４．９
２（一連のｍ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝６７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４〜
３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．７０
（一連のｍ，３Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０〜３．
４０（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、
３．２０〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．０６〜２．８０
（一連のｍ，５Ｈ）、２．６８〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．４３（
ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８〜１．９８（一連のｍ，３Ｈ）、１．９７〜１．
８２（一連のｍ，６Ｈ）、１．８０〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５
０（一連のｍ，７Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２
９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，
７＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ
ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１６．２、１７６．３、１５７．２、
１３７．５、１３１．９、１３０．３、１２８．５、１０３．４、９６．０、８
２．８、８０．４、７８．９、７７．９、７７．８、７６．３、７２．７、７０
．９、６９．３、６５．８、６０．４、５８．９、５０．７、４９．５、４５．
６、４５．３、４５．０、３９．１、３９．０、３４．９、３２．９、３２．７
、３１．２、３０．１、２２．０、２１．５、２０．２、１８．９、１８．６、
１６．０、１５．７、１４．２、１４．１、１０．３、９．０；ＭＳ（ＦＡＢ）
（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９９１；Ｃ_５３Ｈ_８３ＣｌＮ_２Ｏ_１３の分析計算値：Ｃ６
４．１９；Ｈ８．４４；Ｎ２．８２。実測値：Ｃ６４．１０；Ｈ８．５４；Ｎ２
．７９。

【００９２】実施例４３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１ −デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ −メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）４−クロロフェネチルアミンを３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わりに
使用したことを除けば、実施例２に記載のようにして表題化合物を調製した。生
成物をＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏから結晶化させた：Ｒ_ｆ＝０．３８（８％ＭｅＯＨ／
ＤＣＭ，０．１％ＮＨ_４ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４４０、２９７０、２９４
０、１７６５、１７３５、１７１５、１４９０、１４６０、１４２０、１３８０
、１３３０、１２８０、１２３５、１１７０、１１３０、１１１０、１０９５、
１０７０、１０５５、１０１５、１０００ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３０〜７．２２（一連のｍ，４Ｈ）、４．９６〜４．９
２（一連のｍ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝６７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４〜
３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７５〜３．７０
（一連のｍ，３Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０〜３．
４０（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２８〜３．２０（ｍ，２Ｈ）、
３．２０〜３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．０６〜２．８０
（一連のｍ，５Ｈ）、２．６８〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．４３（
ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１
０．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０８〜１．９８（一連のｍ，３Ｈ）、１．９７〜１．
８２（一連のｍ，６Ｈ）、１．８０〜１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．５
０（一連のｍ，７Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２
９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，７＝
６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，
Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ
ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１６．２、１７６．３、１５７．２、
１３７．５、１３１．９、１３０．３、１２８．５、１０３．４、９６．０、８
２．８、８０．４、７８．９、７７．９、７７．８、７６．３、７２．７、７０
．９、６９．３、６５．８、６０．４、５８．９、５０．７、４９．５、４５．
６、４５．３、４５．０、３９．１、３９．０、３４．９、３２．９、３２．７
、３１．２、３０．１、２２．０、２１．５、２０．２、１８．９、１８．６、
１６．０、１５．７、１４．２、１４．１、１０．３、９．０；ＭＳ（ＦＡＢ）
（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９９１；Ｃ_５３Ｈ_８３ＣｌＮ_２Ｏ_１３の分析計算値：Ｃ６
４．１９；Ｈ８．４４；Ｎ２．８２。実測値：Ｃ６４．１０；Ｈ８．５４；Ｎ２
．７９。

【００９３】実施例５３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロブチル−３’−Ｎ−イソプロピル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）段階１：４”−Ｏ−トリメチルシリル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ −（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ− １１，１２−（環状カルバメート）（図式４の化合物１７）実施例１で得た化合物１１（１０．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの
無水ＴＨＦに溶解した後、６０ｍｌのＤＭＦで希釈した。得られた溶液を氷／水
浴で冷却して、１，１’−カルボニルジイミダゾール（９．８ｇ、６０．４ｍｍ
ｏｌ）を一度に加えて処理し、続いて１．８ｇ（４５ｍｍｏｌ）のＮａＨ（６０
％懸濁液）を数回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、Ｎ_２雰囲気
下で１時間撹拌した後、ＴＬＣ［ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝９５：５、Ｃｅ（ＩＶ
）により可視化］によって、より極性の高いＵＶ活性の物質に完全に転化したこ
とが確認された。注意深く水を加えて反応を停止させ、次にＥｔＯＡｃ（３００
ｍｌ）と水（３００ｍｌ）の間で分配させた。その有機相を集めて、水（３×３
００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）
し、濃縮した。得られた無色泡状物質の一部を取り出して質量スペクトル分析を
行うと所望の（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ値の９３８を示した。物質の残りは１０ｍｌの
ＴＨＦに溶解し、ＣＨ_３ＣＮ（４０ｍｌ）で希釈し、１８．０ｇ（１１５．７ｍ
ｍｏｌ）の４−クロロフェネチルアミンで処理し、Ｎ_２雰囲気下５０℃で撹拌し
た。１８時間後、ＴＬＣ［ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝９：１、Ｃｅ（ＩＶ）によ
り可視化］によって、より極性の低い物質に完全に転化したことが確認できた。
次に反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）と０．５ＮのＮａＨ_２ＰＯ_４（４０
０ｍｌ）の間で分配させた。その有機相を集め、別の０．５ＮのＮａＨ_２ＰＯ_４（４００ｍｌ）、水（５×３００ｍｌ）、およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄
した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。得られた残留物をＣＨ_３ＣＮから
再結晶させて、無色針状の７．４ｇ（化合物１１から６１％）の保護された環状
カルバメートを得た。この保護された環状カルバメートを７５ｍｌのメタノール
に懸濁させ、得られた懸濁液を乾燥管を取り付けて５０℃に加熱した。１８時間
後にＴＬＣ［ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝９：１、Ｃｅ（ＩＶ）により可視化］を
行うと、新しい極性のより高い物質に完全に転化したことが確認され、この物質
を周囲温度まで冷却することによって結晶化させた。得られた固形物をＣＨ_３Ｃ
Ｎから結晶化させて、６．７５ｇの化合物１７（化合物１１から５８％）を得た
：Ｒｆ＝０．４５（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝９：１）；ＭＳ（ＤＣＩ）（Ｍ＋
Ｈ）^＋ｍ／ｚ９８３。

【００９４】段階２：１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）（図式４の化合物１８）段階１で得たトリメチルシリルエーテル１７（６．７５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ
）を、５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、７．５ｍｌのＴＢＡＦ（１Ｍ／ＴＨＦ、７．
５ｍｍｏｌ）で処理して、周囲温度で撹拌した。１時間後のＴＬＣ［ＣＨ_２Ｃｌ _２：ＭｅＯＨ＝９：１，Ｃｅ（ＩＶ）により可視化］から、新しい極性のより高
い物質に完全に転化したことが分かった。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ
）と１０％ＮａＨＣＯ_３（１００ｍｌ）の間で分配させた。その有機相を水（２
×３００ｍｌ）、およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２Ｓ
Ｏ_４）し、濃縮した。得られた残留物をＣＨ_３ＣＮから結晶化させて、６．０４
の化合物１８（９７％）を得た：Ｒ_ｆ＝０．１５（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝９
：１）；ＭＳ（ＤＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９１１。

