EP0134896A2 - Kunststoffbehälter für Blut, Blutbestandteile und flüssige Arzneimittelzubereitungen und dessen Verwendung in einem Beutelsystem - Google Patents

Kunststoffbehälter für Blut, Blutbestandteile und flüssige Arzneimittelzubereitungen und dessen Verwendung in einem Beutelsystem Download PDF

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EP0134896A2
EP0134896A2 EP84105742A EP84105742A EP0134896A2 EP 0134896 A2 EP0134896 A2 EP 0134896A2 EP 84105742 A EP84105742 A EP 84105742A EP 84105742 A EP84105742 A EP 84105742A EP 0134896 A2 EP0134896 A2 EP 0134896A2
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EP
European Patent Office
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bag
plastic
blood
polyvinyl chloride
plasticizer
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP84105742A
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English (en)
French (fr)
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EP0134896A3 (de
Inventor
Wolfram H. Dr. Dipl.-Chem. Walker
Karlheinz Dr. Dipl.-Chem. Gänshirt
Manfred Netz
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Biotest Serum Institut GmbH
Original Assignee
Biotest Serum Institut GmbH
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Publication date
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Publication of EP0134896A3 publication Critical patent/EP0134896A3/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/10—Bag-type containers

Definitions

  • the invention relates to the plastic container for blood, blood components and liquid pharmaceutical preparations described in the claims and its use in a bag system.
  • the plastic container according to the invention can be used, for example, as a blood, plasma, transfusion or infusion bag for taking, storing, preserving or deep-freezing blood, blood plasma, cellular blood components or liquid pharmaceutical preparations, e.g. infusion solutions.
  • plastic containers of this type they must be transparent and flexible, they must be steam sterilizable or filled with aqueous blood stabilizer liquid Can be sterilized empty with ethylene oxide or radiation.
  • plastic from which such bags are usually made must be compatible with the blood, must not give off substances that are harmful to the blood or the patient, must not eliminate any substances from the blood, must not influence the blood's coagulation system, and must not have an adverse effect on the plasma and cellular substances in the blood such as erythrocytes, thrombocytes and leukocytes and must be tight against the penetration of microorganisms.
  • M an has mainly produced bags for the purposes mentioned above from plasticized polyvinyl chloride.
  • Polyvinyl chloride shows favorable properties such as transparency and light V ER- working properties. It is also available in various degrees of stiffness. Depending on its plasticizer content, it is flexible to firm and can be used for a wide variety of purposes.
  • the plasticized polyvinyl chloride which itself contains stabilizers and lubricants, has the disadvantage that when blood and plasma are stored in these bags, substantial amounts of these additives, e.g. the plasticizer and / or the stabilizer can be removed.
  • German utility model 76 31 615 a blood bag made of polyurethane film was described which contains no plasticizer and therefore for the storage of Blood and blood components is particularly suitable because no plasticizer can be removed.
  • a multiple bag system is known in which the different bags of the system consist of different plastics, the blood collection bag being made of a material that is at least 5% of a be agreed ester contains as a plasticizer, which leads to a reduction in plasma hemoglobin and thus to a reduction in hemolysis of erythrocytes when stored in the blood collection bag for 21 days.
  • the satellite bag should consist of a plastic that is free of a blood-extractable plasticizer.
  • blood extractable plasticizers include dioctyl phthalate and dioctyl adipate.
  • materials that contain practically no blood extractable plasticizer include polyester, ethylene-vinyl acetate copolymers, triethylhexyl mellitized plasticized polyvinyl chloride, and polyethylene.
  • a blood bag for storing platelet concentrates is known from EP-A 00 26 912 and US Pat. No. 4,280,497, the walls of which consist of soft polyvinyl chloride, the 30 to 50% tri-2-ethylhexyl trimellitate as plasticizer and additionally 3 Contains up to 5 % epoxidized vegetable oils for heat stabilization. With such a bag, a favorable platelet survival rate was found in vivo due to its high gas permeability.
  • a multiple bag system is known from EP-A 00 54 221, in which both bags consist of a plastic that is essentially free of plasticizers that can be extracted by blood.
  • plastics can ri-2-ethylhexyl as a plasticizer and about 3.5% epoxidized soybean oil and contains about 0.6% metal soaps as stabilizers made of soft polyvinyl chloride containing 30 to 50% of T or Made of polyurethane, polyester or polycarbonate and should have a CO 2 permeability of at least 3000 ml / m 2 / day.
  • a blood bag which contains 5 to 30% by weight of a first plasticizer, which is not extractable by blood, and 10 to 25% of a second plasticizer, which is made by blood at 4 ° C. and for 35 days Storage is extracted significantly, contains.
  • a plasticizer mixture of 17% tri-2-ethylhexyl trimellitate and 15% dioctyl phthalate is preferably used.
  • US Pat. No. 4,301,800 discloses a blood bag consisting of a plastic which is essentially free of blood-extractable plasticizers, and an insert made of a plastic mass which contains 5 to 70% of a blood-extractable plasticizer, namely Contains dioctyl phthalates or dioctyl adipates.
