EP1242394A1 - Neue 3-oxo-2,1-benzisoxazol-1(3h)-carboxamide zur behandlung von zns-erkrankungen - Google Patents

Neue 3-oxo-2,1-benzisoxazol-1(3h)-carboxamide zur behandlung von zns-erkrankungen

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Publication number
EP1242394A1
EP1242394A1 EP00983231A EP00983231A EP1242394A1 EP 1242394 A1 EP1242394 A1 EP 1242394A1 EP 00983231 A EP00983231 A EP 00983231A EP 00983231 A EP00983231 A EP 00983231A EP 1242394 A1 EP1242394 A1 EP 1242394A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
optionally
different
alkyl
general formula
oxygen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP00983231A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Toshiya Moriwaki
Chantal FÜRSTNER
Bernd Riedl
Jens-Kerim ERGÜDEN
Frank-Gerhard BÖSS
Bernard Schmidt
Franz-Josef Van Der Staay
Werner Schröder
Karl-Heinz Schlemmer
Nagahiro Yoshida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Bayer Healthcare AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG, Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer AG
Publication of EP1242394A1 publication Critical patent/EP1242394A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to new 3-oxo-2, l-benzisoxazole-l (3H) -carboxamides,
  • ACPH Acylpeptide hydrolase
  • WO-A-96/02537 discloses benzo-fused 5-membered heterocyclyl carboxamides for the treatment of diseases of the central nervous system.
  • the present invention now relates to compounds of the general formula (I) in which
  • R and R are the same or different and independent of each other
  • R 5 and R 6 are the same or different and represent hydrogen, (Cj-C) - alkyl, (C ⁇ -C) acyl, (C ⁇ -C) alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or di- (C i -C 4 ) - alkylaminocarbony 1,
  • R 3 and R 4 are the same or different and independent of each other
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R u and R 12 are identical or different and independently of one another have the meaning given for R 5 ,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form a saturated or partially unsaturated 3 to 10-membered, mono- or bicyclic heterocycle which optionally contains up to two further heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur, and if appropriate by radicals selected from the group (C 1 -C 4) alkyl, (C ⁇ -C 4) - alkoxy, hydroxy, halogen, COOR 13 or is substituted NR 14 R 15,
  • R 13 is hydrogen or (CC 4 ) alkyl
  • R 14 and R 15 are identical or different and independently of one another have the meaning given for R 5 ,
  • X represents oxygen or sulfur
  • Halogen in the context of the invention generally represents fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred. Fluorine and chlorine are particularly preferred.
  • (CrC 6 ) -alkyl or (Cj-C) -alkyl stand for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl. A straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred. A straight-chain or branched is particularly preferred
  • Alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms Alkyl radical with 1 to 3 carbon atoms.
  • (-C-C 6 ) - Alkoxy in the context of the invention is a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
  • a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
  • (C i -C) -perfluoroalky 1 stands for a perfluorinated straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms. Examples include: trifluoromethyl, pentafluoroethyl and heptafluoroisopropyl. Trifluoromethyl is preferred.
  • (C i -C) perfluoroalkoxy stands for a perfluorinated straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms. Examples include: trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy and heptafluoroisopropoxy. Trifluoromethoxy is preferred.
  • (C j -C 4 ) acyl or (-C-C) acyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched acyl radical having 1 to 4 or 1 to 3 carbon atoms. Examples include: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl and isobutyryl. Formyl, acetyl and propionyl are preferred.
  • (C 1 -C 4 ) - Alkoxycarbonyl in the context of the invention represents a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • mono- or di- (C 1 -C) -alkylaminocarbonyl represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has one straight-chain or branched or two identical or different straight-chain or branched alkyl substituents each having 1 to 4 Has carbon atoms.
  • Examples include: methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl, isopropylmethylaminocarbonyl, tert-butylaminocarbonyl and tert-butyl-methylaminocarbonyl.
  • a mono- or dialkylaminocarbonyl radical is preferred, the straight-chain or branched alkyl radical or the same or different straight-chain or branched alkyl radicals having 1 to 3 carbon atoms.
  • (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C -C) cycloalkyl represents a cycloalkyl radical having 3 to 8 or 3 to 6 carbon atoms. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclooctyl. Cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl are preferred.
  • (-C-C 8 ) - alkyl, (CC 6 ) - alkyl or (dC 4 ) - alkyl, the carbon chain of which may be interrupted by an oxygen or sulfur atom or by a radical NR 7 stands for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8, 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms, the carbon chain of which contains an oxygen or sulfur atom or a radical NR 7 as a further chain link.
  • a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms is preferred, the carbon chain of which contains an oxygen or sulfur atom or a radical NR 7 as a further chain link.
  • (C 3 -Cg) cycloalkyl or (C 4 -C 6 ) cycloalkyl, the carbon chain of which is optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom or by a radical NR represents a cycloalkyl radical having 3 to 8 or 4 to 6 carbon atoms, the carbon chain of which contains an oxygen or sulfur atom or a radical NR 10 as a further ring member.