【００９５】段階３：３’−Ｎ−デスメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４ −クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）（図式４の化合物１９）上記段階で得た６．０４ｇの化合物１８（６．６３ｍｍｏｌ）を、６０ｍｌの
メタンールに溶解し、４．５２ｇのＮａＯＡｃ・３Ｈ_２Ｏ（３３．２ｍｍｏｌ）
および１．６９ｇのＩ_２（６．６６ｍｍｏｌ）で処理した。還流温度に反応温度
を維持しながら、この溶液に５００Ｗハロゲン作業ランプを照射した。３時間後
にＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９０：８：１）を行うと、新し
い極性のより高い物質に完全に転化したことが分かった。過剰のＩ_２を、１Ｍの
ＮａＨＳＯ_３を滴下することによって不活性化した。反応混合物を濃縮し、得ら
れた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）とＨ_２Ｏ（３００ｍｌ）の間で分配さ
せた。その有機相をＮａＨＣＯ_３（飽和）（３００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、
乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮して５．４１ｇ（９１％）の化合物１９
を得た：Ｒ_ｆ＝０．１５（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９０：８：１）
；ＭＳ（ＤＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ８９７。

【００９６】段階４：３’−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−１１−デオキシ− １１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）（図式４の化合物２０）５．４０ｇ（６．０３ｍｍｏｌ）の化合物１９を５０ｍｌのメタノールに溶解
し、アセトン（７．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、シアノホウ水素化ナトリウム（４
５４ｍｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、および酢酸（ｐＨ５〜６まで滴下）で処理して
、その混合物を周囲温度で撹拌した。２４時間後にＴＬＣ［ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯ
Ｈ＝９８：２、Ｃｅ（ＩＶ）により可視化］を行うと、新しい極性のより低い物
質に完全に転化したことが分かった。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＣ
Ｈ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）の間で分配させた。その有機層を
ＮａＨＣＯ_３（飽和）（２００ｍｌ）、およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し
た後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲ
ルカラム（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９０：８：１で溶離）で精製し
、アセトニトリルから結晶化させて４．２３ｇ（７５％）の化合物２０を得た：
Ｒ_ｆ＝０．８０（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９０：８：１）；ＭＳ（
ＤＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９３９。

【００９７】段階５：３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−１１− デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ− メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）（図式４の化合物２１）１．６ｇの化合物２０（１．７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのメタノールに溶解し、
１．１６ｇのＮａＯＡｃ・３Ｈ_２Ｏ（８．５ｍｍｏｌ）および０．４８ｇのＩ_２（１．８８ｍｍｏｌ）で処理した。還流温度に維持しながら、その溶液に５００
Ｗハロゲン作業ランプを照射した。３時間後にＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：
ＮＨ_４ＯＨ＝９０：８：１）を行った結果、新しい極性のより高い物質に完全に
転化したことが分かった。過剰のＩ_２を、１ＭのＮａＨＳＯ_３を滴下することで
不活性化した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍ
ｌ）およびＮａＨＣＯ_３（飽和）（３００ｍｌ）の間で分配させた。その有機相
をＨ_２Ｏ（３００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し
、濃縮して、１．１３ｇ（７１％）の化合物２１を得た：Ｒ_ｆ＝０．５０（ＣＨ
Ｃｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９０：８：１）；ＭＳ（ＤＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９２５。

【００９８】段階６：３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロブチル−３’− Ｎ−イソプロピル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）（図式４の化合物２２）上記段階で得た１１０ｍｇ（０．１１９ｍｍｏｌ）の化合物２１を５０ｍｌの
メタノールに溶解し、シクロブタノン（１．０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、シアノ
ホウ水素化ナトリウム（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、および酢酸（ｐＨ５〜
６まで滴下）で処理し、その混合物を周囲温度で撹拌した。７２時間後にＴＬＣ
［ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝９８：２、Ｃｅ（ＩＶ）により可視化］を行うと、新
しい極性のより低い物質に転化したことが確認された。反応混合物を濃縮し、得
られた残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分配した。
その有機層をブライン（５０ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ
過し、濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムを使用し、ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯ
Ｈ：ＮＨ_４ＯＨ（９０：８：１）で溶離させて精製し、６５ｍｇ（５６％）の化
合物２２を得た：Ｒ_ｆ＝０．９５（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９０：
８：１）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９７９；ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋
Ｈ）^＋計算値９７９．５６６２、実測値９７９．５６６０；Ｃ_５２Ｈ_８３ＣｌＮ _２Ｏ_１３の分析計算値：Ｃ６３．７５；Ｈ８．５３；Ｎ２．８５。実測値：Ｃ６
３．４８；Ｈ８．７１；Ｎ２．７９。

【００９９】実施例６３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−プロピル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）プロピオンアルデヒドをシクロブタノンの代わりに使用したことを除けば、実
施例５に記載のようにして表題化合物を調製した：Ｒ_ｆ＝０．３５（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９０：８：１）；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ
９６７。

【０１００】実施例７３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’− Ｎ−イソプロピル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）シクロプロパンカルボキシアルデヒドをシクロブタノンの代わりに使用したこ
とを除けば、実施例５に記載のようにして表題化合物を調製した：融点２１１〜
２１３℃（ＣＨ_３ＣＮ）；Ｒ_ｆ＝０．８５（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝９：１）
；ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９７９；ＨＲＭＳｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋計
算値９７９．５６６２、実測値９７９．５６５９；ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４４０、
２９６５、２９３０、１７６０、１７３５、１７１５、１４６０、１３８０、１
２３５、１１７０、１０９０、１０６５、１０５５、１０１５ｃｍ^−１；^１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２１６．４、１７６．４、１５７．２、１３７．４、
１３１．８、１３０．３、１２８．４、１０３．０、９５．９、８２．７、８０
．２、７８．８、７７．９、７７．７、７６．２、７２．６、７０．５、６９．
１、６５．７、６０．３、５９．６、５０．７、４９．５、４９．２、４７．５
、４５．６、４５．２、４５．０、３９．０、３８．９（２Ｃ）、３４．８、３
４．３、３２．８、２２．９、２１．９、２１．５、２１．４、２０．２、１８
．９、１８．６、１６．０、１４．２、１４．１、１１．１、１０．３、９．０
、５．７、２．５；Ｃ_５２Ｈ_８５ＣｌＮ_２Ｏ_１３の分析計算値：Ｃ，Ｃ６３．７
５；Ｈ８．５３；Ｎ２．８５。実測値：Ｃ６３．４５；Ｈ８．３６；Ｎ２．７２
。

【０１０１】実施例８３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−エチル−３’−Ｎ−イソプロピル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］ −６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）アセトアルデヒドをシクロブタノンの代わりに使用したことを除けば、実施例
５に記載のようにして表題化合物を調製した：融点２２５〜２２９℃（ＣＨ_３Ｃ
Ｎ／Ｈ_２Ｏ）；Ｒ_ｆ＝０．７０（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ＝９：１）；ＭＳ（Ｅ
ＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９５３；ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４４０、２９６０、２９
３０、１７６０、１７３５、１７１５、１４６０、１３８０、１２３５、１１７
０、１１００、１０９０、１０６５、１０５５、１０１５ｃｍ^−１；^１３ＣＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２１６．２、１７６．３、１５７．２、１３７．５、１３
１．９、１３０．３、１２８．５、１０３．０、９６．０、８２．７、８０．２
、７８．９、７７．９、７７．８、７６．３、７２．７、７０．６、６９．１、
６５．８、６０．４、５９．９、５０．７、４９．５、４７．９、４５．６、４
５．３、４５．０、３９．１、３９．０（２Ｃ）、３８．２、３４．９、３４．
５、３２．９、２２．９、２１．９、２１．５、２１．４、２０．１、１９．０
、１８．９、１８．７、１５．９、１５．７、１４．２、１４．１、１０．３、
８．９。

