EP1181281A2 - Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten stickstoffheterocyclen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten - Google Patents

Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten stickstoffheterocyclen, ihre herstellung und verwendung als endothelin-rezeptor-antagonisten

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EP1181281A2
EP1181281A2 EP00938660A EP00938660A EP1181281A2 EP 1181281 A2 EP1181281 A2 EP 1181281A2 EP 00938660 A EP00938660 A EP 00938660A EP 00938660 A EP00938660 A EP 00938660A EP 1181281 A2 EP1181281 A2 EP 1181281A2
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EP
European Patent Office
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alkyl
phenyl
alkoxy
alkylthio
halogen
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP00938660A
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English (en)
French (fr)
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Wilhelm Amberg
Georg Kettschau
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Abbott GmbH and Co KG
Original Assignee
BASF SE
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Filing date
Publication date
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    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to new carboxylic acid derivatives, their preparation and use.
  • Endothelin is a 21 amino acid peptide that is synthesized and released by vascular endothelium. Endothelin exists in three isoforms, ET-1, ET-2 and ET-3.
  • endothelin or "ET” means one or all isoforms of endothelin.
  • Endothelin is a potent vasoconstrictor and has a strong effect on vascular tone. This vasoconstriction is known to be caused by the binding of endothelin to its receptor (Nature, 332, 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 and Biochem. Biophys. Res. Commun., 15- 4, 868-875, 1988).
  • endothelin causes persistent vascular contraction in peripheral, renal, and cerebral blood vessels, which can lead to disease.
  • endothelin is involved in a number of diseases. These include: hypertension, acute myocardial infarction, pulmonary hypertension, Raynaud's syndrome, cerebral vasospasm, stroke, benign prostate hypertrophy, atherosclerosis, asthma and prostate cancer (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 2 , 2868 (1990), Nature 144, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron £ 6. 373 ( 1994), Stroke 25, 904 (1994), Nature 365, 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, ( 1995)).
  • ET A and ET B receptor At least two endothelin receptor subtypes, ET A and ET B receptor, are currently described in the literature (Nature 348, 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Therefore substances that inhibit the binding of endothelin to one or both receptors should antagonize the physiological effects of endothelin and should therefore be valuable pharmaceuticals.
  • the invention relates to carboxylic acid derivatives of the formula I.
  • R 1 stands for tetrazole or for a group
  • Hydrogen the cation of an alkali metal, the cation of an alkaline earth metal, a physiologically compatible organic ammonium ion such as tertiary C 1 -C 4 -alkylammonium or the ammonium ion;
  • R 6 may furthermore be a phenyl radical which one to five halogen atoms and / or can carry one to three of the following radicals: nitro, cyano, dC 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 alkoxy, Mercapto, C ⁇ -C 4 alkylthio, amino, NH (-C-C 4 alkyl), N (C 1 -C 4 alkyl) 2 ;
  • a 5-membered heteroaromatic linked via a nitrogen atom such as pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl and triazolyl, which has one or two halogen atoms or one or two
  • -C-C 4 alkyl C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or phenyl, which can be substituted by one or more, for example one to three of the following radicals : halogen, nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, hydroxy, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 alkylthio, mercapto, amino, NH (C ⁇ -C4 alkyl) , N (C 1 -C 4 alkyl) 2 .
  • R 8 means:
  • Phenyl which can be substituted by one to three of the following radicals: halogen, nitro, cyano, C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 2 is phenyl or phenoxy, benzyl, benzyloxy, where all aryl radicals can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C C 4 -haloalkyl, -C-C 4 alkoxy, C 3 -C 6 alkenyloxy, C 3 -Cg alkynyloxy,
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: -CC 4 alkyl, -C-C 4 - haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 haloalkoxy, C ⁇ -C 4 alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, where the phenyl radicals or may carry one to three of the following radicals in turn one to five halogen atoms and / a: C ⁇ -C 4 -alkyl, -C-C 4 haloalkyl, -C-C 4 alkoxy, C ⁇ ⁇ C4-haloalkoxy and / or -C-C-alkylthio;
  • C 3 -C 8 cycloalkyl which can carry one to three of the following radicals: -CC 4 alkyl, -C ⁇ C 4 -haloalkyl, -C ⁇ C 4 -alkoxy, -C-C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -Alkylthio.
  • Phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the following radicals in each case being: halogen, nitro, cyano, hydroxy, amino, C ⁇ -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl,
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom which has one to four halogen atoms and / or one may carry one to two of the following radicals: C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C4-alkoxy, C ⁇ -C4-haloalkoxy, C ⁇ -C4 ⁇ alkylthio, phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, where the phenyl radicals in turn one to five halogen atoms and / or may carry one to three of the following radicals: C ⁇ -C4 ⁇ alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C! -C 4 alkoxy, -C-C 4 haloalkoxy and / or -C-C 4 alkylthio.
  • R 4 and R 5 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, nitro, cyano, hydroxy, C ⁇ -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 - Haloalkoxy, phenoxy, C 1 -C 4 -alkylthio, amino, NH (C 1 -C 4 -alkyl), N (C 1 -C 4 -alkyl) 2 ; or
  • Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group, an oxygen or sulfur atom or an S0, NH or N-alkyl group;
  • R 9 C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkylthio, C 1 -C 4 alkoxy, which carry one of the following radicals: hydroxy, carboxy, amino, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (C ⁇ - C 4 alkyl) 2 , carboxamide or CON (C ! -C 4 alkyl) 2 .
  • R 10 is hydrogen, halogen, hydroxyl, NH 2 , NH (C ! -C alkyl),
  • C ⁇ -C4-haloalkoxy or C ⁇ -C4-alkylthio or CR 10 forms together with CR11 a 5- or 6-membered alkylene or alkenylene ring, by one or two C ⁇ -C 4 alkyl groups may be substituted and wherein one or more methylene groups can each be replaced by oxygen, sulfur, -NH or -N (-CC 4 ⁇ alkyl); Phenyl, which can carry one to three of the following radicals: -C-alkyl, -C-C 4 -haloalkyl, C ! -C 4 -alkoxy, -C-C 4 -haloalkoxy, -C-C 4 -alkylthio.
  • R 11 is hydrogen, hydroxyl, NH, NH (-CC 4 alkyl), N (-C-alkyl) 2 , halogen, -C-C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 2 -C 4 -Alkynyl, CC 6 -alkenyloxy, -C-C 4 -alkylcarbonyl, -C-C 4 -alkoxycarbonyl, -C-C 4 -hydroxyalkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, -C-C 4 -alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, -NH-0 -CC-C-alkyl, -CC-C-alkylthio, C 3 -C 8 cycloalkyl or CR 11 forms as indicated under R 10 together with CR 10 a 5- or 6-membered ring;
  • Phenyl or phenoxy which to five halogens / or one and one to three of the following radicals: hydroxy, mercapto, carboxy, nitro, cyano, C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C4 ⁇ Alkoxy, C 3 -Cg-alkenyloxy, C 3 -C 6 -alkynyloxy, -C-C 4 -alkylthio, -C-C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylcarbonyl, R 9 , C ⁇ -C 4 -alkoxycarbonyl, (C ⁇ -C 4 alkyl) - NHCarbonyl, (-C-C 4 ⁇ alkyl) NCarbonyl, C 3 -C 8 -alkylcarbonylalkyl, amino, NH (C ⁇ -C-alkyl), N (C ⁇ -C 4 alkyl), phenoxy or phenyl, where
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or a sulfur or oxygen atom, which can carry one to four halogen atoms and / or one or two of the following radicals: -CC 4 alkyl, -C-C 4 - haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 haloalkoxy,
  • C ⁇ -C 4 alkylthio phenyl, phenoxy or phenylcarbonyl, where the phenyl radicals or may carry one to three of the following radicals in turn one to five halogen atoms and / a: C ⁇ -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 haloalkoxy and / or C! -C 4 alkylthio.