  • plastic containers for blood and blood components described so far were each geared to specific types of use and could be used, for example, either for storing platelet concentrates or for storing erythrocytes.
  • the invention has for its object to provide a plastic container or plastic bag that is universal for blood, blood components and liquid Pharmaceutical preparations can be used, ie in which both erythrocyte and thrombocyte concentrates as well as blood supplies, blood plasma and plasma preparations can be stored, the plasticizer extraction being reduced to a certain minimum by cellular and plasmatic blood components.
  • the plastic container consists of at least two plastic materials of different compositions, part of the container wall made of a first plastic material with high oxygen permeability and the other part of the container wall made of a second plastic material containing a component that improves the storage capacity of erythrocytes minimal extractability of this component consists of the second plastic material.
  • the plastic container according to the invention has properties which have not been achieved by the individual plastic materials used hitherto for the entire container wall, including the mixtures of plastics and plasticizers used hitherto, for example that the plastic container according to the invention is suitable both for storing erythrocytes and for storage is capable of platelet concentrates, while the W calibration wheeler extraction by cellular and plasmatic blood components at a certain minimum value is maintained, corresponding to a clinically acceptable hemolysis.
  • This plasticizer extraction can be simulated and determined using an aqueous alcoholic solution in accordance with the German standard for blood bags, DIN 58 361, part 4.
  • the evaluation can be carried out photometrically or by gas chromatography.
  • the minimum plasticizer extraction that is sufficient to press the hemolysis rate to a clinically acceptable value is, for example, about 5.8 mg dioctyl phthalate per 100 ml extraction solution according to DIN 58 361, part 4.
  • the plastic container according to the invention is preferably constructed as a bag from at least two foils of different compositions.
  • Fig. 1 shows a front view of a typical embodiment of a plastic container according to the invention in the form of a blood bag.
  • This bag contains puncture stubs (1), a break-off part (2) as well as a tube attachment (3), blood collection tube (5) with venous cannula (6) and transfer tube (4), blood bag walls (7) from the front and back (7a) or (7b ) and label (8).
  • Fig. 2 shows a side view of the same bag.
  • the walls of the plastic container or plastic bag according to the invention are preferably constructed from foils, the front and back of the bag consisting of different plastic formulations. .
  • the bag further components mentioned in Figure 1 can consist of the same material as eutel Wegseite Beutelvorder- or B; however, they can also be constructed from a further third recipe.
  • Plasticizers can be mono- or polyalkyl esters of mono- or polycarboxybenzenes, the first soft polyvinyl chloride containing a plasticizer with a molecular weight above 400 and the second soft polyvinyl chloride containing a plasticizer with a molecular weight below 400.
  • These alkyl esters can contain 6 to 10 carbon atoms, in particular 8 carbon atoms, in each alkyl group and can be present as mono-, di-, tri-, tetra-, penta- or hexa esters or also as mixed esters.
  • plasticizers having a molecular weight above 400 are the triester of Tricarboxybenzolen such Trioctylester of trimellitic acid, hemimellitic acid or trimesic acid, T RI and Tetraester of Tetracarboxybenzolen such Tetraoctylester the mellophanic acid, prehnitic or pyromellitic acid, and polyalkyl esters of penta-and Hexacarboxybenzol.
  • Preferred plasticizers of this D type are the trioctyl esters of tricarboxybenzenes, in particular trioctyl trimellitates, such as tri-2-ethyl hexyl trimellitate.
  • plasticizers with a molecular weight below 400, which can be extracted by cellular and plasmatic blood components and improve the storage capacity of erythrocytes, are the dialkyl esters of dicarboxybenzenes, for example the dioctyl esters of phthalic acid, terephthalic acid or isophthalic acid, in particular dioctyl phthalates, such as di-2 -ethylhexyl phthalate.
  • Usable plastic materials made of soft polyvinyl chloride for the plastic container according to the invention contain about 60 to 70% by weight of polyvinyl chloride, 30 to 40% by weight of the above plasticizers, about 2 to 10% of an epoxidized plasticizing oil such as epoxidized soybean oil and up to 2% of a lubricant , such as N, N'-dipalmitylethylenediamine and up to 1% of a stabilizer, such as zinc and / or calcium stearate.
  • an epoxidized plasticizing oil such as epoxidized soybean oil
  • a lubricant such as N, N'-dipalmitylethylenediamine
  • a stabilizer such as zinc and / or calcium stearate.
  • the plastic material with high oxygen permeability ie an oxygen permeability above about 700 ml / m 2 / day
  • the plastic material with high oxygen permeability can also be a polyurethane, polyester, polyolefin, for example polyethylene, thermoplastic polychlorinated polyethylene, Ethylene-vinyl acetate copolymer or polycarbonate and their copolymers and mixtures (polyblends) are used.
  • the walls of the plastic container according to the invention can have a material thickness or film thickness of 0.2 to 0.5 mm.