【０１０２】実施例９３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロブチルメチル−３’−Ｎ −シクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）シクロブチルカルボキシアルデヒドをアセトンの代わりに使用し、シクロプロ
パンカルボキシアルデヒドをシクロブタノンの代わりに使用したことを除けば、
実施例５に記載のようにして表題化合物を調製した：Ｒ_ｆ＝０．６５（ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２：ＭｅＯＨ＝９：１）；ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１００５；
ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４４０、２９７０、２９３０、１７６０、１７３５、１７１
０、１４６０、１５８０、１３８０、１２３５、１１７０、１１００、１０９０
、１０６５、１０５５、１０１５ｃｍ^−１；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２
１６．２、１７６．３、１５７．１、１３７．４、１３１．８、１３０．３、１
２８．４、１０３．０，９５．９、８２．７、８０．２、７８．８、７７．９、
７７．７、７６．２、７２．６、７０．４、６９．０、６５．７、６２．０、６
０．３、５５．４、５４．９、５０．６、４９．４、４５．５、４５．２、４４
．９、３９．０（２Ｃ）、３８．９、３４．８、３４．３、３２．８、３０．１
、２７．０、２６．６、２１．９、２１．５、２１．４、２０．１、１８．８、
１８．６、１８．５、１６．０、１４．２、１４．１、１０．３、１０．２、８
．９、５．４、２．６。

【０１０３】実施例１０３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−メトキシフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）４−メトキシフェネチルアミンを３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わり
に使用したことを除けば、実施例１に記載のようにして表題化合物を調製した。
生成物をＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏから結晶化させた：Ｒ_ｆ＝０．５３（８％ＭｅＯＨ
／ＤＣＭ，０．１％ＮＨ_４ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４４０、２９６５、２９
３５、１７５５、１７３５、１７０５、１６１０、１５１５、１４５５、１３８
０、１３２５、１２５０、１２３５、１１６５、１１１０、１０７０、１０５０
、１０１０、１０００ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ
７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ
）、４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝
４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝６７．２Ｈｚ，１Ｈ）．４．０８〜３
．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）
、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５〜
３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．１０（ｍ，２Ｈ
）、３．０９（ｓ，３Ｈ）、３．０７〜２．７８（一連のｍ，５Ｈ）、２．７０
〜２．５６（一連のｍ，３Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２
．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
、２．１３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．０２〜１．８６（ｍ，２Ｈ）
、１．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８〜１．４６（一連のｍ，４
Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．
１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ
）、１．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，
３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ，３Ｈ）、０．９２〜０．７８（一連のｍ，２Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ，３Ｈ）、０．６０〜０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．５０〜０．４１（ｍ，
２Ｈ）、０．１６〜０．０８（一連のｍ，４Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ_３）δ２１６．１、１７６．２、１５８．１、１５７．２、１３１．
０、１２９．９、１１３．８、１０３．１、９５．９、８２．６、８０．３、７
８．８、７７．９、７７．８、７６．３、７２．６、７０．４、６９．０、６５
．７、６１．７、６０．４、５５．２、５４．５、５０．７、４９．５、４５．
５、４５．４、４５．３、３９．０、３４．８、３２．６、３０．３、２２．０
、２１．５、２１．５、２０．２、１８．９、１８．６、１６．０、１４．３、
１４．１、１０．４、１０．３、９．０、５．５、２．７；ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ
＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９８７；Ｃ_５４Ｈ_８６Ｎ_２Ｏ_１４・０．４Ｈ_２Ｏの分析計算値
：Ｃ６５．２２；Ｈ８．８０；Ｎ２．８２。実測値：Ｃ６５．２３；Ｈ８．５２
；Ｎ２．７４。

【０１０４】実施例１１３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）４−フルオロフェネチルアミンを３，４−ジクロロフェネチルアミンの代わり
に使用したことを除けば、実施例１に記載のようにして表題化合物を調製した。
シリカゲルカラム（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．２％ＮＨ_４ＯＨ）を用いて生成
物を非晶質固体として単離した：融点２０７〜２１０℃（分解）：ＩＲ（ＫＢｒ
）ν３４４０、２９６０、２９３０、２８７０、２８２０、１７５５、１７３０
、１７１０、１５０５、１４５５、１４２０、１３７５、１３２５、１２８０、
１２３０、１２２０、１１６５、１１２５、１１０５、１０７５、１０６５、１
０５０、１０１０、９９５ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３２〜７．２５（一連のｍ，２Ｈ）、６．９９〜６．９３（一連のｍ，
２Ｈ）、４．９８〜４．９２（一連のｍ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．０６〜４．００（ｍ，１Ｈ）、３．８７〜３．８０（ｍ，２Ｈ
）、３．７５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、３．６６
（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３４（
ｓ，３Ｈ）、３．１９〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、３．０
７〜２．８１（一連のｍ，５Ｈ）、２．６８〜２．５６（一連のｍ，３Ｈ）、２
．３８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３〜２．１２（一連のｍ，３Ｈ
）、１．９８〜１．８３（ｍ．２Ｈ）、１．７９〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．
６８〜１．４８（一連のｍ．５Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３
Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２
３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）、１
．１６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
、１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２〜０．８１（一連のｍ，２
Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．６２〜０．５２（ｍ，２Ｈ
）、０．５１〜０．４２（ｍ，２Ｈ）、０．１６〜０．０８（一連のｍ，４Ｈ）
；^１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１６．２、１７６．３、１
５７．２、１３４．７、１３０．４、１３０．３、１１５．２、１１４．９、１
０３．２、９６．０、８２．７、８０．３、７８．９、７８．０、７７．８、７
６．３、７２．７、７０．５、６９．１、６５．８、６１．８、６０．５、５４
．６、５０．７、４９．５、４５．６、４５．３、４５．２、３９．１、３９．
１、３９．０、３４．９、３２．７、３０．４、２２．０、２１．５、２０．２
、１８．９、１８．６、１６．０、１４．３、１４．１、１０．４、１０．３、
９．０、５．５、２．７；ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９７５。