  • a sulfur or oxygen is
  • An alkali metal is e.g. Lithium, sodium, potassium;
  • alkaline earth metal is e.g. Calcium, magnesium, barium;
  • Organic ammonium ions are protonated amines such as ethanolamine, diethanolamine, ethylenediamine, diethylamine or piperazine;
  • C 3 -Cg cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl;
  • C ! -C 4 -Halogenalkyl can be linear or branched such as fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, dichlorofluoromethyl, trichloromethyl, 1-fluoroethyl, 2-fluoroethyl, 2, 2-difluoroethyl, 2, 2, 2-trifluoroethyl, 2-chloro 2,2-difluoroethyl, 2,2-dichloro-2-fluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl or pentafluoroethyl;
  • C ⁇ -C 4 haloalkoxy can be linear or branched such as difluoromethoxy, trifluoromethoxy, chlorodifluoromethoxy, 1-fluoro-ethoxy, 2, 2-difluoroethoxy, 1, 1, 2, 2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-tri-fluoroethoxy , 2-chloro-l, 1, 2-trifluoroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy;
  • C ⁇ -C 4 alkyl can be linear or branched such as methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 2-methyl-2-propyl, 2-methyl-1-propyl, 1-butyl or 2-butyl;
  • C 2 -C 4 alkenyl can be linear or branched, such as, for example, ethenyl, l-propen-3-yl, l-propen-2-yl, 1-propen-l-yl, 2-methyl-l-propenyl, 1- Butenyl or 2-butenyl;
  • C 2 -C 4 alkynyl can be linear or branched, such as, for example, ethynyl, 1-propyn-1-yl, 1-propyn-3-yl, 1-butyn-4-yl or 2-butyn-4-yl;
  • C ⁇ -C 4 alkoxy can be linear or branched such as methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1-methylpropoxy, 2-methylpropoxy or 1, 1-dimethylethoxy;
  • C 3 -C 6 alkenyloxy can be linear or branched, for example allyloxy, 2-buten-1-yloxy or 3-buten-2-yloxy;
  • C 3 -C 6 ⁇ alkynyloxy can be linear or branched, such as 2-propyn-1-yloxy, 2-butyn-1-yloxy or 3-butyn-2-yloxy;
  • Ci-C 4 alkylthio can be linear or branched such as methyl thio, ethyl thio, propyl thio, 1-methyl ethyl thio, butyl thio, 1-methyl propyl thio, 2-methyl propyl thio or 1, 1-dimethyl ethyl thio;
  • C 1 -C 4 -alkylcarbonyl can be linear or branched, such as acetyl, ethylcarbonyl or 2-propylcarbonyl;
  • C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl can be linear or branched, for example Metoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, i-propoxycarbonyl or n-butoxycarbonyl;
  • C 3 -C 6 -alkylcarbonylalkyl can be linear or branched, for example 2-oxo-prop-1-yl, 3-oxo-but-1-yl or 3-oxo-but-2-yl
  • Ci-Cg-alkyl can be linear or branched such as -CC 4 alkyl, pentyl, hexyl, heptyl or octyl;
  • Halogen is e.g. Fluorine, chlorine, bromine, iodine.
  • the invention further relates to those compounds from which the compounds of the formula I can be released (so-called prodrugs), e.g. Amides of the acids included in Formula I.
  • prodrugs in which the release takes place under conditions such as those in certain body compartments, e.g. in the stomach, intestines, bloodstream, liver, predominate.
  • the compounds and also the intermediates for their preparation, e.g. II and IV, can have one or more asymmetric substituted carbon atoms.
  • Such compounds can exist as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof.
  • the use of an enantiomerically pure compound as the active ingredient is preferred.
  • the invention further relates to the use of the above-mentioned carboxylic acid derivatives for the production of medicaments, in particular for the production of inhibitors for endothelin receptors.
  • Compounds of the general formula III are either known or can be synthesized, for example, by reducing the corresponding carboxylic acids or their esters, or by other generally known methods.
  • Compounds of the formula IV can be obtained in enantiomerically pure form via an acid-catalyzed transetherification, as described in WO 98/09953.
  • enantiomerically pure compounds of the formula IV can be obtained by carrying out a classic racemate resolution with suitable enantiomerically pure bases with racemic or diastereomeric compounds of the formula IV.
  • bases are e.g. 4-chlorophenylethylamine and the bases mentioned in WO 96/11914.
  • R 12 denotes halogen or R 13 -S0-, where R 13
  • C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ 4 haloalkyl or phenyl may be.
  • the reaction preferably takes place in an inert solvent or diluent with the addition of a suitable base, ie a base which brings about a deprotonation of the intermediate IV, in a temperature range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • R 1 is an ester
  • solvents or diluents are aliphatic, alicyclic and aromatic hydrocarbons, each of which can optionally be chlorinated, such as hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and trichlorethylene, ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert.
  • chlorinated such as hexane, cyclohexane, petroleum ether, ligroin, benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ethyl chloride and trichlorethylene
  • ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, methyl tert.
  • nitriles such as, for example, acetonitrile and propionitrile
  • acid amides such as, for example, dimethylformamide, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone
  • sulfoxides and sulfones such as, for example, dimethyl sulfoxide and sulfolane.
  • an alkali or alkaline earth metal hydride such as sodium hydride, potassium hydride or calcium hydride
  • a carbonate such as alkali metal carbonate, e.g. Sodium or potassium carbonate
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide
  • an organometallic compound such as butyllithium or an alkali amide such as lithium diisopropylamide.
  • Compounds of the formula I can also be prepared by starting from the corresponding carboxylic acids, ie compounds of the formula I in which R 1 is COOH, and converting them first in the usual manner into an activated form such as an acid halide, an anhydride or Imidazolid transferred and then reacted with a corresponding hydroxyl compound H ⁇ R 7 .
  • This reaction can be carried out in the customary solvents and often requires the addition of a base such as triethylamine, pyridine, imidazole or diazabicycloundecane to be considered.
  • a base such as triethylamine, pyridine, imidazole or diazabicycloundecane
  • compounds of the formula I can also be prepared by starting from the salts of the corresponding carboxylic acids, ie from compounds of the formula I in which R 1 represents a group COOM, where M can be an alkali metal cation or the equivalent of an alkaline earth metal cation.
  • R 1 represents a group COOM
  • M can be an alkali metal cation or the equivalent of an alkaline earth metal cation.
  • D is a customary nucleofugic leaving group, for example halogen such as chlorine, bromine, iodine or aryl- or alkylsulfonyl optionally substituted by halogen, alkyl or haloalkyl, such as toluenesulfonyl and Methylsulfonyl or other equivalent leaving group.
  • the preparation of the compounds I according to the invention requires the use of generally known protective group techniques.
  • R 6 is 4-hydroxyphenyl
  • the hydroxy group can first be protected as benzyl ether, which is then cleaved at a suitable stage in the reaction sequence.
  • carboxylic acid derivatives of the general formula I - both as pure enantiomers or pure diastereomers or as a mixture thereof - are preferred, in which the substituents have the following meaning:
  • R 2 is phenyl or phenoxy, which is one to three of the following
  • C ⁇ C ⁇ -C-C halogen, 4 alkyl, 4 haloalkyl, C ⁇ ⁇ C 4 -alkoxy, C 4 alkylthio, C ⁇ -C4-haloalkoxy, C ⁇ -C alkyl-carbonyl, C ⁇ -C: can carry radicals -Alkoxycarbonyl, (-CC alkyl) - NHCarbonyl, (-C-alkyl) NCarbonyl, NH (C 1 -C 4 alkyl), N (-C 4 alkyl) 2 ;
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing a nitrogen atom and / or a sulfur or oxygen atom and which can carry one to two of the following radicals: halogen, C ⁇ -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C 4 haloalkoxy, C ⁇ ⁇ C 4 alkylthio, phenyl, which for its part can carry one to three of the following radicals: halogen, C ⁇ -C4 alkyl, Ci-C4-haloalkyl, C ⁇ -C 4 -Alkoxy, -CC 4 ⁇ halogen alkoxy, -C-C 4 ⁇ alkylthio;
  • R 3 is hydrogen
  • Phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the following radicals in each case being: halogen, C ⁇ -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C x -C 4 halo-alkoxy, -CC alkylthio, NH (-C 4 alkyl), N (-C 4 alkyl) 2 , dioxomethylene or dioxoethylene;
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing one to three nitrogen atoms and / or one sulfur or oxygen atom and which can carry one to two of the following radicals: C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C4 ⁇ Alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, phenyl, which in turn can carry one to five halogen atoms and / or one to three of the following radicals: -C-C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -halogen- alkyl, C ⁇ ⁇ C 4 -alkoxy, C 4 haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio.
