EA018711B1 - Производные диазаспиро[5.5]ундекана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-адренорецепторов для применения в лечении легочных расстройств - Google Patents

Производные диазаспиро[5.5]ундекана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-адренорецепторов для применения в лечении легочных расстройств Download PDF

Info

Publication number
EA018711B1
EA018711B1 EA201001256A EA201001256A EA018711B1 EA 018711 B1 EA018711 B1 EA 018711B1 EA 201001256 A EA201001256 A EA 201001256A EA 201001256 A EA201001256 A EA 201001256A EA 018711 B1 EA018711 B1 EA 018711B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
oxa
diazaspiro
hydroxy
carbonyl
undecan
Prior art date
Application number
EA201001256A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201001256A1 (ru
Inventor
Лилиан Алькараз
Эндрю Бэйли
Ричард Джеймс Булл
Тимоти Джонсон
Николас Дэвид Киндон
Эндрю Стюарт Листер
Эндрю Джеймс Роббинс
Майкл Джон Стокс
Барри Джон Теобальд
Original Assignee
Астразенека Аб
Пулмаджин Терапеутикс (Синерджи) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0802192A external-priority patent/GB0802192D0/en
Priority claimed from GB0822437A external-priority patent/GB0822437D0/en
Application filed by Астразенека Аб, Пулмаджин Терапеутикс (Синерджи) Лимитед filed Critical Астразенека Аб
Publication of EA201001256A1 publication Critical patent/EA201001256A1/ru
Publication of EA018711B1 publication Critical patent/EA018711B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/08—Antibacterial agents for leprosy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers

Abstract

Производные диазаспиро[5.5]ундекана и родственные соединения в качестве антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-адренорецепторов для применения в лечении легочных расстройств.

Description

Настоящее изобретение относится к спироциклическим амидным производным, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, к способу получения таких фармацевтических композиций, к их применению в терапии и к промежуточным соединениям для применения в их получении.
Первичным лечением ряда легочных расстройств, включая хроническую обструктивную болезнь легких (СОРЭ) и астму, является применение бронходилататоров. Антагонисты мускариновых рецепторов (антихолинергетики) представляют собой бронходилататоры, которые осуществляют свою эффективность путем уменьшения холинергического тонуса блуждающего нерва, основного обратимого компонента сужения дыхательных путей при СОРЭ. Агонисты β-адренорецептора также являются бронходилататорами благодаря их способности функционально антагонизировать бронхосужающие ответы на ряд медиаторов, включая ацетилхолин.
В дополнение к улучшению функции легких эти агенты уменьшают диспноэ (нарушение дыхания), улучшают качество жизни, тренируют толерантность и снижают обострения. Ряд клинических исследований продемонстрировал, что комбинированное введение антихолинергического средства и агониста β2рецептора является более эффективным чем любой из индивидуальных компонентов (уаи Νοοτά, 1.А., Аитапп, 1-Ь., 1аи55еи5, Е., 8тееК ЕЕ, Уегйаей, 1., О155е, В., Мие11ег, А. & Сотейккеи, Р.1.О., 2005. Сотрапкои о£ йойоршт опсе байу, £огто1его1 1\\1се бабу аиб Ьо(Н еотЫиеб опсе байу ίη райеШк χνίΐΐι СОРЭ. Еиг. Векрй. 1., уо1 26, рр 214-222.). Одна молекула, обладающая активностями на мускариновых и β2рецепторах (МАВА), может обеспечивать дополнительные преимущества для пациентов с СОРЭ с точки зрения эффективности и профиля побочных эффектов по сравнению с любым единичным агентом. Кроме того, молекула, обладающая двойной активностью, также может обеспечить преимущество с точки зрения удобства применения и соблюдения пациентом режима лечения по сравнению с совместным введением монотерапий. Один агент также может быть полезен с точки зрения перспективы изготовления композиции по сравнению с двумя отдельными соединениями, также демонстрируя эффективность при комбинировании с другим терапевтическим средством, для терапии тройного действия.
В соответствии с первым аспектом изобретения авторами изобретения предложены соединения, выбранные из дитрифторацетата (К.)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К.)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дигидрохлорида (К.)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К.)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2-ил)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К.)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К.)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К.)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацета (К.)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(3-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)пропокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К.)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К.)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-2Н-бензо [Ь] [ 1,4]оксазин-3 (4Н)-она, изомера 1;
дитрифторацетата (К.)-5-(2-(3-((4-(5-этилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она, изомера 2;
дитрифторацетата (К.)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-2-ил)этиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
трифторацетата (К.)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К.)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К.)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(4-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
- 1 018711 дитрифторацетата (К)-7-(2-(2,5-диметил-4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-(2-(4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этил)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-((5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2-ил)метиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2-(3 -((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-
4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-(трифторметил)тиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-(трифторметил)тиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3 -ил)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(4-фтор-3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-метил-5-(9-(3-(2-(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этиламино)этил)бензил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-карбонил)тиофен-2-карбоксилата;
дитрифторацетата (К)-метил-5-(9-(3-(2-(2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)этил)бензил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-карбонил)тиофен-2-карбоксилата;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3,4-дифтор-5-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((8-(5-метилтиофен-2-карбонил)-5-окса-2,8диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2,6-дифтор-3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(2,6-дифтор-3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3 -ил)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(3-((2,2-дифтор-4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7 -(1 -гидрокси-2-(2-(3 -((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенокси)этиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата 7-((1К)-2-(2-фтор-2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)этиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(4-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-фенилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2-(5-((4-(2-трет-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3 -ил)этиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(3-((2,2-дифтор-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2,6-дифтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(2,6-дифтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
- 2 018711 (В)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
ди(18)-(+)-10-камфорсульфоновокислой соли (В)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изоироиилтиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
фумарата (В)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она, модификации А;
монофумарата (В)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она, модификации В;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(2-метилбензо[б]тиазол-5-карбонил)-1окса-4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3 -ил)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-((4-(2-трет-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-5-(2-(2-(5-((2,2-дифтор-4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3 -ил)этиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-хлор-5-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4-изоироиилтиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-изоироиилтиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-изоироиилтиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-ироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-((4-(2-циклоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-((4-(2-циклобутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3 -((4-(2-циклоиентилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(4-хлор-3-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-((5-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4.9- диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)нафталин-1 -ил)метиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-метилтиофен-2-илсульфонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(3-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенокси)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(3-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенилтио)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-4-гидрокси-7 -(1 -гидрокси-2-(3 -((4-(4-изоироиилтиазол-2-карбонил)-1 -окса-
4.9- диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-((4-(бензо[Ь]тиофен-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан9-ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изоироиил-5-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(5-изоироиилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-(иентан-3-ил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изобутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
- 3 018711 дитрифторацетата (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(5-изопропилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(4-изопропилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2-хлор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(4-изопропилтиазол-2-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(2,3-дифтор-4-(2-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3-((4-(2-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3 -((4-(бензо [Ь]тиофен-2-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан9-ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2-хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(2-хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2-(3 -((4-(5-изопропилтиофен-3 -карбонил)-1 -окса-
4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-он;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-( 1 -гидрокси-2-(3 -((4-(5-изопропилтиофен-3 -карбонил)-1 -окса-
4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-изобутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)-фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(6-изопропилпиколиноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3 -((4-(5-этилтиофен-3 -карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(3 -((4-(2-пропилтиазол-4-арбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)пропиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((10-(2-метилтиазол-4-карбонил)-7-окса-3,10диазаспиро[5.6]додекан-3-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3 -((4-(5-этилтиофен-3 -карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]удекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3 -((4-(5-этилтиофен-3 -карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-(3-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)пропокси)бензиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)бензиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(2,5-диметил-4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-((5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2-ил)метиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(5-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3 -((4-(5-этилтиофен-3 -карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9ил)метил)-4-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7 -(1 -гидрокси-2-(2-(6-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5]удекан-9-ил)гексилтио)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(7-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)-2,2-диметилгептиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
- 4 018711 формиата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2,2-диметилнониламино)этил)бензо[4]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(5-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[4]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(5-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[4]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (В)-7-(2-(4-(2-(4-(бензо[4]тиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[4]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (В)-7-(2-(9-(4-(бензо[4]тиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[4]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (В)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[4]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-фенилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-фенилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-изопропилтиазол-5-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-((4-(3-(1Н-бензо[4]имидазол-2-ил)пропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(2-метоксифенил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(хинолин-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-((4-(1Н-индол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метилбензоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(3-метилбензоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [4]тиазол-2(3 Н)-она;
(В)-7-(2-(3-((4-(2-(бифенил-4-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-((4-(5-хлортиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(3-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(тиофен-3-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(3-метилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-((4-(3-(1Н-индол-3-ил)пропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3 -фтор-5-((4-( 1 -фенилциклопентанкарбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3 -((4-(3,3-диметилбутаноил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-((4-(бензо[4]тиазол-6-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [4]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[4]тиазол-2(3Н)-она;
- 5 018711 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(2-(3-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-бензо[б]имидазол-1-ил)ацетил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)-5 -фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(2,5-диметоксибензоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(1Н-индол-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(1Н-индол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[д]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(1-метил-1Н-индол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(1Н-индол-6-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(1Н-индол-7-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(1-изопропил-1Н-бензо[б][1,2,3]триазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(2,6-диметилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)метил)-5 -фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(2-(бензо[б]изоксазол-3-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(бифенилкарбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(2,3-дигидробензофуран-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5 -фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(2,5-диметилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[(5]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(5-этокси-2-гидроксибензоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)бензоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-метил-1Н-индол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
7-((К)-2-(3-фтор-5-((4-((8)-тетрагидрофуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4-(оксазол-5-ил)бензоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
7-((1К)-2-(3-фтор-5-((4-(3-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)пропаноил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)она;
(К)-7-(2-(3-((4-(1,2-диметил-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
- 6 018711 (К)-7-(2-(3-((4-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(1Н-индол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(2-(7-хлор-1Н-индол-1-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-((4-(бифенилкарбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-метил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-((4-(бифенилкарбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(хинолин-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-((4-(бензофуран-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-фенэтоксиацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-фенил-1Н-имидазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метил-2-фенилпропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5 -((4-(2-(2-(трифторметил)-1Н-бензо [б]имидазол-1 -ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(хинолин-7-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-изопропилизоксазол-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-((4-(4,5-диметилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(4-гидроксифенокси)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-((4-(5-хлорбензофуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(4-(тиофен-2-ил)бутаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9-(4-( 1 -метил-1Н-пиррол-2-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-(тиофен-2-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-фенилацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(3-фенилпропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(4-фенилбутаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-метил-2-фенилпропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(9-(4-(5-хлортиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(3-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-(тиофен-3-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(3-метилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(9-(4-(бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
- 7 018711 (Я)-7-(2-(9-(4-(4,5-диметилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(6-метилпиколиноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(5-метилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-феноксиацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо [й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(9-(4-(2,5-диметилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(9-(4-(2,5-диметилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(9-(4-(2-(бензилокси)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9-(4-(2-(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)ацетил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(3-феноксипропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(3-(тиофен-2-ил)пропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(9-(4-(бензофуран-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(9-(4-(2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(9-(4-(2-хлортиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(4-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(5-изопропилизоксазол-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9-(4-(2-метилбензо [й]тиазол-5-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(9-(4-(2-трет-бутилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-(трифторметил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(9-(4-(2-циклопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-пропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(9-(4-(2-циклобутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(9-(4-(2-циклопентилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(9-(4-(4,5-диметилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(4-(2-(4-бензоил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(4-(тиофен-2-ил)бутаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [й]тиазол-2(3Н)-она;
- 8 018711 (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-(тиофен-2-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-фенилацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(3-фенилпропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(4-фенилбутаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метил-2-фенилпропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(5-хлортиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(3-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-(тиофен-3-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(3-метилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она (К)-7-(2-(4-(2-(4-(бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(4,5-диметилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(6-метилпиколиноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(5-метилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-феноксиацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(2,5-диметилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(2,5-диметилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(2-(бензилокси)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(3-феноксипропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(4-(2-(4-(3 -(тиофен-2-ил)пропаноил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(бензофуран-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(2-хлортиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(4-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(5-изопропилизоксазол-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилбензо[б]тиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
- 9 018711 (Я)-7-(2-(4-(2-(4-(2-трет-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-(трифторметил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(4-(2-(4-(2-циклопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-пропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(4-(2-(4-(2-циклобутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(4-(2-(4-(2-циклопентилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(4-(2-(4-(4,5-диметилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3 -ил)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (Я)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2-(3 -((4-(2-(пентан-3 -ил)тиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(Я)-7-(2-(3-((4-(бензофуран-5-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она дитрифторуксусной кислоты;
дитрифторацетата (Я)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(3 -((4-(5-пропилтиофен-3 -карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (Я)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2-(3 -((4-(5-изопропилтиофен-2-карбонил)-1 -окса-
4.9- диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (Я)-7-(2-(2,3-дифтор-4-(2-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)она;
дитрифторацетата (Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4.9- диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2-(трифторметил)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (Я)-7-(2-(3-((2,2-диметил-4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)она;
дитрифторацетата (Я)-5-(2-(3-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (Я)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4.9- диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2-(трифторметил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (Я)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-(пентан-3-ил)тиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (Я)-8-гидрокси-5 -(1 -гидрокси-2-( 1 -(3 -((4-(5-изопропилтиофен-3 -карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропан-2-иламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата 8-гидрокси-5-((Я)-1-гидрокси-2-((Я)-1-(3-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)пропан-2-иламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К.)-Ы-циклогексил-Ы-(2-(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо [б]тиазол-7-ил)этиламино)этил)-3 -(3 -((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенэтокси)пропанамида;
дитрифторацетата (Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(4-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-2-ил)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)-3,3-диметилнониламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (Я)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(10-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)декан-2-иламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (Я)-4-гидрокси-7 -(1 -гидрокси-2-(4-(3 -(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пропилтио)бутиламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она;
формиата 4-гидрокси-7-((1Я)-1-гидрокси-2-(4-(3-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)пропилсульфинил)бутиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата 4-гидрокси-7-((1Я)-1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2-метилнониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(7-(4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)гептиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)-4,4-диметилнониламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она, и их фармацевтически приемлемых солей,
- 10 018711 которые можно представить в виде общей структукрной формулы I
где Аг представляет собой группу, связывающую β-адренорецептор;
к представляет собой линкер, содержащий прямую или разветвленную гидрокарбильную цепь длиной вплоть до 15 атомов углерода;
где вплоть до трех атомов углерода в цепи возможно замещены заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из галогена, 8(О)0-2К56, ΝΚ57Κ58, 8(Ο)2ΝΚ59Κ60, ϋ(Ο)ΝΚ61Κ62, С(О)ОК63, ΝΚ648(Ο)2Κ65, ΝΚΆ(Ο)Κ67, ΝΚ684Ο)ΟΚ69, ΝΚ7(4(Ο)ΝΚ71Κ72, ОК73, С1-6алкила и Сз-6циклоалкила, и где С^ алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-6алкокси;
где вплоть до пяти атомов углерода в цепи могут быть замещены группами, независимо выбранными из О, ΝΚ45, 8, 8(О), 8(О)2, С(О)О, ОС(О), ΝΚ4Α(Ο), С:О:\т , ΝΚ488(Ο)2, 8(Ο)2ΝΚ49, ΝΚ5Α(Ο)ΝΚ51, ΝΚ528(Ο)2ΝΚ53, Ο4Ο)ΝΚ54, ΝΚΛ(Ο)Ο, при условии, что любые такие группы в цепи разделены по меньшей мере 2 атомами углерода; и где вплоть до шести атомов углерода в цепи могут образовать часть моно- или бициклического алифатического, гетероалифатического, ароматического или гетероароматическо кольца, содержащего вплоть до четырех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, где указанное кольцо содержит вплоть до 10 кольцевых атомов, и где кольцо возможно замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, 8(О)0-2К56, ΝΚ57Κ58, 8(Ο)2ΝΚ59Κ60, 4Ο)ΝΚ61Κ62, С(О)ОК63, ΝΚ648(Ο)2Κ65, ΝΚΆ^)^7, ΝΚ684Ο)ΟΚ69, ΝΚ7Α(Ο)ΝΚ71Κ72, ОК73, С1-6алкила и С3-6циклоалкила, и где С1-6алил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-6алкокси;
и цепь может содержать вплоть до трех таких колец, каждое из которых выбрано независимо;
где каждый из К56, К65 и К69 независимо представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-6алкокси; и каждый из К45, К46, К47, К48, К49, К50, К51, К52, К53, К54, К55, К57, К58, К59, К60, К61, К62, К63, К64, К66, К67, К68, К70, К71, К72 и К73 независимо представляет собой водород, С1-6алкил или С3-6циклоалкил, где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-6алкокси; или любые из К57 и К58, К59 и К60, К61 и К62 или К71 и К72, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовать 4-8-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо может содержать гетероатомы в количестве вплоть до трех, независимо выбранные из Ν, О и 8, где кольцо возможно может быть замещено заместителями вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-6алкила или С3-6циклоалкила, где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-6алкокси; и где цепь может дополнительно содержать вплоть до трех углерод-углеродных двойных связей; где цепь может дополнительно содержать вплоть до трех углерод-углеродных тройных связей; Ь1 и Ь2 независимо представляют собой водород, С1-6алкил или С3-6циклоалкил;
Ь3 и Ь4 независимо представляют собой водород, С1-6алкил или С3-6циклоалкил, где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-6алкокси;
кроме того Ь1 и/или Ь3 могут быть связаны с атомами углерода гидрокарбильной цепи в линкере Ь с образованием алифатических колец из вплоть до 6 кольцевых атомов, где каждое кольцо может содержать вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8;
К1 представляет собой фенильное кольцо, 4-8-членное гетероалифатическое кольцо, 3-8-членное алифатическое кольцо или 5-6-членное гетероарильное кольцо, каждое из которых имеет вплоть до четырех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, где каждое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, 8Н, 8(О)0-2К5, Ν^Ε7, 8(О)^К8К9, ЦОЖ^К11, С(О)ОК12, Ж^СО^К14, Ж^С^К16,
20 21 22
NК Ο(Ο)ΝΒ. К , ОК , С1-7алкила или С3-8циклоалкила (где каждый С1-7алкил и С3-8 циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до шести, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, 8Н, 8(О)0-2К5, МАК. 8(О)2Ж8К9, С^Ж^К11, С(О)ОК12, NК15С(Ο)К16, NК17С(Ο)ΟК18, NК19С(Ο)NК20К21, ОК22), фенильного кольца, 4-8-членного гетероалифатического кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, где каждое кольцо имеет вплоть до четырех гете
- 11 018711 роатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, где каждое из фенильного кольца, 4-8-членного гетероалифатического кольца, 3-8-членного алифатического кольца или 5-6-членного гетероарильного кольца возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, 8Н, 8(О)0-2К5, 8(Ο)2ΝΚ8Κ9, С(О)ЯК10К11, С(О)ОК12, ОК22, С1-6алкила или С36циклоалкила, где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-6алкокси, циано, нитро, ΝΗ2, групп КН(С1-6алкил) и ^С1-6алкил)2;
или К1 представляет собой конденсированное алифатическое, конденсированное гетероалифатиче ское, конденсированное ароматическое или конденсированное гетероарильное кольцо, имеющее вплоть до 10 атомов и имеющее вплоть до четырех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, где каждое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, 8Н, 8(О)0-2К5, ΝΚ6Κ7, 8(Ο)2ΝΚ8Κ9, С(О)ЯК10К11, С(О)ОК12, ΝΚ138(Ο)2Κ14, ΝΚ150Ο)Κ16, ЯК17С(О)ОК18, \К' С|О!\П;Н', ОК22, С^алкила или Сз-6циклоалкила, где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-6алкокси, ΝΗ2, групп КН(С1-6алкил) и ^С1-6алкил)2;
или К1 дополнительно представляет собой С1-6алкильную цепь, где один или два атома углерода могут быть заменены на О, 8 или Ν и где К1 может быть замещен С1-3алкильными цепями в количестве вплоть до трех, и две такие цепи могут быть объединены с образованием С3-8циклоалкильной цепи, где С1-3алкильные и С3-8циклоалкильные цепи возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, 8Н, 8(О)0-2К5, ΝΚ6Κ7, 8(Ο)2ΝΚ8Κ9, С(О)ЯК10К11, С(О)ОК12, ΝΚ138(Ο)2Κ14, ЯК15С(О)К16, ΝΚ17С(О)ОК18, \К С(О)\Е 1/% ОК22, и где С1-6алкильная цепь дополнительно возможно замещена заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, 8Н, 8(О)0-2К5, ΝΚ6/7, 8(Ο)2ΝΚ8Κ9, С(О)ЯК10К11, С(О)ОК12, ΝΚ138(О)2К14, №15С(О)К16, ЯК17С(О)ОК18, ΝΚ ϋΟΛΙΚΊΚ, ОК22, фенильного кольца, 4-8членного гетероалифатического кольца, 3-8-членного алифатического кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, каждое из которых имеет вплоть до четырех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, и где каждое кольцо возможно замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, 8(О)0-2К5, 8(Ο)2ΝΚ8Κ9, С(О)ЯК10К11, С(О)ОК12, Ок22, С1-7алкила или С3-7 циклоалкила (где каждый С1-7алкил и С3-7 циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до шести, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, 8Н, 8(О)0-2К5, ΝΚ6/7, 8(Ο)2ΝΚ8Κ9, С(О)ЯК10К11, С(О)ОК12, ΝΚ138(О)2К14, ΝΚ150Ο)Κ16, ΝΚ1'7С(О)ОК18,
ΝΚ С(О)ЯК К , ОК ), фенильного кольца, 4-8-членного гетероалифатического кольца, 3-8-членного алифатического кольца, 5-6-членного гетероарильного кольца, каждое их которых имеет вплоть до четырех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, где каждое фенильное кольцо, 4-8-членное гетероалифатическое кольцо, 3-8-членное алифатическое кольцо, или 5-6-членное гетероарильное кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, 8(О)0-2К5, 8(Ο)2ΝΚ8Κ9, С(О)ЯК10К11, С(О)оК12, ОК22, С1-6алкила или С3-6циклоалкила, где каждый С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-6алкокси, ΝΗ2, групп ЯН(С1-6алкил) и ^С1-6алкил)2;
или С1-6алкильная цепь может быть замещена конденсированным алифатическим, конденсированным гетероалифатическим, конденсированным ароматическим или конденсированным гетероарильным кольцом, содержащим вплоть до 10 атомов и имеющим вплоть до четырех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, где каждое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, 8Н, 8(О)0-2К5, ΝΚ6Κ7, 8(Ο)2ΝΚ8Κ9, С(О)ЯК10К11, С(О)ОК12, ΝΚ138(Ο)2Κ14, ЯК15С(О)К16, ЯК17С(О)ОК18, ΝΚ19^Ο)ΝΚ20Κ21, ОК22, С1-6алкила или С3-6циклоалкила, где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-6алкокси, МН2, групп ЯН(С1-6алкил) и ^С1-6алкил)2;
К5, К14 и К18 независимо представляют собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксил, С1-6алкокси, ЯН2, групп ЯН(С1-6алкил) и ^С1-6алкил)2; и каждый из К6, К7, К8, К9, К10, К11, К12, К13, К15, К16, К17, К19, К20, К21 и К22 независимо представляет собой водород, С1-6алкил или С3-6циклоалкил, где С1-6алкил или С3-6циклоалкил возможно может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-6алкокси, ЯН2, групп ЯН(С1-6алкил) и ^С1-6алкил)2; или любые из К6 и К7, К8 и К9, К10 и К11, или К20 И К21 вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовать 4-8-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, где это гетероциклическое кольцо возможно может быть замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-6алкила, С1-6циклоалкила и С1-6алкокси, где С1-6алкил, С1-6циклоалкил или С1-6алкокси возможно могут быть замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-6алкокси, КН2, групп НН(С1_6.
- 12 018711 алкил) и ^С1-6алкил)2;
X представляет собой О, 8, 8(О)0 или СК25К26;
т равен 0, 1, 2 или 3;
η равен 1, 2, 3 или 4; при условии что сумма т + η больше или равна 2;
о равен 1, 2;
№ представляет собой СК27К28СК29К30 или СК31К32СК33К34СК35К36;
V и Ζ независимо представляют собой связь, СК37К38 или СК39К40СК41К42, при условии, что когда X представляет собой любой их О, 8, или 8(О)0, тогда т, V и Ζ являются такими, что все гетероатомы в кольцах разделены по меньшей мере двумя атомами углерода (например, когда V представляет собой связь, тогда т не равен О, Ζ не является связью);
Υ представляет собой СО, СОХК43, 8О2 или 8Ο2ΝΚ44;
т>25 т>26 т>27 т>28 т>29 т>30 т>31 п32 п33 п34 п35 п36 п37 п38 п39 п40 П41 п42 каждый из к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к , к независимо представляет собой водород, фтор или С1-6алкил или С3-6циклоалкил; и когда они не являются водородом 1 т>25 т)26 т)27 т>28 т>29 т>30 т>31 т>32 т>33 т>34 т>35 т>36 т>37 т>38 т>39 т>40 т>41 т>42 или фтором, к и к , к и к , к и к , к и к , к и к , к и к , к и к , к и к , или к и к вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут дополнительно образовать 3-6членное алифатическое кольцо;
каждый из к43 и к44 независимо представляет собой водород, С1-6алкил или С3-6циклоалкил и его фармацевтически приемлемые соли.
Под группой, связывающей β-адренорецептор, авторы изобретения подразумевают группу, способную связывать β-адренергический рецептор; так как, например, описано в обзорной статье βас.1гепегц1с геееркогз ιη СотргеБепзгуе Мес11ста1 Сйет181гу, 1990, В.Е. Мат, р187 (Регдатоп Ргезз). Такие группы также известны из, например, ^О/2005092841, ϋ8/20050215542, ^О/2005070872, \·\Ό2006023460, №О/2006051373, ΥΌΓ2006087315, ΥΌΓ2006032627.
Примеры подходящих групп, связывающих β-адренорецепторы, включают
М1 представляет собой 8, С(О), ΝΑ5, СА6А7, СН2СН2, СН=СН, СН2О или ОСН2;
М2 представляет собой 8, С(О), ΝΑ5, СА6А7, СН2СН2, СН=СН, СН2О или ОСН2;
А1, А2, А3 и А4 независимо представляют собой водород, галоген, трифторметил, циано, карбокси, гидрокси, нитро, 8(О)2А8, т98(О)2А10, С(О^АПА12, т13С(О)А14, С1-6алкил, С1-6алкокси, С(О)(С1-6алкил) или С(О)ОС1-6алкил;
А3 также может представлять собой СН2ОН, ХНСНО, NН8(Ο)2NΑ15Α16 или ХН8О2А17;
А5, А6, А7, А9, А11, А12, А13, А14, А15 или А16 независимо представляют собой водород или С1-6алкил; А8, А10 и А17 независимо представляют собой С1-6алкил.
Более удобно группа Аг, связывающая β-адренергический рецептор, выбрана из
о о где М1 представляет собой 8, СН=СН, СН2О или ОСН2;
М2 представляет собой 8, СН=СН, СН2О или ОСН2;
А1, А2, и А4 независимо представляют собой водород, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси; А3 также может представлять собой СН2ОН, ХНСНО, NН8(Ο)2NΑ15Α16 или ХН8О2А17;
А15 или А16 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила или С3-6циклоалкила;
- 13 018711
А17 представляет собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил.
Примеры С1-6алкила включают С1-4алкил и С1-2алкил.
Примеры С3-6циклоалкила включают С3-5циклоалкил и С3-6циклоалкил.
Примеры С1-6алкокси включают С1-4алкокси и С1-2алкокси.
Более удобно группа Аг, связывающая β-адренергический рецептор, выбрана из
представляет собой 8, СН=СН или ОСН2; М2 представляет собой 8, СН=СН или ОСН2. Более удобно группа Аг, связывающая β-адренергический рецептор, выбрана из
Удобно Ь представляет собой линкер, содержащий прямую или разветвленную гидрокарбильную цепь из атомов углерода в количестве вплоть до 12, или атомов углерода в количестве вплоть до 10, или атомов углерода в количестве вплоть до 8;
где вплоть до двух атомов углерода в цепи возможно замещены заместителями в количестве вплоть до четырех, независимо выбранными из галогена, 8(О)0-2К56, ΝΚ57Κ58, 8(О)^К59К60, С(О^К61К62, С(О)ОК63, ΝΚ^^^Κ65, Ν^6^^67, т68С(О)ОК69, ΝΗ ООУиГ ОК73, С1-6алкила и С3-6циклоалкила, и где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-6алкокси.
Вплоть до двух атомов углерода в цепи удобно могут быть заменены группами, независимо выбранными из О, ΝΚ45, 8, 8(О), 8(О)2, С(О)О, ОС(О), №46С(О), С(ОЖ47, NΚ488(О)2, 8(Ό)2ΝΚ4’, ΝΚ^^ΝΚ51, Ш®8(ОьШ<5\ или независимо выбранными из О, 8, 8(О), 8(О)2, ΝΚι6ί'(Ό), С(О)Ш№; при условии, что в каждом случае любые такие группы в цепи разделены по меньшей мере 2 атомами углерода.
Вплоть до четырех атомов углерода в цепи удобно могут образовывать часть моно- или бициклического алифатического, гетероалифатического, ароматического или гетероароматического кольца, имеющего вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, где указанное кольцо содержит вплоть до 10 кольцевых атомов, и где это кольцо возможно замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, 8(О)0-2К56, ΝΚ57Κ58, 8(О)^К59К60, С(О^К61К62, С(О)ОК63, ОлК', ХК66С(О)К67, ΝΙχ'ί'ί О|О|\6, \К С|О)\К'К 2 ОК, С1^алкила и С3ч5циклоалкила, и где Сых. алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-6алкокси.
Удобно цепь может содержать вплоть до двух колец, или одно из таких колец, каждое из которых выбрано независимо;
Удобно Κ56, Κ65 и Κ69 каждый независимо представляют собой С1-4алкил или С3-6циклоалкил, где С1-4алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-4алкокси; и удобно каждый из Κ45, Κ46, Κ47, Κ48, Κ49, Κ50, Κ51, Κ52, Κ53, Κ54, Κ55, Κ57, Κ58, Κ59, Κ60, Κ61, Κ62, Κ63, Κ64, К66, К67, К68, К70, К71, К72 и К73 независимо представляет собой водород, С|_4алкнл или С3.6циклоалкил, где С1-4алкил и С^циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-4алкокси; или любые из К57 и К58, К59 и К60, К61 и К62 или К71 и К72 , вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовать 4-8-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-4алкила или С3-6циклоалкила, где С1-4алкил и С3-6циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-4алкокси;
Примеры подходящих кольцевых систем, которые могут быть представлены как часть гидрокарбильного линкера включают
- 14 018711
где гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено 1 или 2 заместителями, неза121 122 123 висимо выбранными из галогена, С1-4алкила (возможно замещенного ОК , ΝΚ К или ЫК124С(О)К125), ОК126, ΝΚ127Κ128, С(ОДК129К130, ΝΚ131ΰ(Ο)Κ132, ΟΝ, 8(О)3К133 или 8(Ο>2ΝΚ134Κ135;
К133 представляет собой С1.6алкил или С3-6циклоалкил, где С|.6алкил и С3_бциклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранных из галогена, гидроксила, С1-6алкокси; и каждый из К121, К122, К123, К124, К125, К126, К127, К128, К129, К130, К131, К132, К134, К135 и К136 независимо представляет собой водород, С1-6алкил или С3-6циклоалкил, где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-6алкокси; или любые из К122 и К123, К127 и К128, К129 и К130, или К134 и К135, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовать 4-8-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-6алкила или С3-6циклоалкила, где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена и гидроксила;
Удобно цепь может дополнительно содержать вплоть до двух углерод-углеродных двойных связей или одну углерод-углеродную двойную связь.
Удобно цепь может дополнительно содержать вплоть до двух углерод-углеродных тройных связей или одну углерод-углеродную тройную связь.
Удобно каждый из Ь1, Ь2, Ь3 и Ь4 независимо представляет собой водород, группу С1-4алкил или С3-6циклоалкил, где С1-4алкил и С3-6циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена и гидроксила; кроме того Ь1 и/или Ь3 может быть связан(ы) с углеродным атомом гидрокарбильной цепи в линкере Ь с образованием алифатического кольца из кольцевых атомов в количестве вплоть до 6, где кольцо может содержать вплоть до двух гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8.
Когда четыре атомы углерода в цепи образуют часть моно- или бициклического алифатического, гетероалифатического, ароматического или гетероароматического кольца, имеющего вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, где указанное кольцо может, если кольцевая система алифатическая, содержать вплоть до 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 или 3 кольцевых атомов; если кольцевая система ароматическая, тогда оно может содержать 10, 9, 6 или 5 кольцевых атомов; каждый из которых выбран независимо;
К1 представляет собой фенильное кольцо или 5-6-членное гетероарильное кольцо, где каждое имеет вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, или К1 представляет собой конденсированное алифатическое, конденсированное гетероалифатическое, конденсированное ароматическое или конденсированное гетероарильное кольцо из вплоть до 10 атомов и имеет вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 8, где каждое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, 8Н, 8(О)0-2К5, КК6К7, 8(О)^К8К9, С(О)Ж10КП, С(О)ОК12, ^138(О)2К14, Ж15С(О)К16, ^17С(О)ОК18, Ж^ОДМ20^1, ОК22, С1-7алкила или С3-8циклоалкила (где каждый С1-7алкил и С3-8циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до шести, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, 8Н, 8(О)0-2К5, КК.6К7, 8(О)^К8К9, С(О^К10Кп, С(О)ОК12, т138(О)2К14, Ж15С(О)К16, Ж17С(О)ОК18, №19С(О)НЛ21, ОК22), фенильного кольца, возможно замещенного заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, 8Н, 8(О)0-2К5, 8(О)^К8К9, С(О^К10КП, С(О)ОК12, ОК22, С1-6алкила или С3-6циклоалкила, где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-6алкокси, циано, нитро, ΝΗ2, групп №Н(С1.6алкил) и ^С1-6алкил)2;
К5, К14 и К18 представляют собой С1-6алкил или С3-6циклоалкил, возможно замещенный заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксил или С1-6алкокси;
9 10 11 12 22 каждый из К, К, К, К, К и К независимо представляет собой водород или С1-6алкил или С3-6циклоалкил, где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве
- 15 018711 вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С4-6алкокси; или любой В8 и В9, или В10 и В11, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовать 4-6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-6алкокси и С1-6алкила;
X представляет собой О, 3 или 8(О)2.
т равен 0, 1, 2 или 3;
η равен 1, 2 или 3;
№ представляет собой СВ27В28СВ29В30 или СВ31В32СВ33В34СВ35В36
V и Ζ независимо представляют собой связь, СВ37В38 или СВ39В40СВ41В42
Когда X представляет собой либо О, 3 или 3(О)2, тогда т, V и Ζ являются такими, что все гетероатомы в кольце разделены по меньшей мере двумя атомами углерода (например, когда V представляет собой связь, тогда т не равен О, Ζ не является связью).
Υ представляет собой СО, СОХВ43, ЗО2;
каждый из В27, В28, В29, В30, В31, В32, В33, В34, В35, В36, В37, В38, В39, В40, В41 и В42 независимо представляет собой водород, фтор, С1-6алкил или С3-6циклоалкил.
Когда они не являются водородом или фтором, В27 и В28, В29 и В30, В31 и В32, В33 и В34, В35 и В36, В37 и В38, В39 и В40, или В41 и В42, вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут образовать 3-6-членное алифатическое кольцо; и каждый В43 независимо представляет собой водород, С1-6алкил или С3-6циклоалкил
Более удобно
Ь представляет собой линкер, содержащий прямую или разветвленную гидрокарбильную цепь из вплоть до 8 атомов углерода, например вплоть до 7, 6, 5 или 4 атомов углерода. Примеры такой цепи включают цепи из 4-7, 4-6, 4-5, 5-7, 6-7 и 5-6 атомов углерода.
Ь представляет собой С4-8алкильную цепь, возможно замещенную группами фтор или метил в количестве вплоть до четырех (например вплоть до трех, двумя или одной);
Удобно вплоть до двух атомов углерода в цепи могут быть заменены группами, независимо выбранными из О, 3, 3(О)2, ХВ46С(О), С(О)ЫВ47, ХВ483(О)2, 3(О)2ХВ49, при условии, что в каждом случае любые такие группы в цепи разделены по меньшей мере 2 атомами углерода;
Удобно вплоть до четырех атомов углерода, например вплоть до трех или вплоть до двух атомов углерода в цепи могут образовать часть моно- или бициклического ароматического или гетероароматического кольца, имеющего вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 3, где указанное кольцо содержит вплоть до 10 кольцевых атомов, и где это кольцо возможно замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, 3(О)0-2В56, 3(О)2NВ59В60, С(О)NВ61В62, ОВ73, С1-6алкила и С3-6циклоалкила, и где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-6алкокси;
Удобно цепь может содержать одно такое кольцо;
Удобно В56 представляет собой С1-4алкил или С3-6циклоалкил, где С1-4алкил и С3-6циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-4алкокси; и
Удобно каждый из В46, В47, В48, В49, В59, В60, В61, В62 и В73 независимо представляет собой водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил, где С1-4алкил и С3-6циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С1-4алкокси; или любой В59 и В60, или В61 и В62, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, могут образовать 4-6-членное алифатическое гетероциклическое кольцо, где гетероциклическое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до двух, независимо выбранными из галогена, гидроксила и С1-4алкила или С3-6циклоалкила, где С1-4алкил и С3-6циклоалкил возможно может быть замещен одним заместителем, независимо выбранным из галогена, гидроксила и С1-4алкокси;
Ь1, Ь2, Ь3 и Ь4 независимо представляют собой водород или метил;
В1 представляет собой фенил или 5-6-членное гетероарильное кольцо, имеющее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 3, где каждое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, С(О)ОВ12, ОВ22, С1-7алкила или С3-8циклоалкила, где С1-7алкил и С3-8циклоалкил возможно могут быть замещены заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, гидроксила или С1-3алкокси;
или В1 представляет собой конденсированное ароматическое или конденсированное гетероарильное кольцо из вплоть до 10 атомов, имеющее вплоть до трех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О или 3, где каждое кольцо возможно может быть замещено заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, С(О)ОВ12, ОВ22, С1-6алкила или С3-6циклоалкила, где С1-6алкил и С3-6циклоалкил возможно может быть замещен заместителями в количестве вплоть до трех, независимо выбранными из галогена, циано, гидроксила или С1-3алкокси; каждый В12 и В22 независимо
- 16 018711 представляет собой водород, С1-6алкил или Сз-6циклоалкил, где С1-6алкил или Сз-6циклоалкил возможно может быть замещен одним заместителем, выбранным из галогена, гидроксила или С1-3алкокси;
Более подходящие заместители кольца включают галоген, например фтор и например хлор.
Более удобно радикал -Б- представляет собой
где кольцо Ό представляет собой фенильное, тиофеновое, фурановое или тиазольное кольцо;
К представляет собой вплоть до трех кольцевых заместителей, где каждый независимо выбран из Н, Б, С1, С1-4алкила и СБ3;
ΐ равен 0 или 1;
О представляет собой О, СК43К44 или 8; когда О представляет собой О или 8, тогда ν равен 1 или 2; когда О представляет собой С, тогда ν равен 0, 1 или 2, и где радикал -Б- присоединен к соседним атомам в любой ориентации.
Более удобно радикал -Б- выбран из групп:
-(фен-1,4-илен)ОСН2-, где фенил возможно замещен 3, 2 или 1 метильными группами; -(фен-1,4-илен)ОСН2СН2-;
-СН2(фен-1,4-илен)ОСН2-, где фенил возможно замещен 3, 2 или 1 С1 или Б (выбранными независимо);
-СН2(фен-1,4-илен)-;
СН2(фен-1,4-илен)СН2-;
-(СН2)7-;
-СН2(фен-1,3-илен) - где фенильное кольцо возможно замещено С1-3алкилом, Б, С1 и СБ3 (выбраны независимо) в количестве вплоть до трех;
-СН2(тиен-2,5 -илен)СН2-;
-СН2(тиен-2,5 -илен)-;
-СН2(тиен-3,5 -илен)-;
-СН2(тиен-2,4-илен)-;
-СН2О(фен-1,3-илен)- и
-СН28(фен-1,3-илен)-.
дополнительные подходящие линкеры включают:
-(нафт- 1,5-илен)-С(СН3)2-(фенил- 1,3-илен)-(фен-1,3-илен)ОСН2СН2-(фен-1,3-илен)
-С(СН3)2-(СН2)4
-С(СН3)2-(СН2)6-СН2(фен- 1,3-илен)ОСН2-;
-СН28(СН2)5-;
Каждый из указанных выше линкеров, взятый отдельно, представляет собой независимый аспект изобретения.
Более удобно радикал -Б- выбран из групп:
-СН2(тиен-2,5 -илен)-;
-СН2(фен-1,3-илен)-, где фенил может быть монозамещен Б;
-СН2(тиен-2,4-илен)- и
-СН2(тиен-3,5 -илен)-;
более удобно Б1, Б2, Б3 и Б4 представляют собой Н.
Более удобно К1 выбран из одного из индивидуальных радикалов, как представлено в примерах здесь ниже.
X представляет собой О или 8.
т равен 1 или 2;
η равен 1 или 2;
№ представляет собой СК27К28СК29К30 или СК31К32СК33К34СК35К36.
V и Ζ независимо представляют собой связь или СК37К38.
V и Ζ являются такими, что все гетероатомы в кольце разделены по меньшей мере двумя атомами углерода (например, когда V представляет собой связь, тогда Ζ представляет собой СК37К38).
Υ представляет собой СО, СОХК43, 8О2; такой как СО или 8О2, например СО.
Каждый из К27, К28, К29, К30, К31, К32, К33, К34, К35, К36, К37 и К38 независимо представляет собой водород, фтор или С1-3алкил, или С3циклоалкил.
28 29 30 31 32 33 34 35 36
Когда они не являются водородом или фтором, К и К , К и К , К и К , К и К , К и К , или
- 17 018711
К37 и К38, вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут образовать 3-6-членное алифатическое кольцо.
Каждый К43 независимо представляет собой водород, или С1-3алкил, или С3циклоалкил
Более удобно спироцикл, включенный в бициклическую кольцевую систему, содержащую -Ν-ΟιηС-V-X-Ψ-\(Υ-К1)-Ζ-(С)-(Λ)η-, представляет собой спироцикл, где:
(ί) т и η равны 2, ν представляет собой связь, Ζ представляет собой СН2, X представляет собой О, и представляет собой СН2СН2 (ίί) т и η равны 2, ν представляет собой связь, Ζ представляет собой СН2, X представляет собой О, и представляет собой СР2СН2 (ш) т и η равны 1, ν представляет собой связь, Ζ представляет собой СН2, X представляет собой О, и представляет собой СН2СН2 (ιν) т и η равны 2, ν представляет собой связь, Ζ представляет собой СН2СН2, X представляет собой О, и представляет собой СН2СН2
Более удобно спироцикл выбран из (1) и (2) выше.
Более удобно К1 выбран из тиофена, или тиазола, или бензофурана, каждый из которых возможно замещен одним или двумя заместителями. Один возможный заместитель удобно выбран из Н, С1, Р и С1-3алкила. Другой возможный заместитель выбран из метила, этила, пропила, бутила, СР3, СН2СР3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2, СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропила, циклобутила и циклопентила;
Каждое типичное соединение по изобретению представляет собой конкретный и независимый аспект изобретения.
Подходящие соединения по изобретению включают соединения из примеров 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 19, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, 36, 37, 38, 40, 42, 44, 45, 47, 48, 52, 56, 57, 58, 66, 67, 70, 71, 75, 76, 82, 83, 84, 86, 87, 88, 91, 93, 99, 105, 109, 111, 115, 265, 266, 278 и 280.
Подходящие соединения по изобретению включают соединения из примеров 22, 23, 36, 40, 42, 44, 47, 48, 57, 66, 82, 83, 84, 86, 87, 99, 265 и 266.
Подходящие соединения по изобретению включают соединения из примеров 40, 42, 47, 48, 82, 84, 99 и 278.
Следует понимать, что некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в сольватированной, например гидратированной, а также несольватированной формах. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие сольватированные формы. Некоторые соединения формулы (I) способны существовать в стереоизомерных формах. Следует понимать, что изобретение охватывает все геометрические и оптические изомеры соединений формулы (I) и их смеси, включая рацематы. Таутомеры и их смеси также образуют аспект настоящего изобретения.
Удобно, что хиральный центр при гидроксизамещенном углеродном атоме, соседнем с группой, связывающейся с β-адренорецептором, имеет К-стереохимию.
Также следует понимать, что настоящее изобретение охватывает замену любого четвертичного углерода, более конкретно четвертичного углерода, присутствующего в спироциклической системе, на атом кремния, например, как описано в 8Шсоп к^йсйек οί Матке1еб Эгндх: Мпн-гсу1С\\ъ ίη Меб. Сйет., 2006, 6, 1169-1177.
В контексте данной заявки термин гетероароматическая означает группу или часть группы, содержащую возможно замещенные ароматические моноциклические или многоциклические органические группировки из 5-14 кольцевых атомов, предпочтительно из 5-10 кольцевых атомов, где вплоть до четырех кольцевых атомов являются элементами, отличными от углерода, например азотом, кислородом или серой. Примеры таких групп включают группы бензимидазолил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензофуранил, бензотиенил, фурил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, тетразолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил и триазолил. Гетероарильная группа может быть замещена одной или более группами заместителей. Гетероарильная группа может быть присоединена к остальной части соединения по изобретению посредством любого имеющегося атома углерода или азота.
Термин алифатическое гетероциклическое кольцо означает неароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Примеры 4-8-членных алифатических гетероциклических колец в соответствии с настоящим изобретением включают пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, гомопиперазинил, гомопиперидинил и азетидинил.
Если не указано иное, в контексте данной заявки алкильные группы и группировки могут представлять собой прямую или разветвленную цепь и включают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, нбутил, изобутил или трет-бутил. Циклоалкильные группы являются моноциклическими, например циклопентил или циклогексил. Галоген представляет собой, например, фторид, хлорид или бромид.
В контексте данной заявки, когда указано, что группа возможно может быть замещена заместителями в количестве вплоть до трех, эта группа может быть незамещенной или замещенной; когда она замещена, эта группа в общем случае замещена одним, двумя или тремя заместителями. В общем случае
- 18 018711 гидроксильные группировки не присоединены к атому углерода, который является соседним с атомом азота, другим атомом кислорода или атомом серы.
В изобретении дополнительно предложен способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены выше, включающий:
(а) когда Ь1 представляет собой водород, взаимодействие соединения формулы (II) или его подходящей соли
где 1.61 представляет или пара-толуолсульфонат) и Ь, Ь2, Ь3, Ь4, К1, т, η, V, X, Υ и Ζ такие, как они определены в формуле (I), с соединением формулы (III), или его подходящей солью (например гидробромидом, ацетатом или гидрохлоридом) собой уходящую группу (например хлорид, бромид, йодид, метансульфонат „ Т Т 2 Т 3 Т 4 т>1 „ ν ТТЛ V V 7
Аг (III) где Аг такой, как он определен в формуле (I), и Р1 представляет собой водород или защитную группу (например трет-бутилдиметилсилил), в присутствии основания (например карбоната калия, триэтиламина или диизопропилэтиламина), с последующим удалением защитной группы (например с использованием комплекса фтористо-водородная кислота-пиридин); или (б) когда Ь1 представляет собой водород, взаимодействие соединения формулы (IV) или его подходящей соли
где Ь, Ь2, Ь3, Ь4, К1, т, η, V, X, Υ и Ζ такие, как они определены в формуле (I), с соединением формулы (III) или его подходящей солью в присутствии подходящего восстановителя (например цианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия или водорода в присутствии подходящего катализатора - палладия на углероде или оксида платины); или (в) взаимодействие соединения формулы (V) или его подходящей соли
ет собой водород или активирующую группу (например 3-нитрофенилсульфонил), с соединением формулы (VI) или его подходящей солью,
Аг (VI) где Аг такой, как он определен в формуле (I), ЬО2 представляет собой уходящую группу (например хлорид, бромид, йодид, метансульфонат или пара-толуолсульфонат), и Р1 такой, как он определен в формуле (III), в присутствии основания (например, когда Р3 представляет собой водород, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, и, когда Р3 представляет собой 3-нитрофенилсульфонил, гидрид натрия или диизопропиламид лития), с последующим удалением защитной группы (например используя комплекс фтористо-водородная кислота-пиридин, тиофенол, тиоуксусную кислоту); или с соединением формулы (VII) или его подходящей солью,
- 19 018711
где Аг такой, как он пределен в формуле (I), в присутствии основания (например, когда Р3 представляет собой водород, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, и когда Р3 представляет собой 3-нитрофенилсульфонил, гидрид натрия или диизопропиламид лития), с последующим удалением защитных групп (например трифторуксусной кислотой, тиофенолом, тиоуксусной кислотой); или с соединением формулы (VIII) или его подходящей солью
где Аг такой, как он определен в формуле (I), ЬО представляет собой уходящую группу (например хлорид, бромид, йодид, метансульфонат или пара-толуолсульфонат), в присутствии основания (например, когда Р3 представляет собой водород, карбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин, и, когда Р3 представляет собой 3-нитрофенилсульфонил, гидрид натрия или лития диизопропиламид), с последующим восстановлением кетона (например используя натрия боргидрид или комплекс боргидрид/хиральный катализатор), с последующим удалением защитной группы (например трифторуксусной кислотой, тиофенолом, тиоуксусной кислотой); или (г) когда каждый из Ь3 и Ь4 представляет собой водород, взаимодействие соединения формулы (IX) или его подходящей соли
где Аг, Ь, Ь1 и Ь2 такие, как они определены в формуле (I), Р1 такой, как он определен в формуле (III),
Р3 представляет собой защитную группу (например трет-бутилкарбамат или 3нитрофенилсульфонил), с соединением формулы (X) или его подходящей солью,
где к1, т, η, V, X, Υ и Ζ такие, как они определены в формуле (I), в присутствии подходящего восстановителя (например цианоборгидрида натрия, триацетоксиборгидрида натрия или водорода, в присутствии подходящего катализатора - палладия на углероде или оксида платины), с последующим удалением защитной группы (например обработкой соляной или трифторуксусной кислотой, тиофенолом, тиоуксусной кислотой); или (д) когда один или оба из Ь3 и Ь4 представляют собой водород, взаимодействие соединения формулы (XI) или его подходящей соли
где Аг, Ь, Ь1 и Ь2 такие, как они определены в формуле (I), Р1 такой, как он определен в формуле (III),
Р3 представляет собой защитную группу (например трет-бутилкарбонил или 3нитрофенилсульфоноил),
ЬО3 представляет собой уходящую группу (например хлорид, бромид, йодид, метансульфонат или
- 20 018711 пара-толуолсульфонат), с соединением формулы (X) или его подходящей солью, в присутствии основания (например карбоната калия, триэтиламина, диизопропилэтиламина), с последующим удалением защитных групп (например трифторуксусной кислотой, тиофенолом, тиоуксусной кислотой); или (е) когда каждый из Ь1 и Ь2 представляет собой водород, взаимодействие соединения формулы (XII)
Р4 представляет собой подходящую защитную группу азота (например трет-бутилкарбонат) с подходящим восстановителем (например комплексом боран-тетрагидрофуран), с последующим удалением защитной группы (например с использованием комплекса фтористо-водородная кислота-пиридин) и реакцией с соединением формулы (XIII) или его подходящей солью
ЬС4--Υ д
к (XIII) где К1 и Υ такие, как они определены в формуле (I), и
ЬО4 представляют собой гидроксил или уходящую группу (например галогенид, хлорид), или его подходящую соль, с последующим удалением защитной группы (например используя комплекс фтористоводородная кислота-пиридин, соляную кислоту или трифторуксусную кислоту).
Когда ЬО4 представляет собой гидроксил, взаимодействие удобно проводить в присутствии активирующего реагента, например карбонилдиимидазола, 1-пропанфосфоновой кислоты циклического ангидрида (ТЗР) или О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Х,Х,Х',Х'-тетраметилурония гексафторфосфата (НАТи) в органическом растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде или дихлорметане, возможно в присутствии основания (например триэтиламина), при температуре, например в диапазоне от 0 до 60°С.
Когда ЬО4 представляет собой галогенид (например хлорид), взаимодействие удобно проводить в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или пиридина, в органическом растворителе, например дихлорметане или тетрагидрофуране, при температуре, например в диапазоне от 0 до 25°С; и возможно после (а), (б), (в), (г), (д) или (е) выполнение одной или более из следующих операций: превращение полученного соединения в другое соединение по изобретению;
получение фармацевтически приемлемой соли соединения.
В способах (а), (в) и (д) взаимодействие можно удобно проводить в органическом растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, этанол, н-бутанол или диметилсульфоксид, при температуре, например, в диапазоне от 50 до 140°С.
В способах (б) и (г) взаимодействие можно удобно проводить в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, дихлорметан, уксусная кислота, Ν-метилпирролидинон или Ν,Ν-диметилформамид, содержащем вплоть до 10 мас.% воды и уксусной кислоты.
В способе (е) взаимодействие можно удобно проводить в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, например, в диапазоне от 0 до 80°С.
Альтернативно, соединения формулы I (представленные в схемах ниже как формулы А, В и С) могут быть получены следующим образом:
- 21 018711
Путь А
Восстановительное карбонилирование Εΐ38ίΗ, СО,Рб-116 основание Хунига, ШЕ____► в РЬ3Р=СНОК
Реакция или пВиЫ, |РгМцС1 Ν-формилморфолин
ΝΜΡ или МеОН, ΝαΟΝΒΗ3ΗΠΗ
ΝΜΡ, ΝαΒΗ(ΟΑο)3
Р17 представляет собой Н или подходящую защитную группу, которую удаляют после восстановительного аминирования
Альтернативный способ получения соединения А
Реакция Хека
Альтернативный способ получения соединения В
Альтернативный способ получения соединения В
- 22 018711
Способ получения соединения С, где ЬО9 представляет собой С1 или Вг
Путь Б восстановительное аминрование
ΝΜΡ, МаВН(ОАс)1
Р1’ представляет собой подходящую защитную группу, такую как СР3С(О) восстановительное аминирование муравьиная кислота
ΝΜΡ или МеОН, ИаСТЛЗНз или ΝΜΡ, Ν3ΒΗ(ΟΑο)3
Р17 представляет собой Н или подходящую защитную группу
Путь В удаление Р
для р15 = ср,С(о;
1)К'СО2Н, реагент сочетания (например ΗΑΤϋ)
Р представляет собой подходящую защитную группу, такую как ВОС
2) Удаление Р15, например для ВОС используют ТРА и удаление Р17 (когда защитная группа) например для 1ВиМе28| используют ЕцЫ.ЗНЕ
Соединения формулы (II) могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы
- 23 018711 где I., Ь3, Ь4, К1, т, η, V, Ш, X, Υ и Ζ такие, как они определены в формуле (II), с соединением формулы (XV)
1?-М1 (XV) где Ь такой, как определено в формуле (II), и Μΐ представляет собой металл, такой как литий или магний, или алюминий или бор (например метиллития, метилмагния бромид, лития алюмогидрид, натрия боргидрид) в органическом растворителе, например тетрагидрофуране или эфире, при температуре, например, в диапазоне от 0 до 60°С, с последующим превращением полученной гидроксильной группы в подходящую уходящую группу (например хлорид, бромид, йодид, метансульфонат или паратолуолсульфонат).
Соединения формулы (IV) могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XIV) с соединением формулы (XV) в органическом растворителе, например тетрагидрофуране или эфире, при температуре, например, в диапазоне от -10 до 60°С, с последующим оксилением полученной гидроксильной группы подходящим окислителем (например реагентом Сверна, реагентом Десса-Мартина или пиридиния хлорхроматом) в органическом растворителе, таком как дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсульфоксид, при температуре, например, в диапазоне от 78 до 60°С.
Соединения формулы (V), где Ь1 представляет собой водород и I., Ь2, Ь3, I.'1, Р3, К1, т, η, V , Ш, X, Υ и Ζ такие, как они определены в формуле (V), могут быть получены путем:
а) взаимодействия соединения формулы (II) с натрия азидом, в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, Ν,Ν-диметилформамиде или диметилсульфоксиде, при температуре, например, в диапазоне от 25 до 85°С, с последующим восстановлением полученного азидосоединения с использованием подходящего восстановителя (например трифенилфосфина) в органическом растворителе, например тетрагидрофуране и воде, и наконец с последующей защитой полученного амина (например обработкой 3-нитрофенилсульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин); или
б) взаимодействия соединения формулы (IV) с амином (например бензиламином, αметилбензиламином, 4-метоксибензиламином или 2,4-метоксибензиламином) с последующим восстановлением полученного имина с использованием подходящего восстановителя (например натрия цианоборгидрида или натрия триацетоксиборгидрида) в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, дихлорметан, уксусная кислота, Ν-метилпирролидинон или Ν,Ν-диметилформамид, содержащем вплоть до 10 мас.% воды и уксусной кислоты, с последующим удалением полученной бензильной защитной группы с использованием соответствующего реагента (например водорода и подходящего катализатора (палладия на углероде или палладия гидроксида), 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона (ΌΌΡ), или аммония церия нитрата (ΟΑΝ)) в органическом растворителе, например этаноле, метаноле, тетрагидрофуране, дихлорметане, ацетонитриле, воде или их смеси, при температуре в интервале от 25 до 80°С, и наконец с последующей защитой полученного амина (например обработкой 3нитрофенилсульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин).
Соединения формулы (V), где I., Ь1, Ь2, Ь3, Ь4, Р3, К1, т, η, V , Ш, X, Υ и Ζ такие, как они определены в формуле (V), могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы (XVI) или его подходящей соли
т, η, V, Ш, X, Υ и Ζ такие, как они определены в формуле (V), с реагентом, таким как, когда ЬО5 представляет собой гидроксил, азид дифенилфосфоновой кислоты, в присутствии амина (например триэтиламина), в органическом растворителе, например третбутаноле, тетрагидрофуране, дихлорметане, воде или их смеси, при температуре в интервале от 25 до 100°С, или когда ЬО5 представляет собой хлор, натрия азид, в органическом растворителе, например эфире, трет-бутанопе, тетрагидрофуране, воде или их смеси, при температуре в интервале от 25 до 100°С (Αη^οχναηόΐο СИет1е, 2005, 54, 5188), наконец с последующей защитой полученного амина (например обработкой 3-нитрофенилсульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин).
Соединения формулы (III), (VI), (VII), (VIII), (XIII) и (XV) известны в литературе или могут быть получены с использованием известных методик.
Соединения формулы (IX) могут быть получены:
а) путем взаимодействия соединения формулы (XVII) или его подходящей соли,
- 24 018711
н (XVII) где Р5 представляет собой водород или защитную группу (например трет-бутилдиметилсилил, тетрагидропиран), и Р3, Ь, Ь1 и Ь2 такие, как они определены в формуле (IX), с соединением формулы (VI), (VII) или (VIII) или его подходящей солью, в присутствии основания (например карбоната калия, триэтиламина или диизопропилэтиламина, когда Р3 представляет собой водород, и натрия гидрид или лития диизопропиламид, когда Р3 представляет собой 3-нитрофенилсульфонил) в органическом растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, Ν-метилпирролидинон, тетрагидрофуран, этанол, н-бутанол или диметилсульфоксид, при температуре, например, в диапазоне от 50 до 140°С. Когда взаимодействие проводят с соединением формулы (VIII), требуется вторая стадия, включающая восстановление кетона (например с использованием натрия боргидрида или комплекса боргидрид/хиральный катализатор). Соответствующее селективное удаление защитной группы (например комплекс фтористо-водородная кислота-пиридин, тетрабутиламмония фторид, разбавленная соляная кислота или атЪег1у§1-15 смола в метаноле) и оксиление полученного спирта в соответствующий альдегид подходящим окислителем (пиридиния хлорхроматом, реагентом Десса-Мартина или реагентом Сверна) приводит к соединению формулы (IX);
или
б) путем взаимодействия соединения формулы (XVIII) или его подходящей соли,
где Р6 и Р7 представляют собой ациклическую или циклическую карбонильную защитную группу (например диметокси или диэтоксиацеталь, 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан), и Ь, Ь1, Ь2 и Р3 такие, как они определены в формуле (IX), с соединением формулы (VI), (VII) или (VIII), или его подходящей солью, в присутствии основания (например карбоната калия, триэтиламина или диизопропилэтиламина, когда Р3 представляет собой водород, и натрия гидрид или лития диизопропиламид, когда Р3 представляет собой 3-нитрофенилсульфонил) в органическом растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, Νметилпирролидинон, тетрагидрофуран, этанол, н-бутанол или диметилсульфоксид, при температуре, например, в диапазоне от 50 до 140°С. При взаимодействии с соединением формулы (VIII) затем следует восстановление кетона (например с использованием натрия боргидрида или комплекса боргидрид/хиральный катализатор). Удаление защитной группы (например разбавленной соляной кислотой или атЪег1у§1-15 смолой в метаноле) приводит к соединению формулы (IX); или,
в) когда Ь представляет собой водород, путем взаимодействия соединения формулы (XIX) или его подходящей соли
где Р5 представляет собой водород или защитную группу (например трет-бутилдиметилсилил, тетрагидропиран), и Ь и Ь2 такие, как они определены в формуле (IX), с соединением формулы (III) или его подходящей солью, в присутствии подходящего восстановителя (например натрия цианоборгидрида, натрия триацетоксиборгидрида, или водорода в присутствии подходящего катализатора-палладия на углероде или платины оксида) в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, дихлорметан, уксусная кислота, Ν-метилпирролидинон или Ν,Ν-диметилформамид, содержащем вплоть до 10 мас.% воды и уксусную кислоту, с последующим соответствующим селективным удалением защитной группы (например комплексом фтористо-водородная кислота-пиридин, тетрабутиламмония фторидом, разбавленной соляной кислотой или смолой атЪег1у§1-15 в метанол) и оксилением полученного спирта в соответствующий альдегид подходящим окислителем (пиридиния хлорхроматом, реагентом Десса-Мартина или реагентом Сверна); или
где Р6 и Р7 представляют собой ациклическую или циклическую карбонильную защитную группу
- 25 018711 (например диметокси или диэтоксиацеталь, 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан), и Ь и Ь2 такие, как они определены в формуле (IX), с соединением формулы (III) или его подходящей солью, в присутствии подходящего восстановителя (например натрия цианоборгидрида, натрия триацетоксиборгидрида или водорода, в присутствии подходящего катализатора палладия на углероде или оксида платины) в органическом растворителе, таком как метанол, этанол, дихлорметан, уксусная кислота, Ν-метилпирролидинон или Ν,Ν-диметилформамид, содержащем вплоть до 10 мас.% воды и уксусной кислоты, с последующим удалением защитной группы (например разбавленной соляной кислотой или смолой атЬег1уз!-15 в метаноле).
Соединения формулы (XI) могут быть получены путем превращения соединения формулы (IX) или его предшественника в соединение формулы (IX), как описано выше, выбирая подходящую последовательность взаимодействий, например восстановление альдегида в спирт (например натрия боргидридом), подходящее селективное удаление защитной группы (например комплексом фтористо-водородная кислота-пиридин, тетрабутиламмония фторидом, разбавленной соляной кислотой или смолой ашЬег1уз!-15 в метаноле) и превращение спирта в подходящую уходящую группу (например хлорид, бромид, йодид, метансульфонат или пара-толуолсульфонат); или
Соединения формулы (XII) могут быть получены посредством взаимодействия соединения формулы (XXI) или его подходящей соли
где Ь, Ь3, Ь4, Р4, т, η, V, А X и Ζ такие, как они определены в формуле (XII), и ЬО6 представляет собой гидроксил или уходящую группу (например хлор), с соединением формулы (III) или его подходящей солью;
Когда ЬО6 представляет собой гидроксил, взаимодействие удобно проводить в присутствии активирующего реагента, например карбонилдиимидазола, 1-пропанфосфоновой кислоты циклического ангидрида (Т3Р) или О-(7-азабензотриазол-1-ил)-ННА№-тетраметилурония гексафторфосфата (НАТи), в органическом растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде или дихлорметане, возможно в присутствии основания (например триэтиламина), при температуре, например, в диапазоне от 0 до 60°С. Когда Гб6 представляет собой хлор, взаимодействие удобно проводить в присутствии основания, например триэтиламина или диизопропилэтиламина, в органическом растворителе, например дихлорметане или тетрагидрофуране, при температуре, например, в диапазоне от 0 до 25°С.
Соединения формулы (V), (X), (XIV), (XVI) и (XXI) могут быть получены посредством обычной реакции сочетания соединения формулы (XIII), где К1, Υ такие, как они определены в формуле (I), и ЬО4 представляют собой гидроксил или уходящую группу (например галогенид, хлорид), или его подходящей соли.
Когда ЬО4 представляет собой гидроксил, взаимодействие удобно проводить в присутствии активирующего реагента, например карбонилдиимидазола, 1-пропанфосфоновой кислоты циклического ангидрида (Т3Р) или О-(7-азабензотриазол-1-ил)-ННА№-тетраметилурония гексафторфосфата (НАТи), в органическом растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде или дихлорметане, возможно в присутствии основания (например триэтиламина), при температуре, например в диапазоне от 0 до 60°С, или
Когда ЬО4 представляет собой галогенид (например хлорид), взаимодействие удобно проводить в присутствии основания, например триэтиламина, диизопропилэтиламина или пиридина, в органическом растворителе, например дихлорметане или тетрагидрофуране при температуре, например, в диапазоне от 0 до 25°С, с соединением общей формулы (XXII) или его подходящей солью
где т, η, V, А X, Υ и Ζ такие, как они определены в формуле (I) и для соединений формулы (V) Р9 представляет собой
где Ь, Ь1, Ь2, Ь3, Ь4 и Р3 такие, как они определены в формуле (V);
для соединений формулы (X) Р9 представляет собой подходящую защитную группу азота, такую как трет-бутоксикарбонил, или
- 26 018711 для соединений формулы (XIV) Р9 представляет собой
I?
ь4 где Б, Б3 и Б4 такие, как они определены в формуле (XIV), где Р11 и Р12 представляют собой ациклическую или циклическую карбонильную защитную группу (например диметокси- или диэтоксиацеталь, 1,3-диоксолан или 1,3-диоксан), с последующим подходящим снятием защиты (например разбавленной соляной кислотой или смолой атЬег1узБ15 в метанол);
для соединений формулы (XVI) Р9 представляет собой
ную группу кислоты (например метил, этил или трет-бутил), с последующим подходящим снятием защиты (например лития гидроксидом или натрия гидроксидом, трифторуксусной кислотой, соляной кислотой);
для соединений формулы (XXI) Р9 представляет собой
где Б, Б3 и Б4 такие, как они определены в формуле (XXI), где Р14 представляют собой защитную группу кислоты (например трет-бутил), с последующим подходящим снятием защиты (например трифторуксусной кислотой, соляной кислотой);
Соединение общей формулы (XXII), где V представляет собой связь, X представляет собой О, /г о /^т) 27т) 28^т) 29^т) 29т) 30 г-ύ г· о /-^1/)37^)38 т>27 т)28 т)29 т)30 т)37 представляет собой СК К СК СК К , Ζ представляет собой СК К , каждый из К , К , К , К , К , К38 представляет собой водород, и Р9 представляет собой подходящую защитную группу азота, такую как трет-бутоксикарбонил, может быть получено из соединения формулы (XXIII)
где Р9, т и η такие, как они определены в соединении формулы (XXII), путем обработки подходящим восстановителем, таким как комплекс боран-ТНБ в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при 30-70°С с получением комплекса бора, разрушаемого подходящим амином, таким как Х1,Х2-диметиленамин-1,2-диамин, в метаноле при 60-90°С
Соединение формулы (XXIII) может быть получено из соединения формулы (XXIV)
где БО7 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или тозилат, и Р9, т и η такие, как они определены в соединении формулы (XXIII), путем обработки подходящим основанием, таким как калия трет-бутилат, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при 50-90°С.
Соединение формулы (XXIV) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XXV) с соединением формулы (XXVI)
- 27 018711
где ЬО8 представляет собой гидроксильную группу или галоген, такой как хлорид, и Р9, т, η и ЬО7 такие, как они определены в соединении формулы (XXIV);
в случае, когда ЬО8 представляет собой гидроксил, взаимодействие удобно проводить в присутствии активирующего реагента, например карбонилдиимидазола, 1-пропанфосфоновой кислоты циклического ангидрида (ТЗР) или О-(7-азабензотриазол-1-ил)ХХХ'Х'-тетраметилурония гексафторфосфата (НАТи), в органическом растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде или дихлорметане, возможно в присутствии основания (например триэтиламина), при температуре, например, в диапазоне от 0 до 60°С;
В случае, когда ЬО8 представляет собой хлорид, взаимодействие удобно проводить в присутствии основания, например триэтиламина или диизопропилэтиламина, в органическом растворителе, например дихлорметане или тетрагидрофуране, при температуре, например, в диапазоне от 0 до 25°С;
Соединение формулы (XXV) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XXVII)
(XXVII) где Р9, т и η такие, как они определены в соединении формулы (XXV), с аммиаком в подходящем растворителе, таком как метанол, при температуре в диапазоне 20-60°С;
Соединение формулы (XXVII) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XXVIII)
Р9—
О (XXVIII) где Р9, т и η такие, как они определены в соединении формулы (XXVII), с триметилсульфоксония йодидом в присутствии подходящего основания, такого как натрия гидрид или калия трет-бутилат, в подходящем растворителе, таком как диметилсульфоксид, при температуре в диапазоне 0-20°С;
Также указанный выше способ относится к простым стадиям оксиления и восстановления, которые осуществляют в стандартных условиях, хорошо описанных в литературе (например, окисления ДессаМартина, Сверна, пиридиния хлорхроматом, комплексом пиридиния и триоксида серы). Они могут быть удобно проведены в органическом растворителе, таком как дихлорметан, в диапазоне температур от -78 до 50°С (Αηηιιαΐ Верог!з οη 1Не Ргодгезз о£ Сйет181гу, 3οοίίοη В: Огдате Сйет181гу, 2004, 700,51-70).
Соединение общие формулы (XXII), где V представляет собой связь, X представляет собой О,
28 29 30 37 38 27 28 29 30 37 38 представляет собой СВ В СВ В , Ζ представляет собой СВ В , каждый из В , В , В , В , В , В представляет собой водород, и Р9 представляет собой подходящую защитную группу азота, может быть получено из соединения формулы (XXIX) в подходящих условиях взаимодействия, например в сильной кислоте
Соединение общей формулы (XXIX) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXVII) с этаноламином.
Соединение общей формулы (XXII), где V представляет собой связь,
28 29 30 37 38
X представляет собой О, представляет собой СВ В СВ В , Ζ представляет собой СВ В , ка27 28 29 30 37 38 9 ждый из В , В , В , В , В , В представляет собой водород, и Р представляет собой соответствующую защитную группу азота, могут быть получены из соединения формулы (XXX), где ЬО11 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген, ОМз или ОТз.
- 28 018711
Соединение общей формулы (XXX) может быть образовано из соединения формулы (XXIX) в подходящих условиях.
Соединение формулы (XIV) может быть получено из соединения формулы (XXXI), где
СН2Ь5 представляет собой Ь и
К200 представляет собой алкил или алкил, замещенный диалкиламином, посредством взаимодействия в кислых условиях, таких как муравьиная кислота
(XXXI)
Соединение формулы (XXXI) может быть получено из соединения формулы (XXXII) путем обработки соединением формулы (XXXIII)
(XXXII)
РР11з=СНОК200 (XXXIII)
Соединение формулы (IV) или (XIV) может быть получено из соединения формулы (XXXII) путем оксиления спирта в подходящих условиях, например используя реагент Десса-Мартина в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, содержащий трифторуксусную кислоту
Соединение формулы (XXXII) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XXXIII), где Р18 представляет собой водород или подходящую защитную группу, и ЬС12 представляет собой уходящую группу (например, хлорид, бромид, йодид, метансульфонат или паратолуолсульфонат) с соединением формулы (X) или его подходящей солью, в присутствии основания (например, карбоната калия, триэтиламина, диизопропилэтиламина), с последующим удалением защитных групп (например, трифторуксусной кислотой, тиофенолом, тиоуксусной кислотой)
(XXXIII)
Соединение формулы (XXXII) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XXXIV), где Р18 представляет собой водород или подходящую защитную группу с соединением формулы (X) или его подходящей солью, в присутствии подходящего восстановителя (например, натрия цианоборгидрида, натрия триацетоксиборгидрида или водорода в присутствии подходящего катализатора палладия на углерод или оксида платины), с последующим удалением защитных групп (например обработкой соляной или трифторуксусной кислотой, тиофенолом, тиоуксусной кислотой);
- 29 018711
(XXXIV)
Соединение формулы (XXXI) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XXXV), где СН2Ь5 представляет собой Ь и К200 представляет собой алкил или алкил, замещенный диалкиламином, и ЬС13 представляет собой уходящую группу (например, хлорид, бромид, йодид, метансульфонат или пара-толуолсульфонат), с соединением формулы (X) или его подходящей солью, в присутствии основания (например, карбоната калия, триэтиламина, диизопропилэтиламина), с последующим удалением защитных групп (например, трифторуксусной кислотой, тиофенолом, тиоуксусной кислотой);
(XXXV)
Соединение формулы (XXXI) может быть получено посредством взаимодействия соединения формулы (XXXVI), где СН2Ь5 представляет собой Ь и К200 представляет собой алкил или алкил, замещенный диалкиламином, с соединением формулы (X), или его подходящей солью, в присутствии подходящего восстановителя (например, натрия цианоборгидрида, натрия триацетоксиборгидрида или водорода, в присутствии подходящего катализатора палладия на углероде или оксида платины), с последующим удалением защитных групп (например, обработкой соляной или трифторуксусной кислотой, тиофенолом, тиоуксусной кислотой);
Подходящие соединения формулы (IV) включают те соединения, в которых т и η равны 2, V представляет собой связь, Ζ представляет собой СН2, X представляет собой О и представляет собой СН2СН2, Υ представляет собой СО, К1 представляет собой 4-тиазол, возможно замещенный по положению 2 тиазола метилом, этилом, пропилом, бутилом, СР3, СН2СР3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропилом, циклобутилом и циклопентилом; или К1 представляет собой 3-тиофен, возможно замещенный по положению 5 тиофена метилом, этилом, пропилом, бутилом, СР3, СН2СР3, СН(СН3)2, С11(С'[ ЬС'[ 1л-. С11(С'[ 1;)С'[ Ь.С'11;. СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропилом, циклобутилом и циклопентилом;
(XXXVII) представляет собой К1 = 4-тиазол и 3-тиофен
Подходящие соединения формулы (X) и подходящие защищенные по азоту аналоги включают те, в которых т и η равны 2, V представляет собой связь, Ζ представляет собой СН2, X представляет собой О, и представляет собой СН2СН2, Υ представляет собой СО, К1 представляет собой 4-тиазол, возможно замещенный по положению 2 тиазола метилом, этилом, пропилом, бутилом, СР3, СН2СР3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропилом, циклобутилом и циклопентилом; или К1 представляет собой 3-тиофен, возможно замещенный по положению 5 тиофена метилом, этилом, пропилом, бутилом, СР3, СН2СР3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропилом, циклобутилом и циклопентилом;
К1 представляет собой 4-тиазол и 3-тиофен, как представлено в формуле (XXXVII).
Подходящие соединения формулы (XIV) включают те соединения, в которых т и η равны 2, V представляет собой связь, Ζ представляет собой СН2, X представляет собой О, и представляет собой СН2СН2, Υ представляет собой СО, К1 представляет собой 4-тиазол, возможно замещенный по положению 2 тиазола метилом, этилом, пропилом, бутилом, СР3, СН2СР3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропилом, циклобутилом и циклопентилом; или К1 представляет собой 3-тиофен, возможно замещенный по положению 5 тиофена метилом, этилом, пропилом, бутилом, СР3, СН2СР3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропилом, циклобутилом и циклопентилом;
- 30 018711
К1 представляет собой 4-тиазол и 3-тиофен, как представлено в формуле (XXXVII).
Подходящие соединения формулы (XXXI) включают те соединения, в которых т и и равны 2, V представляет собой связь, Ζ представляет собой СН2, X представляет собой О, и представляет собой СН2СН2, Υ представляет собой СО, К1 представляет собой 4-тиазол, возможно замещенный по положению 2 тиазола метилом, этилом, пропилом, бутилом, СР3, СН2СР3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)з, циклопропилом, циклобутилом и циклопентилом; или К1 представляет собой 3-тиофен, возможно замещенный по положению 5 тиофена метилом, этилом, пропилом, бутилом, СР3, СН2СР3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропилом, циклобутилом и циклопентилом;
К1 представляет собой 4-тиазол и 3-тиофен, как представлено в формуле (XXXVII).
Подходящие соединения формулы (XXXII) включают те соединения, в которых т и и равны 2, V представляет собой связь, Ζ представляет собой СН2, X представляет собой О, и представляет собой СН2СН2, Υ представляет собой СО, К1 представляет собой 4-тиазол, возможно замещенный по положению 2 тиазола метилом, этилом, пропилом, бутилом, СР3, СН2СР3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропилом, циклобутилом и циклопентилом; или К1 представляет собой 3-тиофен, возможно замещенный по положению 5 тиофена метилом, этилом, пропилом, бутилом, СР3, СН2СР3, СН(СН3)2, СН(СН2СН3)2, СН(СН3)СН2,СН3, СН2СН(СН3)2, С(СН3)3, циклопропилом, циклобутилом и циклопентилом;
К1 представляет собой 4-тиазол и 3-тиофен, как представлено в формуле (XXXVII).
Соединения формулы (VI), (VII), (VIII), (XIII), (XV), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXVI) и (XXVIII) либо имеются в продаже, известны в литературе или могут быть легко получены специалистами в данной области, используя один из способов, описанных выше, или используя известные методики.
Другие промежуточные соединения являются новыми и представляют собой независимые аспекты изобретения. В частности, целый ряд новых промежуточных соединений, описанных здесь, представляют собой соединения, которые способны вызывать блокаду М3 мускариновых рецепторов. Промежуточные соединения по настоящему изобретению, имеющие активность мускариновых антагонистов, включают:
(9-(2-(4-(гидроксиметил)фенокси)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4ил)метанон;
(9-(9-гидроксинонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанон;
(9-(2-(4-(2-гидроксиэтил)фенокси)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4ил)метанон;
(9-(2-(5-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)этил)-1-окса-4,9-диазаспнро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанон;
(9-(4-(2-гидроксиэтил)фенетил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанон;
9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанон;
(9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспнро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанон и их фармацевтически приемлемые соли.
Специалисту в данной области очевидно, что в способах по настоящему изобретению некоторые функциональные группы, такие как гидроксил или аминогруппы в реагентах, может быть необходимо защищать защитными группами. Таким образом, получение соединений формулы (I) может включать на соответствующей стадии добавление или удаление одной или более защитных групп.
Защита и снятие защиты с функциональных групп описаны в РгсЛесРме Сгоирк 1и Огдашс СНетМгу, под ред. Т^.Р. МсОтье, Р1еиит Ргекк (1973) и РгсИесРме Сгоирк 1и Огдашс 8уп1Нек1К, 3гб ебйюп, Т.^. Сгеепе аиб Р.С.М. \Уи1к, \УПеу-[п1егкс1епсе (1999).
Соединения формулы (I) могут быть превращены в другие соединения формулы (I) с использованием стандартных методов.
Соединения формулы I обладают активностью в качестве фармацевтических средств, в частности как двойные агонисты адренергических β-рецепторов и антихолинергнческне агенты, включая антагонисты мускариновых рецепторов (М1, М2 и М3), в частности антагонисты М3. Заболевания и состояния, которые можно лечить соединениями формулы (I) и их фармацевтически приемлемыми солями, включают:
1) дыхательные пути: обструктивные заболевания дыхательных путей, включая астму, включая бронхиальную, аллергическую, эндогенную, экзогенную, экзогенно-индуцированную, индуцированную лекарственным средством (включая индуцированную аспирином и Ν8Λ!Ο (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство)) и индуцированную пылью астму как кратковременную, так и хроническую и любой тяжести, и другие причины гиперчувствительности дыхательных путей; хроническую обструктивную болезнь легких (СОРЭ); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизему; бронхоэктазию; муковисцидоз; саркоидоз; легкое фермера и родственные заболевания; гипер
- 31 018711 чувствительный пневмонит; фиброз легких, включая криптогенный фиброзный альвеолит, идиопатическую интерстенальную пневмонию, антинеопластическая терапия и хроническая инфекция, осложненная фиброзом, включая туберкулез и аспергиллез и другие грибковые инфекции; осложнения после трансплантации легкого; васкулитические и тромботические расстройства сосудов легкого, и легочную гипертензию; противокашлевую активность, включая лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенный кашель; острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит, и вазомоторный ринит; постонный и сезонный аллергический ринит, включая нервный ринит (сенная лихорадка); назальный полипоз; острую вирусную инфекцию, включая обычную простуду, и инфекцию, вызванную респираторно-синцитиальным вирусом, грипп, коронавирус (включая 8АК8) или аденовирус; или эозинофильный эзофагит;
2) кость и суставы: артриты, ассоциированные с остеоартритом/остеоартрозом или включающие остеоартрит/остеоартроз как первичный, так и вторичный, например, к врожденной дисплазии тазобедренного сустава; шейный и поясничный спондилит и боль в нижней части спины и шее; остеопороз; ревматоидный артрит и болезнь Стилла; серонегативные спондилоартропатии, включающие анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, реактивный артрит и недифференцированную спондартропатию; септический артрит и другие связанные с инфекцией артропатии и расстройства костной ткани, такие как туберкулез, включая болезнь Потта и туберкулёзный артрит Понсе; острый и хронический кристаллиндуцируемый синовит, включая уратную подагру, отложение пирофосфата кальция, и связанное с кальциевыми апатитами воспаление сухожилий, синовиальной сумки и синовиальное воспаление; болезнь Бехчета; первичный и вторичный синдром Шегрена; системный склероз и ограниченная склеродерма; системная красная волчанка, смешанное заболевание соединительной ткани и недифференцированное заболевание соединительной ткани; воспалительные миопатии, включающие дерматомиозиты и полимиозит; ревматическая полимиалгия; ювенильный артрит, включающий идиопатические воспалительные поражения кожи ревматического или подагрического происхождения с независимым от суставов распределением и ассоциированные синдромы, и ревматоидная лихорадка и ее системные осложнения; васкулиты, включающие гигантоклеточный артериит, артериит Такаясу, синдром Черджа-Стросса, нодозный полиартериит, микроскопический полиартериит, и васкулиты, ассоциированные с вирусной инфекцией, реакциями гиперчувствительности, криоглобулинами и парапротеинами; боль в нижней части спины; семейная средиземноморская лихорадка, синдром Макла-Уэлса и семейная ирландская лихорадка, болезнь Кикучи; вызванные лекарствами артралгии, тендониты и миопатии.
3) боль и ремоделирование соединительной ткани при скелетно-мышечных расстройствах из-за травмы (например спортивной травмы) или болезни: артриты (например ревматоидный артрит, остеоартрит, подагрическая или кристаллическая артропатия), другое суставное заболевание (такое как дегенерация межпозвоночного диска или дегенерация височно-нижнечелюстного сустава), заболевание ремоделирования кости (такое как остеопороз, болезнь Педжета или остеонекроз), полихондрит, склеродерма, смешанное расстройство соединительной ткани, спондилоартропатии или периодонтальное заболевание (такое как периодонтит);
4) кожа: псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или другие экзематозные дерматозы, и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейный дерматит, герпетиформный дерматит, красный плоский лишай, склеротический атрофический лишай, гангренозная пиодермия, кожный саркоид, дисковидная красная волчанка, пузырчатка, пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивница, ангионевротический отек, васкулиты, токсическая эритема, кожные эозинофилии, гнездная алопеция, облысение мужского типа, синдром Свита, болезнь Вебера-Крисчена, многоформная эритема; целлюлит, как инфекционный, так и неинфекционный; панникулит; кожные лимфомы, немеланомный рак кожи и другие диспластические поражения; расстройства, вызванные лекарственными средствами, в том числе стойкие лекарственные эритемы;
5) глаза: блефарит; конъюнктивит, в том числе хронический и весенний аллергический конъюнктивит; ирит; передний и задний увеит; хориоидит; аутоиммунные, дегенеративные или воспалительные расстройства, поражающие сетчатку; офтальмия, в том числе симпатическая офтальмия; саркоидоз; инфекции, в том числе вирусная, грибковая и бактериальная;
6) желудочно-кишечный тракт: глоссит, гингивит, периодонтит; эзофагит, в том числе рефлюкс; эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, колит, в том числе неспецифический язвенный колит, проктит, анальный зуд; целиакия, синдром раздраженного кишечника и пищевые аллергии, которые могут проявляться вдали от кишечника (например мигрень, ринит и экзема);
7) абдоминальные: гепатит, в том числе аутоиммунный, алкогольный и вирусный; фиброз и цирроз печени; холецистит; панкреатит как острый, так и хронический;
8) мочеполовые: нефрит, в том числе интерстициальный и гломерулонефрит; нефротический синдром; цистит, в том числе острый и хронический (интерстициальный) цистит и язву Ханнера; острый и хронический уретрит, простатит, эпидидимит, оофорит и сальпингит; вульвовагинит; болезнь Пейрони; эректильная дисфункция (как мужская, так и женская);
9) отторжение трансплантата: острое или хроническое после, например, трансплантации почки, сердца, печени, легкого, костного мозга, кожи или сетчатки, либо после переливания крови; или хрони
- 32 018711 ческое заболевание трансплантат против хозяина;
10) ЦНС (центральная нервная система): болезнь Альцгеймера и другие дементные расстройства, в том числе СЮ (болезнь Крейцфельдта-Якоба) и иуСГО (новый вариант болезни Крейцфельдта-Якоба); амилоидоз; рассеянный склероз и другие демиелинизирующие синдромы; церебральный атеросклероз и васкулит; височный артериит; тяжелая псевдопаралитическая миастения; острая и хроническая боль (острая, периодическая или длительная, либо центрального, либо периферического происхождения), в том числе висцеральная боль, головная боль, мигрень, невралгия тройничного нерва, атипичная лицевая боль, суставная и костная боль, боль, вызванная раком или опухолевой инвазией, невропатические болевые синдромы, в том числе диабетические, постгерпетические и ВИЧ-ассоциированные невропатии; нейросаркоидоз; осложнения со стороны центральной и периферической нервной системы при злокачественных, инфекционных или аутоиммунных процессах;
11) другие аутоиммунные и аллергические расстройства, в том числе тиреоидит Хашимото, базедову болезнь, болезнь Аддисона, сахарный диабет, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, эозинофильный фасцит, синдром повышенного уровня 1дЕ, антифосфолипидный синдром;
12) другие расстройства с воспалительной или иммунологической компонентой, в том числе синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), проказа, синдром Сезари и паранеопластические синдромы;
13) сердечно-сосудистые: атеросклероз, поражающий коронарное и периферическое кровообращение; перикардит; миокардит, воспалительные и аутоиммунные кардиомиопатии, в том числе миокардиальный саркоид; ишемические реперфузионные поражения; эндокардит, вальвулит и аортит, в том числе инфекционный (например сифилитический); васкулит; заболевания проксимальных и периферических вен, в том числе флебит и тромбоз, включая тромбоз глубоких вен и осложнения варикозных вен;
14) онкология: лечение обычных видов рака, в том числе опухолей предстательной железы, молочной железы, легкого, яичников, поджелудочной железы, кишечника и толстой кишки, желудка, кожи и головного мозга, и злокачественных заболеваний, поражающих костный мозг (включая лейкемии) и лимфопролиферативные системы, например лимфомы Ходжкина или неходжкинская лимфома; включая предупреждение и лечение метастатического заболевания и опухолевых рецидивов, и паранеопластических синдромов; и
15) желудочно-кишечный тракт: целиакия, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, язвенный колит, микроскопический колит, недифференцированный колит, расстройство раздраженного кишечника, синдром раздраженного кишечника, невоспалительная диарея, пищевые аллергии, которые проявляются вдали от кишечника, например мигрень, ринит и экзема.
