EP1196173A2 - Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-derivate und ihre verwendung zur prophylaxe und/oder behandlung von anämien - Google Patents
Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-derivate und ihre verwendung zur prophylaxe und/oder behandlung von anämienInfo
- Publication number
- EP1196173A2 EP1196173A2 EP00947850A EP00947850A EP1196173A2 EP 1196173 A2 EP1196173 A2 EP 1196173A2 EP 00947850 A EP00947850 A EP 00947850A EP 00947850 A EP00947850 A EP 00947850A EP 1196173 A2 EP1196173 A2 EP 1196173A2
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- radical
- anemia
- different
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- MTHQRQJOZOPAJI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)-6-methyl-3,4-dihydrothiadiazine 1-oxide Chemical class O=S1C(C)=CCNN1N1C2=CC=CC=C2CCC1 MTHQRQJOZOPAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 nitro, hydroxy, carboxy Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 claims description 24
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 claims description 24
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 claims description 24
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical class [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 206010058116 Nephrogenic anaemia Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 3
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000003013 erythroid precursor cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 208000015710 Iron-Deficiency Anemia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N benzidine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C=C1 HFACYLZERDEVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N (1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethene Chemical group ClC=CCl KFUSEUYYWQURPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVBKWAUZJXIHPA-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-[1-(thiophene-2-carbonyl)-3,4-dihydro-2h-quinolin-6-yl]-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-one Chemical compound CC1SC(=O)NN=C1C1=CC=C(N(CCC2)C(=O)C=3SC=CC=3)C2=C1 MVBKWAUZJXIHPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036581 Haemorrhagic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031856 Haemosiderosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 101001033279 Homo sapiens Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 206010060374 Hydraemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000000567 anti-anemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 208000036654 deficiency anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 108010002601 epoetin beta Proteins 0.000 description 1
- 229960004579 epoetin beta Drugs 0.000 description 1
- 210000000267 erythroid cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019754 hemorrhagic gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- 102000055276 human IL3 Human genes 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940082629 iron antianemic preparations Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical class CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000002988 nephrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.C1CCOC1 QNXIYXGRPXRGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Definitions
- the present invention relates to the field of erythropoiesis.
- the present invention relates to the use of tetrahydroquinolinyl-6-methyldi- hydrothiadiazinones for the prophylaxis and / or treatment of anemias.
- new tetrahydroquinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon derivatives and their preparation are described.
- Anemia also known as anemia, is characterized by a decrease in the number of erythrocytes, hemoglobin concentration and / or hematocrit below the age-appropriate and gender-specific reference values. However, the reduction in one of these parameters is only a sign of anemia if the blood volume is normal, but not in the case of acute, severe blood loss, desiccation (pseudopolyglobulia) or hydremia (pseudoanemia).
- Blood among other things, characterized by disturbance of oxygen-dependent metabolic and organ functions; with acute development (e.g. due to blood loss), symptoms of shock may appear, and with chronic development there is often a slowly progressive course with decreased performance, fatigue, dyspnoea and tachycardia.
- anemia can be classified or classified according to the morphology and hemoglobin content of the erythrocytes or according to the etiology (eg post-hemorrhagic anemia, gestational anemia, tumor anemia, infectious anemia or deficiency anemia). Furthermore, a classification of the various forms of anaenue according to their pathogenesis is taken into account Possible causes are possible, for example in anemia due to excessive blood loss (e.g. acute or chronic bleeding anemia), anemia due to reduced or ineffective erythropoiesis (e.g. iron deficiency anemia, nephrogenic anemia or myelopathic anemia) or anemia due to excessive erythrocyte breakdown (so-called hemolytic anemia)
- iron preparations are generally used, which are administered either orally or parenterally.
- oral administration gastrointestinal disorders are observed as a side effect.
- Simultaneous administration of antacids to treat gastrointestinal disorders affects iron absorption.
- the absorption of iron from the intestinal tract is anyway only very limited due to the ability of the mucosa to make it difficult for iron to pass through.
- the dose administered orally must not be chosen too high, since otherwise signs of intoxication can occur, in the worst case even hemorrhagic gastroenteritis with shock symptoms and death.
- parenteral iron therapy which also proves difficult due to the low iron binding capacity of the plasma, it can lead to nausea, vomiting, heart and headache, a feeling of heat and a sharp drop in blood pressure with collapse, and also to the deposition of iron in the reticuloendothelium (especially when overdosed). Hemosiderosis) come; the walls of the vessels are damaged by the intravenous injection; thrombophlebitis and thrombosis must also be expected.
- rhEPO erythropoietin
- Rh EPO is also used to increase the body's own blood cells in order to reduce the need for foreign blood transfusions.
- EPO Erythropoietin
- EPO Erythropoiesis
- EPO stimulates the proliferation and maturation of the erythroid progenitor cells.
- rh EPO is not available orally and must therefore be administered intraperitoneally (ip), intravenously (iv) or subcutaneously (sc), which limits its use to the therapy of severe anemia (Kai-Uwe Eckardt, “Erythropoietin: career one Hormons ", Academics ⁇ Arlingtonblatt 95, Issue 6 of February 6, 1998 (41), pages A-285 to A-290; Red List 1998, Editio Cantor Verlag fürtechnik, see” Epoetin alfa "and” Epoetin beta " ).
- Various quinolylthiadiazin-2-one-3-carboxylates with cardiovascular activity are known from the publications EP 721 950, DE 42 30 755 and DE 43 38 948.
- the object of the present invention is now to find substances which are particularly suitable for the more efficient treatment of anemias and thereby avoid the disadvantages of the therapeutic methods for anemia known from the prior art.
- Another object of the present invention is to provide new compounds for the above-mentioned purpose and a method for their use
- A, D and E are the same or different and stand for hydrogen, halogen, trifluoromethyl, hydroxy or for (C, -C ft ) alkyl or for (C, -C 6 ) alkoxy
- R 1 and R 2 are identical or different and stand for hydrogen or for (C, -C 6 ) -alkyl, in particular for (C, -C 4 ) -alkyl,
- R 3 represents a radical of the formula - (X) a -R 4 , in which
- X represents CO or SO 2
- a represents a number 0 or 1
- R 4 is (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or (C 6 -C 10 ) aryl or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle having up to 3 ring heteroatoms from the series S, N and / or O, where the ring systems listed here, if appropriate up to 3 times, identical or different, by substituents selected from the group consisting of: halogen, trifluoromethyl, nitro, hydroxy, carboxy, (C, -C 6 ) alkyl, (C, -C 6 ) alkoxy and (C, -C 6 ) alkoxycarbonyl may be substituted,
- R 4 is (C, -C 8 ) -alkyl, which may be replaced by (C 6 -C, 0 ) -aryl, phenoxy, benzyloxy or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 ring heteroatoms from the S series , N and / or O is substituted, the ring systems listed here optionally up to 4 times, identical or different, by substituents. selected from the group halogen, nitro, trifluoromethyl, cyano.