  • R 4 and R 5 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl which may be substituted by one or more of the following radicals: halogen, C ⁇ -C 4 -alkyl, C 4 haloalkyl, C ⁇ -C alkoxy, C! -C 4 halo-aikoxy, -C-C 4 alkylthio; or
  • Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond, a methylene, ethylene or ethenylene group; or
  • R 10 is hydrogen, halogen, C ⁇ -C-alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl,
  • R 11 is hydrogen, NH (C ⁇ -C-alkyl), N (C ⁇ -C 4 -alkyl) 2 , CC 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C 4 ⁇ alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C-alkylthio, C 5 -C 6 cycloalkyl or CR 11 forms, as indicated under R 10 together with CR 10, a 5- or 6-membered ring;
  • Phenyl or phenoxy which can carry one to three of the following radicals: halogen, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylcarbonyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy - carbonyl, (C ⁇ -C-alkyl) NH carbonyl, (C ⁇ -C-alkyl) 2 NCarbonyl, NH (C ⁇ -C 4 alkyl), N (C ⁇ -C-alkyl) 2 ;
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing a nitrogen atom and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one or two of the following radicals: halogen, C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 ⁇ haloalkyl, C ⁇ -C 4 - Alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, phenyl, which in turn can carry one to three of the following radicals: halogen,
  • a sulfur or oxygen is
  • R 2 is phenyl or phenoxy, which is one to three of the following
  • Residues can carry: halogen, C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C 4 -alkylthio, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy;
  • a five- or six-membered heteroaromatic containing a nitrogen atom and / or a sulfur or oxygen atom which can carry one or two of the following radicals: Halogen, C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C-alkylthio;
  • R 3 is hydrogen
  • C ⁇ -C 8 alkyl, or C 3 -C 6 cycloalkyl where these radicals can each be mono- to trisubstituted by: hydroxy, halogen, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C4-alkylthio, C ⁇ -C4- Halogenalkoxy, phenoxy, phenyl, heteroaryl, five- or six-membered, containing a nitrogen atom and / or a sulfur or oxygen atom, it being possible for the aryl and hetaryl radicals mentioned to be mono- to trisubstituted by: halogen, C C-C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 ⁇ haloalkoxy, R 9 , dioxomethylene, dioxoethylene, C ⁇ -C 4 ⁇ alkylthio;
  • Phenyl or naphthyl each of which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 haloalkyl, C ⁇ -C 4 alkoxy, C ⁇ -C 4 haloalkoxy, C ⁇ -C 4 alkylthio, dioxomethylene or dioxoethylene;
  • a five-membered heteroaromatic containing a sulfur or oxygen atom which can carry one or two of the following radicals: C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C 4 alkylthio.
  • R 4 and R 5 (which may be the same or different):
  • Phenyl or naphthyl which can be substituted by one or more of the following radicals: halogen, C ⁇ -C-alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C -C 4 -alkoxy, CC 4 -haloalkoxy, C ⁇ -C 4 - Alkylthio; or
  • Phenyl or naphthyl which are ortho-linked via a direct bond or a methylene group.
  • R 9 C ⁇ -C 4 alkyl, C ⁇ -C 4 alkylthio, C ⁇ -C 4 alkoxy, each of which can carry a hydroxy group.
  • R 10 hydrogen, halogen, methyl, trifluoromethyl, methoxy, or CR 10 together with CR 11 forms a 5- or 6-membered alkylene ring, which can be substituted by one or two methyl groups, and in each case one or more methylene groups by oxygen or sulfur can be replaced.
  • R 11 is hydrogen, C ⁇ -C 4 -alkyl, C ⁇ -C 4 -haloalkyl, C ⁇ -C 4 ⁇ alkoxy, C ⁇ -C 4 -haloalkoxy, C--C-alkylthio, C 5 -C 6 cycloalkyl or CR 11 forms as specified under R 10 together with CR 10 a 5- or 6-membered ring.
  • a sulfur or oxygen is
  • the compounds of the present invention offer new therapeutic potential for the treatment of hypertension, pulmonary hypertension, myocardial infarction, angina pectoris,
  • Arrhythmia acute / chronic kidney failure, chronic heart failure, kidney failure, cerebral vasospasm, cerebral ischemia, subarachnoid hemorrhage, migraine, asthma, atherosclerosis, endotoxic shock, endotoxin-induced organ failure, intravascular coagulation, plastic surgery and restenosis after pro-angio Hyperplasia, erectile dysfunction, glaucoma, ischemic and intoxication-related kidney failure or hypertension, metastasis and growth of mesenchymal tumors, contrast agent-induced kidney failure, pancreatitis, gastrointestinal ulcers.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and inhibitors of the renin-angiotensin system.
  • Inhibitors of the renin-angiotensin system are renin inhibitors, angiotensin II antagonists and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and beta-blockers.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and diuretics.
  • the invention further relates to combinations of endothelin receptor antagonists of the formula I and substances which block the action of VEGF (vascular endothelial growth factor).
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • substances are, for example, antibodies directed against VEGF or specific binding proteins or else low-molecular substances which specifically release VEGF or receptor Can inhibit.
  • the combinations mentioned above can be administered simultaneously or sequentially in time. They can be used both in a single pharmaceutical formulation or in separate formulations.
  • the form of administration can also be different, for example the endothelin receptor antagonists can be administered orally and VEGF inhibitors can be administered parenterally.
  • the ET A or ET B receptor expressing CHO cells were in DMEM NUT MIX F 12 medium (Gibco, No. 21331-020) with 10% fetal calf serum (PAA Laboratories GmbH, Linz, No. A15-022) , 1 mM glutamine (Gibco No. 25030-024), 100 U / ml penicillin and 100 ⁇ g / ml streptomycin (Gibco, Sigma No. P-0781). After 48 hours, the cells were washed with PBS and incubated with 0.05% trypsin-containing PBS for 5 minutes at 37 ° C. The mixture was then neutralized with medium and the cells were collected by centrifugation at 300 ⁇ g.
  • the cells were adjusted to a concentration of 10 8 cells / ml buffer (50 mM Tris-HCl buffer, pH 7.4) and then disintegrated by ultrasound Branson Sonifier 250, 40-70 seconds / constant / output 20). Binding tests
  • the membranes were incubated at 50 in incubation buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4 with 5 mM MnCl 2 , 40 mg / ml 5 bacitracin and 0.2% BSA) ig protein suspended per test batch and incubated at 25 ° C with 25 pM [125J] -ET ⁇ (ET A receptor test) or 25 pM [125J] -ET 3 (ET B receptor test) in the presence and absence of test substance .
  • the non-specific binding was determined with 10 ⁇ 7 M ETx.
  • Radioactivity was quantified using a Packard 2200 CA liquid scintillation counter.
  • endothelin antagonists are applied to other preparations in the same vessel 15 min before the endothelin dose-effect curve begins.
  • the effects of endothelin are calculated in% of the K + contracture.
  • the endothelin dose-effect curve is shifted to the right.
  • test animals were injected with the test compounds iv 30 min before the ETI administration (1 ml / kg). To determine the ET antagonistic properties, the blood pressure changes in the test animals were compared with those in the control animals. 5 po - testing of mixed ET A and ET B antagonists:
  • mice Male normotonic rats weighing 250-350 g (Sprague Dawley, Janvier) are pretreated orally with the test substances. 10 80 minutes later, the animals are anesthetized with urethane and the carotid artery (for measuring blood pressure) and the jugular vein (application of big endothelin / endothelin 1) are catheterized.
  • big endothelin (20 ⁇ g / kg, 15 appl. Vol. 0.5 ml / kg) or ETI (0.3 ⁇ g / kg, appl. Vol. 0.5 ml / kg) is given intravenously. Blood pressure and heart rate are continuously recorded over 30 minutes. The significant and persistent changes in blood pressure are calculated as the area under the curve (AUC). To determine the antagonistic effect of the 20 test substances, the AUC of the substance-treated animals is compared with the AUC of the control animals.
  • the compounds according to the invention can be administered orally or parenterally (subcutaneously, intravenously, intramuscularly, intra-perotoneally) in the customary manner. It can also be applied with vapors or sprays through the nasopharynx.
  • the dosage depends on the age, condition and weight of the patient and on the type of application.
  • the daily active ingredient dose is between approximately 0.5 and 50 mg / kg body weight when administered orally and between approximately 0.1 and 10 mg / kg body weight when administered parenterally.
  • the new compounds can be used in the customary galenical 5 application forms in solid or liquid form, for example as tablets, film-coated tablets, capsules, powders, granules, dragées, suppositories, solutions, ointments, creams or sprays. These are manufactured in the usual way.
  • the active ingredients can be processed with the usual pharmaceutical auxiliaries such as tablet binders, fillers, preservatives, tablet disintegrants, flow regulators, plasticizers, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, retardants, antioxidants and / or propellants (see H. Sucker et al .: Pharmaceutical Technology, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). 5
  • the application forms thus obtained normally contain the active ingredient in an amount of 0.1 to 90% by weight.
  • the ethereal extracts were extracted with 1 molar potassium hydroxide solution; the alkaline aqueous extracts were combined and acidified again and extracted three times with ether.
  • the ethereal extracts obtained therefrom were dried over magnesium sulfate and, after adding a little hexane, evaporated at low temperature. 317 mg (0.67 mmol, 92% yield) of the target compound were obtained.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbonsäurederivate der Formel (I), wobei die Substituenten die in der Beschreibung erläuterte Bedeutung haben, die Herstellung und Verwendung als Endothelinrezeptorantagonisten.

Description

Neue Carbonsäurederivate mit arylsubstituierten Stickstoff- heterocyclen, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin Rezeptorantagonisten
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbonsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung.
Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren aufgebautes Peptid, das von vaskuläre Endothel synthetisiert und freigesetzt wird. Endothelin existiert in drei Isoformen, ET-1, ET-2 und ET-3. Im Folgenden bezeichnet "Endothelin" oder "ET" eine oder alle Isoformen von Endothelin. Endothelin ist ein potenter Vaso- konstriktor und hat einen starken Effekt auf den Gefäßtonus. Es ist bekannt, daß diese Vasokonstriktion von der Bindung von Endothelin an seinen Rezeptor verursacht wird (Nature, 332 , 411-415, 1988; FEBS Letters, 231, 440-444, 1988 und Biochem. Biophys. Res . Commun. , 15-4, 868-875, 1988).
Erhöhte oder abnormale Freisetzung von Endothelin verursacht eine anhaltende Gefäßkontraktion in peripheren, renalen und zerebralen Blutgefäßen, die zu Krankheiten führen kann. Wie in der Literatur berichtet, ist Endothelin in einer Reihe von Krankheiten invol- viert. Dazu zählen: Hypertonie, akuter Myokardinfarkt, pulmonäre Hypertonie, Raynaud-Syndrom, zerebrale Vasospasmen, Schlaganfall, benigne Prostatahypertrophie, Atherosklerose, Asthma und Prostatakrebs (J. Vascular Med. Biology 2, 207 (1990), J. Am. Med. Association 2 , 2868 (1990), Nature 144, 114 (1990), N. Engl. J. Med. 322, 205 (1989), N. Engl. J. Med. 328, 1732 (1993), Nephron £6. 373 (1994), Stroke 25 , 904 (1994), Nature 365. 759 (1993), J. Mol. Cell. Cardiol. 27, A234 (1995); Cancer Research 56, 663 (1996), Nature Medicine 1, 944, (1995)).
Mindestens zwei Endothelinrezeptorsubtypen, ETA- und ETB-Rezeptor, werden zur Zeit in der Literatur beschrieben (Nature 348. 730 (1990), Nature 348, 732 (1990)). Daher sollten Substanzen, die die Bindung von Endothelin an einen oder an beide Rezeptoren inhibieren, physiologische Effekte von Endothelin antagonisieren und daher wertvolle Pharmaka darstellen.
Die Herstellung und Verwendung von Endothelin Rezeptoranta- gonisten wurden bereits in WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/38980, WO 97/38982, WO98/09953, WO98/27070, WO 98/58916, WO 99/11629, DE 19748238.4, DE 19806438.1, DE 19809144.3 und DE 19836044.4 beschrieben. Dabei handelt es sich um Verbindungen, die jeweils einen Heteroaromat mit mindestens einem Stickstoff enthalten, wobei der Heteroaromat keine PhenylSubstitution trägt. Es bestand die Aufgabe, weitere Endothelinrezeptorantagonisten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften bereitzustellen.
Gegenstand der Erfindung sind Carbonsäurederivate der Formel I
wobei R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
°
II
C —R in der R folgende Bedeutung hat:
a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι-C-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3-C8-Cycloalkyl, Cι-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C-Halogen- alkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, Cι-C4-Alkylthio, A ino, NH (C1-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2;
Eine C2-C6-Alkenyl - oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, d-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Mercapto, Cχ-C4-Alkylthio, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N (C1-C4-Alkyl ) 2;
b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei
Cχ-C-Alkyl oder eins bis zwei Cι-C-Alkoxygruppen tragen kann. c) eine Gruppe
(π)k
—0-(CH2)p-S —R7 in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
Cι-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl , Hydroxy, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N (C1-C4-Alkyl) 2.
-N- H II
worin R8 bedeutet:
Cι-C-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen Cι-C-Alkoxy-, Cι-C-Alkylthio- und/ oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substi- tuiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl,
Cι-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, Cχ-C-Alkoxy, C!-C-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(C1-C4-Alkyl ) 2
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 Phenyl oder Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, wobei alle Aryl- reste ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-Cg-Alkinyloxy,
Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, R9, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, (Cι-C4-Alkyl)NHCarbonyl, (Cι-C-Alkyl) NCarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(C1-C4-Alkyl ) 2, Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste wiederum ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C-4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Dioxo- methylen, Dioxoethylen, Cι-C4-Alkylthio;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι~C4-Halogenalkoxy und/oder Cι-C-Alkylthio;
C3-C8-Cycloalkyl, die ein bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C4-Alkyl, Cι~C4-Halogenalkyl , Cι~C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C4-Alkylthio .
Wasserstoff;
Ci-Cg-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cyclo- alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Cι~C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4~Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkoxy,
Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, (C1-C4-Alkyl ) - NHCarbonyl , (Cι-C-Alkyl ) 2NCarbonyl , C3-C8-Alkylcarbonylalkyl , Amino, NH(Cι-C-Alkyl) , N(C3.-C4-Alkyl) , Phenoxy, Phenyl oder Hetaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, wobei alle genannten Aryl- und Hetarylreste ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι~C4-Alkoxy, Cι~C4-Halogen- alkoxy, Mercapto, Carboxy, Hydroxy, Amino, R9, Cι-C4-Alkoxy- carbonyl, NH (C1-C4-Alkyl ) , N(Cι-C-Alkyl)2, Dioxo ethylen, Dioxoethylen, Cι-C-Alkylthio, Phenyl oder Phenoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Amino, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl,
Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Alkylthio, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι~C4-Alkyl ) oder Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4~Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl , wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C4~Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, C!-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy und/oder Cι-C4-Alkylthio .
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Cι-C4-Alkylthio, Amino, NH (C1-C4-Alkyl ) , N(Cι-C-Alkyl ) 2; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S0-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
oder C3-C7-Cycloalkyl.
X und Y (die gleich oder verschieden sein können) : Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X - Y = Methin, dann Z = Stickstoff.
Z Stickstoff oder CR10.
Q Stickstoff oder CR11; mit der Maßgabe, falls X = Y = Z = Stickstoff, dann Q = CR11.
R9 Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxy, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cχ-C4-Alkyl ) 2, Carboxamid oder CON(C!-C4-Alkyl)2.
R10 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, NH2, NH (C!-C -Alkyl ) ,
N(Cι-C-Alkyl)2, Cι-C-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, Cι-C4-Hydroxyalkyl , Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy,
Cι-C4-Halogenalkoxy oder Cι-C4-Alkylthio, oder CR10 bildet zusammen mit CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cι-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι-C4~Alkyl) ersetzt sein können; Phenyl, das ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, C!-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogen- alkoxy, Cι-C4-Alkylthio.
R11 Wasserstoff, Hydroxy, NH , NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl) 2, Halogen, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C-C6-Alkenyloxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, Cι-C4-Hydroxyalkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, -NH-0-Cι-C-Alkyl, Cι-C-Alkylthio, C3-C8-Cycloalkyl oder CR11 bildet wie unter R10 angegeben zusammen mit CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring;
Phenyl oder Phenoxy, welche ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4~Alkoxy, C3-Cg-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylcarbonyl, R9, Cι-C4-Alkoxycarbonyl , (Cι-C4-Alkyl) - NHCarbonyl, (Cι-C4~Alkyl) NCarbonyl, C3-C8-Alkylcarbonylalkyl, Amino, NH(Cι-C-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl) , Phenoxy oder Phenyl, wobei die genannten Arylreste wiederum ein- bis dreifach substituiert sein können durch Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cι~C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Dioxomethylen, Dioxoethylen, Cι-C4-Alkylthio;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher ein bis vier Halogenatome und/oder einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy,
Cι-C4-Alkylthio, Phenyl, Phenoxy oder Phenylcarbonyl, wobei die Phenylreste ihrerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy und/oder C!-C4-Alkylthio.
A Schwefel oder Sauerstoff.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z.B. Lithium, Natrium, Kalium;
Ein Erdalkalimetall ist z.B. Calcium, Magnesium, Barium;
Organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z.B. Ethanol- amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin oder Piperazin; C3-Cg-Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl;
C!-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 1-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2, 2-Difluorethyl, 2 , 2 , 2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2 , 2-difluorethyl, 2 , 2-Dichlor-2-fluorethyl, 2 , 2, 2-Trichlorethyl oder Pentafluorethyl ;
Cχ-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor- ethoxy, 2, 2-Difluorethoxy, 1, 1, 2 , 2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri- fluorethoxy, 2-Chlor-l, 1, 2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
Cχ-C4-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-l-propyl, 1-Butyl oder 2-Butyl;
C2-C4-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethenyl, l-Propen-3-yl, l-Propen-2-yl, 1-Propen-l-yl, 2-Methyl-l-propenyl, 1-Butenyl oder 2-Butenyl;
C2-C4-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Ethinyl, 1-Propin-l-yl, l-Propin-3-yl, l-Butin-4-yl oder 2-Butin-4-yl;
Cχ-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Allyl- oxy, 2-Buten-l-yloxy oder 3-Buten-2-yloxy;
C3-C6~Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z.B. 2-Propin-l-yloxy, 2-Butin-l-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
Ci-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Methyl- thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethylethyl- thio;
Cι-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
Cι-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Metoxycarbonyl , Ethoxycarbonyl , n-Propoxycarbonyl, i-Propoxy- carbonyl oder n-Butoxycarbonyl ;
C3-Cg-Alkylcarbonylalkyl kann linear oder verzweigt sein, z.B. 2-Oxo-prop-l-yl, 3-Oxo-but-l-yl oder 3-Oxo-but-2-yl
Ci-Cg-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z.B. Cι-C4-Alkyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl;
Halogen ist z.B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I freisetzen lassen (sog. Prodrugs) , z.B. Amide der von Formel I umfaßten Säuren.