Таким образом, в настоящем изобретении предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, как здесь определено выше, для применения в терапии.
В дополнительном аспекте, в настоящем изобретении предложено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как здесь определено выше, в изготовлении лекарственного средства для применения в терапии.
В контексте данной заявки термин терапия также включает профилактику, если нет конкретного указания на противоположное. Термины терапевтический и терапевтически следует истолковывать соответственно.
Ожидается, что профилактика будет являться релевантной для лечения субъектов, которые страдали от предыдущего эпизода, или иначе рассматриваются как имеющие повышенный риск расматриваемого заболевания или состояния. Субъекты с риском развития конкретного заболевания или состояния в общем случае включают субъектов, имеющих семейную историю заболевания или состояния, или субъектов, которые были идентифицированы посредством генетического тестирования или скрининга как особенно подверженные развитию этого заболевания или состояния.
В изобретении также дополнительно предложен способ лечения, или уменьшения риска воспалительного заболевания или состояния (включая обратимое обструктивное заболевание или состояние дыхательных путей), включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как здесь определено выше.
В частности, соединения по данному изобретение можно использовать в лечении респираторного дистресс-синдрома взрослых (АКЭ8), легочной эмфиземы, бронхита, бронхоэктазии, хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ). астмы и ринита.
Для вышеупомянутых терапевтических применений введенная дозировка будет, конечно, варьироваться в зависимости от используемого соединения, способа введения, желательного лечения и указанного расстройства. Например, суточная дозировка соединения по изобретению для ингаляции может находиться в диапазоне от 0,05 мкг на килограмм масса тела (мкг/кг) до 100 мкг на килограмм массы тела (мкг/кг). Альтернативно, когда соединение вводят перорально, тогда суточная дозировка соединения по изобретению может быть в диапазоне от 0,01 микрограмм на килограмм массы тела (мкг/кг) до 100 миллиграммы на килограмм массы тела (мг/кг).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно использовать сами по се- 33 018711 бе, но в общем случае их вводят в форме фармацевтической композиции, в которой соединение/соль (активный ингредиент) формулы (I) представлено/представлена вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Традиционные методы выбора и получения подходящих фармацевтических композиций описаны, например, в РйагтасеиНсаР - Тйе 8с1спсс οί Иокаде Рогт □скидик, М. Е. Αιιΐΐοη, СйигсЫ11 ΡίνίηβκΙοικ, 1988.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 0,05 до 99 мас.% (процент по массе), более предпочтительно от 0,05 до 80 мас.%, еще более предпочтительно от 0,10 до 70 мас.% и еще более предпочтительно от 0,10 до 50 мас.% активного ингредиента, все проценты по массе основаны на суммарной композиции.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, как здесь определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
В изобретении также предложен способ получения фармацевтической композиции по изобретению, включающий смешивание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, как здесь определено выше, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
Фармацевтические композиции могут быть введены местно (например на кожу или в легкое и/или в дыхательные пути) в форме, например, кремов, растворов, суспензий, гидрофторалкановых (НРА) аэрозолей и сухих порошковых композиций, например композиций в ингаляционном устройстве, известном как ТигЬийа1ег® или системно, например, посредством перорального введения в форме таблеток, капсул, сиропов, порошков или гранул; или путем парентерального введения в форме растворов или суспензий; или посредством подкожного введения; или посредством ректального введения в форме суппозитория; или трансдермально.
Сухие порошковые композиции и находящиеся под давлением НРА аэрозоли соединений по изобретению могут быть введены посредством пероральной или назальной ингаляции. Для ингаляции соединение желательно является мелкоизмельченным. Мелкоизмельченное соединение предпочтительно имеет масс-медианный диаметр менее 10 мкм и может быть суспендировано в смеси пропеллентов с помощью диспергирующего агента, такого как С8-С20-жирная кислота или ее соль, (например олеиновая кислота), соль желчной кислоты, фосфолипид, алкилсахарид, перфторированное или полиэтоксилированное поверхностно-активное вещество или другой фармацевтически приемлемый диспергирующий агент.
Соединение по изобретению также может быть введено посредством сухого порошкового ингалятора. Ингалятор может представлять собой одно- или многодозовый ингалятор и может представлять собой ингалятор сухого порошка, приводимый в действие дыханием.
Одной возможностью является смешивание мелкоизмельченного соединения по изобретению с веществом-носителем, например моно-, ди- или полисахаридом, сахарным спиртом или другим полиолом. Подходящими носителями являются сахара, например лактоза, глюкоза, раффиноза, мелезитоза, лактитол, мальтитол, трегалоза, сахароза, маннит; и крахмал. Альтернативно мелкоизмельченное соединение может быть покрыто оболочкой другого вещества. Порошковая смесь может также быть распределена в твердые желатиновые капсулы, каждая из которых содержит желательную дозу активного соединения.
Другой возможностью является переработка мелкоизмельченного порошка в сферы, которые разламываются в процессе процедуры ингаляции. Данный сферонизированный порошок может быть заполнен в лекарственный резервуар многодозового ингалятора, например известный как ТигЬийа1ег®, в котором дозирующий элемент отмеряет желательную дозу, которую затем вводят ингаляцией пациенту. С помощью данной системы активный ингредиент, с веществом-носителем или без него, доставляют пациенту.
Для перорального введения соединение по изобретению может быть смешано с адъювантом или носителем, например лактозой, сахарозой, сорбитолом, маннитом; крахмалом, например картофельным крахмалом, кукурузным крахмалом или амилопектином; производным целлюлозы; связывающим агентом, например желатином или поливинилпирролидоном; и/или смазывающим агентом, например магния стеаратом, кальция стеаратом, полиэтиленгликолем, воском, парафином и подобным, и затем спрессовано в таблетки. Когда требуются покрытые оболочкой таблетки, ядра, полученные, как описано выше, могут быть покрыты оболочкой с помощью концентрированного сахарного раствора, который может содержать, например, аравийскую камедь, желатин, тальк и диоксид титана. Альтернативно, таблетка может быть покрыта оболочкой подходящего полимера, растворенного в легколетучем органическом растворителе.
Для получения мягких желатиновых капсул, соединение по изобретению можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы соединения с использованием любого из вышеупомянутых эксципиентов для таблетки. Также жидкими или полутвердыми композициями соединения по изобретению могут быть заполнены твердые желатиновые капсулы.
Жидкие препараты для перорального применения могут находиться в форме сиропов или суспензий, например растворов, содержащих соединение по изобретению, где остальное представляет собой
- 34 018711 сахар и смесь этанола, воды, глицерина и ироииленгликоля. Возможно такие жидкие иреиараты могут содержать красящие агенты, ароматизирующие агенты, сахарин и/или карбоксиметилцеллюлозу в качестве загущающего агента или другие эксциииенты, известные сиециалисту в данной области.
В частности, соединения ио настоящему изобретению и его соли можно исиользовать в лечении восиалительных заболеваний, таких как (но без ограниченения ими) ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, аллергический ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРИ), исориаз и восиалительное заболевание кишечника, соединения ио изобретению можно комбинировать со следующими агентами: нестероидными ироивовосиалительными агентами (здесь ниже Ν8ΆΙΌ), включая неселективные ингибиторы циклооксигеназы СОХ-1/СОХ-2, ирименяемые либо местно, либо системно (такие как иироксикам, диклофенак, ироиионовые кислоты, такие как наироксен, флурбиирофен, феноирофен, кетоирофен и ибуирофен, фенаматы, такие как мефенаминовая кислота, индометацин, сулиндак, азаироиазон, ииразолоны, такие как фенилбутазон, салицилаты, такие как асиирин); селективные ингибиторы СОХ-2 (такие как мелоксикам, целекокосиб, рофекоксиб, валдекоксиб, лумарококсиб, иарекоксиб и эторикокксиб); доноры оксида азота, ингибирующие циклооксигеназу (ΟΝΟΌ); глюкокортикостероиды (вводимые местным, иероральным, внутримышечным, внутривенным или внутрисуставным иутями); метотрексат; лефлуномид; гидроксихлорохин; б-иеницилламин; ауранофин или другие иарентеральные или иероральные иреиараты золота; анальгетики; диацереин; внутрисуставные тераиевтические средства, такие как ироизводные гиалуроновой кислоты; и иищевые добавки, такие как глюкозамин.
Соединения ио изобретению могут также быть введены вместе с другими соединениями, исиользуемыми для лечения указанных выше состояний.
Изобретение следовательно также относится к комбинационной тераиии, где соединение ио изобретению или его фармацевтически ириемлемую соль, или фармацевтическую комиозицию или комиозицию, содержащую соединение ио изобретению, вводят одновременно или иоследовательнно или в виде комбинированного иреиарата с другим тераиевтическим агентом или агентами для лечения одного или более состояний, иеречисленных выше.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения ио изобретению или его фармацевтически ириемлемой соли вместе с цитокином или агонистом или антагонистом функции цитокина (включая агенты, которые действуют на цитокиновый сигнальный иуть, такие как модуляторы 8ОС8 системы), включая альфа-, бета- и гамма-интерфероны; инсулиниодобный фактор роста I тииа (ЮЕ-1); интерлейкины (1Ь), включая ΙΠ-17, и антагонисты или ингибиторы интерлейкина, такие как анакинра; ингибиторы фактора альфа некроза оиухоли (ΤΝΡ-α), такие как моноклональные анти-Т№-антитела (наиример инфликсимаб; адалимумаб и СИР-870) и антагонисты ΤΝΡ-рецеитора, включая молекулы иммуноглобулина (такие как этанерсеит) и низкомолекулярныне агенты, такие как иентоксифиллин.
Кроме того изобретение относится к комбинации соединения ио изобретению или его фармацевтически ириемлемой соли с моноклональным антителом, нацеленным на В-лимфоциты (такие как СИ20 (ритуксимаб), МВА-а1Ь16В) или Т-лимфоциты (СТЬЛ4-1д, НиМах Ι1-15).
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения ио изобретению или его фармацевтически ириемлемой соли с модулятором функция хемокиновых рецеиторов, таким как антагонист ССВ1, ССВ2, ССВ2А, ССВ2В, ССВ3, ССВ4, ССВ5, ССВ6, ССВ7, ССВ8, ССВ9, ССВ10 и ССВ11 (для СС-семейства); СХСВ1, СХСВ2, СХСВ3, СХСВ4 и СХСВ5 (для С-Х-С-семейства) и СХ3СВ1 для С-Х3-Ссемейства.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения ио изобретению или его фармацевтически ириемлемой соли, с ингибитором матриксных металлоиротеаз (ММР), т.е. стромелизинами, коллагеназами и желатиназами, а также аггреканзой; особенно коллагеназой-1 (ММР-1), коллагеназой-2 (ММР-8), коллагеназой-3 (ММР-13), стромелизином-1 (ММР-3), стромелизином-2 (ММР-10) и стромелизином-3 (ММР-11) и ММР-9 и ММР-12, включая такие агенты, как доксициклин.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения ио изобретению или его фармацевтически ириемлемой соли и ингибитора биосинтеза лейкотриенов, ингибитора 5-лииоксигеназы (5ЬО) или антагониста белка активации 5-лииоксигеназы (ЕЬАР), такого как зилейтон; АВТ-761; фенлейтон; теиоксалин; АЬЬой-79175; АЬЬой-85761; №(5-замещенный)-тиофен-2-алкилсульфонамид; 2,6-дитрет-бутилфенолгидразоны; метокситетрагидроиираны, такие как Ζοηοοα ΖΌ-2138; соединение 8В210661; ииридинил-замещенные 2-цианонафталиновые соединения, такие как Ь-739,010; 2цианохинолиновое соединение, такое как Ь-746,530; или индольное или хинолиновое соединение, такое как МК-591, МК-886 и ВАУ х 1005.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения ио изобретению или его фармацевтически ириемлемой соли и антагониста рецеитора лейкотриенов (ЬТ) В4, ЬТС4, ЬТО4 и ЬТЕ4, выбранного из груииы, состоящей из фенотиазин-3-лов, таких как Ь-651,392; амидиносоединений, таких как СС8-25019с; бензоксаламинов, таких как онтазоласт; бензолкарбохимидамидов, таких как ВПЬ 284/260; и таких соединений как зафирлукаст, аблукаст, монтелукаст, иранлукаст, верлукаст (МК-679), ВС-12525, Во-245913, иралукаст (ССР 45715А) и ВАУ х 7195.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения ио изобретению или его фарма
- 35 018711 цевтически приемлемой соли и ингибитора фосфодиэстеразы (РЭЕ), такого как метилксантанин, включая теофиллин и аминофиллин; селективный ингибитор изофермента ΡΌΕ, включая изоформу ΡΌΕ4 ингибитора ΡΌΕ4Ό, или ингибитор ΡΌΕ5.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста гистаминовых рецепторов 1 типа, такого как цетиризин, лоратадин, дезлоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенандин, астемизол, азелаластин, левокабастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин; применяемым перорально, местно или парентерально.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора протонного насоса (такого как омепразол) или гастропротективного антагониста гистаминового рецептора 2 типа.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и антагониста гистаминового рецептора 4 типа.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и агониста альфа-1/альфа-2 адренорецептора сосудосуживающего симпатомиметического агента, такого как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид, тетрагидрозолина гидрохлорид, хилометазолина гидрохлорид, трамазолина гидрохлорид или этилнорепинефрина гидрохлорид.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и хромона, такого как натрия хромогликат или недокромил натрия.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с глюкокортикоидом, таким как флунисолид, триамцинолона ацетонид, беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказона пропионат, циклесонид или мометазона фуроат.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с агентом, который модулирует ядерные гормональные рецепторы такие как РРАК (рецептор, активируемый пролифераторами пероксисом).
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с иммуноглобулином Дд), или препаратом Щ или антагонистом, или антителом, модулирующим функцию таким как антиЧдЕ (например омализумаб).
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и другого системно или местно применяемого проивовоспалительного агента, такого как талидомид или его производное, ретиноид, дитранол или кальципотриол.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и к комбинации аминосалицилатов и сульфапиридина, такого как сульфасалазин, месалазин, балсалазид и олсалазин; и иммуномодулирующих агентов, таких как тиопурины, и кортикостероидов, таких как будесонид.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с антибактериальным агентом, таким как производное пенициллина, тетрациклин, макролид, бета-лактам, фторхинолон, метронидазол, ингаляционный аминогликозид; противовирусным агентом, включая ацикловир, фамцикловир, валацикловир, ганцикловир, цидофовир, амантадин, рибавирин, занамавир и оселтамавир; ингибитором протеазы, таким как индинавир, нелфинавир, ритонавир и саксинавир; нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы таким как диданозин, ламивудин, ставудин, залцитабин или зидовудин; или ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, таким как невирапин или эфавиренз.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и сердечно-сосудистого агента, такого как блокатор кальциевого канала, блокатор бета-адренорецептора, ингибитор ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), антагонист рецептора ангиотензина-2; липид-понижающий агент, такой как статин или фибрат; модулятор морфологии кровяных клеток, такой как пентоксифиллин; тромболитик, или антикоагулянт, такой ка ингибитор агрегации тромбоцитов.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и ЦНС-агента, такого как антидепрессант (такой как сертралин), антипаркинсоническое лекарственное средство (такое как депренил, Ь-допа, ропинирол, прамипексол, ингибитор МАОВ (моноаминоксидазы В), такой как селегин и расагилин, ингибитор сотР, такой как тасмар, А-2ингибитор, ингибитор обратного захвата дофамина, антагонист ΝΜΌΑ (Ν-метил-Э-аспартат), никотиновый агонист, дофаминовый агонист или ингибитор нейрональной синтазы окиси азота), или антиальцгеймеровское лекарственное средство, такое как донепезил, ривастигмин, такрин, ингибитор СОХ-2 (циклооксигеназы-2), пропентофиллин или метрифонат.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и агента для лечения острой или хронической боли, такой как центрально или периферически действующий анальгетик (например опиоид или его производное), карбамазепин, фенитоин, натрия валпроат, амитриптилин или другие антидепрессанты, парацетамол или нестероидный
- 36 018711 противовоспалительный агент.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с парентерально или местно применяемым (включая ингаляционный) местным анестезирующим агентом, таким как лигнокаин или его производное.
Соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль также можно использовать в комбинация с антиостеопорозным агентом, включающим гормональный агент, такой как ралоксифен, или бифосфонатом, таким как алендронат.
Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли с: (1) ингибитором триптазы; (2) антагонистом тромбоцитарного активирующего фактора (РАЕ); (3) ингибитором интерлейкин-превращающего фермента (1СЕ); (4) ингибитором ΙΜΡΌΗ (инозинмонофосфатдегидрогеназы); (5) ингибиторами адгезионных молекул, включая антагонист УЪА-4 (очень поздний антиген-4); (6) катепсином; (7) ингибитором киназы, таким как ингибитор тирозинкиназы (такой как В1к. Нк. 1ак3 или МАР, например гефитиниб или иматиниба мезилат), сериновой/треонининовой киназы (таким как ингибитор МАР киназы, такой как р38, ΕΝΚ, протеинкиназы А, В или С или ΙΚΚ), или киназы, вовлеченной в клеточный цикл регуляции (такой как силин-зависимая киназа); (8) ингибитор глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы; (9) антагонист кинин-В|- или В2-рецептора; (10) противоподагрический агент, например колхицин; (11) ингибитор ксантиноксидазы, например аллопуринол; (12) урикозурический агент, например пробенецид, сульфинпиразон или бензбромарон; (13) стимулятор секреции гормона роста; (14) трансформирующий ростовой фактор (ТСЕР); (15) тромбоцитарный фактор роста (РОСЕ); (16) фактор роста фибробластов, например основной фактор роста фибробластов (ЬЕСЕ); (17) гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (СМ-С8Е); (18) капсаициновый крем; (19) антагонист тахикининового рецептора ΝΚ1 или ΝΚ3, такой как ИКР-608С, 8В233412 (талнетант) или Ό-4418; (20) ингибитор эластазы, такой как ИТ-77 или ΖΌ-0892; (21) ингибитор Т№-альфа-конвертирующего фермента (ТАСЕ); (22) ингибитор инцуцибельной синтазы окиси азота (ίΝΘδ); (23) молекула гомологичная хемоаттрактантному рецептору, экспрессируемая на клетках ТН2 (такая как антагонист СКТН2); (24) ингибитор Р38; (25) агент модулирования функция То11-подобных рецепторов (ТЬК), (26) агент модулирования активности пуринергических рецепторов, такой как Р2Х7; (27) ингибитор активации транскрипционного фактора, такой как №кВ, АР1 или 8ТАТ8; или (28) агонист глюкокортикоидного рецептора (СК-рецептора).
В дополнительном аспекте настоящего изобретения предложена комбинация (например для лечения СОРО, астмы или аллергического ринита) соединения формулы (I) и одного или более агентов, выбранных из перечня, включающего:
• нестероидный агонист глюкокортикоидного рецептора (СК-рецептора);
• ингибитор РЭЕ4, включая ингибитор изоформы Р0Е40;
• модулятор функции хемокинового рецептора (такой как антагонист рецептора ССК1);
• стероид (такой как будесонид) и • ингибитор функции р38 киназы.
Соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль можно также использовать в комбинации с существующим терапевтическим агентом для лечения рака, например, подходящие агенты включают:
(1) антипролиферативное/антинеопластическое лекарственное средство или его комбинацию, как они используются в медицинской онкологии, такое как алкилирующий агент (например, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, азотистый иприт, мелфалан, хорамбуцил, бусульфан или нитрозомочевина); антиметаболит (например, антифолат, такой как фторпиримидин, такой как 5-фторурацил или тегафур, ралтитрексед, метотрексат, цитозина арабинозид, гидроксимочевина, гемцитабин или паклитаксел); противопухолевый антибиотик (например, антрациклин, такой как адриамицин, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин или митрамицин); антимитотический агент (например, алкалоид барвинка такой как винкристин, винбластин, виндезин или винорелбин, или таксан, такой как таксол или таксотер); или ингибитор топоизомеразы (например, эпиподофиллотоксин, такой как этопозид, тенипозид, амсакрин, топотекан или кампотецин);
(2) цитостатический агент, такой как антиэстроген (например тамоксифен, торемифен, ралоксифен, дролоксифен или иодоксифен), негативный регулятор рецептора эстрогена (например фулвестрант), антиандроген (например бикалутамид, флутамид, нилутамид или ципротерона ацетат), антагонист ЬНКН (гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон) или агонист ЬНКН (например госерелин, лейпрорелин или бусерелин), прогестерон (например мегестрола ацетат), ингибитор ароматазы (например анастрозол, летрозол, воразол или экземестан) или ингибитор 5а-редуктазы, такой как финастерид;
(3) агент, который ингибирует инвазию раковых клеток (например ингибитор металлопротеиназы, такой как маримастат или ингибитор функции урокиназного плазминоген-активирующего рецептора);
(4) ингибитор функции фактора роста, например антитела к фактору роста (например анти-егЬЬ2 антитело трастузумаб, или анти-егЬЬ1 антитело цетуксимаб [С225]), ингибитор фарнезилтрансферазы, ингибитор тирозинкиназы или ингибитор сериновой/треониновой киназы, ингибитор семейства эпидермального фактора роста (например ингибитор ЕСЕК семейства тирозинкиназ, такой как №(3-хлор-4- 37 018711 фторфенил)-7-метокси-6-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (гефитиниб, ΆΖΌ1839), N-(3этинилфенил)-6,7-бис(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-амин (эрлотиниб, Ο8Ι-774) или 6-акриламидо-№(3хлор-4-фторфенил)-7-(3-морфолинопропокси)хиназолин-4-амин (С1 1033)), ингибитор семейства тромбоцитарного фактора роста или ингибитор семейства фактора роста гепацитов;
(5) антиангиогенный агент, такой как агент, ингибирующий эффекты сосудистого эндотелиального фактора роста (например антитело против фактора роста сосудистых эндотелиальных клеток бевасизумаб, соединение, раскрытое в νΟ 97/22596, νΟ 97/30035, νΟ 97/32856 или νΟ 98/13354), или соединение, которое работает посредством другого механизма (например линомид, ингибитор функции интегрина ανβ 3 или ангиостатин);
(6) агент, повреждающий сосуды, такой как комбетастатин А4, или соединение, раскрытое в νθ 99/02166, νθ 00/40529, νθ 00/41669, νθ 01/92224, νθ 02/04434 или νθ 02/08213;
(7) агент, используемый в антисмысловой терапии, например агент, направленный на одну из мишеней, перечисленных выше, такой как Ι8Ι8 2503, анти-так антисмысловой агент;
(8) агент, применяемый в подходе с использованием генной терапии, например подходах с замещением аберрантных генов, таких как аберрантный р53 или аберрантный ВЯСА1 или ВВСА2. ΟΌΕΡΤ (геннаправленная ферментная пролекарственная терапия), таких как подходы с использованием цитозиндезаминазы, тимидинкиназы или бактериального фермента нитроредуктазы, и подходы с увеличением толерантности пациента к химиотерапии или радиотерапии, такие как генная терапия множественной лекарственной устойчивости; или (9) агент, используемый в иммунотерапевтическом подходе, например ех-νίνο и ίη-νίνο подходах с увеличением иммуногенности опухолевых клеток пациента, таких как трансфекция цитокинами, такими как интерлейкин 2, интерлейкин 4 или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, подходах с уменьшением Т-клеточной анергии, подходах с использованием трансфицированных иммунных клеток, таких как цитокин-трансфицированные дендритные клетки, подходах с использованием цитокин-трансфицированных опухолевых клеточных линий и подходах с использованием антиидиотипических антител.
Соединения формулы (I), указанные выше, могут быть превращены в их фармацевтически приемлемую соль, например соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид (например дигидрохлорид), гидробромид (например дигидробромид), трифторацетат (например дитрифторацетат), сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, пируват, сукцинат, оксалат, метансульфонат или паратолуолсульфонат.
Изобретение далее будет проиллюстрировано, но не ограничено посредством ссылки на следующие ниже примеры, где использовались следующие общие методы.
Общие методы 'Н-ЯМР спектр регистрировали на приборе Уапап Ιηονα 400 МГц или Уапап Мегсигу-УХ 300 МГц. Центральные пики хлороформа-й (δΗ 7,27 м.д. (миллионные доли)), диметилсульфоксида-йб (δΗ 2,50 м.д.), ацетонитрила-йз (δΗ 1,95 м.д.) или метанола-й4 (δΗ 3.31 м.д.) использовали в качестве внутренних стандартов. Колоночную хроматографию проводили, используя силикагель: Е1кйет 8с1епййс диоксид кремния 60А, размер частиц 35-70 мкм, Όηνίκιΐ® или 0,040-0,63 мм, предварительно заполненные ВюЕще ΚΡ-δίΙ картриджи. Если не указано иное, исходные вещества имелись в продаже. Все растворители и коммерческий реагенты были химически чистыми и использовались в том виде, как они были получены.
Следующий метод использовали для ЬС/М8 (жидностная хроматография-масс-спектрометрия) анализа:
Прибор Адйей 1100; колонка \Уа1егк 8утте1гу С18, 2,1 х 50 мм; масс АРС1 (химическая ионизация при атмосферном давлении) или мультимодовый (АРС1 + Ε8Ι (ионизация электрораспылением); скорость потока 1 мл/мин; длина волны 220 нм; Растворитель А: вода + 0,1% ТЕА (трифторуксусная кислота); Растворитель В: ацетонитрил + 0,1% ТЕА; Градиент 5-95%/В за 8 мин.
Производили очистку посредством препаративной НРЬС на обращенной фазе, используя градиент ацетонитрила или метанола в 0,2%-ном водном растворе ТЕА или 0,1%-ной водной муравьиной кислоте, используя либо колонку 8ипЕйе™ ргер С8 ΟΒΌ™ 5 мкм 30 х 100 мм (\Уа1егк Согрогайоп) со скоростью потока 35 мл/мин или градиент ацетонитрила или метанола в 0,1 %-ном водном растворе аммония ацетата или 0,1%-ной водной муравьиной кислоте, используя колонку ХЬпйде® 50 х 19 мм (\Уа1егк Согрогайоп) со скоростью потока 18,5 мл/мин.
Общие методы для примеров 101-115 и 279-285
Следующий метод использовали для ЬС/МС анализа:
Конечные соединения анализировали, используя М83, а промежуточные соединения - используя М84
М83: Прибор Vаΐе^к Мютотакк ΖΡ квадрупольный масс-спектрометр, присоединенный к системе НеМей Раскагй НР1100 ЬС. Инъекцию образца осуществляли при помощи автоматического пробоотборника Сйкоп 215. Спектрометр имел источник электрораспыления, оперирующий в режиме положительных и отрицательных ионов. Дополнительную детекцию осуществляли, используя 8ейех 55 испаритель
- 38 018711 ный светорассеивающий детектор. Скорость потока 1 мл/мин; длина волны 254 нм; Растворитель А: вода + 0,1% муравьиная кислота; Растворитель В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота; Градиент 5-95% В за 20 мин.
М84: Прибор Ртη^даη А(7А единичный квадрупольный масс-спектрометр, связанный с системой Нем!еИ Раскагд 1050 ЬС с υV дионым матричным детектором и автоматическим пробоотборником. Спектрометр имеет источник электрораспыления, оперирующий в режиме положительного иона. Дополнительную детекцию осуществляли, используя 8едех 65 испарительный светорассеивающий детектор. Скорость потока 1 мл/мин; Длина волны 254 нм; Растворитель А: вода + 0,1% муравьиная кислота; Растворитель В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота; Градиент 5-95% В за 5 мин.
ЯМР спектр регистрировали на одном из трех приборов:
Уайат Шйу ^оуа 400 спектрометр, оперирующий при 400 МГц для 1Н, оборудованный 5 мм тройным резонансным зондом для инверсной детекции для детекции 1Н, 13С, 31Р с магнитной областью, обеспеченной 9.4 Тез1а ОхГогд тзДите^з сверхпроводящим магнитом и 8ип Мусгозу81етз 8иηВ1аάе 1000 рабочей станцией в качестве хозяина.
Вгикег Ауапсе Экк 400 спектрометр, оперирующий при 400 МГц для 1Н, оборудованный 5 мм тройным резонансным ТXI зондом для инверсной детекции для детекции 1Н, 13С, 15Ν с магнитной областью, обеспеченной 9.4 Тез1а ОхГогд тзДите^з сверхпроводящим магнитом и НР рабочей станцией \\х500(). оперирующей под Штдомз XР с ШШ-ЯМР программным обеспечением в качестве компьютера-хозяина.
Вгикег Ахатсе ^РX 300 спектрометр, оперирующий при 300 МГц для Н1, оборудованный стандартным 5 мм двойной частоты зондом для детекции Н1 и С13 с магнитной областью, обеспеченной 7,05 Тез1а Вгикег сверхпроводящим магнитом и НР рабочей станцией, оперирующий под Штдомз 2000 с Вгикег АШИ-ЯМИ программным обеспечением в качестве компьютера-хозяина.
Колоночную хроматографию проводили, используя силикагель: Ника силикагель 60, частицы размером 35-70 мкм, предварительно заполненные Текёуга Всо, ^с. Ее018ер®кР картриджи или предварительно заполненный Но^е НазВ 8ΐ II 8РЕ картриджи. Все растворители и покупные реагенты были химически чистыми и использовались в таком виде, как они были получены.
Очистку препаративной НРЬС на обращенной фазе проводили, используя градиент ацетонитрила в 0,1% водном растворе ТРА или 0,1% водной муравьиной кислоте, используя Рйе^те^х Оетт1® С18 колонку (250 х 21,2 мм, 5 мкм) в качестве неподвижной фазы со скоростью потока 18 мл/мин.
Сокращения или термины, используемые в примерах, имеют следующие значения:
8СХ: Сильный катионный обмен - твердофазная экстракция на основе диоксида кремния с сульфоновокислым сорбентом
НРЬС: Высокоэффективная жидкостная хроматография
ОСМ: Дихлорметан
ϋΜΕ: Ν, Ν- диметил формамид
ΝΜΡ: 1 -Метилпирролидин-2-он
ТНЕ: тетрагидрофуран
ТРА: трифторуксусная кислота
ΏΜ8Ο: диметилсульфоксид
водя: водный
ч: часы
мин: минуты
г: граммы
мл: милилитры
КТ: комнатная температура
МР- ионообменная смола, связанная с макропористым полимером,
ΤδΟΗ65: поставляемая Вю1а§е
нАти О-(7-Азабензотриазол-1 -ил)-А Ν,Ν', А'-тетраметилурония гексафторфосфат
ΝΒ8 А-бромсукцинимид
ТЗР Пропанфосфоновой кислоты ангидрид
ТВАР тетрабутиламмония фторид
СЭ1 1,1 ’-Карбонилдиимидазол
МТВЕ Метил-тире/и-бутиловый эфир
МСРВА мета-Хлорпербензойная кислота
- 39 018711
Хапал Βοηά е1и!е ΝΗ2 картридж: сильный анионный обмен.
Твердофазная экстракция на основе диоксида кремния с ИН2-сорбентом. трет-Бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата гидрохлоридную соль приобретали в ^11X1 РКагта ТесК.
7-[(1В)-2-Амино-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-она ацетат или НС1 соль (ШО 2007027134, пример 1, стадия ά) имеет 86-94% э.и. (энантиомерный избыток) (В)-5-(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он ШО 2004106333) имеет 92-96% э.и.
Пакет для названия указанных в заголовке/в подзаголовке соединений:
31гис1 №те 9.0,7 от СатЪпдде3ой Согрогяйоп
Пример 1. (В)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[д]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
а) 7-(2-Хлорацетил)-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он
Этанол (1500 мл) добавляли к смеси 7-ацетил-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-она (150 г) (ШО 2004/016578) и бензилтриметиламмония дихлорйодата (374 г) в колбе, снабженной верхней мешалкой. Смесь нагревали до 78°С в течение 1 ч и оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь вливали в воду (2 л) и осадок собирали фильтрацией, промывали водой, фильтровали почти досуха и суспендировали в этилацетате. Смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и оставляли охлаждаться до комнатной температуры при перемешивании. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали холодным этилацетатом (200 мл), затем ресуспендировали в диэтиловом эфире (1 л). Твердое вещество собирали, снова фильтровали и промывали эфиром (200 мл) и сушили в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 164 г.
т/ζ 244(М+Н)+(АРС!).
Ъ) 7-(2-Азидоацетил)-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он
7-(2-Хлорацетил)-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он (пример 1, стадия а) (331 г) растворяли в Ν,Νдиметилформамиде (1800 мл) и перемешивали в ледяной бане в течение 10 мин. Натрия азид (88,3 г) добавляли порциями в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 72 ч и затем реакционную смесь делили на 3 равные части, и каждую гасили отдельно во льду и воде (2,5 л). Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (1 л) и ресуспендировали в ацетонитриле (1,5 л). Растворитель выпаривали, и добавляли дополнительную порцию ацетонитрила (1 л), и растворитель выпаривали снова, чтобы высушить продукт. Добавляли диэтиловый эфир (1,5 л) и смесь перемешивали с получением гомогенной суспензии. Твердое вещество собирали и сушили в вакууме при 35°С в течение 24 ч с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 285 г.
т/ζ 251 (М + Р)'(АРСР).
с) 7-[(1В)-2-Азидо-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он
(1 В,23)-(+)-цис-1 -Амино-2-инданол (149 г) добавляли порциями к комплексу борантетрагидрофуран (1 М в тетрагидрофуране, 2997 мл) в течение 25 мин, поддерживая температуру 2025°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение еще 30 мин, охлаждали до 0°С и порциями добавляли 7(2-азидоацетил)-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он (пример 1, стадия б) (250 г), поддерживая температуру
- 40 018711
0-5°С.
Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч при 0°С и затем гасили по каплям метанолом (350 г, 442 мл) (осторожно бурное выделение газа!). Экзотермия доводила температуру до 17°С. Реакционную смесь упаривали до коричневой пены и перерастворяли в этилацетате (1,2 л). Добавляли водную соляную кислоту (87 мл конц. НС1 в 1,2 л воды) и смесь интенсивно перемешивали в течение 30 мин. Водный слой отделяли и промывали свежим этилацетатом (2 х 600 мл). Объединенный органический раствор промывали водой (1,2 л). Водный слой фильтровали через целит и экстрагировали этилацетатом (600 мл). Этилацетатные растворы объединяли, сушили над Ка28О4, фильтровали и упаривали. Полученное твердое вещество суспендировали в 5%-ной смеси этанол/дихлорметан (2 л), перемешивали в течение 3 ч, фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 213 г.
т/ζ 253(М+Н)+(ЛРС[).
ά) 7-[(1К)-2-Амино-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-она ацетатная соль о
Пасту 5%-ного палладия на углероде типа 87Б (22 г) добавляли к 7-[(1К)-2-азидо-1-гидроксиэтил]4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-ону (пример 1, стадия с) (225 г), растворенному в этаноле (3 л). Реакционную смесь перемешивали под давлением водорода (3 бар) (3х105 Па) в течение 48 ч. Дополнительно добавляли 10 г катализатора, и гидрирование продолжали в течение еще 5 суток. Реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество (продукт + катализатор) суспендировали в этаноле (2,5 л), затем добавляли уксусную кислоту (150 мл) и все перемешивали в течение ночи. Смесь снова фильтровали для удаления катализатора палладия на углероде. Раствор упаривали досуха и подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2 х 1 л). Твердое вещество суспендировали в тетрагидрофуране (1 л) в течение 4 ч, фильтровали и сушили при 40°С в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 57 г.
2Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О) δ 6.85 (ά, 1Н), 6.69 (ά, 1Н), 4.54 (άά, 1Н), 2.78-2.67 (т, 2Н) + 5 обме ниваемых протонов
е) трет-Бутил-4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат
о
1-Пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид (1,57 М раствор в ТНБ, 4,18 мл) добавляли к раствору трет-бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата гидрохлорида (^11X1 РГагтаТесГ) (1,92 г), 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты (0,94 г) и триэтиламина (5,48 мл) в БМБ (70 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (2 х 100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 2,30 г.
2Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О, 90°С) δ 7.95 (δ, 1Н), 3.80-3.45 (т, 8Н), 3.18-2.96 (т, 2Н), 2.67 (δ, 3Н), 1.77-1.62 (т, 2Н), 1.43-1.31 (т, ПН)
ί) (2-Метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)метанона гидрохлорид
Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавляли к раствору трет-бутил-4-(2-метилтиазол-4-карбонил)1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (пример 1, стадия е) (2,3 г) в БСМ (50 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли толуол (50 мл) и смесь упаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (20 мл) и наносили на картридж
- 41 018711
Μ\. предварительно увлажненный метанолом. Картридж промывали метанолом (250 мл) и элюировали 3 М аммиаком в метанольном растворе (150 мл). Элюент упаривали в вакууме и остаток растворяли в ΜеСN (100 мл). Добавляли НС1 (1 М раствор в диэтиловом эфире, 10 мл), и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход 1,90 г.
Ή ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Θ, 90°С) δ 9.16 (8, 2Н), 7.92 (8, 1Н), 4.25 (8, 4Н), 3.66-3.58 (т, 2Н), 3.122.90 (т, 4Н), 2.69 (8, 3Н), 2.01-1.89 (т, 2Н), 1.85-1.73 (т, 2Н).
д) [4-(2,2-Диэтоксиэтокси)фенил]метанол
Цезия карбонат (39,4 г) добавляли к раствору 4-гидроксиметилфенола (10 г) и 2-бром-1,1диэтоксиэтана (12,73 мл) в ΌΜΓ (200 мл) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 250 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (250 мл) и рассолом (250 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от изогексана до диэтилового эфира, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 9,5 г.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.29-7.25 (т, 2Н), 6.93-6.88 (т, 2Н), 4.83 (ΐ, I = 5,2 Гц, 1Н), 4.61 (8, 2Н), 4.00 (ά, I = 5,2 Гц, 2Н), 3.81-3.72 (т, 2Н), 3.68-3.58 (т, 2Н), 1.25 (ΐ, I = 7,0 Гц, 6Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
И) 2-(4-(Г идроксиметил)фенокси)ацетальдегид
М НС1 (4 мл) добавляли к раствору (4-(2,2-диэтоксиэтокси)фенил)метанола (пример 1, стадия д) (0,9 г) в ацетоне (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный водный раствор экстрагировали этилацетатом (3 х 20 мл).
Объединенные органические растворы сушили над магния сульфатом, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной камеди, которую используют непосредственно на следующий стадии. Выход 0,50 г.
ΐ) (9-(2-(4-(Г идроксиметил)фенокси)этил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол4-ил)метанон
(2-Метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона гидрохлорид (пример 1, стадия ί) (0,38 г) добавляли к раствору 2-(4-(гидроксиметил)фенокси)ацетальдегида (пример 1, стадия И) (0,17 г) в ΝΜΡ (10 мл) и уксусной кислоте (0,06 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (0,32 г) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (30 мл) и наносили на картридж ЗС\, предварительно увлажненный метанолом. Картридж промывали метанолом (250 мл) и элюировали 3 М аммиаком в метанольном растворе (150 мл). Элюент упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью 95:5 этилацетат:триэтиламин, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,32 г.
Ή ЯМР (300 МГц, Ό6-ΠΜδΘ) δ 7.86 (8, 1Н), 7.23-7.16 (т, 2Н), 6.85 (άΐ, I = 8,7, 1,1 Гц, 2Н), 4.72-4.62
- 42 018711 (т, 1Н), 4.44-4.38 (т, 2Н), 4.10-3.99 (т, 2Н), 3.66 (ά, I = 6,7 Гц, 4Н), 3.61-3.55 (т, 2Н), 2.71-2.64 (т, 5Н), 2.47-2.42 (т, 4Н), 1.76-1.64 (т, 2Н), 1.59-1.45 (т, 2Н).
Ц 4-(2-(4-(2-Метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензальдегид
Диоксид марганца (0,65 г) добавляли к раствору (9-(2-(4-(гидроксиметил)фенокси)этил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанона (0,32 г) (пример 1, стадия 1) в ГСМ (20 мл), и полученную черную суспензию нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь пропускали через подушку целита. Подушку промывали ГСМ (2 х 30 мл) и объединенные фильтрат и промывки упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,25 г.
т/ζ 430(М+Н)+(АРСЦ.
1Н ЯМР (300 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 9.86 (δ, 1Н), 7.96 (δ, 1Н), 7.88-7.83 (т, 2Н), 7.13 (ά, I = 8,5 Гц, 2Н), 4.26-4.11 (т, 2Н), 3.77-3.46 (т, 6Н), 2.78-2.65 (т, 5Н), 2.48-2.34 (т, 4Н), 1.76-1.36 (т,4Н).
к) (К)-4-Г идрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
НС1 (2М раствор в эфире, 0,29 мл) добавляли к раствору (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она ацетата (пример 1, стадия ά) (0,17 г) в ΝΜΡ (1 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученный раствор добавляли к раствору 4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензальдегида (пример 1, стадия]) (0,25 г) в ΝΜΡ (4 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и порциями добавляли натрия триацетоксиборгидрид (0,19 г). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между фосфатным буфером, рН 7,2 (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Водная фазу подщелачивали натрия бикарбонатом и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические растворы упаривали в вакууме. Остаток перерастворяли в ацетонитриле (50 мл) и подкисляли трифторуксусной кислотой (1 мл). Добавляли толуол (50 мл) и смесь упаривали в вакууме. Полученную смолу растворяли в смеси ацетонитрила и воды (1:1, 10 мл) и фильтровали. Производили очистку препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 5-30%-ный ацетонитрил в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и остаток растирали с эфиром и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,35 г.
т/ζ 640 (М+Н)+ (АРСР).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 11.26 (δ, 1Н), 7.91 (δ, 1Н), 7.46 (ά, I = 8,5 Гц, 2Н), 7.03 (ά, I = 8,5 Гц, 2Н), 6.89 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.75 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.93-4.87 (т, 1Н), 4.40-4.35 (т, 2Н), 4.19-4.13 (т, 2Н), 3.76-3.63 (т, 6Н), 3.58-3.51 (т, 2Н), 3.43-3.35 (т, 2Н), 3.30-3.14 (т, 2Н), 3.03-2.96 (т, 2Н), 2.68 (δ, 3Н), 2.11-1.99 (т, 2Н), 1.92-1.78 (т, 2Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 2. (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
а) (9-(9-Гидроксинонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанон
- 43 018711
9-Бромононан-1-ол (0,29 г) добавляли к суспензии (2-метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона гидрохлорида (пример 1, стадия ί) (0,4 г) в смеси триэтиламина (0,41 мл) и ацетонитрила (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 50°С. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (30 мл) и насыщенным раствором натрия бикарбоната (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные органический растворы промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и наносили на картридж ВСК, предварительно увлажненный метанолом. Картридж промывали метанолом (10 мл) и элюировали 3 М аммиаком в растворе метанола (100 мл). Элюент упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,32 г.
1Н ЯМР (300 МГц, Ώ6-ΏΜ8Θ) δ 7.95 (8, 1Н), 4.30 (ί, I = 5,1 Гц, 1Н), 3.78-3.44 (т, 8Н), 3.42-3.33 (т, 2Н), 2.69 (8, 3Н), 2.35-2.14 (т, 8Н), 1.71-1.57 (т, 2Н), 1.55-1.19 (т, 12Н).
Ъ) 9-(4-(2-Метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нонанал
ΏΜ8Θ (0,32 мл) и триэтиламин (0,32 мл) добавляли к раствору (9-(9-гидроксинонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанона (пример 2, стадия а) (0,32 г) в дихлорметане (5 мл). Смесь охлаждали в бане лед-соль и добавляли пиридин-триоксид серы (0,36 г). Реакционную смесь перемешивали при -10°С в течение 1 ч, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 3 ч. Реакционную смесь разбавляли ΙΧ'Μ (20 мл), затем вливали в рассол (20 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,25 г.
1Н ЯМР (300 МГц, Ώ6-ΏΜ8Θ) δ 9.66 (ί, I = 1,6 Гц, 1Н), 7.95 (8, 1Н), 3.72-3.46 (т, 8Н), 3.31 (8, 2Н), 2.69 (8, ЗН), 2.44-2.18 (т, 8Н), 1.73-1.14 (т, 12Н)
с) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[0]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
(К)-7-(2-Амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[0]тиазол-2(3Н)-она гидрохлорид (\\'О
2007027134, пример 1, стадия ά) (0,17 г) добавляли к раствору 9-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нонанала (пример 2, стадия Ъ) (0,23 г) и уксусной кислоты (0,03 мл) в метаноле (15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и охлаждали до 0°С. Затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (0,17 г) и смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в смеси воды и ацетонитрила (1:1,5 мл). Производили очистку препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 5-30%-ный ацетонитрил в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Остаток растирали с эфиром и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,15 г.
т/ζ 632 (М+Н)+ (АРП).
1Н ЯМР (300 МГц, Ώ6-ΏΜ8Θ, 90°С) δ 11.42 (8, 1Н), 10,75 (8, 1Н), 9.01 (8, 1Н), 8.72 (8, 1Н), 7.92 (8, 1Н), 6.94 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.78 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 5.02-4.93 (т, 1Н), 3.78-3.56 (т, 6Н), 3.33-3.23 (т, 1Н), 3.07-2.88 (т, 8Н), 2.69 (8, 3Н), 2.07-1.89 (т, 4Н), 1.75-1.62 (т, 4Н), 1.3-1.24 (т, 10Н) + 1 протон, скрытый пиком растворителя.
Пример 3. (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дигидрохлорид
- 44 018711
а) 2-(4-(2,2 -диэтоксиэтокси)фенил) этанол
Цезия карбонат (28,3 г) добавляли к раствору 4-(2-гидроксиэтил)фенола (10 г) и 2-бром-1,1диэтоксиэтана (11,79 мл) в ΌΜΡ (150 мл). Полученную суспензию нагревали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду (500 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (200 мл) и рассолом (200 мл), затем сушили над магния сульфатом, фильтровали и упаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от изогексана до смеси 1:1 этилацетат:изогексан с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 10 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7.14 (ά, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 6.88 (ά, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 4.83 (I, I = 5,0 Гц, 1Н), 4.00 (ά, 1 = 5,0 Гц, 2Н), 3.87-3.70 (т, 4Н), 3.70-3.56 (т, 2Н), 2.81 (I, I = 6,4 Гц, 2Н), 1.25 (I, 1 = 6,9 Гц, 6Н). ОН не наблюдался.
Ь) 2-(4-(2-Г идроксиэтил)фенокси)ацетальдегид
(5 мл) добавляли к раствору 2-(4-(2,2Концентрированную соляную кислоту диэтоксиэтокси)фенил)этанола (пример 3, стадия а) (0,76 г) в 1,4-диоксане (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацета том (3 х 50 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения, который использовали непосредственно. Выход 0,35 г.
с) (9-(2-(4-(2-Гидроксиэтил)фенокси)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол4-ил)метанон
(2-Метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона гидрохлорид (пример 1, стадия ί) (0,63 г) добавляли к раствору 2-(4-(2-гидроксиэтил)фенокси)ацетальдегида (пример 3, стадия Ь) (0,541 г) в смеси ΝΜΡ (10 мл) и уксусной кислоты (0,11 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (0,64 г) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли метанолом (30 мл) и наносили на картридж 8СХ, предварительно увлажненный метанолом. Картридж промывали метанолом (100 мл) и элюировали 3 М аммиаком в метанольном растворе (100 мл). Элюент упаривали в вакууме и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 95:5 этилацетат:триэтиламин с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого масла. Выход 0,74 г.
1Н ЯМР (300 МГц, Э6-ЭМ8О) δ 7.86 (§, 1Н), 7.09 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 6.84-6.77 (т, 2Н), 4.24-4.15 (т, 1Н), 4.02 (ΐ, I = 6,0 Гц, 2Н), 3.68-3.54 (т, 8Н), 3.00 (§, 2Н), 2.71-2.61 (т, 5Н), 2.51-2.42 (т, 4Н), 1.75-1.65
- 45 018711 (т, 2Н), 1.59-1.45 (т, 2Н).
ά) 2-(4-(2-(4-(2-Метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенил)ацетальдегид
Трифторуксусную кислоту (0,04 мл) добавляли к раствору 9-(2-(4-(2-гидроксиэтил)фенокси)этил)4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4-аза-9-азониаспиро[5.5]ундекана (пример 3, стадия с) (0,22 г) в □СМ (3 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли периодинан ДессаМартина (0,31 г) и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (0,5 мл), раствора бикарбоната натрия (0,5 мл) и эфира (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Органический слой отделяли и промывали раствором натрия бикарбоната(1 мл) и водой (1 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла, которое использовали немедленно. Выход 0,19 г.
е) (К)-4-Г идрокси-7-(1 -гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенетиламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она дигидрохлорид
(К)-7-(2-Амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она гидрохлорид (АО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,10 г) добавляли к раствору 2-(4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенил)ацетальдегида (пример 3, стадия ά) (0,14 г) и уксусной кислоты (0,02 мл) в метаноле (1 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,103 г), реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ацетонитрила и воды (1:1, 5 мл). Производили очистку препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 5-50%-ный ацетонитрил в 0,2% водной ТТЛ). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в ацетонитриле (5 мл) и добавляли НС1 в эфир (1М, 2 мл), затем растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали с эфиром и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,075 г.
т/ζ 654 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 11.50-11.14 (т, 2Н), 9.22 (§, 1Н), 8.87 (§, 1Н), 7.91 (§, 1Н), 7.20 (ά, I = 8,5 Гц, 2Н), 6.98-6.92 (т, 3Н), 6.78 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 5.0-4.96 (т, 1Н), 4.42 (ΐ, I = 5,1 Гц, 2Н), 3.83-3.55 (т, 5Н), 3.52-3.43 (т, 5Н), 3.22-3.04 (т, 4Н), 3.01-2.93 (т, 2Н), 2.69 (§, 3Н), 2.11-1.93 (т, 4Н) + 2 протона, скрытых растворителем.
Пример 4. (К)-4-Г идрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2-ил)этиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
а) трет-Бутилдиметил(2-(тиофен-2-ил)этокси)силан
- 46 018711
трет-Бутилдиметилсилилхлорид (12,66 г) добавляли порциями к 2-(2-тиенил)этанолу (9,0 г) и имидазолу (5,7 г) в ΏΜΓ (35 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и растворители выпаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:изогексан от 99:1 до 96:4 с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 16 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΏΟΙβ) δ 7.13 (ά, 1Н), 6.92 (άά, I = 5,0, 3,2 Гц, 1Н), 6.83-6.82 (т, 1Н), 3.82 (ΐ, I = 6,7 Гц, 2Н), 3.03 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н), 0,97 (§, 9Н), 0,03 (§, 6Н).
Ь) 5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегид
н-Бутиллитий (2,5 Μ в гексанах, 30 мл) добавляли по каплям к раствору трет-бутилдиметил(2(тиофен-2-ил)этокси)силана (пример 4, стадия а) (16 г) в тетрагидрофуране (250 мл) при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до -78°С и ΏΜΓ (34 мл) добавляли в течение 10 мин. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 93:7 изогексан: этилацетат, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 15,4 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9.83 (§, 1Н), 7.61 (ά, I = 3,6 Гц, 1Н), 6.96 (ά, 1Н), 3.86 (ΐ, I = 6,3 Гц, 2Н), 3.06 (ΐά, I = 6,1, 0,1 Гц, 2Н), 0,88 (ΐ, I = 2,9 Гц, 9Н), 0,02 (§, 6Н).
с) (5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метанол
Натрия боргидрид (1,74 г) добавляли к раствору 5-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2карбальдегида (12,4 г) (пример 4, стадия Ь) в этаноле (120 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч.
Реакционную смесь распределяли между рассолом и этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 12,1 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 6.82 (ά, I = 3,6 Гц, 1Н), 6.69 (ά, I = 3,3 Гц, 1Н), 4.75 (ά, I = 4,9 Гц, 2Н), 3.81 (ΐ, I = 6,7 Гц, 2Н), 2.99 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н), 1.65 (ΐ, I = 5,5 Гц, 1Н), 0,89 (ά, I = 2,8 Гц, 9Н), 0,03 (ά, I = 3,1 Гц, 6Н).
ά) 2-(5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)ацетонитрил
- 47 018711
Трифенилфосфин (13,04 г) и тетрабромид углерода (15,71 г) добавляли одной порцией к раствору (5-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метанола (пример 4, стадия с) (10,94 г) в ОСМ (20 мл) при 0°С. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли тетраэтиламмония цианид (8,96 г). Смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и рассолом. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом изогексан:этилацетат от 95:5 ίο 94:6 с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 7,6 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 6.87-6.84 (т, 1Н), 6.70-6.68 (т, 1Н), 3.84 (б, I = 0,8 Гц, 2Н), 3.80 (ί, I = 6,4 Гц, 2Н), 2.97 (ί, I = 6,5 Гц, 2Н), 0,89 (к, 9Н), 0,03 (к, 6Н).
е) 2-(5-(2-Гидроксиэтил)тиофен-2-ил)уксусная кислота
Раствор 2-(5-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)ацетонитрила (пример 4, стадия б) (3 г) в этаноле (30 мл) добавляли к перемешиваемому раствору калия гидроксида (1,20 г) в воде (30 мл). Полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и полученную смесь распределяли между рассолом и этилацетатом. Водный слой охлаждали льдом, подкисляли добавлением по каплям концентрированной соляной кислоты и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход 1,75 г.
1Н ЯМР (400 МГц, О6-0М8О) δ 12.44 (к, 1Н), 6.72 (б, I = 3,3 Гц, 1Н), 6.67 (б, I = 3,3 Гц, 1Н), 4.76 (к, 1Н), 3.71 (к, 2Н), 3.61-3.55 (т, 2Н), 2.86 (ί, I = 6,8 Гц, 2Н).
ί) 2-(5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)этанол
трет-Бутилдиметилсилилхлорид (6,63 г) добавляли порциями к раствору имидазола (2,99 г) и 2-(5(2-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)уксусной кислоты (3,9 г) (пример 4, стадия е) в ОМИ' (50 мл) в течение 20 мин. Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли ТНР (50 мл) и реакционную смесь охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли раствор карбоната калия (4,05 г) в воде (50 мл), и смесь перемешивали в течение 20 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой отделяли и промывали дважды рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в ТНР (80 мл) и добавляли по каплям комплекс боргидрида и тетрагидрофурана (1 М раствор в ТНР, 62,8 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч и гасили путем добавления по каплям метанола (30 мл). Растворители затем выпаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 83:17 изогексан:этилацетат с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтой жидкости. Выход 4,6 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 6.69-6.63 (т, 2Н), 3.87-3.75 (т, 4Н), 3.05-2.91 (т, 4Н), 0,89 (к, 9Н), 0,03 (к, 6Н) + обмениваемые протоны
- 48 018711
д) 2-(5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)ацетальдегид
к раствору
2-(5-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)этанола (пример 4, стадия ί) (0,22 г) в дихлорметане (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли смесь насыщенного раствора натрия тиосульфат (5 мл), насыщенного раствора натрия бикарбоната (5 мл) и этилацетата (25 мл), и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли и раствор промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната (10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтрова ли и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла, которое использовали немедленно. Выход 0,21 г.
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9.70 (ΐ, I = 2,2 Гц, 1Н), 6.73 (δ, 2Н), 3.83-3.78 (т, 4Н), 2.98 (ΐ, I = 6,7 Гц, 2Н), 0,89 (δ, 9Н), 0,02 (δ, 6Н)
Г) (2-Метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)метанона трифторацетат
1-Пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид (1,57 М раствор в ТНБ, 2,49 мл) добавляли к раствору трет-бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата гидрохлорида (^11X1 РГагтаТесГ) (1 г), 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты (0,56 г) и триэтиламина (3,26 мл) в ЭМБ (30 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь распределяли между водой (500 мл) и этилацетатом (200 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 150 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (2 х 100 мл) и рассолом (100 мл), затем сушили над магния сульфатом, фильтровали и упаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом. Полученное масло растворяли в дихлорметане (30 мл) и добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (3 мл). Все затем перемешивали в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали азеотропной перегонке дважды с толуолом (20 мл). Полученную смолу растирали с эфиром с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 1,20 г.
т/ζ 282 (М+Н)+ (АРСГ).
2Н ЯМР (300 МГц, О6-ЭМ8О) δ 8.59-8.18 (т, 2Н), 8.00 (δ, 1Н), 3.86-3.49 (т, 6Н), 3.22-2.86 (т, 4Н), 2.69 (δ, 3Н), 2.00-1.90 (т, 2Н), 1.74-1.58 (т, 2Н).
ί) (9-(2-(5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанон
(2-Метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона трифторацетат (пример 4, стадия Г) (0,25 г) добавляли к раствору 2-(5-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2ил)ацетальдегида (0,2 г) (пример 4, стадия г) в смеси ЫМР (5 мл) и уксусной кислоты (0,04 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (0,22 г). Смесь перемешивали в течение 1 ч и вливали в буфер, рН 7,2 (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические вещества промывали буфером, рН 7,2 (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Производили
- 49 018711 очистку хроматографией на силикагеле, элюируя смесью изогексан:этилацетат:триэтиламин от 4:1:0,05 до 95:5 этилацетат:триэтиламин, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,23 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Θ) δ 7.86 (8, 1Н), 6.62 (8, 2Н), 3.76 (ΐ, I = 6,5 Гц, 2Н), 3.70-3.57 (т, 6Н), 3.30 (ΐ, I = 7,0 Гц, 2Н), 2.91-2.81 (т, 4Н), 2.68 (8, 3Н), 2.44-2.37 (т, 4Н), 1.74-1.66 (т, 2Н), 1.58-1.49 (т, 2Н), 0,88-0,84 (т, 9Н), 0,01-0,00 (т, 6Н).
I) (9-(2-(5-(2-Г идроксиэтил)тиофен-2-ил)этил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанон
Концентрированную соляную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору (9-(2-(5-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанона (пример 4, стадия 1)(0,235 г) в метаноле (5 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и перерастворяли в метаноле (~2 мл). Остаток растворяли в метаноле (10 мл) и наносили на картридж 8СX, предварительно увлажненный метанолом. Картридж промывали метанолом (100 мл) и элюировали 1 М аммиаком в метанольном растворе (100 мл). Элюент упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,12 г.
1Н ЯМР (300 МГц, 1)-1>\К< >ι δ 7.87 (8, 1Н), 6.64 (8, 2Н), 4.38 (ΐ, ΐ = 4,9 Гц, 1Н), 3.70-3.51 (т, 8Н), 2.84 (ΐ, Ί = 6,7 Гц, 4Н), 2.68 (8, 3Н), 2.60-2.52 (т, 2Н), 2.4-2.38 (т, 4Н), 1.76-1.65 (т, 2Н), 1.60-1.49 (т, 2Н).
к) (К)-4-Г идрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(2-(5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2-ил)этиламино)этил)бензо [й]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
Трифторуксусную кислоту (0,02 мл) добавляли к раствору (9-(2-(5-(2-гидроксиэтил)тиофен-2ил)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанона (пример 4, стадия )) (0,128 г) в ^СΜ (5 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,15 г) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли смесь насыщенного раствора натрия тиосульфата (5 мл), насыщенного раствора натрия бикарбоната (5 мл) и этилацетата (25 мл), и смесь перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната (10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток перерастворяли в МеОН (1 мл). Добавляли уксусную кислоту (0,04 мл), затем (К)-7-(2амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она гидрохлорид (ШО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,19 г) и смесь охлаждали до 0°С. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,157 г) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ацетонитрила и воды (1:1,5 мл). Производили очистку препаративной НРЬС (АтГие™, Градиент: 550%-ный ацетонитрил в 0,2%-ной водной ТГА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и остаток растирали с эфиром и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,04 г.
т/ζ 644 (М+Н)+ (АРШ).
1Н ЯМР (300 МГц, Ώβ-ΌΜδΟ, 90°С) δ 7.92 (8, 1Н), 6.93 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.84-6.73 (т, 3Н), 4.89 (άά, I = 7,9, 5,4 Гц, 1Н), 3.74-3.62 (т, 6Н), 3.44-3.07 (т, 14Н), 2.68 (8, ЗН), 2.11-1.93 (т, 2Н), 1.89-1.72 (т, 2Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 5. (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
- 50 018711
а) 2,2'-(1,4-фенилен)диэтанол
Комплекс боран-метилсульфид (2 М раствор в тетрагидрофуране, 80 мл) добавляли в течение 20 мин к перемешиваемому раствору 2,2'-(1,4-фенилен)диуксусной кислоты (10,20 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и охлаждали в ледяной бане. Через 16 ч реакционную смесь осторожно гасили метанолом (40 мл). Раствор упаривали в вакууме и полученную смолу распределяли между этилацетатом и насыщенным водным хлоридом аммония. Этилацетатный раствор отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 8,64 г.
2Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7.18 (з, 4Н), 3.86 (ΐ, 4Н), 2.85 (ΐ, 4Н) + 2 обмениваемые протона.
Ъ) 2-{4- [2-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)этил] фенил} этанол
трет-Бутилдиметилхлорсилан (9,68 мл) добавляли к раствору 2,2'-(1,4-фенилен)диэтанола (пример 5, стадия а) (8,64 г) и имидазола (10,21 г) в сухом ΏΜΕ (100 мл) и охлаждали в ледяной бане. Через 45 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой и упаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 5:1 изогексан:этилацетат с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 6,20 г.
2Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7.21-7.13 (т, 4Н), 3.92-3.76 (т, 4Н), 2.92-2.76 (т, 4Н), 0,89 (з, 9Н), 0,02 (8, 6Н)
с) 2-(4-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)фенил)ацетальдегид
к раствору 2-(4-(2-(трет-бутилдимег) в дихлорметане (5 мл) и полученную
Периодинан Десса-Мартина (0,38 г) добавляли тилсилилокси)этил)фенил)этанола (пример 5, стадия Ъ) (0,21 смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли смесь насыщенного раствора натрия тиосульфат (5 мл), насыщенного раствора натрия бикарбоната (5 мл) и этилацетата (25 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу отделяли и промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната (2 х 10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упари вали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла, которое использовали немедленно. Выход 0,20 г.
2Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 9.74 (ΐ, I = 2,4 Гц, 1Н), 7.23 (ά, I = 8,2 Гц, 2Н), 7.15 (ά, I = 8,2 Гц, 2Н), 3.82 (ΐ, I = 7,1 Гц, 2Н), 3.67 (ά, I = 2,6 Гц, 2Н), 2.83 (ΐ, I = 7,1 Гц, 2Н), 0,88 (з, 9Н), 0,00 (з, 6Н).
ά) (9-(4-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)фенетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2метилтиазол-4-ил)метанон
- 51 018711
(2-Метнлтназол-4-нл)(1-окса-4,9-дназаспнро[5.5]ундекан-4-нл)метанона трифторацетат (пример 4, стадия Н) (0,26 г) добавляли к раствору 2-(4-(2-(трет-бутнлднметнлсилилоксн)этнл)феннл)ацетальдегнда (пример 5, стадия с) (0,2 г) и уксусной кислоты (0,04 мл) в NМР (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (0,23 г). Смесь перемешивали в течение 1 ч, вливали в буфер с рН 7,2 (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические растворы промывали буфером, рН 7,2 (50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 80:15:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,30 г.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)„-1)\18О, 90°С) δ 7.90 (8, 1Н), 7.12 (к, 4Н), 3.80 (I, I = 6,8 Гц, 2Н), 3.71-3.60 (т, 6Н), 2.77-2.67 (т, 7Н), 2.46-2.41 (т, 2Н), 1.76-1.67 (т, 2Н), 1.61-1.51 (т, 2Н), 0,87 (к, 9Н), 0,02 (к, 6Н) + 4 протона, скрытых пиком растворителя.
е) (9-(4-(2-Г идроксиэтил)фенетил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4ил)метанон
Концентрированную соляную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору (9-(4-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)фенетил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанона (пример 5, стадия б) (0,3 г) в метаноле (5 мл) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и перерастворяли в метаноле (~2 мл). Остаток разбавляли метанолом (10 мл) и наносили на картридж 8СX, предварительно увлажненный метанолом. Картридж промывали метанолом (100 мл) и элюировали 1 М аммиаком в метанольном растворе (100 мл). Элюент упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 0,2 г.
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ЭМ8О) δ 7.86 (к, 1Н), 7.09 (к, 4Н), 4.24 (I, I = 5,0 Гц, 1Н), 3.69-3.55 (т, 8Н), 2.68 (к, 3Н), 2.45-2.38 (т, 4Н), 1.74-1.65 (т, 2Н), 1.57-1.48 (т, 2Н) + 6 протонов, скрытых пиками растворителя.
ί) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этил)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
Трифторуксусную кислоту (0,04 мл) добавляли к раствору (9-(4-(2-гидроксиэтил)фенетил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанона (пример 5, стадия е) (0,21 г) в ЭСМ (5 мл) при 0°С, и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли периодинан ДессаМартина (0,25 г) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли смесь насыщенного раствора натрия тиосульфата (5 мл), насыщенного раствора натрия бикарбоната (5 мл) и этилацетата (25 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органический растворы промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната (10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток перерастворяли в МеОН (1 мл). Добавляли уксусную кислоту (0,04 мл), затем (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она гидрохлорид (^О 2007027134, пример 1, стадия б) (0,19 г) и смесь
- 52 018711 охлаждали до 0°С. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,157 г) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ацетонитрила и воды (1:1,5 мл). Производили очистку препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 5-50%-ный ацетонитрил в 0,2%ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и остаток растирали с эфиром и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,17 г.
т/ζ 638(М+Н)+(АРП).
‘и ЯМР (300 МГц, Ι')..4)ΜΜ)ι δ 7.92 (8, 1Н), 7.26-7.18 (т, 4Н), 6.93 (ά, Ί = 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (ά, Ί = 8,5 Гц, 1Н), 4.96-4.87 (т, 1Н), 3.76-2.90 (т, 20Н), 2.68 (8, 3Н), 2.14-1.75 (т, 411). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 6. (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[0]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
а) 2-(3-(Бромметил)фенил)этанол
Комплекс боран-диметилсульфид (2 М раствор в ТНР, 5,78 мл) добавляли по каплям к раствору 2(3-(бромметил)фенил)уксусной кислоты (1,06 г) в ТНР (10 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем добавляли метанол (5 мл) и смесь концентрировали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от изогексана до диэтилового эфира, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 1 г.
‘Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 7.34-7.24 (т, 3Н), 7.22-7.12 (т, 1Н), 4.48 (8, 2Н), 3.87 (I, Ί = 6,5 Гц, 2Н), 2.87 (ΐ, I = 6,5 Гц, 2Н), ОН не наблюдалась.
Ь) 9-(3-(2-Гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4ил)метанон
2-(3-(Бромметил)фенил)этанол (пример 6, стадия а) (0,11 г) добавляли к раствору (2-метилтиазол-4ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона трифторацетата (пример 4, стадия К) (0,2 г) и триэтиламина (0,17 мл) в ацетонитриле (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (25 мл) и насыщенным раствором натрия бикарбоната (25 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Объединенные органический растворы промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 80:15:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,15 г.
‘Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 7.85 (8, 1Н), 7.18 (ΐ, I = 7,4 Гц, 1Н), 7.12-7.04 (т, ЗН), 4.24 (ΐ, I = 5,1 Гц, 1Н), 3.71-3.54 (т, 8Н), 3.42 (8, 2Н), 2.71 (ΐ, I = 6,9 Гц, 2Н), 2.68 (8, 3Н), 2.38-2.27 (т, 4Н), 1.74-1.64 (т, 2Н), 1.57-1.47 (т, 2Н).
с) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[0]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
- 53 018711
Трифторуксусную кислоту (0,03 мл) добавляли к раствору (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанона (пример 6, стадия Ь) (0,17 г) в ЭСМ (5 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли периодинан ДессаМартина (0,21 г) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли смесь насыщенного раствора натрия тиосульфата (5 мл), насыщенного раствора натрия бикарбоната (5 мл) и этилацетата (25 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органический растворы промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната (10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток перерастворяли в метаноле (25 мл). Добавляли уксусную кислоту (0,04 мл), затем (К)-7-(2-амино-1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она гидрохлорид (Ж) 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,16 г) и смесь охлаждали 0°С в ледяной бане, затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (0,16 г). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали. Остаток растворяли в смеси ацетонитрила и воды (1:1, 5 мл). Производили очистку препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 5-50%-ный ацетонитрил в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и остаток растирали с эфиром и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,125 г.
т/ζ 624 (М+Н)+ (АРП).
1Н ЯМР (400 МГц, 1),.-1)М8О. 90°С) δ 11.27 (а, 1Н), 7.90 (а, 1Н), 7.45-7.31 (т, 4Н), 6.93 (ά, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.92 (άά, I = 7,9, 5,1 Гц, 1Н), 4.30 (а, 2Н), 3.74-3.58 (т, 6Н), 3.29-2.97 (т, 10Н), 2.67 (а, 3Н), 2.13-1.95 (т, 2Н), 1.88-1.70 (т, 2Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 7. (К)-8-Г идрокси-5 -(1 -гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она дитрифторацетат
Трифторуксусную кислоту (0,02 мл) добавляли к раствору (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанона (пример 6, стадия Ь) (0,11 г) в ЭСМ (5 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли периодинан ДессаМартина (0,14 г) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли смесь насыщенного раствора натрия тиосульфата (5 мл), насыщенного раствора натрия бикарбоната (5 мл) и этилацетата (25 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната (10 мл), рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток перерастворяли в метаноле (25 мл). Добавляли уксусную кислоту (0,02 мл), затем (К)-5-(2-амино-1-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он (Ж9 2004106333) (0,09 г) и смесь охлаждали до 0°С в ледяной бане, затем добавляли натрия триацетоксиборгидрид (0,08 г). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и буфером, рН 7,2 (50 мл). Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органический растворы промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 95:5:0,5 до 92:8:0,8 ЭСМ:метанол: водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и растворяли в ТНР (1 мл). Добавляли триэтиламина тригидрофторид (0,05 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток растворяли в смеси ацетонитрила и воды (1:1,5 мл). Производили очистку препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 5-50%-ный ацетонитрил в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и
- 54 018711 остаток растирали с эфиром и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,06 г.
т/ζ 618^+^^0).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΟΜ8Ο) δ 8.16 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 7.90 (§, 1Н), 7.47-7.30 (т, 4Н), 7.13 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.99 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.54 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 5.35 (άά, I = 8,5, 4,1 Гц, 1Н), 4.30 (§, 2Н), 3.743.57 (т, 4Н), 3.32-2.98 (т, 12Н), 2.67 (§, 3Н), 2.12-1.92 (т, 2Н), 1.87-1.67 (т, 2Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 8. (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(3-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пропокси)бензиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
а) 4-(3 -Бромпропокси)бензальдегид
1,3-дибромпропан (20,0 г) добавляли к перемешиваемой суспензии 4-гидроксибензальдегида (4,0 г) и карбоната калия (7,0 г) в ацетоне (80 мл). Через 16 ч смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 2 ч, охлаждали, фильтровали для удаления неорганических веществ и раствор упаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя изогексаном для удаления 1,3дибромпропана, и затем смесью дихлорметан:изогексан 2:1, чтобы собрать указанное в подзаголовке соединение. Выход 3,45 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 9.89 (§, 1Н), 7.84 (ά, I = 9,2 Гц, 2Н), 7.01 (ά, I = 9,2 Гц, 2Н), 4.21 (ΐ, I = 5,6 Гц, 2Н), 3.62 (ΐ, I = 6,0 Гц, 2Н), 2.36 (квинтет, I = 6,1 Гц, 2Н)
Ь) 4-(3-(4-(2-Метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пропокси)бензальдегид
Смесь (2-метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона трифторацетата (пример 4, стадия И) (0,244 г), 4-(3-бромпропокси)бензальдегида (пример 8, стадия а) (0,15 г) и триэтиламина (0,344 мл) в ΜеСN (2 мл) нагревали при 60°С. Через 16 ч реакционную смесь упаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:триэтиламин 10:1, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде масла. Выход 0,24 г. т/ζ 444 (М+Н)+ (АРС4).
с) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(3-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пропокси)бензиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
Хлористый водород (0,4 мл 1М раствора в диэтиловом эфире) добавляли к перемешиваемому раствору 4-(3-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пропокси)бензальдегида (пример 8, стадия Ь) (0,15 г) и (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она ацетата (пример 1, стадия ά) (0,15 г) в МеОН (15 мл). Через 5 мин добавляли цианоборгидрид натрия (0,05 г). Через 16 ч раствор концентрировали до ~ 2 мл и затем распределяли между этилацетатом и фосфатным буфером, рН 7,2 (20 мл). Этилацетатный раствор промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ацетонитрила и воды (1:1, 5
- 55 018711 мл). Производили очистку препаративной НРЬС (8ип£1ге™, градиент: 5-35%-ный ацетонитрил в 0,2%ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и остаток растирали с эфиром и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,045 г.
т/ζ 654 (М+Н)+ (АРШ).
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ϋΜ8Ο) δ 7.92 (δ, 1Н), 7.42 (ά, I = 8,7 Гц, 2Н), 6.98 (ά, I = 8,7 Гц, 2Н), 6.89 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.75 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.91-4.84 (т, 1Н), 4.18-4.04 (т, 4Н), 3.78-2.94 (т, 14Н), 2.71 (δ, 3Н), 2.19-2.00 (т, 4Н), 1.85-1.66 (т, 2Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 9. (К)-8-Гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она дитрифторацетат
1-Пропанфосфоновой кислоты циклический ангидрид (1,57 М раствор в ТНР, 0,64 мл) добавляли к раствору трет-бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата гидрохлорида (^11X1 РйагтаТесй) (0,26 г), 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (0,142 г) и триэтиламина (0,84 мл) в ΏΜΓ (8 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 200 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (2 х 100 мл) и рассолом (100 мл), затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:изогексан 1:1, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 0,32 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.11 (ά, I = 3,6 Гц, 1Н), 6.72-6.69 (т, 1Н), 3.78-3.67 (т, 8Н), 3.60-3.51 (т, 2Н), 3.19-3.10 (т, 2Н), 2.51 (δ, 3Н), 1.86-1.79 (т, 2Н), 1.45 (δ, 9Н).
Ь) (5-Метилтиофен-2-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона трифторацетат
трет-Бутил-4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат (пример 9, стадия а) (0,32 г) в ^СΜ (3 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,0 г). Через 2 ч реакционную смесь упаривали в вакууме и дважды подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением указанного в подзаголовке соединения, которое использовали непосредственно. Выход 0,32 г.
с) (9-(3-(2-Гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанон
2-(3-(Бромметил)фенил)этанол (пример 6, стадия а) (0,136 г) добавляли к перемешиваемому раствору (5-метилтиофен-2-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона трифторацетата (пример 9, стадия Ь) (0,250 г) и триэтиламина (0,278 мл) в ΜеСN (5 мл). Через 1 ч реакционную смесь концентрировали и наносили на колонку с силикагелем, элюируя смесью этилацетат:триэтиламин 95:5, с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,24 г.
- 56 018711
Ί I ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.28-7.24 (т, 2Н), 7.18-7.15 (т, 1Н), 7.11-7.08 (т, 2Н), 6.70-6.67 (т, 1Н), 3.86 (1, I = 6,6 Гц, 2Н), 3.77-3.69 (т, 4Н), 3.56 (δ, 2Н), 3.48 (δ, 2Н), 2.86 (ΐ, I = 7,0 Гц, 2Н), 2.55-2.48 (т, 5Н), 2.40-2.32 (т, 2Н), 1.89-1.82 (т, 2Н), 1.70-1.50 (2Нз под пиком воды). Один обмениваемый протон не наблюдался.
б) 2-(3-((4-(5-Метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегид
Периодинан Десса-Мартина (0,16 г) добавляли к перемешиваемому раствору (9-(3-(2гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанона (0,13 г) (пример 9, стадия с) и трифторуксусной кислоты (0,036 г) в БСМ (4 мл) в атмосфере азота. Через 0,5 ч добавляли насыщенный раствор натрия тиосульфата (5 мл) и насыщенный раствор натрия бикарбоната (5 мл) и реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органический экстракты промывали насыщенным натрия бикарбонатом и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,13 г. Использовали непосредственно.
е) (К)-8-Гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она дитрифторацетат
(К)-5-(2-Амино-1 -(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2( 1Н)-он (ШО 2004106333) (0,179 г) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 9, стадия б) (0,13 г) и уксусной кислоты (0,031 мл) в МеОН (5 мл). Через 5 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,114 г). Через еще 15 мин добавляли этилацетат (30 мл) и реакционную смесь промывали буфером, рН 7, (30 мл) и упаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 92:7:1, ИСМ:МеОН: водный аммиак '880' с получением силилированного промежуточного соединения. Данное промежуточное соединение растворяли в ТНЕ (2 мл) и добавляли триэтиламина тригидрофторид (0,062 мл). Через 16 ч реакционную смесь упаривали в вакууме, добавляли толуол (150 мл) и смесь упаривали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ацетонитрила и воды (1:1, 5 мл). Производили очистку препаративной НР1.С (8ипйге™, градиент: 5-50%-ный ацетонитрил в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,05 г.
т/ζ 617(М+Н)+(АРС1).
2Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О) δ 10,55-10,45 (т, 2Н), 9.95-9.84 (т, 0,2Н), 9.68-9.57 (т, 0,8Н)(ротомеры), 8.97-8.74 (т, 2Н), 8.16 (б, I = 9,5 Гц, 1Н), 7.49-7.33 (т, 4Н), 7.29-7.26 (т, 0,2Н), 7.257.21 (т, 0,8Н) (ротомеры), 7.15 (б, I = 9,5 Гц, 1Н), 6.99 (б, I = 9,5 Гц, 1Н), 6.86-6.81 (т, 1Н), 6.58 (б, I = 10,1 Гц, 1Н), 6.27-6.18 (т, 1Н), 5.37-5.30 (т, 2Н), 4.44-4.40 (т, 0,5Н), 4.35-4.29 (т, 1.5Н), 3.73-3.63 (т, 4Н), 3.51-3.46 (т, 2Н), 3.31-2.94 (т, 8Н), 2.46 (δ, 3Н), 2.12-2.00 (т, 2Н), 1.70-1.58 (т, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
Пример 10. (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
- 57 018711
а) 2-(3 -Формилфенокси)этилметансульфонат
2-Бромэтанол (10,23 г) и карбонат калия (11,32 г) добавляли к раствору 3-гидроксибензальдегида (5
г) в ацетонитриле (100 мл) и полученную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 72 ч. Реакционную смесь охлаждали и распределяли между этилацетатом и ледяным, разбавленным водным гидроксидом натрия. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в БСМ (30 мл) и добавляли триэтиламин (3,44 мл). Раствор охлаждали до 0°С и обрабатывали по каплям метансульфонилхлоридом (1,89 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь промывали дважды рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 6:4 этилацетат:изогексан. Чистые фракции упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 3,50 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СОСН) δ 9.98 (й, I = 8,2 Гц, 1Н), 7.53-7.46 (т, 2Н), 7.41-7.39 (т, 1Н), 7.22-7.19 (т, 1Н), 4.62-4.59 (т, 2Н), 4.34-4.30 (т, 2Н), 3.10 (8, 3Н).
Ь) 3-(2-(4-(2-Метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензальдегид
2-(3-Формилфенокси)этилметансульфонат (пример 10, стадия а) (0,38 г) добавляли к раствору (2метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона трифторацетат (пример 4, стадия Ь) (0,62 г) и триэтиламина (0,55 мл) в ацетонитриле (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при 65°С. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (25 мл) и насыщенным раствором натрия бикарбоната (25 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Органические фазы объединяли, промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Производили очистку хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47:5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,48 г.
1Н ЯМР (400 МГц, I ),.-1 )\>О> δ 9.97 (к, 1Н), 7.96 (к, 1Н), 7.56-7.40 (т, 3Н), 7.32-7.25 (т, 1Н), 4.14 (к, 2Н), 3.75-3.47 (т, 6Н), 2.80-2.62 (т, 5Н), 2.55-2.37 (т, 4Н), 1.74-1.40 (т, 4Н).
с) (К)-4-Г идрокси-7-(1 -гидрокси-2-(3 -(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
3-(2-(4-(2-Метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензальдегид (пример 10, стадия Ь) (0,24 г) добавляли к смеси (К)-1-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она гидрохлорида (νΟ 2007027134, пример 1, стадия й) (0,15 г) и уксусной кислоты (0,032 мл) в метаноле (2 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,18 г) и смесь перемешивали в течение 2 ч.
- 58 018711
Растворитель выпаривали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и фосфатным буфером рН 7,2 (50 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Производили очистку препаративной ПРЕС (АниПге1™. Градиент: 5-50%-ный ацетонитрил в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и остаток растирали с эфиром и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,21 г.
т/ζ 640(М+Н)+(АРСТ).
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О, 90°С) δ 11.27 (§, 1Н), 7.92 (§, 1Н), 7.37 (ΐ, Ί = 7,8 Гц, 1Н), 7.19-7.12 (т, 2Н), 7.05 (д, Д = 8,2 Гц, 1Н), 6.90 (д, Д = 8,2 Гц, 1Н), 6.76 (д, Д = 8,2 Гц, 1Н), 4.92 (ΐ, Д = 6,5 Гц, 1Н), 4.454.31 (т, 2Н), 4.26-4.12 (т, 2Н), 3.76-3.53 (т, 8Н), 3.45-3.36 (т, 2Н), 3.31-3.20 (т, 2Н), 3.06-3.00 (т, 2Н),
2.68 (§, ЗН), 2.1-1.97 (т, 2Н), 1.92-1.80 (т, 2Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 11. 5-Гидрокси-8-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-она дитрифторацетат, изомер 1
а) 1-(2,4-дигидрокси-3-нитрофенил)этанон о
2-Нитробензол-1,3-диол (24,5 г) добавляли порциями в течение 15 мин к интенсивно перемешиваемому раствору алюминия хлорида (46,3 г) в нитробензоле (325 мл). Затем добавляли по каплям к этой смеси уксусный ангидрид (15,7 мл) в течение еще 15 мин и смесь затем нагревали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и осторожно гасили ледяной холодной 2 М соляной кислотой (300 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2 х 500 мл) и объединенные экстракты в диэтиловом эфире затем экстрагировали 2 М водным гидроксидом натрия (2 х 400 мл). Объединенные основные экстракты промывали диэтиловым эфиром (4 х 500 мл) и затем подкисляли 2 М соляной кислотой (700 мл) до рН 1. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом при 40°С с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтогокоричневого твердого вещества. Выход 29,5 г.
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О) δ 13.32 (§, 1Н), 12.31 (§, 1Н), 7.98 (д, Д = 9,2 Гц, 1Н), 6.63 (д, Д = 28,2 Гц, 1Н), 2.59 (§, 3Н).
Ъ) 1-(4-(Бензилокси)-2-гидрокси-3-нитрофенил)этанон о
трет-Бутилат лития (4,06 г) добавляли к перемешиваемому раствору 1-(2,4-дигидрокси-3нитрофенил)этанона (пример 11, стадия а) (10 г) в ОМЕ (100 мл), в атмосфере азота, поддерживая внутреннюю температуру ниже 30°С. После перемешивания в течение еще 10 мин при температуре окружающей среды добавляли бензилбромид (6,03 мл), и смесь перемешивали в течение еще 20 ч. Дополнительно добавляли бензилбромид (3 мл) и смесь перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь гасили водой (300 мл), добавляли 1 М водный гидроксид натрия (50 мл) и смесь промывали диэтиловым эфиром (2 х 300 мл), фильтруя через целит, чтобы способствовать разделению. Основной раствор охлаждали в смеси лед/вода, подкисляли ледяной холодной 2 М соляной кислотой (200 мл) и полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением светло-коричневого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали с этанолом (100 мл) в течение 1 ч и твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным этанолом (20 мл) и сушили под вакуумом при 40°С с получением указанного в подзаголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход 6,8 г.
- 59 018711 1Н ЯМР (400 МГц, ϋ6-ϋΜ8Ο) δ 13.04 (з, 1Н), 8.14 (б, Ь = 9,2 Гц, 1Н), 7.45-7.32 (т, 5Н), 7.01 (б, Ь = 9,2 Гц, 1Н), 5.42 (з, 2Н), 2.64 (з, 3Н) + 3 обмениваемых иротона не наблюдались.
с) 1 -(3-Амино-4-(бензилокси)-2-гидроксифенил)этанон
сусиензии 1 -(4-(бензилокси)-2-гидрокси-3Цинковый иорошок (5,5 г) добавляли иорциями к нитрофенил)этанона (иример 11, стадия Ь) (5,5 г) в уксусной кислоте (55 мл) в течение 15 мин, иоддерживая внутреннюю темиературу ниже 40°С с иомощью ледяной бани. Смесь оставляли достигать темиературы окружающей среды и иеремешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали через целит (осторожно: становится горячим - не иозволяйте высыхать), иромывали уксусной кислотой и фильтрат выливали на смесь лед/вода (500 мл). Полученный осадок отфильтровывали, иромывали водой и сушили иод вакуумом ири 40°С с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход 4,8 г.
1Н ЯМР (300 МГц, Ό6-ϋΜ8Ο) δ 7.53 (т, 2Н), 7.48-7.33 (т, 3Н), 7.28 (б, I = 9,0 Гц, 1Н), 6.72 (б, I = 9,0 Гц, 1Н), 5.29 (з, 2Н), 2.59 (з, 3Н).
б) 8-Ацетил-5-(бензилокси)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он
2-Хлорацетилхлорид (1,8 мл) добавляли ио каилям к иеремешиваемой смеси 1-(3-амино-4(бензилокси)-2-гидроксифенил)этанона (иример 11, стадия с) (5,2 г) и гидрокарбоната натрия (3,74 г) в Ι)ΜΓ (30 мл) и затем иеремешивали в течение 2 ч. Добавляли карбонат цезия (7,90 г) и смесь нагревали ири 100°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до темиературы окружающей среды, гасили водой (500 мл), экстрагировали этилацетатом (2 х 200 мл), иромывали водой (3 х 300 мл) и рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и уиаривали иод вакуумом. Твердый остаток обрабатывали диэтиловым эфиром, фильтровали и сушили с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде бежевого твердого вещества. Выход 5,7 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ϋ6-ϋΜ8Ο) 8 10,33 (з, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.39 (т, 2Н), 7.34 (б, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7.33 (т, 1Н), 6.89 (б, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 5.27 (з, 2Н), 4.67 (з, 2Н), 3.32 (з, 3Н).
е) 5-(Бензилокси)-8-(2-хлорацетил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-он
Бензилтриметиламмония дихлорйодат (14,17 г) добавляли к иеремешиваемому раствору 8-ацетил-5(бензилокси)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она (иример 11, стадия б) (5,5 г) в смеси дихлорметана (100 мл), уксусной кислоты (33 мл) и воды (5,5 мл) и реакционную смесь иеремешивали ири 65°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали до темиературы окружающей среды, обрабатывали водным бисульфитом натрия (5,78 г в 100 мл) и иеремешивали в течение еще 30 мин. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (200 мл) и иолученное твердое вещество собирали фильтрацией, иромывали водой и диэтиловым эфиром, и сушили иод вакуумом ири 40°С с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход 5,6 г.