  • a cycloalkyl radical having 4 to 6 carbon atoms is preferred, the carbon chain of which contains an oxygen or sulfur atom or a radical NR 10 as a further ring member.
  • a cycloalkyl radical with 4 to 6 carbon atoms is particularly preferred, the carbon chain of which contains an acid
  • Substance atom or a radical NR, 10 contains as a further ring member.
  • the saturated or partially unsaturated 3 to 10-membered, mono- or bicyclic heterocycle stands for a monocyclic or bicyclic ring with 3 to 10 ring atoms, which is bonded to the adjacent carbonyl / thiocarbonyl group via a nitrogen atom and contains up to two further heteroatoms and optionally one or more double or triple bonds.
  • the two rings can be linked spirocyclically, or the bridgehead atoms of the two rings are directly adjacent or separated by one or more ring atoms.
  • Examples include aziridin-1-yl, azidine-l-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolin-1-yl, piperidin-1-yl, 1,2,5, 6-tetrahydropyridin-l-yl, morpholine -4-yl, thiomorpholin-4-yl, hexa-hydroazepin-1-yl, 2,3-dihydro- (lH) -indol-1-yl, octahydroindol-1-yl, 8-aza-bicyclo- [3.2.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, Propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers and the diastereomers and their respective mixtures.
  • the racemic forms can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • R and R are the same or different and independent of each other
  • R 5 and R are identical or different and represent hydrogen, (C 1 -C 3) - alkyl, (C ⁇ -C3) -acyl, (Cj-C4) - alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or di (C ⁇ . -C 3 ) alkylaminocarbonyl,
  • R 3 and R 4 are the same or different and independent of each other
  • (-C-C 6 ) - alkyl the carbon chain of which is optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom or by a radical NR 7 and which is optionally selected one or more times by radicals from the Group (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (dC) - alkoxy, hydroxy, fluorine, chlorine or NR 8 R 9 is substituted,
  • (C -C 6 ) cycloalkyl the carbon chain of which is optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom or by a radical NR 10 and which is optionally selected one or more times by radicals selected from the group (C 1 -C 4 ) alkoxy, Hydroxy, fluorine, chlorine or NR n R 12 is substituted,
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are the same or different and are independently hydrogen, (C 1 -C 3 ) alkyl, (C ⁇ -C 3 ) acyl, (C ⁇ -C) - Alkoxycarbonyl, carbamoyl, mono- or di- (-C-C 3 ) alkylamino carbonyl,
  • R 3 and R 4 together with the nitrogen atom form a saturated or partially unsaturated 3- to 9-membered, mono- or bicyclic heterocycle, which may optionally have up to two further heteroatoms selected from the group
  • R 13 represents hydrogen, methyl or ethyl
  • R 14 and R 15 are identical or different and independently of one another are hydrogen, (dC 3 ) -alkyl, (C, -C 3 ) -acyl, (C, -C 4 ) - alkoxycarbonyl,
  • X represents oxygen or sulfur
  • R and R are the same or different and independent of each other
  • R and R are identical or different and represent hydrogen, methyl, formyl, acetyl or methoxycarbonyl,
  • R 3 and R 4 are the same or different and independent of each other
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 1 1 and R 12 are identical or different and independently of one another are hydrogen, methyl, formyl, acetyl or methoxycarbonyl,
  • R and R together with the nitrogen atom form a saturated or partially unsaturated 4- to 9-membered, mono- or bicyclic heterocycle, which optionally contains up to two further heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur, and optionally by
  • Radicals selected from the group consisting of methyl, methoxy, hydroxy, fluorine or NR 14 R 15 is substituted
  • R and R are identical or different and independently of one another are hydrogen, methyl, formyl, acetyl or methoxycarbonyl,
  • R and R are the same or different and independent of each other
  • R 3 and R 4 are the same or different and independent of each other
  • R and R together with the nitrogen atom form an azetidin-1-yl, pyrrolidine-l-yl, morpholin-4-yl or 3-azabicyclo [3.2.0] heptan-3-yl radical, and
  • R and R have the meaning given above and R 16 represents methyl or ethyl
  • R 1 and R 2 have the meaning given above
  • X represents oxygen or sulfur
  • 1, 2 or 3 means optionally in the presence of an inert solvent and a base to give compounds of the general formula (V)
  • R 1 , R 2 and X have the meaning given above,
  • R 3 and R 4 have the meaning given above
  • R 3 , R 4 and X have the meaning given above,
  • Customary organic solvents which do not change under the reaction conditions are suitable as solvents for the processes.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichloroethylene, trichlorethylene or chlorobenzene , Dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, hexamethylphosphoric triamide, acetonitrile, acetone or nitromethane.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether
  • hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene,
  • reducing agents for the process (II) -> (III) for example zinc, hydrogen in the presence of a catalyst, or hydrazine in the presence of a Catalyst such as Raney nickel or palladium can be used.