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körper- kompartimenten, z.B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.
Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, wie z.B. II und IV, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo- mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbonsäurederivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endothelin- rezeptoren.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel IV, in denen Z Schwefel oder Sauerstoff ist (IV) , kann wie in WO 96/11914 beschrieben, erfolgen.
II III IV
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind entweder bekannt oder können z.B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren bzw deren Ester, oder durch andere allgemein bekannte Methoden synthetisiert werden. Verbindungen der Formel IV kann man in enantionmerenreiner Form über eine sauer katalysierte Umetherung erhalten, wie dies in WO 98/09953 beschrieben wurde.
Weiterhin kann man enantiomerenreine Verbindungen der Formel IV erhalten, indem man mit racemischen bzw. diastereomeren Verbindungen der Formel IV eine klassische Racematspaltung mit geeigneten enantiomerenreinen Basen durchführt. Als solche Basen eigenen sich z.B. 4-Chlorphenylethylamin und die Basen, die in WO 96/11914 genannt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen die Substituenten die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung haben, können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel IV, in denen die Substituenten die angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt.
In Formel V bedeutet R12 Halogen oder R13-S0-, wobei R13
Cι-C4-Alkyl, Cι~C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Verdünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d.h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes IV bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Ist R1 ein Ester so können die Verbindungen mit R1 = COOH durch saure, basische oder katalytische Spaltung der Estergruppe her- gestellt werden.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man das Zwischenprodukt IV, in dem R1 COOH bedeutet, mit zwei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel V zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Beispiele für solche Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstofftetra- chlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Beispiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert. -Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Verbindungen der Formel V sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Als Base kann ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium- hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkalimetallcarbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkalioder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d.h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zunächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure- halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HÖR7 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wie z.B. Triethylamin, Pyridin, Imidazol oder Diazabicycloundecan in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxylverbindung einwirken läßt .
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch hergestellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbonsäuren ausgeht, d.h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetallkation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R1-D zur Reaktion bringen, wobei D eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, lod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z.B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R^—D mit einem reaktionsfähigen Substituenten D sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
In einigen Fällen ist zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I die Anwendung allgemein bekannter Schutzgruppentechniken erforderlich. Soll beispielsweise R6 = 4-Hydroxyphenyl bedeuten, so kann die Hydroxygruppe zunächst als Benzylether geschützt sein, der dann auf einer geeigneten Stufe in der Reaktionssequenz gespalten wird.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914 beschrieben, hergestellt werden. Weitere Möglichkeiten sind z.B. in genannt in: Synthesis, 767 (1993); J. Org. Chem. 56, 2395 (1991).
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Phenyl oder Phenoxy, welche einen bis drei der folgenden
Reste tragen können: Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι~C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C-Alkylcarbonyl, Cι-C-Alkoxycarbonyl , (Cι-C-Alkyl) - NHCarbonyl, (Cι-C-Alkyl) NCarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl)2;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cι-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι~C4-Alkylthio, Phenyl, der seinerseits einen bis drei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cι-C4-Alkyl, Ci-C4-Halogenalkyl , Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4~Halogen- alkoxy, Cι-C4~Alkylthio;
C5-C6-Cycloalkyl .
R3 Wasserstoff;
Cι-C8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cyclo- alkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Halogen, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C4-Halogenalkoxy,
Cι-C4-Alkylcarbonyl, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, (Cι-C4-Alkyl) - NHCarbonyl, (Cι-C4-Alkyl ) 2NCarbonyl, Amino, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4~Alkyl) 2, Phenoxy oder Phenyl, Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/ oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, wobei die genannten Aryl- und Hetarylreste ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl,
Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, R9, Cι-C4-Alkoxycarbonyl, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Alkyl ) 2 Dioxomethylen, Dioxoethylen, C!-C4-Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cx-C4-Halogen- alkoxy, Cι-C-Alkylthio, NH (Cι-C4-Alkyl ) , N(Cι-C4-Alkyl) 2 , Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C4~Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Phenyl, der seinerseits ein bis fünf Halogenatome und/oder einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogen- alkyl, Cι~C4-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C4-Alkylthio.
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, C!-C4-Halogen- aikoxy, Cι-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe miteinander verbunden sind; oder
Cyclohexyl .
X und Y (die gleich oder verschieden sein können) :
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Y = Methin, dann Z = Stickstoff.
Z Stickstoff oder CR10; mit der Maßgabe, falls Z = Stickstoff, dann Q = CR11.
Q Stickstoff oder CR11. R9 Cι-C-Alkyl, Cι-C4-Alkylthio, Cι-C-Alkoxy, die einen der folgenden Reste tragen: Hydroxy, Carboxamid oder CON(Cχ-C-Alkyl)2.
R10 Wasserstoff, Halogen, Cχ-C-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl ,
Cχ-C4~Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy oder Cχ-C4-Alkylthio, oder CR10 bildet zusammen mit CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Methyl- gruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können.
R11 Wasserstoff, NH (Cχ-C-Alkyl) , N(Cχ-C4-Alkyl) 2, C-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4~Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C-Alkylthio, C5-C6-Cycloalkyl oder CR11 bildet wie unter R10 angegeben zusammen mit CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring;
Phenyl oder Phenoxy, welche einen bis drei der folgenden Reste tragen können: Halogen, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C4-Alkylcarbonyl, Cχ-C4-Alkoxy- carbonyl, (Cχ-C-Alkyl) NHCarbonyl, (Cχ-C-Alkyl) 2NCarbonyl, NH(Cχ-C4-Alkyl) , N(Cχ-C-Alkyl ) 2;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4~Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Phenyl, der seinerseits einen bis drei der folgenden Reste tragen kann: Halogen,
Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl , Cχ-C4~Alkoxy, Cχ-C4~Halogen- alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio.
A Schwefel oder Sauerstoff.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantio ere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R2 Phenyl oder Phenoxy, welche einen bis drei der folgenden
Reste tragen können: Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Halogenalkoxy;
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, welcher einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C-Alkylthio;
C5-C6-Cycloalkyl .
R3 Wasserstoff;
Cχ-C8-Alkyl, oder C3-C6-Cycloalkyl , wobei diese Reste jeweils ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Hydroxy, Halogen, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Phenoxy, Phenyl, Heteroaryl, fünf- oder sechsgliedrig, enthaltend ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, wobei die genannten Aryl- und Hetarylreste ein- bis dreifach substituiert sein können durch: Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl , Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4~Halogen- alkoxy, R9, Dioxomethylen, Dioxoethylen, Cχ-C4~Alkylthio;
Phenyl oder Naphthyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl , Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogen- alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio, Dioxomethylen oder Dioxoethylen;
ein fünfgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein Schwefeloder Sauerstoffatom, welcher einen bis zwei der folgenden Reste tragen kann: Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4-Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C4-Alkylthio.
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Cχ-C-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, C -C4-Alkoxy, C-C4-Halogen- alkoxy, Cχ-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung oder eine Methylengruppe verbunden sind.
X und Y (die gleich oder verschieden sein können) :
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Y = Methin, dann Z = Stickstoff;
Z Stickstoff oder CR10.
Q CR11. R9 Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Alkylthio, Cχ-C4-Alkoxy, die jeweils eine Hydroxygruppe tragen können.
R10 Wasserstoff, Halogen, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy, oder CR10 bildet zusammen mit CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylenring, der durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt sein können .
R11 Wasserstoff, Cχ-C4-Alkyl, Cχ-C4-Halogenalkyl, Cχ-C4~Alkoxy, Cχ-C4-Halogenalkoxy, Cχ-C-Alkylthio, C5-C6-Cycloalkyl oder CR11 bildet wie unter R10 angegeben zusammen mit CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring.