- Carboxyl, hydroxy, trifluoromethoxy, (C, -C ( ,) - Alkylthio, (C, -C 6 ) alkoxy and (C, -C 6 ) alkoxycarbonyl may be substituted,
- R 4 is a radical of the formula -CO-NR 5 R 6
- R 5 and R 6 are the same or different and are hydrogen or (C, -C fi ) -
- Is alkyl which is optionally substituted by (C 6 -C 10 ) aryl, which in turn can be mono- or disubstituted, identically or differently, by halogen or (C, -C 6 ) alkyl, or (C 6 - C 10 ) aryl, which may be mono- to triple, the same or different, substituted by halogen, nitro, cyano, (C, -C 6 ) alkyl, (C, -C 6 ) alkoxy or hydroxy,
- the compounds used according to the invention can be in stereoisomeric forms which are either like image and mirror image (enantiomers) or which are not like image and mirror image
- Diastereomers behave, exist.
- the invention relates both to the enantiomers or diastereomers and to their respective mixtures.
- the racemoforms like the diastereomers, can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
- Physiologically acceptable salts of the compounds used according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
- Salts which can also be mentioned are salts with customary bases, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine , N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or methylpiperidine.
- alkali metal salts for example sodium or potassium salts
- alkaline earth metal salts for example calcium or magnesium salts
- ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, procaine, dibenzylamine , N-methylmorpholine, dihydroabietylamine, 1-ephenamine or
- Cycloalkyl stands for cyclopropyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cycloheptyl or cyclooctyl. The following may preferably be mentioned: cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
- 0 ) aryl generally represents an aromatic radical having 6 to 10
- aryl radicals are phenyl and naphthyl.
- (C, -C 8 ) -alkyl, (C, -C ft ) -alkyl or (C r C 4 ) -alkyl represent a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 8, 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
- a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
- a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
- (C r C 6 ) alkoxy represents a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6
- Carbon atoms examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy. Isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
- a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
- a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
- Alkoxycarbonyl stands for a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical with 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl. A straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
- a straight-chain or branched alkoxycarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
- (C r ) -Alkyrthio stands for a straight-chain or branched alkylthio radical with 1 to 6 carbon atoms. Examples include: methylthio, ethylthio,
- a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms is preferred.
- a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 3 carbon atoms is particularly preferred.
- Row S, O and / or N stands for example for pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl or imidazolyl. Pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, furyl and thienyl are preferred.
- A, D and E are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxyl or (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -alkoxy,
- R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen, methyl or ethyl
- R 3 represents a radical of the formula - (X) a -R 4 ,
- X represents CO or SO 2
- a represents a number 0 or 1
- R 4 means cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cyclohepyl or phenyl, phenoxy, benzyloxy, naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl, furyl, imidazolyl or pyrryl, which may be up to 3 times the same or different
- Substituents selected from the group of fluorine, chlorine, bromine, (C, - C 4) may be alkyl, (C, -C 4) alkoxy and hydroxy,
- R 4 is (C, -C 6 ) alkyl, optionally by phenyl, phenoxy. Naphthyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, thienyl or furyl, which in turn is optionally up to 4-fold, identical or different, by substituents selected from the group fluorine, chlorine, bromine, nitro, trifluoromethyl, cyano, trifluoromethoxy, hydroxy, (C r C 4 ) alkoxy and (C, -C 4 ) alkyl may be substituted. or
- R 4 represents a radical of the formula -CO-NR'R 6 ,
- R 5 and R 6 are the same or different and denote hydrogen or denote (C, -C 4 ) alkyl which is optionally substituted by phenyl or fluorine or
- naphthyl or phenyl which are optionally up to 2-fold, identical or different, substituted by fluorine, chlorine or (C 3 -C 3 ) alkyl,
- the compounds of the general formula (I) are particularly preferably used for the prophylaxis and / or treatment of anemias,
- A, D and E are the same or different and represent hydrogen, fluorine, chlorine or (C, -C 3 ) -alkyl,
- R 1 and R 2 are the same or different and represent hydrogen or methyl
- R ' represents a radical of the formula - (X) a -R 4 ,
- X stands for CO or SO-, a number means 0 or 1
- R 4 represents cycloalkyl or cyclohexyl or
- Phenyl or pyridyl means, optionally up to 2 times, identical or different, by substituents selected from the group fluorine, chlorine, bromine, (C, -C 3 ) alkyl and (C, -C 4 ) alkoxy, can be substituted
- R 4 is (C, -C 4 ) alkyl, which is optionally substituted by phenyl, pyridyl, pyrimidyl or pyridazinyl, which may be up to
- R 4 represents a radical of the formula -CO-NR 5 R °
- R 3 and R 6 are the same or different and are hydrogen or
- (C, -C 3 ) alkyl which is optionally substituted by phenyl or fluorine, or Are phenyl or naphthyl, which are optionally substituted once or twice, identically or differently, by fluorine, chlorine or methyl,
- the present invention also relates to new compounds of the general formula (I)
- A, D, E and R 1 represent hydrogen
- R 2 represents methyl
- R 3 represents a radical of the formula -XR 4 ,
- X stands for CO or S0 2 ,
- R 4 denotes an optionally mono- or polysubstituted (C, -) - cycloalkyl radical, in particular an optionally substituted cyclopropyl or cyclohexyl radical, or for an optionally substituted aromatic radical, in particular phenyl or naphthyl, or for an optionally mono- or polysubstituted benzyl radical stands for an optionally mono- or polysubstituted phenoxy or benzyloxy radical
- R 4 represents a (C, -C 3 ) alkyl radical, which is optionally substituted by (C 6 -C, 0 ) aryl, in particular phenyl or naphthyl, by phenoxy
- Benzyloxy or by a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with up to 3 ring heteroatoms from the series S, N and / or O may be substituted, the ring systems listed here in turn optionally being substituted by substituents selected from the group of halogen, Nitro, trifluoromethyl, cyano, Carboxyl, hydroxy, trifluoromethoxy, (C r C 6 ) -alkylthio, (C, -C 6 ) -alkoxy and (C r C 6 ) -alkoxycarbonyl, may be substituted,
- the new compounds are equally suitable for the use mentioned above.