1Н ЯМР (300 МГц, ϋ6-ϋΜ8Ο) δ 10,41 (§, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.44 (б, I = 9,4 Гц, 1Н), 7.39 (т, 2Н), 7.32 (т, 1Н), 6.95 (б, I = 9,4 Гц, 1Н), 5.30 (з, 2Н), 4.96 (з, 2Н), 4.69 (з, 2Н).
ί) 8-(2-Азидоацетил)-5-(бензилокси)-2Н-бензо[Ь] [ 1,4]оксазин-3(4Н)-он
- 60 018711
Натрия азид (1,176 г) добавляли к суспензии 5-(бензилокси)-8-(2-хлорацетил)-2Нбензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-она (пример 11, стадия е) (4,8 г) в ΌΜΡ (50 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Смесь вливали на смесь лед/вода, и полученное твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и сушили под вакуумом при 40°С с получением указанного в подзаголовке соединения в виде светло-коричневого твердого вещества. Выход 4,6 г.
1Н ЯМР (300 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 10,42 (δ, 1Н), 7.55 (т, 2Н), 7.48 (т, 1Н), 7.43-7.29 (т, 3Н), 6.97 (т, 1Н), 5.31 (δ, 2Н), 4.69 (δ, 2Н), 4.63 (δ, 2Н).
д) 8-(2-Азидо-1-гидроксиэтил)-5-(бензилокси)-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-он, изомер 1
Суспензию 8-(2-азидоацетил)-5-(бензилокси)-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-она (пример 11, стадия ί) (2 г) в этаноле (80 мл) обрабатывали боргидридом натрия (0,224 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1,5 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное твердое вещество растирали с ацетоном (20 мл) с получением 1,6 г рацемического продукта.
Разделение рацемической смеси:
Рацемический 8-(2-азидо-1-гидроксиэтил)-5-(бензилокси)-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-он (2,5 г) растворяли в метаноле в концентрация 10 мг/мл и разделяли посредством хиральной НРЬС, используя
СЫга1рак®А8 (250 х 50 мм внутренний диаметр, размер частиц 20 мкм), колонку элюировали этанолом.
Фракции, содержащие первый элюируемый изомер, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,67 г.
т/ζ 339(М-Н)-(АРС1).
к) 8-(2-Амино-1-гидроксиэтил)-5-гидрокси-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-она ацетат, изомер 1
Смесь 8-(2-азидо-1-гидроксиэтил)-5-(бензилокси)-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-она, изомер 1 (пример 11, стадия г) (0,67 г) в этаноле (30 мл) с катализатором 10%-ным палладием на углероде (0,210 г) интенсивно перемешивали под давлением водорода 4 бар (4 х 105 Па) в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в уксусной кислоте (15 мл) и этаноле (15 мл) и смесь перемешивали с катализатором 10%-ным палладием на углероде (0,210 г) под давлением водорода 4 бар (4х105 Па) в течение 18 ч. Смесь фильтровали и добавляли свежий катализатор 10%-ный палладий на углероде (0,210 г) и перемешивание под давлением водорода 4 бар (4х105 Па) продолжали в течение 18 ч. Смесь фильтровали и добавляли свежий катализатор 10%-ный палладий на углероде (0,210 г) и перемешивание под давлением водорода 4 бар (4х105 Па) продолжали в течение 18 ч. Смесь фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали с ацетонитрилом (30 мл) с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,33 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 6.85 (ά, 1Н), 6.50 (ά, 1Н), 4.74-4.69 (т, 1Н), 4.52-4.42 (т, 2Н), 2.742.50 (т, 2Н), 1.83 (δ, 3Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
ΐ) 5-Гидрокси-8-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-она дитрифторацетат, изомер 1
Раствор (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4- 61 018711 ил)метанона (пример 6, стадия Ь) (0,198 г) в ЭСМ (7 мл) охлаждали в ледяной бане и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,037 мл), затем периодинаном Десса-Мартина (303 мг). Смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин. Дополнительно добавляли периодинан Десса-Мартина (303 мг) и перемешивание продолжали в течение еще 30 мин. Смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (7 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (7 мл) и все интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли по каплям к раствору 8-(2-амино-1-гидроксиэтил)-5-гидрокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она ацетата, изомер 1 (пример 11, стадия И) (110 мг) в метаноле (5 мл), который охлаждали до 0°С и обрабатывали уксусной кислотой (0,022 мл), затем НС1 (1 М в эфире, 0,387 мл) и затем цианоборгидридом натрия (37 мг). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Смесь упаривали до объема 3 мл и распределяли между этилацетатом (30 мл) и водным фосфатным буфером (рН = 7,2) (50 мл). Водный слой подкисляли добавлением уксусной кислоты и пропускали через картридж 8СX, 10 г. Колонку промывали водой и затем заполняли 7 н. аммиаком в метаноле, чтобы элюировать продукт. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в метаноле, обрабатывали уксусной кислотой (0,5 мл) и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной НРЬС (8цпйгс™, градиент: 5-35% ацетонитрил в 0,2% водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,059 г.
т/ζ 622(М+Н)+(АРП).
Ίί ЯМР (400 МГц, О6-0М8О, 90°С) δ 9.46 (к, 1Н), 7.90 (к, 1Н), 7.46-7.30 (т, 4Н), 6.93-6.89 (т, 1Н), 6.58-6.55 (т, 1Н), 5.13-5.05 (т, 1Н), 4.52 (к, 2Н), 4.28 (к, 2Н), 3.70 (к, 4Н), 3.63 (к, 2Н), 3.29-2.98 (т, 10Н),
2.68 (к, 3Н), 2.09-1.95 (т, 2Н), 1.85-1.70 (т, 2Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 12. (К)-5-(2-(3-((4-(5-Этилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она дитрифторацетат
а) трет-Бутил 3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат
Хлорацетилхлорид (4,88 мл) при 0°С добавляли по каплям к интенсивно перемешиваемой смеси карбоната калия (17,43 г) в воде (78 мл) и трет-бутил-4-(аминометил)-4-гидроксипиперидин-1карбоксилата (10,4 г) в этилацетате (92 мл). Через 30 мин при 0°С смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТНР (200 мл) и добавляли по каплям в течение 3 ч к перемешиваемому раствору в атмосфере азота и нагревали при кипении с обратным холодильником с калия третбутилатом (1 М в трет-бутаноле, 75 мл) и ТНР (250 мл). Смесь охлаждали до комнатной температуры и оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Большую часть растворителя удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом, водный слой снова экстрагировали этилацетатом и объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством растирания со смесью эфира (30 мл) и изогексана (20 мл) с получением указанного в подзаголовке продукта. Выход 8,20 г.
Ίί ЯМР (400 МГц, О6-0М8О) δ 7.95 (к, 1Н), 3.97 (к, 2Н), 3.72-3.62 (т, 2Н), 3.10 (б, 2Н), 3.05-2.93 (т, 2Н), 1.77-1.69 (т, 2Н), 1.53-1.43 (т, 2Н), 1.40 (к, 9Н).
Ь) трет-Бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат
н
Раствор трет-бутил-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (пример 12, стадия а) (8,2 г) в ТНР (100 мл) обрабатывали по каплям комплексом боран-ТНР (1 М в ТНР, 91 мл) и полученную смесь нагревали при 55°С в течение 2 ч. Добавляли комплекс боран-диметилсульфид (2 М в ТНР, 15,17
- 62 018711 мл) и полученную смесь нагревали при 55°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили метанолом, затем растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (250 мл) и раствор обрабатывали №,№-диметилэтан-1,2-диамином (10 г) и полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч. Дополнительно добавляли Ν1,Ν2диметилэтан-1,2-диамин (3 г) и нагревание с обратным холодильником продолжали в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворители выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1%-ным триэтиламином и 5%-ным метанолом в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 7,40 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 3.72 (з, 2Н), 3.68 - 3.64 (т, 2Н), 3.14 (ΐ, I = 20 Гц, 2Н), 2.87-2.81 (т, 2Н),
2.68 (з, 2Н), 1.97-1.88 (т, 2Н), 1.46 (з, 9Н), 1.44-1.36 (т, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
с) трет-Бутил-4-(2,2,2-трифторацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат
Раствор трифторуксусного ангидрида (0,496 мл), растворенного в ЭСМ (3 мл), добавляли по каплям к перемешиваемому раствору триэтиламин (0,538 мл) и трет-бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9карбоксилата (пример 12, стадия Ъ) (0,9 г) в ЭСМ (20 мл) при 0°С, в течение 5 мин в атмосфере азота. Полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли воду (20 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 40%-ным этилацетатом в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 1 г. Используется непосредственно без очистки.
ά) 2,2,2-Трифтор-1-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этанона трифторацетат
Трифторуксусную кислоту (15 мл) добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(2,2,2трифторацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (пример 12, стадия с) (1 г) в ЭСМ (15 мл) при 20°С. Полученный раствор перемешивали при 20°С в течение 10 мин. Добавляли толуол (50 мл) и растворители выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 1,4 г.
т/ζ 253(М+Н)+(АРО).
е) 2,2,2-Трифтор-1-(9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этанон
Раствор 2-(3-(бромметил)фенил)этанола (пример 6, стадия а) (0,223 г), растворенного в ацетонитриле (1 мл), добавляли по каплям к перемешиваемому раствору триэтиламина (0,318 мл) и 2,2,2-трифтор-1(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этанона трифторацетата (пример 12, стадия ά) (0,38 г) в ацетонитриле (2 мл) при 20°С в течение 2 мин. Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между дихлорметаном и водой, водный слой дважды реэкстрагировали ЭСМ, и объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния, элюируя 6%-ным метанолом и 1% триэтиламином в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,260 г.
т/ζ 387(М+Н)+(АРО).
ί) (В)-5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(3-((4-(2,2,2-трифторацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он
- 63 018711
Трифторуксусную кислоту (0,052 мл) добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-1-(9-(3-(2гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этанона (пример 12, стадия е) (0,26 г) в дихлорметане (7,0 мл) при 20°С. Смесь обрабатывали периодинаном Десса-Мартина (0,428 г) и перемешивали в течение 30 мин при 20°С. Смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (7,0 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (7,0 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (7,0 мл) и к смеси, охлажденной при 0°С, добавляли (К)-5-(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-он (ШО 2004106333) (0,225 г) и уксусную кислоту (0,039 мл). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,214 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 90 мин. Большую часть метанола выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и водным фосфатным буфером (рН = 7,2), органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1% концентрированным водным аммиаком и 10% метанолом в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,144 г.
т/ζ 703(М+Н)+(АРСЦ
д) (К)-трет-Бутил-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил(3-((4-(2,2,2трифторацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетил)карбамат
Раствор триэтиламина тригидрофторида (0,044 мл), растворенный в метаноле (1 мл), добавляли к перемешиваемому раствору (К)-5-( 1 -(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(3 -((4-(2,2,2-трифторацетил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (пример 12, стадия ί) (0,140 г) в ТНБ (4 мл) при 20°С. Полученный раствор перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Реакционную смесь обрабатывали триэтиламином (0,111 мл), затем раствором ди-третбутилдикарбоната (0,048 мл) в метаноле (1 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч и растворители затем выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 1%-ным водным аммиаком '880' и 10%-ным метанолом в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,100 г.
т/ζ 689(М+Н)+(АРСЦ
Г) (К)-трет-Бутил-3 -(1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-илметил)фенетил(2-гидрокси-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)карбамат
Раствор (К)-трет-бутил-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил(3-((4(2,2,2-трифторацетил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетил)карбамата (пример 12, стадия г) (0,100 г) в метаноле (5,0 мл) обрабатывали раствором карбоната калия (0,035 г) в воде (5,0 мл) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 5 ч. Метанол выпаривали под потоком азота и до
- 64 018711 полнительно добавляли воду (5,0 мл). Раствор подкисляли добавлением уксусной кислоты и затем пропускали через картридж С18 диоксида кремния, 10 г. Картридж промывали водой и затем заполняли метанолом с получением продукта. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением 0,090 г соли уксусной кислоты. Данное твердое вещество растворяли в метаноле (2 мл) и пропускали через 0,700 г Ν^-смолу VАКIАN Βοηά Е1и1 и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,074 г.
т/ζ 593^+^^0).
1) (К)-5-(2-(3-((4-(5-Этилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)- 8-гидроксихинолин-2( 1 Н)-она дитрифторацетат
Раствор (К)-трет-бутил-3-( 1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-илметил)фенетил(2-гидрокси-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил)карбамата (пример 12, стадия И) (0,068 г) в ΌΜΡ (2,0 мл) обрабатывали триэтиламином (0,048 мл), затем 5-этилтиофен-2-карбоновой кислотой (0,018 г) и затем НАТи (0,057 г). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Добавляли водный аммиак '880' (4 капли), и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (1 мл) и раствор обрабатывали трифторуксусной кислотой (1 мл). Раствор оставляли стоять при 20°С в течение 10 мин, добавляли толуол (20 мл), и растворители выпаривали при пониженном давлении, остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (8шйге™, градиент: 10-40% ацетонитрил в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,039 г.
т/ζ 631^+^^0).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Θ, 90°С) δ 8.18 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 7.46-7.33 (т, 4Н), 7.23 (ά, 1Н), 7.14 (ά, 1Н), 7.00 (ά, 1Н), 6.84 (ά, 1Н), 6.55 (ά, 1Н), 5.39-5.33 (т, 1Н), 4.29 (8, 2Н), 3.74-3.63 (т, 4Н), 3.54 (8, 2Н), 3.29 (ί, 2Н), 3.21-3.00 (т, 8Н), 2.83 (ς, 2Н), 2.10-1.96 (т, 2Н), 1.84 - 1.69 (т, 2Н), 1.26 (ίά, 3Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 13. 5-Г идрокси-8-( 1 -гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-она дитрифторацетат, изомер 2
а) 8-(2-Азидо-1-гидроксиэтил)-5-(бензилокси)-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-он, изомер 2
Изомер 2 получали как второй элюируемый изомер при хиральном НРЬС разделении, подробно описанном в примере 11, стадия д. Фракции, содержащие второй элюируемый изомер, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,72 г.
т/ζ 339(Μ-Π)- (АРСЦ
Ъ) (8)-8-(2-Амино-1-гидроксиэтил)-5-гидрокси-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-она ацетат, изомер 2
- 65 018711
он
Раствор 8-(2-азидо-1-гидроксиэтил)-5-(бензилокси)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она, изомер 2 (пример 13, стадия а) (0,72 г) в смеси уксусной кислоты (10 мл) и этанола (10 мл) интенсивно перемешивали с катализатором 10%-ным палладием на углероде (0,225 г) под давлением водорода 4 бар (4х105 Па) в течение 18 ч. Смесь фильтровали, и добавляли свежий катализатор 10%-ный палладий на углероде (0,225 г), и перемешивание под давлением водорода 4 бар (4х105 Па) продолжали в течение 18 ч. Смесь фильтровали и добавляли свежий катализатор 10% палладий на углероде (0,225 г), и перемешивание под давлением водорода 4 бар (4х105 Па) продолжали в течение 18 ч. Смесь фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растирали с ацетонитрилом (30 мл) с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,28 г.
т/ζ 222(М-Н)-(АРа).
с) 5-Гидрокси-8-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она дитрифторацетат, изомер 2
Раствор (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4ил)метанона (пример 6, стадия Ь) (0,163 г) в ЭСМ (7,0 мл) охлаждали в ледяной бане и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,030 мл), затем периодинаном Десса-Мартина (0,246 г). Смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин, обрабатывали дополнительно периодинаном Десса-Мартина (0,246 г), и перемешивали в течение еще 30 мин при 20°С. Смесь обрабатывали насыщенным раствором натрия тиосульфата (7,0 мл) и насыщенным раствором натрия бикарбоната (7,0 мл) и интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором натрия бикарбоната, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (2,0 мл) и добавляли по каплям к раствору 8-(2-амино-1-гидроксиэтил)-5-гидрокси-2Н-бензо[Ь][1,4]оксазин-3(4Н)-она ацетата, изомер 2 (пример 13, стадия Ь) (0,090 г) в метаноле (5,0 мл), который охлаждали до 0°С и обрабатывали уксусной кислотой (0,018 мл), затем НС1 (1 М В эфире, 0,32 мл) и затем цианоборгидридом натрия (0,030 г). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Смесь упаривали до объема 3 мл и распределяли между этилацетатом (30 мл) и водным фосфатным буфером (рН = 7,2) (50 мл). Водный слой подкисляли добавлением уксусной кислоты и пропускали через картридж 8СX, 10 г. Колонку промывали водой и затем заполняли 7 н. аммиаком в метаноле, чтобы элюировать продукт. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяли в метаноле, обрабатывали уксусной кислотой (0,5 мл) и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной НРЬС (8иийге™, градиент: 5-35% ацетонитрил в 0,2% водная ТРА). Фракции, содержащие желаемый продукт, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,053 г.
т/ζ 622(М+Н)+(АРО).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О, 90°С) δ 9.45 (к, 1Н), 7.90 (б, I = 4,6 Гц, 1Н), 7.45-7.31 (т, 4Н), 6.956.88 (т, 1Н), 6.60-6.54 (т, 1Н), 5.14-5.07 (т, 1Н), 4.54 (к, 2Н), 4.30 (к, 2Н), 3.70 (к, 4Н), 3.64 (к, 2Н), 3.282.98 (т, 10Н), 2.68 (к, 3Н), 2.08-1.97 (т, 2Н), 1.88-1.71 (т, 2Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 14. (К)-8-Гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-2-ил)этиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она дитрифторацетат
- 66 018711
а) 5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегид
трет-Бутилдиметилсилилхлорид (2,82 г) добавляли порциями к перемешиваеммому раствору 2(тиофен-2-ил)этанола (2 г) и имидазола (1,275 г) в ΌΜΡ (20 мл) при 20°С в течение периода 20 мин. Смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч и затем распределяли между этилацетатом и водой, органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния с элюированием градиентом 1-4% этилацетата в изогексане. Остаток (2,7 г) растворяли в ТНР (50 мл) и раствор охлаждали до -78°С, добавляли по каплям в течение 10 мин н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 5,06 мл) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и ΌΜΡ (5,7 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин. Смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом, органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 7%-ным этилацетатом в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 2,3 г.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 9.83 (δ, 1Н), 7.61 (ά, 1Н), 6.96 (ά, 1Н), 3.86 ((, 2Н), 3.07 (I, 2Н), 0,88 (δ, 9Н), 0,02 (δ, 6Н).
Ь) (9-((5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанон
Раствор (2-метилтиазол-4-ил)( 1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)метанона трифторацетата (пример 4, стадия И) (0,25 г) и 5-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегида (пример 14, стадия а) (0,171 г) в ΝΜΡ (5 мл) с уксусной кислотой (0,036 мл) обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,201 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором натрия бикарбоната, органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,3 г.
т/ζ 536^+^^0).
с) (9-((5-(2-Гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанон
Раствор (9-((5-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанона (пример 14, стадия Ь) (0,3 г) в ТНР (5 мл) обрабатывали по каплям раствором тетрабутиламмония фторида (1 Μ в ТНР, 0,672 мл). Смесь оставляли стоять при 20°С в течение 30 мин. Растворители выпаривали, используя поток азота, и остаток очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния с элюированием градиентом 1% триэтиламина и 2,5% метанола в
- 67 018711 дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,‘87 г.
т/ζ 422 (М+Н)+ (АРСГ).
ά) (К)-5-(‘-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(2-(5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-‘-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-2-ил)этиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(‘Н)-он
Раствор (9-((5-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-‘-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2метилтиазол-4-ил)метанона (пример ‘4, стадия с) (0,‘8 г) в дихлорметане (‘0 мл) при 20°С обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,033 мл), затем периодинаном Десса-Мартина (0,254 г) и смесь перемешивали при 20°С в течение 90 мин. Смесь затем обрабатывали насыщенным раствором натрия тиосульфата (‘0 мл) и насыщенным раствором натрия бикарбоната (‘0 мл) и интенсивно перемешивали в течение ‘0 мин. Смесь экстрагировали дважды этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли к раствору (К)-5-(2-амино-‘-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(‘Н)-она (^О 2004106333) (0,143 г) и уксусной кислоты (0,024 мл) в метаноле (7 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,‘36 г). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ‘ ч. Большую часть метанола выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором натрия бикарбоната, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 9%-ным метанолом и ‘% водным аммиаком '880' в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,078 г.
т/ζ 738(М+Н)+(АРО).
е) (К)-8-Гидрокси-5-(‘-гидрокси-2-(2-(5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-‘-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-2-ил)этиламино)этил)хинолин-2(‘Н)-она дитрифторацетат
Раствор (К)-5-(‘-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(2-(5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-‘-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-2-ил)этиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(‘Н)-она (пример ‘4, стадия ά) (0,078 г) в смеси ТНР (4 мл) и метанола (‘ мл) обрабатывали тригидрофторидом триэтиламина (0,022 мл) и смесь оставляли стоять при 20°С в течение ‘8 ч. Растворители выпаривали при пониженном давлении, и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (Зипйге™, градиент: ‘0-30% ацетонитрила в 0,2% водной ТРА). Фракции, содержащие желаемый продукт, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,021 г.
т/ζ 624 (М+Н)+ (АРИ).
‘Н ЯМР (400 МГц, Π6-ΏΜ8Ο) δ ‘0,50 (8, 2Н), ‘0,15 - 9.84 (т, 1Н), 8.91 (8, 1Н), 8.80 (8, 1Н), 8.16 (ά, I = ‘0,0 Гц, 1Н), 8.00 (8, 1Н), 7.26-7.12 (т, 2Н), 7.02-6.94 (т, 2Н), 6.58 (ά, I = 9,7 Гц, 1Н), 6.21 (8, 1Н), 5.365.31 (т, 1Н), 4.53 (8, 2Н), 3.83-3.48 (т, 6Н), 3.33-2.93 (т, 10н), 2.68 (8, 3Н), 2.16-2.04 (т, 2н), ‘.79-1.59 (т, 2Н).
Пример ‘5. (К)-4-Гидрокси-7-(‘-гидрокси-2-(3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-‘-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она трифторацетат
- 68 018711
Хлористый водород (2М в диэтиловом эфире, 0,504 мл) добавляли к перемешиваемому раствору (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она ацетата (пример 1, стадия ά) (0,222 г) и 2-(3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 9, стадия ά) (0,320 г) в метаноле (10 мл). Через 5 мин добавляли натрия цианоборгидрид (0,100 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Раствор концентрировали до 3 мл и распределяли между буфером, рН 7,2 (80 мл) и этилацетатом. Насыщенный раствор натрия бикарбоната добавляли к водному слою, который затем экстрагировали этилацетатом. Этилацетатные растворы объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали досуха. Производили очистку препаративной НРЬС (Зипй^™, градиент: 25-65% ацетонитрил в 0,2% водной ТЕА). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали досуха в вакууме. Добавляли ацетонитрил, раствор упаривали в вакууме, и данный способ повторяли. Добавляли диэтиловый эфир и смолу растирали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Выход 0,017 г.
т/ζ 623 (М+Н)+ (АРСГ).
'Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 11.67 (8, 1Н), 10,25 (8, 1Н), 9.73-9.63 (т, 1Н), 8.99-8.89 (т, 1Н), 8.858.76 (т, 1Н), 7.46-7.32 (т, 3Н), 7.30-7.20 (т, 1Н), 6.93 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 6.86-6.81 (т, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 6.53-6.45 (т, 1Н), 4.93-4.86 (т, 1Н), 4.45-4.39 (т, 0,4Н), 4.35-4.28 (т, 1.6Н), 3.74-3.60 (т, 4Н), 3.49 (8, 2Н), 3.27-3.14 (т, 4Н), 3.13-2.89 (т, 6Н), 2.46 (8, 3Н), 2.12-2.03 (т, 2Н), 1.70-1.59 (т, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
Один обмениваемый протон не наблюдался.
Пример 16. Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) 2-(4-(Бромметил)фенил)этанол
Комплекс борандиметилсульфид (2М в
каплям добавляли к раствору 2-(4ТНЕ, 4,37 мл) по (бромметил)фенил)уксусной кислоты (1,0 г) в ТНЕ (20 мл) при 20°С и смесь перемешивали в течение 1 ч. По каплям добавляли метанол до прекращения выделения пузырьков и в вакууме выпаривали растворитель. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя 30% этилацетата в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. Выход 0,86 г.
А ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 7.36-7.32 (т, 2Н), 7.20 (ά, I = 8,2 Гц, 2Н), 4.68 (8, 2Н), 4.64 (ΐ, I = 5,1 Гц, 1Н), 3.64-3.55 (т, 2Н), 2.75-2.67 (т, 2Н).
Ъ) (9-(4-(2-Гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4ил)метанон
К раствору трифторацетата (2-метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 4, стадия И) (0,791 г) и триэтиламина (0,697 мл) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 2-(4(бромметил)фенил)этанол (пример 16, стадия а) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом (25 мл) и насыщенным рас
- 69 018711 твором бикарбоната натрия (25 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 х 25 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,76 г.
т/ζ 416^+^^0).
с) 2-(4-((4-(2-Метилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегид
ТРА (0,030 мл) добавляли к раствору (9-(4-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанона (пример 16, стадия Ь) (0,16 г) в ОСИ (5 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли периодинан Десса-Мартина (0,245 г) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 45 мин. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом. Затем добавляли АсОН (0,1 мл) и смесь сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упари вали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла, которое использовали сразу. Выход 0,16 г.
ά) Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-
Раствор 2-(4-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 16, стадия с) (0,08 г) в метаноле (2 мл) добавляли к смеси гидрохлорида (К)7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (Ж) 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,076 г) и уксусной кислоты (0,017 мл) в метаноле (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,012 г) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь наносили на картридж С18 (Уапап 10 г). Картридж промывали водой (50 мл) и элюировали метанолом (50 мл). Очистку осуществляли препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме, и остаток растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,66 г.
т/ζ 624 (М+Н)+ (АРСЦ 1Н ЯМР (300 МГц, Ι.λ.-Ι.)Μ8Ο. 90°С) δ 11.28 (з, 1Н), 7.90 (з, 1Н), 7.48 (ά, I = 7,1 Гц, 2Н), 7.34 (ά, .1 = 7,3 Гц, 2Н), 6.94 (ά, Ί = 8,1 Гц, 1Н), 6.78 (ά, 1 = 8,1 Гц, 1Н), 4.99-4.88 (т, 1Н), 4.31 (з, 2Н), 3.76-3.55 (т, 6Н), 3.32-2.91 (т, 10Н), 2.67 (з, 3Н), 2.10-1.67 (т, 4Н). ПЯТЬ обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 17. Дитрифторацетат (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(4-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она
Раствор 2-(4-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 16, стадия с) (0,08 г) в метаноле (2 мл) добавляли к смеси (К)-5-(2-амино-1(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (^О 02004106333) (0,097 г) и уксусной кислоты (0,017 мл) в метаноле (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,018 г) и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь наносили на картридж С18 (Уапап 10 г). Картридж промывали водой (50 мл) и элюировали метанолом (50 мл). Фракции объединяли, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью от 95:5:0,5 до 89:10:1 ЭСМ:метанол:раствор аммиака '880'. Остаток растворяли в ТНР (2 мл), добавляли тригидрофторид триэтиламина (0,047 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Очистку осуществляли препаративной
- 70 018711
ПРЕС (8ипйге™, Градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и остаток растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,07 г.
т/ζ 618(М+Н)+(АРС[).
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О, 90°С) δ 8.18 (ά, I = 9,7 Гц, 1Н), 7.90 (а, 1Н), 7.48 (ά, I = 7,7 Гц, 2Н), 7.34 (ά, I = 7,9 Гц, 2Н), 7.14 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 7.00 (ά, I = 7,9 Гц, 1Н), 6.54 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 5.36 (άά, I = 8,6, 4,0 Гц, 1Н), 4.31 (а, 2Н), 3.75-3.58 (т, 6Н), 3.33-2.97 (т, 10Н), 2.67 (а, 3Н), 2.11-1.67 (т, 4Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 18. Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2,5-диметил-4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) 4-Гидрокси-2,5-диметилбензойная кислота
Раствор трибромида бора (1М в 1)СМ, 7,21 мл) по каплям добавляли к суспензии 4-метокси-2,5диметилбензойной кислоты (1 г) в 1)СМ (5 мл) при -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли раствор трибромида бора (1М в 1)СМ, 7,21 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи.
Реакционную смесь осторожно выливали на лед (примерно 50 мл). Полученный водный раствор экстрагировали 1)СМ (5 х 50 мл). Органические растворы объединяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соеди нения в виде желто-коричневого твердого вещества. Выход 0,75 г.
1Н ЯМР (300 МГц, В6-ОМ8О) δ 12.19 (а, 1Н), 9.91 (а, 1Н), 7.64 (а, 1Н), 6.65 (а, 1Н), 2.43 (а,3Н), 2.09 (а, 3Н).
Ь) Метил-4-гидрокси-2,5-диметилбензоат
Ацетилхлорид (0,107 мл) по каплям добавляли к раствору 4-гидрокси-2,5-диметилбензойной кислоты (пример 18, стадия а) (0,249 г) в метаноле (15 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем добавляли ацетилхлорид (0,107 мл) и реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 1:1 изогексан: этилацетат до 100% этилацетата. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,25 г.
1Н ЯМР (300 МГц, В6-ОМ8О) δ 10.04 (а, 1Н), 7.64 (а, 1Н), 6.67 (а, 1Н), 3.74 (а, 3Н), 2.42 (а, 3Н), 2.09 (а, 3Н).
с) Метил-4-(2,2-диэтоксиэтокси) -2,5 - диметилбензоат
2-Бром-1,1-диэтоксиэтан (0,31 мл) добавляли к смеси метил-4-гидрокси-2,5-диметилбензоата (пример 18, стадия Ь) (0,25 г) и карбоната цезия (0,68 г) в БМР (20 мл). Полученную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч. Реакционную смесь распределяли между водой (200 мл) и этилацетатом (100 мл).
- 71 018711
Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (2 х 100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от изогексана до 10:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 0,26 г.
2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7.75 (δ, 1Н), 6.64 (δ, 1Н), 4.86 (ΐ, I = 5,2 Гц, 1Н), 4.04 (б, I = 5,4 Гц, 2Н), 3.88-3.58 (т, 7Н), 2.58 (δ, 3Н), 2.20 (δ, 3Н), 1.25 (ΐ, I = 7,0 Гц, 6Н).
б) (4-(2,2-Диэтоксиэтокси)-2,5-диметилфенил)метанол
Раствор алюмогидрида лития (1М в ТНЕ, 1,17 мл) по каплям добавляли к раствору метил-4-(2,2диэтоксиэтокси)-2,5-диметилбензоата (пример 18, стадия с) (0,231 г) в ТНЕ (20 мл) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Осторожно добавляли этанол (0,5 мл), и реакционную смесь концентрировали. Остаток распределяли между 1М ΝαΟΙ 1 (50 мл) и этилацетатом (100 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 0,20 г.
2Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7.08 (δ, 1Н), 6.66 (δ, 1Н), 4.85 (ΐ, I = 5,3 Гц, 1Н), 4.60 (δ, 2Н), 4.00 (б, I = 5,2 Гц, 2Н), 3.84-3.58 (т, 4Н), 2.33 (δ, 3Н), 2.20 (δ, 3Н), 1.25 (ΐ, I = 7,0 Гц, 6Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
е) (9-(2-(4-(Гидроксиметил)-2,5-диметилфенокси)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2 метилтиазол-4-ил)метанон
Раствор (4-(2,2-диэтоксиэтокси)-2,5-диметилфенил)метанола (пример 18, стадия б) (0,2 г) в смеси уксусной кислоты (5 мл) и воды (5 мл) нагревали при 65°С в течение 1 ч и оставляли охлаждаться до КТ. Реакционную смесь вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 25 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (25 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток перерастворяли в метаноле (5 мл), добавляли уксусную кислоту (5 мл), а затем трифторацетат (2-метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан4-ил)метанона (пример 4, стадия й) (0,35 г). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,07 г) и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 этилацетат:изогексан:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,12 г.
т/ζ 460 (М+Н)+ (АРС1).
ί) 2,5-Диметил-4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензальдегид
(9-(2-(4-(гидроксиметил)-2,5диметилфенокси)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанона (пример
18, стадия е) (0,17 г) в ЭСМ (10 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4
ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и набивку фильтра промывали ЭСМ (2 х 50 мл). Маточные растворы и промывки объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения
- 72 018711 в виде желтой смолы. Выход 0,17 г. т/ζ 458 (М+Н)+ (АРС1).
д) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2,5-диметил-4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
2,5-Диметил-4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензальдегид (пример 18, стадия ί) (0,08 г) добавляли к смеси гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (АО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,07 г) и уксусной кислоты (0,010 мл) в метаноле (2 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,016 г), и смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, и остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и фосфатным буфером (рН 7,2, 50 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 95:5:0,5 до 92:8:0,8 ОСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Дополнительная очистку осуществляли препаративной НРЬС (Зипйге™, Градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме, и остаток растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,069 г.
т/ζ 668 (М+Н)+ (АРС1).
2Н ЯМР (400 МГц, Π6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 11.34-11.14 (т, 1Н), 7.92 (δ, 1Н), 7.26 (δ, 1Н), 6.93 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.86 (δ, 1Н), 6.76 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.94 (ΐ, I = 6,5 Гц, 1Н), 4.39-4.31 (т, 2н), 4.23 - 4.09 (т, 2Н), 3.78-3.63 (т, 6Н), 3.61-3.55 (т, 2Н), 3.49-3.20 (т, 4Н), 3.13 - 3.03 (т, 2Н), 2.68 (δ, 3Н), 2.33 (δ, 3Н), 2.212.01 (т, 5Н), 1.94-1.78 (т, 2Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 19. Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)она
а) 2-(3-(Бромметил)-5-фторфенил)уксусная кислота
Р
Вг
Пероксид бензоила (0,05 г) добавляли к смеси 2-(3-фтор-5-метилфенил)уксусной кислоты (0,518 г) и Ν-бромсукцинимида (0,6 г) в ΙΑΜ (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли ^СΜ (10 мл) и воду (20 мл) и органическую фазу отделяли. Органический слой промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растирали с толуолом и полученное белое твердое вещество удаляли фильтрованием. Маточные растворы упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход 0,38 г.
Ь) (9-(3-Фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4ил)метанон
- 73 018711
Раствор комплекса борандиметилсульфид (2М в ТНБ, 3,85 мл) по каплям добавляли к раствору 2(3-(бромметил)-5-фторфенил)уксусной кислоты (пример 19, стадия а) (0,38 г) в ТНБ (10 мл) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метанол (1 мл) до прекращения выделения пузырьков. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток перерастворяли в МеСЫ (10 мл). Затем добавляли трифторацетат (2метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 4, стадия Г) (0,61 г), потом триэтиламин (0,54 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 70 ч. Затем в вакууме выпаривали растворитель. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 99:1:0,1 до 94,5:5:0,5 ЭСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтой пены. Выход 0,57 г.
т/ζ 434 (М+Н)+ (АРШ).
с) 2-(3-Фтор-5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегид
ТБА (0,08 мл) добавляли к раствору (9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанона (пример 19, стадия Ь) (0,46 г) в 1)СМ (5 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли периодинан ДессаМартина (0,68 г) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (5 мл), насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетат (20 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом, подкисляли уксусной кислотой (0,1 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтой смолы. Выход 0,4 г.
т/ζ 432 (М+Н)+ (АРШ).
ά) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-фтор-5 -((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо ^]тиазол-2(3Н)-он
Раствор 2-(3-фтор-5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 19, стадия с) (0,2 г) в метаноле (3 мл) добавляли к смеси гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,18 г) и уксусной кислоты (0,04 мл) в метаноле (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,03 г) и смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 95:5:0,5 до 89:10:1 ЭСМ:метанол:'880' водный аммиак. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и очищали препаративной 11РБС (8ипйге™, Градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТБА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и остаток растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,018 г.
т/ζ 642 (М+Н)+ (АРШ).
2Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 7.89 (δ, 1Н), 7.26-7.12 (т, 3Н), 6.93 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.94-4.85 (т, 1Н), 4.26-4.13 (т, 2Н), 3.74-3.59 (т, 6Н), 3.35-2.94 (т, 10Н), 2.67 (δ, 3Н), 2.06-1.91 (т, 2Н), 1.83-1.68 (т, 2Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 20. Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-(2-(4-(5-метилтиофен-2-карбонил)1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этил)бензиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
- 74 018711
а) 2-(3-(Г идроксиметил)фенил)этанол
Алюмогидрид лития (1М в диэтиловом эфире, 5,55 мл) по каплям в течение 5 мин добавляли к перемешиваемому раствору метил-3-(2-гидроксиэтил)бензоата (1,0 г) в тетрагидрофуране (15 мл), охлажденному в ледяной бане. Через 1 ч реакционную смесь гасили метанолом и упаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:изогексан (2:1), а затем этилацетатом, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,5 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС'Ь) δ 7.31 (I, .1 = 7,7 Гц, 1Н), 7.26-7.20 (т, 2Н), 7.16 (й, .1 = 7,7 Гц, 1Н), 4.67 (к, 2Н), 3.86 (1, I = 6,9 Гц, 2Н), 2.87 (1, I = 6,9 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона не наблюдались.
Ь) 3-(2-Гидроксиэтил)бензальдегид
перемешиваемому раствору 2-(3(гидроксиметил)фенил)этанола (пример 20, стадия а) (0,50 г) в ЭСМ (10 мл) при комнатной температуре. Через 6 ч реакционную смесь фильтровали через целит, элюируя ЭСМ. Раствор упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Использовали непосредственно. Выход 0,46 г.
с) 2-(3 -(Диэтоксиметил)фенил)этанол
Хлорид аммония (0,08 г) добавляли к раствору 3-(2-гидроксиэтил)бензальдегида (пример 20, стадия Ь) (0,45 г) и триэтоксиметана (0,55 г) в Ε1ΟΗ (8 мл) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,24 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СБСУ δ 7.38-7.25 (т, 3Н), 7.22-7.16 (т, 1Н), 5.50-5.47 (т, 1Н), 3.93-3.82 (т, 2Н), 3.71-3.47 (т, 4Н), 2.94-2.86 (т, 2Н), 1.29-1.21 (т, 6Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
(й) 3-(Диэтоксиметил)фенетилметансульфонат
Метансульфонилхлорид (0,18 г) в дихлорметане (0,2 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 2(3-(диэтоксиметил)фенил)этанола (пример 20, стадия с) (0,23 г) и триэтиламина (0,429 мл) в дихлорметане (2,5 мл), охлажденному в ледяной бане. Через 1 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,28 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13)) δ 7.40-7.29 (т, 3Н), 7.19 (й, Ί = 7,4 Гц, 1Н), 5.47 (к, 1Н), 4.42 (I, Ί = 6,9 Гц, 2Н), 3.67-3.48 (т, 4Н), 3.07 (I, .1 = 6,9 Гц, 2Н), 2.86 (к, 3Н), 1.24 (I, Ί = 6,8 Гц, 6Н).
- 75 018711
с) (9-(3-(Диэтоксиметил)фенетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2ил)метанон
3-(Диэтоксиметил)фенетилметансульфонат (пример 20, стадия б) (0,30 г) в ацетонитриле (1,5 мл) добавляли к перемешиваемому раствору трифторацетата (5-метилтиофен-2-ил)(1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 9, стадия Ь) (0,391 г) и триэтиламина (0,415 мл) в ацетонитриле (1,5 мл) и раствор нагревали при 70°С в течение 48 ч. После охлаждения раствор упаривали в вакууме и для очистки наносили на колонку с силикагелем, элюируя смесью этилацетат:изогексан:триэтиламин (60:40:5) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,2 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.30-7.24 (т, 3Н), 7.14 (б, I = 7,6 Гц, 1Н), 7.11 (б, I = 3,7 Гц, 1Н), 6.69 (бб, I = 3,7 Гц, 1,1 Гц, 1Н), 5.46 (к, 1Н), 3.78-3.71 (т, 4Н), 3.65-3.49 (т, 6Н), 2.82-2.77 (т, 2Н), 2.65-2.57 (т, 4Н), 2.50 (к, 3Н), 2.48-2.39 (т, 2Н), 1.94-1.86 (т, 2Н), 1.67-1.56 (т, 2Н), 1.23 (ί, I = 7,2 Гц, 6Н).
ί) 3-(2-(4-(5-Метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этил)бензальдегид
(9-(3раствору (диэтоксиметил)фенетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанона (пример 20, стадия е) (0,20 г) в тетрагидрофуране (3 мл) и воде (1 мл), охлажденному в ледяной бане. Через 10 мин реакционную смесь упаривали в вакууме, добавляли толуол и реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток растворяли в ацетонитриле и затем упаривали в вакууме и этот процесс повторяли, получая указанное в подзаголовке соединение в виде масла, которое использовали непосредственно. Выход 0,16 г.
т/ζ 413(М+Н)+(АРО).
д) Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-(2-(4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этил)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она
Уксусную кислоту (0,033 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 3-(2-(4-(5-метилтиофен-2карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этил)бензальдегида (пример 20, стадия ί) (0,17 г) и гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (^О 2007027134, пример 1, стадия б) (0,15 г) в метаноле (10 мл). Через 2 мин добавляли цианоборгидрид натрия (0,10 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Метанольный раствор концентрировали до примерно 3 мл и разбавляли этилацетатом. Образовывался смолистый осадок. Этилацетат декантировали и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушили над сульфатом натрия. Смолу растворяли в небольшом количестве метанола и добавляли к этилацетату. Этилацетат фильтровали и упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в метаноле и очищали препаративной НРЬС (8нпйгс™, Градиент: 15-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и упаривали досуха. Растирание с диэтиловым эфиром дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход 0,11 г.
т/ζ 623 (М+Н)+ (АРСЦ 1Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 11.67 (к, 1Н), 10,23 (к, 1Н), 9.85-9.75 и 9.61-9.50 (т, суммарный 1Н), 9.18-8.98 (т, 2Н), 7.45-7.31 (т, 4Н), 7.29-7.24 (т, 1Н), 6.89 (б, I = 7,4 Гц, 1Н), 6.86-6.83 (т, 1Н), 6.75 (б, I = 7,4 Гц, 1Н), 6.48-6.44 (т, 1Н), 4.93-4.85 (т, 1Н), 4.21-4.14 (т, 2Н), 3.74-3.64 (т, 4Н), 3.53 (к,
- 76 018711
2Н), 3.48-3.40 (т, 2Н), 3.36-3.27 (т, 2Н), 3.08-2.92 (т, 6Н), 2.47 (з, 3Н), 2.16-2.08 (т, 2Н), 1.74-1.61 (т, 2Н).
Пример 21. Дитрифторацетат (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-((5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2-ил)метиламино)этил)бензо[а]тиазол-2(3Н)-она
а) 5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегид
трет-Бутилдиметилсилилхлорид (2,82 г) иорциями добавляли к иеремешиваемому раствору 2(тиофен-2-ил)этанола (2 г) и имидазола (1,275 г) в ΌΜΓ (20 мл) ири 20°С в течение иериода времени 20 мин. Смесь иеремешивали ири 20°С в течение 18 ч и затем расиределяли между этилацетатом и водой, органический слой иромывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и ири иониженном давлении выиаривали растворитель. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом 1-4% этилацетата в изогексане. Остаток (2,7 г) растворяли в ТНГ (50 мл), раствор охлаждали до -78°С, ио каилям за 10 мин добавляли н-бутиллитий (2,5М в гексанах, 5,06 мл) и иолученную смесь иеремешивали ири 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и ио каилям в течение 5 мин добавляли ΌΜΓ (5,7 мл). Смесь иеремешивали ири 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь расиределяли между водой и этилацетатом, органический слой иромывали водой, сушили над сульфатом натрия и ири иониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный иродукт очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния, элюируя 7% этилацетата в изогексане. Чистые фракции уиаривали досуха с иолучением указанного в иодзаголовке соединения. Выход 2,3 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.83 (з, 1Н), 7.61 (б, 1Н), 6.96 (б, 1Н), 3.86 (ΐ, 2Н), 3.07 (ΐ, 2Н), 0.88 (з, 9Н), 0.02 (з, 6Н).
Ь) 2-(5-(Диэтоксиметил)тиофен-2-ил)этанол
Смесь 5-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегида (иример 21, стадия а) (1,37
г) и хлорида аммония (0,135 г) и триэтилортоформиата (0,928 мл) в этаноле (15 мл) кииятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Большую часть этанола удаляли ири иониженном давлении, а оставшуюся смесь расиределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и ири иониженном давлении удаляли растворитель. Остаток растворяли в ТНГ (20 мл) и ио каилям в течение 1 мин добавляли фторид тетрабутиламмония (1 Μ В ТНГ, 5,07 мл). Смесь оставляли стоять ири комнатной темиературе в течение 30 мин. Растворитель удаляли ири иониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 25% этилацетата в изогексане. Чистые фракции уиаривали досуха с иолучением указанного в иодзаголовке соединения. Выход 0,940 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 6.85 (б, 1Н), 6.73 (б, 1Н), 5.64 (з, 1Н), 4.79-4.74 (т, 1Н), 3.62-3.43 (т, 6Н), 2.87 (ΐ, 2Н), 1.13 (ΐ, 6Н).
с) 5-(2-(4-(2-Метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2карбальдегид
Раствор 2-(5-(диэтоксиметил)тиофен-2-ил)этанола (иример 21, стадия Ь) (0,54 г) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали триэтиламином (0,359 мл) и смесь охлаждали в ледяной бане. Затем ио каилям в течение 2 мин добавляли раствор метансульфонилхлорида (0,183 мл) в дихлорметане (3 мл) и реакционную смесь иеремешивали ири 0°С в течение 1 ч. Смесь иромывали водой и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и ири иониженном давлении выиаривали растворитель. Остаток раство
- 77 018711 ряли в смеси ацетонитрила (7 мл) и ОМЕ (1 мл), добавляли триэтиламин (0,654 мл), затем трифторацетат (2-метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 4, стадия К) (0,5 г) и нагревали при 70°С в течение 10 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток растворяли в ТНЕ (5 мл) и охлаждали в ледяной бане, добавляли муравьиную кислоту (4 мл), а затем воду (1 мл). Смесь оставляли стоять при 0°С в течение 10 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке дважды с толуолом и дважды с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 1% триэтиламина и 2% метанола в дихлорметане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,52 г.
т/ζ 420 (М+Н)+ (АРСЕ).
ά) Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-((5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2-ил)метиламино)этил)бензо4]тиазол-2(3Н)-она
Раствор гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,22 г) в метаноле (8 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,041 мл), а затем раствором 5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2-карбальдегида (пример 21, стадия с) (0,3 г) в метаноле (2 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,067 г). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Большую часть метанола выпаривали при пониженном давлении, а остаток распределяли между ТНЕ (50 мл), рассолом (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (3ииГп'е'™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие желаемый продукт, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,08 г.
т/ζ 630 (М+Н)+ (АРСЕ).
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ПМ3О, 90°С) δ 11.27 (з, 1Н), 7.92 (з, 1Н), 7.14 (ά, 1Н), 6.94-6.88 (т, 2Н), 6.76 (ά, 1Н), 4.91-4.85 (т, 1Н), 4.37 (з, 2Н), 3.70 (з, 4Н), 3.66 (з, 2Н), 3.40-3.30 (т, 4Н), 3.26-3.07 (т, 4Н), 3.043.02 (т, 2Н), 2.68 (з, 3Н), 2.09-1.99 (т, 2Н), 1.87-1.73 (т, 2Н). Пять обмениваемых протонов не наблюда лись.
Пример 22. Дитрифторацетат (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо4]тиазол-2(3Н)-она
а) трет-Бутил-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат
Раствор 2-изопропилтиазол-4-карбоновой кислоты (1 г) и гидрохлорида трет-бутил-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (ШиК! РЕагтаТесЕ) (1,71 г) в ОМЕ (30 мл) охлаждали в ледяной бане и обрабатывали триэтиламином (2,442 мл), а затем НАТи (2,89 г). Ледяную баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде
- 78 018711 кремния, используя 70% этилацетата в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 2 г.
2Н ЯМР (400 МГц, П6-ОМ8О, 90°С) δ 7.93 (8, 1Н), 3.71-3.63 (т, 6Н), 3.51-3.44 (т, 2Н), 3.35-3.26 (т, 1Н), 3.18-3.10 (т, 2Н), 1.74-1.67 (т, 2Н), 1.49-1.41 (т, 2Н), 1.39 (8, 9Н), 1.34 (д, I = 7,6 Гц, 6Н).
Ъ) Т рифторацетат (2-изопропилтиазол-4-ил)( 1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона
Раствор трет-бутил-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9карбоксилата (пример 22, стадия а) (2,3 г) в смеси дихлорметана (40 мл) и трифторуксусной кислоты (10 мл) оставляли стоять при 20°С в течение 30 мин. Добавляли толуол (50 мл) и выпаривали растворители, затем этот процесс повторяли с дополнительным количеством толуола (50 мл). Остаток растирали с эфиром. Затем смолу растворяли в ацетонитриле и растворитель выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 1,64 г.
т/ζ 310(М+Н)+(АРП).
с) (9-(3-(2-Гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4ил)метанон
Смесь трифторацетата (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 22, стадия Ъ) (0,85 г) и 2-(3-(бромметил)фенил)этанола (пример 6, стадия а) (0,432 г) в ацетонитриле (10 мл) при 20°С обрабатывали триэтиламином (0,616 мл), а затем перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом 1 % триэтиламина и 3% метанола в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,71 г.
т/ζ 444 (М+Н)+ (АРП).
д) Дитрифторацетат (к)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[д]тиазол-2(3Н)-она
Раствор (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол4-ил)метанона (пример 22, стадия с) (0,3 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,052 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,402 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, обрабатывали уксусной кислотой (0,039 мл) и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли к раствору при 0°С гидрохлорида (к)-7-(2амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[д]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия д) (0,2 г) и уксусной кислоты (0,039 мл) в метаноле (10 мл). Добавляли цианоборгидрид натрия (0,064 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Большую часть метанола выпаривали при пониженном давлении, а остаток распределяли между ТНР (50 мл), рассолом (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (8υηί^™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие желаемый
- 79 018711 продукт, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,170 г.
т/ζ 652 (М+Н)+ (АРС).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Θ, 90°С) δ 11.27 (8, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.45-7.31 (т, 4Н), 6.93 (ά, I = 31,1 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 24,6 Гц, 1Н), 4.96-4.87 (т, 1Н), 4.27 (8, 2Н), 3.70 (8, 4Н), 3.65 (8, 2Н), 3.35-2.97 (т, 11Н), 2.08-1.96 (т, 2Н), 1.84-1.67 (т, 2Н), 1.35 (ά, I = 20,7 Гц, 6Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 23. Дитрифторацетат (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она
а) (К)-5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он
Раствор (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол4-ил)метанона (пример 22, стадия с) (0,159 г) в ^СΜ (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,028 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,213 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, обрабатывали уксусной кислотой (0,039 мл) и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли к раствору (К)-5-(2-амино-1-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (\О 2004106333) (0,12 г) и уксусной кислоты (0,021 мл) в метаноле (10 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,114 г), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 1% водного аммиака '880' и 8% метанола в дихлорметане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,127 г.
т/ζ 760 (М+Н)+ (АРСГ).
Ъ) Дитрифторацетат (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она
Раствор (К)-5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (пример 23, стадия а) (0,127 г) в ТНР (4 мл) обрабатывали раствором тригидрофторида триэтиламина (0,035 мл) в метаноле (1 мл) и полученную смесь оставляли стоять при 20°С в течение 18 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали препаративной ПРЕС (8ш1Нге'|Х1, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали
- 80 018711 досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,085 г.
т/ζ 646 (М+Н)+ (АРШ).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 8.16 (ά, Ί = 36,5 Гц, 1Н), 7.94 (δ, 1Н), 7.45 -7.33 (т, 4Н), 7.13 (ά, Ί = 26,1 Гц, 1Н), 6.99 (ά, Ί = 24,2 Гц, 1Н), 6.54 (ά, Ί = 24,2 Гц, 1Н), 5.38-5.32 (т, 1Н), 4.29 (δ, 2Н), 3.70 (δ, 4Н), 3.64 (δ, 2Н), 3.32-3.24 (т, 3Н), 3.21-3.00 (т, 8Н), 2.08-1.97 (т, 2Н), 1.82-1.68 (т, 2Н), 1.34 (ά, Ί = 25,7 Гц, 6Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 24.
Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-
Карбонат цезия (8,84 г) добавляли к раствору 3-(2-гидроксиэтил)фенола (2,5 г) и 2-бром-1,1диэтоксиэтана (3,74 г) в ΌΜΡ (50 мл) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи, затем оставляли охлаждаться. Смесь вливали в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, затем сушили над безводным сульфатом натрия и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом диэтилового эфира в изогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Выход 3,0 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.21-7.16 (т, 1Н), 6.82-6.72 (т, 3Н), 4.80 (ΐ, Д = 5,3 Гц, 1Н), 3.97 (ά, Д = 5,1 Гц, 2Н), 3.81 (ΐ, Д = 6,5 Гц, 2Н), 3.78-3.69 (т, 2Н), 3.65-3.56 (т, 2Н), 2.80 (ΐ, Д = 6,5 Гц, 2Н), 1.21 (ΐ, Д = 6,9 Гц, 6Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
Ь) 2-(3-(2-Г идроксиэтил)фенокси)ацетальдегид
Концентрированную соляную кислоту (1,5 мл) добавляли к раствору 2-(3-(2,2диэтоксиэтокси)фенил)этанола (пример 24, стадия а) (0,256 г) в 1,4-диоксане (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Затем раствор разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход 0,150 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 9.86 (δ, 1Н), 7.28-7.13 (т, 1Н), 6.92-6.66 (т, 3Н), 4.57 (δ, 2Н), 3.87 (ΐ, Ί =
6,5 Гц, 2Н), 2.86 (ΐ, 1 = 6,5 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
с) (9-(2-(3-(2-Гидроксиэтил)фенокси)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилтиазол4-ил)метанон
Суспензию 2-(3-(2-гидроксиэтил)фенокси)ацетальдегида (пример 24, стадия Ь) (0,143 г) и трифторацетата (2-метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 4, стадия И) (0,314 г) в метаноле (10 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,045 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали в смеси лед-вода, обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,254 г) и перемешивали в течение 3 суток, позволяя ледяной бане прекратить свое действие. Полученный раствор очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 1:15:84 триэтиламин:метанол:дихлорметан, с получением неочищенного продукта (0,243 г). Вторая очистка флэшхроматографией на диоксиде кремния с элюированием смесью 1:5:94 триэтиламин:метанол:дихлорметан дала слегка загрязненное указанное в подзаголовке соединение в виде коричневой смолы. Выход 0,122 г.
т/ζ 446 (М+Н)+ (АРШ).
ά) 2-(3-(2-(4-(2-Метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенил)ацетальдегид
- 81 018711
Раствор (9-(2-(3-(2-гидроксиэтил)фенокси)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2метилтиазол-4-ил)метанона (пример 24, стадия с) (0,152 г) в ОСМ (5 мл) охлаждали в смеси лед-вода, обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,039 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Добавляли периодинан Десса-Мартина (0,221 г) и смесь удаляли из охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Реакцию гасили добавлением насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (5 мл) и полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали рассолом. Добавляли уксусную кислоту (0,1 мл), затем подкисленные экстракты сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневой смолы. Выход 0,118 г.
т/ζ 444 (М+Н)+ (АРП).
е) Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(3 -(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-
4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она он
о
Раствор гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она 2007027134, пример 1, стадия б) (0,105 г) в метаноле (2 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,023 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли раствор 2-(3-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенил)ацетальдегида (пример 24, стадия б) (0,117 г) в метаноле (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а потом охлаждали в смеси лед-вода и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,085 г). Смесь перемешивали во льду в течение 1 ч и затем снова добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,086 г). Смесь перемешивали во льду в течение 1 ч, затем опять добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,169 г) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (0,506 г) и смесь перемешивали в течение ночи, позволяя ей медленно нагреться до комнатной температуры. На следующие сутки смесь снова охлаждали в смеси лед-вода, обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,254 г) и перемешивали в смеси лед-вода в течение 45 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ацетонитрила (3 мл) и воды (1,5 мл) и очищали препаративной НРЬС (8иийге™, Градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и дважды совместно упаривали с ацетонитрилом с получением бесцветного остатка. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,011 г.
т/ζ 654 (М+Н)+ (АРП).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ОМ8О) δ 11.68 (Ьг к, 1Н), 10.22 (Ьг к, 1Н), 8.00 (к, 1Н), 7.29 (ΐ, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 6.96-6.84 (т, 4Н), 6.77 (б, 1 = 8,5 Гц, 1Н), 6.48 (Ьг к, 1Н), 4.93-4.85 (т, 1Н), 4.36-4.27 (т, 2Н), 3.83-3.61 (т, 6Н), 3.60-3.51 (т, 2Н), 3.50-3.42 (т, 2Н), 3.24-3.02 (т, 6Н), 3.02-2.84 (т, 2Н), 2.69 (к, 3Н), 2.15-2.06 (т, 2Н), 1.88-1.67 (т, 2Н). Три обмениваемых протона не наблюдались.
Пример 25. Дитрифторацетат (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-(трифторметил)тиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она
а) Трифторацетат 1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метанона
- 82 018711
Раствор гидрохлорида трет-бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (^11X1 РИагтаТесИ) (0,594 г) и 2-(трифторметил)тиазол-4-карбоновой кислоты (0,4 г) в ΏΜΓ (10 мл) обрабатывали триэтиламином (0,848 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли НАТИ (1,003 г) и смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 40% этилацетата в изогексане, с получением продукта в виде свободного основания. Его растворяли в дихлорметане (40 мл) и обрабатывали трифторуксусной кислотой (10 мл), и затем смесь оставляли стоять при 20°С в течение 1 ч. Добавляли толуол (60 мл), и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,740 г.
т/ζ 336 (М+Н)+ (АРСГ).
Ъ) (9-(3-(2-Гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-(трифторметил)тиазол4-ил)метанон
2-(3-(Бромметил)фенил)этанол (пример 6, стадия а) (0,354 г) добавляли к раствору трифторацетата 1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метанона (пример 25, стадия а) (0,74 г) и триэтиламина (0,689 мл) в ацетонитриле (15 мл), и смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя 1% триэтиламина и 3% метанола в дихлорметане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,640 г.
т/ζ 470 (М+Н)+ (АРСЦ
с) (К)-5 -(1 -(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(3 -((4-(2-(трифторметил)тиазол-4-карбонил)-1 -окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он
Раствор (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метанона (пример 25, стадия Ъ) (0,211 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,035 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,266 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, обрабатывали уксусной кислотой (0,026 мл) и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли к раствору (К)-5-(2-амино-1-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (ШО 2004106333) (0,150 г) и уксусной кислоты (0,026 мл) в метаноле (10 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,143 г) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на
- 83 018711 диоксиде кремния, используя 1% водного аммиака '880' и 8% метанола в дихлорметане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,11 г.
т/ζ 786 (М+Н)+ (АРП).
ά) Дитрифторацетат (К)-8-гидрокси-5 -(1 -гидрокси-2-(3-((4-(2-(трифторметил)тиазол-4-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она
Тригидрофторид триэтиламина (0,030 мл) в метаноле (1 мл) добавляли к раствору (К)-5-(1-(третбутилдиметилсилилокси)-2-(3-((4-(2-(трифторметил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (пример 25, стадия с) (0,11 г) в ТНР (4 мл) и полученный раствор оставляли стоять при 20°С в течение 18 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения (0,075 г).
т/ζ 672 (М+Н)+ (АРП).
‘Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 8.78 (8, 1Н), 8.52 (8, 1Н), 8.18 (ά, I = 49,2 Гц, 1Н), 7.45-7.33 (т, 4Н), 7.14 (ά, I = 21,8 Гц, 1Н), 7.00 (ά, I = 19,8 Гц, 1Н), 6.54 (ά, I = 21,9 Гц, 1Н), 5.39-5.33 (т, 1Н), 4.29 (8, 2Н), 3.75-3.63 (т, 4Н), 3.59 (8, 2Н), 3.28 (ΐ, I = 8,1 Гц, 2Н), 3.21-3.00 (т, 8Н), 2.10-1.97 (т, 2Н), 1.84-1.67 (т, 2Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 26. Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-(трифторметил)тиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
Раствор (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-(трифторметил)тиазол-4-ил)метанона (пример 25, стадия Ь) (0,268 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,044 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,339 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, обрабатывали уксусной кислотой (0,033 мл) и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли к раствору при 0°С гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (^О 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,15 г) и уксусной кислоты (0,033 мл) в метаноле (10 мл). Добавляли цианоборгидрид натрия (0,054 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Большую часть метанола выпаривали при пониженном давлении, а остаток распределяли между ТНР (50 мл), рассолом (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,13 г.
т/ζ 678 (М+Н)+ (АРП).
‘Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 11.27 (8, 1Н), 8.74 (8, 1Н), 8.52 (8, 1Н), 7.45-7.31 (т, 4Н), 6.93 (ά, I = 41,1 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 36,9 Гц, 1Н), 4.97-4.87 (т, 1Н), 4.27 (8, 2Н), 3.74-3.69 (т, 2Н), 3.69-3.64 (т, 2Н), 3.59 (8, 2Н), 3.25 (ΐ, I = 14,5 Гц, 2Н), 3.19-2.99 (т, 8Н), 2.09-1.97 (т, 2Н), 1.84-1.69 (т, 2Н). Четыре обмениваемых протона не наблюдались.
Пример 27. Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(5-метилтиофен-2карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)этиламино)этил)бензо^]тиазол2(3Н)-она
- 84 018711
а) трет-Бутилдиметил(2-(тиофен-3-ил)этокси)силан
трет-Бутилхлордиметилсилан (3,88 г) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(тиофен-3ил)этанола (3,00 г) и 1Н-имидазола (4,78 г) в ЭМР (30 мл), охлажденному в ледяной бане. Через 16 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали водой (3 х 150 мл) и упаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя изогексаном, а затем смесью 1:5 этилацетат:изогексан, собирая указанное в подзаголовке соединение в виде масла. Выход 5,2 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 7.23 (άά, I = 2,9, 4,9 Гц, 1Н), 7.01-6.99 (т, 1Н), 6.97 (άά, I = 1,3, 4,9 Гц, 1Н), 3.80 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н), 2.85 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н), 0.88 (а, 9Н), 0.01 (а, 6Н).
Ь) Смесь 4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегида с 3-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегидом
н-Бутиллитий (1,6М в гексанах, 7 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору третбутилдиметил(2-(тиофен-3-ил)этокси)силана (пример 27, стадия а) (2,210 г) в тетрагидрофуране (60 мл), охлажденному при -78°С. После добавления реакционную смесь перемешивали в ледяной бане в течение 1 ч и затем охлаждали до -78°С. По каплям в течение 5 мин добавляли 1УлУ-диметилформамид (9,00 г) и после дополнительных 10 мин охлаждающую баню удаляли. Через 1 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом и этилацетатный раствор промывали дважды водой, один раз рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 1:20 этилацетат:изогексан дала смесь 4:1 4-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегида и 3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегида (анализ 1Н ЯМР) в виде масла. Выход 1,3 г.
4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегид:
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9.93 (ά, I = 1,2 Гц, 1Н), 7.71 (ά, I = 1,5 Гц, 1Н), 7.52 (а, 1Н), 3.92-3.84 (т, 2Н), 2.91 (ΐ, I = 6,5 Гц, 2Н), 0.92 (а, 9Н), 0.04 (а, 6Н). 3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2карбальдегид.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10.08 (а, 1Н), 7.69 (ά, I = 5,0 Гц, 1Н), 7.09 (ά, I = 5,0 Гц, 1Н), 3.92 - 3.84 (т, 2Н), 3.22 (ΐ, I = 6,5 Гц, 2Н), 0.89 (а, 9н), -0.01 (а, 6н).
с) (9-((4-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанон
Трифторацетат (5-метилтиофен-2-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 9, стадия Ь) (0,230 г) добавляли к перемешиваемому раствору смеси 4:1 4-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегида и 3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегида (пример 27, стадия Ь) (0,20 г) и АсОН (0,033 мл) в Аметил-2-пирролидиноне (3 мл). Через 5 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,35 г). Через 16 ч добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой три раза промывали водой и упаривали в вакууме.
- 85 018711
Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 20:80:5 этилацетат:изогексан:триэтиламин привела к разделению двух изомерных продуктов и получению указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,21 г.
' Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.09 (й, I = 3,8 Гц, 1Н), 6.86 (к, 1Н), 6.75 (к, 1Н), 6.69 (й, I = 3,8 Гц, 1Н), 3.78 (ΐ, I = 6,6 Гц, 2Н), 3.76-3.69 (т, 4Н), 3.64 (к, 2Н), 3.56 (к, 2Н), 2.76 (ΐ, I = 7,1 Гц, 2Н), 2.62-2.54 (т, 2Н), 2.50 (к, 3Н), 2.41-2.32 (т, 2Н), 1.90-1.82 (т, 2Н), 1.63-1.52 (т, 2Н), 0.88 (к, 9Н), 0.01 (к, 6Н).
й) (9-((4-(2-Гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанон
Фторид тетрабутиламмония (1М в тетрагидрофуране, 2 мл) добавляли к раствору (9-((4-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанона (пример 27, стадия с) (0,65 г) в тетрагидрофуране (7 мл). Через 1 ч раствор упаривали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 20:1 этилацетат:триэтиламин дала указанное в подзаголовке соединение в виде смолы. Выход 0,45 г.
'Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.09 (й, I = 3,7 Гц, 1Н), 6.92 (к, 1Н), 6.77 (к, 1Н), 6.69 (йй, I = 1,0, 3,7 Гц, 1Н), 3.83 (ΐ, I = 6,4 Гц, 2Н), 3.76-3.70 (т, 4Н), 3.66 (к, 2Н), 3.56 (к, 2Н), 2.82 (ΐ, I = 6,4 Гц, 2Н), 2.62-2.55 (т, 2н), 2.50 (к, 3Н), 2.43-2.33 (т, 2Н), 1.91-1.82 (т, 2Н), 1.65-1.50 (т, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
е) 2-(5-((4-(5-Метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3ил)ацетальдегид
Периодинан Десса-Мартина (0,35 г) добавляли к перемешиваемому раствору (9-((4-(2гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанона (пример 27, стадия й) (0,19 г) и трифторуксусной кислоты (0,052 мл) в 1)СМ (5 мл). Через 1 ч добавляли этилацетат (30 мл), а затем смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь хорошо встряхивали и разделяли. Этилацетатный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Добавляли уксусную кислоту (0,07 мл), раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме (температура бани примерно 30°С) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,19 г. Использовали непосредственно.
ί) Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)этиламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она
Уксусную кислоту (0,039 г) добавляли к перемешиваемому раствору гидрохлорида (К)-7-(2-амино1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она (νΟ 2007027134, пример 1, стадия й) (0,17 г) и 2(5-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)ацетальдегида (пример 27, стадия е) (0,19 г) в МеОН (10 мл). Через 1 мин добавляли цианоборгидрид натрия (0,10 г). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме до примерно 2 мл, добавляли ТНЕ (20 мл) и раствор промывали смесью рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (2 мл). Органический раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Твердое вещество растворяли в метаноле и очищали препаративной ПРЕС (Зипйге™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали досуха в вакууме. Добавляли ацетонитрил и раствор упаривали в вакууме, и этот процесс повторяли. Добавляли диэтиловый эфир и растирали смолу с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещест
- 86 018711 ва. Выход 0,097 г.
т/ζ 629 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О) δ 11.67 (δ, 1Н), 10.23 (δ, 1Н), 9.82-9.67 (т, 1Н), 8.93-8.67 (т, 2Н), 7.46 (δ, 1Н), 7.25-7.22 (т, 1Н), 7.17 (δ, 1Н), 6.93 (б, I = 8,8 Гц, 1Н), 6.77 (б, I = 8,8 Гц, 1Н), 6.60-6.46 (т, 1Н), 6.51-6.46 (т, 1Н), 4.92-4.86 (т, 1Н), 4.68-4.51 (т, 2Н), 3.74-2.88 (т, 16Н), 2.46 (δ, 3Н), 2.15-2.04 (т, 2Н), 1.69-1.56 (т, 2Н).
Пример 28. Дитрифторацетат (К)-5-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
Раствор 2-(3-фтор-5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 19, стадия с) (0,2 г) в метаноле (3 мл) добавляли к смеси (К)-5-(2амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (ШО 2004106333) (0,23 г) и уксусной кислоты (0,027 мл) в метаноле (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,044 г) и смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 95:5:0,5 до 89:10:1 ОСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в ТНЕ (3 мл), добавляли тригидрофторид триэтиламина (0,11 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли препаративной НРЬС (Зипйге™, Градиент: 550% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,021 г.
т/ζ 636 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О, 90°С) δ 8.15 (б, I = 10,0 Гц, 1Н), 7.90 (δ, 1Н), 7.29-7.17 (т, 3Н), 7.13 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.99 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.55 (б, I = 9,7 Гц, 1Н), 5.37-5.29 (т, 1Н), 4.35-4.19 (т, 2Н), 3.753.59 (т, 6Н), 3.34-2.98 (т, 10Н), 2.67 (δ, 3Н), 2.06-1.93 (т, 2Н), 1.83 1.69 (т, 2Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 29.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(4-фтор-3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
а) 2-(4-Фтор-3-метилфенил)уксусная кислота но
2-(4-Фтор-3-метилфенил)ацетонитрил (1 г) и гидроксид натрия (0,8 г) объединяли в смеси метанола (10 мл) и воды (3 мл). Затем полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в воде (25 мл). Водную фазу промывали эфиром (2 х 25 мл), подкисляли концентрированной соляной кислотой и экстрагировали эфиром (3 х 25 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 1,1 г.
1Н ЯМР (300 МГц, В6-ОМ8О) δ 12.31 (δ, 1Н), 7.20-6.99 (т, 3Н), 3.52 (δ, 2Н), 2.21 (δ, 3Н).
Ь) (9-(2-Фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2ил)метанон
- 87 018711
Пероксид бензоила (0,058 г) добавляли к смеси 2-(4-фтор-3-метилфенил)уксусной кислоты (0,6 г) (иример 29, стадия а) и Ν-бромсукцинимида (0,7 г) в 1)С\1 (10 мл). Полученную смесь кииятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли 1)С\1 (10 мл) и воду (20 мл) и отделяли органическую фазу. Органическую фазу иромывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и уиаривали в вакууме. Остаток иерерастворяли в ТНГ (10 мл) и охлаждали в ледяной бане. По каилям добавляли раствор борана-диметилсульфида (2М в ТНГ, 4,46 мл) и смесь иеремешивали в течение 1 ч. Осторожно добавляли метанол (2 мл) и иосле ирекращения выделения иузырьков растворитель выиаривали в вакууме. Остаток иерерастворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли трифторацетат (5-метилтиофен-2ил)(1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (иример 9, стадия Ь) (0,7 г), а затем триэтиламин (1,49 мл). Полученную смесь иеремешивали в течение ночи и затем концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 99:1:0,1 до 97:3:0,3 [)С\1:метано.1:вод11ый аммиак '880'. Фракции, содержащие иродукт, объединяли и уиаривали с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде иены. Выход 0,46 г.
т/ζ 433 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο) δ 7.22-7.16 (т, 2Н), 7.14-7.07 (т, 1Н), 6.97 (бб, 1 = 10,0, 8,5 Гц, 1Н), 6.80-6.76 (т, 1Н), 3.67-3.57 (т, 6Н), 3.50-3.45 (т, 4Н), 2.70 (ΐ, 1 = 6,8 Гц, 2Н), 2.46 (з, 3Н), 2.41-2.35 (т, 4Н), 1.76-1.67 (т, 2Н), 1.55-1.45 (т, 2Н). Один обмениваемый иротон не наблюдался.
с) Дитрифторацетат (В)-7-(2-(4-фтор-3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
ТГА (0,032 мл) добавляли к раствору (9-(2-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9диазасииро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанона (иример 29, стадия Ь) (0,18 г) в ^СΜ (5 мл) ири 0°С. Смесь иеремешивали в течение 5 мин, затем добавляли иериодинан Десса-Мартина (0,27 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и иеремешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (25 мл) и иолученную смесь интенсивно иеремешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические растворы иромывали рассолом, иодкисляли несколькими каилями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и уиаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,012 мл) и гидрохлорид (В)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (ΨΟ 2007027134, иример 1, стадия б) (0,17 г) и смесь иеремешивали в течение 5 мин, а иотом охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,039 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и иеремешивали в течение ночи. Растворитель выиаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ^СΜ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие иродукт, объединяли, уиаривали в вакууме. Доиолнительную очистку осуществляли иреиаративной НРЬС (8иийге™, Градиент: 5-30% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТГА). Фракции, содержащие иродукт, объединяли, уиаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с иолучением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,11 г.
т/ζ 641 (М+Н)+(АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 7.47-7.35 (т, 2Н), 7.29-7.17 (т, 2Н), 6.93 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 6.82-6.75 (т, 2Н), 4.91 (бб, 1 = 8,1, 5,3 Гц, 1Н), 4.32-4.20 (т, 2Н), 3.74-3.61 (т, 4Н), 3.53 (з, 2Н), 3.28-2.93 (т, 10Н), 2.46 (з, 3Н), 2.05-1.97 (т, 2Н), 1.82-1.74 (т, 2Н). Шесть обмениваемых иротонов не наблюдались.
Пример 30.
Дитрифторацетат (В)-метил-5-(9-(3-(2-(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этиламино)этил)бензил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-4-карбонил)тиофен-2-карбоксилата
- 88 018711
а) трет-Бутил-4-(5-(метоксикарбонил)тиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9карбоксилат
Раствор гидрохлорида трет-бутил-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (Αυ\ί РйагтаТесй) (0,6 г) и тиофен-2,5-дикарбоновой кислоты (1,7 г) в ЭМР (10 мл) обрабатывали триэтиламином (2,75 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли НАТи (1,013 г) и смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, содержащим уксусную кислоту (2 мл), органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 1% уксусной кислоты в этилацетате в качестве растворителя. Этот материал растворяли в ТНР (30 мл), обрабатывали карбонилдиимидазолом (0,332 г) и смесь оставляли стоять при 45°С в течение 1 ч. Добавляли метанол (20 мл) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 40% этилацетата в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,45 г.
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ЭМ8О, 90°С) δ 7.72 (д, I = 3,8 Гц, 1Н), 7.40 (д, I = 3,8 Гц, 1Н), 3.85 (8, 3Н), 3.72-3.68 (т, 2Н), 3.63-3.59 (т, 2Н), 3.58-3.51 (т, 2Н), 3.49 (8, 2Н), 3.12-3.04 (т, 2Н), 1.77-1.70 (т, 2Н), 1.46-1.40 (т, 2Н), 1.39 (8, 9Н).
Ъ) Трифторацетат метил-5-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбонил)тиофен-2-карбоксилата
Трифторуксусную кислоту (10 мл) добавляли к раствору трет-бутил-4-(5(метоксикарбонил)тиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (пример 30, стадия а) (0,45 г) в дихлорметане (40 мл) и полученную смесь оставляли стоять при 20°С в течение 1 ч. Добавляли толуол (50 мл) и растворители удаляли при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,46 г.
т/ζ 325 (М+Н)+ (АРП).
с) Метил-5-(9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбонил)тиофен-2карбоксилат
Раствор трифторацетата метил-5-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбонил)тиофен-2карбоксилата (пример 30, стадия Ъ) (0,46 г) и 2-(3-(бромметил)фенил)этанола (пример 6, стадия а) (0,226 г) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали триэтиламином (0,44 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 1% триэтиламина и 3% метанола в дихлорметане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,41 г.
т/ζ 459 (М+Н)+ (АРП).
д) Дитрифторацетат (к)-метил-5-(9-(3-(2-(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3дигидробензо[д]тиазол-7-ил)этиламино)этил)бензил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбонил)ти- 89 018711 офен-2-карбоксилата
Раствор метил-5-(9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбонил)тиофен-2-карбоксилата (пример 30, стадия с) (0,262 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,044 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,339 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, обрабатывали уксусной кислотой (0,033 мл) и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли к раствору при 0°С гидрохлорида (К)-7(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она 2007027134, пример 1, стадия б) (0,15 г) и уксусной кислоты (0,033 мл) в метаноле (10 мл). Добавляли цианоборгидрид натрия (0,054 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Большую часть метанола выпаривали при пониженном давлении, а остаток распределяли между ТНР (50 мл), рассолом (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали препаративной ПРЕС (8ипйгс™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,175 г.
т/ζ 667 (М+Н)+ (АРП).
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ПМ8О, 90°С) δ 11.27 (к, 1Н), 7.72 (б, I = 3,8 Гц, 1Н), 7.44-7.33 (т, 5Н), 6.93 (б, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.95-4.89 (т, 1Н), 4.30 (к, 2Н), 3.85 (к, 3Н), 3.74-3.69 (т, 2Н), 3.663.61 (т, 2Н), 3.53 (к, 2Н), 3.28-2.98 (т, 10Н), 2.09-1.99 (т, 2Н), 1.77 (к, 2Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 31.
Дитрифторацетат (К)-метил-5-(9-(3-(2-(2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)этил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбонил)тиофен-2-карбоксилата
а) (К)-Метил-5-(9-(3-(2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)этил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбонил)тиофен-2-карбоксилат
Раствор метил-5-(9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбонил)тиофен-2-карбоксилата (пример 30, стадия с) (0,137 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,023 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,178 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, обрабатывали уксусной кислотой (0,017 мл) и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением неочищенного промежуточного альдегида (0,13 г). Альдегид растворяли в
- 90 018711 метаноле (2 мл) и добавляли к раствору (К)-5-(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-она (ШО 2004106333) (0,10 г) и уксусной кислоты (0,017 мл) в метаноле (10 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,095 г), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 1% водного аммиака '880' и 9% метанола в дихлорметане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,108 г.
т/ζ 775 (М+Н)+ (АРП).
Ь) Дитрифторацетат (К)-метил-5-(9-(3-(2-(2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)этил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбонил)тиофен-2-карбоксилата он
(К)-Метил-5-(9-(3-(2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этиламино)этил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбонил)тиофен-2-карбоксилат (пример 31, стадия а) (0,108 г) в ТНР (4 мл) обрабатывали тригидрофторидом триэтиламина (0,029 мл) в метаноле (1 мл) и раствор оставляли стоять при 20°С в течение 18 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (8ипПге™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,055 г.
т/ζ 661(Μ+Н)+(АРСI).
2Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 8.18 (ά, I = 9,7 Гц, 1Н), 7.72 (ά, I = 3,8 Гц, 1Н), 7.45-7.32 (ш, 5Н), 7.14 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 7.00 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.54 (ά, I = 9,7 Гц, 1н), 5.40-5.34 (т, 1Н), 4.30 (з, 2Н), 3.85 (з, 3Н), 3.75-3.70 (т, 2Н), 3.66-3.61 (т, 2Н), 3.53 (з, 2Н), 3.29 (ΐ, I = 8,1 Гц, 2Н), 3.22-3.01 (т, 8Н), 2.10-1.99 (т, 2Н), 1.78 (з, 2Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 32.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3,4-дифтор-5-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо 4]тиазол-2(3Н)-она
а) 2-(3,4-Дифторфенил)этанол
Р
Раствор борана-диметилсульфида (2М в ТНР, 18,30 мл) осторожно добавляли к раствору 2-(3,4дифторфенил)уксусной кислоты (2,1 г) в ТНР (20 мл) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и по каплям добавляли метанол (5 мл). Реакционную смесь перемешивали до прекращения выделения пузырьков и в вакууме выпаривали растворитель. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от изогексана до 4:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 1,92 г.
2Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7.14-7.00 (т, 2Н), 6.98-6.90 (т, 1Н), 3.85 (ΐ, I = 6,4 Гц, 2Н), 2.82 (ΐ, I = 6,4 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
Ь) 2,3-Дифтор-5-(2-гидроксиэтил)бензальдегид
- 91 018711
ρ
2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (6,15 мл) добавляли к раствору н-бутиллития в гексанах (1,6М, 22,8 мл) при -70°С. По каплям добавляли раствор 2-(3,4-дифторфенил)этанола (пример 32, стадия а) (1,92 г) в ТНР (25 мл). Добавляли ТНР (25 мл) и смесь перемешивали при -70°С в течение 6 ч. Затем добавляли ΏΜΡ (4,7 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С. Затем смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 70 ч. Добавляли водный раствор НС1 (2М, 10 мл), а затем этилацетат (20 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 4:1 до 2:1 изогексан:диэтиловый эфир. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 1,9 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1·,) δ 10.33 (δ, 1Н), 7.54-7.47 (т, 1Н), 7.39-7.32 (т, 1Н), 3.92-3.86 (т, 2Н), 2.88 (ΐ, I = 6,3 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
с) (9-(2,3-Дифтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанон
Трифторацетат (5-метилтиофен-2-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 9, стадия Ь) (0,53 г) добавляли к раствору 2,3-дифтор-5-(2-гидроксиэтил)бензальдегида (пример 32, стадия Ь) (0,25 г) и уксусной кислоты (0,08 мл) в метаноле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,13 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 99:1:0,1 до 97:3:0,3 ^СΜ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,08 г.
т/ζ 451(Μ+Н)+(АРСI).
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 7.18 (ά, I = 3,6 Гц, 1Н), 7.14-7.06 (т, 1Н), 7.04-6.99 (т, 1Н), 6.80-6.77 (т, 1Н), 4.34-4.29 (т, 1Н), 3.68-3.57 (т, 6Н), 3.53-3.46 (т, 4Н), 2.70 (ΐ, I = 6,7 Гц, 2Н), 2.47-2.34 (т, 7Н), 1.77-1.67 (т, 2Н), 1.55-1.45 (т, 2Н).
ά) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3,4-дифтор-5-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)она
ТРА (0,013 мл) добавляли к раствору (9-(2,3-дифтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанона (пример 32, стадия с) (0,077 г) в ОСИ (2 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,11 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (1 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл) и этилацетата (5 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом, подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,005 мл) и гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (ΑΟ 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,045 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин, а потом охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,016 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ^СΜ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществ
- 92 018711 ляли препаративной НРЬС (8υηίϊΐΌ™, Градиент: 5-30% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и остаток растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,052 г.
т/ζ 659 (М+Н)+ (АРСЦ 2Н ЯМР (400 МГц, Π6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 11.27 (8, 1Н), 7.46-7.37 (т, 1Н), 7.28-7.23 (т, 1Н), 7.20 (ά, I = 3,6 Гц, 1Н), 6.93 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.81-6.74 (т, 2Н), 4.91 (άά, I = 8,1, 5,0 Гц, 1Н), 4.28-4.19 (т, 2Н), 3.743.62 (т, 4Н), 3.53 (8, 2Н), 3.25 (ί, I = 7,9 Гц, 2Н), 3.15-2.95 (т, 8Н), 2.46 (8, 3Н), 2.01-1.93 (т, 2Н), 1.80-1.67 (т, 2Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 33. Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((8-(5-метилтиофен-2-карбонил)-5окса-2,8-диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) 1-Бензгидрилазетидин-3-он
Триэтиламин (24,7 мл) добавляли к раствору 1-бензгидрилазетидин-3-ола (5 г) в ΏΜ8Ο (25 мл). По каплям добавляли раствор пиридинового триоксида серы (18 г) в ΏΜ8Ο (65 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение 90 мин. Смесь выливали на лед/в воду и дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества три раза промывали рассолом, а потом сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя 2% триэтиламина в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 2,9 г.
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.50-7.46 (т, 4Н), 7.30 (ί, I = 11,4 Гц, 4Н), 7.24-7.19 (т, 2Н), 4.59 (8, 1Н), 4.00 (8, 4Н).
Ъ) 1 -Бензгидрил-3-(триметилсилилокси)азетидин-3-карбонитрил
Цианид тетрабутиламмония (0,283 г) в дихлорметане (50 мл) по каплям в течение 15 мин добавляли к перемешиваемому раствору 1-бензгидрилазетидин-3-она (пример 33, стадия а) (2,5 г) и триметилсилилцианида (2,82 мл) в дихлорметане (50 мл) при 20°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 3,5 г. Использовали непосредственно без очистки.
с) 3-(Аминометил)-1-бензгидрилазетидин-3-ол
Раствор 1-бензгидрил-3-(триметилсилилокси)азетидин-3-карбонитрила (пример 33, стадия Ъ) (3,5 г) в ТНР (50 мл) обрабатывали комплексом боран-метилсульфид (2М в ТНР, 20,8 мл) и полученную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно гасили метанолом (50 мл) с последующей обработкой этилендиамином (2,81 мл). Эту смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч, а затем при 55°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (1Μ в ТНР, 15,6 мл), затем перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия,
- 93 018711 фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 6 до 7% метанола в дихлорметане с 1% триэтиламина. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 1,95 г.
т/ζ 269 (М+Н)+ (АРСЦ.
ά) Ы-((1-Бензгидрил-3-гидроксиазетидин-3-ил)метил)-2-хлорацетамид
Хлорацетилхлорид (0,846 мл) по каплям в течение 30 мин добавляли к интенсивно перемешиваемой смеси 3-(аминометил)-1-бензгидрилазетидин-3-ола (пример 33, стадия с) (2,1 г) в этилацетате (100 мл) и карбоната калия (3,03 г) в воде (100 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин при 0°С и затем экстрагировали этилацетатом, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 2,6 г.
т/ζ 345 (М+Н)+ (АРО).
е) 2-Бензгидрил-5-окса-2,8-диазаспиро[3.5]нонан-7-он
н
Ы-((1-Бензгидрил-3-гидроксиазетидин-3-ил)метил)-2-хлорацетамид (пример 33, стадия ά) (2,6 г) в ТНБ (50 мл) по каплям в течение 90 мин добавляли к интенсивно перемешиваемому раствору при 75°С трет-бутоксида калия (1М в трет-бутаноле, 15,08 мл) и ТНБ (150 мл) в атмосфере азота. После завершения добавления смесь перемешивали при 75°С в течение 10 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении удаляли растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 2,05 г.
т/ζ 309 (М+Н)+ (АРСЦ.
ί) 2-Бензгидрил-5-окса-2,8-диазаспиро[3.5]нонан
н
Комплекс боран-метилсульфид (2М в ТНБ, 10,7 мл) добавляли к раствору 2-бензгидрил-5-окса-2,8-
мешивали при 70°С в атмосфере азота в течение 50 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали по каплям метанолом (40 мл), а затем Ы1,Ы2-диметилэтан-1,2-диамином (3,43 г). Смесь нагревали при 70°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя 1% триэтиламина и 5% метанола в дихлорметане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 1,35 г.
т/ζ 295 (М+Н)+ (АРСI).
д) (2-Бензгидрил-5-окса-2,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанон
НАТО (2,267 г) одной порцией добавляли к раствору 5-метилтиофен-2-карбоновой кислоты (0,652
г) и 2-бензгидрил-5-окса-2,8-диазаспиро[3.5]нонана (пример 33, стадия ί) (1,35 г) и триэтиламина (1,917
- 94 018711 мл) в ОМЕ (20 мл) при 0°С. Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, а потом сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 0,4 до 5% метанола в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 1,5 г.
т/ζ 419(М+Н)+(АРО).