A Schwefel oder Sauerstoff.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris,
Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angio- plastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, Erektionsstörung, Glaucoma, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Kontrastmittel-induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) -Hemmer . Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) blockieren, solche Substanzen sind Beispielsweise gegen VEGF gerichtete Antikörper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die VEGF Freisetzung oder Rezeptorbindung spezifisch Hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endothelinrezeptorantagonisten oral und VEGF-Hemmer parenteral ver- abreicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Versuchen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10 % fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 μg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05 % trypsin- haltiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 x g gesammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzentration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris-HCL Puffer, pH 7.4] eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20) . Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml 5 Bacitracin und 0,2 % BSA) in einer Konzentration von 50 ig Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ETχ (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB-Rezeptor- test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Test-substanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10~7 M ETx bestimmt. Nach
10 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter
(Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2 % BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte
15 Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeits- zintillationszähler quantifiziert .
Funktioneller Gefäßtest für Endothelin-Rezeptorantagonisten
20 An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von 2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleitlösung bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine K+-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin- Dosiswirkungskurve bis zum Maximum erstellt. 5
Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosis- wirkungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in % der K+-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin- 0 Antagonisten kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin- Dosiswirkungskurve .
Testung der ET-Antagonisten in vivo:
5 Männliche 250 - 300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amobarbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinali- siert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden katheti- siert.
0 In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 μg/kg ETl zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeitraum anhält.
5 Den Testtieren wurde 30 min vor der ETl Gabe die Testverbindungen i.v. injiziert (1 ml/kg) . Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen. 5 p.o. - Testung der gemischten ETA- und ETB-Antagonisten:
Männliche 250-350g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 10 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin 1) katheterisiert .
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 μg/kg, 15 Appl. Vol. 0.5 ml/kg) bzw. ETl (0.3 μg/kg, Appl. Vol. 0.5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuierlich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und langanhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der 20 Testsubstanzen wird die AUC der Substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra- 5 perotoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg- 0 liehe Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen 5 Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z.B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll- 0 Stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließreguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al . : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991) . 5 Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%. Synthesebeispiele :
Beispiel 1:
4-Methyl-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin
Zu einer Lösung von 4-Methyl-6-phenyl-pyrimidin-2-thiol (300 mg; 1,37 mmol bei 92 % Reinheit; Synthese erfolgte nach D. J. Brown et al., Aust. J. Chem. 1984, 37, 155) in Methanol (15 ml) gab man nacheinander 1-molare Natronlauge (4.10 ml; 4.10 mmol) und Iod- methan (86 μl; 194 mg; 1.37 mmol). Der Ansatz wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt; danach wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (3x) , die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es fielen 290 mg (1,24 mmol, 91 % Ausbeute, Reinheit lt. HPLC 93 %) des gewünschten Pyrimidins an.
Beispiel 2 :
2-Methansulfonyl-4-methyl-6-phenyl-pyrimidin
Zu einer Lösung von 4-Methyl-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin (278 mg, 1,19 mmol bei 93 % Reinheit) in Methanol (10 ml) und Wasser (10 ml) gab man unter Eiskühlung gleichzeitig Oxone®
(Aldrich; 973 mg; 1,58 mmol) und 4-molare Natronlauge (0,85 ml; 3,33 mmol), so daß der pH-Wert stets bei pH2-3 lag. Danach wurde 16 h bei Zimmertemperatur nachgerührt und dann durch Verdünnen mit Wasser (75 ml) abgebrochen. Die Mischung wurde mit Ether (2x) und dann mit Ethylacetat (lx) extrahiert; die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es fielen 290 mg (1,11 mmol, 93 % Ausbeute, Reinheit lt. HPLC 95 %) des gewünschten Sulfonyl- pyrimidins an; es wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
Beispiel 3 :
3-Ethoxy-2- (4-methyl-6-phenyl-pyrimidin-2-yloxy) -3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-180)
Eine Lösung von 2-Methansulfonyl-4-methyl-6-phenyl-pyrimidin (145 mg; 0,55 mmol bei 95 % Reinheit) in wasserfreiem Dimethyl- formamid (10 ml) wurde mit 50 %igem Natriumhydrid (72 mg, 1,51 mmol) und danach mit einer Lösung von 3-Ethoxy-2-hydroxy- 3, 3-diphenylpropionsäure (150 mg, 0,50 mmol; Synthese nach WO 96/11914) in Dimethylformamid versetzt und bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 3 Stunden war das Sulfonylpyrimidin völlig verbraucht, die Hydroxysäure hatte jedoch noch nicht komplett abreagiert, so daß nochmals 30 mg des Sulfonylpyrimidins zugegeben wurden. Nach einer weitere Stunde Rühren bei Zimmertemperatur war die Umsetzung praktisch vollständig und es wurde durch die Zugabe von Wasser abgebrochen. Nach Ansäuern mit Salzsäure wurde mit Ether extrahiert (3x) . Die etherischen Extrakte wurde mit 1-molarer Kalilauge extrahiert; die alkalisch-wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und erneut angesäuert und dreimal mit Ether extrahiert. Die daraus erhaltenen etherischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt und durch Gefriertrocknung isoliert. Man erhielt 47 mg der Zielverbindung (0,09 mmol; 19 % Ausbeute).
!H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,9-8,1 (m, 2 H) ; 7,1-7,7 (m, 14 H) ; 6,5 (s, 1 H); 3,3-3,7 (m, 2 H) ; 2,5 (s, 3 H) ; 1,2 (t, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 454.
Beispiel 4:
3-Methoxy-2- (4-methyl-6-phenyl-pyrimidin-2-yloxy)-3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-58)
^- MR (200 MHz, CDC13): 7,9-8,1 (m, 2 H) ; 7,2-7,7 (m, 14 H) ; 6,4 (s, 1 H); 3,3 (s, 3 H) ; 2,5 (s, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 440.
Beispiel 5:
2-Methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin-4-ol
Zu einer Lösung von 2-Mercapto-6-phenyl-pyrimidin-4-ol (1,06 g; 5,18 mmol; Synthese erfolgte nach H. I. Skulnick et al . , J. Med. Chem. 1986, 29 (8), 1499) in Methanol (10 ml) gab man nacheinander 1-molare Natronlauge (15,0 ml; 15,0 mmol) und Iodmethan (0,33 ml; 735 mg; 5,18 mmol). Der Ansatz wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt; danach wurde mit Wasser (100 ml) ver- dünnt und mit Salzsäure angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (3x) , die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es fielen 750 mg (3,44 mmol, 66 % Ausbeute) des gewünschten Produkts an. Beispiel 6 :
4-Chloro-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin
5 Eine Lösung von 2-Methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin-4-ol (854 mg; 3,91 mmol) in Phosphoroxychlorid (10,0 ml) wurde unter Rühren auf 80°C erhitzt und zwei Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser 10 gewaschen (3 x) . Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Nochmaliges Abdampfen mit Toluol ergab das gewünschte Chloro- pyrimidin in 95 %iger Reinheit (950 mg; 3,81 mol; 97 % Ausbeute).
15 Beispiel 7 :
4-Methoxy-2-methylsulf nyl-6-phenyl-pyrimidin
Eine Mischung von 4-Chloro-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin 20 (950 mg, 3,81 mmol bei 95 % Reinheit) in wasserfreiem Methanol (15 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit 30 %iger methanolischer Natriummethanolatlösung (4,50 ml) versetzt. Die resultierende Mischung wurde am Rückfluß zum Sieden erhitzt und 90 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde noch 25 16 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert (3x) . Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt die gewünschte Verbindung in Form gelber Kristalle (854 mg; 3,60 mmol; 30 94 %) .