- A, D, E and R represent hydrogen
- R 2 represents methyl
- R 3 represents a radical of the formula -CO-R 4 ,
- R 4 represents one of the following radicals:
- the present invention thus relates to the new substances listed in Table A below, which are equally suitable for the use mentioned above,
- the present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the general formula (I), wherein
- R 3 has the meaning given above
- L represents halogen, preferably chlorine
- Organic solvents which are inert under the reaction conditions are suitable as solvents. These include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichlorethylene or trichlorethylene, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane or cyclohexane, dimethylformamide, acetonitrile, THF Acetone, hexamethylphosphoric triamide. It is also possible to use mixtures of solvents. Dichloromethane and THF are particularly preferred.
- bases are suitable as bases. These preferably include alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium or potassium methoxide or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide or organometallic compounds such as butyllithium or Phenyllithium and organic bases such as pyridine, triethylamine, DBU, DBN, dimethylaminopyridines etc. Triethylamine and pyridine are preferred.
- the base can be used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula (II).
- the reaction generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to the reflux temperature, preferably in a range from 0 ° C. to + 50 ° C.
- the reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar). Generally one works at normal pressure.
- the compounds of the general formula (I) according to the invention and used according to the invention have an unforeseeable, valuable pharmacological spectrum of action and are therefore particularly suitable for the prophylaxis and / or treatment of diseases.
- anemias such as, for example, in prematurity anemia, in nephrogenic or renal anemia, such as anemia in chronic renal insufficiency, in anemia after chemotherapy and in the anemia of HIV- Patients, ie in particular for the treatment of severe anemia.
- the compounds according to the invention and used according to the invention act in particular as erythropoietin sensitizers.
- "Erythropoietin sensitizers” are compounds which are capable of influencing the action of the EPO present in the body so efficiently that erythropoiesis is increased, in particular the oxygen supply is improved. Surprisingly, they are also orally active, which makes therapeutic use with the exclusion or reduction of known side effects significantly improved and simplified at the same time.
- the present invention thus also relates to the use of EPO sensitizers for stimulating erythropoiesis, in particular for the prophylaxis and / or treatment of anemias, preferably severe anemias such as premature anemia, anemia in the case of chronic renal failure, anemia after
- the present invention therefore furthermore relates to medicaments and pharmaceutical compositions which comprise at least one compound of the general formula (I) according to the invention or used according to the invention together with one or more pharmacologically acceptable auxiliaries or excipients, and their use for stimulating erythropoiesis, in particular for purposes the prophylaxis and / or treatment of anemia, such as prematurity anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
- anemia such as prematurity anemia, anemia with chronic renal failure, anemia after chemotherapy or anemia in HIV patients.
- the CD34-positive cells from this cell fraction were isolated using a commercial purification method (CD34 multisort kit from Miyltenyi).
- the CD34 positive cells (6000-10000 cells / ml) were in stem cell medium (0.9% methyl cellulose, 30% calf serum, 1% albumin (bovine), 100 ⁇ M 2-mercaptoethanol and 2 raM L-glutamine) from StemCell
- the cultures were diluted with 20 ml 0.9% w / v NaCl solution, centrifuged for 15 min at 600xg and resuspended in 200 ⁇ l 0.9% w / v NaCl.
- 50 ⁇ l of the cell suspension were pipetted into 10 ⁇ l benzidine staining solution (20 ⁇ g benzidine in 500 ⁇ l DMSO, 30 ⁇ l H 2 O 2 and 60 ⁇ l concentrated acetic acid). The number of blue cells was counted microscopically.
- test substances When the test substances are added, a significant increase in the cell proliferation of erythroid precursor cells is observed in each case according to the present invention.
- Preferred solvents are Solutol / DMSO / sucrose / NaCl solution or glycofurol.
- Venous plexus taken with a hematocrit capillary The samples are centrifuged and the hematocrit determined by manual reading.
- the primary parameter is the hematocrit increase compared to the baseline value of the treated animals compared to the change in the hematocrit in the placebo control (double standardized value).
- the administered test substances lead to a significant increase in the hematocrit.
- the active compounds according to the invention and used according to the invention can be converted into the customary formulations in a known manner, such as tablets, Dragees, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable carriers or solvents.
- the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, ie in amounts which are sufficient to achieve the dosage range indicated.
- the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. in the case of the use of water as a diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
- the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously.
- the abbreviation (Z) when specifying the melting point means decomposition.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Die Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere wird die Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinonen der allgemeinen Formel (I) zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien beschrieben. Des weiteren werden neue Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Herstellung beschrieben.
Description
Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Erythropoese. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyldi- hydrothiadiazinonen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien. Des weiteren werden neue Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Herstellung beschrieben.
Anämien, auch als sogenannte Blutarmut bezeichnet, sind durch eine Verminderung von Erythrozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und/oder Hämatokrit unter die altersentsprechenden und geschlechtsspezifischen Referenzwerte gekennzeichnet Die Verminderung eines dieser Parameter ist jedoch nur dann ein Anzeichen für eine Anämie, wenn das Blutvolumen normal ist, nicht aber bei akuten stärkeren Blutverlusten, Exsikkose (Pseudopolyglobulie) oder Hydrämie (Pseudoanämie).
(Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff, Stichwort „Anämie"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Anämie").
Klinisch ist die Anämie infolge der verminderten Sauerstofftransportkapazität des
Bluts unter anderem durch Störung sauerstoffabhängiger Stoffwechsel- und Organfunktionen gekennzeichnet; bei akuter Entwicklung (z.B. infolge Blutverlusts) können sich Symptome eines Schocks zeigen, und bei chronischer Entwicklung tritt oft ein langsam progredienter Verlauf mit Leistungsabfall, Müdigkeit, Dyspnoe und Tachykardie auf.