К) Гидрохлорид (5-метилтиофен-2-ил)(5-окса-2,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ил)метанона
1-Хлорэтил-хлорформиат (0,508 мл) по каплям добавляли к раствору (2-бензгидрил-5-окса-2,8диазаспиро[3.5]нонан-8-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанона (пример 33, стадия д) (1,5 г) в ацетонитриле (30 мл) при 0°С. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч в атмосфере азота. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (50 мл). Этот раствор кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растирали с этилацетатом (40 мл), а затем с ацетонитрилом (7 мл) с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,29 г.
т/ζ 253 (М+Н)+ (АРП).
ΐ) (2-(3-(2-Гидроксиэтил)бензил)-5-окса-2,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанон
2-(3-(Бромметил)фенил)этанол (пример 6, стадия а) (0,281 г) добавляли к раствору гидрохлорида (5метилтиофен-2-ил)(5-окса-2,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ил)метанона (пример 33, стадия К) (0,29 г) и триэтиламина (0,42 мл) в ацетонитриле (15 мл) при 20°С и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при 20°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 3% метанола в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,32 г.
т/ζ 387 (М+Н)+ (АРП).
Й Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((8-(5-метилтиофен-2-карбонил)-5-окса-2,8диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
Раствор (2-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-5-окса-2,8-диазаспиро[3.5]нонан-8-ил)(5-метилтиофен-2ил)метанона (пример 33, стадия ΐ) (0,16 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,032 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,246 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, обрабатывали уксусной кислотой (0,024 мл) и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли к раствору при 0°С гидрохлорида (В)-7-(2амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,15 г) и уксусной кислоты (0,024 мл) в метаноле (10 мл). Добавляли цианоборгидрид натрия (0,039 г) и смесь
- 95 018711 перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Большую часть метанола выпаривали при пониженном давлении, а остаток распределяли между ТНР (50 мл), рассолом (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,13 г.
т/ζ 595 (М+Н)+ (АРШ).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 11.26 (δ, 1Н), 7.42-7.29 (т, 4Н), 7.24 (ά, I = 3,6 Гц, 1Н), 6.93 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.82-6.75 (т, 2Н), 4.95-4.88 (т, 1Н), 4.36 (δ, 2Н), 4.09-3.97 (т, 4Н), 3.87 (δ, 2Н), 3.73-3.69 (т, 2Н), 3.66-3.62 (т, 2Н), 3.24 (ΐ, I = 8,1 Гц, 2Н), 3.15-2.97 (т, 4Н), 2.46 (δ, 3Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 34.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2,6-дифтор-3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) (9-(2,4-Дифтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанон
Дибензоилпероксид (0,03 г) добавляли к смеси ΝΒ8 (0,53 г) и 2-(2,6-дифтор-3метилфенил)уксусной кислоты (0,5 г) в ΙΧ'Μ (10 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Добавляли ΙΧ'Μ (10 мл) и воду (20 мл) и органическую фазу отделяли. Органическую фазу промывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток перерастворяли в ТНР (10 мл) и охлаждали в ледяной бане. По каплям добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид (2М в ТНР, 4 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Осторожно по каплям добавляли метанол (2 мл) и после прекращения выделения пузырьков растворитель выпаривали. Остаток перерастворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли трифторацетат (5-метилтиофен-2-ил)(1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 9, стадия Ь) (0,8 г), а затем триэтиламин (1,12 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, упаривали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 99:1:0,1 до 97:3:0,3 ^СΜ:метанол:водный аммиак '880', с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной пены. Выход 0,37 г.
т/ζ 451^+^^0).
Ь) 2-(2,6-Дифтор-3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегид
ТРА (0,05 мл) добавляли к раствору (9-(2,4-дифтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанона (пример 34, стадия а) (0,27 г) в ΙΧ'Μ (5 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли периодинан ДессаМартина (0,38 г) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (5 мл), насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетат (20 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход 0,27 г.
т/ζ 449 (М+Н)+ (АРШ).
с) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2,6-дифтор-3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
- 96 018711
Раствор 2-(2,6-дифтор-3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 34, стадия Ъ) (0,135 г) в метаноле (3 мл) добавляли к смеси гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,11 г) и уксусной кислоты (0,015 мл) в метаноле (0,5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,025 г) и смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 95:5:0,5 до 89:10:1 ^СΜ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и очищали препаративной НРЬС ДинГле'™, Градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,1 г.
т/ζ 659 (М+Н)+ (АРСЦ
Ή ЯМР (400 МГц, Π6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 11.27 (8, 1Н), 7.64-7.50 (т, 1Н), 7.26-7.12 (т, 2Н), 6.93 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.84-6.69 (т, 2Н), 4.91 (άά, I = 8,5, 4,9 Гц, 1Н), 4.30 (8, 2Н), 3.77-3.47 (т, 6Н), 3.29-2.99 (т, 10Н), 2.46 (8, 3Н), 2.10-1.90 (т, 2Н), 1.88-1.68 (т, 2Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 35.
Дитрифторацетат (К)-5-(2-(2,6-дифтор-3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
Раствор 2-(2,6-дифтор-3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 34, стадия Ъ) (0,135 г) в метаноле (3 мл) добавляли к смеси (К)-5(2-амнпо-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (ШО 2004106333) (0,12 г) и уксусной кислоты (0,017 мл) в метаноле (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,028 г) и смесь оставляли нагреваться до КТ, и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 95:5:0,5 до 89:10:1 ВСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали, и остаток растворяли в ТНЕ (3 мл), добавляли тригидрофторид триэтиламина (0,074 мл), и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали препаративной НРГС (δυηίΐΐΌ™, Градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,12 г.
т/ζ 653 (М+Н)+ (АРСЦ
Ή ЯМР (400 МГц, ^6-^Μ8Ο, 90°С) δ 8.18 (ά, I = 9,7 Гц, 1Н), 7.64-7.51 (т, 1Н), 7.22-7.10 (т, 3Н), 7.00 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.80 (ά, I = 3,3 Гц, 1Н), 6.54 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 5.36 (άά, I = 8,7, 4,1 Гц, 1Н), 4.34 (8, 2Н), 3.76-3.46 (т, 6Н), 3.33-3.03 (т, 10Н), 2.46 (8, 3Н), 2.09-1.95 (т, 2Н), 1.87-1.66 (т, 2Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 36.
Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)этиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
- 97 018711
а) (9-((4-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
Трифторацетат (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 22, стадия Ь) (0,50 г) добавляли к перемешиваемому раствору смеси 4:1 4-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегида и 3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегида (пример 27, стадия Ь) (0,40 г) и АсОН (0,085 мл) в \-метил-2-пирролидиноне (6 мл). Через 5 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,48 г). Через 16 ч добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой три раза промывали водой и упаривали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 20:80:5 этилацетат:изогексан:триэтиламин привела к разделению двух изомерных продуктов и получению указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,27 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.81 (а, 1Н), 6.86 (а, 1Н), 6.75 (а, 1Н), 3.99-3.91 (т, 1Н), 3.88-3.82 (т, 1Н), 3.81-3.72 (т, 5Н), 3.69-3.58 (т, 3Н), 3.37-3.25 (т, 1Н), 2.76 (ΐ, I = 7,1 Гц, 2Н), 2.59-2.44 (т, 3Н), 2.412.29 (т, 1Н), 1.89-1.81 (т, 2Н), 1.78-1.67 (т, 1Н), 1.56-1.50 (т, 1Н), 1.46-1.34 (т, 6Н), 0.87 (а, 9Н), 0.00 (а, 6Н).
Ь) (9-((4-(2-Гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
Фторид тетрабутиламмония (1М в тетрагидрофуране, 2 мл) добавляли к раствору (9-((4-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 36, стадия а) (0,27 г) в тетрагидрофуране (4 мл). Через 1 ч раствор упаривали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 20:1 этилацетат:триэтиламин дала указанное в подзаголовке соединение в виде смолы. Выход 0,18 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.81 (а, 1Н), 6.91 (а, 1Н), 6.77 (а, 1Н), 4.00-3.90 (т, 1Н), 3.87-3.80 (т, 3Н), 3.79-3.72 (т, 3Н), 3.71-3.60 (т, 3Н), 3.36-3.25 (т, 1Н), 2.82 (ΐ, I = 6,6 Гц, 3Н), 2.61-2.42 (т, 3Н), 2.422.30 (т, 1Н), 1.90-1.82 (т, 2Н), 1.78-1.67 (т, 1Н), 1.67-1.58 (т, 1Н), 1.44-1.36 (т, 6Н).
с) 2-(5-((4-(2-Изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-
3-ил)ацетальдегид
Периодинан Десса-Мартина (0,25 г) добавляли к перемешиваемому раствору (9-((4-(2гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 36, стадия Ь) (0,17 г) и трифторуксусной кислоты (0,07 мл) в ОСМ (5 мл). Через 1 ч добавляли этилацетат (30 мл), а затем смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь хорошо встряхивали и разделяли. Этилацетатный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Добавляли уксусную кислоту (0,07 мл), раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме (температура бани примерно 30°С) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,19 г. Использовали непосредственно.
ά) Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2-(2-(5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)этиламино)этил)бензода]тиазол-2(3Н)-она
- 98 018711
к перемешиваемому раствору гидрохлорида (К)-7-(2Уксусную кислоту (0,037 мл) добавляли амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (^О 2007027134, пример 1, стадия б) (0,170
г) и 2-(5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3ил)ацетальдегида (пример 36, стадия с) (0,170 г) в метаноле (8 мл). Через 1 мин добавляли цианоборгидрид натрия (0,08 г). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме до примерно 2 мл, добавляли ТНР (20 мл) и раствор промывали смесью рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (2 мл). Органический раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Твердое вещество растворяли в метаноле и очищали препаративной НРЬС (8иийгетм, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и упаривали досуха. Растирание с диэтиловым эфиром дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход 0,026 г.
т/ζ 658 (М+Н)+ (АРП).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-0М8О) δ 11.67 (к, 1Н), 10.24 (к, 1Н), 10.09-9.78 (т, 1Н), 8.91-8.68 (т, 2Н), 8.03 (к, 1Н), 7.46 (к, 1Н), 7.17 (к, 1Н), 6.93 (б, I = 8,9 Гц, 1Н), 6.77 (б, I = 8,9 Гц, 1Н), 6.51-6.46 (т, 1Н), 4.93-4.85 (т, 1Н), 4.67-4.51 (т, 2Н), 3.85-2.88 (т, 17Н), 2.14-2.05 (т, 2Н), 1.82-1.58 (т, 2Н), 1.34 (б, I = 6,8 Гц, 6Н).
Пример 37.
Дитрифторацетат (К)-5-(2-(3-((2,2-дифтор-4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
a) трет-Бутил-4-((2-бром-2,2-дифторацетамидо)метил)-4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат о ,—у он оч г
Раствор трет-бутил-4-(аминометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1,702 г) в ОМИ’ (20 мл) при 20°С обрабатывали этил-2-бром-2,2-дифторацетатом (1,5 г) и смесь перемешивали в течение 90 мин при 20°С в атмосфере азота. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 2,5 г.
т/ζ 385/387 (М-Н)- (АРСГ).
b) трет-Бутил-2,2-дифтор-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат
Раствор трет-бутил-4-((2-бром-2,2-дифторацетамидо)метил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (пример 37, стадия а) (3,2 г) в ТНР (40 мл) по каплям в течение 15 мин добавляли к перемешиваемому раствору трет-бутоксида калия (Ш в трет-бутаноле, 16,53 мл) и ТНР (60 мл) при 70°С в атмосфере азота. В конце добавления смесь нагревали в течение дополнительных 10 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 30% изогексана в этилацетате. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,55 г.
- 99 018711 т/ζ 305 (М-Н)- (АРСГ).
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О) δ 8.98 (8, 1Н), 3.74 (д, I = 13,3 Гц, 2Н), 3.43 (д, I = 2,8 Гц, 2Н), 3.05 (8, 2Н), 1.81-1.73 (т, 2Н), 1.70-1.61 (т, 2Н), 1.40 (8, 9Н).
с) трет-Бутил-2,2-дифтор-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат
Комплекс боран-метилсульфид (2М в ТНР, 2,69 мл) по каплям добавляли к раствору трет-бутил-2,2дифтор-3-оксо-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (пример 37, стадия Ъ) (0,55 г) в ТНР (15 мл). Реакционную смесь нагревали при 55°С в атмосфере азота в течение 25 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь гасили осторожным добавлением по каплям метанола (5 мл). Затем добавляли Ы1,Ы2-диметилэтан-1,2-диамин (0,633 г) и смесь нагревали при 70°С в течение 40 мин. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 4% метанола в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,32 г. Использовали непосредственно.
д) трет-Бутил-2,2-дифтор-4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9карбоксилат
НАТИ (0,541 г) одной порцией добавляли к перемешиваемому раствору при 0°С трет-бутил-2,2дифтор-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (пример 37, стадия с) (0,32 г) и 5метилтиофен-2-карбоновой кислоты (0,171 г) и триэтиламина (0,458 мл) в ОМЕ (20 мл). Затем смесь перемешивали при 20°С в течение 7 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 0,5 до 5% метанола в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,4 г.
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О, 90°С) δ 7.29 (д, I = 3,6 Гц, 1Н), 6.84 (дд, I = 3,6, 1,0 Гц, 1Н), 4.08 (ΐ, I = 8,8 Гц, 2Н), 3.79 (8, 2Н), 3.65-3.58 (т, 2Н), 3.21-3.11 (т, 2Н), 1.81-1.73 (т, 2Н), 1.66-1.56 (т, 2Н), 1.39 (8, 9Н) + 3Н (метальные) не наблюдались (под растворителем).
е) Трифторацетат (2,2-дифтор-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2ил)метанона
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил-2,2-дифтор-4-(5-метилтиофен-2карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (пример 37, стадия д) (0,4 г) в дихлорметане (20 мл) при 20°С. Раствор оставляли стоять при 20°С в течение 25 мин. Добавляли толуол (40 мл) и при пониженном давлении удаляли растворители. Остаток дважды до конца упаривали с ацетонитрилом. Полученную смолу растирали с эфиром с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,39 г.
т/ζ 317(М+Н)+(АРС!).
1Н ЯМР (400 МГц, 1)6-1)М8О. 90°С) δ 8.53 (8, 2Н), 7.31 (д, I = 3,8 Гц, 1Н), 6.88-6.85 (т, 1Н), 4.14 (ΐ, I = 8,8 Гц, 2Н), 3.84 (8, 2Н), 3.27-3.21 (т, 2Н), 3.13-3.04 (т, 2Н), 2.05-1.98 (т, 2Н), 1.91-1.81 (т, 2Н). Метильные протоны не наблюдались (под растворителем).
ί) (2,2-Дифтор-9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанон
- 100 018711
2-(3-(Бромметил)фенил)этанол (пример 6, стадия а) (0,095 г) добавляли к раствору трифторацетата (2,2-дифтор-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанона (пример 37, стадия е) (0,19 г) и триэтиламина (0,185 мл) в ацетонитриле (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 2,5% метанола в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,188 г.
т/ζ 451(М+Н)+(АРС[).
д) (К)-5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(3-((2,2-дифтор-4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он
Раствор (2,2-дифтор-9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5метилтиофен-2-ил)метанона (пример 37, стадия ί) (0,188 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,032 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,248 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, обрабатывали уксусной кислотой (0,024 мл) и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток растворяли в метаноле (2 мл) и добавляли к раствору (К)-5-(2-амино-1 -(третбутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (^О 2004106333) (0,14 г) и уксусной кислоты (0,024 мл) в метаноле (10 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,133 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 1% водного аммиака '880' и 8% метанола в дихлорметане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,114 г.
т/ζ 767 (М+Н)+ (АРП).
И) Дитрифторацетат (К)-5-(2-(3-((2,2-дифтор-4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
Тригидрофторид триэтиламина (0,03 мл) в метаноле (1 мл) добавляли к раствору (К)-5-(1-(третбутилдиметилсилилокси)-2-(3-((2,2-дифтор-4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (пример 37, стадия д) (0,114 г) в ТНР (4 мл) и полученный раствор оставляли стоять при 20°С в течение 18 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении, неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (8ипйгс™, Градиент: 1040% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,080 г.
т/ζ 653 (М+Н)+ (АРП).
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О, 90°С) δ 8.16 (б, I = 9,7 Гц, 1Н), 7.46-7.26 (т, 5Н), 7.14 (б, I = 8,2 Гц,
- 101 018711
1Н), 6.99 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.86-6.83 (т, 1Н), 6.57-6.52 (т, 1Н), 5.37-5.31 (т, 1Н), 4.25 (δ, 2Н), 4.13 (ΐ, I = 8,8 Гц, 2Н), 3.82 (δ, 2Н), 3.30-2.99 (т, 10Н), 2.10-1.88 (т, 4Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались. Метальные протоны не наблюдались (под растворителем).
Пример 38.
Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенокси)этиламино)-этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) (3-(2,2-Диэтоксиэтокси)фенил)метанол
Карбонат цезия (7,87 г) добавляли к раствору 3-(гидроксиметил)фенола (2,5 г) и 2-бром-1,1диэтоксиэтана (3,97 г) в БМБ (40 мл) и полученную смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 30% этилацетата в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 1,9 г.
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О) δ 7.21 (ΐ, I = 7,9 Гц, 1Н), 6.91-6.86 (т, 2Н), 6.82-6.78 (т, 1Н), 5.14 (ΐ, I = 5,9 Гц, 1Н), 4.79 (ΐ, I = 5,1 Гц, 1Н), 4.46 (ά, I = 5,9 Гц, 2Н), 3.93 (ά, I = 5,1 Гц, 2Н), 3.71-3.63 (т, 2Н), 3.61-3.52 (т, 2Н), 1.14 (ΐ, I = 7,0 Гц, 6Н).
Ь) (9-(3-(2,2-Диэтоксиэтокси)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2ил)метанон
Метансульфонилхлорид (0,1 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору при 0°С (3(2,2-диэтоксиэтокси)фенил)метанола (пример 38, стадия а) (0,307 г) и триэтиламина (0,178 мл) в дихлорметане (30 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь промывали водой и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток растворяли в ацетонитриле (30 мл) и обрабатывали триэтиламином (1 мл), а затем трифторацетатом (5-метилтиофен-2-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 9, стадия Ь) (0,42 г). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 3% метанола в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,45 г.
т/ζ 503 (М+Н)+ (АРШ).
с) 2-(3-((4-(5-Метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенокси)ацетальдегид
Раствор (9-(3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен2-ил)метанона (пример 38, стадия Ь) (0,45 г) в смеси уксусной кислоты (25 мл) и воды (25 мл) нагревали при 65°С в атмосфере азота в течение 16 ч. Большую часть растворителей удаляли при пониженном давлении, а остаток распределяли между этилацетатом и избыточным насыщенным раствором бикарбоната
- 102 018711 натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали, добавляли уксусную кислоту (0,051 мл) и при пониженном давлении удаляли растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,38 г. Использовали непосредственно.
й) Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенокси)этиламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она
Цианоборгидрид натрия (0,084 г) добавляли к перемешиваемому раствору при 20°С гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она (νΟ 2007027134, пример 1, стадия й) (0,303 г) и 2-(3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенокси)ацетальдегида (пример 38, стадия с) (0,38 г) и уксусной кислоты (0,051 мл) в метаноле (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 5 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении до объема 3 мл и затем распределяли между этилацетатом (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 мл). Затем водную смесь обрабатывали твердым хлоридом натрия с получением насыщенного раствора, который экстрагировали ТНЕ (20 мл). ТНЕ-слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 1040% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,1 г.
т/ζ 639 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, ^6-^М8Ο, 90°С) δ 11.28 (к, 1Н), 7.43-7.36 (т, 1Н), 7.21 (к, 1Н), 7.14 (к, 2Н), 7.07 (й, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.95 (й, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.82-6.76 (т, 2Н), 5.00-4.91 (т, 1Н), 4.36-4.28 (т, 4Н), 3.73-3.69 (т, 2Н), 3.68-3.63 (т, 2Н), 3.54 (к, 2Н), 3.45 (к, 2Н), 3.25-3.04 (т, 6Н), 2.46 (к, 3Н), 2.09-1.98 (т, 2Н), 1.871.72 (т, 2Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 39.
Дитрифторацетат 7-((1Н)-2-(2-фтор-2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)этиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она
а) Этил-2-(3-бромфенил)-2-фторацетат
Р
Раствор этил-2-(3-бромфенил)ацетата (1,00 г) и трет-бутилдиметилхлорсилана (0,749 г) в ТНЕ (4 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота и обрабатывали бис(триметилсилил)амидом лития (1М в ТНЕ, 4,6 мл), добавляемым по каплям в течение 10 мин. Раствор перемешивали при -78°С в течение 5 мин, затем удаляли из охлаждающей бани и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 30 мин. Раствор концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в изогексане и фильтровали для удаления выпавшего в осадок хлорида лития. Фильтрат концентрировали в вакууме, получая масло (1,49 г), которое растворяли в ацетонитриле (2 мл) и по каплям добавляли к перемешиваемой суспензии фторирующего реагента 8е1ес1йиог™ (1,93 г) в ацетонитриле (17 мл) при комнатной температуре, завершая добавление ацетонитрилом (3 х 1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем концентрировали на диоксиде кремния и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 10% диэтилового эфира в изогексане, с получением загрязненного исходным материалом соединения, указанного в подзаголовке, в виде бесцветного масла. Выход 0,884 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.63 (к, 1Н), 7.53 (й, I = 7,9 Гц, 1Н), 7.28 (ΐ, I = 8,0 Гц, 2Н), 5.73 (й, I = 47,7 Гц, 1Н), 4.33-4.19 (т, 2Н), 1.28 (ΐ, I = 7,1 Гц, 3н).
Ь) 2-(3-Бромфенил)-2-фторэтанол
- 103 018711
г
Алюмогидрид лития (1М в ТНР, 13,0 мл) порциями в течение 7 мин добавляли к раствору этил-2-(3бромфенил)-2-фторацетата (пример 39, стадия а) (2,94 г) в ТНР (35 мл), предварительно охлажденному в смеси лед-вода. Полученную смесь перемешивали в смеси лед-вода в течение 30 мин, затем гасили осторожным добавлением метанола (5 мл), добавляемого порциями в течение 30 мин. Смесь вливали в 2молярную водную НС1 и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 25% диэтилового эфира в изогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 1,39 г.
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.53-7.46 (т, 2Н), 7.30-7.24 (т, 2Н), 5.53 (άάά, I = 48,2, 7,2, 3,3 Гц, 1Н), 3.97-3.77 (т, 2Н), 1.95 (άά, I = 8,2, 5,1 Гц, 1Н).
с) (2-(3-Бромфенил)-2-фторэтокси)(трет-бутил)диметилсилан
Раствор 2-(3-бромфенил)-2-фторэтанола (пример 39, стадия Ь) (1,38 г) и имидазола (1,29 г) в ΩΜΗ (14 мл) охлаждали в смеси лед-вода, обрабатывали трет-бутилдиметилхлорсиланом (1,049 г), затем удаляли из охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор вливали в воду и дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты промывали дважды водой, один раз рассолом, затем сушили над безводным сульфатом магния и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 10% дихлорметана в изогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 1,94 г.
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.51 - 7.49 (т, 1Н), 7.46 (άΐ, I = 7,0, 2,0 Гц, 1Н), 7.28-7.21 (т, 2Н), 5.43 (άάά, I = 47,5, 6,5, 3,8 Гц, 1Н), 3.95-3.76 (т, 2Н), 0.88 (з, 9Н), 0.03 (ά, I = 4,6 Гц, 6Н).
(ά) 3-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-1 -фторэтил)бензальдегид
Раствор (2-(3-бромфенил)-2-фторэтокси)(трет-бутил)диметилсилана (пример 39, стадия с) (1,8 г) в ТНР (36 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере азота и обрабатывали бутиллитием (1,8М в гексанах, 3,3 мл), добавляемым по каплям в течение 5 мин. Раствор перемешивали при -78°С в течение 30 мин, обрабатывали Ν,Ν-диметилформамидом (0,63 мл), перемешивали при -78°С в течение дополнительных 30 мин, затем удаляли из охлаждающей бани и оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 140 мин. Раствор гасили добавлением 10%-ного водного хлорида аммония и полученную смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 50% дихлорметана в изогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 1,26 г.
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10.04 (з, 1Н), 7.88-7.84 (т, 2Н), 7.63 (ά, I = 7,4 Гц, 1Н), 7.56 (ΐ, I = 7,4 Гц, 1Н), 5.55 (άάά, I = 47,3, 6,2, 4,0 Гц, 1Н), 4.00-3.83 (т, 2Н), 0.87 (з, 9Н), 0.02 (ά, I = 3,9 Гц, 6Н).
е) (9-(3-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-1 -фторэтил)бензил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
Раствор 3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-фторэтил)бензальдегида (пример 39, стадия ά) (0,329 г) в МеОН (4 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,055 мл), а затем трифторацетатом (2-изопропилтиазол-4ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 22, стадия Ь) (0,408 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Раствор охлаждали в бане лед-вода, обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,309 г), перемешивали в бане лед-вода в течение 135 мин, затем удаляли из охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 65 мин. Раствор снова до конца охлаждали в смеси лед-вода, обрабатывали дополнительным количеством триацетоксиборгидрида натрия (0,310 г) и перемешивали в смеси лед-вода в течение 75 мин. Снова добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,312 г) и смесь перемешивали в течение 70 мин. Опять добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,619 г)
- 104 018711 и смесь перемешивали в течение ночи, позволяя охлаждающей бане медленно прекратить свое действие. На следующие сутки добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (0,307 г) и смесь перемешивали в течение 70 мин. Добавляли дополнительное количество уксусной кислоты (0,055 мл) и смесь перемешивали в течение 80 мин. Смесь нагревали до 40°С и перемешивали при этой температуре в течение 25 мин, затем ее концентрировали на флэш-диоксиде кремния в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 5% метанола в дихлорметане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде липкого белого твердого вещества. Выход 0,344 г.
2Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О, 90°С) δ 7.93 (δ, 1Н), 7.57-7.11 (т, 4Н), 5.64-5.43 (т, 1Н), 4.00-3.81 (т, 2Н), 3.77-3.55 (т, 6Н), 3.31 (септет, I = 6,8 Гц, 1Н), 3.13-2.88 (т, 2Н), 2.57-2.35 (т, 4Н), 2.16-1.94 (т, 2Н), 1.74-1.54 (т, 2Н), 1.36 (б, I = 6,7 Гц, 6Н), 0.84 (δ, 9Н), 0.01 (δ, 6Н).
ί) (9-(3-(1-Фтор-2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
Раствор (9-(3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-1-фторэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 39, стадия е) (0,33 г) в ТНЕ (5 мл) обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (1М В ТНЕ, 0,69 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин. Добавляли дополнительное количество фторида тетрабутиламмония (1М В ТНЕ, 0,69 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 80 мин. Затем раствор концентрировали на флэш-диоксиде кремния и остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 7,5% метанола в дихлорметане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход 0,221 г.
2Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 7.91 (б, I = 1,5 Гц, 1Н), 7.36-7.19 (т, 4Н), 5.45 (ббб, I = 48,5, 6,6, 3,7 Гц, 1Н), 4.86-4.76 (т, 1Н), 3.80-3.58 (т, 9Н), 3.58 - 3.44 (т, 1Н), 3.31 (септет, I = 6,8 Гц, 1Н), 2.462.28 (т, 4Н), 1.79-1.67 (т, 2Н), 1.66-1.50 (т, 2Н), 1.36 (б, I = 6,9 Гц, 6Н).
д) 2-Фтор-2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегид
Раствор (9-(3-( 1 -фтор-2-гидроксиэтил)бензил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)(2изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 39, стадия ί) (0,213 г) в ОСМ (5 мл) охлаждали в смеси лед-вода и обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,053 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Добавляли периодинан Десса-Мартина (0,296 г) и смесь удаляли из охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Добавляли дополнительное количество периодинана Десса-Мартина (0,295 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин. Затем реакцию гасили добавлением насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (5 мл) и полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты промывали рассолом. Добавляли уксусную кислоту (0,1 мл), затем подкисленные экстракты сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в подзаголовке продукта в виде не совсем белой пены. Выход 0,240 г.
т/ζ 460 (М+Н)+ (АРС1).
й) Дитрифторацетат 7-((1К)-2-(2-фтор-2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)этиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)она
Раствор гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (ШО
- 105 018711
2007027134, пример 1, стадия ά) (0,182 г) в метаноле (3 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,039 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли раствор 2-фтор-2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 39, стадия д) (0,239 г) в метаноле (4 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, а потом охлаждали в смеси лед-вода и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,146 г). Смесь перемешивали во льду в течение 25 мин, затем добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (0,444 г). Затем смесь перемешивали в течение выходных дней, позволяя ей медленно нагреться до комнатной температуры. В последующий понедельник смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси метанола (3 мл) и воды (1,5 мл) и очищали препаративной ПРЕС (Хинбге1 Градиент: 15-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и три раза совместно упаривали с ацетонитрилом с получением бесцветного остатка. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое удаляли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке продукта в виде белого твердого вещества (0,03 г.) т/ζ 670 (М+Н)+ (АРСЦ.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 7.94 (8, 1Н), 7.60-7.45 (т, 4Н), 6.93 (άά, Д = 8,2, 2,3 Гц, 1Н), 6.77 (ά, Д = 7,9 Гц, 1Н), 5.97 (άί, Д = 49,2, 9,7 Гц, 1Н), 4.99-4.89 (т, 1Н), 4.36-4.17 (т, 2Н), 3.75-3.62 (т, 6Н), 3.60-2.90 (т, 9Н), 2.08-1.92 (т, 2Н), 1.81-1.64 (т, 2Н), 1.35 (ά, 1 = 6,9 Гц, 6Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 40.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(4-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) 2-Фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензальдегид
2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (3,0 г) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору нбутиллития (1,6М в гексанах, 13 мл) в сухом тетрагидрофуране (12 мл) при -78°С. Через 10 мин по каплям добавляли 2-(4-фторфенил)этанол (1,00 г). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 5 ч и затем по каплям в течение 5 мин добавляли сухой ^ΜΡ (3,18 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Добавляли этилацетат и водную НС1 (2М) и раствор разделяли. Этилацетатный слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 1:1 этилацетат:изогексан, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде масла. Выход 0,43 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 10.35 (8, 1Н), 7.73 (άά, Ί = 6,4 & 2,0 Гц, 1Н), 7.52-7.46 (т, 1Н), 7.12 (άά, Ί = 10,0 & 8,4 Гц, 1Н), 3.88 (ί, Ί = 6,5 Гц, 2Н), 2.90 (ί, Ί = 6,5 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
Ъ) (9-(2-Фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
Триацетоксиборгидрид натрия (0,339 г) добавляли к перемешиваемому раствору 2-фтор-5-(2гидроксиэтил)бензальдегида (пример 40, стадия а) (0,135 г), трифторацетата (2-изопропилтиазол-4-ил)(1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 22, стадия Ъ) (0,339 г) и уксусной кислоты (0,046 мл) в NΜР (7 мл). Через 16 ч добавляли дополнительное количество 2-фтор-5-(2гидроксиэтил)бензальдегида (пример 40, стадия а) (0,135 г), а затем триацетоксиборгидрид натрия (0,339
- 106 018711
г). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный раствор упаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10:1 этилацетат:триэтиламин, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы, которая содержала ΝΜΓ. ΝΜ₽ удаляли путем нанесения смолы на картридж 8СХ, 10 г, с элюированием сначала метанолом, а затем 20% водного аммиака '880' в метаноле, собирая указанное в подзаголовке соединение. Раствор упаривали досуха, и полученную смолу наносили на колонку с силикагелем, элюируя смесью 10:1 этилацетат:триэтиламин, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,31 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 7.90 (δ, 1Н), 7.19 (ά, I = 7,3 Гц, 1Н), 7.13-7.07 (т, 1Н), 6.97 (ΐ, I = 9,3 Гц, 1Н), 4.28-4.24 (т, 1Н), 3.71-3.55 (т, 6Н), 3.46 (δ, 2Н), 3.35-3.26 (т, 1Н), 3.00 (δ, 2Н), 2.70 (ΐ, I = 6,7 Гц, 2Н), 2.45 - 2.26 (т, 4Н), 1.74-1.65 (т, 2Н), 1.59-1.49 (т, 2Н), 1.36 (ά, I = 7,0 Гц, 6Н).
с) 2-(4-Фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенил)ацетальдегид
Периодинан Десса-Мартина (0,284 г) добавляли к перемешиваемому раствору (9-(2-фтор-5-(2гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 40, стадия Ь) (0,21 г) и трифторуксусной кислоты (0,046 мл) в 1)С\1 (5 мл). Через 1 ч добавляли этилацетат (30 мл), а затем смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь хорошо встряхивали и разделяли. Этилацетатный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Добавляли уксусную кислоту (0,07 мл), раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме (температура бани примерно 30°С) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,2 г. Использовали непосредственно.
т/ζ 460 (М+Н)+ (АРС1).
ά) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(4-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)она
Уксусную кислоту (0,037 мл) добавляли к перемешиваемому раствору гидрохлорида (К)-7-(2амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (ΑΟ 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,17 г) и 2-(4-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 40, стадия с) (0,20 г) в метаноле (8 мл). Через 1 мин добавляли цианоборгидрид натрия (0,10 г). Через 3 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме до примерно 2 мл, добавляли ТНР (20 мл) и раствор промывали смесью рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (2 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом. ТНР и этилацетатный растворы объединяли и упаривали в вакууме. Смолу растворяли в метаноле и очищали препаративной ПРЕС (Зипйге™, Градиент: 10-35% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и упаривали досуха. Растирание с диэтиловым эфиром дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход 0,126 г.
т/ζ 670 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 11.33-11.22 (т, 1Н), 7.94 (δ, 1Н), 7.46-7.36 (т, 2Н), 7.25 (ΐ, I = 9,0 Гц, 1Н), 6.93 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 4.93-4.88 (т, 1Н), 4.30-4.20 (т, 2Н), 3.70 (δ, 4Н), 3.66 (δ, 2Н), 3.35-2.93 (т, 11Н), 2.05-1.95 (т, 2Н), 1.83-1.67 (т, 2Н), 1.35 (ά, I = 7,0 Гц, 6Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
- 107 018711
Пример 41.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-фенилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо |Д]тиазол-2(3Н)-она
а) 2-(3-(Бромметил)-5-фторфенил)уксусная кислота
Пероксид бензоила (0,5 г) добавляли к перемешиваемой смеси 2-(3-фтор-5-метилфенил)уксусной кислоты (5,19 г) и ΝΒ8 (6,04 г) в дихлорметане (100 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем дважды промывали водой, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 1% уксусной кислоты и 17% этилацетата в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 4,3 г.
‘Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο) δ 7.22-7.17 (т, 2Н), 7.09-7.05 (т, 1Н), 4.68 (8, 2Н), 3.61 (8, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
Ь) 2-(3-(Бромметил)-5-фторфенил)этанол
Комплекс боран-метилсульфид (2М в ТНР, 17,4 мл) по каплям в течение 10 мин добавляли к раствору 2-(3-(бромметил)-5-фторфенил)уксусной кислоты (пример 41, стадия а) (4,3 г) в ТНР (60 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили добавлением по каплям метанола и при пониженном давлении удаляли растворители. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 30% этилацетата в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 3,7 г.
‘Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο) δ 7.15 (8, 1Н), 7.14-7.09 (т, 1Н), 7.05-6.99 (т, 1Н), 4.66 (8, 2Н), 3.61 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н), 2.72 (ΐ, I = 6,7 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
с) 2,2,2-Трифтор-1-(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)этанон
Раствор 2-(3-(бромметил)-5-фторфенил)этанола (пример 41, стадия Ь) (3,6 г) и трифторацетата 2,2,2трифтор-1-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этанона (пример 12, стадия ά) (5,66 г) в ацетонитриле (80 мл) обрабатывали триэтиламином (5,38 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение 20 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 2,5% метанола в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 4,9 г.
т/ζ 405(Μ+Н)+(АΡСI).
ά) (9-(3-Фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-фенилтиазол-4ил)метанон
- 108 018711
Раствор 2,2,2-трифтор-1-(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан4-ил)этанона (иример 41, стадия с) (0,21 г) в метаноле (3 мл) добавляли к аммиаку (35%-ный водный раствор, 15 мл) и реакционную смесь иеремешивали ири 20°С в течение 1 ч. Смесь уиаривали досуха ири иониженном давлении и остаток три раза иодвергали азеотроиной иерегонке с ацетонитрилом. Остаток растворяли в Ι)Μ1·' (7 мл) и обрабатывали 2-фенилтиазол-4-карбоновой кислотой (0,117 г), затем триэтиламином (0,29 мл), а иотом НАТО (0,257 г) и иолученную смесь иеремешивали ири 20°С в течение 1 ч. Смесь расиределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды иромывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и ири иониженном давлении выиаривали растворитель с иолучением указанного в иодзаголовке соединения. Выход 0,27 г.
т/ζ 496 (М+Н)+ (АРС1).
е) Дитрифторацетат (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-фенилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
Раствор (9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-4-ил)(2-фенилтиазол-4-ил)метанона (иример 41, стадия б) (0,25 г) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,039 мл), а затем иериодинаном Десса-Мартина (0,278 г) и иолученную смесь иеремешивали ири 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно иеремешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества иромывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,029 мл) и затем ири иониженном давлении удаляли растворитель. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (В)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (Ш() 2007027134, иример 1, стадия б) (0,199 г) и уксусной кислоты (0,029 мл) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,063 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь иеремешивали ири 20°С в течение 3 ч. Растворитель выиаривали ири иониженном давлении до объема 3 мл и добавляли ТНГ (20 мл). Смесь иромывали смесью рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и ири иониженном давлении удаляли растворитель. Остаток дважды иодвергали азеотроиной иерегонке с ацетонитрилом. Неочищенный иродукт очищали иреиаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТГА). Фракции, содержащие целевое соединение, уиаривали досуха с иолучением указанного в заголовке соединения. Выход 0,19 г.
т/ζ 704 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, ϋ6-ϋΜ8Ο, 90°С) δ 11.28 (з, 1Н), 8.14 (з, 1Н), 7.96-7.91 (т, 2Н), 7.54-7.49 (т, 3Н), 7.28-7.18 (т, 3Н), 6.93 (б, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (б, I = 8,5 Гц, 1Н), 4.94-4.87 (т, 1Н), 4.28 (з, 2Н), 3.83-3.66 (т, 6Н), 3.26 (ΐ, I = 7,9 Гц, 2Н), 3.21-2.99 (т, 8Н), 2.10-2.00 (т, 2Н), 1.84-1.69 (т, 2Н). Пять обмениваемых иротонов не наблюдались.
Пример 42.
Дитрифторацетат (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
- 109 018711
а) (9-(3-Фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
Раствор 2,2,2-трифтор-1-(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан4-ил)этанона (пример 41, стадия ά) (0,21 г) в метаноле (3 мл) добавляли к аммиаку (35%-ный водный раствор, 15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении и остаток три раза подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Остаток растворяли в ОМЕ (7 мл) и обрабатывали 2-изопропилтиазол-4-карбоновой кислотой (0,098 г), затем триэтиламином (0,290 мл), а потом НАТи (0,257 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,25 г.
т/ζ 462 (М+Н)+ (АРП).
Ъ) Дитрифторацетат (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
Раствор (9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 42, стадия а) (0,23 г) в ОСМ (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,038 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,275 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, об'ъединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,029 мл) и затем при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (В)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,196 г) и уксусной кислоты (0,029 мл) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,063 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении до объема 3 мл и добавляли ТНЕ (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (ΟιιηίϊΐΌ1™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,15 г.
т/ζ 670 (М+Н)+ (АРП).
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ОМ8О, 90°С) δ 11.27 (з, 1Н), 7.94 (з, 1Н), 7.28-7.16 (т, 3Н), 6.93 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.94-4.88 (т, 1Н), 4.27 (з, 2Н), 3.70 (з, 4Н), 3.66 (з, 2Н), 3.32-3.23 (т, 3Н), 3.17-2.99 (т, 8Н), 2.07-1.96 (ш, 2Н), 1.81-1.69 (ш, 2Н), 1.35 (ά, 6Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 43.
Дитрифторацетат (В)-7-(2-(2-(5-((4-(2-трет-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)этиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)-она
- 110 018711
а) 1-(9-((4-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)-2,2,2-трифторэтанон
Трифторацетат 2,2,2-трифтор-1-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этанона (пример 12, стадия ά) (1,084 г) добавляли к перемешиваемому раствору смеси 4:1 4-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегида и 3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегида (пример 27, стадия Ь) (1,0 г) и АсОН (0,16 мл) в К-метил-2пирролидиноне (15 мл). Через 5 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,57 г). Через 16 ч добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Этилацетатный слой три раза промывали водой и упаривали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 1:20:1 этилацетат:изогексан:триэтиламин привела к разделению двух изомерных продуктов и получению указанного в подзаголовке соединения в виде масла. Выход 1,04 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 6.87 (δ, 1Н), 6.75 (ά, I = 3,7 Гц, 1Н), 3.79-3.72 (т, 4Н), 3.65 (δ, 3Н), 3.59 3.55 (т, 1Н), 3.52 (δ, 1Н), 3.37 (δ, 1Н), 2.76 (ΐ, I = 6,9 Гц, 2Н), 2.68-2.61 (т, 1Н), 2.57-2.50 (т, 1Н), 2.462.38 (т, 1Н), 2.31 (ΐ, I = 11,5 Гц, 1Н), 1.89-1.75 (т, 2Н), 1.68-1.52 (т, 2Н), 0.87 (δ, 9Н), 0.00 (δ, 6Н).
Ь) 9-((4-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан
Водный аммиак '880' (1,5 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 1-(9-((4-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)-2,2,2трифторэтанона (пример 43, стадия а) (1,0 г) в метаноле (5 мл). Через 16 ч реакционную смесь упаривали досуха. Добавляли ацетонитрил, раствор упаривали досуха в вакууме, и этот процесс повторяли три раза с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,78 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 6.94 (δ, 1Н), 6.87 (δ, 1Н), 3.91-3.85 (т, 2Н), 3.78 (ΐ, I = 7,1 Гц, 2Н), 3.723.68 (т, 2Н), 2.93 2.82 (т, 4Н), 2.80-2.73 (т, 4Н), 2.62-2.53 (т, 2Н), 2.11-2.01 (т, 2Н), 1.76-1.64 (т, 2Н), 0.87 (δ, 9Н), 0.00 (δ, 6Н) + 1 обмениваемый протон не наблюдался.
с) (9-((4-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-трет-бутилтиазол-4-ил)метанон
НАТИ (0,306 г) добавляли к перемешиваемому раствору 2-трет-бутилтиазол-4-карбоновой кислоты (0,16 г), 9-((4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекана (пример 43, стадия Ь) (0,300 г) и триэтиламина (0,41 мл) в Ι)Μ1; (3 мл). Через 1 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой промывали дважды водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 12:90:10 этилацетат:изогексан:триэтиламин дала указанное в подзаголовке соединение в виде смолы. Выход 0,3 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7.82 (δ, 1Н), 6.85 (δ, 1Н), 6.74 (δ, 1Н), 4.01-3.92 (т, 1Н), 3.92-3.84 (т, 1Н), 3.82-3.71 (т, 7Н), 3.69-3.58 (т, 3Н), 2.79-2.71 (т, 2Н), 2.60-2.28 (т, 4Н), 1.93-1.79 (т, 2Н), 1.44 (δ, 9Н), 0.87 (δ, 9Н), -0.01 (δ, 6Н).
ά) (2-трет-Бутилтиазол-4-ил)(9-((4-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)метанон
- 111 018711
ТВАЕ (1,5 мл 1М раствора в ТНЕ) добавляли к перемешиваемому раствору (9-((4-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-третбутилтиазол-4-ил)метанона (пример 43, стадия с) (0,300 г) в ТНЕ (3 мл). Через 1 ч реакционную смесь упаривали до смолы. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 20:1 этилацетат:триэтиламин дала указанное в подзаголовке соединение в виде смолы. Выход 0,22 г.
'Н ЯМР (400 МГц, Ι)6-Ι)ΜΜ)) δ 8.00 (8, 1Н), 7.01 (8, 1Н), 6.84-6.73 (т, 1Н), 4.59 (ΐ, I = 5,3 Гц, 1Н), 3.77-3.48 (т, 10Н), 2.64 (ΐ, I = 7,0 Гц, 2Н), 2.54-2.16 (т, 4Н), 1.74-1.63 (т, 2Н), 1.58-1.43 (т, 2Н), 1.41 (8, 9Н).
е) 2-(5-((4-(2-трет-Бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен3-ил)ацетальдегид
Периодинан Десса-Мартина (0,316 г) добавляли к перемешиваемому раствору (2-трет-бутилтиазол4-ил)(9-((4-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 43, стадия ά) (0,23 г) и ТЕА (0,05 мл) в Ο6Μ (5 мл). Через 40 мин реакционную смесь обрабатывали водным насыщенным раствором тиосульфата натрия (5 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетатом (30 мл). Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, добавляли уксусную кислоту (0,08 мл), затем раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали, а потом упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,23 г. Использовали непосредственно.
т/ζ 462 (М+Н)+ (АРСЦ.
ί) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-(5-((4-(2-трет-бутилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)этиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)она
Уксусную кислоту (0,039 мл) добавляли к перемешиваемому раствору гидрохлорида (К)-7-(2амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[в]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,180 г) и 2-(5-((4-(2-трет-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3ил)ацетальдегида (пример 43, стадия е) (0,230 г) в МеОН (8 мл). Через 1 мин добавляли цианоборгидрид натрия (0,125 г). Через 3 ч реакционную смесь фильтровали и очищали препаративной НРЬС (δπηίϊΐΌ™, Градиент: 10-35% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и упаривали досуха. Растирание с диэтиловым эфиром дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход 0,14 г.
т/ζ 672 (М+Н)+ (АРСЦ.
'Н ЯМР (400 МГц, Ι)6-Ι)ΜΜ)) δ 11.67 (8, 1Н), 10.24 (8, 1Н), 8.91-8.71 (т, 2Н), 8.04 (8, 1Н), 7.46 (8, 1Н), 7.18 (8, 1Н), 6.93 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 6.54-6.44 (т, 1Н), 4.93-4.86 (т, 1Н), 4.684.51 (т, 2Н), 3.82-3.47 (т, 8Н), 3.32-3.15 (т, 4Н), 3.12-2.87 (т, 5Н), 2.15-2.07 (т, 2Н), 1.83-1.54 (т, 2Н), 1.39 (8, 9Н).
Пример 44.
Дитрифторацетат (К)-5-(2-(3-((2,2-дифтор-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
- 112 018711
а) трет-Бутил-2,2-дифтор-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9карбоксилат
НАТО (1,184 г) добавляли к раствору трет-бутил-2,2-дифтор-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9карбоксилата (пример 37, стадия с) (0,7 г) и 2-изопропилтиазол-4-карбоновой кислоты (0,41 г) и триэтиламина (1 мл) в 1)М1; (12 мл) при 20°С и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь распределяли пмежду этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 30% этилацетата в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,78 г.
2Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 8.11 (δ, 1Н), 4.29-4.20 (т, 2Н), 4.03-3.98 (т, 2Н), 3.58-3.51 (т, 2Н), 3.37-3.30 (т, 1Н), 3.26-3.17 (т, 2Н), 1.81-1.74 (т, 2Н), 1.66-1.57 (т, 2Н), 1.40 (δ, 9Н), 1.35 (ά, 6Н).
Ь) Трифторацетат (2,2-дифтор-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4ил)метанона
Раствор трет-бутил-2,2-дифтор-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (пример 44, стадия а) (0,78 г) в ЭСМ (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) и реакционную смесь оставляли стоять при 20°С в течение 30 мин. Добавляли толуол (40 мл) и при пониженном давлении выпаривали растворители. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,8 г.
т/ζ 346 (М+Н)+ (АРЫ).
2Н ЯМР (300 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 8.57 (δ, 2Н), 8.16 (δ, 1Н), 4.39 - 4.22 (т, 2Н), 4.04 (δ, 2Н), 3.39 3.28 (т, 1Н), 3.27-3.19 (т, 2Н), 3.16-3.04 (т, 2Н), 2.07-1.97 (т, 2Н), 1.93-1.80 (т, 2Н), 1.37 (ά, 6Н).
с) (2,2-Дифтор-9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
2-(3-(Бромметил)фенил)этанол (пример 6, стадия а) (0,21 г) добавляли к смеси трифторацетата (2,2дифтор-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 44, стадия Ь) (0,40 г) и триэтиламина (0,37 мл) в ацетонитриле (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 2,5% метанола в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,40 г.
т/ζ 480 (М+Н)+ (АРЫ).
ά) (К)-5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(3-((2,2-дифтор-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он
- 113 018711
Раствор (2,2-дифтор-9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 44, стадия с) (0,38 г) в ОСМ (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,061 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,437 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,045 мл) и затем при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору (К)-5(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (^О 2004106333) (0,345 г) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали до 0°С и одной порцией добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,252 г). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 10% метанола в дихлорметане с 1% водного аммиака '880' в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,32 г.
т/ζ 796 (М+Н)+ (АРСГ).
е) Дитрифторацетат (К)-5-(2-(3-((2,2-дифтор-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
Тригидрофторид триэтиламина (0,082 мл) в метаноле (2 мл) добавляли к раствору (К)-5-(1-(третбутилдиметилсилилокси)-2-(3-((2,2-дифтор-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (пример 44, стадия б) (0,32 г) в ТНР (8 мл) и реакционную смесь оставляли стоять при 20°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (Зипйге™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,21 г.
т/ζ 682 (М+Н)+ (АРСГ).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-0М8О, 90°С) δ 8.18-8.11 (т, 2Н), 7.44-7.31 (т, 4Н), 7.14 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.99 (б, I = 7,9 Гц, 1Н), 6.55 (б, I = 10,0 Гц, 1Н), 5.37-5.31 (т, 1Н), 4.31 (к, 2Н), 4.23 (к, 2Н), 4.01 (к, 2Н), 3.40-2.98 (т, 11Н), 2.08-1.99 (т, 2Н), 1.98-1.88 (т, 2Н), 1.36 (б, 6Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 45. Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2,6-дифтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол2(3Н)-она
а) 2-(2,6-Дифторфенил)этанол
- 114 018711
р
Раствор комплекса боран-диметилсульфид (2М в ТНР, 26 мл) осторожно добавляли к раствору 2(2,6-дифторфенил)уксусной кислоты (3 г) в ТНР (50 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и осторожно гасили метанолом (10 мл). Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 9:1 до 4:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 2,2 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.20-7.13 (т, 1Н), 6.94-6.82 (т, 2Н), 3.85 (ΐ, Д = 6,8 Гц, 2Н), 2.97 (ΐ, Д = 6,7 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
Ь) 2,4-Дифтор-3-(2-гидроксиэтил)бензальдегид
2,2,6,6-Тетраметилпиперидин (5 мл) добавляли к раствору бутиллития (1,6М в гексанах, 19 мл) в ТНР (25 мл) при -70°С. По каплям добавляли раствор 2-(2,6-дифторфенил)этанола (пример 45, стадия а) (1,6 г) в ТНР (25 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Затем добавляли (3,9 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при -70°С. Затем смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 70 ч. Реакционную смесь гасили раствором НС1 (2М, 50 мл), разбавляли этилацетатом (100 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 4:1 до 2:1 изогексан:эфир. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Полученное масло растворяли в этилацетате (50 мл) и промывали раствором НС1 (2М, 30 мл), рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 1,1 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 10.28 (з, 1Н), 7.84-7.74 (т, 1Н), 7.05-6.95 (т, 1Н), 3.89 (ΐ, Д = 6,6 Гц, 2Н), 3.01 (ΐ, I = 6,6 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
с) (9-(2,4-Дифтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
2,4-Дифтор-3-(2-гидроксиэтил)бензальдегид (пример 45, стадия Ь) (0,35 г) добавляли к раствору трифторацетата (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 22, стадия Ь) (0,67 г) и уксусной кислоты (0,09 мл) в Х-метил-2-пирролидиноне (1 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем гасили добавлением порций триацетоксиборгидрида натрия (0,335 г) в течение 5 мин. Полученную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли ацетонитрилом (20 мл) и наносили на картридж 8СХ (10 г, Уалап, предварительно смоченный ацетонитрилом, (50 мл)). Картридж промывали ацетонитрилом (50 мл) и элюировали 10% водного аммиака '880' в ацетонитрильном растворе (50 мл). Элюент упаривали, подвергали азеотропной перегонке с толуолом и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 77,5:17,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтой смолы. Выход 0,74 г.
т/ζ 480 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (300 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 8.00 (з, 1Н), 7.32-7.16 (т, 1Н), 7.00 (ΐ, Д = 8,7 Гц, 1Н), 4.80 (ΐ, Д = 5,5 Гц, 1Н), 3.78-3.38 (т, 11Н), 2.77 (ΐ, Д = 7,0 Гц, 2Н), 2.46-2.26 (т, 4Н), 1.76-1.40 (т, 4Н), 1.35 (ά, Д = 6,9 Гц, 6Н).
ά) 2-(2,6-Дифтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-
ТРА (0,11 мл) добавляли к раствору (9-(2,4-дифтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 45, стадия с) (0,7 г) в ^СΜ (5 мл) при 0°С и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли периодинан Десса
- 115 018711
Мартина (0,93 г) и смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Затем добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (5 мл), насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетат (20 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Водный слой отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом, подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, смесь сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход 0,64 г.
т/ζ 478 (М+Н)+ (АРП).
е) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2,6-дифтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)она
Раствор 2-(2,6-дифтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 45, стадия ά) (0,323 г) в метаноле (3 мл) добавляли к смеси гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она (\\'О 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,23 г) и уксусной кислоты (0,034 мл) в метаноле (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С. Добавляли цианоборгидрид натрия (0,057 г) и смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Растворители выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 95:5:0,5 до 89:10:1 ВСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и очищали препаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,21 г.
т/ζ 688 (М+Н)+ (АРП).
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ОМ8О, 90°С) δ 11.27 (а, 1Н), 7.94 (а, 1Н), 7.62-7.53 (т, 1Н), 7.23-7.14 (т, 1Н), 6.93 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.78 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.92 (άά, I = 8,1, 4,7 Гц, 1Н), 4.31 (а, 2н), 3.75-3.61 (т, 6н), 3.34-3.02 (т, 11Н), 2.10-1.95 (т, 2Н), 1.86-1.71 (т, 2Н), 1.34 (ά, I = 6,7 Гц, 6Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 46.
Дитрифторацетат (К)-5-(2-(2,6-дифтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
Раствор 2-(2,6-дифтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 45, стадия ά) (0,29 г) в метаноле (3 мл) добавляли к смеси (К)-5(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (\О 2004106333) (0,20 г) и уксусной кислоты (0,034 мл) в метаноле (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,057 г) и смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 95:5:0,5 до 89:10:1 ОСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали. Остаток растворяли в ТНР (3 мл), добавляли тригидрофторид триэтиламина (0,29 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали препаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,23 г.
т/ζ 682 (М+Н)+ (АРП).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-0М8О, 90°С) δ 8.19 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 7.94 (а, 1Н), 7.65-7.51 (т, 1Н), 7.247.10 (т, 2Н), 7.01 (ά, I = 7,9 Гц, 1Н), 6.53 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 5.37 (άά, I = 8,6, 4,0 Гц, 1Н), 4.34 (а, 2Н), 3.75-3.59 (т, 6Н), 3.34-3.03 (т, ПН), 2.11-1.95 (т, 2Н), 1.88-1.72 (т, 2Н), 1.34 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н). Шесть
- 116 018711 обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 47.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гндроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она
а) 2-(5-(Бромметил)-2-фторфенил)этанол но
Дибензоилпероксид (0,14 г) добавляли к раствору NВ8 (1,53 г) и 2-(2-фтор-5-метилфенил)уксусной кислоты (1,45 г) в ОСМ (50 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпаривали, и белое твердое вещество распределяли между этилацетатом (100 мл) и 10%-ным раствором хлорида натрия (50 мл). Слои разделяли и органическую фазу промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученное белое твердое вещество перерастворяли в тетрагидрофуране (25 мл) и охлаждали в ледяной бане. Осторожно добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид (2М в ТНЕ, 13 мл) и затем смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и осторожно гасили метанолом. После прекращения выделения пузырьков растворитель выпаривали и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 9:1 до 4:1 этилацетат:изогексан, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 1,35 г.
1Н ЯМР (300 МГц, δ 7.32-7.21 (т, 2Н), 7.04-6.97 (т, 1Н), 4.46 (δ, 2Н), 3.87 (I, I = 6,5 Гц, 2Н),
2.93-2.87 (т, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
Ь) (9-(4-Фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
2-(5-(Бромметил)-2-фторфенил)этанол (пример 47, стадия а) (0,16 г) добавляли к раствору трифторацетата (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 22, стадия Ь) (0,3 г) и триэтиламина (0,3 мл) в ацетонитриле (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли ацетонитрилом (20 мл) и наносили на картридж 8СХ (10 г, Уапап, предварительно смоченный ацетонитрилом (50 мл)). Картридж промывали ацетонитрилом (50 мл) и элюировали 10% водного аммиака '880' в ацетонитрильном растворе (50 мл). Элюент упаривали, подвергали азеотропной перегонке с толуолом и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 77,5:17,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтой смолы. Выход 0,22 г.
т/ζ 462 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-0М8О, 90°С) δ 7.91 (δ, 1Н), 7.22-7.14 (т, 1Н), 7.14-7.06 (т, 1Н), 7.00 (бб, I = 10,0, 8,3 Гц, 1Н), 4.40 (ΐ, I = 5,3 Гц, 1Н), 3.72-3.52 (т, 8Н), 3.43-3.23 (т, 3Н), 2.74 (ΐ, I = 7,0 Гц, 2Н), 2.422.23 (т, 4Н), 1.75-1.65 (т, 2Н), 1.59-1.47 (т, 2Н), 1.36 (б, I = 6,9 Гц, 6Н).
с) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)она
- 117 018711
Трифторуксусную кислоту (0,033 мл) добавляли к раствору (9-(4-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 47, стадия Ъ) (0,2 г) в ЭСМ (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,28 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (1 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл) и этилацетата (5 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (5 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (2 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,025 мл) и гидрохлорид (к)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[д]тиазол2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия д) (0,17 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин, а потом охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,04 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ОСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли препаративной НРГС (δυηίπΌ™, Градиент: 5-30% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме, и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,14 г.
т/ζ 670 (М+Н)+ (АРП).
2Н ЯМР (400 МГц, П6-ОМ8О, 90°С) δ 11.27 (8, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.52-7.42 (т, 2Н), 7.25 (ΐ, I = 9,2 Гц, 1Н), 6.94 (д, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.78 (д, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.93 (дд, I = 7,9, 4,6 Гц, 1Н), 4.29 (8, 2Н), 3.80-3.58 (т, 6Н), 3.34-2.95 (т, 11Н), 2.11-1.95 (т, 2Н), 1.87-1.64 (т, 2Н), 1.34 (д, I = 6,7 Гц, 6Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 47А.
(к)-7-(2-(2-Фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [д]тиазол-2(3Н)-он
а) 2-(5-(Бромметил)-2-фторфенил)этанол но
Дибензоилпероксид (1 г) добавляли к раствору NВ8 (10,6 г) и 2-(2-фтор-5-метилфенил)уксусной кислоты (10 г) в ЭСМ (250 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Растворитель выпаривали, и белое твердое вещество распределяли между этилацетатом (250 мл) и 10%ным раствором хлорида натрия (500 мл). Слои разделяли и органическую фазу промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (500 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Полученное белое твердое вещество перерастворяли в тетрагидрофуране (150 мл) и охлаждали в ледяной бане. Осторожно добавляли раствор комплекса боран-диметилсульфид (2М в ТНР, 89 мл) и затем смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и осторожно гасили метанолом. После прекращения выделения пузырьков растворитель выпаривали, и остаток растирали со смесью 4:1 изогексанов и эфира. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 9:1 до 4:1 этилацетат:изогексан, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 6,5 г.
2Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7.32-7.21 (т, 2Н), 7.04-6.97 (т, 1Н), 4.46 (8, 2Н), 3.87 (ΐ, I = 6,5 Гц, 2Н), 2.93-2.87 (т, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
Ъ) (9-(4-Фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
2-(5-(Бромметил)-2-фторфенил)этанол (пример 47А, стадия а) (5,2 г) добавляли к суспензии трифторацетата (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 22, стадия Ъ) (9,4 г) и карбоната калия (6,8 г) в этаноле (75 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этанолом (50 мл) и объединенные фильтрат и промывки упаривали. Остаток распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом (250 мл). Слои разделяли и органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтой смолы. Выход 7,9 г.
т/ζ 462 (М+Н)+ (АРСТ).
- 118 018711 1Н ЯМР (400 МГц, О6-ПМ8О, 90°С) δ 7.91 (к, 1Н), 7.22-7.14 (т, 1Н), 7.14-7.06 (т, 1Н), 7.00 (бб, 1 = 10,0, 8,3 Гц, 1Н), 4.40 (1, 1 = 5,3 Гц, 1Н), 3.72-3.52 (т, 8Н), 3.43-3.23 (т, 3Н), 2.74 (1, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 2.422.23 (т, 4Н), 1.75-1.65 (т, 2Н), 1.59-1.47 (т, 2Н), 1.36 (б, 1 = 6,9 Гц, 6Н).
с) СК)-7-(2-(2-Фτор-5-((4-(2-изопропилτиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-он
Трифторуксусную кислоту (1,32 мл) добавляли к раствору (9-(4-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 47А, стадия Ь) (7,9 г) в ЭСМ (200 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан ДессаМартина (12,3 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (100 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (100 мл) и этилацетата (500 мл), и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (100 мл), подкисляли уксусной кислотой (2 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (140 мл), затем добавляли гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (^О 2007027134, пример 1, стадия б) (4,5 г), и смесь перемешивали в течение 5 мин, а потом охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (1,6 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и распределяли между ТНР (100 мл) и смесью рассола и насыщенного раствора бикарбоната натрия (10:1, 100 мл). Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и остаток подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ОСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 4,1 г.
т/ζ 670 (М+Н)+ (АРСЦ 1Н ЯМР (400 МГц, О6-ПМ8О, 90°С) δ 11.27 (к, 1Н), 7.94 (к, 1Н), 7.52-7.42 (т, 2Н), 7.25 (ί, 1 = 9,2 Гц, 1Н), 6.94 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 6.78 (б, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 4.93 (бб, 1 = 7,9, 4,6 Гц, 1Н), 4.29 (к, 2Н), 3.80-3.58 (т, 6Н), 3.34-2.95 (т, 11Н), 2.11-1.95 (т, 2Н), 1.87-1.64 (т, 2Н), 1.34 (б, 1 = 6,7 Гц, 6Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 47В.
Ди(18)-(+)-10-камфорсульфоновокислая соль (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
18-(+)-Камфорсульфоновую кислоту (41 мг) добавляли к раствору (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (пример 47А) (59 мг) в этаноле (5 мл) и полученный прозрачный раствор упаривали досуха с получением дикамфорсульфоновокислой соли (К)-7-(2-(2-фтор-5((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она в виде аморфного белого твердого вещества. Выход 0,1 г.
Изопропанол (1 мл) добавляли к дикамфорсульфоновокислой соли (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (20 мг) и полученный прозрачный раствор перемешивали в течение 2 суток. Образовалось белое твердое вещество, и суспензию перемешивали в течение еще 5 суток. Твердое вещество выделяли фильтрацией с центрифугированием и сушили под глубоким вакуумом с получением дикамфорсульфоновокислой соли (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она в виде белого кристаллического твердого вещества. Выход 5 мг.
Смесь (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (4,3 г, 6,42 ммоль) (пример 47А), (18)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты (2,98 г, 12,84 ммоль) и изопропанола (300 мл) нагревали при 50°С до тех пор, пока не образовался прозрачный раствор, вносили затравку, оставляли охлаждаться до КТ и перемешивали в течение 4 суток. Твердое вещество выделяли фильтрованием, промывали изопропанолом (100 мл), эфиром (2 х 200 мл) и подвергали отсасыванию досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. Выход 5,1 г.
Энантиомерный избыток указанного в заголовке соединения выше, чем у соединения, полученного в примере 47А. (пример 47А: 86% ее, указанное в заголовке соединение: более 96% ее).
Аналитический хиральный способ: СЫга1се1 О1-Н 4,6 х 250 мм, 80:20 изогексан:этанол + 0,1% этилендиамина, 1 мл/мин, 35С, 225 +-10 нм за 30 мин.
Время удерживания К энантиомера: 15,91 мин
Время удерживания 8 энантиомера: 22,85 мин
- 119 018711 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ18(), 90°С) δ 11.42 (к, 1Н), 9.95 (к, 1Н), 8.89 (к, 2Н), 7.95 (к, 1Н), 7.61-7.54 (т, 1Н), 7.53-7.46 (т, 1Н), 7.27 (ΐ, 1= 9,2 Гц, 1Н), 6.94 (й, 1= 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (й, 1= 8,3 Гц, 1н), 4.97-4.90 (т, 1Н), 4.30 (к, 2Н), 3.74-3.59 (т, 6Н), 3.35-3.02 (т, 9Н), 2.93 (й, 1= 14,6 Гц, 2Н), 2.76-2.61 (т, 2Н), 2.44 (й, I = 14,6 Гц, 2Н), 2.29-2.23 (т, 2Н), 2.22-2.16 (т, 2Н), 2.13-2.00 (т, 2Н), 1.96-1.68 (т, 6Н), 1.34 (й, 1= 6,9 Гц, 6Н), 1.32-1.20 (т, 4Н), 1.06 (к, 6Н), 0.76 (к, 6Н). Два обмениваемых протона не наблюдались.
Картина ХКРЭ (дифракция рентгеновских лучей на порошке) ди(18)-(+)-10камфорсульфоновокислой соли, модификация А, представлена на фиг 1.
Некоторые характеристические пики модификации А
Пример 47С.
Фумарат (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[й]тиазол-2(3Н)-она, модификация А
Раствор (Κ)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи9-ил)метил)феиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа (13 мг) (пример 47Ό, стадия а) и фумаровой кислоты (2 мг) в метаноле (0,75 мл) перемешивали при КТ в течение 7 суток. Полученное белое твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили под глубоким вакуумом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 5 мг.
т/ζ 670 (М+Н)+ (АРС1).
Картина ХИРО фумаратной соли, модификация А, представлена на фиг. 2.
Некоторые характеристические пики фумаратной соли, модификация А
Пример 47Ό.
Монофумарат (Κ)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа, модификация В
a) (Κ)-7-(2-(2-Фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9ил)метил)феиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-ои
Ди( 18)-(+)-10-камфорсульфоновокислую соль (К)-7 -(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо|с1|тпазол-2(31 |)-оиа (пример 47В) (4,1 г) распределяли между свежеперегнанным 2-метил-ТНЕ (100 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученное стекловидное твердое вещество трижды растирали с эфиром с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 2,6 г.
b) Монофумарат (Κ)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-пзопропплтпазол-4-карбоипл)-1-окса-4,9-дпазасппро[5.5]уидекаи-9-пл)метпл)феиетплампио)-1-гпдрокспэтпл)-4-гпдрокспбеизо[ά]тпазол-2(3Н)-оиа, модификация В (Κ)-7-(2-(2-Фтор-5-((4-(2-пзопропплтпазол-4-карбоипл)-1-окса-4,9-дпазасппро[5.5]уидекаи-9пл)метпл)феиетплампио)-1-гпдрокспэтпл)-4-гпдрокспбеизо[ά]тпазол-2(3Н)-ои (2,4 г) растворяли в этаноле (240 мл) при 50°С. Добавляли фумаровую кислоту (0,416 г) и смесь кипятили с обратным холодильником до тех пор, пока не образовался прозрачный раствор. Полученный раствор оставляли охлаждаться до 60°С и вносили затравку формы А (пример 47С) (50 мг). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С и затем оставляли охлаждаться до КТ в течение 3 ч. Полученное белое твердое вещество
- 120 018711 выделяли фильтрованием, промывали этанолом (50 мл), эфиром (2 х 200 мл) и подвергали отсасыванию досуха с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 2,3 г.
т/ζ 670 (М+Н)+ (АРП).
‘Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο, 90°С) δ 7.89 (8, 1Н), 7.19-7.09 (т, 2Н), 7.01 (άά, I = 9,9, 8,3 Гц, 1Н), 6.86 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.69 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.59 (ά, I = 1,0 Гц, 2Н), 4.65-4.59 (т, 1Н), 3.73-3.56 (т, 6Н), 3.41 (8, 2Н), 3.30 (септет, I = 3,3 Гц, 1Н), 2.90 2.71 (т, 6Н), 2.42-2.26 (т, 4Н), 1.75-1.64 (т, 2Н), 1.59-1.48 (т, 2Н), 1.35 (άά, 1= 6,8, 1,2 Гц, 6Н) + 6 обмениваемых протонов не наблюдались.
Картина ККРО фумаратной соли, модификация В, представлена на фиг. 3.
Некоторые характеристические пики фумаратной соли, модификация В
ККРО - РА\акИса1 СиЬ^X РКП
Данные ККРО собирали с использованием прибора РА\а1уРса1 СиЬ^X РЮ в конфигурации θ-2θ с диапазоном сканирования от 2 до 40° 2Θ и 100-секундным экспонированием при увеличении на 0,02°. Рентгеновские лучи генерировали с помощью медной трубки с длинным-острым фокусом с рабочим напряжением 45 кВ и током 40 мА. Длина волны рентгеновских лучей с использованием медной трубки составляла 1,5418 А. Данные собирали на держателях с нулевым фоном, на которые помещали примерно 2 мг соединения. Держатель был изготовлен из монокристалла кремния, который был разрезан вдоль нерассеивающей плоскости и затем отшлифован до оптически матовой поверхности. Рентгеновские лучи, падающие на эту поверхность, ослаблялись согласно экстинкции Брэгга.
Пример 47Е.
(К)-7-(2-(2-Фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-он
а) трет-Бутил-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат
Смесь гидрохлорида трет-бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (лимитирующий реагент) и 2-изопропилтиазол-4-карбоновой кислоты (1,1 мол.экв.) суспендировали в 2-\1еТ11Р (10 объемов) и охлаждали до 10-15°С. Порциями при 10-15°С добавляли триэтиламин (7,2 мол. экв.). Густую суспензию охлаждали до 5-10°С и по каплям при 5-10°С в течение 0,5 ч добавляли Т3Р (1,3 мол.экв 1,57М раствора в ТНР). Реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды (35 мин) и перемешивали в течение 2,5 ч. Смесь разбавляли водой (10 объемов, экзотермический процесс (5°С)) и смесь интенсивно перемешивали; водную часть (рН10) отделяли и экстрагировали 2-\1еТ11Р (2х2 объема). Объединенные органические вещества промывали насыщенным водн. раствором бикарбоната натрия (2 объема) и водой (2х2 объема). Органическую фазу упаривали и подвергали азеотропной перегонке с ΜеСN (2х2 объема) с получением коричневой смолы, которую сушили при 35 °С в вакууме в течение 24 ч. Выход: 89% от теоретического.
‘Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο) δ 8.03 (8, 1Н), 3.76-3.44 (т, 8Н), 3.37-3.25 (т, 3Н), 3.16-3.00 (т, 2Н), 1.761,66 (т, 2Н), 1.39 (8, 9Н), 1.33 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н).
Ь) (2-Изопропилтиазол-4-ил)( 1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанон, трифторацетатная соль
К раствору трет-бутил-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9карбоксилата (лимитирующий реагент) (стадия а) в ^СΜ (5 объемов) добавляли трифторуксусную кислоту (13,4 мол.экв.) порциями при 10-15°С. Раствор оставляли нагреваться до окружающей среды и пе
- 121 018711 ремешивали в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в диэтиловом эфире (10 объемов). Раствор охлаждали во льду и для выпадения осадка осуществляли царапание; суспензию перемешивали при 0-10°С в течение 0,5 ч, затем фильтровали холодной. Осадок промывали диэтиловым эфиром (5 объемов) и сушили в вакууме при 35°С с получением порошка бежевого цвета. Выход: 91% от теоретического.
1Н ЯМР (300 МГц, ΏΜ8Ο) δ 8.70-8.37 (т, 2Н), 8.05 (8, 1Н), 3.82-3.52 (т, 6Н), 3.42-3.25 (т, 1Н), 3.193.07 (т, 2Н), 3.05-2.90 (т, 2Н), 2.02-1.91 (т, 2Н), 1.74-1.54 (т, 2Н), 1.35 (ά, I = 6,7 Гц, 6Н).
с) 4-Бром-1-фтор-2-(2-метоксивинил)бензол (смесь цис- и транс-изомеров)
трет-Бутоксид калия (1,2 мол.экв.) порциями в течение 30 мин добавляли к перемешиваемой суспензии хлорида (метоксиметил)трифенилфосфония (1,3 мол.экв.) в ТНР (2,5 объема) при -3°С (+ или -2°С). Цвет становился темно-красным. Температура быстро увеличивалась до 18°С в течение 0,5 ч и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 1,5 ч. Затем в течение 90 мин добавляли 5-бром-2фторбензальдегид (лимитирующий реагент) в виде раствора в ТНР (5 объемов), так что температура реакционной смеси не превышала 24°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 объемов) и экстрагировали трет-ВМЕ (2 х 2,5 объема). Объединенные экстракты промывали рассолом (3х2 объема), сушили (Να28Ο4), фильтровали и упаривали в вакууме. Масляный остаток экстрагировали изогексаном (8 х 0,5 объема). Объединенные изогексановые экстракты фильтровали, затем промывали ледяной уксусной кислотой (2 объема) и 50%-ной ледяной уксусной кислотой в воде (2 объема). После сушки (Να28Ο4) и фильтрации растворитель удаляли на роторном испарителе с получением бледнооранжевого масла. Выход составил 90% от теоретического.
Цис-изомер: 1Н ЯМР (300 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο) δ 8.07 (ά, 1= 9,4 Гц, 1Н), 7.41-7.39 (т, 1Н), 7.13 (ц, 1= 1,8 Гц, 1Н), 6.54 (ά, I = 7,1 Гц, 1Н), 5.31 (ά, 1= 7,1 Гц, 1Н), 3.83 (8, 3Н).
Транс-изомер: 1Н ЯМР (300 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο) δ 7.73-7.68 (т, 1Н), 7.44 (ά, I = 12,9 Гц, 1Н), 7.41-7.39 (т, 1Н), 7.18-7.09 (т, 1Н), 5.79 (ά, 1= 12,9 Гц, 1Н), 3.67 (8, 3Н).
ά) 4-Фтор-3-(2-метоксивинил)бензальдегид
4-Бром-1-фтор-2-(2-метоксивинил)бензол (лимитирующий реагент) (стадия с) растворяли в 2метилтетрагидрофуране (5 объемов) и раствор охлаждали до -10°С. По каплям, поддерживая температуру -7°С (+ или -2°С), в течение примерно 30 мин добавляли изопропилмагнийхлорид (0,37 мол.экв 2М раствора в ТНР), а затем бутиллитий (0,74 мол. экв. 1,5М раствора в гексане), контролируя температуру -6°С (+ или 2°С), в течение примерно 1 ч. Перемешивали в течение 45 мин, затем добавляли к раствору 4формилморфолина (2 мол.экв.) в 2-метилтетрагидрофуране (7 объемов) при -5°С. Это добавление осуществляли в течение примерно 90 мин. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч; за это время внутренняя температура увеличилась до 5°С. Реакционную смесь вливали в насыщенный водн. раствор хлорида аммония (10 объемов) и экстрагировали трет-ВМЕ (2х3 объема). Объединенные экстракты промывали насыщ. водн. хлоридом аммония (до тех пор, пока значение рН промывки не составило примерно 6) (2 х 3 объема), водой (5 объемов), сушили (Να28Ο4), фильтровали и упаривали с получением маловязкого оранжевого масла.
Масло подвергали хроматографии на диоксиде кремния, используя 5% этилацетата в изогексане в качестве элюента. Выход составил 80% от теоретического.
Транс-изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ3) δ 9.93 (8, 1Н), 7.83 (ά, I = 9,5 Гц, 1Н), 7.66-7.61 (т, 1Н), 7.25 (ά, I = 13,1 Гц, 1Н), 7.17 (ά, I = 10,3 Гц, 1Н), 5.87 (ά, I = 13,1 Гц, 1Н), 3.74 (8, 3Н).
Цис-изомер: 1Н ЯМР (400 МГц, СПСЬ3) δ 9.95 (8, 1Н), 8.57 (ά, I = 9,5 Гц, 1Н), 7.70-7.66 (т, 1Н), 7.12 (ά, I = 11,5 Гц, 1Н), 6.34 (ά, I = 7,2 Гц, 1Н), 5.48 (ά, I = 6,9 Гц, 1Н), 3.86 (8, 3Н).
е) (9-(4-Фтор-3-(2-метоксивинил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
К суспензии 4-фтор-3-(2-метоксивинил)бензальдегида (лимитирующий реагент) (стадия ά) и трифторацетата (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (1,05 мол.экв.) (стадия Ъ) в 2-метилтетрагидрофуране (25 объемов) одной порцией добавляли триэтиламин (1,73 мол.
- 122 018711 экв.) (экзотермический ироцесс (4°С)). Смесь иеремешивали в течение 0,5 ч; затем одной иорцией добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,5 мол.экв.) (без выделения теила) и иолученный раствор иеремешивали в течение 16 ч.
Добавляли насыщенный водн. NаНСΟ3 (25 объема) и смесь интенсивно иеремешивали. Органическую фазу отделяли и водную фазу (рН8) экстрагировали 2^еТНГ (100 мл); объединенные органические вещества иромывали водой (2 х 50 мл) и сушили (Να28Ο4), фильтровали и уиаривали с иолучением темного масла. Выход: 78% от теоретического.
1Н ЯМР (300 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) смесь цис-и транс-изомеров: δ 7.97 (з, 1Н), 7.86-7.79 (т, 0,5Н), 7.347.20 (т, 1Н), 7.07-6.98 (т, 2Н), 6.41 (б, б = 7,1 Гц, 0,5Н), 5.82 (б, б = 12,9 Гц, 0,5Н), 5.32 (б, б = 6,9 Гц, 0,5Н), 3.77 (з, 0,5Н), 3.66 (з, 2.5Н), 3.42-3.19 (т, 7Н), 2.41-2.26 (т, 4Н), 1.76-1.63 (т, 3Н), 1.59-1.45 (т, 3Н), 1.35 (б, б = 6,7 Гц, 6Н).
ί) (В)-7-(2-(2-Фтор-5-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]увдекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-он
Раствор (9-(4-фтор-3-(2-метоксивинил)бензил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-4-ил)(2изоироиилтиазол-4-ил)метанона (лимитирующий реагент) (стадия е) в ТНГ (5 объемов) обрабатывали водой (2,5 объема), а затем конц. соляной кислотой (6 мол.экв.). Раствор нагревали ири 55-60°С в течение 1,5 ч; раствор охлаждали до темиературы окружающей среды и разбавляли водой (2,5 объема). ТНГ удаляли выиариванием, и водный остаток добавляли к иеремешиваемой смеси бикарбоната натрия (7 мол. экв.), воды (5 объемов) и ^СΜ (10 объемов). Органический слой отделяли и водный (рН8) экстрагировали ^СΜ (5 объемов). Объединенные органические вещества иромывали насыщ. водн. раствором NаНСΟ3 (5 объемов), водой (2х5 объемов), сушили (сульфат натрия) и фильтровали. Фильтрат разбавляли МеОН (10 объемов), и ири 35°С/405 мбар (40,5 кПа) выиаривали ^СΜ. Метанольный раствор альдегида обрабатывали уксусной кислотой (2 мол.экв.) и одной иорцией добавляли к гидрохлориду (В)-7-(2амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (1 мол.экв.); смесь охлаждали до 0-5°С и иеремешивали в течение 5 мин с иолучением раствора. К этому раствору одной иорцией добавляли цианоборгидрид натрия (1,5 мол.экв.) и смесь иеремешивали ири 5°С в течение 0,5 ч, затем нагревали до темиературы окружающей среды и иеремешивали в течение 0,5 ч. Растворитель выиаривали и остаток расиределяли между 2-ΜеΤНΓ (10 объемов) и насыщ. раствором NаНСΟ3 (5 объемов); органические вещества иромывали 20%-ным раствором рассола (5 объемов), сушили (Να28Ο4), фильтровали и уиаривали. Получили желтую иену, которую сусиендировали в этилацетате (13 объемов), и иолученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме. Получили бледно-желтое твердое вещество, которое очищали на диоксиде кремния (20 раз от массы неочищенной реакционной смеси), элюент ^СΜ/1015% МеОН/1-1,5% аммиак.
Выход: 29% от теоретического.
т/ζ 670 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (300 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 7.99 (з, 1Н), 7.23-7.02 (т, 3Н), 6.84 (б, б = 8,3 Гц, 1Н), 6.69 (б, б = 8,3 Гц, 1Н), 4.58 (ц, б = 4,1 Гц, 1Н), 3.75-3.24 (Ьг т, 10Н), 2.80-2.59 (т, 6Н), 2.41-2.11 (т, 7Н), 1.76-1.41 (т, 4Н), 1.34 (б, б = 6,9 Гц, 6Н).
Пример 48.
Дитрифторацетат (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
а) 2-Фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензальдегид
2,2,6,6-Тетраметилиииеридин (10,8 мл) добавляли к раствору бутиллития (1,6М в гексанах, 40,1 мл) в ТНГ (40 мл) ири -70°С. По каилям добавляли раствор 2-(2-фторфенил)этанола (3 г) в ТНГ (40 мл) и иолученную смесь иеремешивали в течение 6 ч ири -70°С. Затем добавляли ^ΜΓ (8,29 мл) и смесь иереме
- 123 018711 шивали в течение 1 ч при -70°С. Затем смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 70 ч. Реакционную смесь гасили раствором НС1 (2М, 50 мл), разбавляли этилацетатом (100 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали раствором НС1 (2М, 50 мл), рассолом (20 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 4:1 до 2:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 1,2 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 10.37 (δ, 1Н), 7.80-7.71 (т, 1Н), 7.54 (ΐά, I = 7,4, 1,9 Гц, 1Н), 7.22 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н), 3.96-3.87 (т, 2Н), 2.99 (ΐά, I = 6,5, 1,2 Гц, 2Н), 1.53 (ΐ, I = 5,6 Гц, 1Н).
Ь) (9-(2-Фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
2-Фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензальдегид (пример 48, стадия а) (0,19 г) добавляли к раствору трифторацетата (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 22, стадия Ь) (0,32 г) и уксусной кислоты (0,043 мл) в К-метил-2-пирролидиноне (5 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч, затем порциями в течение 5 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,24 г). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, разбавляли ацетонитрилом (20 мл) и наносили на картридж 8СX (10 г, Уапап, предварительно смоченный ацетонитрилом (50 мл)). Картридж промывали ацетонитрилом (50 мл) и элюировали 10% водного аммиака '880' в ацетонитрильном растворе (50 мл). Элюент упаривали, подвергали азеотропной перегонке с толуолом и очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 77,5:17,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтой смолы. Выход 0,33 г.
т/ζ 462 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ϋΜ8Ο, 90°С) δ 7.91 (δ, 1Н), 7.23-7.13 (т, 2Н), 7.03 (ΐ, I = 7,5 Гц, 1Н), 4.40 (ΐ, I = 5,3 Гц, 1Н), 3.72-3.56 (т, 9Н), 3.48 (δ, 2Н), 2.75 (ΐ, I = 6,9 Гц, 2Н), 2.46-2.26 (т, 4Н), 1.75-1.63 (т, 2Н), 1.59-1.46 (т, 2Н), 1.35 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н).
с) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
ТРА (0,044 мл) добавляли к раствору (9-(2-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 48, стадия Ь) (0,3 г) в ^СΜ (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,37 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл), и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (5 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (2 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,033 мл) и гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (АО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,28 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин, а потом охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,054 г), и смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ВСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли препаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 5-30% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и остаток растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,14 г.
т/ζ 670 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, ϋ6-ϋΜ8Ο, 90°С) δ 11.27 (δ, 1Н), 7.94 (δ, 1Н), 7.51 (ΐ, I = 6,9 Гц, 1Н), 7.44 (ΐ, I = 7,0 Гц, 1Н), 7.25 (ΐ, I = 7,7 Гц, 1Н), 6.94 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.78 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 4.93 (άά, I = 8,3, 4,7 Гц, 1Н),
- 124 018711
4.34 (δ, 2Н), 3.77-3.60 (т, 6Н), 3.36-3.04 (т, 11Н), 2.09-1.97 (т, 2Н), 1.87-1.72 (т, 2Н), 1.35 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 49.
Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(2-метилбензо^]тиазол-5-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)этиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) (9-((4-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилбензо^]тиазол-5-ил)метанон
НАТи (0,333 г) добавляли к перемешиваемому раствору 2-метилбензо^]тиазол-5-карбоновой кислоты (0,17 г), 9-((4-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекана (пример 43, стадия Ь) (0,3 г) и триэтиламина (0,407 мл) в ΩΜΕ (3 мл). Через 1 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой промывали дважды водой, один раз рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 2:8:1 этилацетат:изогексан:триэтиламин дала указанное в подзаголовке соединение в виде смолы. Выход 0,36 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΠΜ8Ο, 90°С) δ 8.06 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 7.38 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 7.87 (δ, 1Н), 6.96 (δ, 1Н), 6.78 (δ, 1Н), 3.77 (ΐ, I = 6,7 Гц, 2Н), 3.68-3.63 (т, 2Н), 3.58 (δ, 2Н), 3.53-3.46 (т, 2Н), 3.42-3.36 (т, 2Н), 2.82 (δ, 3Н), 2.70 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н), 2.42-2.31 (т, 4Н), 1.81-1.72 (т, 2Н), 1.52-1.41 (т, 2Н), 0.86 (δ, 9Н), 0.00 (δ, 6Н).
Ь) (9-((4-(2-Гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилбензо^]тиазол-5-ил)метанон
мл) добавляли к перемешиваемому раствору (9-((4-(2-(третТВАР (1Μ раствор в ТНР, 1,5 бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилбензо^]тиазол-5-ил)метанона (пример 49, стадия а) (0,36 г) в ТНР (2 мл). Через 1 ч реакционную смесь упаривали до смолы. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 20:1 этилацетат:триэтиламин дала указанное в подзаголовке соединение в виде смолы. Выход 0,2 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Π6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 8.05 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н), 7.37 (ά, I = 7,5 Гц, 1Н), 7.86 (δ, 1Н), 6.94 (δ, 1Н), 6.76 (δ, 1Н), 4.30-4.23 (т, 1Н), 3.68-3.54 (т, 6Н), 3.54-3.44 (т, 2Н), 3.43-3.33 (т, 2Н), 2.81 (δ, 3Н), 2.71-2.62 (т, 2Н), 2.47-2.29 (т, 4Н), 1.81-1.71 (т, 2Н), 1.55-1.40 (т, 2Н).
с) 2-(5-((4-(2-Метилбензо^]тиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3 -ил)ацетальдегид
гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-метилбензо^]тиазол-5- 125 018711 ил)метанона (пример 49, стадия Ь) (0,20 г) и трифторуксусной кислоты (0,033 мл) в ИСМ (5 мл). Через 40 мин реакционную смесь обрабатывали водным насыщенным раствором тиосульфата натрия (5 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетатом (30 мл). Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, добавляли уксусную кислоту (0,08 мл), затем раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Выход 0,2 г. Использовали непосредственно на следующей стадии.