Beispiel 8:
2-Methansu1fonyl-4-methoxy-6-pheny1-pyrimidin
35
Zu einer Lösung von 4-Methoxy-2-methylsulfanyl-6-phenyl-pyrimidin (854 mg, 3,60 mmol) in Methanol (15 ml) und Wasser (15 ml) gab man unter Eiskühlung gleichzeitig Oxone® (Aldrich; 3,32 g; 5,40 mmol) und 4-molare Natronlauge (2,50 ml; 10,0 mmol), so
40 daß der pH-Wert stets bei pH2-3 lag. Danach wurde 16 h bei
Zimmertemperatur nachgerührt und dann durch Verdünnen mit Wasser (75 ml) abgebrochen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (2x) ; die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel
45 befreit. Es fielen 928 mg (3,17 mmol, 88 % Ausbeute, Reinheit lt. HPLC 90 %) des gewünschten Sulfonylpyrimidins an; es wurde ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
Beispiel 9:
3-Methoxy-2- (4-methoxy-6-phenyl-pyrimidin-2-yloxy) -3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-64)
Eine Lösung von 3-Methoxy-2-hydroxy-3 , 3-diphenylpropionsäure (200 mg; 0,73 mmol; Synthese nach WO 96/11914) in wasserfreiem Dirnethylform-amid (10 ml) wurde unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre unter Rühren mit 50 %igem Natriumhydrid (106 mg; 2,20 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde 2-Methansulfonyl-4- methoxy-6-phenyl-pyrimidin (320 mg; 1,09 mmol bei 90 % Reinheit) in wenig Dimethylformamid gelöst zugegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und man ließ 16 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren. Danach wurde durch vorsichtige Zugabe von Wasser abgebrochen, mit Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert (3x) . Die etherischen Extrakte wurde mit 1-molarer Kalilauge extrahiert; die alkalisch-wäßrigen Extrakte wurden vereinigt und erneut angesäuert und dreimal mit Ether extrahiert. Die daraus erhaltenen etherischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Zusatz von etwas Hexan bei niedriger Temperatur eingedampft. Es wurde 317 mg (0,67 mmol, 92 % Ausbeute) der Zielverbindung erhalten.
iH-NMR ( 200 MHz , CDC13 ) : 7 , 9-8 , 1 (m, 2 H) ; 7 , 2 -7 , 6 (m, 13 H) ; 6 , 8 ( s , 1 H ) ; 6 , 3 ( s , 1 H ) ; 3 , 9 ( s , 3 H ) ; 3 , 3 ( s , 3 H) .
Schmel zpunkt : 110-115°C .
Beispiel 10 :
3-Ethoxy-2-(4-methoxy-6-phenyl-pyrimidin-2-yloxy)-3, 3-diphenyl- propionsäure (1-95)
Beispiel 11:
3-Methoxy-2- [4-methoxy-6- (4-trifluormethyl-phenyl ) -pyrimidin-2- yloxy] -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-6)
!H-NMR (200 MHz, d6-DMSO): 8,3 (d, 2 H) ; 7,8 (d, 2 H) ; 7,4 (m app t, 4 H); 7,1 (s, 1 H); 7,0-7,3 (m, 6 H) ; 6,3 (s, 1 H) ; 3,9 (s, 3 H) ; 3,4 (s, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 524. Beispiel 12 :
3-Ethoxy-2- [4-methoxy-6- (4-trifluormethyl-phenyl ) -pyrimidin-2- yloxy] -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-159)
iH- MR (200 MHz, CDC13): 8,0 (d, 2 H) ; 7,7 (d, 2 H) ; 7,6 (m, 2 H) ; 7,2-7,5 (m, 8 H) ; 6,8 (s, 1 H) ; 6,4 (s, 1 H) ; 4,0 (s, 3 H) ; 3,5 (mc, 2 H) ; 1,3 (t, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 538.
Beispiel 13 :
2- [4- (4-Isopropyl-phenyl ) -6-methoxy-pyrimidin-2-yloxy] -3-me- thoxy-3 , 3-diphenylpropionsäure (1-87)
!H-NMR (200 MHz, CDC13) : 7,9 (d, 2 H) ; 7,6 (m app d, 2 H) ; 7,2-7,4 (m, 10 H) ; 6,8 (s, 1 H) ; 6,4 (s, 1 H) ; 3,9 (s, 3 H) ; 3,3 (s, 3 H) ; 2,9 (sept, 1 H) ; 1,3 (d, 6 H) .
ESI-MS: M+ = 498.
Beispiel 14:
2, 4-Dichloro-6-ethyl-[l,3, 5]-triazin
Zu einer Lösung von Cyanurchlorid (23,1 g; 184 mmol) in wasserfreiem Toluol (200 ml) wurde unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre innerhalb von 20 Minuten eine 2-molare Lösung von Ethylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (100 ml; 200 mmol) getropft. Dabei stieg die Temperatur allmählich auf 15°C an; nach beendeter Zugabe ließ man noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur nachrühren. Zum Abbruch der Reaktion wurde die Mischung sehr vorsichtig (!) mit Wasser (40 ml) versetzt, und nach Zugabe von festem Magnesiumsulfat (40 g) wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der zurückbleibende Rückstand wurde mit Hexan ausgezogen. Nach Abdampfen des Hexans wurde durch Flash- Chromatographie an Kieselgel gereinigt; es fielen 8,80 g (49,4 mmol; 40 % Ausbeute) eines Öls an.
Beispiel 15:
2-Chloro-4-ethyl-6-phenyl- [1,3, 5] -triazin
Eine Lösung von 2 , 4-Dichloro-6-ethyl- [1 , 3 , 5] -triazin (1,78 g; 10,0 mmol) in wasserfreiem Dichlormethan (50 ml); wurde unter Stickstoff tmosphäre auf -10 bis -20°C gekühlt und über 5 Minuten mit einer 2-molaren Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran (5,50 ml; 11,0 mmol) versetzt. Man ließ auf Zimmertemperatur erwärmen und rührte noch eine Stunde bei Zimmertemperatur nach. Die Reaktion wurde durch die vorsichtige Zugabe von Wasser (3 ml) abgebrochen; danach wurden noch 3 g festes Magnesiumsulfat dazugegeben. Nach Abfiltrieren vom Ungelösten wurde das Lösungsmittel abgedampft und das zurückbleibende Öl wurde durch Chromatographie gereinigt. Es fielen 1,35 g eines Öls an; trotz Chromatographie betrug seine Reinheit lt. HPLC nur 66 % (4,07 mmol; 41 % Ausbeute).
Beispiel 16:
3-Ethoxy-2-hydroxy-3 , 3-diphenylpropionsäurebenzylester
Eine Lösung von 3, 3-Diphenyl-oxiran-2-carbonsäurebenzylester (10,0 g; 30,3 mmol bei 92 % Reinheit) in wasserfreiem Ether (100 ml) wurde unter Eiskühlung und Stickstoffatmosphäre nacheinander mit absolutem Ethanol (10,0 ml) und Bortrifluorid-Etherat (3-4 Tropfen) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und es wurde noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Waschen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Kristallisation aus Ether / n-Hexan gereinigt; es fielen 6,60 g (17,5 mmol; 58 % Ausbeute) des reinen Hydroxyesters an.
!H-NMR (270 MHz, CDCl3) : 7,2-7,5 (m, 15 H) ; 5,2 (d, 1 H) ; 5,0 (s, 2 H); 3,4 (m, 1 H) ; 3,2 (m, 1 H) ; 3,0 (d, 1 H) ; 1,1 (t, 3 H) .
Beispiel 17:
3-Ethoxy-2-(4-ethyl-6-phenyl-[l,3, 5] -triazin-2-yloxy)-3 , 3- diphenylpropionsäurebenzylester ( 1-17 )
Eine Lösung von 3-Ethoxy-2-hydroxy-3 , 3-diphenylpropionsäure- benzylester (376 mg; 1,00 mmol) und 2-Chloro-4-ethyl-6-phenyl- [1,3 , 5]-triazin (497 mg; 1,50 mmol bei 66 % Reinheit) in wasserfreiem Dirnethylformamid (30 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (276 mg (2,00 mmol) versetzt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser (150 ml) verdünnt, mit Zitronensäure angesäuert und mit Ether extrahiert (2x) . Die vereinigten etherischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit; der ölige Rückstand wurde per Flash-Chromatographie gereinigt. Man erhielt 431 mg (0,77 mmol, 77 % Ausbeute) der reinen Zielverbindung. Beispiel 18 :
3-Ethoxy-2-(4-ethyl-6-phenyl-[l,3, 5] -triazin-2-yloxy)-3 , 3- diphenylpropionsäure (1-102)
Eine Lösung von 3-Ethoxy-2- (4-ethyl-6-phenyl- [1, 3 , 5] -triazin- 2-yloxy) -3 , 3-diphenylpropionsäurebenzylester (430 mg; 0,77 mmol) in Ethylacetat (60 ml) wurde unter Schutzgas mit einem Palladium/ Kohle-Hydrierkatalysator versetzt und nachfolgend drei Tage unter Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wurde vom Katalysator abfiltriert und eingedampft. Kristallisation des öligen Rückstandes aus n-Hexan ergab 187 mg (0,40 mmol; 52 % Ausbeute) der reinen Carbonsäure.
!H-NMR (200 MHz, CDC13): 8,4 (d, 2 H) ; 7,2-7,7 (m, 13 H) ; 6,5 (s, 1 H); 3,5-3,7 (m, 1 H) ; 3,25-3,45 (m, 1 H) ; 2,9 (q, 2 H) ; 1,2-1,4 (m, 6 H) .
ESI-MS: M+ = 469.
Analog wurden hergestellt:
Beispiel 19:
2- (4-Ethyl-6-phenyl- [1,3 , 5] -triazin-2-yloxy) -3-methoxy-3 , 3- diphenylpropionsäure (1-109)
iH- MR (200 MHz, CDC13): 8,5 (d, 2 H) ; 7,2-7,7 (m, 13 H) ; 6,5 (s, 1 H); 3,3 (s, 3 H) ; 2,9 (q, 2 H) ; 1,3 (t, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 455.