Eine Einteilung oder Klassifizierung verschiedener Anämieformen kann entweder nach Morphologie und Hämoglobingehalt der Erythrozyten oder aber nach der Ätio- logie (z.B. in posthämorrhagische Anämie, Schwangerschaftsanämie, Tumoranämie, Infektanämie oder Mangelanämien) erfolgen. Des weiteren ist eine Einteilung der verschiedenen Anänueformen nach ihrer Pathogenese unter Berücksichtigung der
prinzipiell möglichen Ursachen möglich, so beispielsweise in Anämien durch übermäßigen Blutverlust (z.B. akute oder chronische Blutungsanämie), Anämien infolge verminderter oder ineffektiver Erythropoese (z.B. Eisenmangelanämien, nephrogene Anämien oder myelopathische Anämien) oder Anämien infolge übermäßigen Erythrozytenabbaus (sogenannte hämolytische Anämien)
(Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 59 ff, Stichwort „Anämie"; Roche-Lexikon Medizin, 4. Auflage, 1999, Urban & Schwarzenberg, Stichwort „Anämie").
Die aus dem Stand der Technik bekannten Behandlungsmethoden von Anämien erweisen sich in der Praxis als sehr schwierig und wenig effizient. Meist treten zahlreiche, für den Patienten oftmals gravierende Nebenwirkungen auf.
So werden in der Therapie von Eisenmangelanämien im allgemeinen Eisenpräparate verwendet, die entweder oral oder parenteral appliziert werden. Bei der oralen Applikation werden als Nebenwirkung vor allem Magen-Darm-Störungen beobachtet. Gleichzeitige Gabe von Antacida zur Therapierung der Magen-Darm-Störungen beeinträchtigt die Eisenresorption. Zudem ist die Resorption von Eisen aus dem Inte- stinaltrakt durch die Fähigkeit der Mucosa, den Durchtritt von Eisen zu erschweren, ohnehin nur sehr beschränkt. Andererseits darf die peroral verabreichte Dosis nicht zu hoch gewählt werden, weil ansonsten Vergiftungserscheinungen auftreten können, schlimmstenfalls sogar eine hämorrhagische Gastroenteritis mit Schocksymptomen und Todesfolge. Bei der parenteralen Eisentherapie, welche sich wegen des nur geringen Eisenbindungsvermögens des Plasmas ebenfalls als schwierig erweist, kann es insbesondere bei Überdosierung zu Übelkeit, Erbrechen, Herz- und Kopfschmerzen, Hitzegefühl sowie starkem Blutdruckabfall mit Kollaps, ferner zu Ablagerung von Eisen in das Retikuloendothel (Hämosiderose) kommen; die Gefäßwände werden durch die intravenöse Injektion geschädigt, auch muß mit einer Thrombo- phlebitis und Thrombosierung gerechnet werden. Eine Dosierung erweist sich als äußerst diffizil, weil alles Eisen, das bei parenteraler Zufuhr nicht physiologisch gebunden werden kann, toxisch wirkt (Gustav Kuschinsky, Heinz Lüllmann und
Thies Peters, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, 9. Auflage, 1981, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Seiten 139 ff; Ernst Mutschier, Arzneimittelwirkungen, Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, 1986, Seite 383 ff).
Seit etwa mehr als 10 Jahren steht für den therapeutischen Einsatz zur Behandlung schwerer Anämien gentechnologisch hergestelltes, rekombinantes Erythropoetin (rhEPO) zur Verfügung. Es ist nämlich bekannt, daß rekombinantes humanes (rh) EPO die Erythropoese humoral stimuliert, so daß es als Antianämikum in der Thera- pie von schweren Anämien, insbesondere bei renalen bzw. nephrogenen Anämien,
Anwendung gefunden hat. Weiterhin wird rh EPO zur Vermehrung der körpereigenen Blutzellen eingesetzt, um die Notwendigkeit von Fremdbluttransfusionen zu vermindern.
Erythropoetin (EPO) ist ein Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von ungefähr
34 000 Da. Über 90 % der EPO-Synthese finden in der Niere statt, und das dort produzierte EPO wird ins Blut sezerniert. Die primäre physiologische Funktion von EPO ist die Regulation der Erythropoese im Knochenmark. Dort stimuliert EPO die Proliferation und Reifung der erythroiden Vorläuferzellen.
Bei der Gabe von rh EPO treten jedoch starke Nebenwirkungen auf. Hierzu gehören die Entstehung und Verstärkung von Bluthochdruck sowie die Verursachung einer Encephalopathie-ähnlichen Symptomatik bis hin zu tonisch-klonischen Krämpfen und cerebralem oder myocardialem Infarkt durch Thrombosen. Ferner ist rh EPO nicht oral verfügbar und muß daher intraperitoneal (i.p.), intravenös (i.v.) oder sub- cutan (s.c.) appliziert werden, wodurch die Anwendung auf die Therapie schwerer Anämien begrenzt ist (Kai-Uwe Eckardt, „Erythropoietin: Karriere eines Hormons", Deutsches Ärzteblatt 95, Heft 6 vom 6. Februar 1998 (41), Seiten A-285 bis A-290; Rote Liste 1998, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH, siehe „Epoetin alfa" und „Epoetin beta").
Aus den Publikationen EP 721 950, DE 42 30 755 und DE 43 38 948 sind verschiedene Chinolylthiadiazin-2-on-3-carboxylate mit kardiovaskulärer Wirkung bekannt.
Außerdem wurde in der Publikation J. Prakt. Chem. Chem.-Ztg. (1997), 339 (4),
315-321 die Enantiomerentrennung zum (+)-3,6-Dihydro-6-methyl-5-(l,2,3,4- tetrahydro-6-chinolinyl)-2H- 1 ,3,4-thiadiazin-2-on beschrieben.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nunmehr die Auffindung von Substanzen, die insbesondere zur effizienteren Behandlung von Anämien geeignet sind und hierbei die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten Therapiemethoden für Anämien vermeiden.
Weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen zu dem oben genannten Zweck sowie eines Verfahrens zu ihrer
Herstellung.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-Cft)-Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C, - C6)-Alkyl, insbesondere für (C,-C4)-Alkyl, stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(X)a-R4 steht, worin
X für CO oder SO2 steht,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
R4 (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet oder (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 (C,-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C,0)-Aryl, Phenoxy, Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten. ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano. Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C,-C(,)-
Alkylthio, (C,-C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-Cfi)-
Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch (C6-Cl0)-Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Halogen oder (C,-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, (C,-C6)- Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann,
und deren Salze
zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien geeignet sind.
Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitutionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild
(Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racemfoπnen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-Ephenamin oder Methyl- piperidin.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt: Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
(C6-C|0)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C,-C8)-Alkyl, (C,-Cft)-Alkyl oder (CrC4)-Alkyl stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8, 1 bis 6 oder 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(CrC6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy.
Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(C, - )-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
(Cr )-Alkyrthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio,
Propylthio und Butylthio. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Furyl und Thienyl.
Bevorzugt verwendet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien werden die
Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und
für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C,-C4)-Alkyl oder für (CrC4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(X)a-R4 steht,
worin
X für CO oder SO2 steht,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl bedeutet oder Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl oder Pyrryl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C,- C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C,-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Phenoxy. Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy und (C,-C4)-Alkyl, substituiert sein können.
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR'R6 bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C,-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist oder
Naphthyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2- fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder (C,-C3)- Alkyl substituiert sind,
und deren Salze.
Besonders bevorzugt verwendet zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien werden die Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C,-C3)-Alkyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R' für einen Rest der Formel -(X)a-R4 steht,
worin
X für CO oder SO-, steht,
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cycloalkyl oder Cyclohexyl bedeutet oder
Phenyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C,-C3)-Alkyl und (C,-C4)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R4 (C,-C4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu
2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluorme hoxy, (C,-C3)-Alkylthio, (C,-C3)-Alkyl und (CrC3)-Alkoxy, substituiert sind,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R° bedeutet,
worin
R3 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder
(C,-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder Methyl substituiert sind,
und deren Salze.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -X-R4 steht,
worin
X für CO oder S02 steht,
R4 einen Rest -NH-(C,-C6-Alkyl) oder einen Rest -NH-(CH2)n-Ar mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere mit n = 0 oder 1 , bezeichnet, wobei Ar hier für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten aromatischen Ring oder Ringsystem, insbesondere Phenyl oder Naphthyl,
steht, wobei der Ring oder das Ringsystem gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus Reihe N, S und/oder O enthalten kann,
oder
R4 einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten (C,- )- Cycloalkylrest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest, bezeichnet oder für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, oder für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Benzylrest steht oder aber für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenoxy- oder Benzyloxyrest steht
oder
R4 einen Rest -(CH2)n-R7 mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere n = 0 oder 1, bezeichnet, wobei der Rest R7 einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen
Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sein kann,
oder
R4 einen (C,-C3)- Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch (C6-C,0)- Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, durch Phenoxy, durch
Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausge- wählt aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano,
Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (CrC6)-Alkylthio, (C,-C6)- Alkoxy und (CrC6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
und deren Salze.
Die neuen Verbindungen sind gleichermaßen für die oben genannte Verwendung geeignet.
Insbesondere sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D, E und R für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen der folgenden Reste bedeutet:
und deren Salze.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die in der folgenden Tabelle A aufgeführten neuen Stoffe, die gleichermaßen für die oben genannte Verwendung geeignet sind,
wobei bei den Strukturen, die den oder die Reste N beinhalten, stets eine
N' ■"■ -Funktion gemeint ist.
Tabelle A:
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wobei
Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, R' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R -L (III),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Als Lösemittel eignen sich hierbei organische Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan oder Cyclohexan, Dimethylformamid, Acetonitril, THF, Dioxan oder Dibutylether, Aceton, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische von Lösemitteln einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan und THF.
Als Basen eignen sich die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliummethanolat oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium- tert.-butylat oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis-(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder
Phenyllithium, sowie organische Basen wie Pyridin, Triethylamin, DBU, DBN, Dimethylaminopyridine usw. Bevorzugt sind Triethylamin und Pyridin.
Die Base kann hierbei in einer Menge von 1 bis 5 Mol, bevorzugt von 1 bis 2 Mol, bezogen auf 1 Mol der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden.
Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis zur Rückflußtemperatur, bevorzugt in einem Bereich von 0°C bis +50°C.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind dem Fachmann an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und sind daher insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen geeignet.
Sie können bevorzugt eingesetzt werden in Arzneimitteln zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie beispielsweise bei Frühgeborenen-Anämien, bei nephrogenen bzw. renalen Anämien wie etwa Anämien bei chronischer Niereninsuf- fizienz, bei Anämien nach einer Chemotherapie und bei der Anämie von HIV-Patienten, d.h. also insbesondere zur Behandlung von schweren Anämien.
Auch bei völlig intakter endogener EPO-Produktion kann durch die Gabe der erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen eine zusätzliche Stimulation der Erythropoese induziert werden, was insbesondere bei Eigenblutspendern ausgenutzt werden kann.
Für die Applikation der erfindungsmäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen kommen alle üblichen Applikationsformen in Betracht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation oral, transdermal oder parenteral. Ganz besonders bevorzugt ist die orale Applikation, worin ein weiterer Vorteil gegenüber der aus dem Stand der
Technik bekannten Therapie von Anämien mit rh-EPO liegt.
Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wirken insbesondere als Erythropoetin-Sensitizer. Als „Erythropoetin-Sensitizer" werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, die Wirkung des im Körper vorhandenen EPO so effizient zu beeinflussen, daß die Erythropoese gesteigert, insbesondere die Sauerstoffversorgung verbessert wird. Sie sind überaschenderweise auch oral wirksam, wodurch die therapeutische Anwendung unter Ausschluß oder Reduktion der bekannten Nebenwirkungen wesentlich verbessert und gleichzeitig vereinfacht wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch die Verwendung von EPO- Sensitizern zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, vorzugsweise schweren Anämien wie beispielsweise Frühgeborenen-Anämie, Anämie bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämie nach
Chemotherapie oder auch Anämie bei HIV-Patienten. Besonders bevorzugt ist die orale Applikation dieser sogenannten EPO-Sensitizer für die zuvor genannten Zwecke.