  • Suitable catalysts for the reduction with hydrogen are transition metals such as palladium, platinum or rhodium, preferably palladium.
  • Zinc is preferred for process (II) ⁇ (III).
  • Suitable acids for the process (II) - (III) are, for example, acetic acid or ammonium chloride. Ammonium chloride is preferred.
  • inorganic or organic bases can be used as bases for the processes according to the invention. These preferably include
  • Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, alkaline earth metal hydroxides such as barium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate or cesium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, or alkali metal or alkaline earth metal alcoholates such as sodium or potassium methanolate , Sodium or potassium ethanolate or potassium tert-butoxide, or organic
  • Amines ((C ⁇ . -C6) trialkyl amines) such as triethylamine, or heterocycles such as 1,4-
  • the base is used in an amount of 0.05 mol to 10 mol, preferably 1 mol to 3 mol, based on 1 mol of the compound of the formula (V).
  • the processes according to the invention are generally carried out in a temperature range from -20 ° C. to + 100 ° C., preferably from 0 ° C. to + 60 ° C.
  • the processes according to the invention are generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the processes under positive pressure or under slight negative pressure (for example in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the compounds of the general formulas (II), (IV) and (VI) are known or can be prepared by customary methods.
  • the new compounds show an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity.
  • ACPH acyl peptide hydrolase
  • ACPH acyl peptide hydrolase
  • They can be used alone or in combination with other drugs for the prophylaxis and / or treatment of diseases of the central nervous system. Examples include cognitive disorders such as Alzheimer's disease and other forms of dementia, as well as depression, schizophrenia and anxiety. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarction (apoplexia cerebri) such as stroke and cerebral ischemia.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of traumatic brain injury and for combating pain conditions.
  • Cognitive disorders in particular Alzheimer's disease or other forms of dementia.
  • rat brains are homogenized in 10-fold volume (w / v) 50 mM Tris HCl buffer, 1 mM EDTA, 100 mM NaCl, 0.1% BSA, 1 mM DDT, pH 7.2.
  • the protein concentration of the homogenate is adjusted to about 5 mg / ml by dilution with buffer.
  • the incubation batch (110 ⁇ l) contains 40 ⁇ l buffer, various test concentrations of the test substances to be tested in 10 ⁇ l buffer, 50 ⁇ l brain homogenate and 100 ⁇ M N-acetyl-methionyl-aminomethyl-coumarin as enzyme substrate. Before adding the substrate, the reaction mixture is preincubated for 30 min at room temperature.
  • the enzyme reaction is started by adding substrate. The reaction time is 30 minutes. The samples are then excited in the fluorimeter at 390 nm and determined quantitatively at 460 nm. The Id ö value is calculated from the enzyme activity in the presence of increasing concentrations of test substance in the test.
  • purified enzyme from the liver or other organs can also be used, as well as homogenates from other organs with ACPH activity, such as the liver or erythrocytes.
  • Suitable animal Models for this include, for example, passive or active avoidance behavior, classic or operant conditioning, spatial orientation tests, or object or subject recognition tests.
  • Morris test which is based on spatial memory, is recommended as a particularly suitable model (J. Neurosci. Methods 1984, 11, 47-60).
  • the Morris test records spatial orientation learning in rodents.
  • the test is ideal for evaluating the learning and memory-enhancing effects of substances.
  • rats or mice are trained to locate an invisible platform as the only way out of a water-filled swimming pool.
  • a proven method is to train the animals four times a day over a period of 5 days.
  • the test substances are tested on a daily basis at a defined time, e.g. 30 min before the first swimming attempt per day. Controls receive the corresponding
  • the learning performance of the animals is expressed in a training-related shortening of the swim distance between the starting position and the platform, and in a reduction in the swimming time until the platform is reached, i.e. the better the animal remembers the location of the platform, the shorter the distance covered and the faster the platform is reached.
  • the test is performed on cognitively impaired animals, such as old animals or animals with experimentally induced brain damage.
  • Rats with an entorhinal cortex lesion are an animal model for Alzheimer's disease.
  • the bilateral lesion of the entorhinal cortex is created by intracerebral injection of the excitotoxin ibotenic acid. It leads to a severe impairment of learning performance in the Morris test.
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.0001 to 90% by weight, preferably 0.0001 to 1.0% by weight, of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the to achieve the specified dosage range.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of the use of water as a diluent, organic solvents, if appropriate
  • Auxiliary solvents can be used.
  • the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Oxo-2,1-benzisoxazol-1(3H)-carboxamide, as Formel (I) in welcher R?1 und R2¿ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, (C¿1?-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C3)-Perfinoralkyl, (C1-C3)-Perfluoralkoxy oder einen Rest -NR?5R6¿ stehen, R?3 und R4¿ gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für (C¿1?-C8)-Alkyl stehen, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sanerstoff- oder Schwefelatom oder durch einen Rest NR?7¿ unterbrochen ist und das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C¿3?-C6)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder NR?8R9¿ substituiert ist, für (C¿3?-C8)-Cycloalkyl stehen, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch einen Rest NR?10¿ unterbrochen ist und das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C¿1?-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder NR?11R12¿ substituiert ist, oder R?3 und R4¿ gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 3-bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, und der gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C¿1?-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen, COOR?13¿ oder NR14R15 substituiert ist, und X für Sauerstoff oder Schwefel steht, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervenystems, insbesondere kognitiven Störungen wie der Alzheimerschen Krankheit und anderen Demenzformen, cerebralem Infarkt, Schädel-Him-Trauma sowie Schmerz.