  • Another advantage of the plastic container according to the invention is that a certain quality effect can also be achieved by different material thicknesses of the bag front or 7 back.
  • the layer side of the bag which is intended for favorable gas permeability, can be set in such a way that the combination of plastic material and layer thickness leads to optimal gas permeability. Similar conditions apply to the extraction of the constituent (plasticizer) which improves the storage ability of erythrocytes from the second plastic material.
  • the behavior of the gas permeability of the bag can also be changed, for example, by adding a bag label to the front or back of the bag.
  • the plastic container according to the invention can be used as a plastic bag in a blood bag system, and it can be used both as a bag for storing whole blood and erythrocyte concentrates and as a satellite bag for storing platelet concentrates.
  • a conventional bag made of soft polyvinyl chloride and plasticized with dioctyl phthalate can also be used as a dispenser bag in such a bag system.
  • a plastic bag according to Fig. 1 was produced, which was suitable for storing erythrocyte concentrates as well as for storing platelet concentrates.
  • One side of the bag was made of a soft polyvinyl chloride film containing 37% di-2-ethylhexyl phthalate (DOP); the other side of the bag consisted of a soft polyvinyl chloride film with a content of 37% tri-2-ethylhexyltrimellitat (TOM).
  • the other plastic parts of the bag consisted of soft polyvinyl chloride with a content of 37% DOP.
  • the film thickness on both sides of the bag was 0.3 mm.
  • the bag had a nominal volume according to DIN 58 361, part 5 of 300 ml.
  • This bag (C) was compared in its properties to a known bag (A), both sides of which were made of soft polyvinyl chloride with a content of 37% DOP, and a known bag (B), whose both sides were made of soft polyvinyl chloride with a content passed 37% TOM.
  • the remaining plastic parts as well as the film thickness and the nominal volume corresponded to those of bag (C).
  • the comparison bag (A) is only of limited suitability for storing platelets due to its too low 0 2 permeability. It is also known that platelets or platelet concentrates in particular accumulate up to 10 times more plasticizers than blood or plasma. For this reason, it is not desirable to use a bag (A) for the required application.
  • the bag (B) has the disadvantage that it is not suitable for storing erythrocyte concentrates at the same time. As can be seen from the hemolysis rate of the erythrocytes, the extractable plasticizer content and the type of plasticizer, in the case described TOM, are not sufficient to depress the hemolysis rate to a clinically acceptable value.
  • the bag (C) according to the invention is suitable both for the storage of erythrocyte and platelet concentrates, the plasticizer extraction detected by blood or aqueous-alcoholic solutions being minimal at the same time.
  • the plasticizer extraction value determined for aqueous-alcoholic solutions is approximately half the value found for the bag (A).
  • the percentage increase in the rate of hemolysis after 31 days of storage shows that hemolysis is significantly below the value for bag (B) and is still within the clinically acceptable range, if one takes into account that with a starting value of approx. 15 - 18 mg% free hemoglobin after 31 days of storage this value is still below the generally clinically accepted value of 100 mg%. However, this value is significantly exceeded for bag (B).
  • a plastic bag according to FIG. 1 was produced, one side of the bag made of soft polyvinyl chloride with a content of 37% DOP and the other side of the bag made of a polyurethane with comparable flexibility.
  • the film thickness was 0.3 mm.
  • the remaining plastic parts and the nominal volume corresponded to those of the bag from Example 1. Properties comparable to those for the bag (C) from Example 1 were obtained.
  • a plastic bag was produced as shown in Fig. 1, 'one side of the bag made of soft polyvinyl chloride with a content of 37% DOP and the other side of the bag made of a soft polyvinyl chloride with a content of 37% tetra-2-diethylhexylpyromellitat.
  • the film thickness was 0.3 mm.
  • the remaining plastic parts and the nominal volume corresponded to those of the bag from Example 1. Properties comparable to those for the bag (C) from Example 1 were obtained.

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Kunststoffbehälter für Blut, Blutbestandteile und flüssige Arzneimittelzubereitungen, der aus mindestens zwei Kunststoffmaterialien unterschiedlicher Zusammensetzung besteht, wobei ein Teil der Behälterwandung aus einem ersten Kunststoffmaterial mit hoher Sauerstoffdurchlässigkeit und der andere Teil der Behälterwandung aus einem einen die Lagerungsfähigkeit von Erythrozyten verbessernden Bestandteil enthaltenden zweiten Kunststoffmaterial mit einer minimalen Extrahierbarkeit dieses Bestandteils aus dem zweiten Kunststoffmaterial besteht, und dessen Verwendung in einem Beutelsystem, das daneben gegebenenfalls einen zweiten derartigen Beutel enthält.

Description

  • Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen beschriebenen Kunststoffbehälter für Blut, Blutbestandteile und flüssige Arzneimittelzubereitungen und dessen Verwendung in einem Beutelsystem.