【０１０５】実施例１２３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１ −デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロ−３−フルオロフェネチルアミノ）］−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）４−クロロ−３−フルオロフェネチルアミンを３，４−ジクロロフェネチルア
ミンの代わりに使用したことを除けば、実施例２に記載のようにして表題化合物
を調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．２％
ＮＨ_４ＯＨ）を使用して生成物を非晶質固体として単離した：Ｒ_ｆ＝０．４３（
８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ，０．１％ＮＨ_４ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４４０、２
９７０、２９４０、２８８０、１７６０、１７３５、１７１０、１５８０、１４
９５、１４６０、１４２５、１３８０、１３３０、１２８５、１２４０、１１７
０、１１０５、１０７０、１０５５、１０１５、１０００ｃｍ^−１；^１ＨＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３２〜７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．１６
（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１
．３Ｈｚ，ＩＨ）、４．９３〜４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６〜３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．９１〜３．７０（一連
のｍ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）
、３．５１〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．３０〜３．０
８（一連のｍ，４Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、３．０６〜２．８２（一連のｍ
，５Ｈ）、２．６８〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．４４（ｍ，１Ｈ）
、２．３７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ
，１Ｈ）、２．０８〜１．８１（一連のｍ，９Ｈ）、１．７９〜１．７２（ｍ，
２Ｈ）、１．６８〜１．４６（一連のｍ，９Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．
４０（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３
Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ
，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１６．４
、１７６．４、１５７．２、１４０．０、１３９．９、１３０．３、１２５．４
、１１７．３、１１７．０、１０３．４、９６．０、８２．８、８０．３、７８
．９、７７．９、７７．７、７６．２、７２．６、７０．８、６９．２、６５．
７、６０．３、５８．８、５４．４、５０．７、４９．５、４５．６、４５．２
、４４．８、３９．０（２Ｃ）、３８．９、３４．８、３２．８、３２．５、３
１．２、３０．１、２１．９、２１．５、２０．１、１８．９、１８．６、１６
．０、１５．７、１４．２、１４．１、１０．２、９．０；ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ
＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１００９；Ｃ_５３Ｈ_８２ＣｌＦＮ_２Ｏ_１３の分析計算値：Ｃ６
３．０５；Ｈ８．１９；Ｎ２．７７。実測値：Ｃ６３．０６；Ｈ８．５０；Ｎ２
．６８。

【０１０６】実施例１３３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロ−３−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）４−クロロ−３−フルオロフェネチルアミンを３，４−ジクロロフェネチルア
ミンの代わりに使用したことを除けば、実施例１に記載のようにして表題化合物
を調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．２％
ＮＨ_４ＯＨ）によって生成物を非晶質固体として単離した：Ｒ_ｆ＝０．４４（８
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＋０．１％ＮＨ_４ＯＨ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４４０、２９
７０、２９４０、２８８０、１７６０、１７３５、１７１５、１５８５，１４９
５、１４６０、１４２５、１３８０、１３３０、１２８５、１２４０、１１７０
、１１２５、１１１０、１０９０、１０７０、１０５５、１０１５、１０００ｃ
ｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３２〜７．２６（ｍ
，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４〜４．８８（ｍ，２Ｈ）、４．
４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．９
２〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０
（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．４３（
ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、３．０
６（ｓ，３Ｈ）、３．０５〜２．８２（一連のｍ，５Ｈ）、２．７０〜２．５６
（ｍ，３Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４〜２．１０
（一連のｍ，３Ｈ）、１．９８〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７２（
ｍ，２Ｈ）、１．７１〜１．４６（一連のｍ，５Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、
１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｓ
，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝５７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝５．
８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１〜０．
７８（一連のｍ，２Ｈ）、０．８２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．６３〜
０．５２（ｍ，２Ｈ）、０．５２〜０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．１８〜０．０８
（一連のｍ，４Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１６．４
、１７６．４、１５９．７、１５７．２、１５６．３、１４０．０、１３９．９
、１３０．３、１２５．４、１１７．３、１１７．０、１０３．１、９６．０、
８２．８、８０．２、７８．９、７７．９、７７．７、７６．２、７２．６、７
０．４、６９．１、６５．８、６１．７、６０．３、５４．５、５０．７、４９
．５、４５．６、４５．３、４４．８、３９．０（２Ｃ）、３４．８、３２．８
、３０．２、２１．９、２１．５、２０．２、１８．９、１８．６、１６．０、
１４．２、１４．１、１０．４、１０．２、９．０、５．５（２Ｃ）、２．７（
２Ｃ）；ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１００９；Ｃ_５３Ｈ_８２Ｃｌ_１Ｆ _１Ｎ_２Ｏ_１３・０．２Ｃ_６Ｈ_１４・０．２Ｈ_２Ｏの分析計算値：Ｃ６３．１７；
Ｈ８．３３；Ｎ２．７２。実測値：Ｃ６３．０２；Ｈ８．６３；Ｎ２．６３。

【０１０７】実施例１４３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１ −デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミンを３，４−ジクロロフェネチルア
ミンの代わりに使用したことを除けば、実施例２に記載のようにして表題化合物
を調製した：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３９（ｄｄ，Ｊ
＝２，７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．２２〜７．１９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）
、７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ
，１Ｈ，Ｃ−１’ ＣＨ）、４．０３〜４．００（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５” ＣＨ）
、３．７４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ−３ＣＨ）、３．７０（ｓ，１Ｈ，
Ｃ−１１ＣＨ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ−５ＣＨ）、３．４７
〜３．４４（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５’ ＣＨ）、３．３４（ｓ，３Ｈ，Ｃ−３” Ｏ
ＣＨ_３）、３．０８（ｓ，３Ｈ，Ｃ−６ＯＣＨ_３）、２．６４〜２．６３（ｍ
，１Ｈ，Ｃ−８ＣＨ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ−２” ＣＨ
）、２．１０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ−４” ＯＨ）、１．４３（ｓ，３
Ｈ，Ｃ−６ＣＨ_３）、１．４０（ｓ，３Ｈ，Ｃ−１２ＣＨ_３）、１．３０（
ｄ，Ｊ＝６，３Ｈ，Ｃ−６” ＣＨ_３）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ
−２ＣＨ_３）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−４ＣＨ_３）、１．０
３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ−１０ＣＨ_３）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，
３Ｈ，Ｃ−１５ＣＨ_３）；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２１６．３、１７
６．３、１５７．７、１５７．２、１５５．８、１３６．０、１３６．０、１３
１．０、１２８．６、１２８．５、１１６．４、１１６．２、１０３．０、９６
．０、８２．８、８０．３、７８．９、７７．９、７７．８、７６．２、７２．
６、７０．８、６９．２、６５．７、６０．３、５８．８、５４．３、５０．７
、４９．５、４５．６、４５．２、４５．０、３９．０、３９．０、３８．９、
３４．８、３２．５、３２．５、３１．２、３０．０、２１．９、２１．５、２
０．１、１８．９、１８．６、１６．０、１５．６、１４．２、１４．１、１０
．２、８．９；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１００９；Ｃ_５３Ｈ_８２Ｃ
ｌＦＮ_２Ｏ_１３の分析計算値：Ｃ６３．０５；Ｈ８．１９；Ｎ２．７７。実測値
：Ｃ６２．８９；Ｈ８．１４；Ｎ２．８１。