т/ζ 470 (М+Н)+ (АРСЦ
ά) Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(2-метилбензо^]тиазол-5-карбонил)1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)этиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
Уксусную кислоту (0,037 мл) добавляли к перемешиваемому раствору гидрохлорида (К)-7-(2амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,168 г) и 2-(5-((4-(2-метилбензо^]тиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-
3-ил)ацетальдегида (пример 49, стадия с) (0,200 г) в МеОН (8 мл). Через 1 мин добавляли цианоборгидрид натрия (0,107 г). Через 3 ч реакционную смесь фильтровали и очищали препаративной 11РБС (Зипйге™, Градиент: 10-35% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТБА). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и упаривали досуха. Растирание с диэтиловым эфиром дало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Выход 0,15 г.
т/ζ 680 (М+Н)+ (АРСЦ 'Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 11.29 (δ, 1Н), 8.07 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 7.90 (δ, 1Н), 7.42-7.37 (т, 2Н), 7.15 (δ, 1Н), 6.93 (ά, I = 8,7 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,7 Гц, 1Н), 4.94-4.86 (т, 1Н), 4.50-4.41 (т, 2Н), 3.733.63 (т, 2Н), 3.58-3.33 (т, 4Н), 3.29-2.90 (т, 10Н), 2.81 (δ, 3Н), 2.16-2.00 (т, 2Н), 1.78-1.62 (т, 2Н). 4 обмениваемых протона не наблюдались.
Пример 50.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(2-трет-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) (2-трет-Бутилтиазол-4-ил)(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанон
Раствор 2,2,2-трифтор-1-(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-
4-ил)этанона (пример 41, стадия ά) (0,21 г) в метаноле (3 мл) добавляли к аммиаку (35%-ный водный раствор, 15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении, и остаток три раза подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Остаток растворяли в ИМБ (7 мл) и обрабатывали 2-трет-бутилтиазол-4-карбоновой кислотой (0,096 г), затем триэтиламином (0,290 мл), а потом НАТИ (0,257 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,22 г.
т/ζ 476 (М+Н)+ (АРСЦ
- 126 018711
Ъ) Дитрифторацетат (В)-7-(2-(3-((4-(2-трет-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)-она
Раствор (2-трет-бутилтиазол-4-ил)(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 50, стадия а) (0,22 г) в БСМ (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,036 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,255 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,026 мл) и затем при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (В)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,182 г) и уксусной кислоты (0,026 мл) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,058 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении до объема 3 мл и добавляли ТНЕ (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (ВииПге™1, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,135 г.
т/ζ 684 (М+Н)+ (АРШ).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О, 90°С) δ 7.95 (з, 1Н), 7.27-7.16 (ш, 3Н), 6.93 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 4.94-4.88 (ш, 1Н), 4.21 (з, 2Н), 3.71 (з, 4Н), 3.66 (з, 2Н), 3.26 (ΐ, I = 7,9 Гц, 2Н), 3.15-2.98 (ш, 8Н), 2.06-1.95 (ш, 2Н), 1.79-1.67 (ш, 2Н),
1.41 (з, 9Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 51.
Дитрифторацетат (В)-5-(2-(2-(5-((2,2-дифтор-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)этиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)она
а) (9-((4-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-2,2-дифтор-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
Трифторацетат (2,2-дифтор-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4ил)метанона (пример 44, стадия Ъ) (0,40 г) добавляли к перемешиваемому раствору смеси 4:1 4-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-тиофен-2-карбальдегида и 3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-карбальдегида (пример 27, стадия Ъ) (0,36 г) и АсОН (0,05 мл) в №метил-2-пирролидиноне (5 мл). Через 5 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,28 г). Через 16 ч добавляли воду и смесь экстра
- 127 018711 гировали этилацетатом. Этилацетатный слой три раза промывали водой и упаривали в вакууме. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 20:80:5 этилацетат:изогексан:триэтиламин привела к разделению двух изомерных продуктов и получению указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,24 г.
1Н ЯМР (400 МГц, 1)..-1)66), 90°С) δ 8.11 (8, 1Н), 7.00 (8, 1Н), 6.82 (8, 1Н), 4.28-4.16 (т, 2Н), 4.053.95 (т, 2Н), 3.78 (ΐ, I = 6,6 Гц, 2Н), 3.64 (8, 2Н), 3.40-3.31 (т, 1Н), 2.71 (ΐ, I = 6,6 Гц, 2Н), 1.85-1.77 (т, 2Н), 1.74-1.64 (т, 2Н), 1.39 (ά, I = 6,8 Гц, 6Н), 0.86 (8, 9Н), 0.86 (8, 6н), 4 протона под пиками растворителя.
Ъ) (2,2-Дифтор-9-((4-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]увдекан-4ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
ТВАЕ (1Μ в ТНЕ, 1,5 мл) добавляли к перемешиваемому раствору (9-((4-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-2,2-дифтор-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 51, стадия а) (0,30 г) в ТНЕ (3 мл). Через 1 ч реакционную смесь упаривали в вакууме до смолы. Очистка хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 20:1 этилацетат:триэтиламин дала указанное в подзаголовке соединение в виде смолы. Выход 0,2 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό^ΌΜ^) δ 8.19 (8, 1Н), 7.02 (8, 1Н), 6.81 (8, 1Н), 4.60 (ΐ, I = 5,3 Гц, 1Н), 4.544.39 (т, 1Н), 4.20-3.98 (т, 3Н), 3.88-3.75 (т, 1Н), 3.66-3.53 (т, 5Н), 2.65 (ΐ, I = 7,0 Гц, 3Н), 1.81-1.73 (т, 2Н), 1.72-1.60 (т, 2Н), 1.36 (ά, I = 6,4 Гц, 6Н). 2 протона скрыты пиками растворителя.
с) 2-(5-((2,2-Дифтор-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)тиофен-3-ил)ацетальдегид
Периодинан Десса-Мартина (0,20 г) добавляли к перемешиваемому раствору (2,2-дифтор-9-((4-(2гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4ил)метанона (пример 51, стадия Ъ) (0,15 г) и трифторуксусной кислоты (0,031 мл) в Ι)6Μ (4 мл). Через 40 мин реакционную смесь обрабатывали водным насыщенным раствором тиосульфата натрия (5 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетатом (30 мл). Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, добавляли уксусную кислоту (0,08 мл), затем растворитель сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Выход 0,19 г. Использовали непосредственно.
т/ζ 484 (М+Н)+ (АРС!).
ά) Дитрифторацетат (К)-5-(2-(2-(5-((2,2-дифтор-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)этиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)она
(К)-5-(2-Амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он (ШО 2004106333) (0,156 г) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(5-((2,2-дифтор-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)ацетальдегида (пример 51, стадия с) (0,15 г) и уксусной кислоты (0,027 мл) в метаноле (8 мл). Через 5 мин добавляли цианоборгидрид натрия (0,078 г). Через 3 ч реакционную смесь упаривали в вакууме до примерно 3 мл и распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Этилацетатный раствор промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученную смолу растворяли в ТНЕ (2 мл) и добавляли тригидрофторид триэтиламина (0,064 г). Через 16 ч добавляли толуол и раствор упаривали в вакууме. Очистку осуществляли препаративной НРЬС (Зиийге™, Градиент: 10-35% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали досуха, подвергали азеотропной перегонке с ΜеСN, затем растирали с диэтило
- 128 018711 вым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Выход 0,14 г. т/ζ 688 (М+Н)+ (АРС1).
2Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО) δ 10.52-10.47 (т, 2Н), 8.85-8.70 (т, 2Н), 8.22 (δ, 1Н), 8.15 (б, I = 9,6 Гц, 1Н), 7.49-7.43 (т, 1Н), 7.21-7.12 (т, 1Н), 7.15 (б, I = 6,9 Гц, 1Н), 6.99 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 6.58 (б, I = 10,6 Гц, 1Н), 6.24-6.17 (т, 1Н), 5.33 (б, I = 8,9 Гц, 1Н), 4.66-4.51 (т, 2Н), 3.44-2.91 (т, 10Н), 2.15-2.03 (т, 2Н), 1.95-1.77 (т, 2Н), 1.35 (б, I = 6,9 Гц, 6Н). 6 протонов скрыты пиками растворителя.
Пример 52.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-хлор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
а) 2-(3-(Бромметил)-5-хлорфенил)уксусная кислота
С1
Пероксид бензоила (0,112 г) добавляли к суспензии 2-(3-хлор-5-метилфенил)уксусной кислоты (0,752 г) и Ν-бромсукцинимида (0,801 г) в ЭСМ (15 мл) и полученную смесь нагревали при 50°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме для удаления дихлорметана и остаток растворяли в этилацетате (10 мл). Раствор нагревали при 85°С в атмосфере азота в течение 4 ч, затем охлаждали. Раствор промывали три раза водой и один раз рассолом, затем сушили над безводным сульфатом магния и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 1:20:79 уксусная кислота:этилацетат:изогексан, с получением неочищенного указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход 0,735 г.
2Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.33-7.31 (т, 1Н), 7.24-7.22 (т, 1Н), 7.21-7.18 (т, 1Н), 4.41 (δ, 2Н), 3.64 (δ, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
Ь) 2-(3-(Бромметил)-5-хлорфенил)этанол
Раствор комплекса боран-метилсульфид (2М в ТНЕ, 2,8 мл) порциями в течение 5 мин добавляли к раствору 2-(3-(бромметил)-5-хлорфенил)уксусной кислоты (пример 52, стадия а) (0,73 г) в сухом ТНЕ (10 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор с бурным выделением газа перемешивали в течение 1 ч, затем охлаждали в смеси лед-вода и гасили добавлением порций метанола (3 мл) в течение 5 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 20 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 25% этилацетата в изогексане, с получением неочищенного указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,46
г.
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.29-7.24 (т, 1Н), 7.19-7.13 (т, 2Н), 4.41 (δ, 2Н), 3.87 (ΐ, I = 6,5 Гц, 2Н), 2.84 (ΐ, I = 6,4 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
с) (9-(3-Хлор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
Триэтиламин (0,18 мл) добавляли к суспензии трифторацетата (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 22, стадия Ь) (0,217 г) и 2-(3-(бромметил)-5хлорфенил)этанола (пример 52, стадия Ь) (0,160 г) в ацетонитриле (5 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 1:5:94 триэтиламин:метанол:дихлорметан, с получением смолы. Смолу растворяли в дихлорметане и раствор три раза промывали водой, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде
- 129 018711 бледно-желтой пены. Выход 0,254 г.
1НЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 7.90 (к, 1Н), 7.21-6.92 (т, 3Н), 4.31 (ΐ, I = 5,3 Гц, 1Н), 3.79-3.49 (т, 8Н), 3.42 (к, 2Н), 3.31 (септет, I = 6,8 Гц, 1Н), 2.71 (ΐ, I = 6,7 Гц, 2Н), 2.43-2.22 (т, 4Н), 1.77-1.65 (т, 2Н), 1.60-1.48 (т, 2Н), 1.36 (б, I = 6,9 Гц, 6Н).
б) 2-(3-Хлор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенил)ацетальдегид
Раствор (9-(3-хлор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 52, стадия с) (0,242 г) в НСМ (5 мл) охлаждали в смеси в лед-вода, обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,059 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Добавляли периодинан Десса-Мартина (0,323 г), затем смесь удаляли из охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор разбавляли насыщенным раствором тиосульфата натрия (5 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетатом (5 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Затем смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали рассолом, подкисляли уксусной кислотой (0,1 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в подзаголовке соединения в виде желтой пены. Выход 0,297 г.
т/ζ 476 (М+Н)+ (АРП).
е) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-хлор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)она
Раствор гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (№О 2007027134, пример 1, стадия б) (0,220 г) в метаноле (3 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,047 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли раствор 2-(3-хлор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 52, стадия б) (0,296 г) в метаноле (4 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, а потом охлаждали в смеси лед-вода и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,181 г). Смесь перемешивали в смеси лед-вода в течение 10 мин, затем при комнатной температуре в течение 45 мин, а потом охлаждали в смеси лед-вода и обрабатывали дополнительным количеством триацетоксиборгидрида натрия (0,533 г). Затем смесь перемешивали в течение ночи, позволяя ей медленно нагреться до комнатной температуры. На следующее утро смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси метанола (1,5 мл), ацетонитрила (1,5 мл) и воды (1,5 мл) и очищали препаративной НРЬС (Зиийге™, Градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и три раза совместно упаривали с ацетонитрилом с получением бесцветного остатка. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое удаляли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,092 г.
т/ζ 686 (М+Н)+ (АРП).
1Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 7.94 (к, 1Н), 7.50-7.44 (т, 1Н), 7.44-7.37 (т, 1Н), 7.34-7.26 (т, 1Н), 6.93 (б, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.90 (бб, I = 7,9, 5,4 Гц, 1Н), 4.26-4.08 (т, 2Н), 3.77 3.59 (т, 6Н), 3.35-3.21 (т, 3Н), 3.16-2.91 (т, 8Н), 2.06-1.90 (т, 2Н), 1.81-1.63 (т, 2Н), 1.35 (б, I = 6,9 Гц, 6Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 53.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4-изопропилтиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
- 130 018711
а) Этил-4-изопропилтиазол-2-карбоксилат
О
1-Бром-3-метилбутан-2-он (3,72 г) в этаноле (15 мл) по каплям в течение 15 мин добавляли к раствору этил-2-амино-2-тиоксоацетата (3 г) в этаноле (120 мл) при кипячении с обратным холодильником. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель выпаривали при пониженном давлении до объема 30 мл, этот раствор добавляли к смеси лед/вода (200 мл) и смесь нейтрализовали добавлением по каплям концентрированного водного аммиака '880'. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 20% этилацетата в изогексане. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 2,2 г.
т/ζ 200 (М+Н)+ (АРС1).
Ь) 4-Изопропилтиазол-2-карбоновая кислота он
Раствор этил-4-изопропилтиазол-2-карбоксилата (пример 53, стадия а) (2,2 г) в смеси метанола (10 мл) и ТНР (20 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития (0,264 г) в воде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 24 ч. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении, а оставшуюся водную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Водный слой подкисляли 2М соляной кислотой и дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт растирали с циклогексаном с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,93 г.
т/ζ 170^-4)-^0).
'Н ЯМР (400 МГц, ϋ6-ϋΜ8Ο) δ 7.67 (з, 1Н), 3.16 - 3.05 (т, 1Н), 1.26 (ά, 6Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
с) (9-(3 -Фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)(4-изопропилтиазол-2-ил)метанон
Раствор 2,2,2-трифтор-1-(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан4-ил)этанона (пример 41, стадия ά) (0,21 г) в метаноле (3 мл) добавляли к аммиаку (35%-ный водный раствор, 15 мл), и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении и остаток три раза подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Остаток растворяли в Ι)Μ1; (7 мл) и обрабатывали 4-изопропилтиазол-2-карбоновой кислотой (пример 53, стадия
Ь) (0,089 г), затем триэтиламином (0,290 мл), а потом НАТО (0,257 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,325 г.
т/ζ 462 (М+Н)+ (АРС1).
ά) Дитрифторацетат) (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4-изопропилтиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
- 131 018711
Раствор (9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(4-изопропилтиазол-2-ил)метанона (пример 53, стадия с) (0,23 г) в ОСМ (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,038 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,275 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,029 мл) и затем при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (к)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[д]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия д) (0,196 г) и уксусной кислоты (0,029 мл) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,063 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении до объема 3 мл и добавляли ТНР (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (ВииГие™1, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,140 г.
т/ζ 670 (М+Н)+ (АРСТ).
1Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 11.27 (8, 1Н), 7.51 (8, 1Н), 7.28-7.16 (т, 3Н), 6.93 (д, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.77 (д, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.95-4.88 (т, 1Н), 4.26 (8, 2Н), 4.19-3.82 (т, 4Н), 3.80-3.74 (т, 2Н), 3.27 (ΐ, I = 7,9 Гц, 2Н), 3.19-2.98 (т, 9Н), 2.09-1.98 (т, 2Н), 1.85-1.73 (т, 2Н), 1.27 (д, I = 7,1 Гц, 6Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 54.
Дитрифторацетат (к)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-изопропилтиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспи-
Раствор брома (0,162 мл) в смеси ОСМ (1,2 мл) и диоксана (0,3 мл) медленно по каплям добавляли к охлажденному раствору при 0°С 3-метилбутаналя (0,272 г) в смеси ОСМ (1,6 мл) и диоксана (0,4 мл). Смесь перемешивали при 5°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и в потоке газа азота удаляли растворители. Остаток все еще при 0°С обрабатывали порциями этил-2-амино-2-тиоксоацетата (0,42 г). Полученную смесь нагревали в атмосфере азота от 0 до 70°С в течение периода времени 15 мин. По окончании этого периода времени смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя 30% этилацетата в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,105 г.
т/ζ 200 (М+Н)+ (АРСТ).
Ъ) 5-Изопропилтиазол-2-карбоновая кислота
- 132 018711
Раствор этил-5-изопропилтиазол-2-карбоксилата (пример 54, стадия а) (0,105 г) в метаноле (5 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития (0,025 г) в воде (3 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Метанол выпаривали при пониженном давлении и оставшийся водный раствор разбавляли рассолом (10 мл). Водный слой промывали эфиром, затем охлаждали в ледяной бане и подкисляли добавлением по каплям концентрированной водной соляной кислоты. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,048 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 7.84 (8, 1Н), 3.34-3.26 (т, 1Н), 1.31 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
с) (9-(3-Фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-изопропилтиазол-2-ил)метанон
Раствор 2,2,2-трифтор-1-(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан4-ил)этанона (пример 41, стадия ά) (0,113 г) в метаноле (3 мл) добавляли к аммиаку (35%-ный водный раствор, 15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении и остаток три раза подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Остаток растворяли в ^ΜΡ (7 мл) и обрабатывали 5-изопропилтиазол-2-карбоновой кислотой (пример 54, стадия Ъ) (0,048 г), затем триэтиламином (0,156 мл), а потом НАТи (0,139 г), и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 2,5% метанола в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 104 мг.
т/ζ 462 (М+Н)+ (АРП).
ά) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-изопропилтиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)она
Раствор (9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5изопропилтиазол-2-ил)метанона (пример 54, стадия с) (0,104 г) в ΙΧ'’Μ (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,017 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,124 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тионатрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,013 мл) и затем при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (\Ο 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,089 г) и уксусной кислоты (0,013 мл) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,028 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении до объема 3 мл и добавляли ТНР (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пони- 133 018711 женном давлении удаляли растворитель. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: ‘0-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,045 мг.
т/ζ 670 (М+Н)+ (АРСИ).
‘Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ϋΜ8Ο, 90°С) δ 7.67 (8, 1Н), 7.28-7.16 (т, 3Н), 6.93 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 4.94-4.89 (т, 1Н), 4.26 (8, 2Н), 4.11-3.79 (т, 4Н). 3.78-3.73 (т, 2Н), 3.31-3.24 (т, 2Н), 3.182.99 (т, 9Н), 2.06-1.97 (т, 2Н), ‘.85-1.74 (т, 2Н), ‘.3‘ (ά, I = 7,0 Гц, 6Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 55.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-5-карбонил)-‘-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-‘-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[0]тиазол-2(3Н)-она
а) Этил-2-изопропилтиазол-5-карбоксилат
Смесь 2-метилпропантиоамида (3,3 г) и этил-2-хлор-3-оксопропаноата (4,82 г) в ацетоне (50 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя ‘2% этилацетата в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход ‘,6 г.
т/ζ 200 (М+Н)+ (АРСЕ).
Ь) 2-Изопропилтиазол-5-карбоновая кислота
Раствор этил-2-изопропилтиазол-5-карбоксилата (пример 55, стадия а) (0,33 г) в метаноле (6 мл) обрабатывали раствором гидроксида лития (0,079 г) в воде (3 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С. Метанол выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между эфиром и рассолом. Водный слой подкисляли добавлением по каплям разбавленной соляной кислоты, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,‘85 г.
т/ζ ‘72(Μ+Η)+ (АРИ).
‘Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ ‘3.38 (8, ‘Η), 8.22 (8, ‘Η), 3.35-3.26 (т, ‘Η), ‘.34 (ά, I = 6,8 Гц, 6Н).
с) 2-(3-(‘-Окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-5-фторфенил)этанол
Раствор аммиака '880' (5 мл) добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-‘-(9-(3-фтор-5-(2гидроксиэтил)бензил)-‘-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этанона (пример 4‘, стадия ά) (2,2 г) в метаноле (25 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 90 мин и растворитель выпаривали. Остаток три раза подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом и концентрировали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход ‘,96 г.
т/ζ 309 (М+Н)+ (АРСЕ).
‘Н ЯМР (300 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 6.97 (8, ‘Η), 6.94 (8, ‘Η), 6.91 (8, ‘Η), 3.65-3.56 (т, 4Н), 3.49-3.39 (т, 2Н), 2.85-2.78 (т, 2Н), 2.76-2.68 (т, 4Н), 2.48-2.39 (т, 2Н), 2.32-2.21 (т, 2Н), ‘.89-1.77 (т, 2Н), ‘.58-1.44 (т, 2Н). Два обмениваемых протона не наблюдались.
- ‘34 018711
б) (9-(3-Фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-5-ил)метанон
Раствор 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-5-фторфенил)этанола (иример 55, стадия с) (0,153 г) в ^ΜΓ (7 мл) обрабатывали триэтиламином (0,208 мл), а затем 2-изоироиилтиазол-5карбоновой кислотой (иример 55, стадия Ь) (0.085 г). Смесь охлаждали до 0°С и добавляли НАТи (0,245 г). Реакционную смесь иеремешивали в течение 2 ч ири 20°С. Смесь расиределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды иромывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и ири иониженном давлении выиаривали растворитель. Неочищенный иродукт очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния, исиользуя 2,5% метанола в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции уиаривали досуха с иолучением указанного в иодзаголовке соединения. Выход 0,130 г.
т/ζ 462 (М+Н)+ (АРС1).
е) Дитрифторацетат (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-изоироиилтиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)она
Раствор (9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-4-ил)(2изоироиилтиазол-5-ил)метанона (иример 55, стадия б) (0,13 г) в ΙΧ'Μ (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,022 мл), а затем иериодинаном Десса-Мартина (0,155 г) и иолученную смесь иеремешивали ири 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно иеремешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, об'ьединенные органические вещества иромывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,016 мл) и затем ири иониженном давлении удаляли растворитель. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (В)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (\\'С) 2007027134, иример 1, стадия б) (0,111 г) и уксусной кислоты (0,016 мл) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,035 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь иеремешивали ири 20°С в течение 3 ч. Растворитель выиаривали ири иониженном давлении до объема 3 мл и добавляли ТНГ (20 мл). Смесь иромывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и ири иониженном давлении удаляли растворитель. Остаток дважды иодвергали азеотроиной иерегонке с ацетонитрилом. Неочищенный иродукт очищали иреиаративной НРЬС (8ипГ|ге™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТГА). Фракции, содержащие целевое соединение, уиаривали досуха с иолучением указанного в заголовке соединения. Выход 0,1 г.
т/ζ 670 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 11.27 (з, 1Н), 7.92 (з, 1Н), 7.30-7.18 (т, 3Н), 6.93 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.77 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.95-4.89 (т, 1Н), 4.30 (з, 2Н), 3.75-3.70 (т, 2Н), 3.68-3.63 (т, 2Н), 3.54 (з, 2Н), 3.33-3.24 (т, 3Н), 3.22-3.00 (т, 8Н), 2.07-1.98 (т, 2Н), 1.84-1.72 (т, 2Н), 1.35 (б, I = 6,9 Гц, 6Н). Пять обмениваемых иротонов не наблюдались.
Пример 56.
Дитрифторацетат (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-ироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
- 135 018711
а) Этил-2-бутирамидо-3 -меркаптопропаноат
Триэтиламин (4,5 мл) добавляли к суспензии гидрохлорида этил-2-амино-3-меркаптопропаноата (5 г) в ЭСМ (50 мл). Полученную смесь охлаждали в бане лед/соль и по каплям добавляли бутирилхлорид (3,3 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстра гировали ЭСМ (2 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученное белое твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 4:1 до 1:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 3 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ^6-^М8Ο) δ 8.21 (й, I = 7,7 Гц, 1Н), 4.43-4.37 (т, 1Н), 4.13-4.06 (т, 2Н), 2.882.80 (т, 1Н), 2.78-2.69 (т, 1Н), 2.12 (ΐ, I = 7,2 Гц, 2Н), 1.60-1.47 (т, 2Н), 1.22-1.14 (т, 3Н), 0.90-0.81 (т,
3Н). Один обмениваемый протон не наблюдался. т/ζ 218(М-Н)-(АРС1).
Ь) Этил-2-пропилтиазол-4-карбоксилат
Раствор НС1 (4М в 1,4-диоксане, 20 мл) добавляли к раствору этил-2-бутирамидо-3меркаптопропаноата (пример 56, стадия а) (3 г) в этаноле (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток перерастворяли в ацетонитриле (50 мл), добавляли диоксид марганца (11,9 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита. Набивку фильтра промывали МеСN (3 х 100 мл). Объединенные фильтрат и промывки упаривали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 9:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 0,24 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ 8.05 (к, 1Н), 4.42 (ς, I = 7,1 Гц, 2Н), 3.04 (ΐ, I = 7,7 Гц, 2Н), 1.89-1.77 (т, 2Н), 1.40 (ΐ, I = 7,0 Гц, 3Н), 1.02 (ΐ, I = 7,4 Гц, 3Н).
с) 2-Пропилтиазол-4-карбоновая кислота
Моногидрат гидроксида лития (0,2 г) добавляли к раствору этил-2-пропилтиазол-4-карбоксилата (пример 56, стадия Ь) (0,24 г) в смеси ТНЕ (4 мл) и воды (1 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь подкисляли водным раствором НС1 (2М, 3 мл) и упаривали. Остаток распределяли между рассолом (5 мл) и этилацетатом (20 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,17 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ^6-^М8Ο) δ 12.91 (к, 1Н), 8.31 (к, 1Н), 2.96 (ΐ, I = 7,4 Гц, 2Н), 1.79-1.68 (т, 2Н), 0.95 (ΐ, I = 7,4 Гц, 3Н).
й) (9-(3-Фтор-5-(2-гпдроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекан-4-ил)(2-пропилтиазол4-ил)метанон
- 136 018711
Гексафторфосфат Ο-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (0,25 г) добавляли к раствору 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-5-фторфенил)этанола (пример 55, стадия с) (0,16 г), 2-пропилтиазол-4-карбоновой кислоты (пример 56, стадия с) (0,09 г) и триэтиламина (0,29 мл) в □ΜΕ (7 мл) и полученный желтый раствор перемешивали в течение 30 мин. Смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали. Полученную смолу очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли, добавляли толуол (200 мл) и смесь упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход 0,14 г.
т/ζ 462 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 7.89 (δ, 1Н), 6.95 (δ, 1Н), 6.89 (δ, 1Н), 6.86 (δ, 1Н), 4.31 (ΐ, I = 4,7 Гц, 1Н), 3.69-3.59 (т, 8Н), 3.44 (δ, 2Н), 2.98 (ΐ, I = 7,2 Гц, 2Н), 2.72 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н), 2.43-2.28 (т, 4Н), 1.82-1.66 (т, 4Н), 1.59-1.50 (т, 2Н), 0.97 (ΐ, I = 7,3 Гц, 3Н).
е) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-пропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо^]тиазол-2(3Н)-она
ТРА (0,023 мл) добавляли к (9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)беизил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекаи-4-ил)(2-пропилтиазол-4-ил)метаиону (пример 56, стадия ά) (0,14 г) в Ι)ΓΜ (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодииаи Десса-Мартина (0,19 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,017 мл) и гидрохлорид (Κ)-7-(2-амиио-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа (ΑΟ 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,12 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин, а потом охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,029 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ВСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли препаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 5-30% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,077 г.
т/ζ 670 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 11.27 (δ, 1Н), 7.93 (δ, 1Н), 7.29-7.15 (т, 3Н), 6.93 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 4.95-4.88 (т, 1Н), 4.28-4.21 (т, 2Н), 3.73-3.61 (т, 6Н), 3.27 (ΐ, I = 7,9 Гц, 2Н), 3.16-2.93 (т, 10Н), 2.05-1.95 (т, 2Н), 1.83-1.70 (т, 4Н), 0.96 (ΐ, I = 7,3 Гц, 3Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 57.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(2-циклопропилтиазол-4-карбоиил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекаи-9-ил)метил)-5-фторфеиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа
- 137 018711
а) Этил-2-(циклопропанкарбоксамидо)-3-меркаптопропаноат
Циклопропанкарбонилхлорид (3,1 мл) добавляли к суспензии триэтиламина (4,68 мл) и гидрохлорида этил-2-амино-З-меркаптопропаноата (5,2 г) в ОСМ (200 мл) при 0°С. Полученную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили этанолом и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в этилацетате (200 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 150 мл), водным растворм НС1 (2М, 2 х 150 мл) и рассолом (150 мл), затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Полученное белое твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 4:1 изогексан:этилацетат, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 5 г.
1Н ЯМР (300 МГц, О,-Г)М8О) δ 8.51 (ά, I = 7,7 Гц, 1Н), 4.44 (ΐά, I = 7,5, 5,3 Гц, 1Н), 4.17-4.05 (т, 2Н), 2.91-2.67 (т, 2Н), 2.53-2.52 (т, 1Н), 1.78-1.60 (т, 1н), 1.19 (ΐ, Ί = 6,8 Гц, 3Н), 0.71-0.66 (т, 4Н).
Ь) Этил-2-циклопропилтиазол-4-карбоксилат
Раствор этил-2-(циклопропанкарбоксамидо)-3-меркаптопропаноата(пример 57, стадия а) (5 г) и птолуолсульфоновой кислоты (0,875 г) в толуоле (100 мл) кипятили с обратным холодильником в условиях Дина-Старка в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, и толуольный раствор промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (3 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученную коричневую смолу перерастворяли в ацетонитриле (100 мл). Добавляли диоксид марганца (40 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, и набивку фильтра промывали МеСХ (3 х 100 мл). Объединенные фильтрат и промывки упаривали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 9:1 до 4:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 0,15 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.94 (а, 1Н), 4.40 (ς, I = 7,1 Гц, 2Н), 2.45-2.37 (т, 1Н), 1.39 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н), 1.20-1.04 (т, 4Н).
с) 2-Циклопропилтиазол-4-карбоновая кислота
Моногидрат гидроксида лития (0,13 г) добавляли к раствору этил-2-циклопропилтиазол-4карбоксилата (пример 57, стадия Ь) (0,15 г) в смеси ТНР (8 мл) и воды (2 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли водной НС1 (2М, 3 мл), и растворитель выпаривали. Остаток распределяли между рассолом (20 мл) и этилацетатом (30 мл). Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход 0,12 г.
1Н ЯМР (300 МГц, В6-ВМ8О) δ 12.88 (а, 1Н), 8.19 (а, 1Н), 2.48-2.37 (т, 1Н), 1.18-1.09(т,2Н), 1.010.94(т,2Н).
ά) (2-Циклопропилтиазол-4-ил)(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанон
- 138 018711
Гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)НН№,№-тетраметилурония (0.34 г) добавляли к раствору 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-5-фторфенил)этанола (пример 55, стадия с) (0,21 г), 2-циклпропилтиазол-4-карбоновой кислоты (пример 57, стадия с) (0,12 г) и триэтиламина (0,38 мл) в БМР (7 мл) и полученный желтый раствор перемешивали в течение 30 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом (100 мл), органический слой промывали рассолом (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель выпаривали. Полученную смолу очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли, добавляли толуол (200 мл), и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход 0,15 г.
т/ζ 460 (М+Н)+ (АРСЦ 1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О, 90°С) δ 7.79 (к, 1Н), 6.96 (к, 1Н), 6.90 (к, 1Н), 6.86 (к, 1Н), 4.35 (к, 1Н), 3.67-3.56 (т, 8Н), 3.44 (к, 2Н), 2.72 (ί, I = 6,7 Гц, 2Н), 2.46-2.30 (т, 5Н), 1.75-1.66 (т, 2Н), 1.58-1.47 (т, 2Н), 1.17-1.10 (т, 2Н), 1.01-0.94 (т, 2Н).
е) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(2-циклопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
Трифторуксусную кислоту (0,025 мл) добавляли к (2-циклопропилтиазол-4-ил)(9-(3-фтор-5-(2гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанону (пример 57, стадия б) (0,15 г) в БСМ (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,21 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,019 мл) и гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол2(3Н)-она (^О 2007027134, пример 1, стадия б) (0,13 г), и смесь перемешивали в течение 5 мин, а потом охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,031 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 БСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли препаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 5-30% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме, и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,085 г.
т/ζ 668 (М+Н)+ (АРСЦ 'Н ЯМР (400 МГц, П6-ПМ8О, 90°С) δ 7.81 (к, 1Н), 7.28-7.16 (т, 3Н), 6.93 (б, б = 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (б, б = 8,2 Гц, 1Н), 4.97-4.86 (т, 1Н), 4.26 (к, 2Н), 3.72-3.58 (т, 6Н), 3.31-2.99 (т, 10Н), 2.06-1.92 (т, 2Н), 1.82-1.68 (т, 2Н), 1.19-0.90 (т, 4Н). Один протон скрыт БМ8О, шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 58.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(2-циклобутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
а) Этил-2-(циклобутанкарбоксамидо)-3-меркаптопропаноат
- 139 018711
Триэтиламин (15 мл) добавляли к суспензии циклобутанкарбоновой кислоты (2,57 мл) и гидрохлорида этил-2-амино-З-меркаптопропаноата (5 г) в Ι)Μ1; (40 мл). Полученную смесь охлаждали в ледяной бане и по каплям добавляли раствор ТЗР (1,57М в ТНР, 20,6 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ^СΜ (2 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученное белое твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 4:1 до 1:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 3,20 г.
т/ζ 230 (М-Н)- (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 8.05 (ά, I = 7,9 Гц, 1Н), 4.41-4.32 (т, 1Н), 4.14-4.05 (т, 2Н), 2.892.68 (т, 2Н), 2.21-1.70 (т, 7Н), 1.18 (ΐ, I = 7,1 Гц, 3Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
Ь) Этил-2-циклобутилтиазол-4-карбоксилат
Раствор НС1 (4М в 1,4-диоксане, 3,46 мл) добавляли к раствору этил-2-(циклобутанкарбоксамидо)3-меркаптопропаноата (пример 58, стадия а) (3,2 г) в этаноле (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Остаток перерастворяли в ацетонитриле (50 мл), добавляли диоксид марганца (12 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через набивку из целита, которую затем промывали ΜеСN (3 х 100 мл). Объединенные фильтрат и промывки упаривали, и остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 9:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 0,48 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.06 (δ, 1Н), 4.42 (ς, I = 7,1 Гц, 2Н), 4.00-3.89 (т, 1Н), 2.56-2.45 (т, 2Н), 2.41-2.29 (т, 2Н), 2.16-1.90 (т, 2Н), 1.40 (ΐ, I = 7,0 Гц, 3Н).
с) 2-Циклобутилтиазол-4-карбоновая кислота о
Моногидрат гидроксида лития (0,38 г) добавляли к раствору этил-2-циклобутилтиазол-4карбоксилата (пример 58, стадия Ь) (0,48 г) в смеси ТНР (8 мл) и воды (2 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь подкисляли водным раствором НС1 (2М, 5 мл) и упаривали досуха. Остаток распределяли между рассолом (5 мл) и этилацетатом (20 мл). Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,38 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 12.91 (δ, 1Н), 8.32 (δ, 1Н), 3.94-3.83 (т, 1Н), 2.46-2.35 (т, 2Н), 2.322.21 (т, 2Н), 2.09-1.97 (т, 1Н), 1.94-1.81 (т, 1Н).
ά) (2-Циклобутилтиазол-4-ил)(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанон
Гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НН№,№-тетраметилурония (0,32 г) добавляли к раствору 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-5-фторфенил)этанола (пример 55, стадия с) (0,2 г), 2-циклобутилтиазол-4-карбоновой кислоты (пример 58, стадия с) (0,12 г) и триэтиламина (0,36 мл) в Ι)Μ1; (7 мл) и полученный желтый раствор перемешивали в течение 30 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом (100 мл) и слои разделяли. Органическую фазу промывали рассолом (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали. Полученную смолу очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединя
- 140 018711 ли, добавляли толуол (200 мл) и растворитель выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 0,18 г.
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ПМ8О, 90°С) δ 7.91 (δ, 1Н), 6.95 (δ, 1Н), 6.89 (δ, 1Н), 6.86 (δ, 1Н), 4.36-4.25 (т, 1Н), 3.87 (ς, I = 8,3 Гц, 1Н), 3.70-3.57 (т, 8Н), 3.43 (δ, 2Н), 2.72 (ΐ, I = 6,7 Гц, 2Н), 2.46-2.26 (т, 8Н), 2.111.91 (т, 2Н), 1.76-1.66 (т, 2Н), 1.60-1.51 (т, 2Н).
е) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(2-циклобутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)она
ТБА (0,026 мл) добавляли к раствору (2-циклобутилтиазол-4-ил)(9-(3-фтор-5-(2гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 58, стадия ά) (0,16 г) в ЭСМ (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,22 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,019 мл) и гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо 4]тиазол2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,13 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин, а потом охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,032 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ЭСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли препаративной ПРЕС (8ипйге™, Градиент: 5-30% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТБА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,12 г.
т/ζ 682 (М+Н)+ (АРШ).
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ОМ8О, 90°С) δ 11.26 (δ, 1Н), 7.94 (δ, 1Н), 7.30-7.17 (т, 3Н), 6.93 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.78 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.99-4.89 (т, 1Н), 4.35-4.25 (т, 2Н), 3.93-3.81 (т, 1Н), 3.75-3.62 (т, 6Н), 3.322.99 (т, 10Н), 2.47-2.39 (т, 2Н), 2.31-2.20 (т, 2Н), 2.10-1.72 (т, 6Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 59.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(2-циклопентилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)-она
а) Этил-2-(циклопентанкарбоксамидо)-3-меркаптопропаноат
СЧИ (8,5 г) добавляли к раствору циклопентанкарбоновой кислоты (5,2 мл) в ЭМБ (40 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и охлаждали в ледяной бане. Добавляли гидрохлорид этил-2- 141 018711 амино-3-меркаптопропаноата (8,88 г), а затем триэтиламин (10 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали 1)СМ (2 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученное твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 4:1 до 1: 1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 7,7 г.
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ПМ8О) δ 8.15 (б, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 4.41-4.34 (т, 1Н), 4.14-4.05 (т, 2Н), 2.892.61 (т, 3Н), 1.81-1.45 (т, 9Н), 1.18 (ΐ, 1 = 7,0 Гц, 3Н).
Ь) Этил-2-циклопентил-4,5-дигидротиазол-4-карбоксилат
Моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,78 г) добавляли к раствору этил-2(циклопентанкарбоксамидо)-3-меркаптопропаноата (пример 59, стадия а) (5 г) в толуоле (40 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в условиях Дина-Старка в течение 6 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться, затем толуольный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и растворитель выпаривали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Полученно белое твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 9:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 3,2 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 5.08-4.99 (т, 1Н), 4.26 (ц, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3.56-3.44 (т, 2Н), 3.08-2.99 (т, 1Н), 2.03-1.93 (т, 2Н), 1.83-1.70 (т, 4Н), 1.64-1.59 (т, 2Н), 1.31 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н).
с) Этил-2-циклопентилтиазол-4-карбоксилат
Диоксид марганца (24 г) добавляли к раствору этил-2-циклопентил-4,5-дигидротиазол-4карбоксилата (пример 59, стадия Ь) (3,2 г) в ацетонитриле (100 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и фильтровали через набивку из целита. Набивку фильтра промывали ацетонитрилом (2 х 100 мл) и объединенные фильтрат и промывки упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 9:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и перерастворяли в этаноле (20 мл). Добавляли суспензию палладия на углероде (5%, 0,66 г) в воде (0,5 мл) и полученную суспензию перемешивали в атмосфере водорода под давлением 5 бар (500 кПа) в течение 2 ч. Смесь фильтровали через набивку из целита, которую промывали этанолом (3 х 50 мл). Объединенные фильтрат и промывки упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 0,9 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.04 (δ, 1Н), 4.41 (ц, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 3.60-3.48 (т, 1Н), 2.29-2.18 (т, 2Н), 1.89-1.67 (т, 6Н), 1.40 (ΐ, 1 = 7,0 Гц, 3Н).
б) 2-Циклопентилтиазол-4-карбоновая кислота
Моногидрат гидроксида лития (0,67 г) добавляли к раствору этил-2-циклопентилтиазол-4(пример 59, стадия с) (0,9 г) в смеси ТНЕ (40 мл) и воды (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли водным раствором НС1 (2М, 10 мл) и растворитель выпаривали. Остаток распределяли между рассолом (50 мл) и этилацетатом (50 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход 0,77 г.
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ПМ8О) δ 12.89 (δ, 1Н), 8.30 (δ, 1Н), 3.51-3.41 (т, 1Н), 2.17-2.07 (т, 2Н), 1.821.59 (т, 6Н).
е) (2-Циклопентилтиазол-4-ил)(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанон
- 142 018711
Гексафторфосфат Ο-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (0,33 г) добавляли к раствору 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-5-фторфенил)этанола (пример 55, стадия с) (0,21 г), 2-циклопентилтиазол-4-карбоновой кислоты (пример 59, стадия ά) (0,13 г) и триэтиламина (0,38 мл) в ΩΜΗ (7 мл) и полученный желтый раствор перемешивали в течение 30 мин. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом (100 мл), органическую фазу промывали рассолом (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали. Полученную смолу очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли, добавляли толуол (200 мл), и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход 0,19 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 7.89 (з, 1Н), 6.95 (з, 1Н), 6.88 (з, 1Н), 6.86 (з, 1Н), 4.30 (ΐ, I = 5,1 Гц, 1Н), 3.69-3.61 (т, 8Н), 3.43 (з, 2Н), 2.76-2.69 (т, 3Н), 2.42-2.28 (т, 4Н), 2.18-2.06 (т, 2Н), 1.86-1.64 (т, 8Н), 1.60-1.49 (т, 2Н).
ί) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(2-циклопентилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол2(3Н)-она
Трифторуксусную кислоту (0,028 мл) добавляли к раствору (2-циклопентилтиазол-4-ил)(9-(3-фтор5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 59, стадия е) (0,18 г) в ^СΜ (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан ДессаМартина (0,23 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,021 мл) и гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (ШС 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,14 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин, а потом охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,034 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ^СΜ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли препаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 5-30% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,7 г.
т/ζ 696 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 7.92 (з, 1Н), 7.28-7.15 (т, 3Н), 6.93 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.97-4.86 (т, 1Н), 4.30-4.20 (т, 2Н), 3.74-3.58 (т, 6Н), 3.52-3.42 (т, 1Н), 3.27 (ΐ, I = 7,9 Гц, 2Н), 3.19-2.96 (т, 8Н), 2.18-1.93 (т, 4Н), 1.84-1.59 (т, 8Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 60.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)-она
- 143 018711
а) (9-(3-Фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(4-метилтиофен-2ил)метанон
Раствор 2,2,2-трифтор-1 -(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан4-ил)этанона (пример 41, стадия ά) (0,17 г) в метаноле (3 мл) добавляли к аммиаку (35%-ный водный раствор, 15 мл) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь упаривали досуха при пониженном давлении и остаток три раза подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Остаток растворяли в ОМЕ (6 мл) и обрабатывали 4-метилтиофен-2-карбоновой кислотой (0,060 г), затем триэтиламином (0,176 мл), а потом НАТИ (0,208 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 2,5% метанола в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,120 г.
т/ζ 433 (М+Н)+ (АРСР).
Ъ) Дитрифторацетат (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4-метилтиофен-2-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[0]тиазол-2(3Н)она
Раствор (9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(4-метилтиофен-2-ил)метанона (пример 60, стадия а) (0,120 г) в ОСМ (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,021 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,153 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,016 мл) и затем при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (В)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[0]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,109 г) и уксусной кислоты (0,016 мл) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,035 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении до объема 3 мл и добавляли ТНЕ (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали препаративной ПРЕС (Зияйте™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,075 г.
т/ζ 641 (М+Н)+(АРСЦ *Н ЯМР (400 МГц, 1>..-1.)ММ >. 90°С) δ 7.30-7.17 (т, 5Н), 6.93 (ά, Ί = 8,2 Гц, 1Н), 6.77 (ά, Ί = 8,5 Гц, 1Н), 4.94-4.89 (т, 1Н), 4.27 (з, 2Н), 3.73-3.69 (т, 2Н), 3.67-3.63 (т, 2Н), 3.54 (з, 2Н), 3.27 (I, I = 7,9 Гц, 2Н), 3.19-2.99 (т, 8Н), 2.22 (з, 3Н), 2.05-1.97 (т, 2Н), 1.82-1.71 (т, 2Н). Шесть обмениваемых протонов не
- 144 018711 наблюдались.
Пример 61.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(4-хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[0]тиазол-2(3Н)-она
а) 5-(Карбоксиметил)-2-хлорбензойная кислота
Гидроксид калия (0,969 г) в воде (10 мл) добавляли к раствору 2-хлор-5-(цианометил)бензойной кислоты (1,25 г) в этаноле (10 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,25 ч, затем оставляли охлаждаться. Смесь концентрировали в вакууме для удаления этанола, а затем разбавляли водой и дважды промывали этилацетатом. Органические фазы отбрасывали, тогда как водную фазу подкисляли концентрированной соляной кислотой до рН 1 и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневой смолы. Выход 1,38 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ^6-^Μ8Ο) δ 12.93 (Ъг 8, 2Н), 7.69 (ά, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7.48 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 7.42 (άά, 1 = 8,3, 2,2 Гц, 1Н), 3.66 (8, 2Н).
Ъ) 2-(4-Хлор-3-(гидроксиметил)фенил)этанол
Раствор комплекса боран-метилсульфид (2М в ТНЕ, 6,50 мл) порциями в течение 5 мин добавляли к раствору 5-(карбоксиметил)-2-хлорбензойной кислоты (пример 61, стадия а) (1,37 г) в сухом ТНЕ (20 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор с бурным выделением газа перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем нагревали до образования флегмы в течение 1 ч. Охлажденную смесь гасили добавлением порций метанола (5 мл) в течение 5 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя 5% метанола в дихлорметане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 0,933 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.36 (ά, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7.30 (ά, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 7.11 (άά, 1 = 8,1, 2,2 Гц, 1Н), 4.77 (8, 2Н), 3.87 (ΐ, 1 = 6,5 Гц, 2Н), 2.86 (ΐ, 1 = 6,5 Гц, 2Н). Два обмениваемых протона не наблюда лись.
с) 2-Хлор-5 -(2-гидроксиэтил)бензальдегид
Диоксид марганца (IV) (1,00 г) добавляли к раствору 2-(4-хлор-3-(гидроксиметил)фенил)этанола (пример 61, стадия Ъ) (0,200 г) в ^СΜ (5 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь фильтровали через целит, хорошо промывая остаток ^СΜ. Фильтрат и промывки концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 0,197 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 10,47 (8, 1Н), 7.80 (ά, I = 2,1 Гц, 1Н), 7.42 (ά, I = 2,1 Гц, 1Н), 7.41 (8, 1Н), 3.89 (Ъг ΐ, I = 5,9 Гц, 2Н), 2.90 (ΐ, I = 6,4 Гц, 2Н), 1.42 (Ъг 8, 1Н).
ά) (9-(2-Хлор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
- 145 018711
Раствор трифторацетата (2-изопропилтиазол-4-ил)( 1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4ил)метанона (пример 22, стадия Ь) (0,294 г) в КМР (2 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,039 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли раствор 2-хлор-5-(2-гидроксиэтил)бензальдегида (пример 61, стадия с) (0,189 г) в НМР (3 мл), полученный раствор перемешивали в течение 1 ч и затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,217 г). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем вливали в насыщенный бикарбонат натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали три раза водой, один раз рассолом, затем сушили над безводным сульфатом магния и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью 1:2:97 триэтиламин:метанол:дихлорметан, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной смолы. Выход 0,238 г.
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О, 90°С) δ 7.91 (к, 1Н), 7.29 (б, I = 1,8 Гц, 1Н), 7.25 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 7.09 (бб, I = 8,2, 2,1 Гц, 1Н), 4.29 (ΐ, I = 5,1 Гц, 1Н), 3.70-3.59 (т, 8Н), 3.51 (к, 2Н), 3.32 (септет, I = 6,9 Гц, 1Н), 2.71 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н), 2.45-2.29 (т, 4Н), 1.75-1.66 (т, 2Н), 1.60-1.51 (т, 2Н), 1.36 (б, I = 6,7 Гц, 6Н).
е) 2-(4-Хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегид
Раствор (9-(2-хлор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 61, стадия б) (0,230 г) в ОСМ (5 мл) охлаждали в смеси ледвода, обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,074 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Добавляли периодинан Десса-Мартина (0,313 г), затем смесь удаляли из охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Раствор разбавляли насыщенным раствором тиосульфата натрия (5 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетатом (5 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Затем смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали рассолом, подкисляли уксусной кислотой (0,1 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в подзаголовке соединения в виде желтой пены. Выход 0,274 г.
т/ζ 476 (М+Н)+ (АРСГ).
ί) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(4-хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
Раствор гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (^О 2007027134, пример 1, стадия б) (0,225 г) в метаноле (3 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,029 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли раствор 2-(4-хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 61, стадия е) (0,274 г) в метаноле (4 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, а потом охлаждали в смеси в лед-вода и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,051 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 140 мин, а потом обрабатывали дополнительным количеством цианоборгидрида натрия (0,055 г). Затем смесь перемешивали в течение ночи. На следующее утро смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси метанола (1,5 мл), ацетонитрила (1,5 мл) и воды (1,5 мл) и очищали препаративной НРЬС (Зиийге™, Градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и три раза совместно упаривали с ацетонитрилом с получением бесцветного остатка. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,062 г.
т/ζ 686 (М+Н)+ (АРСГ).
1Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 7.93 (к, 1Н), 7.52-7.43 (т, 2Н), 7.35-7.26 (т, 1Н), 6.93 (б, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (б, I = 8,5 Гц, 1Н), 4.89 (бб, I = 7,8, 5,5 Гц, 1Н), 3.76-3.60 (т, 6Н), 3.36-3.16 (т, 3Н), 3.15 2.83 (т, 8Н), 2.02-1.84 (т, 2Н), 1.80-1.63 (т, 2Н), 1.35 (б, I = 6,9 Гц, 6Н). Один метилен (два протона) очень широкий, и шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
- 146 018711
Пример 62.
Дитрифторацетат(К)-4-гидрокси-7-( 1 -гпдроксп-2-((5-((4-(2-пзопропплтпазол-4-карбоипл)-1 -окса-
4,9-дпазасппро[5.5]уидекаи-9-пл)метпл)-иафталпи-1-пл)метплампио)этпл)беизо[ά]тпазол-2(3Н)-оиа
а) (9-((5-(Бромметпл)иафталпи-1 -ил)метил)-1 -окса-4,9-дпазасппро [5.5]уидекаи-4-пл)(2-пзопропплтпазол-4-пл)метаиои
Триэтиламин (0,185 мл) добавляли к суспензии трифторацетата (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-
4.9- дпазасппро[5.5]уидекаи-4-пл)метаиоиа (пример 22, стадия Ь) (0,225 г) в ацетонитриле (5 мл) с получением бесцветного раствора, который перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в УМЕ (5 мл) и обрабатывали дополнительным количеством триэтиламина (0,111 мл). Тем временем, суспензию 1,5-бис(бромметил)иафталииа (0,500 г) в ацетонитриле (5 мл) и УМЕ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме для удаления ацетонитрила с получением раствора. Затем по каплям в течение 35 мин добавляли раствор амина, указанного выше, завершая добавление дополнительным количеством УМЕ (1 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 75 мин, затем вливали в воду и три раза экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали три раза водой и один раз рассолом, затем сушили над безводным сульфатом магния и очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью триэтиламишдихлорметаюэтилацетат (1:49:50) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белой пены. Выход 0,132 г.
т/ζ 542/544 (М+Н)+ (АРС1).
Ь) Дитрифторацетат (Κ)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-((5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбоиил)-1-окса-
4.9- диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)иафталии-1-ил)метиламиио)этил)беизо[й]тиазол-2(3Н)-оиа
Триэтиламин (0,16 мл) добавляли к раствору гидрохлорида (Κ)-7-(2-амиио-1-гидроксиэтил)-4гидроксибеизо[й]тиазол-2(3Н)-оиа (νΟ2007027134, пример 1, стадия й) (0,188 г) в метаноле (5 мл) с получением суспензии, которую концентрировали в вакууме и перерастворяли в УМЕ (4 мл). Опять добавляли триэтиламин (0,16 мл), вместе с раствором (9-((5-(бромметил)иафталии-1-ил)метил)-1-окса-4.9диазаспиро[5.5]уидекаи-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метаиоиа (пример 62, стадия а) (0,126 г) в УМЕ (3 мл), добавляемым по каплям в течение 30 мин, завершая добавление дополнительным количеством УМЕ (1 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем раствор фильтровали, подкисляли трифторуксусной кислотой (0,27 мл) и очищали препаративной НЕЕС (8ипйге™, Градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и совместно упаривали один раз с ацетонитрилом и дважды с метанолом. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое удаляли фильтрованием, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход 0,056 г.
т/ζ 688 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, ^6-^М8Ο, 90°С) δ 8.42 (й, I = 8,2 Гц, 1Н), 8.31 (Ьг й, I = 8,4 Гц, 1Н), 7.93 (к, 1Н), 7.87-7.61 (т, 4Н), 6.93 (й, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.76 (й, I = 8,2 Гц, 1Н), 5.00-4.94 (т, 1Н), 4.75 (йй, I = 23,6, 14,1 Гц, 2Н), 3.80-3.56 (т, 6Н), 3.45-2.99 (т, 9Н), 2.08-1.87 (т, 2Н), 1.81-1.58 (т, 2Н), 1.35 (й, I = 6,9 Гц, 6Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
- 147 018711
Пример 63.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-метилтиофен-2-илсульфонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[д]тиазол-2(3Н)-она
а) 2-(3-Фтор-5-((4-(5-метилтиофен-2-илсульфонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)этанол
Раствор 5-метилтиофен-2-сульфонилхлорида (0,15 г) в 1)СМ (3 мл) по каплям добавляли к раствору 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-5-фторфенил)этанола (пример 55, стадия с) (0,21 г) и Ы-этил-Ы-изопропилпропан-2-амина (0,14 мл) в 1)СМ (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и растворитель выпаривали. Остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (50 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 этилацетат:изогексан:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтой смолы. Выход 0,21 г.
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О, 90°С) δ 7.46 (д, I = 3,6 Гц, 1Н), 7.02 (дд, I = 3,6, 1,0 Гц, 1Н), 6.97 (8, 1Н), 6.94 (8, 1Н), 6.91 (8, 1Н), 4.64 (ΐ, I = 5,1 Гц, 1Н), 3.73-3.67 (т, 2Н), 3.63-3.57 (т, 2Н), 3.44 (8, 2Н), 2.882.83 (т, 2Н), 2.74-2.69 (т, 4Н), 2.53 (8, 3Н), 2.44-2.35 (т, 2Н), 2.31-2.22 (т, 2Н), 1.80-1.72 (т, 2Н), 1.601.51 (т, 2Н).
Ъ) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-метилтиофен-2-илсульфонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[д]тиазол-2(3Н)она
ТРА (0,033 мл) добавляли к раствору 2-(3-фтор-5-((4-(5-метилтиофен-2-илсульфонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)этанола (пример 63, стадия а) (0,2 г) в 1)СМ (5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,27 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,024 мл) и гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[д]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия д) (0,17 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин, а потом охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,04 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 БСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли препаративной ПРЕС (ΉιιιΠιό™, Градиент: 5-30% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции,
- 148 018711 содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме, и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,7 г.
т/ζ 677 (М+Н)+ (АРСЦ.
'Н ЯМР (400 МГц, Π6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 7.43 (ά, I = 3,7 Гц, 1Н), 7.30-7.16 (т, 3Н), 7.00-6.96 (т, 1Н), 6.93 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.78 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 4.92 (άά, I = 7,9, 5,4 Гц, 1Н), 4.29 (8, 2Н), 3.79-3.71 (т, 2Н), 3.32-3.23 (т, 2Н), 3.17-2.93 (т, 10Н), 2.85 (8, 2Н), 2.53 (8, 3Н), 2.13 - 2.02 (т, 2Н), 1.90-1.74 (т, 2Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 64.
Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенокси)этиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) (9-(3-(2,2-Диэтоксиэтокси)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол4-ил)метанон
Метансульфонилхлорид (0,110 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору при 0°С (3(2,2-диэтоксиэтокси)фенил)метанола (пример 38, стадия а) (0,307 г) и триэтиламина (0,196 мл) в ^СΜ (30 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Смесь промывали водой и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Остаток растворяли в ацетонитриле (30 мл) и обрабатывали триэтиламином (1 мл), а затем трифторацетатом (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 22, стадия Ъ) (0,400 г). Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 2,5% метанола в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,360 г.
т/ζ 532 (М+Н)+ (АРСЦ.
Ъ) 2-(3-((4-(2-Изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенокси)ацетальдегид
Раствор (9-(3-(2,2-диэтоксиэтокси)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 64, стадия а) (0,36 г) в уксусной кислоте (20 мл) обрабатывали водой (20 мл) и затем реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 18 ч в атмосфере азота. Растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,31 г. Использовали непосредственно.
с) Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенокси)этиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
- 149 018711
Раствор 2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенокси)ацетальдегида (пример 64, стадия Ь) (0,31 г) в метаноле (10 мл) обрабатывали гидрохлоридом (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (^Ο 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,267 г), а затем уксусной кислотой (0,039 мл) и смесь охлаждали в ледяной бане. Добавляли цианоборгидрид натрия (0,085 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении до объема 3 мл и добавляли ТНР (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали препаративной ПРЕС (8ипйге™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,2 г.
т/ζ 668 (М+Н)+ (АРП).
‘Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 11.27 (8, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.39 (ΐ, Ί = 8,0 Гц, 1Н), 7.16-7.13 (т, 2Н), 7.09-7.05 (т, 1Н), 6.94 (ά, Д = 8,5 Гц, 1Н), 6.78 (ά, Д = 8,2 Гц, 1и), 4.98-4.93 (т, 1Н), 4.36-4.28 (т, 4Н), 3.70 (8, 4Н), 3.65 (8, 2Н), 3.47-3.42 (т, 2Н), 3.34-3.26 (т, 1Н), 3.23-3.05 (т, 6Н), 2.09-1.98 (т, 2Н), 1.841.71 (т, 2Н), 1.35 (ά, 3 = 7,1 Гц, 6Н). ПЯТЬ обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 65.
Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенилтио)этиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) 3-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этилтио)бензойная кислота
(2-Бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (1,48 мл) по каплям добавляли к суспензии 3меркаптобензойной кислоты (1,07 г) и карбоната калия (1,91 г) в ΩΜΕ (15 мл). Полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь осторожно подкисляли добавлением по каплям водного раствора НС1 (2М, 10 мл) и вливали в воду (100 мл). Полученную водную смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 2,8 г.
‘Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 13.11 (8, 1Н), 7.89 (ΐ, Ί = 1,7 Гц, 1Н), 7.79-7.74 (т, 1Н), 7.66-7.61 (т, 1Н), 7.47 (ΐ, Д = 7,7 Гц, 1Н), 3.82 (ΐ, Д = 6,4 Гц, 2Н), 3.19 (ΐ, Д = 6,4 Гц, 2Н), 0.87 (8, 9Н), 0.05 (8, 6Н).
Ь) 2-(3-(Г идроксиметил)фенилтио)этанол
Комплекс боран-диметилсульфид (2М в ТНР, 17,3 мл) по каплям добавляли к ледяному раствору 3(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этилтио)бензойной кислоты (пример 65, стадия а) (2,16 г) в ТНР (50 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ, затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане и по каплям добавляли водный раствор НС1 (2М, 50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до половины ее первоначального объема, и полученную водную смесь экстрагировали 1)С\1 (3 х 100 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 4:1
- 150 018711 изогексан:этилацетат до 100% этилацетата. Фракции, содержащие иродукт, объединяли и уиаривали с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде ирозрачного масла. Выход 0,77 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Π6-ΏΜ8Ο) δ 7.29-7.23 (т, 2Н), 7.21-7.17 (т, 1Н), 7.13-7.09 (т, 1Н), 5.20 (ΐ, I = 5,8 Гц, 1Н), 4.92 (ΐ, I = 5,6 Гц, 1Н), 4.47 (б, I = 5,9 Гц, 2Н), 3.59-3.53 (т, 2Н), 3.02 (ΐ, I = 6,9 Гц, 2Н).
с) 3-(2-Г идроксиэтилтио)бензальдегид
Диоксид марганца (1,36 г) добавляли к раствору 2-(3-(гидроксиметил)фенилтио)этанола (иример 65, стадия Ь) (0,29 г) в Ώ0Μ (10 мл). Полученную смесь кииятили с обратным холодильником в течение 4 ч, охлаждали и фильтровали через целит. Набивку фильтра иромывали Ώ0Μ (3 х 20 мл). Фильтрат и иромывку объединяли и уиаривали с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде желтой смолы. Выход 0,2 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Π6-ΏΜ8Ο) δ 9.99 (з, 1Н), 7.84 (з, 1Н), 7.71-7.64 (т, 2Н), 7.54 (ΐ, I = 7,7 Гц, 1Н), 4.99 (ΐ, I = 5,6 Гц, 1Н), 3.64-3.57 (т, 2Н), 3.13 (ΐ, I = 6,7 Гц, 2Н).
б) (9-(3-(2-Гидроксиэтилтио)бензил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изоироиилтиазол-4ил)метанон
3-(2-Гидроксиэтилтио)бензальдегид (иример 65, стадия с) (0,16 г) добавляли к раствору трифторацетата (2-изоироиилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (иример 22, стадия Ь) (0,25 г) и уксусной кислоты (0,046 мл) в №метил-2-иирролидиноне (5 мл), и иолученную смесь иеремешивали в течение 1 ч и охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,26 г) и смесь оставляли нагреваться до КТ и иеремешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в смесь раствора бикарбоната натрия (20 мл) и воды (80 мл). Водную фазу экстрагировали эфиром (3 х 100 мл). Объединенные органические растворы иромывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и уиаривали. Неочищенный иродукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие иродукт, объединяли и уиаривали с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,22 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΠΜ8Ο, 90°С) δ 7.94-7.83 (т, 1Н), 7.28-7.18 (т, 3Н), 7.12-7.05 (т, 1Н), 4.614.53 (т, 1Н), 3.70-3.54 (т, 8Н), 3.47-3.39 (т, 2Н), 3.37-3.27 (т, 1Н), 3.06-2.96 (т, 2Н), 2.42-2.25 (т, 4Н), 1.75-1.65 (т, 2Н), 1.59-1.50 (т, 2Н), 1.41-1.32 (т,6Н).
е) Дитрифторацетат (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(3-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенилтио)этиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она
он
Трифторуксусную кислоту (0,033 мл) добавляли к раствору (9-(3-(2-гидроксиэтилтио)бензил)-1окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изоироиилтиазол-4-ил)метанона (иример 65, стадия б) (0,22 г) в Ώ0Μ (5 мл) ири 0°С. Смесь иеремешивали в течение 5 мин, затем добавляли иериодинан Десса-Мартина (0,29 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и иеремешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и иолученную смесь интенсивно иеремешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы иромывали рассолом (20 мл), иодкисляли несколькими каилями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и уиаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,026 мл) и гидрохлорид (В)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол2(3Н)-она (\Ο 2007027134, иример 1, стадия б) (0,15 г), и смесь иеремешивали в течение 5 мин, а иотом охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,044 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и иеремешивали в течение ночи. Растворитель выиаривали в вакууме. Очистку осуществляли хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ^СΜ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие иродукт, объединяли и уиаривали в вакууме. Доиолнительную очистку осуществляли иреиаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 5-30% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТГА). Фракции, содержащие иродукт, объединяли, уиаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с иолучением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,54 г.
т/ζ 684 (М+Н)+ (АРС1).
- 151 018711 1Н ЯМР (400 МГц, Э6-ОМ8О, 90°С) δ 7.94 (а, 1Н), 7.54-7.34 (т, 4Н), 6.91 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.76 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.88 (άά, I = 8,7, 4,6 Гц, 1Н), 4.24 (а, 2Н), 3.74-3.61 (т, 6Н), 3.38-2.95 (т, 11Н), 2.08-1.94 (т, 2Н), 1.82-1.68 (т, 2Н), 1.35 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 66.
Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(3-((4-(4-изопропилтиазол-2-карбонил)-1 -окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-бензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) трет-Бутил-4-(4-изопропилтиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат
НАТО (0,924 г) одной порцией добавляли к перемешиваемому раствору при 0°С 4изопропилтиазол-2-карбоновой кислоты (0,32 г) и трет-бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9карбоксилата (пример 12, стадия Ь) (0,547 г) и триэтиламина (0,781 мл) в ЭМР (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя 30% этилацетата в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,54 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Э6-ОМ8О, 90°С) δ 7.50 (а, 1Н), 3.77-3.72 (т, 2Н), 3.52-3.45 (т, 2Н), 3.21-3.13 (т, 2Н), 3.12-3.04 (т, 1Н), 3.00 (а, 4Н), 1.74-1.67 (т, 2Н), 1.52-1.43 (т, 2Н), 1.39 (а, 9Н), 1.26 (ά, I = 6,8 Гц, 6Н).
Ь) (4-Изопропилтиазол-2-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанон
о
Раствор трет-бутил-4-(4-изопропилтиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (пример 66, стадия а) (0,54 г) в ЭСМ (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) и реакционную смесь оставляли стоять при 20°С в течение 20 мин. Добавляли толуол (40 мл) и при пониженном давлении удаляли растворители. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,56 г.
т/ζ 310(М+Н)+(АРП).
с) (9-(3-(2-Гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(4-изопропилтиазол-2ил)метанон
Раствор (4-изопропилтиазол-2-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 66, стадия Ь) (0,28 г) и 2-(3-(бромметил)фенил)этанола (пример 6, стадия а) (0,171 г) в ацетонитриле (20 мл) обрабатывали триэтиламином (0,276 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Неочищенный продукт очищали флэшхроматографией на диоксиде кремния, используя 2,5% метанола в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,25 г.
т/ζ 444 (М+Н)+ (АРП).
ά) Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(3-((4-(4-изопропилтиазол-2-карбонил)-1 -окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
- 152 018711
Раствор (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(4-изопропилтиазол2-ил)метанона (пример 66, стадия с) (0,25 г) в ^СΜ (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,043 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,311 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,032 мл) и затем при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (К)-7-(2амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (АО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,222 г) и уксусной кислоты (0,032 мл) в метаноле (20 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,071 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении до объема 3 мл и добавляли ТНР (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали препаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие желаемый продукт, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,18 г.
т/ζ 652 (Μ+Н)* (АРС1).
1Н ЯМР (300 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 11.35 (δ, 1Н), 7.53 (δ, 1Н), 7.43-7.32 (т, 4Н), 6.93 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 6.78 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 4.97-4.89 (т, 1Н), 4.29 (δ, 2Н), 3.76 (δ, 2Н), 4.17-3.30 (т, 4Н), 3.28-3.15 (т, 4Н), 3.14-2.98 (т, 7Н), 2.10-1.97 (т, 2Н), 1.87-1.70 (т, 2Н), 1.26 (ά, I = 7,1 Гц, 6Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 67. Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-
Раствор 3,3,3-трифторпропановой кислоты (4 г) в эфире (150 мл) при 0°С обрабатывали одной порцией пентахлорида фосфора (6,06 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли дополнительное количество эфира (100 мл) и смесь охлаждали в ледяной бане. Через перемешиваемую смесь в течение 30 мин барботировали газообразный аммиак. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Водный слой повторно дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 3,9 г. Использовали непосредственно.
Ь) 3,3,3-Трифторпропантиоамид
- 153 018711
Пентасульфид фосфора (1,603 г) одной порцией добавляли к раствору 3,3,3-трифторпропанамида (пример 67, стадия а) (3,9 г) в МТВЕ (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 20 ч. Смесь фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 4 г. Продукт использовали непосредственно на следующей стадии.
с) Этил-2-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-4-карбоксилат
Раствор 3,3,3-трифторпропантиоамида (пример 67, стадия Ь) (4 г) и этил-3-бром-2-оксопропаноата (5,45 г) в ТНЕ (120 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель. Неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией на диоксиде кремния, используя 17% этилацетата в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 1,9 г.
т/ζ 240 (М+Н)+ (АРС1).
2Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8.23 (δ, 1Н), 4.45 (ς, I = 7,1 Гц, 2Н), 3.94 (ς, I = 10,2 Гц, 2Н), 1.42 (ΐ, I = 7,0 Гц, 3Н).
б) 2-(2,2,2-Трифторэтил)тиазол-4-карбоновая кислота
Смесь этил-2-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-4-карбоксилата (пример 67, стадия с) (0,3 г) в концентрированной соляной кислоте (7 мл) и воде (7 мл) нагревали при 80°С в течение 5 ч атмосфере азота. Растворитель выпаривали в потоке азота и остаток распределяли между этилацетатом (40 мл) и рассолом (3 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,23 г.
т/ζ 210(М-Н)-(АРС1).
2Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 8.36 (δ, 1Н), 3.95 (ς, I = 10,0 Гц, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
е) 2,2,2-Трифтор-1-(9-(2-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)этанон
2-Фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензальдегид (пример 48, стадия а) (1,05 г) добавляли к раствору трифторацетата 2,2,2-трифтор-1-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этанона (пример 12, стадия б) (2,08 г) и уксусной кислоты (0,33 мл) в №метил-2-пирролидиноне (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем охлаждали в ледяной бане. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,81 г) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в смесь насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (20 мл) и воды (100 мл). Водную смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (50 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 4:1 изогексан:этилацетат + 5% триэтиламина до этилацетат + 5% триэтиламина. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 1,9 г. Использовали сразу.
ί) 2-(3-(1-Окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-2-фторфенил)этанол
Водный раствор аммиака '880' (5 мл) добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-1-(9-(2-фтор-3-(2гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этанона (пример 67, стадия е) (1,9 г) в метаноле (25 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 90 мин и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ЭСМ:метанол:'880'
- 154 018711 аммиак.
Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали с получением смолы, которая затвердевала при стоянии. Белое твердое вещество растирали с изогексаном и сушили над сульфатом натрия с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 1 г.
т/ζ 309 (М+Н)+ (АРШ).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О) δ 7.24-7.15 (т, 2Н), 7.06 (ί, I = 7,6 Гц, 1Н), 4.69 (ί, I = 5,3 Гц, 1Н), 3.64-3.54 (т, 2Н), 3.53-3.43 (т, 4Н), 2.74 (ί, I = 7,0 Гц, 2Н), 2.60 (ί, I = 4,9 Гц, 2н), 2.45-2.35 (т, 2Н), 2.342.24 (т, 2Н), 1.83-1.74 (т, 2Н), 1.47-1.36 (т, 2Н). Два протона скрыты пиками растворителя, и один обмениваемый протон не наблюдался.
д) (9-(2-Фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-4-ил)метанон
НАТИ (0,181 г) одной порцией добавляли к перемешиваемому раствору при 0°С 2-(2,2,2трифторэтил)тиазол-4-карбоновой кислоты (пример 67, стадия б) (0,077 г) и 2-(3-(1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-2-фторфенил)этанола (пример 67, стадия ί) (0,113 г) и триэтиламина (0,153 мл) в БМР (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,180 г.
т/ζ 502 (М+Н)+ (АРШ).
И) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)она
Раствор (9-(2-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-(2,2,2трифторэтил)тиазол-4-ил)метанона (пример 67, стадия д) (0,18 г) в НСМ (15 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,028 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,198 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,021 мл), и затем при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (^О 2007027134, пример 1, стадия б) (0,141 г) и уксусной кислоты (0,021 мл) в метаноле (15,0 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,045 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении до объема 3 мл и добавляли ТНР (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали препаративной ПРЕС (8ипйге™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,091 г.
т/ζ 710(М+Н)+(АРС[).
1Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 8.15 (к, 1Н), 7.52-7.40 (т, 2Н), 7.25 (ί, I = 7,6 Гц, 1Н), 6.94 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.77 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.94-4.89 (т, 1Н), 4.29 (к, 2Н), 4.20 (ς, I = 11,0 Гц, 2Н), 3.74-3.61 (т, 6Н), 3.283.02 (т, 10Н), 2.06-1.96 (т, 2Н), 1.85-1.72 (т, 2Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
- 155 018711
Пример 68.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(бензо[Ь]тиофен-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)-она
а) Бензо[Ь]тиофен-5-ил(9-(2-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)метанон
НАТи (0,181 г) одной порцией добавляли к перемешиваемому раствору при 0°С бензо[Ь]тиофен-5карбоновой кислоты (0,065 г) и 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-2фторфенил)этанола (пример 67, стадия ί) (0,113 г) и триэтиламина (0,153 мл) в 1)\11; (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении выпаривали растворитель с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,160 г.
т/ζ 469 (М+Н)+ (АРО).
Ь) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(бензо[Ь]тиофен-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
Раствор бензо[Ь]тиофен-5-ил(9-(2-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 68, стадия а) (0,160 г) в 1)С’\1 (15 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,026 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,188 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,02 мл) и затем при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,135 г) и уксусной кислоты (0,02 мл) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,043 мг). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении до объема 3 мл и добавляли ТНБ (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и при пониженном давлении удаляли растворитель. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали препаративной 11Р1.С’ (8ипйге™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в
- 156 018711
0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,116 г.
т/ζ 677 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ϋΜ8Ο, 90°С) δ 11.28 (δ, 1Н), 8.04 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 7.91 (δ, 1Н), 7.80 (ά, I = 5,4 Гц, 1Н), 7.52-7.42 (т, 3Н), 7.38-7.35 (т, 1Н), 7.25 (ΐ, I = 7,7 Гц, 1Н), 6.94 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.78 (ΐ, I = 4,1 Гц, 1Н), 4.95-4.90 (т, 1Н), 4.35 (δ, 2Н), 3.69 (ΐ, I = 5,0 Гц, 2Н), 3.53-3.44 (т, 4Н), 3.28-3.19 (т, 4Н), 3.16-3.04 (т, 6Н), 2.11-2.03 (т, 2Н), 1.80-1.68 (т, 2Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 69.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изопропил-5-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)она
а) Метил-2-изопропил-5-метилтиазол-4-карбоксилат
Смесь метил-3-бром-2-оксобутаноата (4,6 г) и 2-метилпропантиоамида (2,5 г) в ТНР (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя 17%-ный этилацетат в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 1,7 г.
т/ζ 200(Μ+Н)+(АРСI).
Ь) 2-Изопропил-5-метилтиазол-4-карбоновая кислота
Раствор моногидрата гидроксида лития (0,2 г) в воде (3 мл) добавляли к раствору метил-2изопропил-5-метилтиазол-4-карбоксилата (пример 69, стадия (а)) (0,5 г) в метаноле (7 мл) и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении и оставшийся водный раствор промывали этилацетатом. Водный слой подкисляли путем добавления по каплям концентрированной водной НС1 и данную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученная смола кристаллизовалась при стоянии. В результате растирания со смесью изогексана (4 мл) и диэтилового эфира (1 мл) получали указанное в подзаголовке соединение. Выход 0,160 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 3.29-3.18 (т, 1Н), 2.78 (δ, 3Н), 1.38 (ά, I = 7,1 Гц, 6Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
с) (9-(2-Фтор-3-(2-гидроксиэтил)беизил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-4-ил)(2-изопропил-5метилтиазол-4-ил)метанон
НАТО (0,175 г) при 0°С добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору 2-изопропил-5метилтиазол-4-карбоновой кислоты (пример 69, стадия (Ь)) (0,066 мг) и 2-(3-(1-окса-4,9диазаспиро[5.5]уидекаи-9-илметил)-2-фторфеиил)этаиола (пример 67, стадия (ί)) (0,109 г) и триэтиламина (0,148 мл) в ΩΜΗ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
- 157 018711
Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,155 мг.
т/ζ 476^+^^0).
ά) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изопропил-5-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)она
Раствор (9-(2-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропил-5-метилтиазол-4-ил)метанона (пример 69, стадия (с)) (0,155 г) в Ο6Μ (15 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,025 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,180 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,019 мл) и затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,128 г) и уксусной кислоты (0,019 мл) в метаноле (15,00 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (41 мг). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель упаривали до объема 3 мл при пониженном давлении и добавляли ТНЕ (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС (δπηίϊΐΌ™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,12 г.
т/ζ 684 (М+Н)+ (АРСЦ 'Н ЯМР (400 МГц, I )..-1)66), 90°С) δ 11.28 (8, 1Н), 7.50-7.39 (т, 2Н), 7.28-7.22 (т, 1Н), 6.93 (ά, I = 24,1 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 26,1 Гц, 1Н), 4.93-4.88 (т, 1Н), 4.26 (8, 2Н), 3.67 (8, 2Н), 3.58-3.43 (т, 4Н), 3.263.00 (т, 11Н), 2.43 (8, 3Н), 2.03-1.94 (т, 2Н), 1.81-1.65 (т, 2н), 1.30 (ά, I = 6,8 Гц, 6Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 70.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) (9-(2-Фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-изопропилтиофен-3-ил)метанон
НАТи (0,183 г) при 0°С одной порцией добавляли к перемешиваемому раствору 5
- 158 018711 изопропилтиофен-3-карбоновой кислоты (0,063 г) и 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)2-фторфенил)этанола (пример 67, стадия (ί)) (0,114 г) и триэтиламина (0,155 мл) в ОМЕ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредстовм флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя 2,5%-ный метанол в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,100 г.
т/ζ 461(М+Н)+(АРа).
Ъ) Дитрифторацетат (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)она
Раствор (9-(2-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5изопропилтиофен-3-ил)метанона (пример 70, стадия (а)) (0,100 г) в 1)СМ (15 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,017 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,120 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,012 мл) и затем удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (В)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,086 г) и уксусной кислоты (0,012 мл) в метаноле (15,00 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,027 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель упаривали до объема 3 мл при пониженном давлении и добавляли ТНЕ (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ПРЕС (ЗииНге1 ™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,052 мг.
т/ζ 669 (М+Н)+ (АРСЦ 1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О, 90°С) δ 7.51-7.46 (ш, 2Н), 7.43 (ΐ, Д = 7,5 Гц, 1Н), 7.25 (ΐ, Д = 7,7 Гц, 1Н), 6.95-6.89 (ш, 2Н), 6.77 (ά, Д = 8,2 Гц, 1Н), 4.95-4.90 (ш, 1Н), 4.30 (з, 2Н), 3.69-3.65 (ш, 2Н), 3.55-3.51 (ш, 2Н), 3.45 (з, 2Н), 3.24 (ΐ, Д = 8,1 Гц, 2Н), 3.20-3.03 (ш, 9Н), 2.05-1.97 (ш, 2Н), 1.79-1.69 (ш, 2Н), 1.28 (ά, .1 = 6,8 Гц, 6Н). Шесть заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 71.
Дитрифторацетат (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-(пентан-3-ил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)-она
а) 2-Этилбутанамид
УС
- 159 018711
2-Этилбутаноилхлорид (5 г) осторожно добавляли по каплям к охлажденному на льду 35%-ому водному аммиаку (50 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали ^СΜ (3 х 100 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 3,4 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 7.23 (з, 1Н), 6.71 (з, 1Н), 1.98-1.88 (т, 1Н), 1.50-1.27 (т, 4Н), 0,81 (ΐ, I = 7,4 Гц, 6Н).
Ь) 2-Этилбутантиоамид
Пентасульфид фосфора (1,54 г) добавляли к раствору 2-этилбутанамида (пример 71, стадия (а)) (3,4 г) в МТВЕ (300 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали МТВЕ (100 мл). Объединенные фильтрат и промывки выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 3,8 г. Использовали непосредственно.
с) Этил-2-(пентан-3 -ил)тиазол-4-карбоксилат
Этил-3-бром-2-оксопропаноат (2,5 мл) добавляли по каплям к раствору 2-этилбутантиоамида (пример 71, стадия (Ь)) (3,8 г) в этаноле (100 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 20:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 2,8 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 8.42 (з, 1Н), 4.29 (ς, I = 7,1 Гц, 2Н), 2.99-2.89 (т, 1Н), 1.82-1.58 (т, 4Н), 1.30 (ΐ, I = 7,0 Гц, 3Н), 0,81 (ΐ, I = 7,4 Гц, 6Н).
ά) 2-(Пентан-3-ил)тиазол-4-карбоновая кислота
О
Моногидрат гидроксида лития (2,07 г) добавляли к раствору этил-2-(пентан-3-ил)тиазол-4карбоксилата (пример 71, стадия (с)) (2,8 г) в смеси ТНР (80 мл) и воды (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой (6 мл) и летучие вещества выпаривали. Полученную водную смесь насыщали хлоридом натрия и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 2,3 г 1Н ЯМР (300 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 12.91 (з, 1Н), 8.34 (з, 1Н), 2.98-2.86 (т, 1Н), 1.84-1.56 (т, 4Н), 0,81 (ΐ, I = 7,3 Гц, 6Н).
е) (9-(2-Фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-(пентан-3ил)тиазол-4-ил)метанон
Е
Ο-(7-Азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,2 г) при 0°С добавляли к раствору 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-2-фторфенил)этанола (пример 67, стадия (ί)) (0,13 г), 2-(пентан-3-ил)тиазол-4-карбоновой кислоты (пример 71, стадия (ά)) (0,081 г) и триэтиламина (0,23 мл) в 1)\11; (7 мл). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом (100 мл), органическую фазу промывали рассолом (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем выпаривали. Полученную смолу очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5
- 160 018711 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли, добавляли толуол (200 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход 0,25 г.
т/ζ 490^+^^0).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 7.93 (8, 1Н), 7.22-7.14 (т, 2Н), 7.03 (ί, I = 7,6 Гц, 1Н), 4.394.32 (т, 1Н), 3.69-3.58 (т, 6Н), 3.52-3.46 (т, 2Н), 2.97-2.90 (т, 1Н), 2.75 (ί, I = 7,3 Гц, 2Н), 2.70 (8, 2Н), 2.46-2.29 (т, 4Н), 1.82-1.66 (т, 6Н), 1.58-1.47 (т, 2Н), 0,85 (ί, I = 7,3 Гц, 6Н).
ί) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-(пентан-3-ил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[0]тиазол-2(3Н)она
Трифторуксусную кислоту (0,031 мл) при 0°С добавляли к раствору (9-(2-фтор-3-(2гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-(пентан-3-ил)-тиазол-4-ил)метанона (пример 71, стадия (е)) (0,2 г) в ОС^ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,25 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,023 мл) и гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[0]тиазол-2(3Н)-она (\·\Ό 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,13 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,038 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ^СΜ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли посредством препаративной 11Р1.С (8ιιηίιΐΌ™, градиент: 10-35% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,17 г.
т/ζ 698^+^^0).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ϋΜ8Ο, 90°С) δ 11.26 (8, 1Н), 8.01-7.83 (т, 1Н), 7.56-7.38 (т, 2Н), 7.30-7.19 (т, 1Н), 7.01-6.89 (т, 1Н), 6.83-6.71 (т, 1Н), 4.99-4.88 (т, 1Н), 4.38-4.23 (т, 2Н), 3.78-3.57 (т, 6Н), 3.332.86 (т, 11Н), 2.10-1.97 (т, 2Н), 1.87-1.61 (т, 6Н), 0,91-0,76 (т, 6Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 72.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изобутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[0]тиазол-2(3Н)-она
он
а) 3-Метилбутанамид
З-Метилбутаноилхлорид (10 мл) осторожно добавляли по каплям к охлажденному на льду 35%ному водному аммиаку (50 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь экстрагировали ОС^ (3 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом
- 161 018711 (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 5,6 г.
1Н ЯМР (300 МГц, П6-ПМ8О) δ 7.20 (к, 1Н), 6.67 (к, 1Н), 1.99-1.88 (т, 3Н), 0,87 (б, I = 6,4 Гц, 6Н).
Ь) 3-Метилбутантиоамид
Пентасульфид фосфора (2,9 г) добавляли к суспензии 3-метилбутанамида (пример 72, стадия (а)) (5,6 г) в МТВЕ (300 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали МТВЕ (100 мл). Объединенные фильтрат и промывки выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 5,6 г.
1Н ЯМР (300 МГц, П6-ПМ8О) δ 9.32 (к, 1Н), 9.10 (к, 1Н), 2.33 (б, I = 7,3 Гц, 2Н), 2.22-2.07 (т, 1Н), 0,88 (б, I = 6,4 Гц, 6Н).
с) Этил-2-изобутилтиазол-4-карбоксилат
К раствору 3-метилбутантиоамида (пример 72, стадия (Ь)) (5,6 г) в этаноле (100 мл) добавляли этил3-бром-2-оксопропаноат (6,7 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при КТ, затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом (250 мл) и насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл). Слои разделяли и органическую фазу промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 20:1 до 10:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 5,2 г.
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ПМ8О) δ 8.39 (к, 1Н), 4.29 (ς, I = 7,1 Гц, 2Н), 2.88 (б, I = 7,2 Гц, 2Н), 2.10-1.97 (т, 1Н), 1.30 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н), 0,93 (б, I = 6,7 Гц, 6Н).
б) 2-Изобутилтиазол-4-карбоновая кислота
Моногидрат гидроксида лития (4,1 г) добавляли к раствору этил-2-изобутилтиазол-4-карбоксилата (пример 72, стадия (с)) (5,2 г) в смеси ТНР (80 мл) и воды (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь осторожно подкисляли концентрированной соляной кислотой (10 мл) и летучие вещества выпаривали. Полученную водную смесь вливали в рассол (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 3,8 г.
1Н ЯМР (300 МГц, П6-ПМ8О) δ 12.90 (к, 1Н), 8.32 (к, 1Н), 2.87 (б, I = 7,1 Гц, 2Н), 2.11-1.96 (т, 1Н), 0,94 (б, I = 6,7 Гц, 6Н).
е) (9-(2-Фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изобутилтиазол-4-ил)метанон
О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-ННХ',Х'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,2 г) при 0°С добавляли к раствору 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-2-фторфенил)этанола (пример 67, стадия (ί)) (0,13 г), 2-изобутилтиазол-4-карбоновой кислоты (пример 72, стадия (б)) (0,08 г) и триэтиламина (0,23 мл) в ОМИ’ (7 мл) и полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом (100 мл), органическую фазу промывали рассолом (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем выпаривали. Полученную смолу очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли, добавляли толуол (200 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением ука
- 162 018711 занного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход 0,24 г.
т/ζ 476(М+Н)+(АРа).
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ОМ8О, 90°С) δ 7.90 (8, 1Н), 7.22-7.14 (т, 2Н), 7.03 (ΐ, I = 7,4 Гц, 1Н), 4.35 (ΐ, I = 4,7 Гц, 1Н), 3.68-3.57 (т, 6Н), 3.52-3.42 (т, 2Н), 2.89 (д, I = 6,9 Гц, 2Н), 2.76 (ΐ, I = 7,5 Гц, 2Н), 2.70 (8, 2Н), 2.452.28 (т, 4Н), 2.12-2.03 (т, 1Н), 1.74-1.65 (т, 2Н), 1.57-1.48 (т, 2Н), 0,96 (д, I = 6,7 Гц, 6Н).