  • Der erfindungsgemäße Kunststoffbehälter kann beispielsweise als Blut-, Plasma-, Transfusions- oder Infusionsbeutel zur Abnahme, Aufbewahrung, Konservierung oder Tiefgefrierung von Blut, Blutplasma, zellulären Blutbestandteilen oder flüssigen Arzneimittelzuberei- ,tungen, z.B.Infusionslösungen, eingesetzt werden.
  • An derartige Kunststoffbehälter werden im allgemeinen folgende Anforderungen gestellt: Sie müssen transparent und flexibel sein, sie müssen mit wäßriger Blutstabilisatorflüssigkeit gefüllt dampf sterilisierbar sein oder leer mit Ethylenoxid oder Strahlen sterilisierbar sein. Außerdem muß der Kunststoff, aus dem solche Beutel üblicherweise hergestellt werden, blutverträglich sein, darf keine das Blut oder den Patienten schädigende Substanzen abgeben, darf keine Substanzen aus dem Blut eliminieren, darf das Gerinnungssystem des Blutes nicht beeinflussen, darf keinen nachteiligen Einfluß auf die plasmatischen und zellulären Substanzen des Blutes wie Erythrozyten, Thrombozyten und Leukozyten haben und muß gegen das Eindringen von Mikroorganismen dicht sein.
  • Man hat bisher Beutel für die vorstehend genannten Zwecke überwiegend aus weichmacherhaltigem Polyvinylchlorid hergestellt. Polyvinylchlorid zeigt günstige Eigenschaften wie Durchsichtigkeit und leichte Ver- arbeitbarkeit. Außerdem ist es in verschiedenen Steifheitsgraden erhältlich. Je nach seinem Weichmachergehalt ist es biegsam bis fest und kann so für die verschiedensten Zwecke eingesetzt werden.
  • Das weichgemachte Polyvinylchlorid, das selbst Stabilisatoren und Gleitmittel enthält, hat den Nachteil, daß bei der Lagerung von Blut und Plasma in diesen Beuteln wesentliche Mengen dieser Zusätze, z.B. der Weichmacher und/oder der Stabilisator, herauslösbar sind.
  • Im deutschen Gebrauchsmuster 76 31 615 wurde ein Blutbeutel aus Polyurethanfolie beschrieben, die keinen Weichmacher enthält und deshalb zur Aufbewahrung von Blut und Blutbestandteilen besonders geeignet ist, weil kein Weichmacher herausgelöst werden kann.
  • Von Murphy und Gardner (AABB; Pal Harbor, 1973, Abstract, Scientific Papers, S. 101 sowie Blood, Bd.35 (1970), S. 549 bis 557 und Blood, Bd. 46, (1975), S. 209 bis 218) wurde darauf hingewiesen, daß Thrombozytenkonzentrate während der Lagerung in Polyvinylchlorid-Beuteln eine starke pH-Abnahme zeigen und dadurch ihre Funktion verlieren. Diese Abnahme geht einher mit einer starken Verminderung der Sauerstoffkonzentration im Thrombozytenkonzentrat. Es wurde vermutet, daß Polyethylen für Sauerstoff wesentlich durchlässiger ist als Polyvinylchlorid und deshalb ein in Polyethylen gelagertes Thrombozytenkonzentrat ein wesentlich günstigeres Verhalten zeigt. Dabei wurde eine Sauerstoffdurchlässigkeit von 966 ml/m2/Tag als günstig eingestuft, während eine Sauerstoffdurchlässigkeit von 419 ml/m2/Tag für ungünstig befunden wurde.
  • Von Archer u.a. (Vox Sang., Bd. 43 (1982), S. 223) wurde beschrieben, daß eine hohe Sauerstoffdurchlässigkeit des Blutbeutels bzw. der Blutbeutelfolie mit einer gewünschten hohen in vivo-Überlebensrate von Thrombozyten korreliert.
  • Aus der DE-OS 29 43 178 bzw. der US-PS 4 222 379 ist ein Mehrfachbeutelsystem bekannt, bei dem die verschiedenen Beutel des Systems aus verschiedenen Kunststoffen bestehen, wobei der Blutentnahmebeutel aus einem Material besteht, das mindestens 5 % eines bestimmten Esters als Weichmacher enthält, der zu einer Verminderung des Plasmahämoglobins und somit zur Verminderung einer Hämolyse von Erythrozgten bei 21-tägiger Lagerung im Blutentnahmebeutel führt. Dagegen soll der Satellitenbeutel aus einem Kunststoff bestehen, der frei von einem durch Blut extrahierbaren Weichmacher ist. Als Beispiele für durch Blut extrahierbare Weichmacher wurden Dioctylphthalat und Dioctyladipat genannt, als Beispiele.für Materialien, die praktisch keinen durch Blut extrahierbaren Weichmacher enthalten, wurden Polyester, Ethylen-vinylacetatmischpolymere, mit Triethylhexylmellitat weichgemachtes Polyvinylchlorid und Polyethylen genannt.