Beispiel 20:
2- [4-Ethyl-6-(4-methoxy-phenyl)-[l,3, 5]-triazin-2-yloxy] -3- methoxy-3 , 3-diphenylpropionsäure ( 1-23 )
!H-NMR (200 MHz, CDC13) : 8,4 (d, 2 H) ; 7,5-7,6 (m, 2 H) ; 7,2-7,5 (m, 8 H); 7,0 (d, 2 H) ; 6,4 (s, 1 H) ; 3,9 (s, 3 H) ; 3,3 (s, 3 H) ; 2,9 (q, 2 H) ; 1,3 (t, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 485. Beispiel 2 1 :
3-Ethoxy-2-[4-ethyl-6- (4-methoxy-phenyl) - [1, 3, 5] -triazin-2- yloxy] -3 , 3-diphenylpropionsäure (1-147 )
iH-NMR (200 MHz, CDC13): 8,4 (d, 2 H) ; 7,5-7,6 (m, 2 H) ; 7,2-7,5 (m, 8 H); 7,0 (d, 2 H) ; 6,5 (s, 1 H) ; 3,9 (s, 3 H) ; 3,3-3,7 (m, 2 H); 2,8 (q, 2 H) ; 1,35 (t, 3 H) ; 1,25 (t, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 499.
Beispiel 22:
2- [4, 6-Diphenyl) -[1,3,5] -triazin-2-yloxy] -3-methoxy-3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-29)
iH-NMR (200 MHz, CDCl3):8,6 (d, 4 H) ; 7,2-7,7 (m, 16 H) ; 6,5 (s, 1 H) ; 3,3 (s, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 503.
Beispiel 23:
2- [4, 6-Diphenyl) -[1,3,5] -triazin-2-yloxy] -3-ethoxy-3 , 3-diphenyl- propionsäure (1-41)
!H-NMR (200 MHz, CDC13): 8,6 (d, 4 H) ; 7,2-7,7 (m, 16 H) ; 6,6 (s, 1 H); 3,3-3,7 (m, 2 H) ; 1,3 (t, 3 H) .
ESI-MS: M+ = 517.
Analog oder wie im allgemeinen Teil beschrieben lassen sich die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Tabelle I
Tabelle II
Beispi el 24 :
Gemäß dem oben beschriebenen Bindungstest wurden für die nach- folgend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungsdaten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Rezeptorbindungsdaten (Ki- erte)

Claims

Patentansprüche :
1. Carbonsäurederivate der Formel I
in der R1 ein Tetrazol oder eine Gruppe
O
II
C —R in der R folgende Bedeutung hat:
a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres Cι_C_Alkylammonium oder das Ammoniumion;
C3_C8-Cycloalkyl, Cι_C8_Alkyl, CH2_Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι_C4_Alkyl, C1_C_Halogenalkyl, Hydroxy, Cι_C4_Alkoxy, Mercapto, Cι_C_Alkylthio, Amino, NH(Cι_C4_Alkyl) , N (Cι_C4-Alkyl) 2 ;
Eine C2-C6_Alkenyl - oder eine C3_C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, Cι_C_Alkyl, Cχ_C_Haloge- nalkyl, Hydroxy, Cι_C_Alkoxy, Mercapto, Cι_C4_Alkylthio, Amino,
NH (C!_C4_Alkyl ) , N (Cι_C_Alkyl) 2 ; b) ein über ein Stickstoffatom verknüpfter 5-gliedriger Heteroaromat wie Pyrrolyl , Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welcher ein bis zwei Halogenatome, oder eins bis zwei Cι_C_Alkyl oder eins bis zwei Cι_C_Alkoxygruppen tragen kann.
c) eine Gruppe
in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
Cι_C4_Alkyl, C3_C8_Cycloalkyl, C3_C6-Alkenyl, C3_C6_Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen oder mehrere, z.B. ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι_C-Alkyl, Cι_C_Halogenalkyl , Hydroxy, Cι_C4_Alkoxy, Cι_C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(Cι_C4_Alkyl) , N(Cι_C4_Alkyl)2.
d) ein Rest
—N- S —R°
worin R8 bedeutet:
Cι_C_Alkyl, C2_C6-Alkenyl, C2_C6-Alkinyl , C3_C8_Cycloalkyl , wobei diese Reste einen Cι_C4_Alkoxy- , Cι_C_Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Cι_C_Alkyl, Cι_C4_Halogenalkyl, Hydroxy, Cι_C_Alkoxy, Cι_C4_Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(Cι_C4_Alkyl) , N (Cι_C -Alkyl ) 2 R2 Benzyl, Benzyloxy, Phenyl oder Phenoxy, jeweils gegebenenfalls substituiert; oder
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, jeweils gegebenenfalls substituiert; oder C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert.
R3 Wasserstoff;
Ci-Cg-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl oder C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste jeweils ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Halogen, Nitro, Cyano, Cι-C4-Alkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, Cι-C4-Alkylthio,
Cι-C4-Halogenalkoxy, Cι-C-Alkylcarbonyl, Cι-C-Alkoxy- carbonyl, (Cχ-C-Alkyl) HCarbonyl, (Cι-C-Alkyl) _ NCarbonyl, C3-Cg-Alkylcarbonylalkyl, Amino, NH(Cι-C- Alkyl), N(Cι~C -Alkyl) 2, Phenoxy oder Phenyl, Heteroaryl, fünf- oder sechεgliedrig, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, wobei alle genannten Aryl- und Hetarylreste gegebenenfalls substituiert sein können; oder
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert; oder
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, jeweils gegebenenfalls substituiert.
R4 und R5 (die gleich oder verschieden sein können) :
Phenyl oder Naphthyl, gegebenenfalls substituiert; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine S0-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind; oder
C3-C7-Cycloalkyl;
X und Y (die gleich oder verschieden sein können) :
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls X = Y = Methin, dann Z = Stickstoff;
Stickstoff oder CR10; Q Stickstoff oder CR11; mit der Maßgabe, falls X = Y = Z = Stickstoff, dann Q = CR11
R10 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, NH2, NH(Cι-C-Alkyl) , N(Cι-C-Alkyl)2, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl ,
Cι-C-Hydroxyalkyl, Cι-C-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C-Halogenalkoxy oder Cι-C-Alkylthio, oder CR10 bildet zusammen mit CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei Cι-C4-Alkyl- gruppen substituiert sein kann und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(Cι-C-Alkyl ) ersetzt sein können; oder
Phenyl, gegebenenfalls substituiert
R11 Wasserstoff, Hydroxy, NH2, NH(Cι-C4-Alkyl) , N(Cι-C4-Al- kyl)2, Halogen, Cι-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C3-C6-Alkenyloxy, Cχ-C-Alkylcarbonyl, Cι~C-Alkoxy- carbonyl, Cι-C4-Hydroxyalkyl , Cι-C-Halogenalkyl, Cι-C-Alkoxy, Cι-C4-Halogenalkoxy, -NH-0-Cχ-C4-Alkyl, Cι-C -Alkylthio, C3-C8-Cycloalkyl oder CR11 bildet wie unter R10 angegeben zusammen mit CR10 einen 5- oder 6-gliedrigen Ring;
Phenyl oder Phenoxy, jeweils gegebenenfalls substituiert; oder
ein fünf- oder sechsgliedriger Heteroaromat, enthaltend ein bis drei Stickstoffatome und/oder ein Schwefel- oder Sauerstoffatom, jeweils gegebenenfalls substituiert.
A Schwefel oder Sauerstoff.
bedeuten, sowie die physiologisch verträglichen Salze, und die enantiomerenreinen sowie diastereomerenreinen Formen.
2. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von Krankheiten.
3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 1 als Endo- thelin-Rezeptorantagonisten.
4. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur
Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
5. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression beiträgt.
6. Verwendung der Carbonsäurederivate I gemäß Anspruch 1 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Bluthochdruck, pulmonalem Hochdruck, akutem/chronischen Nierenversagen, zerebraler Ischämie, Asthma, benigne Prostata- hyperplasie und Prostatakrebs.
7. Kombinationen aus Carbonsäurederivaten der Formel I gemäß Anspruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems wie Renin- hemmer, Angiotensin-II-Antagonisten, Angiotensin-Converting- Enzyme (ACE) -Hemmer, gemischten ACE/Neutrale Endopeptidase (NEP) -Hemmern, ß-Blockern, Diuretika, Calciumantagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen.
8. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen, parenteralen und intrapeitoneal Anwendung, enthaltend pro Einzeldosis, neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen, mindestens ein Carbonsäurederivat I gemäß Anspruch 1.
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