【０１０８】実施例１５３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミンを３，４−ジクロロフェネチルア
ミンの代わりに使用したことを除けば、実施例１に記載のようにして表題化合物
を調製した：^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ
＝２，７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５〜４．９１（一連のｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６〜４．０２（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜３．７８（一
連のｍ，２Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）
、３．６７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．
３４（ｓ，３Ｈ）、３．１７〜３．１２（一連のｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３
Ｈ）、３．０５〜２．８４（一連のｍ，５Ｈ）、２．６７〜２．６０（一連のｍ
，３Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３〜２．１９（一連の
ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、１．９５〜１．８７（一連
のｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．７７（一連のｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５２（
一連のｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３１（
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２４〜１．２１（一連の
ｍ，６Ｈ）、１．１７〜１．１４（一連のｍ，６Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）、０．６０〜０．５６（ｍ，２
Ｈ）、０．４９〜０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．１４〜０．１２（一連のｍ，４Ｈ
）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１６．３、１７６．３、１
５７．８、１５７．２、１５５．８、１３６．０、１３１．０、１２８．６、１
２８．５、１１６．４、１１６．２、１０３．１、９６．０、８２．８、８０．
３、７８．９、７７．９、７７．８、７６．３、７２．７、７０．６、６９．１
、６５．８、６１．８、６０．４、５４．５、５０．７、４９．５、４５．６、
４５．３、４５．０、３９．１、３９．０、３４．９、３２．５、３０．３、２
１．９、２１．５、２０．２、１８．９、１８．６、１６．０、１４．２、１４
．１、１０．４、１０．２、９．０、５．５、２．７；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ
）^＋ｍ／ｚ１００９；Ｃ_５３Ｈ_８２ＣｌＦＮ_２Ｏ_１３・０．２５（ＣＨ_２Ｃｌ _２）の分析計算値：Ｃ６２．０４；Ｈ８．０６；Ｎ２．７１。実測値：Ｃ６２．
４４；Ｈ８．３４；Ｎ２．６６。

【０１０９】実施例１６３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロペンチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４ −フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）シクロペンタノンをアセトンの代わりに使用し、シクロプロピルカルボキシア
ルデヒドをシクロブタノンの代わりに使用し、４−フルオロ−３−クロロフェネ
チルアミンを４−クロロフェネチルアミンの代わりに使用したことを除けば、実
施例５に記載のようにして表題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１０９５。

【０１１０】実施例１７３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビシクロプロピルメチル −１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジフルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）３，４−ジフルオロフェネチルアミンを３，４−ジクロロフェネチルアミンの
代わりに使用したことを除けば、実施例１に記載のようにして表題化合物を調製
した。生成物をＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏから結晶化させた：融点２０９〜２１１℃（
ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４４２、２９７２、２９３８、２８
８３、２８３１、１７６１，１７３５、１７１１、１６０９、１５１９、１４５
８、１４２４、１３７９、１３２６、１２８２、１２３５、１２１１、１１６７
、１１２６、１１０６、１０８９、１０６７、１０５２、１０１２、１０００ｃ
ｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２２〜７．０３（一
連のｍ，３Ｈ）、４．９５〜４．９０（一連のｍ，２Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９〜３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．７９（
ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、
３．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３
．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１８〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜２．８０（
一連のｍ，５Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．６８〜２．５７（ｍ，３Ｈ）、
２．３８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、
２．１４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．９８〜１．７４（一連のｍ，４
Ｈ）、１．７１〜１．４７（一連のｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．４
０（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ
）、１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，
３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１〜０．８０（一
連のｍ，２Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．６２〜０．５２
（ｍ，２Ｈ）、０．５１〜０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．１７〜０．０７（一連の
ｍ，４Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１６．２９、１７
６．３７、１５７．１９、１５２．５〜１４６．５（ｍ，２Ｃ）、１３６．５〜
１３５．５（ｍ，１Ｃ）、１２５．０〜１２４．７（ｍ，１Ｃ）、１１７．９〜
１１６．８（ｍ，２Ｃ）、１０３．１６、９６．０２、８２．７８、８０．２９
、７８．９４、７７．９６、７７．８３、７６．２７、７２．６８、７０．４９
、６９．０８、６５．８１、６１．８１、６０．４４、５４．５５（２Ｃ）、５
０．６４、４９．４８、４５．５９、４５．３３、４５．０３、３９．１２、３
９．０５、３９．０２、３４．８９、３２．７１、３０．３７、２１．９７、２
１．５２、２１．４９、２０．１８、１８．８８、１８．６５、１６．０１、１
４．２２、１４．１２、１０．４０、１０．２３、９．００、５．４８（２Ｃ）
、２．６９（２Ｃ）；ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９９３；Ｃ_５３Ｈ_８ _２Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_１３・０．２Ｈ_２Ｏの分析計算値：Ｃ６３．８６；Ｈ８．３３；Ｎ
２．８１。実測値：Ｃ６３．８７；Ｈ８．２９；Ｎ２．８０。

【０１１１】実施例１８３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１ −デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジフルオロフェネチルアミノ）］ −６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）３，４−ジフルオロフェネチルアミンを３，４−ジクロロフェネチルアミンの
代わりに使用したことを除けば、実施例２に記載のようにして表題化合物を調製
した。生成物をＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏから結晶化させた：融点２２０〜２２２℃（
ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）；ＩＲ（ＫＢｒ）ν３４４６、２９７７、２９３８、２８
８３、１７４５、１７３４、１７１３、１６０７、１５１８、１４５９、１４２
５、１３７８、１３２７、１２８４、１２３６、１１６８、１１０３、１０９４
、１０７０、１０５５、１０１３、１００１ｃｍ^−１；^１ＨＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．２３〜７．０３（一連のｍ，３Ｈ）、４．９４〜４．
８９（一連のｍ，２Ｈ）、４．４６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７〜
３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．７８（一連のｍ，２Ｈ）、３．７５（ｄ
，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝７．８
Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．
２４〜３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．１０〜２．８０（一連のｍ，５Ｈ）、３．０
７（ｓ，３Ｈ）、２．６８〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．４０（ｍ，
１Ｈ）、２．３７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２
．３１〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、１
．９８〜１．７２（一連のｍ，４Ｈ）、１．６８〜１．４６（一連のｍ，４Ｈ）
、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈ
ｚ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、
１．２２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ
）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，
３Ｈ）、０．８９〜０．７８（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ）、０．５８〜０．４６（ｍ，２Ｈ）、０．１５〜０．０７（ｍ，２Ｈ）；^１ ^３ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２１６．３５、１７６．４３、１５
７．２０、１５２．５〜１４６．５（ｍ，２Ｃ）、１３６．５〜１３５．５（ｍ
，１Ｃ）、１２５．０〜１２４．７（ｍ，１Ｃ）、１１７．９〜１１６．８（ｍ
，２Ｃ）、１０３．０２、９６．１３、８２．７７、８０．１９、７８．９４、
７７．９２、７７．８９、７６．２６、７２．６３、７０．５５、６８．９６、
６５．７８、６４．６１、６０．３４、５８．５９、５０．６７、４９．４９、
４５．５６、４５．３０、４４．９９、３９．０９（２Ｃ）、３９．０１、３６
．９１、３４．８５、３２．６９、２９．４２、２１．９３、２１．４９、２０
．１８、１８．８９、１８．６８、１６．０３、１４．２３、１４．１３、１０
．２５、１０．０４、９．０１、４．４１、３．３６；ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ
）^＋ｍ／ｚ９５３；Ｃ_５０Ｈ_７８Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_１３の分析計算値：Ｃ６３．０１
；Ｈ８．２５；Ｎ２．９４。実測値：Ｃ６３．０８；Ｈ８．２８；Ｎ２．８９。