ί) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изобутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[д]тиазол-2(3Н)она
Трифторуксусную кислоту (0,031 мл) при 0°С добавляли к раствору (9-(2-фтор-3-(2гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изобутилтиазол-4-ил)метанона (пример 72, стадия (е)) (0,19 г) в ЭСМ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,25 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), и затем добавляли уксусную кислоту (0,023 мл) и гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4гидроксибензо[д]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия (д)) (0,13 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,038 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ЭСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли посредством препаративной ПРЕС (Ήιιιйге™, градиент: 10-35% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,10 г.
т/ζ 684(М+Н)+(АРа).
1Н ЯМР (400 МГц, 1)..-1 )\1ЕО. 90°С) δ 11.39-11.19 (т, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.53-7.40 (т, 2Н), 7.25 (ΐ, I = 7,7 Гц, 1Н), 6.93 (д, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.77 (д, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.92 (дд, I = 8,5, 4,9 Гц, 1Н), 4.33-4.26 (т, 2Н), 3.72-3.59 (т, 6Н), 3.28-3.01 (т, 10Н), 2.88 (д, I = 6,9 Гц, 2Н), 2.11-1.95 (т, 3Н), 1.84-1.69 (т, 2Н), 0,95 (д, I = 6,7 Гц, 6Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 73.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(5-изопропилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[д]тиазол-2(3Н)-она
а) (9-(2-Фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-изопропилтиофен-2-ил)метанон
О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-ННХ',Х'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,2 г) при 0°С добавляли к раствору 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-2-фторфенил)этанола (пример 67, стадия (ί)) (0,13 г), 5-изопропилтиофен-2-карбоновой кислоты (0,07 г) и триэтиламина (0,23 мл) в ЭМР (7
- 163 018711 мл). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом (‘00 мл) и рассолом (‘00 мл), органическую фазу промывали рассолом (2 х ‘00 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали. Полученную смолу очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли, добавляли толуол (200 мл) и растворитель выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход 0,23 г.
т/ζ 461^+^^0).
‘Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 7.22-7.15 (т, 3Н), 7.03 (ΐ, I = 7,4 Гц, 1Н), 6.83 (ά, I = 3,6 Гц, 1Н), 4.35 (ΐ, I = 5,0 Гц, 1Н), 3.69-3.58 (т, 6Н), 3.49 (8, 2Н), 3.21-3.13 (т, 1Н), 2.76 (ΐ, I = 8,4 Гц, 2Н), 2.70 (8, 2Н), 2.42-2.36 (т, 4Н), ‘.75-1.68 (т, 2Н), ‘.56-1.46 (т, 2Н), ‘.29 (ά, I = 6,7 Гц, 6Н)
Ь) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(5-изопропилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)она
(0,031 мл) при 0°С добавляли к раствору (9-(2-фтор-3-(2Трифторуксусную кислоту гидроксиэтил)бензил)-‘-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-изопропил-тиофен-2-ил)метанона (пример 73, стадия (а)) (0,18 г) в ^СΜ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,25 г).
Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ‘ ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение ‘0 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,023 мл) и гидрохлорид (К)-7-(2-амино-‘-гидроксиэтил)-4гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (ΑΟ 2007027134, пример ‘, стадия (ά)) (0,13 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,025 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ^СΜ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли посредством препаративной ПРЕС (8ипйге™, градиент: ‘0-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,12 г.
т/ζ 669 (М+Н)+ (АРП).
‘иЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ ‘‘.26 (8, 1Н), 7.54-7.40 (т, 2Н), 7.28-7.21 (т, 2Н), 6.94 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.84 (άά, I = 3,6, 0,8 Гц, 1Н), 6.78 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.93 (άά, I = 8,5, 4,9 Гц, 1Н), 4.34 (8, 2Н), 3.73-3.64 (т, 4Н), 3.54 (8, 2Н), 3.29-3.03 (т, 11Н), 2.07-1.98 (т, 2Н), 1.85-1.73 (т, 2Н), 1.29 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 74.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(4-изопропилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) ‘ -(4-Изопропилтиофен-2-ил)этанон
- 164 018711
1-(Тиофеи-2-ил)этаиои (5,4 мл) добавляли к охлажденной на льду суспензии хлорида алюминия (33
г) в сухом хлороформе (100 мл). Затем по каплям в течение 5 мин добавляли 2-бромпропан (5,2 мл). Ре акционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Темную суспензию осторожно вливали на лед и смесь перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали ЭСМ (100 мл). Объединенные органические слои промывали раствором гидроксида натрия (2 М, 200 мл) и водой (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 2% этилацетата в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде светло-желтого масла. Выход 5,4 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.58 (й, I = 1,3 Гц, 1Н), 3.01-2.92 (т, 1Н), 2.55 (к, 3Н), 1.27 (й, I = 6,9 Гц, 6Н). Один тиофеновый протон скрыт сигналом СЭС13 ~ 7.26.
Ь) 4-Изопропилтиофеи-2-карбоиовая кислота
Раствор 1-(4-изопропилтиофеи-2-ил)этаиоиа (пример 74, стадия (а)) (1 г) в 1,4-диоксане (10 мл) при 60°С осторожно добавляли к раствору гидроксида натрия (1,19 г) в водном гипохлорите натрия (8%, 50 мл). Полученную смесь нагревали до 75°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и водную фазу промывали ЭСМ (50 мл). Водную фазу обрабатывали водным раствор бисульфита натрия (10%, 20 мл) и осторожно подкисляли концентрированной соляной кислотой. Получен ную смесь экстрагировали ЭСМ (3 х 50 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением желтого масла. Очистку осуществляли посредст вом препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 5-95% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали и сушили под глубоким вакуумом с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,5 г.
1Н ЯМР (300 МГц, 0,,-04-18()) δ 12.95 (к, 1Н), 7.65 (й, I = 1,5 Гц, 1Н), 7.51-7.49 (т, 1Н), 2.94 (септет, I = 6,9 Гц, 1Н), 1.20 (й, I = 6,9 Гц, 6Н).
с) (9-(2-Фтор-3-(2-гидроксиэтил)беизил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-4-ил)(4-изопропилтиофеи-2-ил)метаиои
Ο-(7-Азабеизотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроиия гексафторфосфат (0,2 г) при 0°С добавляли к раствору 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-илметил)-2-фторфеиил)этаиола (пример 67, стадия (ί)) (0,13 г), 4-изопропилтиофеи-2-карбоиовой кислоты (пример 74, стадия (Ь)) (0,07 г) и триэтиламина (0,23 мл) в ЭМЕ (7 мл). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и рассолом (100 мл), органический слой промывали рассолом (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Полученную смолу очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 изогексатэтилацетатлриэтиламин до 95:5 этилацетатлриэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли, добавляли толуол (200 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход 0,23 г.
т/ζ 461 (М+Н)+(АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ο„-Ο\-Ι8Ο, 90°С) δ 7.30 - 7.14 (т, 4Н), 7.05-7.00 (т, 1Н), 4.35 (к, 1Н), 3.68-3.58 (т, 6Н), 3.51-3.47 (т, 2Н), 2.98-2.92 (т, 1Н), 2.75 (ΐ, I = 7,3 Гц, 2Н), 2.70 (к, 2Н), 2.41-2.34 (т, 4Н), 1.751.68 (т, 2Н), 1.56-1.47 (т, 2Н), 1.21 (й, I = 6,9 Гц, 6Н).
й) Дитрифторацетат (Κ)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(4-изопропилтиофеи-2-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Η)-оиа
- 165 018711
Трифторуксусную кислоту (0,031 мл) при 0°С добавляли к раствору (9-(2-фтор-3-(2гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(4-изопропилтиофен-2-ил)метанона (пример 74, стадия (с)) (0,18 г) в ОСМ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,25 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,023 мл) и гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (\О 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,13 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,025 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ОСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,13 г.
т/ζ 669(М+Н)+(АРСЦ 1Н ЯМР (400 МГц, В6-ВМ8О, 90°С) δ 11.26 (а, 1Н), 7.53-7.47 (т, 1Н), 7.47-7.41 (т, 1Н), 7.31 (а, 1Н), 7.29 (а, 1Н), 7.25 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н), 6.94 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.78 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.93 (άά, I = 8,3,4,7 Гц, 1Н), 4.35-4.31 (т, 2Н), 3.73-3.62 (т, 4Н), 3.54 (а, 2Н), 3.26 - 3.03 (т, 10Н), 2.94 (септет, I = 7 Гц, 1Н), 2.081.98 (т, 2Н), 1.85-1.71 (т, 2Н), 1.21 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 75.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-хлор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо^]тиазол-2(3Н)-она
а) 3-(Карбоксиметил)-4-хлорбензойная кислота
о
Гидроксид калия (1,549 г) в воде (15 мл) добавляли к суспензии 4-хлор-3-(цианометил)бензойной кислоты (2,07 г) в этаноле (15 мл) и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, затем оставляли охлаждаться. Смесь концентрировали в вакууме для удаления этанола и затем разбавляли водой и дважды промывали этилацетатом. Органические фазы отбрасывали, а водную фазу подкисляли до рН 1 с помощью концентрированной соляной кислоты и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Выход 2,06 г.
т/ζ 214^^^)
Ь) 2-(2-Хлор-5-(гидроксиметил)фенил)этанол
- 166 018711
Раствор комплекса боран-метилсульфид (2 Μ В ТНР, 12,0 мл) в течение 3 мин порциями добавляли к суспензии 3-(карбоксиметил)-4-хлорбензойной кислоты (пример 75, стадия (а)) (2,06 г) в сухом ТНР (30 мл) при комнатной температуре. Полученную густую суспензию с выделяющимися пузырьками перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Охлажденную смесь гасили посредством порционного добавления метанола (10 мл) в течение 2 мин. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем концентрировали на диоксиде кремния и очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 5%-ным метанолом в дихлорметане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,983 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.35 (ά, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7.28 (ά, 1 = 2,1 Гц, 1Н), 7.18 (άά, 1 = 8,2, 2,1 Гц, 1Н), 4.65 (δ, 2Н), 3.89 (ΐ, 1 = 6,7 Гц, 2Н), 3.02 (ΐ, 1 = 6,5 Гц, 2Н). Два заменяемых протона не наблюдались.
с) 4-Хлор-3 -(2-гидроксиэтил)бензальдегид
к раствору 2-(2-хлор-5-(гидроксиметил)фенил)этанола
Диоксид марганца(1У) (1,00 г) добавляли (пример 75, стадия (Ь)) (0,205 г) в ^СΜ (10 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем фильтровали через целит, тщательно промывая набивку фильтра ^СΜ. Фильтрат и промывки концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 0,159 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9.97 (δ, 1Н), 7.81 (ά, 1 = 2,0, 1Н), 7.70 (άά, 1 = 2,0, 8,2, 1Н), 7.53 (ΐ, 1 = 6,7, 1Н), 3.94 (άά, 1 = 6,4, 11,6, 2Н), 3.10 (ΐ, 1 = 6,6, 2Н), 1.46 (ΐ, 1 = 5,2, 1Н).
ά) (9-(4-Хлор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
Раствор трифторацетата (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)метанона (пример 22, стадия (Ь)) (0,178 г) в NΜΡ (2 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,032 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли раствор 4-хлор-3-(2-гидроксиэтил)бензальдегида (пример 75, стадия (с)) (0,154 г) в NΜΡ (3 мл), полученный раствор перемешивали в течение 1 ч и затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,181 г) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли еще триацетоксиборгидрид натрия (0,404 г) и смесь перемешивали в течение дополнительных 6 ч, затем вливали в насыщенный бикарбонат натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты три раза промывали водой, один раз рассолом, затем сушили над безводным сульфатом магния и очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 1:2:97 триэтиламин:метанол:дихлорметан, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной смолы. Выход 0,157 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 7.90 (δ, 1Н), 7.29 (ά, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7.24 (ά, 1 = 1,4 Гц, 1Н), 7.11 (άά, 1 = 8,2, 1,8 Гц, 1Н), 4.37 (ΐ, 1 = 5,3 Гц, 1Н), 3.73-3.56 (т, 8Н), 3.41 (δ, 2Н), 3.35-3.28 (т, 1Н), 2.85 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 2.41-2.10 (т, 4Н), 1.75-1.62 (т, 2Н), 1.60-1.46 (т, 2Н), 1.36 (ά, 1 = 6,7 Гц, 6Н).
е) 2-(2-Хлор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегид
Раствор (9-(4-хлор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 75, стадия (ά)) (0,152 г) в ^СΜ (5 мл) охлаждали в ледяной воде, обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,049 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Добавляли периодинан Десса-Мартина (0,205 г), затем смесь удаляли из охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор разбавляли насыщенным раствором тиосульфата натрия (5 мл), насыщенным раствором бикарбонат натрия (5 мл) и этилацетатом (5 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Смесь затем дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали рассолом, подкисляли уксусной кислотой (0,1 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в подзаголовке
- 167 018711 соединения в виде желтой смолы. Выход 0,197 г. т/ζ 476 (М+Н)+ (АРС1).
ί) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-хлор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-он
Раствор гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия (б)) (0,145 г) в метаноле (2 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,024 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли раствор 2-(2-хлор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 75, стадия (е)) (0,197 г) в метаноле (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, после чего охлаждали на ледяной воде и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,039 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 140 мин, после чего обрабатывали дополнительным количеством цианоборгидрида натрия (0,040 г). Смесь затем перемешивали в течение ночи. На следующее утро смесь гасили каплей воды и раствор фильтровали и очищали посредством препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 15-35% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и три раза подвергали совместному выпариванию из ацетонитрила с получением бесцветного остатка. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,077 г.
т/ζ 686/688 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ОМ8О, 90°С) δ 7.94 (δ, 1Н), 7.53 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 7.48-7.39 (т, 2Н), 6.94 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.77 (б, I = 8,5 Гц, 1Н), 4.91 (бб, I = 8,5, 4,9 Гц, 1Н), 4.22 (δ, 2Н), 3.75-3.60 (т, 6Н), 3.52 2.96 (т, ПН), 2.09-1.90 (т, 2Н), 1.83-1.62 (т, 2Н), 1.35 (б, I = 6,9 Гц, 6Н). Шесть заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 76.
Дитрифторацетат (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(4-изопропилтиазол-2-карбонил)-1-окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она
а) (К)-5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(3-((4-(4-изопропилтиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он
Раствор (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(4-изопропилтиазол2-ил)метанона (пример 66, стадия (с)) (0,195 г) в ОСМ (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,034 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,242 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества
- 168 018711 иромывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,025 мл) и затем растворитель удаляли ири иониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору (В)-5-(2-амино-1-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (\Ο 2004106333) (191 мг) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали до 0°С и одной иорцией добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,140 г). Реакционную смесь иеремешивали ири 20°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли ири иониженном давлении и остаток расиределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли ири иониженном давлении. Неочищенный иродукт очищали иосредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, исиользуя 9%-ный метанол в дихлорметане с 1% водного аммиака '880' в качестве растворителя. Чистые фракции выиаривали досуха с иолучением указанного в иодзаголовке соединения. Выход 0,133 г.
т/ζ 760(Μ+Н)+(АРСI).
Ь) Дитрифторацетат (В)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(4-изоироиилтиазол-2-карбонил)-1-окса4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2( 1 Н)-она
Тригидрофторид триэтиламина (0,034 мл) в метаноле (1 мл) добавляли к раствору (В)-5-(1-(третбутилдиметилсилилокси)-2-(3-((4-(4-изопропилтиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (иример 76, стадия (а)) (0,133 г) в ТНГ (4 мл) и реакционную смесь оставляли стоять ири 20°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли ири иониженном давлении и неочищенный иродукт очищали иосредством иреиаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТГА). Фракции, содержащие целевое соединение, выиаривали досуха с иолучением указанного в заголовке соединения. Выход 0,090 г.
т/ζ 646 (М+Н)+ (аРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 8.17 (б, Д = 10,0 Гц, 1Н), 7.51 (з, 1Н), 7.44-7.33 (т, 4Н), 7.14 (б, Д = 8,2 Гц, 1Н), 7.00 (б, Д = 8,2 Гц, 1Н), 6.54 (б, Д = 10,0 Гц, 1Н), 5.38-5.33 (т, 1Н), 4.28 (з, 2Н), 3.78-3.74 (т, 2Н), 4.13-3.47 (т, 4Н), 3.28 (ΐ, Д = 8,2 Гц, 2Н), 3.21-3.00 (т, 9Н), 2.09-1.99 (т, 2Н), 1.84-1.72 (т, 2Н), 1.26 (б, 3 = 6,8 Гц, 6Н). Шесть заменяемых иротонов не наблюдались.
Пример 77.
Дитрифторацетат (В)-5-(2-(2,3-дифтор-4-(2-(4-(2-изонроиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2( 1 Н)-она
а) 2-(2,3-Дифтор-4-гидроксифенил)уксусная кислота
А/”
Раствор трибромида бора (1Μ В ^СΜ, 13,4 мл) добавляли ио каилям к суспензии 2-(2,3-дифтор-4метоксифенил)уксусной кислоты (1,18 г) в 1)С\-1 (5 мл) ири -78°С. Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и иеремешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и добавляли раствор трибромида бора (1Μ В ^СΜ, 13,4 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и иеремешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь вливали на лед. Полученный водный раствор экстрагировали 1)С\1 (5 х 50 мл). Водную фазу затем экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Органические растворы объединяли, иромывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выиаривали с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества. Выход 1,09 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 12.43 (з, 1Н), 10,24 (з, 1Н), 6.91 (ϊ6, Д = 8,3, 2,1 Гц, 1Н), 6.72 (ϊ6, Д =
- 169 018711
8,3, 1,8 Гц, 1Н), 3.54 (δ, 2Н).
Ь) 2,3-Дифтор-4-(2-гидроксиэтил)фенол
Раствор комплекса борандиметилсульфид (2 Μ В ТНР, 14,4 мл) при 0°С добавляли по каплям к раствору 2-(2,3-дифтор-4-гидроксифенил)уксусной кислоты (пример 77, стадия (а)) (1,08 г) в тетрагидрофуране (25 мл) и полученную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили метанолом и когда образование пузырьков прекращалось, растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 4:1 изогексан:этилацетат до этилацетата. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,95 г.
1Н ЯМР (300 МГц, Π6-ΏΜ8Ο) δ 10,08 (δ, 1Н), 6.87 (ΐά, I = 8,3, 2,2 Гц, 1Н), 6.69 (ΐά, I = 8,4, 1,9 Гц, 1Н), 4.68 (ΐ, I = 5,3 Гц, 1Н), 3.58-3.49 (т, 2Н), 2.66 (ΐ, I = 7,0 Гц, 2н).
с) 2-(4-(2,2-Диэтоксиэтокси)-2,3-дифторфенил)этанол
Карбонат цезия (0,99 г) добавляли к раствору 2,3-дифтор-4-(2-гидроксиэтил)фенола (пример 77, стадия (Ь)) (0,44 г) и 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (0,4 мл) в ΩΜΗ (10 мл). Полученную суспензию нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться и вливали в воду (100 мл). Водную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (200 мл) и рассолом (200 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный материал очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от изогексана до 1:1 этилацетат:изогексан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,49 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ω6-ΩΜ8Ο) δ 7.06-6.93 (т, 2Н), 4.81 (ΐ, I = 5,1 Гц, 1Н), 4.70 (ΐ, I = 5,3 Гц, 1Н), 4.02 (ά, I = 5,4 Гц, 2Н), 3.73-3.62 (т, 2Н), 3.61-3.50 (т, 4Н), 2.71 (ΐ, I = 6,9 Гц, 2Н), 1.13 (ΐ, I = 7,0 Гц, 6Н).
- 170 018711
ά) 2-(2,3-Дифтор-4-(2-гидроксиэтил)фенокси)ацетальдегид
Концентрированную соляную кислоту (5 мл) добавляли к раствору 2-(4-(2,2-диэтоксиэтокси)-2,3дифторфенил)этанола (пример 77, стадия (с)) (0,49 г) в 1,4-диоксане (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь осторожно разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения, которое использовали непосредственно. Выход 0,31 г.
е) (9-(2-(2,3-Дифтор-4-(2-гидроксиэтил)фенокси)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2изопропилтиазол-4-ил)метанон
Трифторацетат (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 22, стадия (Ь)) (0,5 г) добавляли к раствору 2-(2,3-дифтор-4-(2-гидроксиэтил)фенокси)ацетальдегида (пример 77, стадия (ά)) (0,31 г) в К-метил-2-пирролидиноне (10 мл) и уксусной кислоте (0,07 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,38 г) и реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу подщелачивали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток очищали посредстовм хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 5% триэтиламина в этилацетате. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход 0,41 г.
т/ζ 510^+^^^0).
1Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 7.93 (δ, 1Н), 7.06-6.85 (т, 2Н), 4.58-4.36 (т, 1Н), 4.13 (ΐ, I = 5,7 Гц, 2Н), 3.73-3.51 (т, 8Н), 3.36-3.23 (т, 1Н), 2.76-2.63 (т, 4Н), 1.76-1.45 (т, 4Н), 1.35 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н) + 4 протона, скрытых пиком БМ8О.
ί) Дитрифторацетат (К)-5-(2-(2,3-дифтор-4-(2-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2( 1 Н)-она
Трифторуксусную кислоту (0,03 мл) при 0°С добавляли к раствору (9-(2-(2,3-дифтор-4-(2гидроксиэтил)фенокси)этил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 77, стадия (е)) (0,18 г) в ОСМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,225 г). Смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (5 мл), насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетат (20 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток перерастворяли в метаноле (5 мл), добавляли уксусную кислоту (0,02 мл) и (К)-5-(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он
- 171 018711 ^Ο 2004106333) (0,12 г), смесь перемешивали в течение 5 мин и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,033 г), реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством хроматография на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ^СΜ:метанол:аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали. Остаток растворяли в ТНР (5 мл), добавляли тригидрофторид триэтиламина (0,17 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 10-30% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали и растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,11 г.
т/ζ 712^+^^0).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 8.18 (ά, I = 9,7 Гц, 1Н), 7.96 (з, 1Н), 7.18-6.96 (т, 4Н), 6.54 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 5.36 (άά, I = 8,7, 4,1 Гц, 1Н), 4.50-4.42 (т, 2Н), 3.76-3.65 (т, 6Н), 3.62-3.54 (т, 2Н), 3.442.98 (т, 11Н), 2.12-2.01 (т, 2Н), 1.90-1.75 (т, 2Н), 1.35 (ά, I = 6,7 Гц, 6Н). Шесть заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 78.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(2-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)-она он
а) трет-Бутил(2-фторфенетокси)диметилсилан трет-Бутилдиметилсилилхлорид (6,45 г) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(2фторфенил)этанола (5,00 г) и 1Н-имидазола (7,29 г) в сухом ΌΜΕ (30 мл) и охлаждали на ледяной бане. Через 45 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой и выпаривали в вакууме. Полученную смолу растворяли в изогексане и наносили на силикагелевую колонку, элюируя изогексаном, а затем смесью 1:3 этилацетат:изогексан, с получением продукта в виде масла. Выход 9,0 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.28-7.18 (т, 2Н), 7.13-7.00 (т, 2Н), 3.84 (ΐ, 1=6,8 Гц, 2Н), 2.89 (ΐ, 1=7,2 Гц, 2Н), 0,89 (з, 9Н), 0,008 (з, 6Н).
Ь) 3-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензальдегид трет-Бутил(2-фторфенетокси)диметилсилан (пример 78, стадия (а)) (5,00 г) добавляли в течение 5 мин к перемешиваемому раствору втор-бутиллития (1,4 молярный раствор в циклогексане, 14,0 мл) и Ν1-(2(диметиламино)этил)-К1,К2,К2-триметилэтан-1,2-диамина (4,10 мл) в ТНР (25 мл) и охлаждали до -78°С. Через 2 ч добавляли Ν,Ν-диметилформамид (10,06 г), реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем охлаждающую баню удаляли. После дополнительных 0,5 ч реакционную смесь гасили водой. Добавляли этилацетат (300 мл) и реакционную смесь промывали водой (3 х 150 мл), 2 М НС1 (2 х 50 мл), водой (2 х 50 мл), рассолом, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде масла. Выход 5,3 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 10,40 (з, 1Н), 7.76 (άΐ, 1= 2,0 и 6,8 Гц, 1Н), 7.54 (άΐ, 1= 1,6 и 7,2 Гц, 1Н),
с) 1-(9-(3-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан4-ил)-2,2,2-трифторэтанон
- 172 018711
г
3-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензальдегид (пример 78, стадия (Ъ)) (2,159 г) добавляли к перемешиваемому раствору трифторацетата 2,2,2-трифтор-1-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этанона (пример 12, стадия (ά)) (2,80 г) и уксусной кислоты (0,438 мл) в NΜΡ (25 мл). Через 5 мин добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3,24 г). Через 16 ч добавляли воду и смесь распределяли между водой (250 мл) и этилацетатом (250 мл). Этилацетатный раствор промывали водой (3 х 250 мл) и рассолом, затем выпаривали досуха. В результате очистки посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 20:1:1 изогексан:этилацетат:триэтиламин, получали указанное в подзаголовке соединение в виде смолы. Выход 2,5 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.27-7.20 (т, 1Н), 7.20-7.13 (т, 1Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 3.84 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н), 3.80-3.77 (т, 2Н), 3.71-3.67 (т, 1Н), 3.64-3.58 (т, 3Н), 3.56 (8, 1Н), 3.41 (8, 1Н), 2.90 (ς, I = 6,4 Гц, 2Н), 2.69-2.62 (т, 1Н), 2.52-2.44 (т, 1Н), 2.43-2.35 (т, 1Н), 1.92-1.80 (т, 2Н), 1.72-1.60 (т, 2Н), 0,89 (8, 9Н), 0,00 (8, 6Н).
ά) 9-(3-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан
Водный аммиак '880' (3,0 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 1-(9-(3-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)-2,2,2-трифторэтанона (пример 78, стадия (с)) (2,5 г) в МеОН (10 мл). Через 1 ч реакционную смесь упаривали досуха. Добавляли ацетонитрил, раствор упаривали досуха в вакууме, и процесс повторяли три раза с получением указанного в подзаголовке соединения в виде масла. Выход 2,07 г. Использовали непосредственно.
т/ζ 423^+^^^0).
е) Пентантиоамид
Пентасульфид фосфора (5,56 г) добавляли к перемешиваемой суспензии пентанамида (10,0 г) в метил-трет-бутиловом эфире (300 мл). Через 16 ч смесь фильтровали через целит и выпаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 11,4 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ^ΌΜ^) δ 9.35-9.23 (Ъг 8, 1Н), 9.15-9.05 (Ъг 8, 1Н), 2.52-2.42 (т, 2Н), 1.68-1.55 (т, 2Н), 1.35-1.22 (т, 2Н), 0,87 (ΐ, I = 7,6 Гц, 3Н).
ί) Этил-2-бутилтиазол-4-карбоксилат
Этил-3-бром-2-оксопропаноат (6,76 мл) добавляли очень осторожно к перемешиваемому раствору пентантиоамида (пример 78, стадия (е)) (6,30 г) в этаноле (100 мл). Раствор затем кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промы вали насыщенным раствором бикарбоната натрия и выпаривали в вакууме. В результате очистки посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 1:6 этилацетат: изогексан, нонучани указанное в подзаголовке соединение в виде желтого масла. Выход 6,5 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8.05 (8, 1Н), 4.42 (ς, I = 7,1 Гц, 2Н), 3.02-3.05 (т, 2Н), 1.85-1.75 (т, 2Н), 1.50-1.38 (т, 5Н), 0,95 (ΐ, I = 7,1 Гц, 3Н).
д) 2-Бутилтиазол-4-карбоновая кислота
Гидроксид лития (5,00 г) добавляли к перемешиваемой смеси этил-2-бутилтиазол-4-карбоксилата (пример 78, стадия (ί)) (6,50 г) в ТНЕ (80 мл) и воды (20 мл). Через 16 ч добавляли концентрированную
- 173 018711 соляную кислоту (10 мл) и раствор концентрировали до приблизительно 40 мл. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход 4,6 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 8.18 (к, 1Н), 3.11-3.03 (т, 2Н), 1.88-1.78 (т, 2Н), 1.52-1.38 (т, 2Н), 0,97 (ί, Ί=7,2 Гц, 3Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
И) (9-(3-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)(2-бутилтиазол-4-ил)метанон
2-(3Н-[1,2,3]Триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат(У) (0,378 г) добавляли к перемешиваемому раствору 2-бутилтиазол-4-карбоновой кислоты (пример 78, стадия (д)) (0,193 г), 9-(3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5 ]ундекана (пример 78, стадия (б)) (0,4 г) и триэтиламина (0,383 г) в ИМР (4 мл). Через 1 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой дважды промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме. В результате очистки посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 7:1:0,5 изогексан:этилацетат:триэтиламин, получали указанное в подзаголовке соединение в виде смолы. Выход 0,35 г.
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О, 90°С) δ 7.94 (к, 1Н), 7.30-7.16 (т, 2Н), 7.13-7.05 (т, 1Н), 3.88-3.80 (т, 2Н), 3.74-3.62 (т, 6Н), 3.55-3.49 (т, 2Н), 3.09-3.00 (т, 2Н под пиком воды), 2.87-2.79 (т, 2Н), 2.49-2.32 (т, 4Н), 1.84-1.68 (т, 4Н), 1.62-1.51 (т, 2Н), 1.50-1.39 (т, 2Н), 0,97 (ί, Д = 7,9 Гц, 3Н), 0,87 (к, 9Н), 0,00 (к, 6Н).
ΐ) (2-Бутилтиазол-4-ил)(9-(2-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)метанон
ТВАР (1М раствор в ТНР, 2,0 мл) добавляли к раствору (9-(3-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-бутилтиазол-4ил)метанона (пример 78, стадия (И)) (0,350 г) в ТНР (4 мл). Через 0,5 ч раствор концентрировали. В результате очистки посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10:1 этилацетат:триэтиламин, получали указанное в подзаголовке соединение в виде смолы. Выход 0,24 г.
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О, 90°С) δ 7.88 (к, 1Н), 7.22-7.13 (т, 2Н), 7.03 (ί, Д = 7,6 Гц, 1Н), 4.35 (ί, Д = 5,2 Гц, 1Н), 3.68-3.56 (т, 12Н), 3.48 (к, 2Н), 3.00 (ί, Д = 7,5 Гц, 2Н), 2.75 (ί, Д = 7,5 Гц, 2Н), 2.44-2.28 (т, 4Н), 1.781.65 (т, 2Н), 1.45-1.33 (т, 2Н), 0,91 (ί, Д = 7,5 Гц, 3Н).
Й 2-(3-((4-(2-Бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2-фторфенил)ацетальдегид
Периодинан Десса-Мартина (0,278 г) добавляли к перемешиваемому раствору (2-бутилтиазол-4ил)(9-(2-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 78, стадия (ΐ)) (0,240 г) и трифторуксусной кислоты (0,058 мл) в ИСМ (5 мл). Через 1 ч добавляли этилацетат (30 мл), а затем смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь тщательно встряхивали и разделяли. Этилацетатный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Добавляли уксусную кислоту (0,08 мл), раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме (температура бани приблизительно 30°С) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,24 г. Использовали непосредственно.
т/ζ 474 (М+Н)+ (АРСЦ
к) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(2-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
- 174 018711
Уксусную кислоту (0,044 мл) добавляли к перемешиваемому раствору гидрохлорида (К)-7-(2амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (^О 2007027134, пример 1, стадия (б)) (0,200 г) и 2-(3-((4-(2-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2фторфенил)ацетальдегида (пример 78, стадия (ΐ)) (0,240 г) в МеОН (10 мл). Через 1 мин добавляли цианоборгидрид натрия (0,064 г). Через 1,5 ч реакционную смесь фильтровали и очищали посредством НРЬС (Зипйге™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и выпаривали в вакууме. Добавляли ацетонитрил (200 мл) и раствор упаривали в вакууме до смолы. Этот процесс повторяли дважды. Добавляли диэтиловый эфир и указанное в заголовке соединение собирали в виде твердого вещества. Выход 0,15 г.
т/ζ 684 (М+н)+ (АРСГ).
1Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 11.28 (Ьг к, 1Н), 7.92 (к, 1Н), 7.52-7.37 (т, 2Н), 7.25 (ΐ, I = 8,4 Гц, 1Н), 6.93 (б, I = 8,3 Гц, 1Н), 6.77 (б, I = 8,3 Гц, 1Н), 4.94-4.87 (т, 1н), 4.30 (к, 2Н), 3.70 (Ьг к, 6Н), 3.63 (к, 2Н), 3.28-2.92 (т, 10Н), 2.06-1.94 (т, 2Н), 1.82-1.66 (т, 4Н), 1.43-1.31 (т, 2Н), 0,90 (ΐ, I = 7,6 Гц, 3Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 79.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
а) Бензо[Ь]тиофен-2-ил(9-(3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанон
2-(3Н-[1,2,3]Триазоло[4,5-Ь]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат(У) (0,378 г) добавляли к перемешиваемому раствору бензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты (0,186 г), 9-(3-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекана (пример 78, стадия (б)) (0,40 г) и триэтиламина (0,383 г) в ЭМР (4 мл). Через 1 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой дважды промывали водой и один раз рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме. В результате очистки посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 7:1:0,5 изогексан:этилацетат:триэтиламин, получали указанное в подзаголовке соединение в виде смолы. Выход 0,38 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО) δ 8.14-8.08 (т, 1Н), 8.05-7.99 (т, 1Н), 7.82 (к, 1Н), 7.57-7.51 (т, 2Н), 7.33-7.23 (т, 2Н), 7.14 (ΐ, I = 8,1 Гц, 1Н), 3.86 (ΐ, I = 7,3 Гц, 2Н), 3.81-3.72 (т, 4Н), 3.63 (к, 2Н), 3.56 (к, 2Н), 3.38 (к, 2Н), 2.86 (ΐ, I = 7,4 Гц, 2Н), 2.46-2.34 (т, 2Н), 1.89-1.81 (т, 2Н), 1.66-1.52 (т, 2Н), 0,88 (к, 9Н), 0,00 (к, 6Н).
Ь) Бензо[Ь]тиофен-2-ил(9-(2-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)метанон
- 175 018711
ТВАР (1М раствор в ТНР, 2 мл) добавляли к раствору бензо[Ь]тиофен-2-ил(9-(3-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 79, стадия (а)) (0,370 г) в ТНР (4 мл). Через 0,5 ч раствор концентрировали. В результате очистки посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10:1 этилацетат:триэтиламин, получали указанное в подзаголовке соединение в виде смолы. Выход 0,26 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 7.99-7.95 (т, 1Н), 7.93-7.88 (т, 1Н), 7.67 (δ, 1Н), 7.46-7.39 (т, 2Н), 7.17 (ς, I = 7,5 Гц, 2Н), 7.01 (ΐ, I = 8,0 Гц, 1Н), 4.39-4.33 (т, 1Н), 3.72-3.57 (т, 4н), 3.54 (δ, 2Н), 3.48 (δ, 2Н), 2.99 (δ, 2Н), 2.75 (ΐ, I = 7,6 Гц, 2Н), 2.46-2.32 (т, 4Н), 1.80-1.71 (т, 2Н), 1.58-1.48 (т, 2Н).
с) 2-(3-((4-(Бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2-фторфенил)ацетальдегид
Периодинан Десса-Мартина (0,282 г) добавляли к перемешиваемому раствору бензо[Ь]тиофен-2ил(9-(2-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 79, стадия (Ь)) (0,240 г) и трифторуксусной кислоты (0,059 мл) в ΩΓΜ (5 мл). Через 1 ч добавляли этилацетат (30 мл), а затем смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл). Реакционную смесь тщательно встряхивали и разделяли. Этилацетатный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Добавляли уксусную кислоту (0,08 мл), затем раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме (температура бани приблизительно 30°С) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,24 г. Использовали непосредственно.
т/ζ 467 (М+Н)+ (АРС1).
ά) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
Уксусную кислоту (0,044 мл) добавляли к перемешиваемому раствору гидрохлорида (К)-7-(2амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (ΑΟ 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,203 г) и 2-(3-((4-(бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2фторфенил)ацетальдегида (пример 79, стадия (с)) (0,240 г) в МеОН (10 мл). Через 1 мин добавляли цианоборгидрид натрия (0,081 г). Через 1,5 ч реакционную смесь фильтровали и очищали посредством препаративной НРЬС (Зипйге™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и выпаривали в вакууме. Добавляли ацетонитрил (200 мл) и раствор упаривали в вакууме до смолы. Этот процесс повторяли дважды. Добавляли диэтиловый эфир и указанное в заголовке соединение собирали в виде твердого вещества. Выход 0,19 г.
т/ζ 677 (Μ+Н)* (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 11.28 (δ, 1Н), 8.00-7.95 (т, 1Н), 7.92-7.88 (т, 1Н), 7.69 (δ, 1Н), 7.50-7.38 (т, 4Н), 7.25 (ΐ, I = 7,5 Гц, 1Н), 6.94 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 4.90 (άά, I = 4,2 и 8,56 Гц, 1Н), 4.35-4.19 (т, 2Н), 3.76-3.68 (т, 4Н), 3.59 (δ, 2Н), 3.27- 2.99 (т, 10Н), 2.09-1.99 (т, 2Н), 1.821.70 (т, 2Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 80.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
- 176 018711
а) 2-Хлор-3-(цианометил)бензойная кислота
Раствор 3-(бромметил)-2-хлорбензойной кислоты (6,39 г) в БМЕ (75 мл) обрабатывали раствором цианида калия (3,34 г) в воде (25 мл) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Органические фазы отбрасывали, тогда как водную фазу осторожно подкисляли концентрированной соляной кислотой (25 мл), высвобождающийся НСЫ удаляли через отбеливающий раствор с помощтью потока азота. После перемешивания в течение 2 ч водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы три раза промывали водой, один раз рассолом, затем сушили над безводным сульфатом маг ния и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества. Выход 4,12 г.
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О) δ 7.73 (άά, I = 7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7.69 (άά, I = 7,8, 1,7 Гц, 1Н), 7.48 (ΐ, I = 7,7 Гц, 1Н), 4.16 (з, 2Н) + 1 заменяемый протон не наблюдался.
Ъ) 3-(Карбоксиметил)-2-хлорбензойная кислота
С1 О
Гидроксид калия (2,976 г) в воде (30 мл) добавляли к суспензии 2-хлор-3-(цианометил)бензойной кислоты (пример 80, стадия (а)) (4,12 г) в этаноле (30 мл) и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем оставляли охлаждаться в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме для удаления этанола и затем разбавляли водой и дважды промывали этилацетатом. Органические фазы отбрасывали, тогда как водную фазу подкисляли до рН, равного 1, с помощью концентрированной соляной кислоты и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход 4,11 г. Использовали непосредствен но.
с) 2-(2-Хлор-3 -(гидроксиметил)фенил)этанол
С1
Раствор комплекса боран-метилсульфид (2М в ТНЕ, 20 мл) добавляли порциями в течение 5 мин к суспензии 3-(карбоксиметил)-2-хлорбензойной кислоты (пример 80, стадия (Ъ)) (4,11 г) в сухом ТНЕ (100 мл) при комнатной температуре. Полученную пузырящуюся суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем кипятили с обратным холодильником в течение 60 мин и оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасили, добавляя порциями метанол (15 мл) в течение 15 мин. Смесь разбавляли дополнительным количеством метанола с получением раствора, который затем концентрировали в вакууме с получением сиропа. Сироп очищали посредством флэшхроматография на диоксиде кремния с элюированием 2%-ным метанолом в дихлорметане с получением неочищенного указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 1,44 г.
т/ζ 186(М+)(ЕХ)
ά) 2-Хлор-3-(2-гидроксиэтил)бензальдегид
Диоксид марганца (IV) (1,599 г) добавляли к раствору 2-(2-хлор-3-(гидроксиметил)фенил)этанола (при
- 177 018711 мер 80, стадия (с)) (0,342 г) в ΙΧ'Μ (20 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь затем концентрировали на диоксиде кремния и очищали посредством флэшхроматографии на диоксиде кремния, элюируя 25%-ным этилацетатом в изогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества. Выход 0,223 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 10,54 (ά, I = 0,8 Гц, 1Н), 7.83 (άά, I = 7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7.55 (άά, I = 7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7.35 (ί, I = 7,6 Гц, 1Н), 3.94 (άά, I = 11,0, 6,4 Гц, 2Н), 3.11 (ί, I = 6,6 Гц, 2Н), 1.46 (ί, I = 4,9 Гц, 1Н).
е) (9-(2-Хлор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
Раствор трифторацетата (2-изопропилтиазол-4-ил)( 1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)метанона (пример 22, стадия (Ъ)) (0,325 г) в NΜР (3 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,067 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли раствор 2-хлор-3-(2-гидроксиэтил)бензальдегида (пример 80, стадия (ά)) (0,217 г) в NΜР (4 мл), полученный раствор перемешивали в течение 1 ч и затем обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (1,025 г). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем вливали в насыщенный бикарбонат натрия и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты три раза промывали водой, один раз рассолом, затем сушили над безводным сульфатом магния и очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 1:2:97 триэтиламин:метанол:дихлорметан, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной смолы. Выход 0,411 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 7.91 (ά, I = 1,3 Гц, 1Н), 7.30 (ά, I = 7,2 Гц, 1Н), 7.24-7.16 (т, 2Н), 4.36 (ί, I = 5,1 Гц, 1Н), 3.73 - 3.59 (т, 8Н), 3.55 (8, 2Н), 3.32 (септет, I = 6,8 Гц, 1Н), 2.89 (ί, I = 7,0 Гц, 2Н), 2.46-2.40 (т, 1Н), 2.40-2.28 (т, 1Н), 2.17 (ί, I = 8,1 Гц, 1Н), 1.91 (квинтет, I = 7,5 Гц, 1Н), 1.77-1.65 (т, 2Н), 1.62-1.50 (т, 2Н), 1.36 (ά, I = 6,5 Гц, 6Н).
ί) 2-(2-Хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегид
Раствор (9-(2-хлор-3 -(2-гидроксиэтил)бензил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 80, стадия (е)) (0,386 г) в ^СΜ (5 мл) охлаждали на ледяной воде, обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,125 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Добавляли периодинан Десса-Мартина (0,519 г), затем смесь удаляли из охлаждающей бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин. Раствор разбавляли насыщенным раствором тиосульфата натрия (5 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетатом (5 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Смесь затем дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические фазы промывали рассолом, подкисляли уксусной кислотой (0,1 мл), сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме с получением неочищенного указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтой смолы. Выход 0,494 г.
т/ζ 476 (М+Н)+ (АРП).
д) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
Раствор гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (№Ο 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,181 г) в метаноле (2 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,030 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли раствор 2-(2-хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 80, стадия (ί))
- 178 018711 (0,247 г) в метаноле (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего охлаждали на ледяной воде и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,102 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день добавляли еще цианоборгидрид натрия (0,099 г) и смесь перемешивали в течение дополнительных 4 ч. Раствор гасили добавлением капли воды, фильтровали и очищали посредством препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и три раза подвергали совместному выпариванию из ацетонитрила с получением бесцветного остатка. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанное в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,053 г.
т/ζ 686/688 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΟΜ8Ο) δ 11.68 (δ, 1Н), 10,23 (δ, 1Н), 8.91 (Ьг ά, I = 26,7 Гц, 2Н), 8.03 (δ, 1Н), 7.687.56 (т, 1Н), 7.54-7.40 (т, 2Н), 6.93 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.78 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.56-6.43 (т, 1Н), 4.91 (Ьг ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 4.57-4.43 (т, 2Н), 3.90-3.42 (т, 6Н), 3.38-3.25 (т, 4Н), 3.24-3.02 (т, 7Н), 2.08 (Ьг ά, I = 13,3 Гц, 2Н), 1.92 -1.54 (т, 2Н), 1.34 (ά, I = 6,7 Гц, 6Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
Пример 81.
Дитрифторацетат (К)-5-(2-(2-хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
а) (К)-5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(2-хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он
Раствор (К)-5-(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (АО 2004106333) (0,261 г) в метаноле (2 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,030 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли раствор 2-(2-хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 80, стадия (ί)) (0,247 г) в метаноле (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, после чего охлаждали на ледяной воде и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,102 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли еще цианоборгидрид натрия (0,101 г) и смесь перемешивали в течение второй ночи. Раствор затем концентрировали на флэшдиоксиде кремния в вакууме и полученный порошок очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 1:3:96 до 1:5:94 триэтиламин:метанол:дихлорметан, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,130 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΟΜ8Ο, 90°С) δ 8.40 (ά, I = 9,7 Гц, 1Н), 8.10 (δ, 1Н), 7.48 (άά, I = 7,3, 2,1 Гц, 1Н), 7.38-7.30 (т, 2Н), 7.17 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 7.09 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.65 (ά, I = 9,7 Гц, 1Н), 5.26 (άά, I = 7,6, 5,0 Гц, 1Н), 3.91-3.78 (т, 6Н), 3.72 (δ, 2Н), 3.55-3.46 (т, 1Н), 3.10-3.03 (т, 1Н), 2.99 (δ, 4Н), 2.93-2.86 (т, 1Н), 2.68-2.47 (т, 4Н), 1.94-1.84 (т, 2Н), 1.80-1.68 (т, 2Н), 1.55 (ά, I = 7,0 Гц, 6Н), 0,99 (δ, 9Н), 0,18 (ά, I = 4,6 Гц, 6Н). Три заменяемых протона не наблюдались.
Ь) Дитрифторацетат (К)-5-(2-(2-хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
- 179 018711
Раствор (К)-5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(2-хлор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (пример 81, стадия (а)) (0,124 г) и тригидрофторида триэтиламина (0,051 мл) в ТНР (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (4 мл) и полученный раствор фильтровали и очищали посредством препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 10-30% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и три раза подвергали совместному выпариванию из ацетонитрила с получением бесцветного остатка. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. Выход 0,076 г.
т/ζ 680/682 (М+Н)+ (АРП).
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О, 90°С) δ 8.17 (д, I = 10,0 Гц, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.55 (д, I = 7,2 Гц, 1Н), 7.47-7.34 (т, 2Н), 7.14 (д, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.99 (д, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.55 (д, I = 10,0 Гц, 1Н), 5.34 (дд, I = 9,1, 4,0 Гц, 1Н), 4.33-4.09 (Ъг т, 2Н), 3.77-3.60 (т, 6Н), 3.44-2.87 (т, 11Н), 2.02-1.87 (т, 2Н), 1.81-1.65 (т, 2Н), 1.35 (д, 1 = 6,9 Гц, 6Н). Шесть заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 82.
Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[д]тиазол-2(3Н)-он
а) 2-(3-(1-Окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)фенил)этанол
Раствор аммиака '880' (5 мл) добавляли к раствору 2,2,2-трифтор-1-(9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этанона (пример 12, стадия (е)) (2.02 г) в метаноле (25 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 90 мин и растворитель выпаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 94.5:5:0,5 до 89:10:1 ВСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 1,44 г.
т/ζ 291 ^Н^САРСТ).
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О, 90°С) δ 7.18 (ΐ, Ί = 7,4 Гц, 1Н), 7.13-7.02 (т, 3Н), 4.34 (8, 1Н), 3.61 (ΐ, Ί = 6,9 Гц, 2Н), 3.51-3.45 (т, 2Н), 3.41 (8, 2Н), 2.71 (ΐ, Ί = 6,9 Гц, 2Н), 2.62 (ΐ, Ί = 4,9 Гц, 2Н), 2.52 (8, 2Н), 2.42-2.23 (т, 4Н), 1.82-1.72 (т, 2Н), 1.53-1.38 (т, 2Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
Ъ) (9-(3-(2-Гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-изопропилтиофен-3ил)метанон
О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-Х,НХ',Х'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,55 г) при 0°С добавляли к раствору 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)фенил)этанола (пример 82, стадия (а)) (0,32 г), 5-изопропилтиофен-З-карбоновой кислоты (0,19 г) и триэтиламина (0,61 мл) в (7 мл). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Смесь распре
- 180 018711 деляли между этилацетатом (100 мл) и рассолом (100 мл), органическую фазу промывали рассолом (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали. Полученную смолу очищали посредстовм хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли, добавляли толуол (200 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход 0,4 г.
т/ζ 443(М+Н)+ (АРС1).
с) Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она
Трифторуксусную кислоту (0,035 мл) при 0°С добавляли к раствору (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-изопропилтиофен-3-ил)метанона (пример 82, стадия (Ь)) (0,2 г) в ЭСМ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,29 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,026 мл) и гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия (б)) (0,14 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,043 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредстовм хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ПСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-нй водной ТЕА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,07 г.
т/ζ 651(М+Н)+(АРС1).
2Н ЯМР (400 МГц, П6-ЭМ8О, 90°С) δ 7.50-7.32 (т, 5Н), 6.96-6.88 (т, 2Н), 6.77 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.98-4.88 (т, 1Н), 4.28 (δ, 2Н), 3.72-3.63 (т, 2Н), 3.59-3.34 (т, 4Н), 3.29-2.97 (т, 11Н), 2.11-1.93 (т, 2н), 1.86-1.68 (т, 2Н), 1.28 (б, I = 6,7 Гц, 6Н). Шесть заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 83.
Дитрифторацетат (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она
ТЕА (0,04 мл) при 0°С добавляли к раствору (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-изопропилтиофен-3-ил)метанона (пример 82, стадия (Ь)) (0,2 г) в ЭСМ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,29 г). Смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (5 мл), насыщенный раствор бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетат (20 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические вещества промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток перерастворяли в метаноле (5 мл), добавляли уксусную кислоту (0,03 мл) и (К)-5-(2-амино-1-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он (ШО 2004106333) (0,15 г), затем смесь перемешивали в течение 5 мин и охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия
- 181 018711 (0,043 г), реакционную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 БСМ:метанол:аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали. Остаток растворяли в ТНР (5 мл), добавляли триэтиламина тригидрофторид (0,22 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 1030% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали и растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,06 г.
т/ζ 645(М+Н)+(АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О, 90°С) δ 8.17 (ά, I = 9,7 Гц, 1Н), 7.48 (а, 1Н), 7.45 -7.33 (т, 4Н), 7.14 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 7.00 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.90 (а, 1н), 6.54 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 5.36 (άά, I = 8,5, 4,1 Гц, 1Н), 4.29 (а, 2Н), 3.72-3.63 (т, 2Н), 3.57-3.38 (т, 4Н), 3.28 (ΐ, I = 8,1 Гц, 2Н), 3.22-2.98 (т, 9Н), 2.10-1.95 (т, 2Н), 1.81-1.62 (т, 2Н), 1.28 (ά, I = 6,7 Гц, 6Н). Шесть заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 84.
Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-изобутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) (9-(3-(2-Гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изобутилтиазол-4ил)метанон
О-(7-Азабензотриазол-1 -ил)-К,НК',К'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,34 г) при 0°С добавляли к раствору 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)фенил)этанола (пример 82, стадия (а)) (0,2 г), 2-изобутилтиазол-4-карбоновой кислоты (0,13 г) и триэтиламина (0,38 мл) в БМР (7 мл). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и рассолом (100 мл), органическую фазу промывали рассолом (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали. Полученную смолу очищали посредстовм хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли, добавляли толуол (200 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход 0,2 г.
т/ζ 458(М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О, 90°С) δ 7.99 (а, 1Н), 7.26-7.03 (т, 4Н), 4.60 (ΐ, I = 5,3 Гц, 1Н), 3.72-3.50 (т, 8Н), 3.46-3.34 (т, 2Н), 2.94-2.84 (т, 2Н), 2.71 (ΐ, I = 7,1 Гц, 2Н), 2.43-2.01 (т, 5Н), 1.74-1.37 (т, 4Н), 1.01-0,90 (т, 6Н)
Ь) Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(3-((4-(2-изобутилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
Трифторуксусную кислоту (0,032 мл) при 0°С добавляли к (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-
4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изобутилтиазол-4-ил)метанону (пример 84, стадия (а)) (0,19 г) в □СМ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,26 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствор тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5
- 182 018711 мл) и этилацетата (20 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислота, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,024 мл) и гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она (νΟ 2007027134, пример 1, стадия (й)) (0,11 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,04 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ОСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 10-35% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,1 г.
т/ζ 666(М+Н)+(АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, ^6-^М8Ο, 90°С) δ 11.27 (к, 1Н), 7.93 (к, 1Н), 7.44-7.33 (т, 4Н), 6.93 (й, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (й, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.92 (йй, I = 7,9, 5,1 Гц, 1Н), 4.34-4.21 (т, 2Н), 3.73-3.60 (т, 6Н), 3.28-2.96 (т, 10Н), 2.88 (й, I = 6,9 Гц, 2Н), 2.11-1.95 (т, 3Н), 1.84-1.64 (т, 2Н), 0,95 (й, I = 6,7 Гц, 6Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 85.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(6-изопропилпиколиноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она
Раствор бутиллития (1,6 М в гексанах, 50 мл) при -70°С добавляли по каплям в течение 20 мин к раствору 2-этилпиридина (9.34 мл) в тетрагидрофурана (50 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, затем в течение 15 мин по каплям добавляли метилйодид (5 мл). Полученную оранжевую суспензию оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой промывали водой (2 х 100 мл) и рассолом (100 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 9,1 г.
т/ζ 122(М+Н)+(АРС1).
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 8.56-8.52 (т, 1Н), 7.60 (1й, I = 7,7, 2,1 Гц, 1Н), 7.19-7.15 (т, 1Н), 7.09 (ййй, I = 7,4, 4,9, 1,2 Гц, 1Н), 3.06 (септет, I = 6,9 Гц, 1Н), 1.31 (й, I = 6,9 Гц, 6Н).
Ь) 2-Изопропилпиридин-1-оксид
МСРВА (22,0 г) добавляли к раствору 2-изопропилпиридина (пример 85, стадия (а)) (9,1 г) в ЭСМ (250 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (4 х 100 мл) и рассолом (100 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от этилацетата до 10% метанола в этилацетате. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 3,9 г.
т/ζ 138(М+Н)+(АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, ^6-^М8Ο) δ 8.23 (йй, I = 6,2, 1,5 Гц, 1Н), 7.41 (йй, I = 7,7, 2,3 Гц, 1Н), 7.35-7.24 (т, 2Н), 3.56 (септет, I = 7 Гц, 1Н), 1.20 (й, I = 7 Гц, 6Н).
с) 6-Изопропилпиколинонитрил
- 183 018711
Триметилсилилцианид (1,53 мл) добавляли к раствору 2-изопропилпиридин-1-оксида (пример 85, стадия (Ь)) (1,3 г) в ОСМ (40 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли диэтилкарбамоилхлорид (1,2 мл) и смесь перемешивали в течение 3 суток. Добавляли водный раствор карбоната калия (10%, 40 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали □СМ (2 х 40 мл). Объе'дине'нные' органические растворы промывали рассолом (40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 3:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединение в виде прозрачного масла. Выход 1,23 г.
тШ47(М+Н)+(АРС1).
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7.74 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7.51 (άά, I = 7,6, 0,9 Гц, 1Н), 7.39 (άά, I = 8,1, 0,9 Гц, 1Н), 3.11 (септет, I = 6,7 Гц, 1Н), 1.31 (ά, I = 6,7 Гц, 6Н).
Концентрированную соляную кислоту (15 мл) добавляли к раствору 6-изопропилпиколинонитрила (пример 85, стадия (с)) (1,23 г) в метаноле (30 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 17 ч и оставляли охлаждаться до КТ. Смесь осторожно вливали в раствор гидроксида натрия (10М, 50 мл) и перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и рН доводили до величины 5, используя 2М раствор НС1. Водную смесь экстрагировали хлороформом (3 х 100 мл). Органические растворы объединяли, промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,94 г.
т/ζ 166(М+Н)+(АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ПМ8О) δ 7.89-7.81 (т, 2Н), 7.48 (άά, I = 7.2, 1.3 Гц, 1Н), 3.05 (септет, I = 6,9 Гц, 1Н), 1.22 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
е) (9-(2-Фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(6-изопропилпиридин-2-ил)метанон
О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-Н,НН',Н'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,20 г) при 0°С добавляли к раствору 9-(3-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекана (пример 78, стадия (ά)) (0,17 г), 6-изопропилпиколиновой кислоты (пример 85, стадия (ά)) (0,07 г) и триэтиламина (0,22 мл) в ОМЕ (7 мл). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу отделяли, промывали рассолом (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ТНБ (10 мл) и добавляли раствор ТВАБ в ТНБ (1 М, 0,8 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и растворитель выпаривали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли, добавляли толуол (50 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход 0,2 г.
т/ζ 456(М+Н)+(АРС1).
ί) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(6-изопропилпиколиноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)-она
ТБА (0,034 мл) при 0°С добавляли к раствору (9-(2-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(6-изопропилпиридин-2-ил)метанона (пример 85, стадия (е)) (0,2 г) в ОСМ
- 184 018711 (5 мл). Смесь иеремешивали в течение 5 мин, затем добавляли иериодинан Десса-Мартина (0,28 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и иеремешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и иолученную смесь интенсивно иеремешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы иромывали рассолом (20 мл), иодкисляли несколькими каилями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выиаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,025 мл) и гидрохлорид (В)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (\Ο 2007027134, иример 1, стадия (б)) (0,12 г) и смесь иеремешивали в течение 5 мин с охлаждением на ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,04 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и иеремешивали в течение ночи. Растворитель выиаривали в вакууме. Очистку осуществляли иосредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ^СΜ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие иродукт, объединяли и выиаривали в вакууме. Доиолнительную очистку осуществляли иосредством иреиаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 10-35% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТГА). Фракции, содержащие иродукт, объединяли, выиаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с иолучением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,057 г.
т/ζ 664(Μ+Н)+(АРСI).
1Н ЯМР (400 МГц, Π6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 11.27 (з, 1Н), 7.81 (ΐ, I = 7,7 Гц, 1Н), 7.54-7.21 (т, 5Н), 6.94 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.77 (б, I = 8,5 Гц, 1Н), 4.97-4.82 (т, 1Н), 4.40-4.25 (т, 2Н), 3.77-3.47 (т, 6Н), 3.29-2.99 (т, 11Н), 2.11-1.62 (т, 4Н), 1.24 (б, I = 6,9 Гц, 6Н). Пять заменяемых иротонов не наблюдались.
Пример 86.
Дитрифторацетат (В)-7-(2-(3-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
а) (5-Этилтиофен-3-ил)(9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-4ил)метанон
НАТи (0,209 г) добавляли к иеремешиваемому раствору 5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты (0,086 г), 2-(3-(1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-илметил)фенил)этанола (иример 82, стадия (а)) (0,160 г) и триэтиламина (0,3 мл) в Ι)Μ1; (2 мл). Через 1 ч реакционную смесь разбавляли этилацетатом (25 мл) и иромывали рассолом (2 х 25 мл). Этилацетатный слой выиаривали в вакууме. Очистку осуществляли иосредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10:1 этилацетат:триэтиламин, с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,18 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Π6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 7.52 (з, 1Н), 7.20 (ΐ, I = 7,4 Гц, 1Н), 7.13-7.05 (т, 3Н), 6.90 (з, 1Н), 4.60 (ΐ, I = 5,3 Гц, 1Н), 3.64-3.55 (т, 4Н), 3.53-3.46 (т, 2Н), 3.31 (з, 4Н), 2.81 (ς, I = 7,3 Гц, 2Н), 2.742.66 (т, 2Н), 2.37-2.23 (т, 4Н), 1.75-1.65 (т, 2Н), 1.56-1.35 (т, 2Н), 1.24 (ΐ, I = 7,7 Гц, 3Н).
Ь) 2-(3-((4-(5-Этилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегид
Периодинан Десса-Мартина (0,232 г) добавляли к иеремешиваемому раствору (5-этилтиофен-3ил)(9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (иример 86, стадия (а)) (0,180 г) и трифторуксусной кислоты (0,042 мл) в ΙΧ'Μ (5 мл). Через 1 ч добавляли этилацетат (30 мл), а затем смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл) и насыщенного раствора бикарбона
- 185 018711 та натрия (5 мл). Реакционную смесь тщательно встряхивали и разделяли. Этилацетатный раствор промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и рассолом. Добавляли уксусную кислоту (0,08 мл), раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме (температура бани приблизительно 30°С) с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,17 г. Использовали непосредственно.
т/ζ 427 (М+Н)+ (АРП).
с) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
Уксусную кислоту (0,036 мл) добавляли к перемешиваемому раствору гидрохлорида (К)-7-(2амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (^Ο 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,166 г) и 2-(3-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегида (пример 86, стадия (Ь)) (0,180 г) в метаноле (8 мл). Через 1 мин добавляли цианоборгидрид натрия (0,080 г). Через 1,5 ч реакционную смесь фильтровали и очищали посредством препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и выпаривали в вакууме. Добавляли ацетонитрил (200 мл) и раствор упаривали в вакууме с получением смолы. Этот процесс повторяли дважды. Добавляли диэтиловый эфир и указанное в заголовке соединение собирали в виде белого твердого вещества. Выход 0,13 г.
т/ζ 637 (М+Н)+ (АРП).
‘Н ЯМР (300 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 11.37 (8, 1Н), 7.51-7.30 (т, 5Н), 6.93 (ά, I = 8,1 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,1 Гц, 1и), 6.91-6.86 (т, 1Н), 4.94-4.86 (т, 1Н), 4.29 (8, 2Н), 3.71-3.31 (т, 8Н), 3.29-2.93 (т, 8Н), 2.81 (ц, I = 7,9 Гц, 2Н), 2.15-1.91 (т, 2Н), 1.75-1.51 (т, 2Н), 1.25 (ΐ, I = 7,6 Гц, 3Н). 5 заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 87.
Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-пропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) Бутантиоамид
Пентасульфид фосфора (3 г) добавляли к суспензии бутирамида (5 г) в МТВЕ (300 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и набивку фильтра промывали МТВЕ (100 мл). Объединенные фильтрат и промывки выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 5,2 г.
‘Н ЯМР (300 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο) δ 9.32 (8, 1Н), 9.12 (8, 1Н), 2.43 (ΐ, I = 7,4 Гц, 2Н), 1.72-1.59 (т, 2Н), 0,86 (ΐ, I = 7,4 Гц, 3Н).
Ь) Этил-2-пропилтиазол-4-карбоксилат
Этил-3-бром-2-оксопропаноат (6,32 мл) добавляли к раствору бутантиоамида (пример 87, стадия (а)) (5,2 г) в этаноле (100 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали и остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и насыщенным раство
- 186 018711 ром гидрокарбоната натрия (100 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя смесью 10:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 5,24 г.
ш/ζ 200(М+Н)+(АРШ).
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 8.05 (з, 1Н), 4.42 (ς, I = 7,2 Гц, 2Н), 3.04 (ΐ, I = 7,7 Гц, 2Н), 1.89-1.78 (т, 2Н), 1.40 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н), 1.02 (ΐ, I = 7,2 Гц, 3Н).
с) 2-Пропилтиазол-4-карбоновая кислота
Моногидрат гидроксида лития (4,4 г) добавляли к раствору этил-2-пропилтиазол-4-карбоксилата (пример 87, стадия (Ъ)) (5,24 г) в смеси ТНЕ (80 мл) и воды (20 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь подкисляли концентрированной соляной кислотой и летучие вещества выпаривали. Полученную водную смесь насыщали хлоридом натрия и экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические растворы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 2,5 г.
1Н ЯМР (300 МГц, О6-ЭМ8О) δ 12.91 (з, 1Н), 8.31 (з, 1Н), 2.97 (ΐ, I = 7,5 Гц, 2Н), 1.81-1.67 (т, 2Н), 0,95 (ΐ, I = 7,3 Гц, 3Н).
ά) (9-(3-(2-Гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-пропилтиазол-4-ил)метанон
О-(7-Азабензотриазол-1-ил)-М,К,К',К'-тетраметилурония гексафторфосфат (0,24 г) при 0°С добавляли к раствору 2-(3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)фенил)этанола (пример 82, стадия (а)) (0,14 г), 2-пропилтиазол-4-карбоновой кислоты (пример 87, стадия (с)) (0,084г) и триэтиламина (0,27 мл) в БМЕ (7 мл). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Смесь распределяли между этилацетатом (100 мл) и рассолом (100 мл), органическую фазу промывали рассолом (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали. Полученную смолу очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 изогексан:этилацетат:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли, добавляли толуол (200 мл) и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачной смолы. Выход 0,14 г.
т/ζ 444(М+Н)+(АРа).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О, 90°С) δ 7.91 (з, 1Н), 7.18 (ΐ, I = 7,4 Гц, 1Н), 7.12-7.04 (т, 3Н), 4.37 4.30 (т, 1Н), 3.69-3.57 (т, 8Н), 3.41 (з, 2Н), 2.98 (ΐ, I = 7,3 Гц, 2Н), 2.71 (ΐ, I = 7,1 Гц, 2Н), 2.40-2.23 (т, 4Н), 1.82-1.64 (т, 4Н), 1.59-1.46 (т, 2Н), 0,97 (ΐ, I = 7,4 Гц, 3Н).
е) Дитрифторацетат (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-пропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
ТЕА (0,023 мл) при 0°С добавляли к раствору (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-пропилтиазол-4-ил)метанона (пример 87, стадия (ά)) (0,13 г) в БСМ (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,19 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия,
- 187 018711 фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,017 мл) и гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[д]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,077 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин с охлаждением на ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,028 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ^СΜ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (δυηίΐΐΌ™, градиент: 10-35% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,09 г.
т/ζ 652^+4^^0).
1Н ЯМР (400 МГц, □„-□ΜΑλ 90°С) δ 11.29 (8, 1Н), 7.96-7.92 (т, 1Н), 7.46-7.32 (т, 4Н), 6.98-6.92 (т, 1Н), 6.81-6.75 (т, 1Н), 4.98-4.90 (т, 1Н), 4.34-4.27 (т, 2Н), 3.76-3.62 (т, 6Н), 3.30-2.94 (т, 12Н), 2.081.98 (т, 2Н), 1.85-1.70 (т, 4Н), 1.01-0,92 (т, 3Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 88.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)пропиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[0]тиазол-2(3Н)-она
а) 3-(2-Фторфенил)пропан-1-ол
Раствор комплекса боран-диметилсульфид (2 Μ В ТНЕ, 27,6 мл) добавляли по каплям к раствору 3(2-фторфенил)пропановой кислоты (3,09 г) в тетрагидрофуране (25 мл) и полученную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили метанолом и, когда выделение пузырьков прекращалось, выпаривали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 4:1 до 1:1 изогексан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объе диняли и выпаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 2,72 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7.24-7.13 (т, 2Н), 7.09-6.97 (т, 2Н), 3.67 (ΐ, I = 6,3 Гц, 2Н), 2.74 (ΐ, I = 7,6 Гц, 2Н), 1.95-1.83 (т, 2Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
Ъ) трет-Бутил(3 -(2-фторфенил)пропокси)диметилсилан
трет-Бутилдиметилсилилхлорид (3,19 г) добавляли к раствору имидазола (3,6 г) и 3-(2фторфенил)пропан-1-ола (пример 88, стадия (а)) (2,72 г) в сухом ϋΜΤ (30 мл), охлажденном на ледяной бане. Через 45 мин реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (3 х 100 мл) и выпаривали. Полученную смолу очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя изогексаном. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 4,4 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 7.23-7.09 (т, 2Н), 7.09-6.94 (т, 2Н), 3.64 (ΐ, I = 6,3 Гц, 2Н), 2.75-2.66 (т, 2Н), 1.89-1.76 (т, 2Н), 0,91 (8, 9Н), 0,05 (8, 6Н).
с) 3-(3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)пропил)-2-фторбензальдегид
трет-Бутил-(3-(2-фторфенил)пропокси)диметилсилан (пример 88, стадия (Ъ)) (4,4 г) при -78°С до
- 188 018711 бавляли по каплям в течение 5 мин к раствору втор-бутиллития (1,4 М в циклогексане, 11,7 мл) и 1,1,4,7,7-пентаметилдиэтилентриамина (3,4 мл) в ТНР (25 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем осторожно добавляли ΟΜΙΙ' (6,4 мл) и полученную смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и затем добавляли этилацетат (250 мл). Фазы разделяли и органическую фазу промывали водой (2 х 100 мл), 2 М раствором НС1 (2 х 50 мл) и рассолом (100 мл), затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Очистку осществляли посредстом хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от изогексана до 10% эфира в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 1 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 10,38 (з, 1Н), 7.73-7.67 (т, 1Н), 7.48 (ΐά, I = 7,4, 1,8 Гц, 1Н), 7.18 (ΐ, I = 7,7 Гц, 1Н), 3.66 (ΐ, I = 6,0 Гц, 2Н), 2.82-2.75 (т, 2Н), 1.90-1.80 (т, 2Н), 0,91 (з, 9Н), 0,06 (з, 6Н).
ά) (9-(2-Фтор-3-(3-гидроксипропил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
3-(3-(трет-Бутилдиметилсилилокси)пропил)-2-фторбензальдегид (пример 88, стадия (с)) (0,15 г) добавляли к раствору трифторацетата (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)метанона (пример 22, стадия (Ь)) (0,19 г) и уксусной кислоты (0,03 мл) в №метил-2-пирролидиноне (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,16 г) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в смесь насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (20 мл) и воды (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 х 100 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (50 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Остаток перерастворяли в ТНР (10 мл) и добавляли раствор ТВАР (1Μ в ТНР, 1,52 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя градиентом от 4:1 изогексан:этилацетат + 5% триэтиламин до этилацетат + 5% триэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 0,22 г.
т/ζ 476(Μ+Н)+(АРСI).
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 7.99 (з, 1Н), 7.24-7.12 (т, 2Н), 7.08-7.01 (т, 1Н), 4.48 (ΐ, I = 5,1 Гц, 1Н), 3.74-3.38 (т, 10Н), 2.62 (ΐ, I = 7,7 Гц, 2Н), 2.46-2.13 (т, 4Н), 1.74-1.44 (т, 6Н), 1.35 (ά, I = 6,4 Гц, 6Н). Один протон скрыт пиком воды.
е) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)пропиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол2(3Н)-он
Трифторуксусную кислоту (0,032 мл) при 0°С добавляли к раствору (9-(2-фтор-3-(3гидроксипропил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 88, стадия (ά)) (0,2 г) в ОСО (5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,27 г). Полученный желтый раствор оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение 1 ч. Затем добавляли смесь насыщенного раствора тиосульфата натрия (5 мл), насыщенного раствора бикарбоната натрия (5 мл) и этилацетата (20 мл) и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (20 мл), подкисляли несколькими каплями уксусной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,024 мл) и гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (\\Ό 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,11 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин с охлаждением на ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,040 г), смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредстом хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ^СΜ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объеди
- 189 018711 няли и выпаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли посредстом препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 10-35% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,14 г.
т/ζ 684^+^(^0).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О, 90°С) δ 11.25 (к, 1Н), 7.98-7.89 (т, 1Н), 7.52-7.35 (т, 2Н), 7.28-7.16 (т, 1Н), 6.98-6.86 (т, 1Н), 6.82-6.70 (т, 1Н), 4.96-4.84 (т, 1Н), 4.39-4.24 (т, 2Н), 3.77-3.58 (т, 6Н), 3.342.94 (т, 9Н), 2.80-2.66 (т, 2Н), 2.10-1.70 (т, 6Н), 1.41-1.27 (т, 6Н) и 5 заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 89.
Дитрифторацетат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((10-(2-метилтиазол-4-карбонил)-7-окса-3,10диазаспиро[5.6]додекан-3-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она
а) трет-Бутил 4-(цианометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (2 г) в БМР (20 мл) обрабатывали цианидом калия (0,672 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 4 суток. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя 60%-ный этилацетат в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 1,18 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 3.95-3.85 (т, 2Н), 3.19-3.10 (т, 2Н), 2.54 (к, 2Н), 1.86 (к, 1Н), 1.76-1.61 (т, 4Н), 1.46 (к, 9Н).
Ь) трет-Бутил 4-(2-аминоэтил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
Раствор трет-бутил-4-(цианометил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (пример 89, стадия (а)) (1,4 г) в смеси этанола (20 мл) и уксусной кислоты (20 мл) гидрировали при давлении водорода 4 атм (400 кПа) в присутствии оксида платины^У) (0,25 г) в течение 4 ч. Катализатор отфильтровывали и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток распределяли между разбавленным водным ΝαΟΗ и этилацетатом и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 1,1 г. Использовали непосредственно.
с) трет-Бутил-4-(2-(2-хлорацетамидо)этил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат
Хлорацетилхлорид (0,483 мл) при 0°С добавляли по каплям в течение 10 мин к интенсивно перемешиваемой смеси трет-бутил-4-(2-аминоэтил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (пример 89, стадия (Ь)) (1,1 г) в этилацетате (25 мл) и карбоната калия (1,77 г), растворенного в в воде (20 мл). Смесь затем перемешивали при 0°С в течение 45 мин, после чего экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредстов флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя этилаце
- 190 018711 татом. Чистое фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,9 г.
т/ζ 319(М-Н)-(АРСР).
б) трет-Бутил-9-оксо-7-окса-3,10-диазаспиро[5.6]додекан-3-карбоксилат
Раствор трет-бутил-4-(2-(2-хлорацетамидо)этил)-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (пример 89, стадия (с)) (0,3 г) в сухом ТНР (18 мл) добавляли по каплям в течение 6 ч к кипящей с обратным холодильником смеси трет-бутоксида калия (1М в трет-бутаноле, 3 мл) и сухого ТНР (60 мл). По окончании добавления смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение дополнительных 15 мин и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. В результате растирания с диэтиловым эфиром получали указанное в подзаголовке соединение. Выход 0,117 г.
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О) δ 7.67 (к, 1Н), 4.01 (к, 2Н), 3.57 (б, I = 13,1 Гц, 2Н), 3.11 (бб, I = 9,6, 4,2 Гц, 2Н), 3.05-2.95 (т, 2Н), 1.85-1.76 (т, 4Н), 1.38 (к, 9Н), 1.37-1.32 (т,2Н).
е) трет-Бутил-7-окса-3,10-диазаспиро[5.6]додекан-3-карбоксилат
Комплекс боран-метилсульфид (2М в ТНР, 2,88 мл) добавляли к раствору трет-бутил-9-оксо-7-окса3,10-диазаспиро[5.6]додекан-3-карбоксилата (пример 89, стадия (б)) (0,41 г) в сухом ТНР (40 мл) и реакционную смесь затем нагревали при 70°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили метанолом. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (100 мл). Добавляли Ы1,Ы2-диметилэтан-1,2-диамин (1,0 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество Ы1,Ы2-диметилэтан-1,2-диамина (1,0 г) и кипячение с обратным холодильником продолжали в течение 16 ч. Растворители выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя 6%-ный метанол в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,176 г.
т/ζ 271 (М+Н)+(АРС!).
ί) трет-Бутил-10-(2-метилтиазол-4-карбонил)-7-окса-3,10-диазаспиро[5.6]додекан-3-карбоксилат
НАТи (0,322 г) при 0°С добавляли одной порцией к раствору трет-бутил-7-окса-3,10диазаспиро[5.6]додекан-3-карбоксилата (пример 89, стадия (е)) (0,176 г) и 2-метилтиазол-4-карбоновой кислоты (0,093 г) и триэтиламина (0,36 мл) в БМР (10 мл). Смесь затем перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 210 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О, 90°С) δ 7.78 (к, 1Н), 3.69 (к, 4Н), 3.65-3.62 (т, 2Н), 3.59-3.53 (т, 2Н), 3.11-3.03 (т, 2Н), 2.66 (к, 3Н), 1.85-1.81 (т, 2Н), 1.74-1.67 (т, 2Н), 1.39 (к, 9Н), 1.38-1.33 (т, 2Н).
д) Трифторацетат (2-метилтиазол-4-ил)(7-окса-3,10-диазаспиро[5.6]додекан-10-ил)метанона
- 191 018711
Раствор трет-бутил-10-(2-метилтиазол-4-карбонил)-7-окса-3,10-диазаспиро[5.6]додекан-3-карбоксилата (пример 89, стадия (ί)) (0,21 г) в ^СΜ (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (10 мл) и раствор оставляли стоять при 20°С в течение 25 мин. Добавляли толуол (40 мл) и растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,21 г.
т/ζ 296^+4^^0).
Ь) (3-(3-(2-Гидроксиэтил)бензил)-7-окса-3,10-диазаспиро[5.6]додекан-10-ил)(2-метилтиазол-4ил)метанон
Раствор трифторацетата (2-метилтиазол-4-ил)(7-окса-3,10-диазаспиро[5.6]додекан-10-ил)метанона (пример 89, стадия (д)) (0,21 г) в ацетонитриле (15 мл) обрабатывали триэтиламином (0,214 мл), а затем 2-(3-(бромметил)фенил)этанолом (пример 6, стадия (а)) (0,121 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при 20°С. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между 1)С\-1 и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой дважды повторно экстрагировали ^СΜ и объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии на диоксиде кремния, используя 6%-ный метанол в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,21 г.
т/ζ 430(Μ+4)+ (АРСЦ
ΐ) Дитрифторацетат (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((10-(2-метилтиазол-4-карбонил)-7-окса3,10-диазаспиро[5.6]додекан-3-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
Раствор (3-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-7-окса-3,10-диазаспиро[5.6]додекан-10-ил)(2-метилтиазол-4ил)метанона (пример 89, стадия (Ь)) (0,21 г) в ^СΜ (15 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,038 мл), а затем периодинаном Десса-Мартина (0,311 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,028 мл) и растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (В)-7-(2-амино-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (№Ο 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,193 г) и уксусной кислоты (0,028 мл) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,061 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель упаривали до объема 3 мл при пониженном давлении и добавляли ТНР (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС (АинНге1 м. градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,145 г.
т/ζ 638^+4^^0).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 11.27 (8, 1Н), 7.79 (8, 1Н), 7.44-7.32 (т, 4Н), 6.93 (ά, Д = 8,5 Гц, 1Н), 6.77 (ά, Д = 8,5 Гц, 1Н), 4.94-4.89 (т, 1Н), 4.28 (8, 2Н), 3.71 (8, 4Н), 3.68-3.64 (т, 2Н), 3.25 (ί, Д = 8,1
- 192 018711
Гц, 2Н), 3.20-2.99 (т, 8Н), 2.66 (δ, 3Н), 2.04-1.95 (т, 2Н), 1.91-1.83 (т, 2Н), 1.78-1.67 (т, 2Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 90.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-
Раствор 2-(2-фторфенил)уксусной кислоты (9,6 г) в метаноле (200 мл) обрабатывали триметилсилилхлоридом (10 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 9,7 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.29-7.23 (т, 2Н), 7.13-7.03 (т, 2Н), 3.71 (δ, 3Н), 3.68 (δ, 2Н).
Ь) Метил-2-(2-фторфенил)-2-метилпропаноат ρ
К раствору йодметана (3,2 мл) в сухом 1)\11; (80 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60%-ная суспензия, 2 г) с последующим добавлением метил-2-(2-фторфенил)ацетата (пример 90, стадия (а)) (2,75 г). Смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили осторожным добавлением насыщенного водного хлорида аммония (120 мл). Смесь экстрагировали три раза этилацетатом, объединенные органические вещества промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя 8%-ный этилацетат в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 2,6 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο) δ 7.46-7.40 (т, 1Н), 7.35-7.29 (т, 1Н), 7.22-7.11 (т, 2Н), 3.58 (δ, 3Н), 1.48 (δ, 6Н).
с) 2-(2-Фторфенил)-2-метилпропановая кислота
Раствор гидроксида натрия (1 г) в воде (50 мл) добавляли к раствору метил-2-(2-фторфенил)-2метилпропаноата (пример 90, стадия (Ь)) (2,6 г) в метаноле (50 мл) и ТНР (50 мл). Реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 40 ч. Органические вещества удаляли при пониженном давлении и оставшийс водный раствор промывали этилацетатом. Водный слой охлаждали и подкисляли добавлением концентрированной НС1. Смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали рассолом, после чего сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 1,5 г.
т/ζ Ш^-Н^АРСТ).
в ) 2-(2-Фторфенил)-2-метилпропан-1-ол
Н(
Боран-метилсульфид (2Μ в ТНР, 12,35 мл) добавляли по каплям к раствору 2-(2-фторфенил)-2-
- 193 018711 метилпропановой кислоты (пример 90, стадия (с)) (1,5 г) в ТНР (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 8 ч. Смесь гасили осторожным добавлением метанола до тех пор, пока не прекращалось выделение газа. Растворители удаляли при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя 30%-ный этилацетат в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 1,3 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.36-7.31 (т, 1Н), 7.25-7.19 (т, 1Н), 7.13-7.08 (т, 1Н), 7.04-6.99 (т, 1Н), 3.79 (дд, I = 6,4, 1,0 Гц, 2Н), 1.39 (д, I = 1,0 Гц, 6Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
е) трет-Бутил-(2-(2-фторфенил)-2-метилпропокси)диметилсилан ρ
трет-Бутилдиметилсилилхлорид (1,4 г) при 20°С добавляли порциями к перемешиваему раствору 2(2-фторфенил)-2-метилпропан-1-ола (пример 90, стадия (д)) (1,3 г) и имидазола (0,631 г) в 1)\П; (7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 100% изогексана до 1%-ного диэтилового эфира в изогексане. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 1,4 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.34-7.29 (т, 1Н), 7.20-7.14 (т, 1Н), 7.08-7.03 (т, 1Н), 7.00-6.94 (т, 1Н), 3.71 (8, 2Н), 1.35 (8, 6Н), 0,80 (8, 9Н), -0,06 (8, 6Н).
ί) 3-(1 -(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-2-фторбензальдегид
трет-Бутиллитий (1,4 М в циклогексане, 3,54 мл) добавляли к сухому тетрагидрофурану (10 мл) в атмосфере азота и раствор охлаждали до -78°С. Медленно по каплям добавляли Ν1-(2(диметиламино)этил)^1^2^2-триметилэтан-1,2-диамин (0,859 г). Затем добавляли по каплям в течение 5 мин раствор трет-бутил-(2-(2-фторфенил)-2-метилпропокси)диметилсилана (пример 90, стадия (е)) (1,4 г) в сухом тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. По каплям в течение 5 мин добавляли 1)\П; (2,69 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили добавлением воды. Добавляли этилацетат (200 мл) и органическую фазу промывали три раза водой, а затем дважды 2М НС1 и дважды водой, затем рассолом и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредстом флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 1 до 5% этилацетата в изогексане. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,98 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,39 (8, 1Н), 7.75-7.70 (т, 1Н), 7.63-7.58 (т, 1Н), 7.19 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 3.74 (8, 2Н), 1.39 (д, I = 1,3 Гц, 6Н), 0,79 (8, 9Н), -0,05 (8, 6Н).
д) (9-(2-Фтор-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
Триацетоксиборгидрид натрия (0,502 г) при 0°С добавляли к перемешиваемому раствору трифторацетата (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 22, стадия (Ъ)) (0,668 г) и 3-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-метилпропан-2-ил)-2-фторбензальдегида (пример 90, стадия (ί)) (0,49 г) и уксусной кислоты (0,090 мл) в NМР (20 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученную смолу растворяли в ТНР (20 мл) и обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (1М в ТНР, 3,16 мл). Раствор оставляли стоять при 20°С в течение 8 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенный про
- 194 018711 дукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 0 до 1% метанола в дихлорметане с 1% триэтиламина. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,63 г.
т/ζ 490^+^^0).
11) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
Раствор (9-(2-фтор-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекан4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 90, стадия (д)) (0,21 г) в Ι)6Μ (15 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,033 мл) с последующей обработкой периодинаном Десса-Мартина (0,273 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,025 мл) и растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол2(3Н)-она (ΑΟ 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,169 г) и уксусной кислоты (0,025 мл) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,054 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали до объема 3 мл при пониженном давлении и добавляли ТНР (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС (Зипйге™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,125 г.
т/ζ 698 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С) δ 11.25 (δ, 1Н), 7.93 (δ, 1Н), 7.56-7.46 (т, 2Н), 7.31-7.25 (т, 1Н), 6.89 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.75 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 4.97-4.91 (т, 1Н), 4.31 (δ, 2Н), 3.70 (δ, 4Н), 3.65 (δ, 2Н), 3.50-3.37 (т, 2Н), 3.33-3.26 (т, 1Н), 3.23-3.15 (т, 2Н), 3.12-3.02 (т, 4Н), 2.06-1.97 (т, 2Н), 1.83-1.72 (т, 2Н), 1.50 (δ, 6Н), 1.34 (ά, I = 6,8 Гц, 6Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 91.
Дитрифторацетат (Κ)-7-(2-(3-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекан-9ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) (5-Этилтиофен-3-ил)(9-(2-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекан-4ил)метанон
НАТО (0,316 г) при 0°С добавляли одной порцией к раствору 9-(3-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекана (пример 78, стадия (ά))
- 195 018711 (0,271 г) и 5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты (0,1 г) и триэтиламина (0,36 мл) в ЭМЕ (10 мл). Смесь затем перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТНЕ (20 мл) и обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (1М в ТНЕ, 1,921 мл). Реакционную смесь оставляли стоять при 20°С в течение 18 ч и растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредстовм флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя 2%-ный метанол в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,12 г.
т/ζ 447(М+Н)+(АРС1).
Ь) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она
Раствор (5-этилтиофен-3-ил)(9-(2-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 91, стадия (а)) (0,12 г) в ЭСМ (15 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,021 мл) с последующей обработкой периодинаном Десса-Мартина (0,171 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,015 мл) и растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[й]тиазол-2(3Н)-она (νΟ 2007027134, пример 1, стадия (й)) (0,106 г) и уксусной кислоты (0,015 мл) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,034 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали до объема 3 мл при пониженном давлении и добавляли ТНЕ (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРТС (8ипйге™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,095 г.
т/ζ 655 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, ^6-^М8Ο, 90°С) δ 11.27 (к, 1Н), 7.52-7.41 (т, 3Н), 7.25 (ΐ, I = 7,7 Гц, 1Н), 6.94 (й, I = 8,5 Гц, 1Н), 6.89 (к, 1Н), 6.77 (й, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.95-4.89 (т, 1Н), 4.30 (к, 2Н), 3.67 (ΐ, I = 5,0 Гц, 2Н), 3.53 (ΐ, I = 5,0 Гц, 2Н), 3.45 (к, 2Н), 3.24 (ΐ, I = 7,9 Гц, 2Н), 3.18-3.03 (т, 8Н), 2.81 (ς, I = 7,5 Гц, 2Н), 2.051.97 (т, 2Н), 1.79-1.68 (т, 2Н), 1.25 (ΐ, I = 7,6 Гц, 3Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 92.
Дитрифторацетат (К)-5-(2-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]удекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
а) (К)-5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропиламино)этил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-он
- 196 018711
Раствор (9-(2-фтор-3-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 90, стадия (д)) (0,21 г) в ОСМ (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,033 мл) с последующей обработкой периодинаном Десса-Мартина (0,236 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,025 мл) и растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору (К)-5-(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-она (\О 2004106333) (0,186 г) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали до 0°С и одной порцией добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,136 г). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя 9%-ный метанол в дихлорметане с 1% водного аммиака '880' в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,28 г.
т/ζ 806(М+Н)+(АРС1).
Ь) Дитрифторацетат (К)-5-(2-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-она
Тригидрофторид триэтиламина (0,074 мл) в метаноле (2 мл) добавляли к раствору (К)-5-(1-(третбутилдиметилсилилокси)-2-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (пример 92, стадия (а)) (0,28 г) в ТНР (8 мл) и реакционную смесь оставляли стоять при 20°С в течение 18 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,175 г.