  • Aus der EP-A 00 26 912 bzw. der US-PS 4 280 497 ist ein Blutbeutel zur Aufbewahrung von Thrombozytenkonzentraten bekannt, dessen Wände aus weichem Polyvinylchlorid bestehen, das 30 bis 50 % Tri-2-ethyl- hexyltrimellitat als Weichmacher und zusätzlich 3 bis 5 % epoxidierte pflanzliche Öle zur Hitzestabilisierung enthält. Mit einem solchen Beutel wurde aufgrund einer hohen Gasdurchlässigkeit eine günstige Thrombozytenin-vivo-überlebensrate gefunden.
  • Aus der EP-A 00 54 221 ist ein Mehrfachbeutelsystem bekannt, bei dem beide Beutel aus einem Kunststoff bestehen, der im wesentlichen frei von durch Blut extrahierbaren Weichmachern ist. Derartige Kunststoffe können aus weichem Polyvinylchlorid, das 30 bis 50 % Tri-2-ethylhexyltrimellitat als Weichmacher sowie etwa 3,5 % epoxidiertes Sojabohnenöl und etwa 0,6 % Metallseifen als Stabilisatoren enthält, oder aus Polyurethan, Polyester oder Polycarbonat bestehen und sollen eine CO2-Durchlässigkeit von mindestens 3000ml/m2/Tag aufweisen.
  • Aus der EP-A 00 51 414 ist ein Blutbeutel bekannt, der 5 bis 30 Gew.-% eines ersten Weichmachers, der durch Blut nicht extrahierbar ist, und 10 bis 25 % eines zweiten Weichmachers, der durch Blut bei 4°C und 35tägiger Lagerung signifikant extrahiert wird, enthält. Vorzugsweise wird eine Weichmachermischung aus 17 % Tri-2-ethylhexyltrimellitat und 15 % Dioctylphthalat eingesetzt.
  • Schließlich ist aus der US-PS 4 301 800 ein Blutbeutel bekannt, der aus einem Kunststoff besteht, der im wesentlichen frei von durch Blut extrahierbaren Weichmachern ist, und einen Einsatz aus einer Kunststoffmasse, die 5 bis 70 % eines durch Blut extrahierbaren Weichmachers, nämlich Dioctylphthalate oder Dioctyladipate, enthält, aufweist.
  • Die bisher beschriebenen Kunststoffbehälter für Blut und Blutbestandteile waren jeweils auf bestimmte Verwendungsarten abgestellt und konnten beispielsweise entweder zur Lagerung von Thrombozytenkonzentraten oder zur Lagerung von Erythrozyten eingesetzt werden.
  • Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Kunststoffbehälter bzw. Kunststoffbeutel bereitzustellen, der universell für Blut, Blutbestandteile und flüssige Arzneimittelzubereitungen verwendbar ist, d.h. in dem sowohl Erythrozyten- als auch Thrombozytenkonzentrate sowie Blutkonserven, Blutplasma und Plasmapräparate gelagert werden können, wobei die Weichmacherextraktion durch zelluläre und plasmatische Blutbestandteile auf ein bestimmtes Minimum herabgesetzt ist.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß der Kunststoffbehälter aus mindestens zwei Kunststoffmaterialien unterschiedlicher Zusammensetzung besteht, wobei ein Teil der Behälterwandung aus einem ersten Kunststoffmaterial mit hoher Sauerstoffdurchlässigkeit und der andere Teil der Behälterwandung aus einem einen die Lagerungsfähigkeit von Erythrozyten verbessernden Bestandteil enthaltenden zweiten Kunststoffmaterial mit einer minimalen Extrahierbarkeit dieses Bestandteils aus dem zweiten Kunststoffmaterial besteht.
  • Überraschenderweise wurde festgestellt, daß der erfindungsgemäße Kunststoffbehälter Eigenschaften aufweist, die durch die einzelnen, bisher für die gesamte Behälterwandung eingesetzten Kunststoffmaterialien einschließlich der bisher verwendeten Gemische von Kunststoffen und Weichmachern nicht erreicht wurden, beispielsweise daß der erfindungsgemäße Kunststoffbehälter sowohl zur Lagerung von Erythrozyten als auch zur Lagerung von Thrombozytenkonzentraten geeignet ist und gleichzeitig die Weichmacherextraktion durch zelluläre und plasmatische Blutbestandteile bei einem bestimmten Minimalwert gehalten wird, der einer klinisch vertretbaren Hämolyserate entspricht.
  • Durch den Einsatz von mindestens zwei selektiven Kunststoffmaterialien unterschiedlicher Zusammensetzung wird im erfindungsgemäßen Kunststoffbehälter einerseits eine hohe Sauerstoffdurchlässigkeit und andererseits die bestimmte Weichmacherextraktion erreicht.
  • Diese Weichmacherextraktion kann nach der Deutschen Norm für Blutbeutel, DIN 58 361, Teil 4, mit Hilfe einer wäßrig alkoholischen Lösung simuliert und bestimmt werden. Die Auswertung kann photometrisch oder gaschromatographisch erfolgen.