Somit ermöglichen die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten
Verbindungen eine effiziente Stimulation der Erythropoese und folglich eine Prophylaxe bzw. Therapie von Anämien, die noch vor dem Stadium eingreift, in welchem die herkömmlichen Behandlungsmethoden mit EPO einsetzen. Denn die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen erlauben eine wirksame Beeinflussung des körpereigenen EPO, wodurch die direkte Gabe von EPO mit den damit verbundenen Nachteilen vermieden werden kann.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind also Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine erfindungsgemäße oder erfindungsgemäß verwendete Verbindung der allgemeinen Formel (I) zusammen mit einem oder mehreren pharmakologisch unbedenklichen Hilfs- oder Trägerstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zur Stimulation der Erythropoese, insbesondere zu Zwecken der Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien, wie z.B. Frühgeborenenanämie, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten.
Die vorliegende Erfindung wird an den folgenden Beispielen veranschaulicht, die die Erfindung jedoch keinesfalls beschränken.
A Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
1. Allgemeine Testmethoden
a) Testbeschreibung (in vitro)
Zellproliferation von humanen erythroiden Vorläuferzellen 20 ml Heparin-Blut wurden mit 20 ml PBS (phosphate-buffered saline) verdünnt und für 20 min (220xg) zentrifugiert. Der Überstand wurde verworfen, die Zellen wurden in 30 ml PBS resuspendiert und auf 17 ml Ficoll Paque® (d=1.077g/ml, Pharmacia) in einem 50-ml-Röhrchen pipettiert. Die Proben wurden für 20 min bei 800xg zentrifugiert. Die mononukleären Zellen an der Grenzschicht wurden in ein neues Zentrifugenröhrchen überführt, mit dem 3fachen Volumen an PBS verdünnt und für
5 min bei 300xg zentrifugiert. Die CD34-positiven Zellen aus dieser Zellfraktion wurden mittels eines kommerziellen Aufreinigungsverfahrens (CD34 Multisort Kit von Miyltenyi) isoliert. Die CD34-positiven Zellen (6000-10000 Zellen/ml) wurden in Stammzellmedium (0.9% Methylzellulose, 30% Kälberserum, 1% Albumin (Rind), lOOμM 2-Mercaptoethanol und 2 raM L-Glutamin) von StemCell
Technologies Inc. resuspendiert. 10 mU/ml humanes Erythropoietin, 10 ng/ml
humanes IL-3 (Interleukin-3) und 0-1 OμM Testsubstanz wurden zugesetzt. 500 μl/Vertiefung (Mikrotiterplatten mit je 24 Vertiefungen) wurden für 14 Tage bei 37°C in 5% CO2 / 95% Luft kultiviert.
Die Kulturen wurden mit 20 ml 0.9%w/v NaCl-Lösung verdünnt, für 15 min bei 600xg zentrifugiert und in 200 μl 0,9%w/v NaCl resuspendiert. Zur Bestimmung der Zahl der erythroiden Zellen wurden 50μl der Zellsuspension zu lOμl Benzidin- Färbelösung (20μg Benzidin in 500 μl DMSO, 30μl H2O2 und 60 μl konzentrierter Essigsäure) pipettiert. Die Zahl der blauen Zellen wurde mikroskopisch ausgezählt.
Bei Zusetzen der Testsubstanzen wird gemäß der vorliegenden Erfindung jeweils ein signifikanter Anstieg der Zellproliferation erythroider Vorläuferzellen beobachtet.
b) Testbeschreibung Hämatokrit-Maus Normale Mäuse werden mit Testsubstanzen über mehrere Tage behandelt. Die
Applikation erfolgt intraperitoneal, subkutan oder per os. Bevorzugte Lösungsmittel sind Solutol/DMSO/Sacharose/NaCl-Lösung oder Glycofurol.
Vom Tag 0 (vor der ersten Applikation) bis zu ca. 3 Tagen nach der letzten Applikation werden mehrfach ca. 70 μl Blut durch Punktion des retroorbitalen
Venenplexus mit einer Hämatokritkapillare entnommen. Die Proben werden zentrifugiert und der Hämatokrit durch manuelle Ablesung bestimmt. Primärer Parameter ist der Hämatokritanstieg gegenüber dem Ausgangswert der behandelten Tiere im Vergleich zur Veränderung des Hämatokrits in der Placebo-Kontrolle (zweifach normierter Wert).
Die verabreichten Testsubstanzen führen gemäß der vorliegenden Erfindung zu einem signifikanten Anstieg des Hämatokrits.
Die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten,
Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,01 bis 10 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. von der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, von der Art der Formulierung und von dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
B Herstellungbeispiele
Beispiel 1
5-( 1 -Thiophen-2-carbonyl- 1 ,2,3 ,4-tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-3 ,6-dihydro- 1 ,3 ,4-thiadiazin-2-on
130,7 mg (0,5 mmol) 5-(l,2,3,4-Tetrahydrochinolin-6-yl)-6-methyl-3,6-dihydro- l,3,4-thiadiazin-2-on werden in 5 ml Dioxan gelöst und nacheinander mit 63,8 mg
(0,75 mmol) Pyridin und 1 13,4 mg (0,75 mmol) Thiophen-2-carbonsäurechlorid versetzt. Es wird 30 Minuten bei 20°C gerührt, mit Essigester verdünnt, mit 0,5 N Salzsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und wieder Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Aus wenig Essigester erhält man 110 mg (59%) Kristalle vom Schmelzpunkt 190-191 °C
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden analog der oben aufgeführten Vorschrift hergestellt.
Die Abkürzung (Z) bei der Angabe des Schmelzpunktes bedeutet Zersetzung.
Claims
Patentansprtiche
1. Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothia-diazinonen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder für (C,-C6)- Alkyl oder für (C,-C6)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C,-C6)- Alkyl, insbesondere für (C,-C4)-Alkyl, stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(X)a-R4 steht,
worin
X für CO oder S02 steht,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
und
R4 (C3-C8)-Cycloalkyl bedeutet oder (C6-C10)-Aryl oder einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus: Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Carboxy, (C,-C6)-Alkyl, (C,- C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 (C,-C8)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch (C6-C,0)- Aryl, Phenoxy, Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C,-C6)-Alkylthio, (C,-C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR3R6 bedeutet
worin
R' und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch (C6-C10)-
Aryl substituiert ist, das seinerseits ein- bis zweifach, gleich
oder verschieden, durch Halogen oder (C,-C6)-Alkyl substituiert sein kann, oder
(C6-Cl0)-Aryl bedeuten, das gegebenenfalls ein- bis dreifach, gleich oder verschieden, durch Halogen, Nitro, Cyano, (C,-C6)-
Alkyl, (C,-C6)-Alkoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, und deren Salzen
zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der oben genannten allgemeinen
Formel (I)
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy oder für (C,-C4)-Alkyl oder für (C,-C4)-Alkoxy stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(X)a-R4 steht,
worin
X für CO oder SO7 steht,
eine Zahl 0 oder 1 bedeutet.