т/ζ 692 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О, 90°С) δ 8.14 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 7.93 (а, 1Н), 7.57-7.50 (т, 2Н), 7.29 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7.08 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.98 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.52 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 5.40-5.34 (т, 1Н), 4.34 (а, 2Н), 3.69 (а, 4Н), 3.65 (а, 2Н), 3.56-3.43 (т, 2Н), 3.33-3.18 (т, 3Н), 3.15-3.06 (т, 4Н), 2.06-1.98 (т, 2Н), 1.83-1.72 (т, 2Н), 1.52 (а, 6Н), 1.34 (ά, I = 7,8 Гц, 6Н). Шесть заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 93.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) (5-Этилтиофен-3-ил)(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4- 197 018711 ил)метанон
НАТи (0,449 г) при 0°С добавляли одной порцией к раствору 2-(3-(1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-5-фторфенил)этанола (пример 55, стадия (с)) (0,28 г) и 5этилтиофен-3-карбоновой кислоты (0,142 г) и триэтиламина (0,506 мл) в ЭМБ (10 мл). Смесь затем перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии на диоксиде кремния, используя 2%-ный метанол в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,21 г.
т/ζ 447(М+Н)+(АРС1).
Ь) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
Раствор (5-этилтиофен-3-ил)(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 93, стадия (а)) (0,21 г) в ЭСМ (15 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,036 мл) с последующей обработкой периодинаном Десса-Мартина (0,299 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,027 мл) и растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,185 г) и уксусной кислоты (0,027 мл) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,059 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали до объема 3 мл при пониженном давлении и добавляли ТНБ (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС (Зипйге™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТБА). Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,115 г.
т/ζ 655(М+Н)+(АРС1).
'Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 11.26 (δ, 1Н), 7.47 (δ, 1Н), 7.28-7.17 (т, 3Н), 6.93 (ά, I = 8,7 Гц, 1Н), 6.89 (δ, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.95-4.90 (т, 1Н), 4.28 (δ, 2Н), 3.67 (ΐ, I = 5,0 Гц, 2Н), 3.53 (ΐ, I = 4,9 Гц, 2Н), 3.45 (δ, 2Н), 3.27 (ΐ, I = 7,9 Гц, 2Н), 3.19-3.00 (т, 8Н), 2.81 (ς, I = 7,6 Гц, 2Н), 2.07-1.99 (т, 2Н), 1.80-1.68 (т, 2Н), 1.25 (ΐ, I = 7,4 Гц, 3Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 94.
Дитрифторацетат (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она
3-(2-(4-(2-Метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензальдегид
- 198 018711 (иример 10, стадия (Ь)) (0,24 г) добавляли к смеси (В)-5-(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (\Ο 2004106333) (0,187 г) и уксусной кислоты (0,032 мл) в метаноле (2 мл). Смесь иеремешивали в течение 30 мин, затем охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,178 г) и смесь иеремешивали в течение 2 ч и концентрировали в вакууме. Остаток расиределяли между этилацетатом (50 мл) и буфером с рН 7,2 (50 мл). Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические растворы иромывали рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выиаривали. Очистку осуществляли иосредством хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 95:5:0,5 до 92:8:0,8 ^СΜ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие иродукт, объединяли, выиаривали в вакууме и растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли тригидрофторид триэтиламина (0,091 мл) и смесь иеремешивали в течение ночи.
Растворитель выиаривали в вакууме и остаток растворяли в смеси ацетонитрила и воды (1:1, 5 мл). Очистку осуществляли иосредством иреиаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТГА). Фракции, содержащие иродукт, объединяли и выиаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с иолучением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,15 г.
т/ζ 634 (Μ+4)+ (АРС1).
1Н ЯМР (300 МГц, Π6-ΏΜ8Ο, 90°С) δ 8.09 (б, I = 10,0 Гц, 1Н), 7.92 (з, 1Н), 7.37 (ΐ, I = 7,8 Гц, 1Н), 7.20-6.94 (т, 5Н), 6.50 (б, I = 10,0 Гц, 1Н), 5.37 (бб, I = 8,2, 4,5 Гц, 1Н), 4.37 (ΐ, I = 5,0 Гц, 2Н), 4.30-4.16 (т, 2Н), 3.76-3.62 (т, 6Н), 3.61-3.54 (т, 2Н), 3.46-3.35 (т, 2Н), 3.31-3.17 (т, 2Н), 3.11-3.01 (т, 2Н), 2.68 (з, 3Н), 2.11-1.98 (т, 2Н), 1.94-1.78 (т, 2Н). Шесть заменяемых иротонов не наблюдались.
Пример 95.
Дитрифторацетат (В)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-(3-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)ироиокси)бензиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она
а) 3-(3-Формилфенокси)ироиилметансульфонат
3-Бром-1-ироианол (3,94 мл) и карбонат калия (6,22 г) добавляли к 3-гидроксибензальдегиду (5 г) в ацетонитриле (100 мл). Полученную смесь иеремешивали с кииячением с обратным холодильником в течение 5 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали до комнатной темиературы и расиределяли между этилацетатом и охлажденным на льду разбавленным водным гидроксидом натрия. Органический слой иромывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли ири иониженном давлении. Остаток растворяли в ΙΧ'Μ (30 мл) и обрабатывали триэтиламином (5,7 мл). Раствор охлаждали до 0°С и обрабатывали ио каилям метансульфонилхлоридом (3,2 мл). Реакционную смесь иеремешивали ири 0°С в течение 10 мин и затем ири комнатной темиературе в течение 1 ч. Смесь дважды иромывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выиаривали ири иониженном давлении. Неочищенный иродукт очищали иосредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, исиользуя 33%-ный этилацетат в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции выиаривали досуха с иолучением указанного в иодзаголовке соединения. Выход 5,20 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9.98 (з, 1Н), 7.50-7.43 (т, 2Н), 7.40-7.39 (т, 1Н), 7.20-7.16 (т, 1Н), 4.46 (ΐ, I = 6,2 Гц, 2Н), 4.17 (ΐ, I = 5,9 Гц, 2Н), 3.01 (з, 3Н), 2.30-2.23 (т, 2Н).
- 199 018711
Ь) 3-(3-(4-(2-Метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пропокси)бензальдегид
Раствор 3-(3-формилфенокси)пропилметансульфоната (пример 95, стадия (а)) (0,209 г) и трифторацетата (2-метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 4, стадия (й)) (0,32 г) и триэтиламина (0,282 мл) в ацетонитриле (10 мл) нагревали при 65°С в течение 18 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя 2% метанола и 1% триэтиламина в дихлорметане. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,157 г.
т/ζ 444 (М+Н)+ (АРС1).
с) (К)-5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(3-(3-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пропокси)бензиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он
Триацетоксиборгидрид натрия (0,113 г) при 0°С добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору 3-(3-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пропокси)бензальдегида (пример 95, стадия (Ь)) (0,157 г), (К)-5-(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-она (ШО 2004106333) (0,118 г) и уксусной кислоты (0,020 мл) в метаноле (7 мл). Полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Большую часть метанола выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водным фосфатным буфером (рН = 7,2), органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредстовм флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя 8% метанола и 1% водного аммиака '880' в дихлорметане в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,160 г.
т/ζ 762 (М+Н)+ (АРС1).
б) Дитрифторацетат (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-(3-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пропокси)бензиламино)этил)-хинолин-2(1Н)-он
Раствор (К)-5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(3-(3-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пропокси)бензиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (пример 95, стадия (с)) (0,160 г) в ТНЕ (2 мл) обрабатывали тригидрофторидом триэтиламина (0,041 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 18 ч при 20°С. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС (Зипйге™, градиент: 5-35% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,081 мг.
т/ζ 648 (М+Н)+ (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О) δ 10,75-10,43 (т, 2Н), 10,00-9.74 (т, 1Н), 9.30 (δ, 1Н), 9.10 (δ, 1Н), 8.07 (б, I = 9,7 Гц, 1Н), 8.01 (δ, 1Н), 7.36 (ΐ, I = 7,9 Гц, 1Н), 7.16-7.09 (т, 3Н), 7.01-6.94 (т, 2Н), 6.54 (б, I =
- 200 018711
9,7 Гц, 1Н), 5.35 (ά, I = 9,5 Гц, 1Н), 4.21 (8, 2Н), 4.07-4.00 (т, 2Н), 3.83-3.16 (т, 10Н), 3.08-2.90 (т, 4Н),
2.70 (8, 3Н), 2.18-2.04 (т, 4Н), 1.83-1.66 (т, 2Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
Пример 96.
Дитрифторацетат (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)бензиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она
а) 3-((4-(2-Метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)бензальдегид
Раствор трифторацетата (2-метилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 4, стадия (И)) (0,408 г), 3-(бромметил)бензальдегида (0,205 г) и триэтиламина (0,36 мл) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор концентрировали в вакууме и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным бикарбонатом натрия. Органическую фазу дважды промывали водой, один раз рассолом, затем сушили над безводным сульфатом магния и очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 5%-ным метанолом в дихлорметане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтой смолы. Выход 0,325 г.
‘Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С ) δ 10,01 (8, 1Н), 7.85 (ά, I = 0,8 Гц, 1Н), 7.80 (8, 1Н), 7.76 (ά, I = 7,4 Гц, 1Н), 7.61 (ά, I = 7,4 Гц, 1Н), 7.52 (ΐ, I = 7,4 Гц, 1Н), 3.71-3.46 (т, 8Н), 2.68 (8, 3Н), 2.44-2.29 (т, 4Н), 1.78-1.65 (т, 2Н), 1.61-1.46 (т, 2Н).
Ь) (К)-5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)бензиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он \/
он
Раствор 3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)бензальдегида (пример 96, стадия (а)) (0,303 г), (К)-5-(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (^Ο 2004106333) (0,330 г) и уксусной кислоты (0,043 мл) в метаноле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем охлаждали на бане лед-вода в атмосфере азота и одной порцией обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,243 г). Смесь перемешивали в смеси лед-вода в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, фазыразделяли и водную фазу дважды экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Остаток в виде нерастворимый смолы растворяли в метаноле. Объединенные этилацетатные фазы промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и объединяли с метанольным раствором. Смесь очищали посредством флэшхроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 1:7:92 триэтиламин:метанол:дихлорметан, с получением слегка загрязненного указанного в подзаголовке продукта в виде желтой пены. Выход 0,324 г.
‘Н ЯМР (400 МГц, Ό6-ΌΜ8Ο, 90°С ) δ 8.35 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 8.01 (8, 1Н), 7.40-7.30 (т, 2Н), 7.30 7.23 (т, 2Н), 7.17 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 7.08 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.59 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 5.30 (άά, I = 7,3, 4,7 Гц, 1Н), 3.91-3.70 (т, 8Н), 3.57 (8, 2Н), 3.02 (άά, I = 12,3, 7,4 Гц, 1Н), 2.91-2.77 (т, 4Н), 2.56-2.43 (т, 4Н), 1.90 - 1.80 (т, 2Н), 1.74-1.62 (т, 2Н), 0,99 (8, 9Н), 0,19 (8, 3Н), 0,00 (8, 3Н). Три заменяемых протона не наблюдались.
с) Дитрифторацетат (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)бензиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она
- 201 018711
Раствор (В)-5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)бензиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (пример 96, стадия (Ъ)) (0,320 г) и тригидрофторида триэтиламина (0,15 мл) в ТНЕ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ацетонитрила (3 мл) и воды (1 мл) и полученный раствор очищали посредством препаративной НРЬС (δπηίΐΐΌ™, градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и три раза совместно выпаривали из ацетонитрила с получением белой пены. Эту пену растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое извлекали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка. Выход 0,264 г.
т/ζ 604 (М+Н)+ (АРШ).
1Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 8.08 (ά, I = 9,7 Гц, 1Н), 7.90 (з, 1Н), 7.65-7.49 (т, 4Н), 7.10 (ά, I = 7,9 Гц, 1Н), 6.97 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.52 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 5.35 (άά, I = 8,6, 4,2 Гц, 1Н), 4.35-4.21 (т, 4Н), 3.74-3.57 (т, 6Н), 3.23-2.98 (т, 6Н), 2.67 (з, 3Н), 2.06-1.91 (т, 2Н), 1.85-1.65 (т, 2н). Шесть заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 97.
Дитрифторацетат (В)-5-(2-(2,5-диметил-4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2( 1 Н)-она
он
2,5-Диметил-4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]-ундекан-9-ил)этокси)бензальдегид (пример 18, стадия (ί)) (0,08 г) добавляли к смеси (В)-5-(2-амино-1-(третбутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (ШО 2004106333) (0,088 г) и уксусной кислоты (0,010 мл) в метаноле (2 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем охлаждали на ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,016 г) и смесь перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали посредстовм хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 95:5:0,5 до 92:8:0,8 ЭСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали в вакууме. Остаток перерастворяли в тетрагидрофуране (5 мл), добавляли тригидрофторид триэтиламина (0,028 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (δυηίϊΐΌ™, градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТЕА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, выпаривали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,07 г.
т/ζ 662 (М+Н)+ (АРСЕ).
1Н ЯМР (400 МГц, Эб-ЭМЗО, 90°С) δ 8.12 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 7.92 (з, 1Н), 7.27 (з, 1Н), 7.12 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.99 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.86 (з, 1Н), 6.51 (ά, I = 9,7 Гц, 1Н), 5.38 (άά, I = 8,2, 4,6 Гц, 1Н), 4.35 (ΐ, I = 4,9 Гц, 2Н), 4.25-4.13 (т, 2Н), 3.76-3.64 (т, 6Н), 3.61-3.53 (т, 2Н), 3.46-3.36 (т, 2Н), 3.33-3.20 (т, 2Н), 3.19-3.10 (т, 2Н), 2.68 (з, 3Н), 2.33 (з, 3н), 2.15 (з, 3Н), 2.12-2.01 (т, 2Н), 1.95-1.79 (т, 2Н). Шесть заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 98.
Дитрифторацетат (В)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-((5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2-ил)метиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она
- 202 018711
а) Дитрифторацетат (К)-5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-((5-(2-(4-(2-метилтиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2-ил)метиламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она
Раствор 5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2карбальдегида (пример 21, стадия (с)) (0,188 г) и (К)-5-(2-амино-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-она (^О 2004106333) (0,150 г) в метаноле (10 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,026 мл) с последующей обработкой триацетоксиборгидридом натрия (0,143 г). Смесь перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (0,143 г) и перемешивание при 20°С продолжали в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (143 мг) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Метанол удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя 1% концентрированного водного аммиака и 8% метанола в дихлорметане в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,122 г.
т/ζ 738 (М+Н)+ (АРО).
Ь) Дитрифторацетат (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-((5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
Раствор (К)-5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-((5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2-ил)метиламино)-этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (пример 98, стадия (а)) (0,122 г) в ТНР (4 мл) обрабатывали раствором тригидрофторида триэтиламина (0,035 мл) в метаноле (1 мл) и полученную смесь оставляли стоять при 20°С в течение 18 ч. Растворители удаляли при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством препаративной ПРЕС (8ипйге™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,085 г.
т/ζ 624 (М+Н)+ (АРа).
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ЭМ8О, 90°С) δ 8.10 (б, I = 31,8 Гц, 1Н), 7.93 (к, 1Н), 7.15 (б, I = 12,5 Гц, 1Н), 7.10 (б, I = 15,7 Гц, 1Н), 6.98 (б, I = 22,6 Гц, 1Н), 6.92 (б, I = 11,2 Гц, 1Н), 6.53 (б, I = 30,4 Гц, 1Н), 5.375.31 (т, 1Н), 4.41 (бб, I = 17,7, 14,4 Гц, 2Н), 3.71 (к, 4н), 3.66 (к, 2Н), 3.42-3.33 (т, 4Н), 3.27-3.06 (т, 6Н), 2.68 (к, 3Н), 2.10-1.98 (т, 2Н), 1.88-1.75 (т, 2Н). Шесть заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 99.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(5-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
- 203 018711
НАТи (1,15 г) при 0°С добавляли одной порцией к раствору гидрохлорида трет-бутил-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (ШиХ1 РйагтаТесй) (0,682 г) и 5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты (0,364 г) и триэтиламина (1,3 мл) в Ι)Μ1·' (10 мл). Смесь затем перемешивали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя 50%-ный этилацетат в изогексане. Чистые фракции выпаривали досуха с получением 'ВОС'защищенного промежуточного соединения. Добавляли Ώ0Μ (10 мл), затем трифторуксусную кислоту (10 мл) и полученный раствор оставляли стоять при 20°С в течение 25 мин. Добавляли толуол (30 мл) и растворители выпаривали при пониженном давлении. Остаток дважды пдвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,950 г.
т/ζ 295^+^)^0).
Ъ) (5-Этилтиофен-3-ил)(9-(4-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)метанон
2-(5-(Бромметил)-2-фторфенил)этанол (пример 47, стадия (а)) (0,171 г) добавляли к раствору трифторацетата (5-этилтиофен-3-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 99, стадия (а)) (0,3 г) и триэтиламина (0,410 мл) в ацетонитриле (15 мл) и смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч.
Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматография на диоксиде кремния, используя 1% триэтиламина и 2% метанола в дихлорметане в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,2 г.
т/ζ 447^+^)^0).
с) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(5-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
Раствор (5-этилтиофен-3-ил)(9-(4-фтор-3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 99, стадия (Ъ)) (0,2 г) в Ώ0Μ (15 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,035 мл) с последующей обработкой периодинаном Десса-Мартина (0,285 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объе
- 204 018711 диненные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,026 мл) и растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (АО 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,176 г) и уксусной кислоты (0,026 мл) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,056 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали до объема 3 мл при пониженном давлении и добавляли ТНР (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток дважды азеотропно перегоняли с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС (8ипйге™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,14 г.
(М+Н)+ 655 (АРС1).
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ϋΜ8Ο, 90°С) δ 11.27 (δ, 1Н), 7.49-7.44 (т, 3Н), 7.29-7.23 (т, 1Н), 6.94 (ά, I = 7,2 Гц, 1Н), 6.89 (δ, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.94-4.89 (т, 1Н), 4.26 (δ, 2Н), 3.67 (ΐ, I = 5,0 Гц, 2Н), 3.53 (ΐ, I = 5,0 Гц, 2Н), 3.45 (δ, 2Н), 3.24 (ΐ, I = 8,1 Гц, 2Н), 3.18-3.02 (т, 8Н), 2.81 (ς, I = 7,5 Гц, 2Н), 2.07-1.98 (т, 2Н), 1.79-1.67 (т, 2Н), 1.25 (ΐ, I = 7,4 Гц, 3Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 100.
Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-4-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) трет-Бутил(4-фторфенетокси)диметилсилан
трет-Бутилдиметилсилилхлорид (0,903 г) добавляли порциями к перемешиваемому раствору 2-(4фторфенил)этанола (0,7 г) и имидазола (0,408 г) в Ι)Μ1; (20 мл) при 20°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и затем распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэшхроматографии на диоксиде кремния, используя 2%-ный этилацетат в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,99 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.18-7.13 (т, 2Н), 6.99-6.93 (т, 2Н), 3.77 (ΐ, 1= 6,9 Гц, 2Н), 2.78 (ΐ, 1= 6,8 Гц, 2Н), 0,86 (δ, 9Н), -0,03 (δ, 6Н)
Ь) 5-(2-трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензальдегид
втор-Бутиллитий (1,4 М в циклогексане, 2,78 мл) добавляли к сухому тетрагидрофурану (10 мл) в атмосфере азота и раствор охлаждали до -78°С. Медленно по каплям добавляли Ν1-(2(диметиламино)этил)-К1,К2,К2-триметилэтан-1,2-диамин (0,674 г). Затем по каплям в течение 5 мин добавляли раствор трет-бутил-(4-фторфенетокси)диметилсилана (пример 100, стадия (а)) (0,99 г) в сухом тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С. По каплям в течение 5 мин добавляли Ι)Μ1; (2,1 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили добавлением воды. Добавляли этилацетат (200 мл) и органическую фазу промывали три раза водой, затем дважды 2 М НС1 и затем дважды водой. Органический раствор промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя 2%-ный этилацетат в изогексане в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,5 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 10,36 (δ, 1Н), 7.72-7.69 (т, 1Н), 7.48-7.43 (т, 1Н), 7.11-7.06 (т, 1Н), 3.80
- 205 018711 (ΐ, I = 6,5 Гц, 2Н), 2.83 (ΐ, I = 6,4 Гц, 2Н), 0,85 (к, 9Н), 0,04 (к, 6Н).
с) (5-Этилтиофен-3-ил)(9-(2-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)метанон
Триацетоксиборгидрид натрия (0,225 г) при 0°С добавляли к перемешиваемому раствору трифторацетата (5-этилтиофен-3-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 99, стадия (а)) (0,289 г) и 5-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-2-фторбензальдегида (пример 100, стадия (Ь)) (0,2 г) и уксусной кислоты (0,041 мл) в ХМР (20 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 20°С в течение 18 ч. Добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (0,150 г) и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, органический слой дважды промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученную смолу растворяли в ТНР (20 мл) и обрабатывали ТВАР (1М в ТНР, 1,4 мл). Раствор оставляли стоять при 20°С в течение 8 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя 2%-ный метанол в дихлорметане с 1% триэтиламина в качестве растворителя. Чистые фракции выпаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,18 г.
т/ζ 447(М+Н)+(АРСI).
б) Дитрифторацетат (К)-7-(2-(3-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)метил)-4-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
Раствор (5-этилтиофен-3-ил)(9-(2-фтор-5-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 100, стадия (с)) (0,18 г) в 1)С\1 (15 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,031 мл) с последующей обработкой периодинаном Десса-Мартина (0,256 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь дважды экстрагировали этилацетатом, объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. К этому раствору добавляли уксусную кислоту (0,023 мл) и растворитель затем удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору гидрохлорида (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она (^О 2007027134, пример 1, стадия (б)) (0,159 г) и уксусной кислоты (0,023 мл) в метаноле (15 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,051 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали до объема 3 мл при пониженном давлении и добавляли ТНР (20 мл). Смесь промывали смесью насыщенного рассола (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (1 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной НРЬС (8иийге™, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2%-ной водной ТРА). Фракции, содержащие целевое соединение, выпаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,14 г.
т/ζ 655 (М+Н)+ (АРСЦ 1Н ЯМР (400 МГц, П6-ПМ8О, 90°С) δ 11.27 (к, 1Н), 7.48-7.43 (т, 2Н), 7.42-7.37 (т, 1Н), 7.25 (ΐ, I = 9,1 Гц, 1Н), 6.93 (б, I = 8,1 Гц, 1Н), 6.89 (к, 1Н), 6.77 (б, I = 8,5 Гц, 1Н), 4.94-4.88 (т, 1Н), 4.27 (к, 2Н), 3.67 (ΐ, I = 5,0 Гц, 2Н), 3.53 (ΐ, I = 5,0 Гц, 2Н), 3.45 (к, 2Н), 3.23 (ΐ, I = 8,2 Гц, 2Н), 3.18-2.97 (т, 8Н), 2.81 (ц, 1= 7,8 Гц, 2Н), 2.04-1.98 (т, 2Н), 1.79-1.69 (т, 2Н), 1.25 (ΐ, I = 7,6 Гц, 3Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
- 206 018711
Пример 101.
Формиат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(6-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]удекан-9-ил)гексилтио)этиламино)этил)бензо 4]тиазол-2(3Н)-она
а) 6-(2,2-диметоксиэтилтио)гексан-1 -ол
К раствору 6-меркаптогексан-1-ола (2,5 мл) в ΜеСN (30 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60%-ная суспензия в минеральном масле, 0,81 г). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли 2-бром-1,1-диметокси-этан (2,4 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч, затем гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (х 3), затем объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 25%-ным этилацетатом в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной жидкостм. Выход 1,85 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ^4-ΜеΟН) δ 4.49 (ΐ, I = 5,5 Гц, 1Н), 3.64 (ΐ, I = 6,6 Гц, 2Н), 3.37 (з, 6Н), 2.69 (ά, I = 5,5 Гц, 2Н), 2.59 (ΐ, I = 7,4 Гц, 2Н), 1.66-1.52 (т, 4Н), 1.46-1.32 (т, 4Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
Ь) 2-(6-Бромгексилтио)ацетальдегид
К раствору 6-(2,2-диметоксиэтилтио)гексан-1-ола (пример 101, стадия (а)) (1,85 г) в ^СΜ (75 мл) при 0°С под Ν2 порциями добавляли тетрабромид углерода (3,31 г) с последующим добавлением трифенилфосфина (2,62 г). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1,25 ч, затем концентрировали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 0-50% этилацетата в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтой жидкости. Выход 1,31 г.
1Н ЯМР (400МГц, СПС13) δ 9.47 (ΐ, I = 3,5 Гц, 1Н), 3.43-3.36 (т, 2Н), 3.18 (ά, I = 3,5 Гц, 2Н), 2.44 (ΐ, I = 7,3 Гц, 2Н), 1.91-1.81 (т, 2Н), 1.64-1.53 (т, 2Н), 1.49-1.36 (т, 4Н).
с) (К)-трет-Бутил-2-(6-бромгексилтио)этил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо 4]тиазол-7-ил)этил)карбамат
К раствору 2-(6-бромгексилтио)ацетальдегида (пример 101, стадия (Ь)) (1,2 г) в ΩΜΓ (20 мл) с уксусной кислотой (0,287 мл) и 3А молекулярными ситами при 0°С под Ν2 добавляли гидрохлорид (К)-7(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо4]тиазол-2(3Н)-она (\Ο 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (1,45 г). Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,6 г) и смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (1,1 г) и перемешивание продолжали в течение 20 ч. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (40 мл), затем раствор экстрагировали этилацетатом (х 3). Объединенные органические растворы промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 0-100% этилацетата в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,56 г.
1Н ЯМР (300 МГц, ^4-ΜеΟН) δ 6.89 (άά, I = 18,6, 8,3 Гц, 1Н), 6.72 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.87 (з, 1Н), 3.59-3.39 (т, 4Н), 3.33-3.29 (т, 2Н), 2.64-2.41 (т, 4Н), 1.89-1.80 (т, 2Н), 1.66-1.32 (т, 15Н). Три заменяемых протона не наблюдались.
ά) трет-Бутил-4-(2,2,2-трифторацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат
- 207 018711
Раствор трифторуксусного ангидрида (2,2 мл) в Ό0Μ (14 мл) добавляли ио каилям в течение 20 мин к раствору гидрохлорида трет-бутил-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (\иХ1 РйагтаТесй) (4,7 г) и триэтиламина (4,9 мл) в Ό0Μ (90 мл) ири 0°С. Смесь иеремешивали ири 0°С в течение 45 мин и затем ири КТ в течение 2 ч. Добавляли воду (90 мл) и смесь интенсивно иеремешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ^СΜ (50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и выиаривали в вакууме. Остаток очищали иосредством хроматографии на силикагеле, элюируя 40-50% ЕЮАс в иетролейном эфире (40-60°С), с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 2,73 г.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)СЬ) δ 3.86 (б, I = 13,3 Гц, 1Н), 3.77 (ΐ, I = 4,9 Гц, 2 Н), 3.74-3.64 (т, 2Н), 3.61 (ΐ, I = 4,8 Гц, 1Н), 3.52 (з, 1Н), 3.23-3.15 (т, 1Н), 3.07 (ΐ, I = 11,4 Гц, 1Н), 1.85 (б, I = 13,8 Гц, 1Н), 1.77 (б, I = 13,9 Гц, 1Н), 1.52-1.37 (т, 12Н).
е) Трифторацетат 2,2,2-трифтор-1-(1-окса-4,9-диазасииро [5.5]ундекан-4-ил)этанона
Трифторуксусную кислоту (66 мл) добавляли к раствору трет-бутил-4-(2,2,2-трифторацетил)-1окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (иример 101, стадия (б)) (4,33 г) в ^СΜ (66 мл) и иолученную смесь иеремешивали ири КТ в течение 20 мин. Добавляли толуол (50 мл) и смесь уиаривали в вакууме (х 3) с иолучением указанного в иодзаголовке соединения. Выход 5,52 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЮС1:.) δ 8.73 (Ьг з, 2Н), 3.77 (б, Ь = 5,1 Гц, 2Н), 3.72 (б, 1 = 5,3 Гц, 1Н), 3.65 (б, 1 = 5,0 Гц, 1Н), 3.58 (з, 1Н), 3.48 (з, 1Н), 3.33 (з, 2Н), 3.24 (з, 2Н), 2.08 (I, .1 = 14.6 Гц, 2Н), 1.93-1.75 (т, 2Н).
ί) (В)-трет-Бутил-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этил(2-(6-(4(2,2,2-трифторацетил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)гексилтио)этил)карбамат
(В)-трет-Бутил-2-(6-бромгексилтио)этил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этил)карбамат (иример 101, стадия (с)) (0,55 г) объединяли с солью трифторуксусной кислоты и 2,2,2-трифтор-1-(1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундец-4-ил)этанона (иример 101, стадия (е)) (0,25 г) и триэтиламином (0,26 мл) в ацетонитриле (20 мл) и нагревали ири 80°С в течение 48 ч. Летучие вещества выиаривали в вакууме. Очистку осуществляли иосредством хроматографии на силикагеле, элюируя 10% МеОН в ^СΜ, с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде желтой смолы. Выход 0,10 г и 0,074 г (менее чистое).
т/ζ 721(Μ+4)+ 1Н ЯМР (400 МГц, 1Б-Не()| I) δ 6.81 (з, 1 Н), 6.69 (б, Ь = 8,21 Гц, 1 Н), 3.80-3.74 (т, 2Н), 3.65 (з, 2Н), 3.58-3.54 (т, 1Н), 3.52-3.47 (т, 1Н), 3.11-2.94 (т, 4Н), 2.51-2.41 (т, 6Н), 2.05-1.95 (т, 2Н), 1.80-1.59 (т, 8Н), 1.50 (з, 9Н), 1.46-1.25 (т, 6Н). Один иротон скрыт ииком растворителя, и три заменяемых иротона не наблюдались.
д) (В)-трет-Бутил-2-(6-(1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)гексилтио)этил(2-гидрокси-2-(4гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этил)карбамат
К иеремешиваемому раствору (В)-трет-бутил 2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этил(2-(6-(4-(2,2,2-трифторацетил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9ил)гексилтио)этил)карбамата (иример 101, стадия (ί)) (0,18 г) в метаноле (10 мл) добавляли раствор карбоната калия (0,06 г) в в воде (10 мл). Смесь иеремешивали ири КТ в течение 17 ч, затем метанол удаляли иод током азота. Раствор разбавляли рассолом, экстрагировали этилацетатом (х 3) и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выиаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле и выиаривали в вакууме с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде коричневого стеклоиодобного ве
- 208 018711 щества. Выход 0,15 г.
т/ζ 625 (М+Н)+
Ή ЯМР (300 МГц, IΕ-ΜΧΟΙI) δ 6.94-6.82 (т, 1Н), 6.73 (ά, I = 2,0 Гц, 1Н), 3.66-3.59 (т, 2Н), 3.51-3.40 (т, 2Н), 2.80-2.69 (т, 4Н), 2.66-2.62 (т, 2Н), 2.55-2.40 (т, 8Н), 2.04-1.94 (т, 2Н), 1.62-1.56 (т, 8Н), 1.551.21 (т, 13Н). Один протон скрыт пиком растворителя, и четыре заменяемых протона не наблюдались.
И) Формиат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(6-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)гексилтио)этиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
К раствору (К)-трет-бутил-2-(6-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)гексилтио)этил(2гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7-ил)этил)карбамата (пример 101, стадия (д)) (0,093 г) в ^ΜΡ (3 мл) добавляли триэтиламин (0,062 мл) и 2-изопропилтиазол-4-карбоновую кислоту (0,025 г), а затем гексафторфосфат Ο-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (0,079 г). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч, затем добавляли 4 капли водного аммиака '880' и смесь перемешивали в течение 15 мин. К раствору добавляли рассол и этилацетат и фазы разделяли, затем органическую фазу экстрагировали этилацетатом (х 2). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в ^СΜ (2 мл), затем добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). Раствор оставляли стоять при КТ в течение 40 мин, затем добавляли толуол (20 мл) и смесь концентрировали в вакууме. Добавляли дополнительное количество толуола и смесь снова концентрировали и подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Очистку осуществляли посредством препаративной ПРЕС (РИе^те^х Оетт1®, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Выход 0,016 г.
т/ζ 678 (М+Н)+ 2Н ЯМР (400 МГц, Π6-ΏΜ8Ο, 80°С) δ 8.18 (8, 1Н), 7.91 (ά, I = 0,7 Гц, 1Н), 6.90 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 6.72 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 4.64-4.58 (т, 1Н), 3.72-3.62 (т, 2Н), 3.62-3.58 (т, 6Н), 3.38-3.28 (т, 1Н), 2.84-2.74 (т, 6Н), 2.62-2.58 (т, 2Н), 2.47-2.31 (т, 6Н), 1.78-1.69 (т, 2Н), 1.60-1.50 (т, 4Н), 1.45-1.41 (т, 2Н), 1.38 (ά, I = 6,6 Гц, 6Н), 1.32-1.26 (т, 2Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 102.
Формиат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(7-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2,2-диметилгептиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-он
а) Этил-7-бром-2,2-диметилгептаноат о
К раствору диизопропиламина (5,82 мл) в ТНР (30 мл) при 0°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 16,4 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин при данной температуре, после чего охлаждали до -78°С. По каплям добавляли этилизобутират (5 мл) и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. После чего добавляли 1,5-дибромпентан (5,61 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем при КТ в течение 2,5 ч. После чего вливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Раствор экстрагировали этилацетатом (х 2), затем объединенные органические вещества промывали водой и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 0-25% этилацетата в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтой жидкости. Выход 4,45 г.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1э) δ 4.08 (ς, I = 7,1 Гц, 2Н), 3.41-3.33 (т, 2Н), 1.91-1.77 (т, 2Н), 1.61-1.44 (т, 2Н), 1.52-1.24 (т, 2Н), 1.21 (ί, I = 7,1 Гц, 5Н), 1.12 (8, 6Н).
- 209 018711
Ь) 7-Бром-2,2-диметилгептан-1-ол
К раствору этил-7-бром-2,2-диметилгептаноата (пример 102, стадия (а)) (1,5 г) в сухом диэтиловом эфире (50 мл) при 0°С под Ν2 по каплям добавляли диизобутилалюмогидрид (1 Μ В толуоле, 12,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем гасили добавлением насыщенного тартрата калия-натрия (150 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч, затем экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические вещества промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 0-25% этилацетата в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной жидкости. Выход 1,16 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 3.41 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н), 3.32 (ά, I = 5,8 Гц, 2Н), 1.93-1.82 (т, 2Н), 1.471.37 (т, 2Н), 1.35-1.20 (т, 4Н), 0,91-0,81 (т, 6Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
с) (9-(7-Гидрокси-6,6-диметилгептил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол4-ил)метанон
Трифторацетат (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 22, стадия (Ь)) (0,5 г) растворяли в метаноле и наносили на картридж 8СХ, предварительно увлажненный метанолом. Картридж промывали метанолом и элюировали 2М раствором аммиака в метаноле. Элюент выпаривали в вакууме с получением соединения в форме свободного основания (0,29 г). К этому веществу добавляли 7-бром-2,2-диметилгептан-1-ол (пример 102, стадия (Ь)) (0,26 г) в ацетонитриле (10 мл), затем триэтиламин (0,27 мл) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 17 ч. Летучие вещества выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 0%, затем 5%, затем 10% метанола в ΩΓΜ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной смолы. Выход 0,29 г.
т/ζ 452 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.87 (δ, 1Н), 4.01-3.95 (т, 2Н), 3.80-3.62 (т, 2Н), 3.49 (δ, 1Н), 3.34-3.28 (т, 2Н), 3.16-3.09 (т, 1Н), 2.98-2.75 (т, 3Н), 2.42-2.20 (т, 2Н), 2.09 (Ьг т, 2Н), 1.95-1.82 (т, 2Н), 1.47-1.40 (т, 8Н), 1.34-1.21 (т, 8Н), 0,85 (δ, 6Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
ά) 7-(4-(2-Изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2,2-диметилгептаналь
Трифторуксусную кислоту (0,048 мл) под аргоном при 0°С добавляли к раствору (9-(7-гидрокси6,6-диметилгептил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 102, стадия (с)) (0,28 г) в ΩΓΜ (15 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли периодинан Десса-Мартина (0,39 г). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем гасили посредством добавления насыщенного раствора бисульфита натрия (10 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (10 мл), затем добавляли этилацетат и смесь перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли и водный раствор экстрагировали этилацетатом (х2). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. К органической фазе добавляли уксусную кислоту (0,053 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,33 г.
т/ζ 450 (М+Н)+ 1Н ЯМР (300 МГц, СВС13) δ 9.43 (δ, 1 Н), 7.86 (δ, 1 Н), 4.02-3.86 (т, 3 Н), 3.82-3.67 (т, 4Н), 3.36-3.26 (т, 2 Н), 3.24-2.97 (т, 2Н), 2.85-2.66 (т, 4Н), 2.03 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 1.79-1.60 (δ, 2Н), 1.48-1.35 (т, 8Н), 1.34-1.19 (т, 4Н), 1.06 (δ, 6Н).
е) Формиат (К)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2-(7-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2,2-диметилгептиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
- 210 018711
Уксусную кислоту (0,053 мл) добавляли к смеси 7-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2,2-диметилгептаналя (пример 102, стадия (ά)) (0,33 г) и гидрохлорида (К)7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,25 г) с 3А молекулярными ситами в безводном метаноле (10 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,13 г) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16,5 ч. Раствор фильтровали, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ацетонитрила и воды и очищали посредством препаративной ПРЕС (Рйепотепех Оетт1®, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,1 г.
т/ζ 660 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, Б4-МеОН) δ 8.50 (δ, 1Н), 7.89 (δ, 1Н), 6.93 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 6.71 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 4.93 (άά, I = 9,5, 4,1 Гц, 1Н), 3.92-3.56 (т, 6Н), 3.37-3.26 (т, 1Н), 3.10-2.66 (т, 10Н), 2.11-1.96 (т , 2н), 1.84-1.57 (т, 4Н), 1.38 (ά, I = 6,9 Гц, 6н), 1.29 (δ, 6Н), 0,96 (δ, 6Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 103.
Формиат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]увдекан-9-ил)-2,2-диметилнониламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) Этил-9-бром-2,2-диметилнонаоат о
К раствору диизопропиламина (5,82 мл) в ТНБ (30 мл) при 0°С добавляли н-бутиллитий (2,5 М в гексанах, 16,4 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин при данной температуре, после чего охлаждали до -78°С. По каплям добавляли этилизобутират (5 мл) и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, после чего добавляли 1,7-дибромгептан (6,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем при КТ в течение 2 ч, после чего вливали в насыщенный раствор хлорида аммония. Раствор экстрагировали этилацетатом (х 2), затем объединенные органические вещества промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% этилацетата в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной жидкости. Выход 1,27 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 4.11 (ς, I = 7,1 Гц, 2Н), 3.43-3.37 (т, 2Н), 1.91-1.80 (т, 2Н), 1.56-1.36 (т, 4Н), 1.39-1.21 (т, 9Н), 1.15 (δ, 6Н).
Ь) 9-Бром-2,2-диметилнонан-1-ол
К раствору этил-9-бром-2,2-диметилнонаоата (пример 103, стадия (а)) (1,27 г) в сухом диэтиловом эфире (40 мл) при 0°С под Ν2 по каплям добавляли диизобутилалюмогидрид (1 М В толуоле, 9,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,25 ч, затем гасили посредством добавления насыщенного раствора тартрата калия-натрия (150 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем экстрагировали этилацетатом (х 3), затем объединенные органические вещества промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 0-25% этилацетата в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной жидкости. Выход 0,56 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 3.41 (ΐ, I = 6,9 Гц, 2Н), 3.31 (ά, I = 5,2 Гц, 2Н), 1.91-1.79 (т, 2Н), 1.471.39 (т, 2Н), 1.34-1.21 (т, 8Н), 0,86 (δ, 6Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
- 211 018711
с) (9-(9-Гидрокси-8,8-диметилнонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол4-ил)метанон
Трифторацетат 2-изопропилтиазол-4-ил)( 1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 22, стадия (Ъ)) (0,5 г) растворяли в метаноле и наносили на картридж 8СХ, предварительно увлажненный метанолом. Картридж промывали метанолом и элюировали 2М раствором аммиака в метаноле. Элюент выпаривали в вакууме с получением соединения в форме свободного основания (0,26 г). К этому соединению добавляли 9-бром-2,2-диметилнонан-1-ол (пример 103, стадия (Ъ)) (0,25 г) в ацетонитриле (10 мл) и триэтиламине (0,23 мл) и полученную смесь нагревали при 60°С в течение 15 ч. Летучие вещества выпаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% метанола в ЭСМ, с получением неочищенного указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной смолы, которую повторно очищали посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 010% метанола в ЭСМ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Выход 0,37 г.
т/ζ 480 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.87 (8, 1Н), 4.08-3.91 (т, 1Н), 3.80-3.75 (т, 3Н), 3.45-3.32 (т, 2Н), 3.353.30 (т, 2Н), 3.06-2.84 (т, 3Н), 2.48-2.31 (т, 2Н), 2.17-2.03 (т, 2Н), 1.96-1.83 (т, 2Н), 1.66-1.51 (т, 4Н), 1.43 (д, 5 = 6,9 Гц, 6Н), 1.39-1.31 (т, 4Н), 1.30-1.16 (т, 6Н), 0,86 (8, 6Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
д) 9-(4-(2-Изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2,2-диметилнональ
Трифторуксусную кислоту (0,059 мл) при 0°С под аргоном добавляли к раствору (9-(9-гидрокси8,8-диметилнонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 103, стадия (с)) (0,37 г) в ЭСМ (20 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин, после чего добавляли периодинан Десса-Мартина (0,49 г). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1,25 ч, затем гасили посредством добавления насыщенного раствор тиосульфата натрия (20 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (20 мл), затем добавляли этилацетат и смесь перемешивали в течение 5 мин. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (х2). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. К органической фазе добавляли уксусную кислоту (0,066 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением неочищенного указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,40 г.
т/ζ 478 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9.46-9.41 (8, 1Н), 7.87 (8, 1Н), 4.05-3.89 (т, 3Н), 3.82-3.67 (т, 5Н), 3.363.26 (т, 3Н), 2.87-2.79 (т, 4Н), 2.09-2.02 (т, 2Н), 1.77-1.65 (т, 2Н), 1.47-1.36 (т, 10Н), 1.32-1.13 (т, 6Н), 1.03 (8, 6Н).
е) Формиат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2,2-диметилнониламино)этил)бензо[д]тиазол-2(3Н)-она
Уксусную кислоту (0,066 мл) добавляли к смеси 9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2,2-диметилнонаналя (пример 103, стадия (д)) (0,4 г) и гидрохлорида (К.)-7(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[д]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия (д)) (0,3 г) с 3А молекулярными ситами в безводном метаноле (10 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин,
- 212 018711 затем охлаждали до 0°С. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,16 г) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 16,5 ч. Раствор фильтровали, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ацетонитрила и воды и очищали посредством препаративной НРБС (РБепотепех Оет1ш®, градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,10 г.
т/ζ 688 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400МГц, Э4-МеОН) δ 8.51 (а, 1Н), 7.88 (а, 1Н), 6.92 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 6.70 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 4.93-4.88 (т, 1Н), 3.92-3.53 (т, 6Н), 3.32-3.25 (т, 1Н), 3.11-2.52 (т, 10Н), 1.98 (а, 2Н), 1.82-1.48 (Ьг т, 3Н), 1.37 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н), 1.38-1.31 (т, 5Н), 1.30-1.22 (т, 6Н), 0,91 (а, 6Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 104.
Формиат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(5-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиΡо[5.5]уидекаи-9-ил)этокси)беизиламиио)этил)беизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа
а) трет-Бутил-4-(5-метилтиофеи-3-карбоиил)-I-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-карбоксилат
Гексафторфосфат Ο-(7-азабеизотриазол-I-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроиия (0,91 г) добавляли к раствору гидрохлорид трет-бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (\иХ1 РйагтаТесй) (0,5 г), 5-метил-тиофен-З-карбоновой кислоты (0,243 г) и триэтиламина (0,95 мл) в ЭМР (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в рассол (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (150 мл), рассолом (150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% метанола в дихлорметане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 0,34 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.23 (а, 1Н), 6.81 (а, 1Н), 3.72 (а, 6Н), 3.46 (а, 3Н), 3.15 (а, 3Н), 2.49 (ά, 1=1,1 Гц, 3Н), 1.82 (ЬМ, 1= 13,5 Гц, 2Н), 1.45 (а, 9Н).
Ь) (5-Метилтиофеи-3-ил)(I-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-4-ил)метаиои
Трифторуксусную кислоту (2,5 мл) добавляли к раствору трет-бутил-4-(5-метилтиофен-3карбоиил)-I-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-карбоксилата (пример 104 , стадия (а)) (0,34 г) в ЭСМ (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 45 мин и оставляли стоять в течение ночи. Растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли толуол (3 х 25 мл) и смесь выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (20 мл) и наносили на картридж 8СХ, предварительно увлажненный метанолом. Картридж промывали метанолом (40 мл) и элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле (20 мл). Элюент выпаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 0,25 г.
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ЭМ8О) δ 7.50 (а, 1Н), 6.88 (а, 1Н), 3.67-3.57 (т, 2Н), 3.49 (а, 2Н), 3.38 (а, 4Н), 2.68 (а, 2Н), 2.45 (ά, I = 1,1 Гц, 3Н), 1.57 (а, 2Н), 1.37 (а, 2Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
с) (К)-трет-Бутил-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7-ил)этил(4-(2-(4-(5метилтиофеи-3-карбоиил)-I-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)этокси)беизил)карбамат
- 213 018711
Триэтиламин (0,25 мл) добавляли к раствору (5-метилтиофен-3-ил)(1-окса-4,9диазаспиро[5.5]уидекан-4-ил)метанона (пример 104, стадия (Ь)) (0,195 г) в ацетонитриле (2,5 мл). Данный раствор добавляли к раствору (К)-2-(4-((трет-бутоксикарбонил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3дигидробензо[й]тиазол-7-ил)этил)амино)метил)фенокси)этилметансульфоната (пример 108, стадия (с)) (0,5 г) в ацетонитриле (2,5 мл). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% метанола в дихлорметане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде твердого вещества кремового цвета. Выход 0,33 г.
1Н ЯМР (300 МГц, ϋ^ΟΗ) δ 7.42 (к, 1Н), 7.07 (й, I = 6,7 Гц, 2Н), 6.85 (й, I = 13,0 Гц, 4Н), 6.70 (й, I = 8,2 Гц, 1Н), 4.28 (к, 1Н), 4.12 (к, 2Н), 3.71 (к, 2Н), 3.66-3.48 (ш, 5Н), 3.38-3.29 (т, 5Н), 2.90 (к, 2Н), 2.802.55 (т, 4Н), 2.48 (к, 3Н), 1.94-1.89 (т, 1Н), 1.44 (к, 4Н), 1.37 (к, 6Н). Три заменяемых протона не наблюдались.
й) Формиат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(5-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]уидекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она
Трифторуксусную кислоту (1,2 мл) добавляли к раствору (К)-трет-бутил-2-гидрокси-2-(4-гидрокси2-оксо-2,3-дигидробензо[й]тиазол-7-ил)этил(4-(2-(4-(5-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензил)карбамата (пример 104, стадия (с)) (0,33 г) в ЭСМ (5 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли толуол (20 мл) и смесь упаривали в вакууме. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3 х 20 мл). Очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (РЕепошепех 0еш1ш®, градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,12 г.
ш/ζ 639 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, ^6-^М8Ο) δ 8.13 (к, 1Н), 7.45 (к, 1Н), 7.22 (й, I = 8,34 Гц, 2Н), 6.88-6.78 (ш, 4Н), 6.66 (й, I = 8,27 Гц, 1Н), 4.65 (ш, 1Н), 4.09-4.00 (ш, 2Н), 3.85-3.77 (ш, 3Н), 3.67-3.60 (ш, 4Н), 3.56-3.47 (ш, 2Н), 2.81-2.63 (ш, 5Н), 2.49-2.36 (ш, 5Н), 1.77-1.67 (ш, 2Н), 1.59-1.37 (ш, 2Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 105.
Формиат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(5-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она
а) (9-(9-Гидроксинонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекан-4-ил)(5-метилтиофен-3-ил)метанон
Раствор 9-бром-1-нонанола (0,335 г) в ацетонитриле (3 мл) добавляли к раствору (5-метилтиофен-3ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекан-4-ил)метанона (пример 104, стадия (Ь)) (0,28 г) и триэтиламина (0,278 мл) в ацетонитриле (7 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток переносили в ЭСМ (30 мл), промывали рассолом (2 х 15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% метанола в дихлорметане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,3 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ^6-^М8Ο) δ 7.54 (к, 1Н), 6.91 (к, 1Н), 4.32 (ΐ, I = 5,1 Гц, 1Н), 3.66 (к, 2Н), 3.52 (к, 2Н), 3.41-3.33 (ш, 3Н), 2.95 (к, 4Н), 2.45 (й, I = 1,1 Гц, 3н), 2.02 (к, 3н), 1.64 (к, 4Н), 1.40 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н), 1.26 (к, 11Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
Ь) Формиат (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(5-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]уидекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она
- 214 018711
Трифторуксусную кислоту (0,055 мл) при 0°С под аргоном добавляли к раствору (9-(9гидроксинонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-3-ил)метанона (пример 105, стадия (а)) (0,3 г) в ЭСМ (15 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли периодинан Десса-Мартина (0,45 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем гасили посредством добавления насыщенного раствора тиосульфата натрия (14 мл) и насыщенного раствора бикарбоната натрия (14 мл), затем добавляли этилацетат (30 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 40 мл). К объединенным органическим слоям добавляли уксусную кислоту (0,159 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме. Желтое масло растворяли в сухом метаноле (15 мл). Добавляли гидрохлорид (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она (ШО 2007027134, пример 1, стадия (ά)) (0,28 г), а затем уксусную кислоту (0,061 мл) и 3А молекулярные сита. После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,15 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной НРЬС (РИе^те^х Оетт1®, градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,07 г.
т/ζ 631 (Μ+Η)+ 1Н ЯМР (400 МГц, Ό^ΌΜ^) δ 8.24 (8, 1Н), 7.45 (8, 1Н), 6.85-6.80 (т, 2Н), 6.67 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 4.67 (ΐ, I = 6,5 Гц, 1Н), 3.63-3.21 (т, 6Н), 2.75 (ά, I = 6,5 Гц, 2Н), 2.63 (ΐ, I = 7,3 Гц, 2Н), 2.40 (ά, I = 1,1 Гц, 3Н), 2.38-2.16 (т, 6Н), 1.70-1.61 (т, 2Н), 1.47-1.29 (т, 6Н), 1.19 (8, 10Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 106.
Формиат (К)-7-(2-(4-(2-(4-(бензо^]тиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она
а) трет-Бутил-4-(бензо^]тиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат
Гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,Ы',Ы'-тетраметилурония (1,45 г) добавляли к раствору гидрохлорида трет-бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (ШиХ1 РИагтаТесИ) (0,8 г), 1,3-бензотиазол-2-карбоновой кислоты (0,588 г) и триэтиламина (1,51 мл) в ΌΜΕ (15 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 16 ч. Объем ΌΜΕ снижали в вакууме и реакционную смесь распределяли между водой (30 мл) и этилацетатом (30 мл). Органический слой промывали водой (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% метанола в дихлорметане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,83 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ό^ΌΜ^) δ 8.23-8.09 (т, 2Н), 7.63-7.52 (т, 2Н), 4.34 (8, 1Н), 4.20 (8, 1Н), 3.78 (8, 2Н), 3.71 (8, 1Н), 3.64-3.51 (т, 3Н), 3.08 (8, 2Н), 1.76 (ά, I = 13,7 Гц, 2Н), 1.55-1.34 (т, 11Н).
Ъ) Бензо^]тиазол-2-ил-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанон
- 215 018711
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил-4-(бензо[б]тиазол-2-карбонил)1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (пример 106, стадия (а)) (0,83 г) в ЭСМ (15 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 25 мин. Растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ЭСМ:метанол (1:1) (5 мл) и наносили на картридж 8СХ, предварительно увлажненный смесью ЭСМ:метанол (1:1). Картридж промывали метанолом (60 мл) и элюировали 2 М раствором аммиака в метаноле (40 мл). Элюент выпаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 0,57 г.
1Н ЯМР (400 МГц, О6-ПМ8О) δ 8.18-8.13 (т, 1Н), 8.10-8.07 (т, 1Н), 7.60-7.50 (т, 2Н), 4.25 (ί, I = 4,8 Гц, 1Н), 4.17 (к, 1Н), 4.04 (к, 1Н), 3.70 (к, 2Н), 3.65 (б, I = 5,5 Гц, 1Н), 3.56 (к, 1Н), 2.73-2.46 (т, 4Н), 1.621.54 (т, 2Н), 1.50-1.36 (т, 2Н).
с) (К)-трет-Бутил-4-(2-(4-(бензо[б]тиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этил)карбамат
мл) добавляли к раствору бензо[б]тиазол-2-ил(1-окса-4,9Триэтиламин (0,25 диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 106, стадия (Ь)) (0,22 г) в ацетонитриле (2,5 мл). Этот раствор добавляли к раствору (К)-2-(4-((трет-бутоксикарбонил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этил)амино)метил)фенокси)этилметансульфоната (пример 108, стадия (с)) (0,5 г) в ацетонитриле (2,5 мл). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 48 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на силикагеле, элюируя 0-10% метанола в дихлорметане. с получением указанного в подзаголовке соединения в виде кремовой пены. Выход 0,34 г.
1Н ЯМР (400 МГц, П6-ПМ8О) δ 11.49 (к, 1Н), 9.93 (к, 1Н), 8.21 (б, I = 7,5 Гц, 1Н), 8.14 (б, I = 7,7 Гц, 1Н), 7.64-7.56 (т, 2Н), 7.07 (к, 2Н), 6.93-6.79 (т, 2Н), 6.78-6.67 (т, 2Н), 5.68 (к, 1Н), 4.73 (к, 1Н), 4.35-4.22 (т, 3Н), 4.07 (к, 4Н), 3.76 (к, 2Н), 3.70 (к, 1Н), 3.62 (к, 1Н), 3.17 (к, 6Н), 2.67 (к, 2Н), 1.77 (к, 1Н), 1.62 (к, 1Н), 1.35 (к, 3Н), 1.27 (к, 6Н). Один заменяемый протон не наблюдался.
б) Формиат (К)-7-(2-(4-(2-(4-(бензо[б]тиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она
Трифторуксусную кислоту (1,25 мл) добавляли к раствору (К)-трет-бутил 4-(2-(4-(бензо[б]тиазол-2карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этил)карбамата (пример 106, стадия (с)) (0,33 г) в ЭСМ (4 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли толуол (20 мл) и смесь упаривали в вакууме. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом (3 х 20 мл). Очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (РИспотспсх Остт1®, градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,096 г.
т/ζ 676 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, Э4-МсОН) δ 8.44 (к, 1Н); 8.09-8.00 (т, 2Н); 7.58-7.48 (т, 2Н); 7.37 (ί, I = 6,6 Гц, 2Н); 7.00 (ί, I = 9,4 Гц, 2Н); 6.91 (б, I = 8,3 Гц, 1Н); 6.71 (б, I = 8,3 Гц, 1Н); 4.93-4.88 (т, 1Н); 4.43-3.38 (т, 1Н); 4.37-4.34 (к, 1Н); 4.27-4.20 (т, 2Н); 4.14 (к, 2Н); 3.87-3.82 (т, 2Н); 3.81-3.76 (т, 1Н); 3.71 (к, 1Н); 3.20-3.11 (т, 2Н); 3.12-3.01 (т, 4Н); 2.96-2.82 (т, 2Н); 2.10-2.01 (т, 2Н); 1.88-1.76 (т, 2Н). Пять заменяемых протонов не наблюдались.
Пример 107.
(К)-7-(2-(9-(4-(Бензо[б]тиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она формиат
- 216 018711
а) Бензо[б]тиазол-2-ил(9-(9-гидроксинонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанон
Раствор 9-бром-1-нонанола (0,335 г) в ацетонитриле (3 мл) добавляли к раствору бензо[б]тиазол-2ил(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 106, стадия Ь) (0,34 г) и триэтиламина (0,278 мл) в ацетонитриле (7 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь упаривали в вакууме, и остаток переносили в 1)СМ (30 мл), промывали рассолом (2 х 15 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-10%-ным метанолом в дихлорметане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,34 г.
1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О) δ 8.22 (б, 1= 1,1 Гц, 1Н), 8.14 (б, 1= 7,9 Гц, 1Н), 7.65-7.56 (т, 2Н), 4.37 (δ, 1Н), 4.31 (ΐ, 1= 5,1 Гц, 1Н), 4.27 (δ, 1Н), 3.80 (δ, 2Н), 3.72 (δ, 1Н), 3.63 (δ, 1Н), 3.41-3.33 (т, 2Н), 2.99 (δ, 4Н), 2.10 (δ, 2Н), 1.86 (δ, 2Н), 1.64 (δ, 2Н), 1.40 (8,3Н), 1.27 (δ, 11Н).
Ь) (К)-7-(2-(9-(4-(Бензо[б]тиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она формиат
Трифторуксусную кислоту (0,056 мл) добавляли к раствору бензо[б]тиазол-2-ил(9-(9гидроксинонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 107, стадия а) (0,33 г) в 1)СМ (15 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли периодинан Десса-Мартин (0,46 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (14 мл), насыщенный раствор бикарбоната натрия (14 мл) и Е1ОАс (30 мл), и смесь перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали Е1ОАс (2 х 40 мл). Уксусную кислоту (0,159 мл) добавляли к объединенным органическим слоям, которые сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали в вакууме. Желтое масло растворяли в сухом МеОН (15 мл). Добавляли (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б][тиазол2(3Н)-она гидрохлорид (ШО2007027134, пример 1, стадия б) (0,28 г), затем уксусную кислоту (0,062 мл) и молекулярные сита 3А. После перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,15 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ПРЕС (Рйепотепех Оетт1®, Градиент: 540% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,14 г.
т/ζ 668 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, В6-ОМ8О) δ 8.23 (δ, 1Н), 8.17-8.14 (т, 1Н), 8.09 (б, 1= 7,9 Гц, 1Н), 7.60-7.49 (т, 2Н), 6.84 (б, 1= 8,3 Гц, 1Н), 6.68 (б, 1= 8,29 Гц, 1Н), 4.74-4.64 (т, 1Н), 4.29-4.24 (т, 1Н), 4.20 (δ, 1Н), 3.723.62 (т, 3Н), 3.56 (δ, 1Н), 2.79 (б, 1= 5,5 Гц, 2Н), 2.69-2.62 (т, 2Н), 2.42-2.13 (т, 6Н), 1.74-1.64 (т, 2Н), 1.63-1.30 (т, 6Н), 1.19 (б, I = 9,6 Гц, 10Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 108.
(К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси) бензиламино)этил) бензо[б] тиазол-2 (3 Н)-она формиат
- 217 018711
о
а) 4-(2-Г идроксиэтокси)бензальдегид
2-Бромэтанол (5,8 мл) и карбонат калия (11,3 г) последовательно добавляли к раствору 4гидроксибензальдегида (5,0 г) в ΜеСN (100 мл). Полученную смесь перемешивали и нагревали при температуре дефлегмации в течение 3 суток в атмосфере аргона. Реакционную смесь охлаждали до КТ и распределяли между БЮЛс (100 мл) и 1М водным раствором ΝηΟΙ I (100 мл). Органический слой промывали рассолом (100 мл). Водные слои объединяли и экстрагировали БЮАс (50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 6,4 г.
‘Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.90 (8, 1Н), 7.87-7.81 (т, 2Н), 7.06-6.98 (т, 2Н), 4.18 (άά, 1= 5,0, 4,0 Гц, 2Н), 4.04-3.97 (т, 2Н), 2.18-1.96 (т, 1Н).
Ь) 2-(4-Формилфенокси)этилметансульфонат
Метансульфонилхлорид (3,3 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору 4-(2гидроксиэтокси)бензальдегида (пример 108, стадия а) (6,4 г) и триэтиламина (6,4 мл) в ^СΜ (30 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали рассолом (2 х 30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 40-50% БЮАс в петролейном эфире (40-60°С), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде вязкого желтого масла. Выход 8,87 г.
‘Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 9.92-9.87 (т, 1Н), 7.89-7.81 (т, 2Н), 7.05-6.98 (т, 2Н), 4.62-4.58 (т, 2Н), 4.36-4.32 (т, 2Н), 3.10 (8, 3Н).
с) (К)-2-(4-((трет-Бутоксикарбонил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7ил)этил)амино)метил)фенокси)этилметансульфонат
Смесь 2-(4-формилфенокси)этилметансульфоната (пример 108, стадия Ь) (1,7 г), (К)-7-(2-амино-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она гидрохлорида (^Ο 2007027134, пример 1, стадия ά) (2,0 г) и уксусной кислоты (0,44 мл) в сухом ΩΜΗ (40 мл) перемешивали при КТ в течение 15 мин в присутствии молекулярных сит 4А. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (2,2 г) 4 порциями с 2-мин интервалами. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение
ч. Ди-трет-бутилдикарбонат (1,8 г) добавляли к реакционной смеси, которую перемешивали в течение
ч. Добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия (100 мл) и БЮАс (100 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали БЮАс (х 4). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-80% БЮАс в петролейном эфире (40-60°С), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 2,25 г.
‘Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7.05 (ά, 1= 7,6 Гц, 2Н), 6.80 (ά, 1= 8,0 Гц, 3Н), 6.70 (ά, I = 8,0 Гц, 1Н), 4.81 (Ь8, 1Н), 4.54 (ΐ, 1= 4,3 Гц, 2Н), 4.34-4.26 (т, 1Н), 4.24-4.08 (т, 3Н), 3.57-3.42 (т, 1Н), 3.33-3.23 (т, 1Н), 3.07 (8, 3Н), 1.49 (8, 9Н). Три обмениваемых протона не наблюдались.
ά) (К)-трет-Бутил-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7-ил)этил(4-(2-(4-(2изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензил)карбамат
- 218 018711
Раствор (В)-2-(4-((трет-бутоксикарбонил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7-ил)этил)амино)метил)фенокси)этилметансульфоната (пример 108, стадия с) (0,295 г) в МеС\ (1,1 мл) добавляли по каплям к раствору (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона трифторацетата (пример 22, стадия Ъ) (0,150 г) и триэтиламина (0,11 мл) в МеС\ (1,1 мл) при КТ в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение 34 ч. После охлаждения до КТ растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в ОСМ, промывали рассолом (х 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Желтое твердое вещество очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-5% МеОН в ОСМ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде зеленого твердого вещества. Выход 0,135 г.
т/ζ 768 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.86 (з, 1Н), 6.83 (Ъг з, 2Н), 6.71-6.46 (ш, 4Н), 4.78 (Ъг з, 1Н), 4.46-2.51 (ш, 19Н), 1.90 (Ъг з, 4Н), 1.53 (з, 9Н), 1.39 (з, 3Н), 1.29 (з, 3Н). Три обмениваемых протона не наблюдались.
е) (В)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо4]тиазол-2(3Н)-она формиат
о
Трифторуксусную кислоту (0,7 мл) добавляли к раствору (В)-трет-бутил-2-гидрокси-2-(4-гидрокси2-оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7-ил)этил(4-(2-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензил)карбамата (пример 108, стадия ά) (0,122 г) в ОСМ (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Добавляли толуол (15 мл) и реакционную смесь упаривали в вакууме. Остаток дважды подвергали азеотропной перегонке с МеС\. Вязкий желтый остаток очищали посредством НРЬС (РНеиотеиех Оешш1®, Градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,052 г.
т/ζ 668 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, ОгМеО11) δ 8.47 (з, 1Н), 7.87 (з, 1Н), 7.36 (ά, I = 8,19 Гц, 2Н), 6.98 (з, 2Н), 6.91 (ά, 1= 8,36 Гц, 1Н), 6.71 (ά, I = 8,30 Гц, 1Н), 4.90 (άά, 1= 9,4, 4,1 Гц, 1Н), 4.18 (з, 2Н), 4.11 (з, 2Н), 3.75 (з, 5Н), 3.63 (з, 1Н), 3.40 (ш, 1Н), 3.19-2.80 (ш, 8Н), 1.95 (з, 2Н), 1.75 (з, 1Н), 1.65 (з, 1Н), 1.38 (ά, 1= 6,9 Гц, 6Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 109. (В)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)беизо^]тиазол-2(3Н)-она формиат
а) (9-(9-Гидроксинонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
- 219 018711
Раствор 9-бром-1-нонанола (0,316 г) в ΜеСN (3 мл) добавляли к раствору (2-изопропилтиазол-4ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона трифторацетата (пример 22, стадия Ь) (0,40 г) и триэтиламина (0,395 мл) в ΜеСN (7 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. После охлаждения до КТ растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в ^СΜ, промывали рассолом (х 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Оранжевое твердое вещество очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-10% МеОН в ^СΜ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде беловатого твердого вещества. Выход 0,325 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ 7.87 (δ, 1Н), 3.97 (δ, 2Н), 3.76 (δ, 3Н), 3.63 (ΐ, > 6,6 Гц, 2Н), 3.36 (δ, 3Н),
2.92 (δ, 4Н), 2.25 (δ, 2Н), 2.14-2.03 (т, 2Н), 1.84 (δ, 2Н), 1.63 (δ, 2Н), 1.60-1.50 (т, 2Н), 1.42 (ά, > 6,8 Гц, 6Н), 1.42-1.21 (т, 10Н).
Ь) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она формиат
Трифторуксусную кислоту (0,027 мл) добавляли к раствору (9-(9-гидроксинонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 109, стадия а) (0,16 г) в ^СΜ (6,3 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли периодинан Десса-Мартин (0,225 г). Смесь перемешивали при КТ в течение 45 мин. Добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (6 мл), насыщенный раствор бикарбоната натрия (6 мл) и ЕЮАс (36 мл), и смесь перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2 х 40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (40 мл), обрабатывали уксусной кислотой (0,067 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Вязкое оранжевое масло растворяли в сухом МеОН (6,6 мл) и добавляли (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она гидрохлорид (АО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,138 г), затем уксусную кислоту (0,03 мл) и молекулярные сита 3А. После перемешивания в течение 5 мин при КТ реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,075 г). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч, затем добавляли следующую порцию триацетоксиборгидрида натрия (0,075 г), и смесь перемешивали при КТ в течение еще 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством НРЬС (РЪепотепех Оет1т®, Градиент: 540% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,060 г.
т/ζ 660 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, Пд^еОН) δ 8.52 (δ, 1Н), 7.86 (δ, 1Н), 6.94 (ά, Ί = 8,4 Гц, 1Н), 6.52 (ά, > 8,3 Гц, 1Н), 4.98-4.89 (т, 1Н), 3.90-3.58 (т, 6Н), 3.37-3.25 (т, 1Н), 3.15-3.02 (т, 3Н), 3.01-2.93 (т, 3Н), 2.91-2.65 (т, 4Н), 2.10-1.96 (т, 2Н), 1.83-1.54 (т, 6Н), 1.41-1.28 (т, 16Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 110.
(К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она формиат
а) (К)-трет-Бутил-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7-ил)этил(4-(2-(4-(5метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензил)карбамат
- 220 018711
Раствор (К)-2-(4-((трет-бутоксикарбонил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этил)амино)метил)фенокси)этилметансульфоната (пример 108, стадия с) (0,426 г) в \-1еС\ (2 мл) добавляли по каплям к раствору (5-метилтиофен-2-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)метанона трифторацетата (пример 9, стадия Ь) (0,154 г) и триэтиламина (0,15 мл) в \-1еС\ (5 мл) при КТ в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение 16 ч и затем при 80°С в течение дополнительных 3 ч. После охлаждения до КТ растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в ОСМ, промывали рассолом и водой (х 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Коричневое твердое вещество очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-10% МеОН в ОСМ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход 0,246 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.11 (б, I = 3,6 Гц, 1Н), 6.89 (к, 2Н), 6.70-6.59 (ш, 4Н), 6.51 (б, > 8,2 Гц, 1Н), 4.76 (к, 1Н), 4.20-4.10 (т, 4Н), 3.74 (к, 4Н), 3.59-3.44 (т, 4Н), 2.93-2.77 (т, 4Н), 2.61 (к, 2Н), 2.47 (к, 3н), 1.93-1.84 (т, 2Н), 1.74-1.60 (т, 2Н), 1.52 (к, 9Н). Три обмениваемых протона не наблюдались.
Ь) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она формиат
Трифторуксусную кислоту (0,75 мл) добавляли к раствору (К)-2-(4-((трет-бутоксикарбонил(2гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этил)амино)метил)фенокси)этилметансульфоната (пример 110, стадия а) (0,243 г) в ОСМ (3 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 10 мин. Добавляли толуол (30 мл) и реакционную смесь упаривали в вакууме (х 3). Остаток очищали посредством НРЬС (РИепошепех Оеш1ш®, Градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,65 г.
ш/ζ 639 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, П4-МеОН) δ 8.44 (к, 1 Н), 7.40-7.35 (ш, 2 Н), 7.19 (б, I = 3,7 Гц, 1 Н), 7.02-6.97 (ш, 2 Н), 6.92 (б, > 8,36 Гц, 1 Н), 6.78-6.76 (ш, 1 Н), 6.71 (б, > 8,30 Гц, 1 Н), 4.93-4.88 (ш, 1 Н), 4.21 (ΐ, > 5,17 Гц, 2 Н), 4.13 (к, 2 Н), 3.76-3.70 (ш, 4 Н), 3.61 (к, 2 Н), 3.11-3.07 (ш, 2 Н), 3.07-3.01 (ш, 2 Н), 3.03-2.91 (ш, 2 Н), 2.88-2.76 (ш, 2 Н), 2.47 (б, I = 1,0 Гц, 3 Н), 2.02-1.93 (ш, 2 Н), 1.74-1.61 (ш, 2 Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 111. (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она формиат
а) (9-(9-Гидроксинонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанон
Раствор 9-бром-1-нонанола (0,314 г) в \-1еС\ (3 мл) добавляли к раствору (5-метилтиофен-2-ил)(1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона трифторацетата (пример 9, стадия Ь) (0,263 г) и триэти
- 221 018711 ламина (0,261 мл) в ΜеСN (7 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. После охлаждения до КТ растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в ΙΧ'Λ'Ι, промывали рассолом (х 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Белое твердое вещество очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-10% МеОН в □СД, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,352 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС^) δ 7.10 (ά, 1= 3,6 Гц, 1Н), 6.71 (άά, 1= 3,6, 1,2 Гц, 1Н), 3.73 (з, 4Н), 3.66-3.60 (т, 4Н), 3.22 (з, 2Н), 2.84 (з, 3Н), 2.50 (ά, 1= 1,0 Гц, 3Н), 2.15 (з, 1Н), 2.11-1.97 (т, 2Н), 1.83 (з, 2Н), 1.611.50 (т, 3Н), 1.32 (з, 11Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
Ь) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она формиат
Трифторуксусную кислоту (0,064 мл) добавляли к раствору (9-(9-гидроксинонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-метилтиофен-2-ил)метанона (пример 111, стадия а) (0,350 г) в ΙΧΑ1 (15 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли периодинан ДессаМартин (0,527 г). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (14 мл), насыщенный раствор бикарбоната натрия (14 мл) и ЕЮАс (30 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2 х 40 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (40 мл), обрабатывали уксусной кислотой (0,159 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Желтое масло растворяли в сухом МеОН (15,6 мл) и добавляли (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она гидрохлорид (\Ο 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,327 г), затем уксусную кислоту (0,071 мл) и молекулярные сита 3А. После перемешивания в течение 5 мин при КТ реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,176 г), и смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли следующую порцию триацетоксиборгидрида натрия (0,075 г), и смесь перемешивали при КТ в течение 17 ч. Реакционную смесь фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством ПРЕС (РЕепотепех бепит®, Градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,127 г.
т/ζ 631 (Μ+НД 1Н ЯМР (400 МГц, ΙΕ-ΜΕΟΙ [) δ 8.49 (з, 1Н), 7.20 (ά, 1= 3,7 Гц, 1Н), 6.95 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 6.79-6.76 (т, 1Н), 6.73 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 4.97-4.91 (т, 1Н), 3.76-3.72 (т, 4Н), 3.62 (з, 2Н), 3.20-3.04 (т, 4Н), 3.03-
2.93 (т, 3Н), 2.95-2.84 (т, 3Н), 2.47 (ά, 1= 1,0 Гц, 3Н), 2.11-2.01 (т, 2Н), 1.80-1.62 (т, 6Н), 1.40-1.31 (т, 10Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 112.
(К)-4-Г идрокси-7-(1 -гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-феиилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
а) трет-Бутил-4-(2-фенилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилат
Раствор трет-бутил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-карбоксилата гидрохлорида (ШиХ1 РБагтаТесЕ) (0,60 г) в ΟΜΙΡ (11 мл) обрабатывали триэтиламином (1,1 мл), затем 2-фенил-1,3-тиазол-4карбоновой кислотой (0,421 г) и затем Ο-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфатом (1,09 г). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 7 ч. ΟΜΙΡ удаляли в вакууме. Остаток переносили в ЕЮАс (50 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 30 мл), водой (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакуу
- 222 018711 ме. Коричневое масло очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-10% МеОН в ^СΜ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого твердого вещества. Выход
0,857 г.
1Н ЯМР (400 МГц, С1)С1;> δ 8.00 (δ, 1Н), 7.92 (δ, 2Н), 7.47 (ά, 1= 4,1 Гц, 3Н), 4.13-3.96 (т, 2Н), 3.83 (δ, 3Н), 3.73 (δ, 2Н), 3.29-3.13 (т, 2Н), 1.94-1.83 (т, 2Н), 1.62-1.51 (т, 3Н), 1.45 (δ, 9Н).
Ь) (2-Фенилтиазол-4-ил)( 1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]уидекаи-4-ил)метаиои
Трифторуксусную кислота (3,8 мл) добавляли к раствору трет-бутил-4-(2-феиилтиазол-4-карбоиил)1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-карбоксилата (пример 112, стадия а) (0,85 мг) в ^СΜ (15,2 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли толуол (30 мл) и смесь упаривали в вакууме. Желтый остаток растворяли в МеОН и наносили на картридж 8СХ, предварительно увлажненный МеОН. Картридж промывали МеОН и элюировали 2М аммиаком в МеОН. Элюент упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого масла. Выход 0,629 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7.98 (δ, 1Н), 7.95-7.90 (т, 2Н), 7.49-7.44 (т, 3Н), 4.07 (Ьг δ, 1Н), 3.99 (Ьг δ, 1Н), 3.88-3.79 (т, 3Н), 3.70 (Ьг δ, 1Н), 3.02-2.81 (т, 3Н), 2.80-2.69 (т, 1Н), 1.83 (ά, Л = 13,7 Гц, 2Н), 1.701.44 (т, 2Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
с) (Κ)-трет-Бутил-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробеизо[ά]тиазол-7-ил)этил(4-(2-(4-(2феиилтиазол-4-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)этокси)беизил)карбамат
Раствор (Κ)-2-(4-((трет-бутоксикарбоиил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробеизо[ά]тиазол-7-ил)этил)амиио)метил)феиокси)этилметаисульфоиата (пример 108, стадия с) (0,619 г) в ΜеСN (3 мл) добавляли по каплям к раствору (2-феиилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-4ил)метанона (пример 112, стадия Ь) (0,274 г) и триэтиламина (0,22 мл) в ΜеСN (7,3 мл) при КТ в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. После охлаждения до КТ растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в ^СΜ, промывали рассолом и водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-70% ЕЮАс в петролейном эфире (40-60°С), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход 0,42 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 8.04-7.95 (т, 1Н), 7.94-7.79 (т, 2Н), 7.50-7.41 (т, 2Н), 7.40-7.28 (т, 1Н), 7.02-6.81 (т, 2Н), 6.70-6.37 (т, 3Н), 4.84-4.70 (т, 1Н), 4.25-3.92 (т, 6Н), 3.87-3.75 (т, 3Н), 3.74-3.58 (т, 2Н), 3.57-3.36 (т, 2Н), 2.99-2.77 (т, 3Н), 2.76-2.43 (т, 3Н), 2.01-1.86 (т, 2Н), 1.84-1.58 (т, 2Н), 1.52 (δ, 9Н). Три обмениваемых протона не наблюдались.
ά) (Κ)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-феиилτиазол-4-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)этокси)беизиламиио)этил)беизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа дитрифторацетат
о
Трифторуксусную кислоту (1,2 мл) добавляли к раствору (К)-трет-бутил-2-гидрокси-2-(4-гидрокси2-оксо-2,3-дигидробеизо[ά]тиазол-7-ил)этил(4-(2-(4-(2-феиилтиазол-4-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)этокси)беизил)карбамата (пример 112, стадия с) (0,415 г) в ^СΜ (4,7 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Добавляли толуол (40 мл) и реакционную смесь упаривали в вакууме (х 2). Остаток очищали посредством НРЬС (Рйепотепех Оетт1®, Градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,176 г.
т/ζ 702 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, ^4-ΜеΟП) δ 8.07 (δ, 1Н), 7.94 (Ьг δ, 2Н), 7.51-7.39 (т, 5Н), 7.06 (Ьг δ, 2Н), 6.93 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 6.71 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 4.92-4.88 (т, 1Н), 4.38 (Ьг δ, 2Н), 4.24-4.14 (т, 2Н), 4.03-3.49 (т, 10Н), 3.38-3.28 (т, 2Н), 3.08-3.00 (т, 2Н), 2.33-2.22 (т, 2Н), 1.87 (Ьг δ, 2Н). Шесть обмениваемых прото
- 223 018711 нов не наблюдались.
Пример 113.
(К)-4 -Г идрокси-7 -(1 -гидрокси-2-(9-(4-(2-фенилтиазол-4 -кар бонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо^] тиазол-2 (3 Н)-она формиат
а) (9-(9-Гидроксинонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-фенилтиазол-4-ил)метанон
Раствор 9-бром-1-нонанола (0,346 г) в МеСN (3 мл) добавляли к раствору (2-фенилтиазол-4-ил)(1-окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 112, стадия Ь) (0,355 г) и триэтиламина (0,288 мл) в МеСN (7 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение 17 ч. После охлаждения до КТ растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в 1)СМ, промывали рассолом (х 2), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Желтое масло очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-7% МеОН в 1)СМ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,378 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 8.02 (δ, 1Н), 8.00-7.87 (т, 2Н), 7.57 (δ, 1Н), 7.49-7.42 (т, 2Н), 4.16-4.08 (т, 2Н), 3.81 (δ, 4Н), 3.72 (Ьг δ, 1Н), 3.63 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 3.33-2.64 (т, 6Н), 2.25-2.04 (т, 3Н), 1.79 (δ, 3Н), 1.61-1.50 (т, 3Н), 1.39-1.25 (т, 9Н).
Ь) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-фенилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо^] тиазол-2 (3 Н)-она формиат
Трифторуксусную кислоту (0,059 мл) добавляли к раствору (9-(9-гидроксинонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-фенилтиазол-4-ил)метанона (пример 113, стадия а) (0,373 г) в 1)СМ (14 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли периодинан ДессаМартин (0,489 г). Смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (14 мл), насыщенный раствор бикарбоната натрия (14 мл) и ЕЮЛе (30 мл), и смесь перемешивали в течение 5 мин. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮАе (2 х 30 мл). Объединенные органические слои обрабатывали уксусной кислотой (0,148 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Желтое масло растворяли в сухом МеОН (15 мл) и добавляли (К)-7(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она гидрохлорид (ШО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,303 г), затем уксусную кислоту (0,066 мл) и молекулярные сита 3А. После перемешивания в течение 5 мин при КТ реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,163 г), и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством ПРЕС (Рйепотепех Оетт1®, Градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,118 г.
т/ζ 694 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, О4-МеОН) δ 8.31 (δ, 1Н), 7.97 (Ьг δ, 1Н), 7.99-7.91 (т, 2Н), 7.51-7.44 (т, 3Н), 6.95 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 6.72 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 4.97-4.89 (т, 1Н), 3.99-3.86 (т, 2Н), 3.85-3.63 (т, 4Н), 3.14-3.01 (т, 2Н), 3.00-2.91 (т, 3Н), 2.90-2.56 (т, 4Н), 2.12-1.97 (т, 2Н), 1.85-1.47 (т, 6Н), 1.43-1.22 (т, 10Н). Один
- 224 018711 иротон иерекрыт растворителем и иять обмениваемых иротонов не наблюдались.
Пример 114.
(В)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-изоироиилтиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
а) трет-Бутил-4-(2-изоироиилтиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-карбоксилат
Раствор трет-бутил-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-карбоксилата гидрохлорида (\иХ1 РйаттаТесй) (0,694 г) в 1)\1Г (13 мл) обрабатывали триэтиламином (1,3 мл), затем 2-изоироиилтиазол-5карбоновой кислотой (иример 55, стадия Ь) (0,406 г) и затем Ο-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония гексафторфосфатом (1,26 г). Полученную смесь иеремешивали ири КТ в течение 16 ч. 1)\1Г удаляли в вакууме. Остаток иереносили в ЕЮАс (40 мл) и иромывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 40 мл), водой (40 мл) и рассолом (40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и уиаривали в вакууме. Вязкое оранжевое масло очищали иосредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-7% МеОН в ΏΟΜ, с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде вязкого оранжевого масла. Выход 0,765 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.80 (з, 1Н), 3.75 (б, I = 3,2 Гц, 6Н), 3.55 (б, I = 4,3 Гц, 2Н), 3.36-3.28 (т, 1Н), 3.15 (з, 2Н), 1.89-1.78 (т, 2Н), 1.58 (з, 2Н), 1.45 (з, 9Н), 1.42 (б, I = 6,9 Гц, 6Н).
Ь) (2-Изоироиилтиазол-5-ил)(1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-4-ил)метанон
Трифторуксусную кислоту (3,9 мл) добавляли к раствору трет-бутил-4-(2-изоироиилтиазол-5-карбонил)1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-карбоксилата (иример 113, стадия а) (0,765 г) в 1)С\1 (14,8 мл). Полученную смесь иеремешивали ири КТ в течение 1 ч. Добавляли толуол (30 мл) и смесь уиаривали в вакууме. Желтый остаток растворяли в МеОН и наносили на картридж 8СХ, иредварительно увлажненный МеОН. Картридж иромывали МеОН и элюировали 2М аммиаком в МеОН. Элюент уиаривали в вакууме с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,552 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.81 (з, 1Н), 3.79-3.71 (т, 4Н), 3.64-3.44 (т, 2Н), 3.36-3.26 (т, 1Н), 2.962.87 (т, 2Н), 2.85-2.73 (т, 2Н), 1.86-1.75 (т, 2Н), 1.59 (з, 2Н), 1.42 (б, I = 6,9 Гц, 6Н). Один обмениваемый иротон не наблюдался.
с) (В)-трет-Бутил-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этил(4-(2-(4-(2изоироиилтиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензил)карбамат
Раствор (В)-2-(4-((трет-бутоксикарбонил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этил)амино)метил)фенокси)этилметансульфоната (иример 108, стадия с) (0,575 г) в ΜеСN (3 мл) добавляли ио каилям к раствору (2-изоироиилтиазол-5-ил)(1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-4ил)метанона (иример 114, стадия Ь) (0,229 г) и триэтиламина (0,21 мл) в ΜеСN (7,3 мл) ири КТ в атмосфере аргона. Полученную смесь иеремешивали ири 80°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. После охлаждения до КТ растворитель удаляли в вакууме. Остаток иереносили в ^СΜ (25 мл), иромывали рассолом (20 мл) и водой (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и уиаривали в вакууме. Остаток очищали иосредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-8% МеОН в ^СΜ, с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход 0,395 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.69 (з, 1Н), 7.01-6.83 (з, 2 Н), 6.70-6.62 (т, 3Н), 6.57-6.47 (т, 1Н), 4.79
- 225 018711 (8, 1Н), 4.25-4.06 (т, 3Н), 3.77-3.63 (т, 4Н), 3.57-3.39 (т, 4Н), 3.34-3.26 (т, 2Н), 2.90 (8, 4Н), 2.61 (8, 2Н),
1.95-1.85 (т, 2Н), 1.63 (8, 2Н), 1.51 (8, 9Н), 1.45-1.37 (т, 6Н). Три обмениваемых протона не наблюдались. ά) (К)-4-Г идрокси-7-(1 -гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-изопропилтиазол-5 -карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
Трифторуксусную кислоту (1,2 мл) добавляли к раствору (К)-трет-бутил-2-гидрокси-2-(4-гидрокси2-оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7-ил)этил(4-(2-(4-(2-изопропилтиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензил)карбамата (пример 114, стадия с) (0,39 г) в ^СΜ (4,7 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Добавляли толуол (30 мл) и реакционную смесь упаривали в вакууме (х 3). Остаток очищали посредством НРЬС (РИе^те^х Оетш1®, Градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной трифторуксусной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,201 г.
т/ζ 668 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, [)ΓΜυΟΙ I) δ 7.91 (8, 1Н), 7.42 (ά, 1= 8,6 Гц, 2Н), 7.06 (ά, 1 = 8,6 Гц, 2Н), 6.93 (ά, 1= 8,3 Гц, 1Н), 6.71 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 4.91-4.88 (т, 1Н), 4.38 (ί, 1 = 4,9 Гц, 2Н), 4.24-4.15 (т, 2Н), 3.82-3.71 (т, 5Н), 3.66-3.57 (т, 4Н), 3.56-3.48 (т, 2Н), 3.38-3.25 (т, 1Н), 3.08-3.00 (т, 2Н), 2.29-2.17 (т, 2Н), 2.12-
1.93 (Ъг 8, 1Н), 1.88-1.73 (т, 2Н), 1.38 (ά, 1 = 6,7 Гц, 6Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 115. (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она формиат
а) (9-(9-Г идроксинонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-5-ил)метанон
Раствор 9-бром-1-нонанола (0,446 г) в ΜеСN (3,9 мл) добавляли к раствору (2-изопропилтиазол-5ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 114, стадия Ъ) (0,395 г) и триэтиламина (0,36 мл) в ΜеСN (8,6 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение 16 ч. После охлаждения до КТ растворитель удаляли в вакууме. Остаток переносили в ^СΜ (25 мл), промывали рассолом (20 мл) и водой (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-10% МеОН в ^СΜ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,329 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 7.81 (8, 1Н), 3.74 (8, 4Н), 3.63 (ί, 1 = 6,6 Гц, 2Н), 3.59 (8, 2Н), 3.36-3.26 (т, 1Н), 3.10-2.49 (т, 5Н), 2.03-1.91 (т, 3Н), 1.68 (8, 2Н), 1.61-1.50 (т, 3Н), 1.43 (ά, 1 = 6,9 Гц, 6Н), 1.361.29 (т, 11Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
Ъ) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она формиат
- 226 018711
Трифторуксусную кислоту (0,055 мл) добавляли к раствору (9-(9-гидроксинонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекаи-4-ил)(2-изопропилтиазол-5-ил)метаиоиа (пример 115, стадия а) (0,325 г) в ОСМ (13 мл) при 0°С в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и затем добавляли периодинан Десса-Мартин (0,458 г). Смесь перемешивали при КТ в течение 1,5 ч. Добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (14 мл), насыщенный раствор бикарбоната натрия (14 мл) и ЕЮАс (28 мл) и смесь перемешивали в течение 10 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали ЕЮАс (2 х 20 мл). Объединенный органический слой обрабатывали уксусной кислотой (0,16 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Желтое масло растворяли в сухом МеОН (15 мл) и добавляли (К)-7-(2-амиио-I-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа гидрохлорид (\\'О 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,284 г), затем уксусную кислоту (0,062 мл) и молекулярные сита 3А. После перемешивания в течение 5 мин при КТ реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,153 г), и смесь перемешивали при КТ в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством НРЬС (Рйепошепех Оет1ш®, Градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,090 мг.