  • Erfindungsgemäß liegt die minimale Weichmacherextraktion, die ausreicht, um die Hämolyserate auf einen klinisch vertretbaren Wert zu drücken, beispielsweise bei etwa 5,8 mg Dioctylphthalat pro 100 ml Extraktionslösung gemäß DIN 58 361, Teil 4.
  • Der erfindungsgemäße Kunststoffbehälter wird vorzugsweise als Beutel aus mindestens zwei Folien unterschiedlicher Zusammensetzung aufgebaut.
  • Abb. 1 zeigt eine Vorderansicht einer typischen Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Kunststoffbehälters in Form eines Blutbeutels. Dieser Beutel enthält Einstechstutzen (1), ein Abbrechteil (2) sowie Schlauchansatz (3), Blutentnahmeschlauch (5) mit Venenkanüle (6) sowie überleitungsschlauch (4), Blutbeutelwandungen (7) aus Vorder- und Rückseite (7a) bzw. (7b) und Etikett (8). Abb. 2 zeigt eine Seitenansicht des gleichen Beutels. Vorzugsweise sind die Wandungen des erfindungsgemäßen Kunststoffbehälters bzw. Kunststoffbeutels aus Folien aufgebaut, wobei die Vorder- und Rückseite des Beutels aus unterschiedlichen Kunststoffrezepturen bestehen. Die in Abb. 1 erwähnten weiteren Beutelbestandteile können aus demselben Material wie Beutelvorder- bzw. Beutelrückseite bestehen; sie können jedoch auch aus einer weiteren dritten Rezeptur aufgebaut sein.
  • Als Beutelmaterial für die Vorder- bzw. Rückseite kommen Folien aus weichem Polyvinylchlorid mit unterschiedlichen Weichmachern in Frage. Diese Weichmacher können Mono- oder Polyalkylester von Mono- oder Polycarboxybenzolen sein, wobei das erste weiche Polyvinylchlorid einen Weichmacher mit einem Molekulargewicht über 400 und das zweite weiche Polyvinylchlorid einen Weichmacher mit einem Molekulargewicht unter 400 enthält. Diese Alkylester können in jeder Alkylgruppe 6 bis 10 Kohlenstoffatome, insbesondere 8 Kohlenstoffatome enthalten und als Mono-, Di-, Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexaester oder auch als Mischester vorliegen. Beispiele für brauchbare Weichmacher mit einem Molekulargewicht über 400 sind die Triester von Tricarboxybenzolen, z.B. Trioctylester der Trimellithsäure, Hemimellithsäure oder Trimesinsäure, Tri- und Tetraester von Tetracarboxybenzolen, z.B. Tetraoctylester der Mellophansäure, Prehnitsäure oder Pyromellithsäure, sowie Polyalkylester von Penta-und Hexacarboxybenzol. Bevorzugte Weichmacher dieser D Art sind die Trioctylester der Tricarboxybenzole, insbesondere Trioctyltrimellitate, wie Tri-2-ethyl- hexyltrimellitat. Beispiele für brauchbare Weichmacher mit einem Molekulargewicht unter 400, die durch zelluläre und plasmatische Blutbestandteile extrahierbar sind und die Lagerungsfähigkeit von Erythrozyten verbessern, sind die Dialkylester von Dicarboxy- benzolen,z.B. die Dioctylester der Phthalsäure, Terephthalsäure oder Isophthalsäure, insbesondere Dioctylphthalate, wie Di-2-ethylhexylphthalat.
  • Brauchbare Kunststoffmaterialien aus weichem Polyvinylchlorid für den erfindungsgemäßen Kunststoffbehälter enthalten etwa 60 bis 70 Gew.-% Polyvinylchlorid, 30 bis 40 Gew.-% der vorstehenden Weichmacher, etwa 2 bis 10 % eines epoxidierten Weichmacheröls, wie epoxidiertes Sojabohnenöl, bis zu 2 % eines Gleitmittels, wie N,N'-Dipalmitylethylendiamin und bis zu 1 % eines Stabilisators, wie Zink- und/oder Calciumstearat.
  • Anstelle von weichem Polyvinylchlorid, das einen Weichmacher mit einem Molekulargewicht über 400 enthält, kann als Kunststoffmaterial mit hoher Sauerstoffdurchlässigkeit, d.h. einer Sauerstoffdurchlässigkeit oberhalb etwa 700 ml/m2/Tag, auch ein Polyurethan, Polyester, Polyolefin, z.B. Polyethylen, thermoplastisches polychloriertes Polyethylen, Ethylen-vinylacetatmischpolymer oder Polycarbonat sowie deren Mischpolymere und Gemische (Polyblends) eingesetzt werden.
  • Welcher dieser Materialkombinationen der Vorzug zu geben ist, richtet sich nach der Anwendung. Durch eine optimale Abstimmung des Materials der Beutelvorder-und -rückseite sowie der in Abb. 1 beschriebenen sonstigen Kunststoffteile kann ein bestimmter erwünschter Effekt bei den gelagerten Blutbestandteilen erzielt werden.
  • Die Wandungen des erfindungsgemäßen Kunststoffbehälters können eine Materialdicke oder Folienstärke von 0,2 bis 0,5 mm aufweisen.
  • Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Kunststoffbehälters liegt darin, daß auch durch unterschiedliche Materialdicken der Beutelvorder- oder 7rückseite ein bestimmter Qualitätseffekt erzielt werden kann. Z.B. kann die Beutelseite, die für eine günstige Gasdurchlässigkeit bestimmt ist, in ihrer Schichtdicke so eingestellt sein, daß die Kombination von Kunststoffmaterial und Schichtdicke zu einer optimalen Gasdurchlässigkeit führt. Ähnliche Verhältnisse gelten für die Extraktion des die Lagerungsfähigkeit von Erythrozyten verbessernden Bestandteils (Weichmachers) aus dem zweiten Kunststoffmaterial. Auch durch den Zusatz eines Beuteletiketts auf der Vorder- oder Rückseite des Beutels kann z.B. das Verhalten der Gasdurchlässigkeit des Beutels verändert werden.
  • Der erfindungsgemäße Kunststoffbehälter kann als Kunststoffbeutel in einem Blutbeutelsystem verwendet werden, wobei er sowohl als Beutel zur lagerung von Vollblut und Erythrozytenkonzentraten als auch als Satellitenbeutel zur Lagerung von Thrombozytenkonzentraten eingesetzt werden kann. Als Spenderbeutel in einem solchen Beutelsystem kann aber auch ein üblicher Beutel aus weichem Polyvinylchlorid, das mit Dioctylphthalat weichgemacht ist, eingesetzt werden.
  • Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
    • Beispiel 1
  • Es wurde ein Kunststoffbeutel gemäß Abb. 1 hergestellt, der sowohl zur Lagerung von Erythrozytenkonzentraten als auch zur Lagerung von Thrombozytenkonzentraten geeignet war. Die eine Seite des Beutels bestand aus einer weichen Polyvinylchloridfolie mit einem Gehalt von 37 % Di-2-ethylhexylphthalat (DOP); die andere Beutelseite bestand aus einer weichen Polyvinylchloridfolie mit einem Gehalt von 37'% Tri-2-ethylhexyl- trimellitat (TOM). Die weiteren Kunststoffteile des Beutels bestanden aus weichem Polyvinylchlorid mit einem Gehalt von 37 % DOP. Die Folienstärke beider Beutelseiten betrug 0,3 mm. Der Beutel hatte ein Nennvolumen nach DIN 58 361, Teil 5 von 300 ml.
  • Dieser Beutel (C) wurde in seinen Eigenschaften verglichen mit einem bekannten Beutel (A), dessen beide Seiten aus weichem Polyvinylchlorid mit einem Gehalt von 37 % DOP bestanden, und einem bekannten Beutel (B), dessen beide Seiten aus weichem Polyvinylchlorid mit einem Gehalt von 37 % TOM bestanden. Die übrigen Kunststoffteile sowie die Folienstärken und das Nennvolumen entsprachen denen von Beutel (C).
  • Die drei Beutel wurden den folgenden Untersuchungen unterworfen:
    • (1) Extrahierbarkeit durch Extraktion mit wäßrigalkoholischer Lösung nach DIN 58 361, Teil 4;
    • (2) Relative Zunahme der Hämolyserate nach 31-tägiger Lagerung;
    • (3) Sauerstoffdurchlässigkeit (relativer Verbrauch von mg Sulfit, gemessen nach Archer u.a., Vox Sang., Bd. 43 (1982) S. 223).
    • (4) Thrombozytenfunktion mit Thrombozytenkonzentrat von 1,5 x 106/mm3 Thrombozyten, gelagert bei 20 + 2°C in 70 ml, Flachbettschüttler mit einer Frequenz von 1/sec. nach 5-tägiger Lagerung, gemessen wurden der pH-Wert und die osmotische Resistenz.
  • Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
    Figure imgb0001
  • Aus den Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß der Vergleichsbeutel (A) wegen seiner zu geringen 02-Durchlässigkeit nur bedingt zur Lagerung von Thrombozyten geeignet ist. Außerdem ist bekannt, daß gerade Thrombozyten bzw. Thrombozytenkonzentrate bis zu 10 x mehr Weichmacher als Blut oder Plasma akkumulieren. Aus diesem Grunde ist es nicht erstrebenswert, für den geforderten Anwendungszweck einen Beutel (A) einzusetzen.
  • Der Beutel (B) hat den Nachteil, daß er nicht gleichzeitig zur Lagerung von Erythrozytenkonzentraten geeignet ist. Wie aus der Hämolyserate der Erythrozyten ersichtlich, reicht der Gehalt an extrahierbarem Weichmacher sowie die Art des Weichmachers, im beschriebenen Fall TOM, nicht aus, die Hämolyserate auf einen klinisch vertretbaren Wert zu drücken.
  • Überraschenderweise wurde jedoch festgestellt, daß der erfindungsgemäße Beutel (C) sowohl zur Lagerung von Erythrozyten-als auch Thrombozytenkonzentraten geeignet ist, wobei gleichzeitig die durch Blut bzw. wäßrig-alkoholische Lösungen festgestellte Weichmacherextraktion minimal ist.