Description

Neue 3-Oxo-2,l-benzisoxazol-l(3H)-carboxamide zur Behandlung von ZNS- Erkrankungen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Oxo-2,l-benzisoxazol-l(3H)-carboxamide,
Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems, insbesondere kognitiven Störungen wie der Alzheimerschen Krankheit und anderen Demenzformen, cerebralem Infarkt, Schädel-Hirn-Trauma sowie Schmerz.
Acylpeptid-Hydrolase (ACPH) ist eine Serinprotease, die N-acetylierte Aminosäuren von Peptiden abspaltet. Eine Funktion von ACPH ist der Abbau von N-acetylierten Hormonen und Neuropeptiden. ACPH wird durch niedrige Konzentrationen von Di- isopropyl-Fluorophosphat (DFP) inhibiert (WO-A-99/52516). Untersuchungen im sogenannten Morris-Test, einem Tiermodell für Lernen und Gedächtnis, ergaben, dass DFP eine fördernde Wirkung auf Lern- und Gedächtnisprozesse hat (J Pharmacol. Exp. Ther. 1996, 278, 697-708). Die Verwendung von ACPH-Inhibito- ren zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit und zur Verbesserung der kogni- tiven Leistung wurde zuvor beschrieben ( WO-A-99/52516).
Die WO-A-96/02537 offenbart benzokondensierte 5-gliedrige Heterocyclyl-Carb- oxamide zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Die Synthese sowie die antimikrobielle und antileukämische Wirkung von 1-(1-
Mono-alkylamino-carbonyl)-2,l-benzisoxazol-3(lH)-onen ist beschrieben (J Med. Chem. 1984, 27, 1212-1215).
Die vorliegende Erfindung betrifft nun Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Halogen, (Cι-C6)- Alkyl, (d-C6)- Alkoxy, (Cι-C3)-Perfluor- alkyl, (Cι-C )-Perfluoralkoxy oder einen Rest -NR 5r R> 6 stehen,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Cj-C )- Alkyl, (Cι-C )-Acyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di- (C i -C4)- Alkylaminocarbony 1 stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für (Cj-C8)- Alkyl stehen, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch einen Rest NR7 unterbrochen ist und das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C3-C6)-Cycloalkyl, (C C4)- Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder NR8R9 substituiert ist,
für (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch einen Rest NR10 unterbrochen ist und das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der
1 1 1 9
Gruppe (Cj-C4)- Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder NR R substituiert ist, woπn
R7, R8, R9, R10, Ru und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander die für R5 genannte Bedeutung haben,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 3- bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, und der gegebenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, (Cι-C4)- Alkoxy, Hydroxy, Halogen, COOR13 oder NR14R15 substituiert ist,
worin
R13 Wasserstoff oder (C C4)-Alkyl bedeutet, und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander die für R5 genannte Bedeutung haben,
und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
sowie deren Salze.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor. (CrC6)-Alkyl oder (Cj-C )- Alkyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(Cι-C6)- Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C i -C )-Perfluoralky 1 steht im Rahmen der Erfindung für einen perfluorierten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielweise seien genannt: Trifluormethyl, Pentafluorethyl und Heptafluorisopropyl. Bevorzugt ist Trifluormethyl.
(C i -C )-Perfluoralkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen perfluorierten geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielweise seien genannt: Trifluormethoxy, Pentafluorethoxy und Heptafluorisopropoxy. Bevorzugt ist Trifluormethoxy.
(Cj-C4)-Acyl oder (Cι-C )-Acyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 4 bzw. 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl und iso-Butyryl. Bevorzugt sind Formyl, Acetyl und Propionyl.
(C ι -C4)- Alkoxycarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonyhest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxy- carbonyl und tert.-Butoxycarbonyl.
Mono- oder Di-(Cι-C )-Alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen geradkettigen oder verzweigten bzw. zwei gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Diethyl- aminocarbonyl, n-Propyl-aminocarbonyl, Isopropylmethylaminocarbonyl, tert- Butylaminocarbonyl und tert.-Butyl-methylaminocarbonyl. Bevorzugt ist ein Mono- oder Dialkylaminocarbonyl-Rest, dessen geradkettiger oder verzweigter Alkylrest bzw. dessen gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen.