und
R4 Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohepyl bedeutet oder
Phenyl, Phenoxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyridazinyl, Thienyl, Furyl, Imidazolyl oder Pyrryl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 3-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C]-C4)-Alkyl, (C,-C4)-Alkoxy und Hydroxy, substituiert sein können, oder
R4 (C,-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl,
Phenoxy, Benzyloxy, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl,
Pyridazinyl, Thienyl oder Furyl substituiert ist, die ihrerseits gegebenenfalls bis zu 4-fach, gleich oder verschieden, durch
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom. Nitro, Trifluormethyl, Cyano, Trifluormethoxy, Hydroxy, (C,- C4)-Alkoxy und (C,-C4)-Alkyl, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5R6 bedeutet,
worin
R3 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C,-C4)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist oder
Naphthyl oder Phenyl bedeuten, die gegebenenfalls bis zu 2- fach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder (C,-C3)- Alkyl substituiert sein können.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei in der oben genannten allgemeinen
Formel (I)
A, D und E gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (C,-C3)-Alkyl stehen,
R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder Methyl stehen,
R3 für einen Rest der Formel -(X)a-R4 steht,
worin
X für CO oder S02 steht,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und
R4 Cycloalkyl oder Cyclohexyl bedeutet oder Phenyl oder Pyridyl bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach. gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, (C,-C3)-Alkyl und (C,-C )- Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R4 (CrC4)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls durch Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyridazinyl substituiert ist, die gegebenenfalls bis zu 2-fach, gleich oder verschieden, durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, (C,- C3)-Alkylthio,(C1-C3)-Alkyl und (C,-C3)-Alkoxy, substituiert sein können,
oder
R4 einen Rest der Formel -CO-NR5Rb bedeutet,
worin
R5 und R6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff bedeuten oder (C,-C3)-Alkyl bedeuten, das gegebenenfalls durch Phenyl oder Fluor substituiert ist, oder
Phenyl oder Naphthyl bedeuten, die gegebenenfalls ein- bis zweifach, gleich oder verschieden, durch Fluor, Chlor oder
Methyl substituiert sein können.
4. Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate der obigen allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen.
R2 für Methyl steht
und
R3 für einen Rest der Formel -X-R4 steht,
woπn
X für CO oder SO2 steht,
R4 einen Rest -NH-(C,-Cβ-Alkyl) oder einen Rest -NH-(CH2)n-Ar mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere mit n = 0 oder 1 , bezeichnet, wobei Ar hier für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten aromatischen Ring oder Ringsystem, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, steht, wobei der Ring oder das Ringsystem gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus Reihe N, S und/oder O enthalten kann,
oder
R einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten (C,-C6)-
Cycloalkylrest, insbesondere einen gegebenenfalls substituierten Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest, bezeichnet oder für einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, oder für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Benzylrest steht oder aber für einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten Phenoxy- oder Benzyloxyrest steht
oder
R4 einen Rest -(CH2)„-R7 mit n = 0, 1 oder 2, insbesondere n = 0 oder 1 , bezeichnet, wobei der Rest R7 einen 5-bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, der seinerseits gegebenenfalls ein- oder mehrfach substitutiert sein kann,
oder
R4 einen (C,-C3)- Alkylrest bedeutet, der gegebenenfalls durch (C6-C]0)- Aryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, durch Phenoxy, durch
Benzyloxy oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Ringheteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann, wobei die hier aufgeführten Ringsysteme ihrerseits gegebenenfalls durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe von Halogen, Nitro, Trifluormethyl,
Cyano, Carboxyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, (C,-C6)-Alkylthio, (C,- C6)-Alkoxy und (C,-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiert sein können,
und deren Salze.
5. Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate der obigen allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E und R1 für Wasserstoff stehen,
R2 für Methyl steht
und
R3 für einen Rest der Formel -CO-R4 steht,
worin
R4 einen der folgenden Reste bedeutet:
CH2-0-CH2- / -CH„ 2-C WH1 '2
und deren Salze.
6. Verwendung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon- Derivaten nach Anspruch 4 oder 5 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
7. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 oder 6, wobei es sich bei den Anämien um Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie oder Anämien bei HIV-Patienten handelt.
8. Verwendung gemäß einen der Ansprüche 1 bis 3 oder 6 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
Verfahren zur Herstellung von Tetrahydrochinolinyl-6-methyl- dihydrothiadiazinonen der obigen allgemeinen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
in welcher
A, D, E, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
R -L (III),
in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat
und
L für Halogen, vorzugsweise für Chlor, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
10. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon der allgemeinen Formel (I) sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfs- und Trägerstoffe.
1 1. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
12. Arzneimittel gemäß Anspruch 10 oder 11 zur Prophylaxe und/oder
Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
13. Arzneimittel oder pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10 oder 11 zur Stimulation der Erythropoese bei Eigenblutspendern.
14. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizern zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Anämien.
15. Verwendung nach Anspruch 14 zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Frühgeborenen-Anämien, Anämien bei chronischer Niereninsuffizienz, Anämien nach einer Chemotherapie und Anämien bei HIV-Patienten.
16. Verwendung von Erythropoetin-Sensitizem zur Herstellung von Arzneimitteln oder pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Stimulation der Erythropoese von Eigenblutspendern.