  • Der für wäßrig-alkoholische Lösungen bestimmte Weichmacherextraktionswert liegt etwa bei der Hälfte des für den Beutel (A) gefundenen Wertes. Andererseits zeigt die prozentuale Zunahme der Hämolyserate nach 31-tägiger Lagerung, daß die Hämolyse deutlich unter dem Wert für Beutel (B) liegt und noch im klinisch vertretbaren Rahmen liegt, wenn man berücksichtigt, daß bei einem Ausgangswert von ca. 15 - 18 mg % freiem Hämoglobin nach 31-tägiger Lagerung dieser Wert noch unter dem allgemein klinisch akzeptierten Wert von 100 mg % liegt. Dieser Wert wird jedoch bei Beutel (B) deutlich überschritten.
  • Aus den Werten der Sauerstoffdurchlässigkeit des erfindungsgemäßen Beutels (C) geht hervor, daß aufgrund der gefundenen pH-Werteund der osmotischen Resistenz Thrombozytenqualitäten erhalten werden, die nach 5- tägiger Lagerung noch ausreichend klinische Wirksamkeit zeigen.
    • Beispiel 2
  • Es wurde ein Kunststoffbeutel gemäß Abb. 1 hergestellt, dessen eine Beutelseite aus weichem Polyvinylchlorid mit einem Gehalt von 37 % DOP und dessen andere Beutelseite aus einem Polyurethan mit vergleichbarer Flexibilität bestand. Die Folienstärken betrugen 0,3 mm. Die übrigen Kunststoffteile und das Nennvolumen entsprachen denen der Beutel von Beispiel 1. Es wurden vergleichbare Eigenschaften wie für den Beutel (C) von Beispiel 1 erhalten.
    • Beispiel 3
  • Es wurde ein Kunststoffbeutel gemäß Abb. 1 hergestellt,' dessen eine Beutelseite aus weichem Polyvinylchlorid mit einem Gehalt von 37 % DOP und dessen andere Beutelseite aus einem weichen Polyvinylchlorid mit einem Gehalt von 37 % Tetra-2-diethylhexylpyromellitat bestand.
  • Die Folienstärken betrugen 0,3 mm. Die übrigen Kunststoffteile und das Nennvolumen entsprachen denen der Beutel von Beispiel 1. Es wurden vergleichbare Eigenschaften wie für den Beutel (C) von Beispiel 1 erhalten.

Claims (7)

1. Kunststoffbehälter für Blut, Blutbestandteile und flüssige Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß er aus mindestens zwei Kunststoffmaterialien unterschiedlicher Zusammensetzung besteht, wobei ein Teil der Behälterwandung aus einem ersten Kunststoffmaterial mit hoher Sauerstoffdurchlässigkeit und der andere Teil-der Behälterwandung aus einem einen die Lagerungsfähigkeit von Erythrozyten verbessernden Bestandteil enthaltenden zweiten Kunststoffmaterial mit einer minimalen Extrahierbarkeit dieses Bestandteils aus dem zweiten Kunststoffmaterial besteht.
2. Kunststoffbehälter nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß er als Beutel aus mindestens zwei Folien unterschiedlicher Zusammensetzung aufgebaut ist.
3. Kunststoffbehälter nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Beutelvorderseite aus einer Folie aus dem ersten Kunststoffmaterial und die Beutelrückseite aus einer Folie aus dem zweiten Kunststoffmaterial besteht.
4. Kunststoffbehälter nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß alle Beutelwandungen aus weichem Polyvinylchlorid bestehen und als Weichmacher Mono- oder Polyalkylester von Mono- oder Polycarboxybenzolen enthalten, wobei das erste weiche Polyvinylchlorid einen Weichmacher mit einem Molekulargewicht über 400 und das zweite weiche Polyvinylchlorid einen Weichmacher mit einem Molekulargewicht unter 400 enthält.
5. Kunststoffbehälter nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das erste Kunststoffmaterial aus einem Polyurethan, Polyester, Polyolefin, polychlorierten Polyethylen, Ethylen-vinylacetatmischpolymer oder Polycarbonat oder einem Mischpolymerisat oder Kunststoffgemisch (Polyblend) dieser Kunststoffe und das zweite Kunststoffmaterial aus weichem Polyvinylchlorid, das als Weichmacher einen Mono- oder Polyalkylester eines Mono- oder Polycarboxybenzols mit einem Molekulargewicht unter 400 enthält, besteht.
6. Kunststoffbehälter nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das erste weiche Polyvinylchlorid einen Trialkylester eines Tricarboxybenzols und das zweite weiche Polyvinylchlorid einen Phthalsäurealkylester als Weichmacher enthält.
7. Verwendung des Kunststoffbehälters nach einem der Ansprüche 1 bis 6 in einem Beutelsystem, das daneben gegebenenfalls einen zweiten Beutel nach einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
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