(C3-C8)-Cycloalkyl oder (C -C )-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 bzw. 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(Cι-C8)- Alkyl, (C C6)- Alkyl oder (d-C4)- Alkyl, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch einen Rest NR7 unterbrochen ist, steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dessen Kohlenstoffkette ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest NR7 als weiteres Kettenglied enthält. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, dessen Kohlenstoffkette ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest NR7 als weiteres Kettenglied enthält. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, dessen Kohlenstoffkette ein Sauerstoffatom als weiteres Kettenglied enthält. (C3-Cg)-Cycloalkyl oder (C4-C6)-Cycloalkyl, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch einen Rest NR unterbrochen ist, steht im Rahmen der Erfindung für einen Cycloalkylrest mit 3 bis 8 bzw. 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, dessen Kohlenstoffkette ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest NR10 als weiteres Ringglied enthält. Bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, dessen Kohlenstoffkette ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder einen Rest NR10 als weiteres Ringglied enthält. Besonders bevorzugt ist ein Cycloalkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, dessen Kohlenstoffkette ein Sauer-
Stoffatom oder einen Rest NR , 10 als weiteres Ringglied enthält.
Der gesättigte oder teilweise ungesättigte 3- bis 10-gliedrige, mono- oder bicyclische Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen oder bicyc- lischen Ring mit 3 bis 10 Ringatomen, der über ein Stickstoffatom an die benachbarte Carbonyl-/Thiocarbonylgruppe angebunden ist und bis zu zwei weitere Hetero- atome sowie gegebenenfalls eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen enthält. Im Falle des Bicyclus können die beiden Ringe spirocyclisch verknüpft sein, oder die Brückenkopfatome der beiden Ringe sind direkt benachbart oder über ein bis mehrere Ringatome getrennt. Beispielsweise seien genannt Aziridin-1-yl, Azeti- din-l-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, 1,2,5, 6-Tetrahydropyridin-l- yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, Hexa-hydroazepin-1-yl, 2,3-Dihydro-(lH)- indol-1-yl, Octahydroindol-1-yl, 8-Aza-bicyclo-[3.2.1]octan-8-yl, 3-Aza-bicyclo- [3.2.1]octan-3-yl, 3-Aza-bicyclo[3.2.0]heptan-3-yl, 3,8-Diaza-l-oxa-bicyclo[4.3.0]- nonan-8-yl, Azacyclodecen-1-yl. Bevorzugt sind Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 3- Aza-bicyclo[3.2.0]heptan-3-yl und Morpholin-4-yl.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Sub- stitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (C C4)- Alkyl, (Cι-C4)- Alkoxy, Triflu- ormethyl, Trifluormethoxy oder einen Rest -NR 5r R> 6 stehen,
wonn
R5 und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C3)- Alkyl, (Cι-C3)-Acyl, (Cj-C4)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di- (Cι.-C3)-Alkylaminocarbonyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für (Cι-C6)- Alkyl stehen, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch einen Rest NR7 unterbrochen ist und das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C3-C6)-Cycloalkyl, (d-C )- Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder NR8R9 substituiert ist,
für (C -C6)-Cycloalkyl stehen, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch einen Rest NR10 unterbrochen ist und das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C4)- Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder NRnR12 substituiert ist,
worin
R7, R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C3)- Alkyl, (Cι-C3)-Acyl, (Cι-C )- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C3)-Alkylamino- carbonyl bedeuten,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 3- bis 9-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus der
Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, und der gegebenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cj-C3)- Alkyl, (C1-C3)- Alkoxy, Hydroxy, Fluor, COOR13 oder NR14R15 substituiert ist,
worin
R13 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (d-C3)-Alkyl, (C,-C3)-Acyl, (C,-C4)- Alkoxycarbonyl,
Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C )-Alkylaminocarbonyl bedeuten, und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht,
sowie deren Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluor- methyl, Trifluormethoxy oder einen Rest -NR 5r R, 6 stehen,
woπn
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl, Formyl, Acetyl oder Methoxycarbonyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für (Cj-C4)- Alkyl stehen, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen ist und das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy, Fluor, Chlor oder NR8R9 substituiert ist,
für (C -C6)-Cycloalkyl stehen, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch einen Rest NR10 unterbrochen ist und das ge- gebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hy- droxy, Methoxy, Fluor, Chlor oder NR R substituiert ist,
worin
R7, R8, R9, R10, R1 1 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Formyl, Acetyl oder Methoxy- carbonyl bedeuten,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 9-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus der Grup- pe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, und der gegebenfalls durch
Reste ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Methoxy, Hydroxy, Fluor oder NR14R15 substituiert ist,
woπn
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Formyl, Acetyl oder Methoxycarbonyl bedeuten,
und
X für Sauerstoff steht,
sowie deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher
1 "?
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Amino stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Methyl oder für Ethyl stehen, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Azetidin-1-yl-, Pyrroli- din-l-yl-, Morpholin-4-yl- oder 3-Azabicyclo[3.2.0]heptan-3-yl-Rest bilden, und
X für Sauerstoff steht,
sowie deren Salze.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben und R 16 für Methyl oder Ethyl steht,
mit einem Reduktionsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure und gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
umsetzt,
in welcher
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
[A] anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV),
(Cl2C=X)q (IV),
in welcher
X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und
1, 2 oder 3 bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R1, R2 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
die abschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase zu Verbindungen der allgemeinen For- mel (I) umgesetzt werden.