【０１１２】実施例１９３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロブチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４− フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）（図式５の化合物２５）３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミンを３，４−ジクロロフェネチルア
ミンの代わりに使用したことを除けば実施例５に記載のようにして調製した化合
物２３の１４０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を５ｍｌのメタノールに溶解し
、シクロブタノン（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、シアノホウ水素化ナトリウ
ム（４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、および酢酸（ｐＨ５〜６まで）で処理し、
その混合物を周囲温度で撹拌した。４８時間後にＴＬＣ［ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ
＝９８：２、Ｃｅ（ＩＶ）により可視化］を行うと、新しい極性のより低い物質
に完全に転化したことが分かった。反応混合物を濃縮し、その残留物を酢酸エチ
ル（１５０ｍｌ）とＮａＨＣＯ_３（飽和）（１５０ｍｌ）の間で分配させた。そ
の有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和）（２×１５０ｍｌ）、およびブライン（１５０
ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮した。その残留物
をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝９：１で溶離）で精製して１３５
ｍｇの化合物２４（８８％）を得た：ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９５
５。

【０１１３】１３５ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の化合物２４の溶液を４ｍｌのメタノールに
溶解し、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）
、シアノホウ水素化ナトリウム（１４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、および酢酸（
ｐＨ５〜６）で処理し、その混合物を周囲温度で撹拌した。４８時間後にＴＬＣ
［ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝９８：２、Ｃｅ（ＩＶ）により可視化］を行うと、新
しいより極性の低い物質に完全に転化したことが分かった。反応混合物を濃縮し
、得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）とＮａＨＣＯ_３（飽和）（１００
ｍｌ）の間で分配させた。その有機層をＮａＨＣＯ_３（飽和）（２×１５０ｍｌ
）、およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ
過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝
９：１で溶離）で精製して、化合物２５を得た：ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ
／ｚ９９７；Ｃ_５２Ｈ_８２ＣｌＦＮ_２Ｏ_１３の分析計算値：Ｃ６３．０５；Ｈ
８．１９；Ｎ２．７７。実測値：Ｃ６２．９２；Ｈ８．１３；Ｎ３．０７。

【０１１４】実施例２０３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビス−［３−（２−ピリジル）−プロピル］−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２− （環状カルバメート）３−（２−ピリジル）プロパナールをシクロプロパンカルボキシアルデヒドの
代わりに使用したことを除けば、実施例１に記載のようにして表題化合物を調製
した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ_３からＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ_３＝２
：９８）で精製して、非晶質固体を得た。ＩＲ（ＭＩＣ）ν２９７０、２９３８
、１７５８、１７３４、１４５８、１４２３、１１６８、１１２８、１１０４、
１０６７、１０５３、１０１２、９９７ｃｍ^−１。^１３Ｃ（ＣＤＣｌ_３）δ２１
６．３４、１７６．４３、１５７．２３、１４９．６８、１４７．４７、１３９
．３５、１３５．８６、１３２．２０、１３１．０６、１３０．３０、１２８．
４５、１０２．９２、９６．２３、８２．８６、８０．４０、７８．９２、７８
．１７、７７．８５、７６．２６、７２．８９、７０．７７、６８．８９、６５
．９１、６２．５９、６０．３６、５０．７２、４９．５８、４９．２７、４５
．５９、４５．３０、４４．８４、３９．０２、３５．０１、３２．６６、３０
．６７、３０．５６、３０．４０、２１．４６、２１．４１、２０．２１、１８
．９４、１８．７５、１６．０７、１４．２２、１４．１７、１０．２８、９．
１４。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ１１５７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【０１１５】実施例２１３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’− Ｎ−４−ヒドロキシメチル−（２−フリル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）化合物１５を化合物２３の代わりに使用し、４−ヒドロキシメチル−２−フル
アルデヒドをシクロブタノンの代わりに使用したことを除けば、実施例１９に記
載のようにして表題化合物を調製した：ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１
１５３。

【０１１６】実施例２２３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’− Ｎ−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ −（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）３−（４−ピリジル）−プロパナールを４−ヒドロキシメチル−２−フルアル
デヒドの代わりに使用したことを除けば、実施例２１に記載のようにして表題化
合物を調製した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＣＨＣｌ_３からＭｅＯＨ：ＣＨ
Ｃｌ_３＝２：９８）で精製して、結晶質固体を得た：融点１１５〜６℃；ＩＲ（
フィルム）ν３４４２、２９７０、２９３７、１７５５、１４５８、１１６８、
１０６７、１０５３、１０１１ｃｍ^−１；^１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ２１
６．２８、１７６．３３、１５７．１７、１５１．１３、１４９．４９、１３９
．２７、１３２．１６、１３１．０２、１３０．２５、１３０．１２、１２８．
３８、１２３．８２、１０２．９４、９６．０４、８２．８０、８０．３３、７
８．８７、７７．８７、７７．８１、７６．２５、７２．６９、７０．６０、６
８．９４、６５．７８、６２．５０、６０．３４、５５．１４、５０．６５、４
９．４７、４８．９１、４５．５４、４５．２７、４４．７９、３９．０８、３
８．９９、３４．８３、３２．９１、３２．６１、３０．４６、２９．６７、２
１．９０、２１．４６、２１．４４、２０．１７、１８．８９、１８．６５、１
６．０３、１４．１８、１４．１２、１０．２３、９．０４、８．５１、５．３
８、２．８８；ＭＳ（ＡＰＣＩ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１０９０。

【０１１７】実施例２３３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’− Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−フリル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）４−ヒドロキシメチル−２−フルアルデヒドをシクロブタノンの代わりに使用
したことを除けば、実施例１９に記載のようにして表題化合物を調製した：ＭＳ
（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１１３７。

【０１１８】実施例２４３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’− Ｎ−（２−フリル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ −１１，１２−（環状カルバメート）フルアルデヒドをシクロブタノンの代わりに使用したことを除けば、実施例１
９に記載のようにして表題化合物を調製した：ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／
ｚ１１０７。

【０１１９】実施例２５３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’− Ｎ−（６−メチル−２−ピリジル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）６−メチル−２−ピリジルカルボキシアルデヒドをシクロブタノンの代わりに
使用したことを除けば、実施例１９に記載のようにして表題化合物を調製した：
ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１１３２。

【０１２０】実施例２６３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−ビス−（１−メチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２ −（環状カルバメート）１−メチルシクロプロパンカルボキシアルデヒドをシクロプロパンカルボキシ
アルデヒドの代わりに使用したことを除けば、実施例１５に記載のようにして表
題化合物を調製した：ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１０３６。

【０１２１】実施例２７３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビス−（１−メチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２− （環状カルバメート）１−メチルシクロプロパンカルボキシアルデヒドをシクロプロパンカルボキシ
アルデヒドの代わりに使用したことを除けば、実施例１に記載のようにして表題
化合物を調製した：ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１０５２。

【０１２２】実施例２８３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）メチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）１−メチルシクロプロパンカルボキシアルデヒドをシクロブタノンの代わりに
使用したことを除けば、実施例１９に記載のようにして表題化合物を調製した：
ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１０２２。

【０１２３】実施例２９３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）メチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）３，４−ジクロロフェネチルアミンを３−クロロ−４−フルオロフェネチルア
ミンの代わりに使用したことを除けば、実施例２８に記載のようにして表題化合
物を調製した：ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１０３８。

【０１２４】実施例３０３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４− フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）アセトンを１−メチルシクロプロパンカルボキシアルデヒドの代わりに使用し
たことを除けば、実施例２８に記載のようにして表題化合物を調製した：ＭＳ（
ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９９６。