17. Verwendung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Erythropoetin-Sensitizer peroral appliziert werden.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19929785A DE19929785A1 (de) | 1999-06-29 | 1999-06-29 | Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Verwendung |
| DE19929785 | 1999-06-29 | ||
| PCT/EP2000/005571 WO2001000188A2 (de) | 1999-06-29 | 2000-06-16 | Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-derivate ind ihre verwendung zur prophylaxe und/oder behandlung von anämien |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EP1196173A2 true EP1196173A2 (de) | 2002-04-17 |
Family
ID=7912943
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EP00947850A Withdrawn EP1196173A2 (de) | 1999-06-29 | 2000-06-16 | Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-derivate und ihre verwendung zur prophylaxe und/oder behandlung von anämien |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6699857B1 (de) |
| EP (1) | EP1196173A2 (de) |
| JP (1) | JP2003503345A (de) |
| AU (1) | AU6150400A (de) |
| CA (1) | CA2376891A1 (de) |
| DE (1) | DE19929785A1 (de) |
| WO (1) | WO2001000188A2 (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ593536A (en) | 2008-12-19 | 2013-07-26 | Genentech Inc | Quinoline derivatives and methods of use |
| US8940737B2 (en) | 2011-10-14 | 2015-01-27 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
| US8889675B2 (en) | 2011-10-14 | 2014-11-18 | Abbvie Inc. | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU614965B2 (en) | 1987-06-06 | 1991-09-19 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Thiadiazinones |
| US4987121A (en) * | 1988-05-27 | 1991-01-22 | Center For Innovative Technology | Erythropoietic factor |
| US5188828A (en) * | 1990-11-08 | 1993-02-23 | Brigham And Women's Hospital | Interleukin-6 to stimulate erythropoietin production |
| DE4041074A1 (de) | 1990-12-21 | 1992-06-25 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinonderivate |
| DE4129062A1 (de) | 1991-09-02 | 1993-03-04 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur enantiomerentrennung von 5-hetaryl-1,3,4-thiadiazinonen |
| DE69315836T2 (de) * | 1992-06-10 | 1998-04-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolpyridine für die behandlung der anämie |
| DE4230755A1 (de) | 1992-09-14 | 1994-03-17 | Schering Ag | Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen |
| DE4338948A1 (de) | 1993-11-15 | 1995-05-18 | Carlen Judith | Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung erektiler Dysfunktionen |
| DE19500558A1 (de) | 1995-01-11 | 1996-07-18 | Merck Patent Gmbh | 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone |
| DE19904391A1 (de) * | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Bayer Ag | Pyrazol-Alkylamide |
-
1999
- 1999-06-29 DE DE19929785A patent/DE19929785A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-06-16 EP EP00947850A patent/EP1196173A2/de not_active Withdrawn
- 2000-06-16 CA CA002376891A patent/CA2376891A1/en not_active Abandoned
- 2000-06-16 US US10/018,928 patent/US6699857B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-16 WO PCT/EP2000/005571 patent/WO2001000188A2/de not_active Ceased
- 2000-06-16 AU AU61504/00A patent/AU6150400A/en not_active Abandoned
- 2000-06-16 JP JP2001505898A patent/JP2003503345A/ja active Pending
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| See references of WO0100188A2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001000188A3 (de) | 2001-03-22 |
| JP2003503345A (ja) | 2003-01-28 |
| WO2001000188A2 (de) | 2001-01-04 |
| AU6150400A (en) | 2001-01-31 |
| DE19929785A1 (de) | 2001-01-04 |
| CA2376891A1 (en) | 2001-01-04 |
| US6699857B1 (en) | 2004-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69738382T2 (de) | Heterozyklische Thioester und Ketone | |
| WO2000045799A2 (de) | Verwendung von substituierten isoxazolcarbonsäuren und derivaten und neue stoffe | |
| WO2002087568A1 (de) | Verwendung von anthranilsäureamiden als medikament zur behandlung von arrhythmien sowie sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen | |
| WO2001064652A9 (de) | Substituierte 5-methyldihydropyridazinone und ihre verwendung in der prophylaxe und/oder der behandlung von anämien | |
| WO2001000601A1 (de) | 4-(2-oxodihydrooxadiazinylphenyl)amide und ihre verwendung zur bekämpfung von anämien | |
| DE10010430A1 (de) | Substituierte 5-Ethyl-dihydropyridazinone und ihre Verwendung | |
| EP0723962A1 (de) | Arylalkyl-thiadiazinone | |
| DE10010423A1 (de) | Substituierte 2,5-Dimethyldihydropyridazinone und ihre Verwendung | |
| DE10010426A1 (de) | Verwendung von 6-[4-Aminopheny]-dihydropyridazinonen | |
| WO1997043284A1 (de) | Neue thiazolidindione, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP1196173A2 (de) | Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-derivate und ihre verwendung zur prophylaxe und/oder behandlung von anämien | |
| EP1196392A1 (de) | 6-carboxyphenyldihydropyridazinon-derivate und ihre verwendung | |
| WO2001000598A1 (de) | N-[4-(6-oxotetrahydrotriazinyl)phenyl]amide und ihre verwendung | |
| DE10010429A1 (de) | Neue 6-[4-Sulfonamidophenyl]-dihydropyridazinone und ihre Verwendung | |
| DE10010422A1 (de) | 6-Carboxyphenylpyridazinon-Derivate und ihre Verwendung | |
| EP1148879A2 (de) | Verwendung von pyrazol-carbonsäureamiden | |
| WO2001000590A1 (de) | Substituierte 6-[4-(oxymethyl)-phenyl]-dihydropyridazinone und ihre verwendung | |
| EP1150958A1 (de) | Substituierte pyrazolcarbonsauren zur bekämpfung von anämien | |
| WO2000046206A1 (de) | Substituierte pyrazolbenzylamin-derivate zur bekämpfung von anämien | |
| EP1720549A1 (de) | Kv1.5-blocker zur selektiven steigerung der vorhofkontraktilität und behandlung der herzinsuffizienz | |
| WO2000046207A1 (de) | Pyrazol-alkylamide | |
| WO2003008373A1 (de) | Tyrosinhydrazide | |
| DE3640829A1 (de) | Neue 1-aryloxy-3-amino-2-propanole, ihre herstellung und verwendung | |
| AT389310B (de) | Cyclohexandion-derivat und verfahren zu seiner herstellung | |
| DE10156229A1 (de) | Triazinderivate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
| 17P | Request for examination filed |
Effective date: 20020129 |
|
| AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: A2 Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LI LU MC NL PT SE |
|
| AX | Request for extension of the european patent |
Free format text: AL;LT;LV;MK;RO;SI |
|
| RAP1 | Party data changed (applicant data changed or rights of an application transferred) |
Owner name: BAYER HEALTHCARE AG |
|
| RBV | Designated contracting states (corrected) |
Designated state(s): DE ES FR GB IT |
|
| 17Q | First examination report despatched |
Effective date: 20040616 |
|
| STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN |
|
| 18D | Application deemed to be withdrawn |
Effective date: 20050301 |