Alternativ können Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch dadurch erhalten werden, dass man
[B] zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
in welcher
R3, R4 und X die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
die dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) gegebenenfalls in
Gegenwart einer Hilfsbase zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden.
Als Lösemittel für die Verfahren eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether wie Diethyl- ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlor- ethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, Pyridin, Dimethylsulf- oxid, N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Acetonitril, Ace- ton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Für das Verfahren (II) — » (III) eignet sich auch Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit einem der genannten organischen Lösemittel. Bevorzugt für dieses Verfahren ist ein Gemisch von Diethylether und Wasser. Für die Verfahren (III) — (V) und (V) — > (I) sind bevorzugt Dichlormethan und Trichlormethan. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan.
Als Reduktionsmittel für das Verfahren (II) — > (III) können zum Beispiel Zink, Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, oder Hydrazin in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel oder Palladium eingesetzt werden. Als Katalysatoren für die Reduktion mit Wasserstoff eignen sich Übergangsmetalle wie zum Beispiel Palladium, Platin oder Rhodium, bevorzugt Palladium. Bevorzugt für das Verfahren (II) → (III) ist Zink.
Als Säuren für das Verfahren (II) - (III) eignen sich zum Beispiel Essigsäure oder Ammoniumchlorid. Bevorzugt ist Ammoniumchlorid.
Als Basen für die erfindungsgemäßen Verfahren können im allgemeinen anorga- nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise
Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalka- lihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcar- bonat, Kaliumcarbonat oder Cäsium-carbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcar- bonat, oder Alkali- oder Erdalkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kalium-Methano- lat, Natrium- oder Kalium-Ethanolat oder Kalium-tert.-Butylat, oder organische
Amine ((Cι.-C6)-Trialkyl-Amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-
Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU),
Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist für das Verfahren (V) - (I) Triethylamin.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevorzugt von 1 Mol bis 3 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (V) ein.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperatur- bereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt von 0°C bis +60°C, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, die Verfahren bei Überdruck oder bei leichtem Unterdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (IV) und (VI) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Überraschenderweise zeigen die neuen Verbindungen ein nicht vorhersehbares, wert- volles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie zeichnen sich als hochwirksame Inhibitoren der Acylpeptid-Hydrolase (ACPH) aus. Sie können allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems. Beispielsweise seien genannt kognitive Störungen wie die Alzhei- mersche Krankheit und andere Demenzformen, sowie Depression, Schizophrenie und Angst. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall und cerebraler Ischämien. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Schädel-Hirn-Trauma und zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Bevorzugt ist ihre Verwendung zur Behandlung von kognitiven Störungen, insbesondere der Alzheimerschen Krankheit oder anderer Demenzformen.
Ebenso bevorzugt ist ihre Verwendung zur Behandlung von cerebralen Infarktgeschehen, Schädel-Hirn-Trauma und Schmerz.
In vitro Bestimmung der Inhibition von ACPH
Im Standardversuch werden Rattenhirne im 10-fachen Volumen (w/v) 50 mM Tris HCl-Puffer, 1 mM EDTA, 100 mM NaCl, 0,1 % BSA, 1 mM DDT, pH 7,2, homogenisiert. Die Proteinkonzentration des Homogenats wird durch Verdünnung mit Puffer auf etwa 5 mg/ml eingestellt. Der Inkubationsansatz (110 μl) enthält 40 μl Puffer, verschiedene Testkonzentrationen der zu testenden Prüfsubstanzen in 10 μl Puffer, 50 μl Hirnhomogenat und 100 μM N-Acetyl-methionyl-aminomethylcouma- rin als Enzymsubstrat. Vor Zugabe des Substrats wird das Reaktionsgemisch für 30 min bei Raumtemperatur vorinkubiert. Die Enzymreaktion wird durch Substratzugabe gestartet. Die Reaktionszeit beträgt 30 min. Danach werden die Proben im Fluo- rimeter bei 390 nm angeregt und bei 460 nm quantitativ bestimmt. Aus der Enzymaktivität in Gegenwart steigender Konzentrationen an Prüfsubstanz im Test wird der Idö-Wert errechnet. Zur Messung der ACPH- Aktivität kann auch gereinigtes Enzym aus Leber oder anderen Organen verwendet werden sowie Homogenate anderer Organen mit ACPH- Aktivität, wie Leber oder Erythrozyten.
Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen in der folgenden Tabelle 1 beispielhaft aufgeführt:
Tabelle 1
Die Wirksamkeit der so identifizierten Substanzen bei der Behandlung und Prävention kognitiver Störungen wird mit Hilfe von bekannten Standard-Tiermodellen für Lernen und Gedächtnis belegt (vgl. z.B. ' Alzheimer 's Disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics Iqbal et al, ed.; 1997, John Wiley, S. 781-786). Geeignete Tier- modelle hierfür sind z.B. das passive oder aktive Vermeidungsverhalten, die klassische oder operante Konditionierung, räumliche Orientierungstests, oder Objekt- bzw. Subjekt- Wiedererkennungstests. Als besonders geeignetes Modell wird der sogenannte Morris-Test empfohlen, welcher auf dem räumlichen Gedächtnis beruht (J. Neurosci. Methods 1984, 11, 47-60).
Morris-Test:
Mit dem Morris-Test wird räumliches Orientierungslernen bei Nagern erfasst. Der Test eignet sich hervorragend zur Bewertung der lern- und gedächtnisfordernden Wirkung von Substanzen. In diesem Test werden Ratten bzw. Mäuse trainiert, eine für sie unsichtbare Plattform als einzige Auswegmöglichkeit aus einem wassergefüllten Schwimmbecken zu lokalisieren. Eine bewährte Methode ist es, die Tiere viermal pro Tag über den Zeitraum von 5 Tagen zu trainieren. Die Prüfsubstanzen werden dabei versuchstäglich zu einem definierten Zeitpunkt, z.B. 30 min vor dem ersten Schwimmversuch pro Tag, verabreicht. Kontrollen erhalten das entsprechende
Vehikel. Die Lernleistung der Tiere drückt sich in einer trainingsbedingten Verkürzung der geschwommenen Strecke zwischen Startposition und Plattform aus, sowie in einer Reduktion der Schwimmzeit bis zum Erreichen der Plattform, d.h. je besser sich das Tier an die Lokalisation der Plattform erinnert, desto kürzer wird die zurück- gelegte Strecke und desto schneller wird die Plattform erreicht. Der Test wird mit kognitiv beeinträchtigten Tieren, wie alten Tieren oder Tieren mit einem experimentell induzierten Hirnschaden durchgeführt.
Ratten mit einer Läsion des Entorhinalcortex sind ein Tiermodell für die Alzheimer- sehe Erkrankung. Die bilaterale Läsion des Entorhinalcortex wird durch die intrazerebrale Injektion des Exzitotoxins ibotensäure erzeugt. Sie führt zu einer starken Beeinträchtigung der Lernleistung im Morris-Test.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,0001 bis 90 Gew.-%, bevorzugt 0,0001 bis 1,0 Gew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als
Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,00001 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,0001 bis 1 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vor- genannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Abkürzungen:
EI Elektronenstoß-Ionisation
DCI direkte chemische Ionisation
LCMS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
Man legt 60 g (331 mmol) 2-Nitrobenzoesäuremethylester in 600 ml Diethylether und 840 ml Wasser unter Rühren vor. Nun versetzt man mit 35,97 g (672 mmol) Ammoniumchlorid. Zu dem so erhaltenen 2-Phasengemisch wird nun Zink (90,1 g, 1,378 mol) über 5 min. zugegeben. Man rührt 20 min. bei Raumtemperatur nach, filtert vom ungelösten Zink ab und wäscht mit Ether nach. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden so oft mit 1 N NaOH-Lösung extrahiert, bis diese farblos bleibt. Die vereinigten NaOH-Phasen werden mit 1 N HCl auf pH 6 gestellt. Dabei fällt ein amorpher Feststoff aus. Der Feststoff wird abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Ausbeute: 46,7 g (77,8 % d. Th.)
MS (DCI): 153 (M + NH4 +: 100 %)
1H-NMR (DMSO, TMS): δ 11,85 (br, 1 H), 7,7 - 7,88 (m, 2 H), 7,2 - 7,4 (m, 2 H)
Analog der Vorschrift von Beispiel I wurden alle in Tabelle 2 aufgeführten Ver- bindungen synthetisiert.
Tabelle 2
Herstellbeispiele
Beispiel 1
Eine Lösung von 200 mg (1,18 mmol) von Verbindung aus Beispiel II und 457 mg
(3,54 mmol) Ethyldiisopropylamin in 2,5 ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei RT vorgelegt und mit 165 mg (81,24 mmol) 1-Pyrrolidincarbonylchlorid (J Am. Chem. Soc. 1951, 73, 1214) versetzt. Nach 16 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Wasser hydrolysiert, mit Ether extrahiert, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Chromatographie an Kieselgel mit
Petrolether zu Essigester 4 : 1 liefert das Produkt. Ausbeute: 227 mg (72 % d. Th.) MS (DCI): 283 [M + NH4 +: 100 %] Η-NMR (DMSO, TMS): δ 7,95 (d, j = 8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2 Hz), 7,48 (dd, J = 8 Hz, J = 2 Hz, 1 H), 3,55 - 3,7 (m, 4 H), 1,85 - 1,95 (m, 2 H).