【０１２５】実施例３１３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）アセトンを１−メチルシクロプロパンカルボキシアルデヒドの代わりに使用し
たことを除けば、実施例２９に記載のようにして表題化合物を調製した：ＭＳ（
ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１０１２。

【０１２６】実施例３２３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−（１ −メチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３ −クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）アセトンをシクロプロパンカルボキシアルデヒドの代わりに使用したことを除
けば、実施例２８に記載のようにして表題化合物を調製した：ＭＳ（ＦＡＢ）（
Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１０１０。

【０１２７】実施例３３３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−（１ −メチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ− １１，１２−（環状カルバメート）アセトンをシクロプロパンカルボキシアルデヒドの代わりに使用したことを除
けば、実施例２９に記載のようにして表題化合物を調製した：ＭＳ（ＦＡＢ）（
Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ１０２６。

【０１２８】実施例３４３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピル−３’−Ｎ−イソプロピル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシランをシクロブタノ
ンの代わりに使用したことを除けば、実施例５に記載のようにして表題化合物を
調製した：ＭＳ（ＦＡＢ）（Ｍ＋Ｈ）^＋ｍ／ｚ９６５。

【０１２９】実施例３５〜６０これまでの実施例で記載した方法に従い、表３に開示される実施例３５〜６０
の化合物を調製した。

【０１３０】

【表３】

【０１３１】

【表４】

【０１３２】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ハビブ，フオーチユナアメリカ合衆国、イリノイ・60015、デイアフイールド、オツクスフオード・ロード・1125 (72)発明者ランドルフ，ジヨンアメリカ合衆国、イリノイ・60060、マンデレイン、アシユブルツク・ドライブ・ 1216 (72)発明者モート，ニコラス・エイアメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウオーキーガン、ノース・アベニユー・721 (72)発明者ドルトン，クリストフアー・アールアメリカ合衆国、イリノイ・60060、マンデレイン、ベツドフオード・ロード・70 (72)発明者ブルンコ，ミランアメリカ合衆国、イリノイ・60044、レイク・ブラフ、ハイデン・サークル・13317 (72)発明者カミンスキー，ミツシエル・エイアメリカ合衆国、イリノイ・60087、ビーチ・パーク、ガンスター・ロード・37070 (72)発明者クローフオード・ブラツドリイ・ダブリユアメリカ合衆国、イリノイ・60031、ガーニー、ノーフオーク・コート・5322 (72)発明者フレイ，ライザ・メリーアメリカ合衆国、イリノイ・60060、マンデレイン、ベツドフオード・ロード・70 (72)発明者グリア，ジヨナソンアメリカ合衆国、イリノイ・60645−4222、シカゴ、ノース・サクラメント・アベニユー・6757 Ｆターム(参考） 4C057 CC03 DD01 KK13 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 EA13 MA01 MA04 NA14 ZA81 ZB26 ZC10 ZC11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式：【化１】（式中、Ａは、（ａ）−Ｃ、（ｂ）−Ｎ、および（ｃ）−Ｏ、からなる群より選択され、ＸおよびＹは、各出現時にそれぞれ独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）アルコキシ、（ｅ）アリル、（ｆ）アリール、および（ｇ）置換アリール、からなる群より選択され、ＲおよびＲ’は、（ａ）アルキル、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）複素環、（ｄ）置換複素環、（ｅ）アルキルシクロアルキル、（ｆ）置換アルキルシクロアルキル、（ｇ）アルキルアリール、（ｆ）アルキル複素環、（ｇ）アルケニル、（ｈ）アルキニル、（ｉ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＲ_４、Ｃ（ＮＲ_４）−ＮＨＲ_４（式中、Ｒ_４は水素、
アルキル、またはアリールである）、および（ｊ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_５（式中、ｍは２、３、４、また
は５であり、Ｒ_５はアルキル、アルコキシ、アリール、または置換アリールであ
る）、からなる群より選択され、Ｒ_２およびＲ_３は、各出現時にそれぞれ独立に、（ａ）水素、（ｂ）メチル、であるか、あるいはＡがＣである場合は、Ｒ_２およびＲ_３を合わせたものが環状部分を形成し、ＡがＮである場合は、Ｒ_３は存在せず、ｎ＝１、２、または３である）で表される化合物またはそれらの医薬上許容で
きる塩またはエステル。
【請求項２】ＲおよびＲ’がアルキル、アルケニル、シクロアルキル、複
素環、（複素環）アルキル、またはアルキルシクロアルキルであり、ＸおよびＹ
が独立にクロロ、フルオロ、ジオキサラノ、水素、またはアルコキシであり、Ａ
が−Ｃであり、Ｒ_２およびＲ_３が水素またはシクロプロピルであり、ｎが１であ
る請求項１に記載の化合物。
【請求項３】３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシ
クロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロ
ロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−
（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１−
デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６
−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１−
デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−
メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロブチル−３’−Ｎ−イソプ
ロピル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ
）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート
）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−プロピ
ル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］
−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−イソプロピル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチ
ルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カル
バメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−エチル−３’−Ｎ−イソプロピル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフェネチルアミノ）］−
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロブチルメチル−３’−Ｎ−
シクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロフ
ェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環
状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−メトキシフェネチルアミノ）］
−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−フルオロフェネチルアミノ）］
−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１−
デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロ−３−フルオロフェネチルアミノ
）］−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（４−クロロ−３−フルオロフェネチ
ルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カル
バメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１−
デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ
）］−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチ
ルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カル
バメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロペンチル−３’−Ｎ−シク
ロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−
ジフルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１
，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル
−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジフルオロフェネチルアミ
ノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメー
ト）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１−
デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジフルオロフェネチルアミノ）］−
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロブチル−３’−Ｎ−シクロ
プロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フ
ルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１
２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビス［３−（３−ピリジル
）プロピル］−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フル
オロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２
−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−ビスシクロプロピルメチル−３’
−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−フリル）メチル−１１−デオキシ−１１−
［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メ
チル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−［３−（４−ピリジル）プロピル］−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−
（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロ
マイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−［４−（ヒドロキシメチル−２−フリル）］メチル−１１−デオキシ−１１−
［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メ
チル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（２−フリル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ
−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−
１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−［６−メチル−（２−ピリジル）］メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボ
キシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エ
リスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−ビス−（１−メチルシクロプロピ
ル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオ
ロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−
（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−ビス−（１−メチルシクロプロピ
ル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネ
チルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カ
ルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）メ
チル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ
−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリス
ロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）メ
チル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ
−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシ
ンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−シクロ
プロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フ
ルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１
２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−シクロ
プロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフ
ェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環
状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−（１−
メチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−
クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシ
ンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−（１−
メチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，
４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１
１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（ビスシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３
−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイ
シンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（ビスシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３
，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−
１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（２，２−ジメチルプロピル）−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３
−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイ
シンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（２，２−ジメチルプロピル）−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３
，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−
１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−メチル］プロピル−
１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチル
アミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバ
メート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−［３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１−メチル］プロピル−
１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）
］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）
、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロブチル−３’−Ｎ−（１−
メチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−
クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシ
ンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロブチル−３’−Ｎ−（１−
メチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，
４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１
１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−エチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ
−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリス
ロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−エチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ
−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシ
ンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−フェニルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキ
シ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリ
スロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−フェニルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキ
シ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイ
シンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−エチル−３’−Ｎ−（１−メチル
シクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ
−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−
１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−エチル−３’−Ｎ−（１−メチル
シクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジ
クロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１
２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソブチル−３’−Ｎ−（１−メ
チルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−ク
ロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシン
Ａ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソブチル−３’−Ｎ−（１−メ
チルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４
−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１
，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−アリルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ
−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリス
ロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−アリルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ
−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシ
ンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−ベンジルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキ
シ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリ
スロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−ベンジルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキ
シ−（３，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイ
シンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−ビス−（１−メチルシクロブチル
）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロ
フェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（
環状カルバメート、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−ビス−（１−メチルシクロブチル
）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３，４−ジクロロフェネチ
ルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カル
バメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ
−（１−メチルシクロブチル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−
（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロ
マイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、および３’，３’−Ｎ−デスメチル−３’−Ｎ−シクロプロピルメチル−３’−Ｎ−（
１−メチルシクロブチル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３
，４−ジクロロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−
１１，１２−（環状カルバメート）、からなる群より選択される化合物。
【請求項４】３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−ビスシクロプ
ロピルメチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フル
オロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２
−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−ビスシクロブチル−１１−デオキ
シ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）、３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’，３’−Ｎ−ビス−（１−メチルシクロ
プロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−クロロ−４−
フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ−１１，
１２−（環状カルバメート）、および３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル−３’−Ｎ−イソプロピル−３’−Ｎ−（１−
メチルシクロプロピル）メチル−１１−デオキシ−１１−［カルボキシ−（３−
クロロ−４−フルオロフェネチルアミノ）］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシ
ンＡ−１１，１２−（環状カルバメート）からなる群より選択される請求項３に記載の化合物。
【請求項５】治療上有効量の請求項１に記載の化合物と医薬上許容できる
担体とを組み合わせたものを含むＬＨ放出を抑制する医薬組成物。
【請求項６】ＬＨ放出を抑制する治療の必要な哺乳動物のＬＨ放出を抑制
する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与
することを含む方法。
【請求項７】式：【化２】（式中、Ａは、（ａ）−Ｃ、（ｂ）−Ｎ、および（ｃ）−Ｏ、からなる群より選択され、ＸおよびＹは、各出現時にそれぞれ独立に、（ａ）水素、（ｂ）ハロゲン、（ｃ）トリフルオロメチル、（ｄ）アルコキシ、（ｅ）アルキル、（ｆ）アリール、および（ｇ）置換アリール、からなる群より選択され、ＲおよびＲ’は、（ａ）アルキル、（ｂ）シクロアルキル、（ｃ）複素環、（ｄ）置換複素環、（ｅ）アルキルシクロアルキル、（ｆ）置換アルキルシクロアルキル、（ｇ）アルキルアリール、（ｆ）アルキル複素環、（ｇ）アルケニル、（ｈ）アルキニル、（ｉ）−Ｃ（Ｓ）−ＮＨＲ_４、Ｃ（ＮＲ_４）−ＮＨＲ_４（式中、Ｒ_４は水素、
アルキル、またはアリールである）、および（ｊ）−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（ＣＨ_２）_ｍ−Ｒ_５（式中、ｍは２、３、４、また
は５であり、Ｒ_５はアルキル、アルコキシ、アリール、または置換アリールであ
る）、からなる群より選択され、Ｒ_２およびＲ_３は、各出現時にそれぞれ独立に、（ａ）水素、（ｂ）メチル、であるか、あるいはＡがＣである場合は、Ｒ_２およびＲ_３を合わせたものが環状部分を形成し、Ａ
がＮである場合は、Ｒ_３は存在せず、ｎ＝１、２、または３である）で表される化合物またはそれらの医薬上許容で
きる塩またはエステルの調製方法であって、（ａ）式：【化３】の化合物を、ナトリウムヘキサメチルジシラジドおよびカルボニルジイミダゾー
ルと反応させて式：【化４】の化合物を得る工程と、（ｂ）工程（ａ）で得た化合物を、式：【化５】のアミノ化合物と反応させた後、２’，４”−保護水酸基の脱保護を行って式：【化６】の化合物を得る工程と、（ｃ）工程（ｂ）で得た化合物を塩基の存在下でヨウ素で処理することによっ
て３’−アミノのデスメチル化を段階的に行い、式：【化７】の化合物を得る工程と、（ｄ）工程（ｃ）で得た３’，３’−Ｎ−ビスデスメチル化化合物をアルキル
化剤によってアルキル化する工程とを含む方法。
【請求項８】工程（ａ）の反応が非プロトン性溶媒中０〜２５℃で行われ
る請求項７に記載の方法。
【請求項９】工程（ｂ）の反応が無溶剤またはアセトニトリル中２５〜８
０℃で行われる請求項７に記載の方法。
【請求項１０】前記デスメチル化が、塩基と光源または熱源との存在下、
工程（ｂ）で得た化合物をヨウ素と反応させることによって行われる請求項７に
記載の方法。
【請求項１１】前記デスメチル化が、工程（ｂ）で得た化合物を、クロロ
ギ酸ベンジル、クロロギ酸アリル、およびクロロギ酸ビニルからなる群より選択
されるクロロギ酸エステルと反応させることによって行われる請求項７に記載の
方法。
【請求項１２】工程（ｄ）のアルキル化が、水素化金属の存在下、または
Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下、プロトン性または非プロトン性溶媒中水素雰囲気下で、
工程（ｃ）で得た化合物をアルデヒドまたはケトンと反応させることによって行
われる請求項７に記載の方法。
【請求項１３】工程（ｄ）のアルキル化が、塩基の存在下で工程（ｃ）で
得た化合物をハロゲン化アルキルと反応させることによって行われる請求項７に
記載の方法。
【請求項１４】Ｒがアルキル、アルケニル、シクロアルキル、複素環、（
複素環）アルキル、またはアルキルシクロアルキルであり、ＸおよびＹが各出現
時において独立にクロロ、フルオロ、ジオキサラノ、水素、またはアルコキシで
あり、Ａが−Ｃであり、Ｒ_２およびＲ_３が各出現時において独立に水素であるか
あるいは両者を合わせたものがシクロプロピル部分を形成し、ｎが１である請求
項７に記載の方法。
【請求項１５】前記アルキル化剤がシクロペンタノンであり、前記アルキ
ル化がメタノール中シアノホウ水素化ナトリウムの存在下で行われる請求項７に
記載の方法。
【請求項１６】前記方法が、（ｃ）工程（ｂ）で得た前記化合物を選択的にデスメチル化して、式：【化８】の化合物を得る工程と、（ｄ）段階（ｃ）で得た３’−Ｎ−デスメチル化化合物をアルキル化剤によっ
てアルキル化して、式：【化９】の化合物を得る工程と、（ｅ）段階（ｄ）で得た化合物を塩基の存在下でヨウ素で処理することによっ
て３’−アミノのデスメチル化を行い、式：【化１０】の化合物を得る工程と、（ｆ）工程（ｅ）で得た３’−Ｎ−デスメチル化化合物アルキル化剤によって
アルキル化する工程と、を含む請求項７に記載の方法。