In analoger Weise wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Beispielverbindungen hergestellt:
Tabelle 3

Claims

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Halogen, (d -C6)- Alkyl, (Cι-C6)- Alkoxy, (C,-C3)- Perfluoralkyl, (Cι-C3)-Perfluoralkoxy oder einen Rest -NR5R6 stehen,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (Ct-C )- Alkyl, (Cι-C4)-Acyl, (Cι-C )-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C4)-Alkylaminocarbonyl stehen,
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für (Cι-Q)-Alkyl stehen, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch einen Rest NR7 unterbrochen ist und das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cj-C4)-
Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder NR R substituiert ist, für (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch einen Rest NR10 unterbrochen ist und das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cj-C )- Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder NR1 *R12 substituiert ist,
worin
R7, R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unab- hängig voneinander die für R5 genannte Bedeutung haben,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder teil- weise ungesättigten 3- bis 10-gliedrigen, mono- oder bicyclischen
Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, und der gegebenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C )-Alkyl, (C,-C4)- Alkoxy, Hydroxy, Halogen, COOR13 oder NR14R15 substituiert ist,
woπn
R13 Wasserstoff oder (Cι-C4)- Alkyl bedeutet, und
R14 und R15 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander die für R , 5 genannte Bedeutung haben,
und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht, sowie deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
wobei
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, (d-C4)- Alkyl, (d-C4)- Alkoxy,
Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder einen Rest -NR 5n R6 stehen,
woπn
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C3)-
Alkyl, (Cι-C3)-Acyl, (Cι-C )- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C3)-Alkylaminocarbonyl stehen,
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für (Cι-Cö)-Alkyl stehen, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch einen Rest NR7 unterbrochen ist und das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (C3-C6)-Cycloalkyl, (Cj-C4)- Alkoxy, Hydroxy, Fluor, Chlor oder NR8R9 substituiert ist,
für (C -C6)-Cycloalkyl stehen, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch einen Rest NR10 unterbrochen ist und das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cι-C )- Alkoxy, Hydroxy, Fluor,
Chlor oder NRπR12 substituiert ist, worin
R7, R8, R9, R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, (Cj-C )- Alkyl, (Cι-C3)-Acyl, (Cι-C4)- Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(d-C3)- Alkylaminocarbonyl bedeuten,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 3- bis 9-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Hete- rocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel ent- hält, und der gegebenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe (Cj-
C3)-Alkyl, (C C3)-Alkoxy, Hydroxy, Fluor, COOR13 oder NR14R15 substituiert ist.
woπn
R13 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, und
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
Wasserstoff, (Cι-C3)- Alkyl, (C,-C3)-Acyl, (d-C4)-Alkoxy- carbonyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(Cι-C3)-Alkylamino- carbonyl bedeuten,
und
X für Sauerstoff oder Schwefel steht, sowie deren Salze.
3. Verbindungen nach Anspruch 1,
wobei
1 7 •
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Tri- fluormethyl, Trifluormethoxy oder einen Rest NR 5r R>6 stehen,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl, Formyl, Acetyl oder Methoxycarbonyl stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für (C]-C )- Alkyl stehen, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoff-atom unterbrochen ist und das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy, Fluor, Chlor oder NR8R9 substituiert ist,
für (C -C6)-Cycloalkyl stehen, dessen Kohlenstoffkette gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder durch einen Rest NR10 unterbrochen ist und das gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Methoxy, Fluor, Chlor oder NRUR12 substituiert ist,
worin R7, R8, R9, R10, R1 1 und R12 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Formyl, Acetyl oder Methoxycarbonyl bedeuten,
oder
R und R gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder teilweise ungesättigten 4- bis 9-gliedrigen, mono- oder bicyclischen Hete- rocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthält, und der gegebenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Methyl, Methoxy, Hydroxy, Fluor oder NR14R15 substituiert ist,
woπn
R und R gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Formyl, Acetyl oder Methoxycarbonyl bedeuten,
und
X für Sauerstoff steht,
sowie deren Salze.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 ,
wobei
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Amino stehen,
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander
für Methyl oder für Ethyl stehen, das gegebenenfalls durch Chlor substituiert ist,
oder
R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Azetidin-1-yl-, Pyrroli- din-l-yl-, Morpholin-4-yl- oder 3-Aza-bicyclo[3.2.0]heptan-3-yl-Rest bilden,
und
X für S auersto ff steht,
sowie deren Salze.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
in welcher R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R16 für Methyl oder Ethyl steht,
mit einem Reduktionsmittel gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure und gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
umsetzt.
in welcher
1 9
R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
und
[A] anschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV),
(Cl2C=X)q (IV),
in welcher
X für Sauerstoff oder Schwefel steht, und
1 , 2 oder 3 bedeutet,
gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und einer Base zu Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
in welcher
R , R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
die abschließend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
in welcher
R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden,
oder
[B] zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel (VI) gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und einer Base mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) zu Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher
R3, R4 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
die dann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) um- gesetzt werden.
6. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 4.
8. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Zentralen Nervensystems.
9. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kognitiven Störungen, insbesondere der Alzheimerschen Krankheit oder anderer Demenzformen.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von cerebralen Infarktgeschehen, Schädel-Hirn-Trauma und Schmerz.
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