т/ζ 660 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, О4-МеОН) δ 8.50 (а, 1Н), 7.90 (а, 1Н), 6.95 (ά, 1= 8,5 Гц, 1Н), 6.73 (ά, 1= 8,5 Гц, 1Н), 4.96-4.90 (т, 1Н), 3.79-3.68 (ш, 4Н), 3.64-3.55 (ш, 2Н), 3.38-3.26 (ш, 1н), 3.11-3.05 (ш, 2Н), 3.04-2.92 (ш, 4Н), 2.86-2.69 (ш, 4Н), 2.07-2.04 (ш, 2Н), 1.76-1.55 (ш, 6Н), 1.39-1.36 (ш, 7Н), 1.36-1.31 (ш, 9Н). Пять обмениваемых протонов не наблюдались.
рЕС50 и внутренняя активность.
Внутреннюю активность выражают как долю относительно максимальной активности, определенной для формотерола в каждом эксперименте.
Примеры 116-182.
а) (К)-трет-Бутил-3-фтор-5-((4-(2,2,2-трифторацетил)-I-окса-4,9-диазасπиро[5.5]ундекаи-9-ил)метил)феиетил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробеизо[ά]тиазол-7-ил)этил)карбамат
Е
Раствор 2,2,2-трифтор-I-(9-(3-фтор-5-(2-гидроксиэтил)беизил)-I-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекаи4-ил)этанона (пример 41, стадия с) (0,8 г) в дихлорметане (50 мл) при 20°С обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,152 мл), затем добавляли не'риодинан Десса-Мартин (1,091 г) и полученную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным тиосульфатом натрия (20 мл), насыщенным водным бикарбонатом натрия (20 мл) и этилацетатом (30 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом (х 2), объединенные органические вещества промывали водным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (3 мл) и добавляли к раствору (К)-7-(2-амиио-I-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа, НС1 (\\'О 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,780 г) в метаноле (20 мл) с уксусной кислотой (0,113 мл). Эту смесь
- 227 018711 обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,186 г) и перемешивали в течение 2 ч при 20°С. Добавляли триэтиламин (0,69 мл), затем ди-трет-бутилдикарбонат (0,689 мл) и перемешивание продолжали в течение 2 ч при 20°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 10%-ным метанолом в дихлорметане с 1% концентрированного водн. аммиака. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,7 г.
т/ζ 713,3 (М+Н)+
Ъ) (К)-трет-Бутил-3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-5-фторфенетил(2-гидрокси-2-(4гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[д]тиазол-7-ил)этил)карбамат
Раствор (К)-трет-бутил-3-фтор-5-((4-(2,2,2-трифторацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[д]тиазол-7-ил)этил)карбамата (примеры 116-182, стадия а) (0,7 г) в 35%-ном водном растворе аммиака (15 мл) оставляли стоять при 20°С в течение 40 мин. Реакционную смесь упаривали до половины первоначального объема при пониженном давлении. Добавляли воду (10 мл) и этот раствор пропускали через 10 г картридж С18 с диоксидом кремния, который был предварительно увлажнен водой. Колонку промывали водой (20 мл). Затем колонку промывали метанолом (50 мл) для выведения продукта. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом (х 2) с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,580 г.
т/ζ 617(М+Н)+
с) Параллельный синтез - получение примеров 116-182
Раствор (К)-трет-бутил-3-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)-5-фторфенетил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[д]тиазол-7-ил)этил)карбамата (примеры 116-182, стадия Ъ) (496 мг) и триэтиламина (244 мг) в NМР (2,4 мл) распределяли в виде аликвот общим объемом 30 мкл. В каждую аликвоту добавляли раствор подходящей кислоты (0,01 ммоль) в NМР (80 мкл), затем раствор НАТи (4,9 мг) в NМР (30 мкл). Реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли ацетонитрил (800 мкл) и раствор пропускали через смолу 'То81с-65' (350 мг). Смолу промывали ацетонитрилом (800 мкл) и объединенные промывки собирали и снова пропускали через смолу 'То81с-65'. Смолу затем промывали ацетонитрилом (3 мл). Раствор аммиака в метаноле (2,5 мл 3,5 М раствора) пропускали через смолу и полученные промывки упаривали в потоке газообразного азота. Остаток растворяли в муравьиной кислоте (250 мкл) и смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли ацетонитрил (600 мкл) и раствор пропускали через смолу 'То81с-65' (350 мг). Смолу промывали ацетонитрилом (800 мкл) и объединенные промывки собирали и снова пропускали через смолу 'То81с-65'. Смолу затем промывали ацетонитрилом (3 мл). Раствор аммиака в метаноле (2,5 мл 3,5 М раствора) пропускали через смолу и полученные промывки упаривали в потоке газообразного азота. К остатку добавляли ОМ8О (200 мкл) и полученный раствор пропускали через препаративную колонку С18 '8ипйге' (19 х 50 мм), используя фокусную градиентную элюцию ацетонитрила против водной 0,1% ТРА для очистки. Фракции, содержащие продукт, упаривали с получением указанных в заголовке соединений.
- 228 018711
Пример № НАЗВАНИЕ .Λ Наблюдаемая Μ\νι+ι Время удерживания* (мин)
116 (К)-7-(2-(3-((4-(3-(1Н- бензо [4]имид азол-2ил)пропаноил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо [ё]тиазол-2(ЗН)-он ср·3 689,4 0,97
117 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(2метоксифенил)ацетил)-1 -окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[ф]тиазол-2(ЗН)-он 665,3 1,14
118 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5- метилтиофен-2-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан9-ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[с1]тиазол-2(ЗН)-он у® 641,3 1,1
119 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(хинолин2-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [ё]тиазол-2(3 Н)-он о 672,3 1,11
- 229 018711
120 (К.)-7-(2-(3-((4-( 1 Н-индол-2карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5 -фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он 660,3 1,19
121 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2метилбензоил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5] ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [<1]тиазол-2(3 Н)-он А 635,3 1,07
122 (К.)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(3метилбензоил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ундекан-9и л)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[с!]тиазол-2(ЗН)-он 0 635,3 1,1
123 (К.)-7-(2-(3-((4-(2-(бифенил-4ил)ацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4- гидроксибензо[с!]тиазол-2(ЗН)-он 711,4 1,25
124 (К)-7-(2-(3 -((4-(5 -хлортиофен-2карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ун декан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[<1]тиазол-2(ЗН)-он 661,2 1,16 .
- 230 018711
125 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(3метилтиофен-2-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)метил )фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он А 641,3 1
126 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2- (тиофен-3-ил)ацетил)-1-окса-4,9ди азаспиро [5.5 ] ун декан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [<1]тиазол-2(3 Н)-он 0 /=λ 641,3 0,98
127 (К.)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(3метилфуран-2-карбонил)-1 -окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [с!]тиазол-2(3 Н)-он А 625,3 1,1
128 (К)-7-(2-(3-((4-(3-(1Н-индол-3ил)пропаноил)-1 -окса-4,9диазаспиро [ 5.5 ]ун декан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо [<1]тиазол-2(3 Н)-он н СО С) 688,4 1,03
129 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(1фенилциклопентанкарбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан9-ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [д]тиазол-2(3 Н)-он о=?О 689,5 1,1
- 231 018711
130 (К)-7-(2-(3-((4-(3,3- диметилбутаноил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5 -фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4- гидроксибензо[д]тиазол-2(ЗН)-он ί 615,4 1,1
131 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2- метилфуран-3 -карбонил)-1 -окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[с!]тиазол-2(ЗН)-он 625,3 1,1
132 (К)-7-(2-(3-((4-(бензо[0]тиазол-6карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4- гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он 0 Μ 678,3 1,02
133 (К.)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5метилимидазо[1,2-а]пиридин-2карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[д]тиазол-2(ЗН)-он 675,3 0,98
134 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(3метил-1 Η-1,2,4-триазол-5ил)ацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [д]тиазол-2(3 Н)-он Η 640,4 0,9
- 232 018711
135
136
137
138
139 (К)-7-(2-(3-((4-(2-(3-этил-2-оксо2,3-дигидро-1Нбензо[<1] имидазол-1 -ил)ацетил)1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[й]тиазол-2(ЗН)-он (К)-7-(2-(3-((4-(2,5диметоксибензоил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо [й]тиазол-2(3 Н)-он (К)-7-(2-(3-((4-(1 Н-индол-3карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[й]тиазол-2(ЗН)-он (К)-7-(2-(3-((4-(1Н-индол-5карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9и л)метил)- 5 -фторфенетил амино)1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[й]тиазол-2(ЗН)-он (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(1-метил1 Н-индол-2-карбонил)-1 -окса4,9-диазаспиро [ 5.5] ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[<1]тиазол-2(ЗН)-он
719,4
681,3
660,3
660,3
674,3
1,16
1,11
1,09
1,05
- 233 018711
140
141
142
143 (К.)-7-(2-(3-((4-(1Н-индол-6карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5] ун декан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[д]тиазол-2(ЗН)-он (К)-7-(2-(3-((4-(1Н-индолкарбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5,5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[с!]тиазол-2(ЗН)-он (К.)-7-(2-(3-фторизопропил-1Нбензо [ά][ 1,2,3 ]триазол-5карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[Н]тиазол-2(ЗН)-он (8.)-7-(2-(3-((4-(2,6диметилимидазо[1,2-а]пиридин3 -карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо [<1]тиазол-2(3 Н)-он
- 234 018711
144 (К.)-7-(2-(3-((4-(2- (бензо[б]изоксазол-3-ил)ацетил)- 1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4- гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он СХ/ 676,3 1,01
145 (К)-7-(2-(3-((4- (бифенилкарбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4- гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он 5ό 697,4 1,3
146 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4,5,6,7тетрагидро-2Н-индазол-3 карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[с1]тиазол-2(ЗН)-он о 665,3 1,13
147 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2метилтиофен-3 -карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан- 9-ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он А 641,3 1,11
148 (К)-7-(2-(3-((4-(4-(1Н-пиразол-3ил)бензоил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5] ундекан-9 ил)метил)-5-фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо [б]тиазол-2(3 Н)-он О н 687,4 1,07
- 235 018711
(К.)-7-(2-(3-((4-(2,3дигидробензофуран-5-карбонил)1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[с!]тиазол-2(ЗН)-он (К)-7-(2-(3-((4-(2,5диметилтиофен-3-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он (К.)-7-(2-(3 -фтор-5 -((4-(4-метил1,2,5-оксадиазол-З-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2метилимидазо[ 1,2-а]пиридин-3карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [б]тиазол-2(3 Н)-он
- 236 018711
153 (К.)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(3метил-1 Н-пиразол-1 -ил)ацетил)1-окса-4,9- диазаспиро[5. 5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [4]тиазол-2(3 Н)-он 639,3 0,97
154 (К)-7-(2-(3-((4-(5-этокси-2гидроксибензоил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4- ги дроксибензо [ά] тиазол-2(3 Н)-он к, А * он 681,4 1,03
155 (К.)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(3-фенил- 1 Н-пиразол- 5 -карбонил)- 1-окса4,9-диазаспиро [5.5 ] ун декан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4- ги дроксибензо [<1]тиазол-2(3 Н)-он О ΗΝ 1 687,3 ι,π
156 (К.)-7-(2-(3-((4-(4-( 1Н-имидазол- 1 -ил)бензоил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4- гидроксибензо[ё]тиазол-2(ЗН)-он О 687,4 0,81
157 (Х)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-метил- 1 Н-индол-2-карбонил)-1 -окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4- ги дроксибензо [ё]тиазол-2(3 Н)-он 674,4 1,14
- 237 018711
158 7-((К)-2-(3-фтор-5-((4-((8)тетрагидрофуран-2-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [б]тиазол-2(3 Н)-он уУ 615,3 0,84
159 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4- (оксазол-5-ил)бензоил)-1 -окса4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он О 688,3 0,97
160 (К.)-7-(2-(3-фтор-5-((4-( 1 -фенил1Н-пиразол-5-карбонил)-1 -окса4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он .у 687,3 1,16
161 7-((1К)-2-(3-фтор-5-((4-(3-(3метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Нпиразол-4-ил)пропаноил)-1 -окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [б]тиазол-2(3 Н)-он N \ 669,4 0,97
162 (К)-7-(2-(3-((4-( 1,2-диметил-1Нбензо[б]имидазол-5-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро [5. 5]ундекан9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он N--Р 'А 1 689,4 0,92
- 238 018711
163 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(4метил-1,2,5-оксадиазол-Зил)ацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5] ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[с1]тиазол-2(ЗН)-он /°Ν о \ * 641,3 1,02
164 (К)-7-(2-(3-((4-(3-(1Н-1,2,4триазол-1 -ил)пропаноил)-1 -окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4- ги дроксибензо [ά] тиазол-2(3 Н)-он 640,3 0,88
165 (К)-7-(2-(3-((4-( 1 Н-индол-4карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо [4]тиазол-2(3 Н)-он н (г'-* 660,4 1,03
166 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(2- метилтиазол-4-ил)ацетил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан- 9-ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [4]тиазол-2(3 Н)-он 656,3 0,93
167 (К)-7-(2-(3-((4-(2-(3,5диметилизоксазол-4-ил)ацетил)1-окса-4,9- диазаспиро [5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[4]тиазол-2(ЗН)-он о /—2 654,3 0,93
- 239 018711
168 (К.)-7-(2-(3-((4-(2-(7-хлор-1Ниндол-1 -ил)ацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5 -фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он Т νγ 708,3 1,12
169 (К)-7-(2-(3-((4- (бифенилкарбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)метил)-5 -фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[4]тиазол-2(ЗН)-он о 697,4 1,18
170 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-метил-2фенил-2Н-1,2,3-триазол-4карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ун декан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [0]тиазол-2(3 Н)-он X 702,3 1,13
171 (К)-7-(2-(3-((4- (бифенилкарбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4- гидроксибензо[<1]тиазол-2(ЗН)-он 697,4 1,34
172 (К)-7 -(2-(3 -фтор-5 -((4-(хинолин- 3 -карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[с!]тиазол-2(ЗН)-он О 672,3 1,05
- 240 018711
\Ί3 (К)-7-(2-(3-((4-(бензофуран-5карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ун декан-9ил)метил)-5 -фторфенетиламино)- 1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо [б]тиазол-2(3 Н)-он О 661,3 1,12
174 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2фенэтоксиацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [б]тиазол-2(3 Н)-он О А 679,4 1,22
175 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-фенил- 1 Н-имидазол-5 -карбонил)-1 -окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [б]тиазол-2(3 Н)-он 687,4 1
176 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метил-2фенилпропаноил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он Ао 663,4 1,23
177 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(2- (трифторметил)-1Нбензо[<1]имидазол-1-ил)ацетил)- 1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[ё]тиазол-2(ЗН)-он АН' * 743,3 1,14
- 241 018711
178 (К)-7-(2-(3 -фтор-5 -((4-(хинолин- 7-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5. 5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[с!]тиазол-2(ЗН)-он о 672,3 0,93
179 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5изопропилизоксазол-3 карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4ги дроксибензо [4]тиазо л-2(3 Н)-он О * Ν--0 654,4 1,13
180 (К.)-7-(2-(3-((4-(4,5- диметилфуран-2-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро [5.5 ] ундекан9-ил)метил)-5- фторфенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он ТО 639,3 1,07
181 (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(4- гидроксифенокси)ацетил)-1 -окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 гидроксиэтил)-4- ги дроксибензо [б]тиазол-2(3 Н)-он О А Х!.. 667,3 0,92
182 (К)-7-(2-(3-((4-(5хлорбензофуран-2-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро [ 5.5 ]ун декан9-ил)метил)-5- фторфенетиламино)-1 ги дроксиэти л )-4 гидроксибензо[4]тиазол-2(ЗН)-он С1 695,3 1,12
Условия аналитической НРЬС:
Колонка 8ипР1ге™ С18 2,5 мкм 4,6х30 мм (Ша1:егз Согрогайоп), ΜеСN/0,1% водн.ТРА, градиент 5-95% ΜеСN).
Время (мин) % водная
0,3 95
2,7 5
2,8 5
2,9 95
% МеСХ Поток (мл/мин)
5 2,5
95 2,5
95 2,5
5 2,5
Примеры 183-222.
а) 9-Бромнонаналь
Ν-Этилдиизопропиламин (23 мл) и ΏΜ8Ο (9,7 мл) добавляли к раствору 9-бром-1-нонанола (10,0г)
- 242 018711 в сухом ЭСМ (230 мл) при КТ в атмосфере аргона. Смесь охлаждали до -15°С и добавляли комплекс триоксида серы и пиридина (21,4 г) 4 порциями с 5-мин интервалами. Смесь перемешивали в течение 15 мин после завершения добавления, затем добавляли воду (200 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали 1М водным раствором бисульфата натрия (4 х 250 мл), насыщенным водным карбонатом калия (250 мл) и рассолом (2 х 200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде оранжевого масла. Выход 9,02 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 9.77 (ΐ, 1= 1,8 Гц, 1Н), 3.40 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н), 2.42 (ΐά, 1= 7,3, 1,8 Гц, 2Н), 1.89-1.80 (т, 2Н), 1.66-1.57 (т, 2Н), 1.58-1.26 (т, 8Н).
Ь) (К)-τреτ-Буτил-9-бромиоиил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробеизо[ά]τиазол-7ил)этил)карбамат
Раствор 9-бромнонаналя (пример 183-222, стадия а) (3,48 г), (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа гидрохлорида (\О 2007027134, пример 1, часть ά) (4,54 г) и уксусной кислоты (0,99 мл) в сухом ЭМГ (91 мл) перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (5,00 г) 4 порциями с 2-мин интервалами. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин и затем при КТ в течение 1 ч. Добавляли дитрет-бутилдикарбонат (4,12 г) к реакционной смеси, которую перемешивали в течение 1,5 ч, затем охлаждали до 0°С и гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия (220 мл). Добавляли этилацетат (200 мл) и смесь интенсивно перемешивали в течение 15 мин. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 0-70% ЕЮАс/петролейный эфир (40/60°С), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 1,68 г.
т/ζ 532 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.02-6.90 (т, 1Н); 6.78 (ά, 1= 8,4 Гц, 1Н), 4.92-4.87 (т, 1Н), 3.63-3.27 (т, 5Н), 3.20-3.04 (т, 1Н), 1.89-1.79 (т, 2Н), 1.71-1.17 (т, 21Н) + 3 обмениваемые протона не наблюдались.
с) (К)-трет-бутил-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7-ил)этил(9-(4-(2,2,2трифторацетил)-I-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)иоиил)карбамат
о
Раствор (К)-трет-бутил-9-бромиоиил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробеизо[ά]тиазол7-ил)этил)карбамата (пример 183-222, стадия Ь) (1,68 г) в МеСА (8 мл) добавляли по каплям к раствору 2,2,2-трифтор-I-(I-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-4-ил)этаиоиа трифторацетата (пример 12, стадия ά) (1,18 г) и триэтиламина (0,81 мл) в МеСА (8 мл). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ и растворитель удаляли в вакууме. Коричневый остаток переносили в ЭСМ и органический слой промывали водой (х 2) и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Коричневую пену очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 0-10% МеОН/ЭСМ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 500 мг.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6.95 (а, 1Н), 6.80 (άά, I = 8,3, 4,0 Гц, 1Н), 4.93 (а, 1Н), 3.79-3.26 (т, 10Н), 3.03-2.64 (т, 6Н), 2.10-1.98 (т, 4Н), 1.78-1.70 (т, 2Н), 1.48 (а, 9Н), 1.36-0,96 (т, 12Н) плюс 3 обмениваемых протона не наблюдались.
ά) (К)-τреτ-Буτил-9-(I-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)иоиил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7-ил)этил)карбамат
- 243 018711
Раствор карбоната калия (165 мг) в воде (24 мл) добавляли к раствору (К)-трет-бутил-2-гидрокси-2(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7-ил)этил(9-(4-(2,2,2-трифторацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нонил)карбамата (пример 183-222, стадия с) (495 мг) в МеОН (24 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Метанол удаляли путем выпаривания в потоке азота, поддерживая реакционную смесь при 30°С. Добавляли воду (20 мл) и рассол (80 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (5 х 60 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Коричневый твердый остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-20% (2М ΝΗ3 в ΜеΟΗ)/^СΜ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества. Выход 323 мг.
т/ζ 607 (М+Н)+ ‘Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο): δ 6.80-6.68 (т, 1Н), 6.65 (ά, 1= 8,2 Гц, 1Н), 5.58 (Ьг 8, 1Н), 4.69-4.56 (т, 1Н), 3.44 (ΐ, 1= 3,9 Гц, 2Н), 3.20-3.11 (т, 2Н), 3.05-2.94 (т, 2Н), 2.57 (ΐ, 1= 5,2 Гц, 2Н), 2.50-2.46 (т, 2Н), 2.40-2.31 (т, 2и), 2.25-2.13 (т, 4Н), 1.77-1.68 (т, 2Н), 1.45-1.02 (т, 25Н) + 3 обмениваемые протона не наблюдались.
е) Параллельная химия - получение примеров 183-222
Раствор (К)-трет-бутил-9-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нонил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси2-оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7-ил)этил)карбамата (292 мг) и триэтиламина (примеры 183-222, стадия ά) (0,20 мл) в NΜΡ (1,14 мл) распределяли в виде аликвот общим объемом 30 мкл. В каждую аликвоту добавляли раствор подходящей кислоты (0,01 ммоль) в NΜΡ (80 мкл), затем раствор НАТИ (4,0 мг) в NΜΡ (30 мкл). Реакционную смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ацетонитрил (800 мкл) и раствор пропускали через смолу 'То81с-65' (350 мг). Смолу промывали ацетонитрилом (800 мкл) и объединенные промывки собирали и снова пропускали через смолу 'То81с-65'. Смолу затем промывали ацетонитрилом (3 мл). Аммиак (3,5М в метаноле, 2,4 мл) пропускали через смолу и полученные промывки упаривали в потоке газообразного азота. Остаток растворяли в муравьиной кислоте (250 мкл), и смесь оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли ацетонитрил (600 мкл) и раствор пропускали через смолу 'То81с-65' (350 мг). Смолу промывали ацетонитрилом (800 мкл) и объединенные промывки собирали и снова пропускали через смолу 'То81с-65'. Смолу затем промывали ацетонитрилом (3 мл). Аммиак (3,5М в метаноле, 2,4 мл) пропускали через смолу и полученные промывки упаривали в потоке газообразного азота. К остатку добавляли ΌΜ8Ο (360 мкл) и полученный раствор пропускали через препаративную колонку С18 '8ипйге' (19 х 50 мм), используя фокусную градиентную элюцию ацетонитрила против водн. 0,1% ТРА для очистки. Фракции, содержащие продукт, упаривали с получением указанных в заголовке соединений.
- 244 018711
Пример № НАЗВАНИЕ о ,лм Наблюдаемая М\¥1+1 Время удерживания* (мин)
183 (К.)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9(4-(4-(тиофен-2-ил)бутаноил)-1 -окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол2(ЗН)-он 659,4 1,24
184 (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9(4-( 1 -метил-1 Н-пиррол-2-карбонил)1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол2(ЗН)-он * 614,4 1,11
185 (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(2-(тиофен-2-ил)ацетил)-1 -окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[с!]тиазол2(ЗН)-он •Ал? 631,3 1,И
186 (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(2-фенилацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол2(ЗН)-он 625,4 1,16
- 245 018711
187 (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(3-фенилпропаноил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ун декан-9ил)нониламино)этил)бензо[<1]тиазол2(ЗН)-он о 639,4 1,2
188 (К.)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(4-фенилбутаноил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5] унд екан-9ил)нониламино)этил)бензо[с!]тиазол2(ЗН)-он 653,4 1,25
189 (К.)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9(4-(2-метил-2-фенилпропаноил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5. 5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[с!]тиазол2(ЗН)-он •Хо 653,4 1,25
190 (К)-7-(2-(9-(4-(5-хлортиофен-2карбонил)-1 -окса-4,9- диазаспиро [5.5] ундекан-9ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[<1]тиазол-2(ЗН)-он 651,3 1,21
191 (К.)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(3-метилтиофен-2-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол2(ЗН)-он 631,4 1,05
192 (К)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2-(9(4-(2-(тиофен-3-ил)ацетил)-1 -окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол2(ЗН)-он АО 631,3 1,14
- 246 018711
193
194
195
196
197
198 (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(3-метилфуран-2-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-
2(ЗН)-он (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(5-метилфуран-2-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-92(ЗН)-он (К)-7-(2-(9-(4-(бензо[Ь]тиофен-2карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[с!]тиазол-2(ЗН)-он (К)-7-(2-(9-(4-(4,5-диметилфуран-2карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[с!]тиазол-2(ЗН)-он (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9(4-(6-метилр1со1тоил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9(4-(2-метилфуран-3 -карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-
- 247 018711
199 (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(2-феноксиацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[с!]тиазол2(ЗН)-он А 641,4 1,15
200 (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9- (4-(2-(5 -метил-1 Н-пиразол-1 ил)ацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[с1]тиазол2(ЗН)-он А У * 629,4 0,96
201 (8.)-7-(2-(9-(4-(2,5-диметилтиазол-4карбонил)-1 -окса-4,9- диазаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо [с!]тиазол-2(3 Н)-он А сА\ * 646,4 1,08
202 (8.)-7-(2-(9-(4-(2,5-диметилтиофен-3карбонил)-1 -окса-4,9- диазаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо [в] тиазол-2(3 Н)-он * 645,4 1,13
203 (К)-7-(2-(9-(4-(2- (бензилокси)ацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5] ундекан-9ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[с1]тиазол-2(ЗН)-он 'О А) 655,4 1,18
204 (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(2-(3-метил-1 Н-пиразол-1 ил)ацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[с1]тиазол2(ЗН)-он 629,4 1,04
- 248 018711 (К.)-4-ги дрокси-7-(1 -гидрокси-2-(9(4-(2-метилтиофен-3-карбонил)-1 о кса-4,9-диазаспиро [5.5] ун декан-9-
(к)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2-(9(4-(3-феноксипропаноил)-1 -окса-4,9диазаспиро [ 5.5 ]ун декан-9(К.)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(3-(тиофен-2-ил)пропаноил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9(4-(2-(3-метилизоксазол-5ил)ацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-
(К.)-7-(2-(9-(4-(бензофуран-5карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[0]тиазол-2(ЗН)-он
- 249 018711
211 (К)-7-(2-(9-(4-(2-(2,4-диметилтиазол5-ил)ацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[с!]тиазол-2(ЗН)-он /° уу /—* I 660,4 0,97
(К)-7-(2-(9-(4-(2-хлортиофен-3- карбонил)-1 -окса-4,9- у.
212 диазаспиро[5.5]ундекан-9- 651,3 1,14
ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4- оЧ
гидроксибензо[0]тиазол-2(ЗН)-он (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(4-метилтиофен-2-карбонил)-1 - *
213 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9- ил)нониламино)этил)бензо[д]тиазол- 631,4 1,15
2(ЗН)-он (В)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(5-изопропилизоксазол-3карбонил)-1 -окса-4,9-
214 0 / * Ν-0 644,4 1,3
диазаспиро[5.5]ундекан-9- ил)нониламино)этил)бензо[<1]тиазол-
2(ЗН)-он
(К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9- (4-(2-метилбензо[с1]тиазол-5- О
карбонил)-1 -окса-4,9-
215 Ν=^ У 682,4 1,13
диазаспиро [ 5.5] ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[0]тиазол2(ЗН)-он (К.)-7-(2-(9-(4-(2-трет-бутилтиазол-4карбонил)-1 -окса-4,9-
216 диазаспиро[5.5] ундекан-9- 674,4 1,26
ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4- гидроксибензо[ё]тиазол-2(ЗН)-он X
- 250 018711
217 (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(2-(трифторметил)тиазол-4карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[<1]тиазол2(ЗН)-он - < X 686,3 1,18
218 (К)-7-(2-(9-(4-(2-циклопропилтиазол4-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо [б]тиазол-2(3 Н)-он 658,4 1,16
219 (К.)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9(4-(2-пропилтиазол-4-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол2(ЗН)-он 660,4 1,16
220 (К)-7-(2-(9-(4-(2-циклобутилтиазол4-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он 672,4 1,17
221 (К)-7-(2-(9-(4-(2-циклопентилтиазол- 4-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он 686,4 1,23
222 (К.)-7-(2-(9-(4-(4,5-диметилтиофен-2карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4гидроксибензо [б]тиазол-2(3 Н)-он 645,4 1,29
*Условия аналитической НРЬС: Колонка 8ипР1ге™ С18 2,5 мкм 4,6х30 м.м (^УаЕегк Согрогайоп),
МеСМ0,1 % водн.ТРА, градиент 5-95% МеС^.________________________________
Время (мин) % водная % МеС1Х Поток (мл/мин)
0,3 95 5 2,5
2,7 5 95 2,5
2,8 5 95 2,5
2,9 95 5 2,5
Примеры 223-263.
он
а) (К)-трет-Бутил-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этил(4-(2-(4^^АтрифторацетилЛ-окса^Адиазаспиро^^ундекан^-ил^токс^бензил^арбамат
- 251 018711
Раствор (К)-2-(4-((трет-бутоксикарбонил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[й]тиазол-7-ил)этил)амино)метил)фенокси)этилметансульфоната (пример 108, стадия с) (2,20 г) в МеСХ (8,5 мл) добавляли по каплям к раствору 2,2,2-трифтор-1-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этанона трифторацетата (пример 12, стадия й) (1,18 г) и триэтиламина (0,81 мл) в МеСХ (8,5 мл) при КТ в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивали при 60°С в атмосфере аргона в течение 25 ч. После охлаждения до КТ растворитель удаляли в вакууме. Коричневый остаток переносили в БСМ (35 мл), промывали водой (2 х 35 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Желтое твердое вещество очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью 0-10% МеΟΗ/^СМ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества.
Выход 729 мг.
2Н ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 6.88-6.50 (ш, 6Н), 4.86-4.64 (Ьг к, 1Н), 4.34-4.15 (Ьг к, 3Н), 4.11-3.87 (ш, 2Н), 3.70-3.01 (ш, 11Н), 2.95-2.73 (Ьг к, 2Н), 2.04-1.81 (ш, 2Н), 1.56-1.37 (ш, 11Н) плюс 3 обмениваемых протона не наблюдались.
Ь) (К)-трет-Бутил-4-(2-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензил(2-гидрокси-2-(4гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо [й] тиазол-7-ил)этил)карбамат
Раствор карбоната калия (240 мг) в воде (35 мл) добавляли к раствору (К)-трет-бутил-2-гидрокси-2(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[й]тиазол-7-ил)этил(4-(2-(4-(2,2,2-трифторацетил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензил)карбамата (примеры 223-263, стадия а) (725 мг) в МеОН (35 мл). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Метанол удаляли путем выпаривания в потоке азота, поддерживая реакционную смесь при 25°С. Добавляли воду (20 мл) и рассол (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (7 х 30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-20% (2М ΝΗ3 в МеΟΗ)/^СМ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 385 мг.
2Н ЯМР (400 МГц, ^6-^М8Ο): δ 7.06-6.97 (ш, 2Н), 6.83 (й, 1= 8,6 Гц, 2Н), 6.78-6.62 (ш, 2Н), 5.64 (к, 1Н), 4.68 (Ьг к, 1Н), 4.24 (к, 2Н), 3.98 (ΐ, 1= 5,6 Гц, 2Н), 3.50 (ΐ, 2Н), 3.24-3.02 (ш, 2Н), 2.68-2.60 (ш, 4Н), 2.57 (к, 2Н), 2.52-2.47 (ш, 2Н), 2.32 (1й, 1= 11,9, 3,0 Гц, 2Н), 1.76 (й, 1= 13,0 Гц, 2Н), 1.43 (1й, I = 10,8, 3,7 Гц, 2Н), 1.31 (к, 3Н), 1.22 (к, 6Н) плюс 3 обмениваемых протона не наблюдались.
с) Параллельная химия - Получение примеров 223-263
Раствор (К)-трет-бутил-4-(2-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензил(2-гидрокси-2(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[й]тиазол-7-ил)этил)карбамата (пример 223-263, стадия Ь) (297 мг) и триэтиламина (0,20 мл) в КМР (1,24 мл) распределяли в виде аликвот общим объемом 30 мкл. В каждую аликвоту добавляли раствор подходящей кислоты (0,01 ммоль) в КМР (80 мкл), затем раствор НАТИ (4,0 мг) в КМР (30 мкл). Реакционную смесь оставляли стоять при КТ в течение ночи. Добавляли ацетонитрил (800 мкл) и раствор пропускали через смолу 'Ток1с-65' (350 мг). Смолу промывали ацетонитрилом (800 мкл) и объединенные промывки собирали и снова пропускали через смолу 'Ток1с-65'. Смолу затем промывали ацетонитрилом (3 мл). Аммиак (3,5М в метаноле, 2,4 мл) пропускали через смолу и полученные промывки упаривали в потоке газообразного азота. Остаток растворяли в муравьиной кислоте (250
- 252 018711 мкл) и смесь оставляли стоять ири комнатной темиературе в течение ночи. Добавляли ацетонитрил (600 мкл) и раствор нронускали через смолу 'Тоз1с-65' (350 мг). Смолу иромывали ацетонитрилом (800 мкл) и объединенные иромывки собирали и снова нронускали через смолу 'Тоз1с-65'. Смолу затем иромывали ацетонитрилом (3 мл). Аммиак (3,5М в метаноле, 2,4 мл) нронускали через смолу и иолученные иромывки уиаривали в иотоке газообразного азота. К остатку добавляли ΌΜ8Ο (360 мкл) и иолученный раствор нронускали через нренаративную колонку С18 '8ипйге' (19 х 50 мм), исиользуя фокусную градиентную элюцию ацетонитрила иротив водн. 0,1% ТГА для очистки. Фракции, содержащие иродукт, уиаривали с иолучением указанных в заголовке соединений.
Пример № НАЗВАНИЕ О .АК1 Наблюдаемая МУУ1+1 Время удерживания* (мин)
223 (В)-7-(2-(4-(2-(4-бензоил-1 -окса4,9-диазаспиро [5.5] ундекан-9ил)этокси)бензиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[д]тиазол-2(ЗН)-он А 619,3 1,06
224 (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(4-(тиофен-2ил)бутаноил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[(1] тиазол-2(ЗН)-он О 667,3 1,15
225 (К.)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-( 1 -метил-1 Н-пиррол-2карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [ά] тиазол-2(ЗН)-он А 622,3 1
226 (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(2-(тиофен-2-ил)ацетил)1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензи ламино)этил)бензо [ά] тиазол-2(ЗН)-он То 639,3 1,01
227 (К.)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(2-фенилацетил)-1 -окса4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[д] тиазол-2(ЗН)-он 0 633,3 1,04
- 253 018711
228 (К)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(3-фенилпропаноил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[с!]тиазол-2(ЗН)-он о 647,4 1,11
229 (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2- (4-(2-(4-(4-фенилбутаноил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан- 9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [<1]тиазол-2(3 Н)-он \/0 ХЮу 661,4 1,17
230 (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(2-метил-2фенилпропаноил)-1 -окса-4,9диазаспиро [ 5.5 ]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[с1] тиазол-2(ЗН)-он •Ао 661,4 1,18
231 (К.)-7-(2-(4-(2-(4-(5-хлортиофен-2карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)этокси)бензиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[4]тиазол-2(ЗН)-он * 659,2 1,1
232 (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(3 -метилтиофен-2карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[д] тиазол-2(ЗН)-он 639,3 1,03
- 254 018711
233 (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(2-(тиофен-3-ил)ацетил)- 1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензи л амино)этил)бензо [ά] тиазол-2(ЗН)-он Ао 639,3 1
234 (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2(4-(2-(4-(3-метилфуран-2карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5,5] ун декан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б] тиазол-2(ЗН)-он ..5х 623,3 0,97
235 (К)-7-(2-(4-(2-(4-(бензо[Ь]тиофен2-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)этокси)бензиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [<1]тиазол-2(3 Н)-он 675,3 1,09
236 (К.)-7-(2-(4-(2-(4-(4,5- диметилфуран-2-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро [ 5.5]ундекан9-ил)этокси)бензиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [0]тиазол-2(3 Н)-он 637,3 0,99
237 (К.)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(6-метилр1со1тоил)-1 окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[с!]тиазол-2(ЗН)-он 0 634,3 0,88
- 255 018711
238 (К)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(2-метилфуран-3карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[4] тиазол-2(ЗН)-он 623,3 0,91
239 (К.)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(5-метилфуран-2карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ] ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [ά] тиазол-2(ЗН)-он уА 623,3 1,02
240 (К.)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(2-феноксиацетил)-1 -окса4,9-диазаспиро [5.5 ] ундекан-9-ил )этокси)бензил амино)этил)бензо [ά] тиазол-2(ЗН)-он О А ’Ό 649,3 1,13
241 (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(2-(5-метил-1 Н-пиразол-1 ил)ацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[4] тиазол-2(ЗН)-он а V * 637,4 0,96
242 (К)-7-(2-(4-(2-(4-(2,5- диметилтиазол-4-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)этокси)бензиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он А Ν 1 * 654,3 0,92
- 256 018711
243 (Е)-7-(2-(4-(2-(4-(2,5диметилтиофен-3-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро [5.5] ундекан9-ил)этокси)бензиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[д]тиазол-2(ЗН)-он 0 * 653,3 1,11
244 (К)-7-(2-(4-(2-(4-(2- (бензилокси)ацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)-1 гидроксиэтил)-4- ги дроксибензо [ά] тиазол-2(3 Н)-он X 663,4 1,12
245 (К.)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(2-(3 -метил-1 Н-пиразол-1 ил)ацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [ά] тиазол-2(ЗН)-он N 637,4 0,94
246 (К.)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(2-метилтиофен-3 карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ]ун декан- 9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[<1] тиазол-2(ЗН)-он 639,3 1,03
247 (К.)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(3 -феноксипропаноил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[д]тиазол-2(ЗН)-он X 663,3 1,11
- 257 018711
248 (К)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2- (4-(2-(4-(3-(тиофен-2- ил)пропаноил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[4] тиазол-2(ЗН)-он 653,3 1,04
249 (К.)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(2-(3-метилизоксазол-5ил)ацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[4] тиазол-2(ЗН)-он То- 638,3 0,9
250 (К)-7-(2-(4-(2-(4-(бензофуран-5карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[4]тиазол-2(ЗН)-он О 659,3 1,08
251 (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2(4-(2-(4-(2-(2-метилтиазол-4ил)ацетил)-1 -окса-4,9диазаспиро [ 5.5]унд екан-9-ил )этокси)бензиламино)этил)бензо [ά] тиазол-2(ЗН)-он А®- 654,3 0,88
252 (К)-7-(2-(4-(2-(4-(2-(2,4диметилтиазол-5-ил)ацетил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)этокси)бензиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [4]тиазол-2(3 Н)-он о /—2 668,3 0,83
- 258 018711
253 (К.)-7-(2-(4-(2-(4-(2-хлортиофен-3карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он (К)-4-ги дрокси-7-(1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(4-метилтиофен-2карбонил)-1 -окса-4,9- * 659,2 0,96
254 •уЭ 639,3 1,08
диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]
тиазол-2(ЗН)-он (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(5-изопропилизоксазол-3карбонил)-1 -окса-4,9- / ♦
255 0 л 652,4 1,02
диазаспиро [5.5] ундекан-9-ил)-
этокси)бензиламино)этил )бензо [б]
тиазол-2(ЗН)-он * Ν-0
(К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2- (4-(2-(4-(2-метилбензо[б]тиазол-5- О
карбонил)-1 -окса-4,9-
256 690,3 1,13
диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-
этокси)бензиламино)этил)бензо[б] тиазол-2(ЗН)-он (К)-7-(2-(4-(2-(4-(2-трет- бутилтиазол-4-карбонил)-1 -окса- Ν=^ \/
4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9- δ_/\
257 / А νΝ 682,4 1,23
ил)этокси)бензиламино)-1 -
гидроксиэтил)-4- гидроксибензо [б]тиазол-2(3 Н)-он X.
- 259 018711
258 (К.)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2(4-(2-(4-(2-(трифторметил)тиазол4-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5 ]ун декан-9-ил)этокси)бензи ламино)этил)бензо [ά] тиазол-2(ЗН)-он 694,3 1,1
259 (К)-7-(2-(4-(2-(4-(2- циклопропилтиазол-4-карбонил)1-окса-4,9- ди азаспиро [5.5 ] ундекан-9ил)этокси)бензиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[<1]тиазол-2(ЗН)-он * 666,3 1,05
260 (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2(4-(2-(4-(2-пропилтиазол-4карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б] тиазол-2(ЗН)-он 668,3 1,08
261 (К)-7-(2-(4-(2-(4-(2- цикл обутилтиазол-4-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)этокси)бензиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(ЗН)-он * 680,3 1,12
262 (К)-7-(2-(4-(2-(4-(2- циклопентилтиазол-4-карбонил)- 1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)-1 гидроксиэтил)-4гидроксибензо [б]тиазол-2(3 Н)-он 694,4 1,19
263 (К.)-7-(2-(4-(2-(4-(4,5диметилтиофен-2-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)этокси)бензиламино)-1 гидроксиэтил)-4- ги дроксибензо [ά] тиазол-2(3 Н)-он * 653,3 1,18
*Условия аналитической НРЬС: Колонка 8ипБ1ге™ С18 2,5 мкм 4,6х30 мм (Шаΐе^δ Согрогайоп), МеСШ'),1% водн.ТБА, градиент 5-95% МеСН
Время (мин) % водная % МеСМ Поток (мл/мин)
0,3 95 5 2,5
2,7 5 95 2,5
2,8 5 95 2,5
2,9 95 5 2,5
обмениваемый Н не наблюдался.
Пример 264.
(К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)этиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
- 260 018711
а) 2,2,2-Трифтор-1-(9-((4-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан4-ил)этанон
ТВАЕ (1Μ В ТНЕ, 2,96 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 1-(9-((4-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-2-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)-2,2,2-трифторэтанона (пример 43, стадия а) (1,500 г, 2,96 ммоль) в ТНЕ (5 мл). Через 1 ч раствор упаривали до смолы. В результате очистки посредством хроматографии на диоксиде кремния с элюцией смесью этилацетат:триэтиламин 10:1 получали указанное в подзаголовке соединение в виде смолы. Выход 0,25 г.
т/ζ 393 (М+Н)+ (АРС1+)
Ъ) 2-(5-((4-(2,2,2-Трифторацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)ацетальдегид
Указанное в подзаголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 43, стадия (е), используя 2,2,2-трифтор-1-(9-((4-(2-гидроксиэтил)тиофен-2-ил)метил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)этанон (0,15 г) (пример 264, стадия а). Выход 0,15 г.
т/ζ 391 (М+Н)+ (АРС1+)
с) (К)-трет-Бутил-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7-ил)этил(2-(5-((4(2,2,2-трифторацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)этил)карбамат
(К)-7-(2-Амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-он, СН1 (1,020 г) (ШО
2007027134, пример 1, стадия ά) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(5-((4-(2,2,2-трифторацетил)-
1- окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)ацетальдегида (пример 264, стадия Ъ) (0,9 г) и уксусной кислоты (0,198 мл) в МеОН (20 мл). Через 2 мин добавляли цианоборгидрид натрия (0,290 г). Через 2 ч добавляли триэтиламин (1,1 мл) и затем ВОС-ангидрид (0,845 г). Через 1 ч добавляли еще ВОС-ангидрид (0,4 г) и триэтиламин (0,5 мл). Через 2 ч раствор концентрировали до примерно 5 мл, затем распределяли между этилацетатом и насыщенным рассолом. Этилацетатный слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. В результате очистки посредством хроматографии на диоксиде кремния с элюцией смесью метанол:дихлорметан:аммиак 880, 10:90:1 получали указанное в подзаголовке соединение в виде смолы. Выход 0,32 г.
т/ζ 701 (М+Н)+ (АРС1+)
ά) (К)-трет-Бутил-2-(5-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)тиофен-3-ил)этил(2-гидрокси-
2- (4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7-ил)этил)карбамат
- 261 018711
35%-ный водный аммиак (5 мл) добавляли к (К)-трет-бутил-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3дигидробензо[й]тиазол-7-ил)этил(2-(5-((4-(2,2,2-трифторацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)тиофен-3-ил)этил)карбамату (пример 264, стадия с) (0,2 г). Через 40 мин при 20°С раствор концентрировали до примерно 1 мл и суспензию добавляли к картриджу С18 (10 г), промывая водой (20 мл), затем элюируя продукт метанолом. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество растворяли в ацетонитриле и упаривали в вакууме. Выход 0,11 г.
ш/ζ 605 (М+Н)+ (АРС1+)
е) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3-ил)этиламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
к перемешиваемому раствору (К)-трет-бутил-2-(5-(1-окса-4,9НАТи (0,075 г) добавляли диазаспиро[5.5]ундекан-9-илметил)тиофен-3-ил)этил(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[й]тиазол-7-ил)этил)карбамата (пример 264, стадия й) (0,1 г), 5-изопропилтиофен-3-карбоновой кислоты (0,028 г) и триэтиламина (0,092 мл) в ЭМЕ (2 мл). Через 1 ч реакционную смесь распределяли между водой и этилацетатом. Этилацетатный слой промывали водой (х 2) и рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученную смолу растворяли в муравьиной кислоте (2 мл). Через 16 ч раствор упаривали в вакууме. Добавляли ацетонитрил и смесь упаривали в вакууме (х 2). Добавляли толуол и смесь упаривали в вакууме. Смесь растворяли в метаноле, фильтровали и очищали посредством препаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,2% водной ТЕА). Фракции, содержащие чистый продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Добавляли ацетонитрил (200 мл) и раствор упаривали в вакууме до смолы. Данный способ повторяли дважды. Добавляли диэтиловый эфир и собирали указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества. Выход 0,05 г.
ш/ζ 657 (М+Н)+ (Мультимодовый+) 1Н ЯМР (400 МГц, ^М8Ο, 90°С) δ 11.29 (к, 1Н), 7.49 (к, 1Н), 7.41 (к, 1Н), 7.16 (к, 1Н), 6.96-6.88 (ш, 2Н), 6.76 (й, I = 10,5 Гц, 1Н), 4.94-4.86 (ш, 1Н), 4.47 (к, 2Н), 3.71-3.62 (ш, 2Н), 3.57-3.48 (ш, 2Н), 3.48-3.40 (ш, 2Н), 3.31-2.91 (ш, 11Н), 2.11-1.95 (ш, 2Н), 1.80-1.63 (ш, 2Н), 1.28 (й, I = 6,6 Гц, 6Н) плюс 5 обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 265.
(К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-(пентан-3-ил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[й]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
а) (9-(3-(2-Гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекан-4-ил)(2-(пентан-3-ил)тиазол-4- 262 018711 ил)метанон
Указанное в подзаголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 82, стадия (Ь), используя 2-(пентан-3-ил)тиазол-4-карбоновую кислоту (0,12 г) (пример 71, стадия б). Выход 0,18 г.
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О, 90°С) δ 7.92 (δ, 1Н), 7.18 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н), 7.11-7.04 (т, 3Н), 4.24 (бб, I = 5,3, 3,5 Гц, 1Н), 3.72-3.57 (т, 8Н), 3.41 (δ, 2Н), 2.71 (ΐ, 1= 6,9 Гц, 2Н), 2.41-2.24 (т, 4Н), 1.82-1.66 (т, 4Н), 1.59-1.47 (т, 2Н), 0,86 (ΐ, 1= 7,3 Гц, 6Н) + 3Н, скрытых пиком воды.
Ь) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-(пентан-3-ил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 82, стадия (с), используя (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)(2-(пентан-3-ил)тиазол-4-ил)метанон (0,18 г) (пример 265, стадия а). Неочищенный альдегид растворяли в ЭСМ, а не в метаноле. Выход 0,09 г.
т/ζ 680 (М+Н)+ (Мультимодовый+) 2Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О, 90°С) δ 11.36 (δ, 1Н), 7.98 (δ, 1Н), 7.44-7.32 (т, 4Н), 6.93 (б, 1= 8,3 Гц, 1Н), 6.77 (б, I = 8,3 Гц, 1Н), 4.94-4.86 (т, 1Н), 4.34-4.24 (т, 2Н), 3.75-2.88 (т, 17Н), 2.13-1.96 (т, 2Н), 1.79-1.59 (т, 6Н), 0,83 (ΐ, I = 7,3 Гц, 6Н) + 5 обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 266. (К)-7-(2-(3-((4-(Бензофуран-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она дитрифторуксусная кислота
а) Бензофуран-5-ил(9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанон
Указанное в подзаголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 82, стадия (Ь), используя бензофуран-5-карбоновую кислоту (0,1 г). Выход 0,16 г.
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О, 90°С) δ 7.99 (б, I = 2,1 Гц, 1Н), 7.67 (δ, 1Н), 7.60 (б, I = 7,7 Гц, 1Н), 7.31 (бб, I = 8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7.16 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н), 7.10-7.02 (т, 3Н), 6.97 (ΐ, I = 1,2 Гц, 1Н), 4.24 (ΐ, I = 5,3 Гц, 1Н), 3.68-3.58 (т, 4Н), 3.52-3.34 (т, 6Н), 2.70 (ΐ, I = 6,9 Гц, 2Н), 2.38-2.27 (т, 4Н), 1.81-1.68 (т, 2Н), 1.551.42 (т, 2Н)
Ь) (К)-7-(2-(3-((4-(Бензофуран-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она дитрифторуксусная кислота
- 263 018711
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 82, стадия (с), используя бензофуран-5-ил(9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанон (0,15 г) (пример 266, стадия а). Неочищенный альдегид растворяли в ^СΜ, а не в метаноле. Выход 0,07 г.
т/ζ 643 (М+Н)+ (Мультимодовый+) 1Н ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο, 90°С) δ 11.38 (δ, 1Н), 8.02 (ά, 1= 2,1 Гц, 1Н), 7.71 (δ, 1Н), 7.63 (ά, 1= 8,5 Гц, 1Н), 7.47-7.31 (т, 5Н), 6.99-6.90 (т, 2Н), 6.77 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 4.95-4.86 (т, 1Н), 4.33-4.25 (т, 2Н), 3.72-2.94 (т, 16Н), 2.14-1.98 (т, 2Н), 1.77-1.53 (т, 2Н) + 5 обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 267. (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(5-пропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
а) (9-(3-(2-Гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-пропилтиофен-3ил)метанон
Указанное в подзаголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 82, стадия (Ь), используя 5-пропилтиофен-3-карбоновую кислоту (0,1 г). Выход 0,15 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο, 90°С) δ 7.44 (ά, I = 1,3 Гц, 1Н), 7.18 (ΐ, I = 7,4 Гц, 1Н), 7.11-7.04 (т, 3Н), 6.87 (ά, I = 1,3 Гц, 1Н), 4.24 (ΐ, 1= 5,1 Гц, 1Н), 3.67-3.59 (т, 4Н), 3.51-3.47 (т, 2Н), 3.40 (δ, 4Н), 2.77 (άά, I = 14,7, 0,9 Гц, 2Н), 2.71 (ΐ, I = 7,0 Гц, 2Н), 2.40-2.25 (т, 4Н), 1.74-1.59 (т, 4Н), 1.55-1.45 (т, 2Н), 0,94 (ΐ, I = 7,3 Гц, 3Н).
Ь) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(5-пропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 82, стадия (с), используя (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4ил)(5-пропилтиофен-3-ил)метанон (0,15 г) (пример 267, стадия а). Неочищенный альдегид растворяли в ^СΜ, а не в метаноле. Выход 0,9 г.
- 264 018711 ш/ζ 651 (М+Н)+ (Мультимодовый+) 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О, 90°С) δ 11.38 (а, 1Н), 7.51-7.32 (ш, 5Н), 6.96-6.87 (ш, 2Н), 6.77 (ά, 1= 8,3 Гц, 1Н), 4.94-4.87 (ш, 1Н), 4.35-4.25 (ш, 2Н), 3.63-2.93 (ш, 16Н), 2.76 (ΐ, I = 7,3 Гц, 2Н), 2.14-1.98 (ш, 2Н), 1.72-1.56 (ш, 4Н), 0,93 (ΐ, I = 7,3 Гц, 3Н) + 5 обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 268. (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(5-изопропилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
а) (9-(3-(2-Гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-изопропилтиофен-2ил)метанон
Указанное в подзаголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 82, стадия (Ь), используя 5-изопропилтиофен-2-карбоновую кислоту (0,1 г). Выход 0,18 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О, 90°С) δ 7.23-7.15 (ш, 2Н), 7.13-7.04 (ш, 3Н), 6.84 (ά, I = 3,6 Гц, 1Н), 4.24 (ΐ, I = 4,7 Гц, 1Н), 3.69-3.58 (ш, 6Н), 3.50 (а, 2Н), 3.41 (а, 2Н), 3.17 (септет, I = 6,8 Гц, 1Н), 2.71 (ΐ, I = 6,9 Гц, 2Н), 2.39-2.30 (ш, 4Н), 1.75-1.67 (ш, 2Н), 1.56-1.47 (ш, 2Н), 1.29 (ά, I = 6,7 Гц, 6Н).
Ь) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(5-изопропилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 82, стадия (с), используя (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4ил)(5-изопропилтиофен-2-ил)метанон (0,18 г) (пример 268, стадия а). Неочищенный альдегид растворяли в ЭСМ, а не в метаноле. Выход 0,09 г.
ш/ζ 651 (М+Н)+ (Мультимодовый+) 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О, 90°С) δ 11.37 (а, 1Н), 7.45-7.33 (ш, 4Н), 7.24 (ά, 1= 3,1 Гц, 1Н), 6.93 (ά, I =
8,1 Гц, 1Н), 6.85 (ά, I = 3,7 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 4.96-4.86 (ш, 1Н), 4.36-4.26 (ш, 2Н), 3.75-3.63 (ш, 4Н), 3.56-3.48 (ш, 2Н), 3.36-2.94 (ш, 11Н), 2.13-1.96 (ш, 2Н), 1.81-1.62 (ш, 2Н), 1.28 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н) + 5 обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 269.
(К)-7-(2-(2,3-Дифтор-4-(2-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 82, стадия (с), используя (9-(2-(2,3-дифтор-4-(2-гидроксиэтил)фенокси)этил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон (0,22 г) (пример 77, стадия е). Неочищенный альдегид растворяли в ЭСМ, а не в метаноле. Выход 0,13 г.
- 265 018711 т/ζ 718 (М+Н)+ (Мультимодовый+) 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О, 90°С) δ 11.36 (з, 1Н), 7.98 (ά, 1= 0,8 Гц, 1Н), 7.15-7.00 (т, 2Н), 6.93 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 6.77 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н), 4.93-4.86 (т, 1н), 4.46-4.38 (т, 2Н), 3.74-2.94 (т, 19Н), 2.15-1.97 (т, 2Н), 1.87-1.69 (т, 2Н), 1.35 (ά, 1 = 6,7 Гц, 6Н) + 5 обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 270.
(К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2-(трифторметил)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
а) 2-(5-(Бромметил)-2-(трифторметил)фенил)этанол
Бензоилпероксид (0,085 г) добавляли к суспензии 2-(5-метил-2-(трифторметил)фенил)уксусной кислоты (1,12 г) и Ν-бромсукцинимида (1,101 г) в хлорбензоле (18 мл) и полученную смесь нагревали при 100°С в атмосфере азота в течение 80 мин, затем оставляли охлаждаться. Полученную смесь разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой, один раз рассолом, затем сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Масло растворяли в тетрагидрофуране (11 мл) и обрабатывали 2 молярным раствором боран-метилсульфидного комплекса в ТНЕ (5,1 мл), порциями в течение 2 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем охлаждали в воде со льдом и гасили путем добавления метанола. Кипящую смесь удаляли из охлаждающей бани, перемешивали при комнатной температуре в течение 70 мин, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 15%-ным этилацетатом в изогексане, с получением неочищенного продукта в виде желтого масла. Выход 0,919 г.
Ъ) (9-(3-(2-Гидроксиэтил)-4-(трифторметил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изо-
Указанное в подзаголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 6, стадия (Ъ), используя раствор 2-(5-(бромметил)-2-(трифторметил)фенил)этанола (0,38 г) (пример 270, стадия а) в ацетонитриле, который добавляли по каплям в течение 30 мин к (2изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона трифторацетату (пример 22, стадия Ъ). Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 5% триэтиламина в этилацетате. Выход 0,32 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О, 90°С) δ 7.90 (з, 1Н), 7.56 (ά, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7.39 (з, 1Н), 7.29 (ά, 1 = 7,9 Гц, 1Н), 4.44 (ΐ, 1 = 5,3 Гц, 1Н), 3.71-3.56 (т, 6Н), 3.50 (з, 2н), 3.31 (септет, 1 = 6,9 Гц, 1н), 2.90 (ΐ, 1 = 6,9 Гц, 2Н), 2.57-2.25 (т, 4Н), 1.81-1.66 (т, 4Н), 1.62-1.49 (т, 2н), 1.36 (ά, 1 = 6,9 Гц, 6Н).
с) 2-(5-((4-(2-Изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2-(трифторметил)фенил)ацетальдегид
Указанное в подзаголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 16, стадия с), используя (9-(3-(2-гидроксиэтил)-4-(трифторметил)бензил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон (0,32 г) (пример 270, стадия Ъ). Смесь перемешивали в течение 90 мин после добавления периодинана Десса-Мартин. Выход 0,38 г.
ά) (В)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспи
- 266 018711 ро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2-(трифторметил)фенетиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 18, стадия д), используя раствор 2-(5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2-(трифторметил)фенил)ацетальдегида (0,3 г) (пример 270, стадия с) в метаноле (3 мл).
После добавления цианоборгидрида натрия смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,75 ч. Раствор концентрировали до объема примерно 3 мл, разбавляли ТНЕ и промывали смесью рассола и насыщенного водного бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток дважды совместно упаривали из ацетонитрила, затем растворяли в смеси ацетонитрил:вода (1:1), фильтровали и очищали посредством препаративной НРЬС (δυηίΐΐΌ, Градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2% водной ТЕА). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме и совместно упаривали из ацетонитрила три раза с получением бесцветного остатка. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое удаляли фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением продукта в виде белого твердого вещества. Выход 0,115г.
т/ζ 720 (М+Н)+ (АРС1+) 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜΒΡ), 90°С) δ 7.93 (8, 1Н), 7.77 (ά, 1= 8,2 Гц, 1Н), 7.61-7.53 (т, 2Н), 6.94 (ά, I =
8,2 Гц, 1Н), 6.77 (ά, I = 8,5 Гц, 1Н), 4.91 (άά, I = 8,6, 4,7 Гц, 1Н), 4.27-4.08 (т, 2Н), 3.76-3.59 (т, 6Н), 3.482.85 (т, 11Н), 2.03-1.88 (т, 2Н), 1.78-1.63 (т, 2Н), 1.35 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 271.
(К)-7-(2-(3-((2,2-диметил-4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
а) 1 -Бензил-4-((2-метилаллиламино)метил)пиперидин-4-ол
Смесь 6-бензил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октана (2 г) и 2-метилпроп-2-ен-1-амина
НС1 (2 г) и основание Хюнига (3,44 мл) в этаноле (30 мл) нагревали при 70°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток распределяли между Ο6Μ и рассолом, водный слой повторно экстрагировали свежим Ο6Μ и объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 2,70 г.
т/ζ 275 (М+Н)+ (АРС1+)
Ъ) трет-Бутил-9-бензил-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоксилат
- 267 018711
добавляли к 1-бензил-4-((2Концентрированную серную метилаллиламино)метил)пиперидин-4-олу (пример 271, стадия а) (2,2 г) и смесь оставляли стоять в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывали льдом/водой (100 мл), затем порциями твердого бикарбоната натрия до тех пор, пока смесь не станет щелочной. Добавляли ацетонитрил (50 мл), затем ВОС-ангидрид (1,925 г) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (х2) и объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 1%ным метанолом в дихлорметане, переключаясь с 1%-ного метанола в дихлорметане на 1%-ный триэтиламин. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,8 г.
т/ζ 375 (М+Н)+ (АРС1+)
с) трет-Бутил-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоксилат
Смесь трет-бутил-9-бензил-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоксилата (пример 271, стадия Ь) (0,8 г), растворенного в этаноле (50 мл), и 10% палладия на углероде (0,5 г) обрабатывали формиатом аммония (0,8 г), и реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 30 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали диатомовую землю. Растворитель выпаривали, и остаток подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом (х2) с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,55 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О, 90°С) δ 3.25 (к, 2Н), 3.19 (к, 2Н), 2.84-2.76 (т, 2Н), 2.59-2.50 (т, 2Н), 1.51-1.42 (т, 4Н), 1.41 (к, 9Н), 1.13 (к, 6Н). 1 обмениваемый протон не наблюдался.
б) трет-Бутил-9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4карбоксилат
2-(3-(Бромметил)фенил)этанол (0,416 г) добавляли порциями в течение 1 ч к раствору трет-бутил2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоксилата (пример 271, стадия с) (0,55 г) и триэтиламина (0,809 мл) в ацетонитриле (20 мл). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 20°С. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия и ОСМ, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 2%-ным метанолом в дихлорметане с 1% триэтиламина, с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,78 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О, 90°С) δ 7.21-7.04 (т, 4Н), 4.24 (ί, 1 = 5,5 Гц, 1Н), 3.66-3.59 (т, 2Н), 3.43 (к, 2Н), 3.25 (к, 2Н), 3.19 (к, 2Н), 3.00 (к, 2Н), 2.71 (ί, 1 = 7,0 Гц, 2Н), 2.32-2.24 (т, 2Н), 1.64-1.50 (т, 4Н), 1.40 (к, 9Н), 1.13 (к, 6Н).
е) 2-(3 -((2,2-Диметил-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.51ундекан-9-ил)метил)фенил)этанол
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил-9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)- 268 018711
2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекаи-4-карбоксилата (пример 271, стадия й) (0,78 г) в ОСУ (20 мл), и реакционную смесь оставляли стоять в течение 30 мин при 20°С. Добавляли толуол (40 мл) и растворители выпаривали при пониженном давлении, остаток подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом (х2). Остаток растворяли в воде (30 мл) и промывали этилацетатом, водный слой подщелачивали путем добавления твердого карбоната натрия и перемешивали в течение 30 мин при 20°С. Водную смесь затем экстрагировали ОСМ (х 6), объединеиные ОСУ слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,4 г.
ш/ζ 319(М+Н)+(АРС1+)
ί) (9-(3-(2-Гидроксиэтил)беизил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекаи-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метанон
Н(
Указанное в подзаголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 22, стадия (а), используя 2-(3-((2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекаи-9ил)метил)фенил)этанол (0,2 г) (пример 271, стадия е) и 2-метилтиазол-4-карбоновую кислоту (0,09 г).
Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, и растворитель для элюции для хроматографии представлял собой 2%-ный метанол в дихлорметане с 1% триэтиламина. Выход 0,16 г.
ш/ζ 444,1 (М+Н)+(АРС1+)
д) (Κ)-7-(2-(3-((2,2-диметил-4-(2-метилтиазол-4-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекаи-9ил)метил)феиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа дитрифторацетат но, он
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 22, стадия (й), используя (9-(3-(2-гидроксиэтил)беизил)-2,2-диметил-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекаи-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метаиои (0,15 г) (пример 271, стадия ί). Смесь перемешивали в течение 3 ч после добавления цианоборгидрида натрия, и 2-метилтетрагидрофуран добавляли вместо ТНЕ. Выход 0,12 г.
ш/ζ 652 (М+Н)+ (Мультимодовый+) 1Н ЯМР (400 МГц, ОУ8('), 90°С) δ 11.27 (к, 1Н), 7.93 (к, 1Н), 7.43-7.32 (ш, 4Н), 6.93 (й, 1= 8,5 Гц,
Пример 272.
(Κ)-5-(2-(3-((4-(5-Этилтиофеи-3-карбоиил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекаи-9ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихииолии-2( 1 Н)-она дитрифторацетат но, он
а) (5-Этилтиофеи-3-ил)(9-(3-(2-гидроксиэтил)беизил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекан-4-ил)метанон
- 269 018711
Указанное в подзаголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 271, стадия (ί), используя 2-(3-((2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенил)этанол (0,2 г) (пример 271, стадия е) и 5-этилтиофен-3-карбоновую кислоту. Выход 0,22 г.
т/ζ 457,1 (М+Н)+ (АРС1+)
Ь) (К)-5-(2-(3-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2( 1 Н)-она дитрифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 23, используя (5-этилтиофен-3-ил)(9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-2,2-диметил-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанон (0,22 г) (пример 272, стадия а). Смесь перемешивали в течение 3 ч после добавления триацетоксиборгидрида натрия на стадии а). Выход 0,085 г.
т/ζ 659 (М+Н)+ (Мультимодовый+) 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο, 90°С) δ 8.16 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 7.48 (ά, I = 1,5 Гц, 1Н), 7.44-7.29 (т, 4Н), 7.13 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.99 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.91 (ά, I = 1,0 Гц, 1Н), 6.55 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 5.37-5.32 (т, 1Н), 4.24 (δ, 2Н), 3.52-3.40 (т, 4Н), 3.28 (ΐ, I = 8,3 Гц, 2Н), 3.20-2.99 (т, 8Н), 2.81 (ц, I = 7,4 Гц, 2Н), 1.93-1.65 (т, 4Н), 1.25 (ΐ, I = 7,4 Гц, 3Н), 1.18 (δ, 6Н). 6 обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 273. (К)-8-Гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2-(трифторметил)фенетиламино)этил)хинолин-2( 1 Н)-она дитрифторацетат
Раствор (К)-5-(2-амино-1 -(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)-8-гидроксихинолин-2( 1 Н)-она (0,15 г) (АО 2004106333) в метаноле (2 мл) обрабатывали уксусной кислотой (0,021 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли раствор 2-(5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2-(трифторметил)фенил)ацетальдегида (пример 270, стадия с) (0,190 г) в метаноле (3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем охлаждали в воде со льдом и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,038 г). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,75 ч. Раствор концентрировали до объема примерно 3 мл, разбавляли ТНР (20 мл) и промывали смесью рассола (10 мл) и насыщенного водного бикарбоната натрия (1 мл). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток дважды совместно упаривали из ацетонитрила, частично растворяли в ТНР (10 мл), обрабатывали триэтиламина тригидрофторидом (0,12 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в смеси ацетонитрил:вода (3:2, 10 мл), фильтровали и очищали посредством препаративной НРЬС (8ип1!ге, Градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2% водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и три раза совместно упаривали из ацетонитрила с получением бесцветного остатка. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,133 г.
т/ζ 'М^Н^АРСН)
- 270 018711 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο, 90°С) δ 8.17 (ά, Ί = 10,0 Гц, 1Н), 7.93 (8, 1Н), 7.77 (ά, Ί = 8,2 Гц, 1Н), 7.627.53 (т, 2Н), 7.14 (ά, Ί = 8,2 Гц, 1Н), 7.00 (ά, Ί = 8,2 Гц, 1Н), 6.55 (ά, Ί = 10,0 Гц, 1Н), 5.34 (άά, Ί = 9,1, 4,0 Гц, 1Н), 4.29-4.10 (т, 2Н), 3.76-3.59 (т, 6Н), 3.49-2.87 (т, 11Н), 2.05-1.87 (т, 2Н), 1.80-1.62 (т, 2Н), 1.34 (ά, 1 = 6,9 Гц, 6Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 274.
(К)-8-Г идрокси-5-( 1 -гидрокси-2-(3-((4-(2-(пентан-3-ил)тиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она дитрифторацетат
а) 2-(3-((4-(2-(Пентан-3-ил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)ацетальдегид
Указанное в подзаголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 16, стадия с), используя (9-(3-(2-гидроксиэтил)бензил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-ил)(2-(пентан-3-ил)тиазол-4-ил)метанон (0,16 г) (пример 265, стадия а). Выход 0,24 г.
т/ζ 470 (М+Н)+ (АРС1+)
Ъ) (К)-8-Гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-(пентан-3-ил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она дитрифторацетат
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 273, используя 2-(3-((4-(2-(пентан-3-ил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)метил)фенил)ацетальдегид (пример 274, стадия а). Выход 0,097 г.
т/ζ 674 (М+Н)+ (АРС1+) 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο, 90°С) δ 8.15 (ά, Ί = 10,0 Гц, 1Н), 7.95 (8, 1Н), 7.47-7.28 (т, 4Н), 7.13 (ά, Ί =
8,2 Гц, 1Н), 6.99 (ά, Ί = 7,9 Гц, 1Н), 6.55 (ά, Ί = 9,7 Гц, 1Н), 5.39-5.28 (т, 1Н), 4.33-4.11 (т, 2Н), 3.79-3.56 (т, 6Н), 3.50-2.84 (т, 11Н), 2.11-1.90 (т, 2Н), 1.83-1.58 (т, 6Н), 0,84 (ί, Д = 7,3 Гц, 6Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 275.
(К)-8-Гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(1-(3-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропан-2-иламино)этил)хинолин-2(1Н)-она дитрифторацетат
а) 3-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-метилпропил)бензойная кислота
- 271 018711
о
Указанное в иодзаголовке соединение иолучали с исиользованием сиособа, аналогичного оиисанному в иримере 53, стадия Ь), исиользуя метил-3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2метилнронил)бензоат. Реакционную смесь иеремешивали ири 20°С в течение 18 ч, затем ири 40°С в течение 10 ч. Смесь расиределяли между водой и диэтиловым эфиром, и конечного растирания не требовалось.
т/ζ 292 (М-Н)+ (АРС1+)
Ь) трет-Бутил-1-(3 -(гидроксиметил)фенил) -2-метилнронан-2-илкарбамат
Указанное в иодзаголовке соединение иолучали с исиользованием сиособа, аналогичного оиисанному в иримере 16, стадия а), исиользуя 3-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-метилнронил)бензойную кислоту (2,68 г). Реакционную смесь охлаждали в ледяной бане во время добавления, затем иеремешивали ири 20°С в течение 2 ч. Выход 2,5 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο) δ 7.23-7.13 (т, 2Н), 7.06 (з, 1Н), 6.98 (б, I = 7,4 Гц, 1Н), 6.23 (з, 1Н), 5.09 (ΐ, I = 5,6 Гц, 1Н), 4.45 (б, I = 5,6 Гц, 2Н), 2.89 (з, 2Н), 1.42 (з, 9Н), 1.14 (з, 6Н).
с) (3 -(2-Амино-2-метилнронил)фенил)метанол
Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли к раствору трет-бутил-1-(3-(гидроксиметил)фенил)-2метилнронан-2-илкарбамата (иример 275, стадия Ь) (0,7 г) в Ω0Μ (20 мл) и иолученный раствор оставляли стоять ири 20°С в течение 30 мин. Добавляли толуол (40 мл) и растворители вышаривали ири нониженном давлении. Остаток расиределяли между Ω0Μ и 1М водным гидроксидом натрия, и водный слой экстрагировали Ω0Μ (х 2). Объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и растворитель удаляли ири иониженном давлении с иолучением указанного в иодзаголовке соединения. Выход 0,440 г.
т/ζ 180^+4^^0+) 1Н ЯМР (400 МГц, ΟΜ8Ο) δ 7.23 (ΐ, I = 8,0 Гц, 1Н), 7.19-7.12 (т, 2Н), 7.04 (б, I = 8,6 Гц, 1Н), 4.47 (з, 2Н), 2.58 (з, 2Н), 0,99 (з, 6Н). 3 обмениваемых иротона не наблюдались.
б) (В)-8-(Бензилокси)-5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(1-(3-(гидроксиметил)фенил)-2-метилнронан-2-иламино)эτил)хинолин-2(1Н)-он
Смесь (К)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил)хинолин-2(1Н)-она (0,518 г) и (3-(2-амино-2-метилнронил)фенил)метанола (0,19 г) (иример 275, стадия с) и йодид натрия (0,159 г) и основание Хюнига (0,555 мл) в ацетонитриле (3 мл) нагревали ири темиературе дефлегмации в атмосфере азота в течение 2 суток. Добавляли доиолнительное количество (3-(2-амино-2метилироиил)фенил)метанола (0,19 г) и основания Хюнига (0,185 мл) и нагревание ири темиературе дефлегмации иродолжали в течение 1 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной темиературы и расиределяли между этилацетатом и рассолом, органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выиаривали ири иониженном давлении. Неочищенный иродукт очищали иосредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 3%-ным метанолом и 1%-ным триэтиламином в дихлорметане. Чистые фракции уиаривали досуха с иолучением указанного в иодзаголовке соединения. Выход 0,44 г.
- 272 018711 т/ζ 587 (М+Н)+ (АРС1+)
е) (К)-5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(1-(3-(гидроксиметил)фенил)-2-метилпропан-2-иламино)этил) - 8 -гидр оксихинолин-2( 1Н)-он
Смесь (К)-8-(бензилокси)-5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(1-(3-(гидроксиметил)фенил)-2метилпропан-2-иламино)этил)хинолин-2(1Н)-она (пример 275, стадия б) (0,44 г) и палладия на углероде (10%) (80 мг) в этаноле (30 мл) интенсивно перемешивали при давлении водорода 5 бар (500 кПа) в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывали и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,37 г.
т/ζ 497 (М+Н)+ (АРС1+)
ί) (К)-трет-Бутил-5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(1-(3-(гидроксиметил)фенил)-2-метилпропан-2-иламино)этил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-8-ил-карбонат
Раствор (К)-5-( 1 -(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-( 1 -(3 -(гидроксиметил)фенил)-2-метилпропан-2иламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (пример 275, стадия е) (0,37 г) и ВОС-ангидрида (0,163 г) и триэтиламин (0,208 мл) в этаноле (20 мл) оставляли стоять при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,44 г.
т/ζ 597 (М+Н)+ (АРС1+)
д) (К)-трет-Бутил-5-( 1 -(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-( 1 -(3-формилфенил)-2-метилпропан-2-иламино)этил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-8-ил-карбонат
Диоксид марганца (0,6 г) добавляли к раствору (К)-трет-6утил-5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)2-(1-(3-(гидроксиметил)фенил)-2-метилпропан-2-иламино)этил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-8-ил-карбоната (пример 275, стадия ί) (0,44 г) в дихлорметане (30 мл) и смесь интенсивно перемешивали при 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,42 г.
т/ζ 595 (М+Н)+ (АРС1+)
11) (К)-3-(2-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)-2-метилпропил)бензальдегид
- 273 018711
Раствор (К)-трет-бутил-5-(1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(1-(3-формилфенил)-2-метилпропан2-иламино)этил)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-8-ил-карбоната (пример 275, стадия д) (0,42 г) в метаноле (15 мл) обрабатывали аммиаком (35%-ный водный) (2 мл). Реакционную смесь оставляли стоять в течение 3 ч при 20°С. Растворитель удаляли в потоке азота и остаток распределяли между этилацетатом и рассолом. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,34 г.
т/ζ 495 (М+Н)+ (АРС1+)
ΐ) (5-Изопропилтиофен-3-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанон
Указанное в подзаголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 22, стадии а) и Ъ), используя 5-изопропилтиофен-3-карбоновую кислоту. На стадии Ъ) остаток не очищали хроматографией.
Неочищенный продукт подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом (х 2). Остаток распределяли между ЭСМ и 1М водным гидроксидом натрия, водный слой экстрагировали ЭСМ (х 3), и объединенные органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,4 г.
т/ζ 309 (М+Н)+ (АРС1+) _ί) (К)-5-(1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(1-(3-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропан-2-иламино)этил)-8-гидроксихинолин-2( 1II)он
Указанное в подзаголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 14, стадия Ъ), используя (К)-3-(2-(2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)-2-метилпропил)бензальдегид (0,32 г) (пример 275, стадия К) и (5изопропилтиофен-3-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанон (0,21 г) (пример 275, стадия 1)). Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, 8% метанола в дихлорметане с 1% водного аммиака 880. Чистые фракции упаривали досуха с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,31 г.
т/ζ 787 (М+Н)+ (АРС1+)
к) (К)-8-Гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(1-(3-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропан-2-иламино)этил)хинолин-2(1Н)-она дитрифторацетат
- 274 018711
Указанное в заголовке соединение получали с использованием способа, аналогичного описанному в примере 23, стадия Ь), используя (К)-5-(‘-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(‘-(3-((4-(5изопропилтиофен-3-карбонил)-‘-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропан-2иламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(‘Н)-он (0,3‘ г) (пример 275, стадия _]). Выход 0,‘8 г.
т/ζ 673 (М+Н)+ (Мультимодовый+) ‘Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο, 90°С) δ 9.98 (8, 1Н), 8.14 (ά, 1 = ‘0,0 Гц, 1Н), 7.47 (8, 1Н), 7.44-7.40 (т, 2Н), 7.36-7.30 (т, 2Н), 7.20 (ά, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 7.01 (ά, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 6.89 (8, 1Н), 6.58 (ά, 1 = 9,7 Гц, 1Н), 5.37-5.31 (т, 1Н), 4.26 (8, 2Н), 3.68-3.63 (т, 2Н), 3.55-3.51 (т, 2Н), 3.21-2.98 (т, 11Н), 2.01 (8, 2Н), ‘.69 (8, 2Н), ‘.3‘-‘.24 (т, ‘2Н) плюс 5 обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 276.
8-Гидрокси-5-((К)-‘-гидрокси-2-((К)-‘-(3-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-‘-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)пропан-2-иламино)этил)хинолин-2(‘Н)-она дитрифторацетат
а) ‘ -(3-((трет-Бутилдиметилсилилокси)метил)фенил)пропан-2-он
Смесь (3-бромбензилокси)(трет-бутил)диметилсилана (‘6,72 г), изопропенилацетата (9,2 мл), три-нбутилоловометилата (24 мл), палладия(11) ацетата (0,625 г) и три(о-толил)фосфина (‘,70 г) в безводном толуоле (65 мл) нагревали при температуре дефлегмации при ‘00°С в течение 5 ч и затем оставляли охлаждаться в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (‘30 мл) и 4 молярным водным фторидом калия (80 мл) и интенсивно перемешивали в течение 20 мин. Добавляли диатомовую землю и суспензию затем фильтровали через диатомовую землю, хорошо промывая остаток этилацетатом. Объединенный фильтрат и промывки сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме и очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя изогексаном, ‘0%-ным дихлорметаном в изогексане и 20%-ным диэтиловым эфиром в изогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход ‘3,7‘ г.
‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7.30 (ΐ, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7.23 (ά, 1 = 7,7 Гц, 1Н), 7.16 (8, 1Н), 7.09 (ά, 1 = 7,4 Гц, 1Н), 4.73 (8, 2Н), 3.68 (8, 2Н), 2.14 (8, 3Н), 0,94 (8, 9Н), 0,10 (8, 6Н).
Ь) (3-((К)-2-((К)-‘-Фенилэтиламино)пропил)фенил)метанола гидрохлорид
Раствор ‘-(3-((трет-бутилдиметилсилилокси)метил)фенил)пропан-2-она (пример 276, стадия а) (6,85
г) в дихлорметане (240 мл) обрабатывали уксусной кислотой (‘,27 мл), (К)-(+)-‘-фенилэтиламином (2,83 мл) и триацетоксиборгидридом натрия (7,09 г) и полученную суспензию перемешивали при комнатной
- 275 018711 температуре в течение ночи. Смесь гасили путем добавления порциями насыщенного водного бикарбоната натрия (120 мл) в течение 5 мин. Двухфазную смесь интенсивно перемешивали в течение 1,75 ч, затем разделяли. Водную фазу экстрагировали дополнительно дихлорметаном и объединенные органические фазы сушили (Μ§8Ο4), фильтровали и концентрировали с получением масла. Масло очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 10%-ным этанолом в изогексане, с получением силилированного спирта в виде желтого масла (7,21 г). Масло растворяли в растворе НС1/метанол (1М, 20 мл), выдерживали при комнатной температуре в течение 25 мин, затем концентрировали в вакууме. Полученную смолу растирали со смесью метанол/диэтиловый эфир с получением кристаллической суспензии, которую перемешивали в течение 30 мин. Твердое вещество удаляли фильтрацией, хорошо промывали диэтиловым эфиром и перекристаллизовывали три раза из смеси метанол/диэтиловый эфир с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белых кристаллов. Выход 1,9 г.
т/ζ 270 (М+Н)+ (АРС1+) 1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο) δ 9.84 (Ьг з, 1Н), 9.21 (Ьг з, 1Н), 7.69 (ά, I = 6,9 Гц, 2Н), 7.53-7.40 (т, 3Н), 7.23 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н), 7.16 (ά, 1= 7,7 Гц, 1Н), 6.98 (з, 1Н), 6.88 (ά, I = 7,4 Гц, 1Н), 5.16 (ΐ, I = 5,6 Гц, 1Н), 4.69-4.55 (т,
1Н), 4.43 (ά, I = 5,4 Гц, 2Н), 3.42-3.30 (т, 1Н), 3.04-2.91 (т, 1Н), 2.61-2.47 (т, 1Н), 1.63 (ά, I = 6,7 Гц, 3Н), 1.10 (ά, I = 6,7 Гц, 3Н).
с) (К)-(3-(2-Аминпропил)фенил)метанол
Н,
ОН
Смесь (3-((К)-2-((К)-1-фенилэтиламино)пропил)фенил)метанола гидрохлорида (пример 276, стадия Ь) (1,92 г), 20% гидроксида палладия на углероде (0,757 г) и формиата аммония (2,28 г) в этаноле (30 мл) перемешивали при 75°С в течение 1,5 ч, затем оставляли охлаждаться. Суспензию фильтровали через диатомовую землю, хорошо промывая остаток этанолом. Объединенный фильтрат и промывки концентрировали в вакууме с получением бледно-желтой смолы в виде смеси желаемого продукта и десгидроксианалога. Выход 1,54 г. Используется непосредственно.
ά) (К)-трет-Бутил-1-(3-(гидроксиметил)фенил)пропан-2-илкарбамат он
Раствор ди-трет-бутилдикарбоната (2,034 г) в ТНР (5 мл) добавляли по каплям в течение 20 мин к раствору неочищенного (К)-(3-(2-аминопропил)фенил)метанола пример 276, стадия с) (1,54 г) в ТНР (10 мл) и воде (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных, затем добавляли триэтиламин (3,90 мл). Добавляли по каплям дополнительно ди-трет-бутилдикарбонат (2,013 г) в ТНР (5 мл) в течение 30 мин. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали в вакууме для удаления ТНР. Полученную масляную водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные экстракты сушили (Μ^8Ο4), фильтровали и концентрировали на флэш-диоксиде кремния в вакууме. Остаток очищали посредством флэшхроматографии на диоксиде кремния, элюируя 35%-ным этилацетатом в изогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,9 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7.29 (ΐ, I = 7,6 Гц, 1Н), 7.25-7.17 (т, 2Н), 7.11 (ά, I =7,4 Гц, 1Н), 4.68 (з,
1.09 (ά, I = 6,7 Гц, 3Н). Один обмениваемый протон не наблюдался.
е) 8-(Бензилокси)-5-((К)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-((К)-1-(3-(гидроксиметил)фенил)пропан-2-иламино)этил)хинолин-2(1Н)-он
Раствор (К)-трет-бутил-1-(3-(гидроксиметил)фенил)пропан-2-илкарбамата (пример 276, стадия ά) (0,78 г) в дихлорметане (20 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Добавляли толуол и раствор концентрировали в вакууме. Ос- 276 018711 таток распределяли между 1М водным ХаОН и Ώ0Μ и фазы разделяли. Водную фазу дважды экстрагировали дополнительным количеством ΏΟΜ, затем объединенные органические экстракты сушили (ЫдЗОд) и концентрировали в вакууме с получением (К)-(3-(2-аминопропил)фенил)метанола в виде бесцветного масла, которое медленно кристаллизовадлсь в белое твердое вещество при стоянии (0,442 г). Смесь (К)-(3-(2-аминопропил)фенил)метанола (0,223 г), (К)-8-(бензилокси)-5-(2-бром-1-(третбутилдиметилсилилокси)этил)хинолин-2(1Н)-она (0,72 г), йодида натрия (0,219 г) и основания Хюнига (0,77 мл) в ацетонитриле (3 мл) нагревали при температуре дефлегмации в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли дополнительно (К)-(3-(2-аминопропил)фенил)метанол (0,219 г), основание Хюнига (0,51 мл) и ацетонитрил (2 мл), и смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение второй ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, дважды промывали водой, один раз рассолом, затем сушили (ЫдЗОд) и концентрировали на флэш-диоксиде кремния в вакууме. Полученный порошок очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 5%-ным триэтиламином в этилацетате, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-желтой пены. Выход 0,525 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9.37 (Ъг 8, 1Н), 8.46 (ά, I = 9,7 Гц, 1Н), 7.69-7.56 (т, 5Н), 7.39-7.22 (т, 4Н), 7.17 (ά, I = 8,2 Гц, 1Н), 7.12 (ά, I = 6,7 Гц, 1Н), 6.82 (ά, I = 10,0 Гц, 1Н), 5.37 (ά, I = 2,1 Гц, 2Н), 5.26 (άά, I = 7,4, 5,6 Гц, 1Н), 4,82 (8, 2Н), 3.24 (άά, I = 11,4, 7,6 Гц, 1Н), 3.05 (ς, I = 6,5 Гц, 1Н), 2.93 (άά, I = 11,4, 5,5 Гц, 1Н), 2.84 (άά, I = 13,6, 7,0 Гц, 1н), 2.74 (άά, I = 13,2, 6,8 Гц, 1Н), 1.25 (ά, I = 6,2 Гц, 3Н), 1.04 (8, 9Н), 0,24 (8, 3Н), 0,00 (8, 3Н). Два обмениваемых протона не наблюдались.
ί) 5-((К)-1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-((К)-1-(3-(гидроксиметил)фенил)пропан-2-иламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он
Смесь 8-(бензилокси)-5-((К)-1-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-((К)-1-(3-(гидроксиметил)фенил)пропан-2-иламино)этил)хинолин-2(1Н)-она (пример 276, стадия е) (0,52 г) и катализатора 10% палладия на углероде (0,102 г) в этаноле (36 мл) гидрировали при комнатной температуре и при давлении водорода 5 бар (500 кПа) в течение 1,5 ч, затем гидрировали при комнатной температуре и при давлении водорода 1 бар (100 кПа) в течение ночи. Смесь фильтровали через диатомовую землю, хорошо промывая катализатор этанолом, и объединенный фильтрат и промывки концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,42 г. Вещество использовали непосредственно на следующей стадии.
т/ζ 483 (М+Н)+ (АРС1+)
д) трет-Бутил-(К)-2-(8-(трет-бутоксикарбонилокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-(третбутилдиметилсилилокси)этил((К)-1-(3-(гидроксиметил)фенил)пропан-2-ил)карбамат
5-((К)-1-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-((К)-1-(3-(гидроксиметил)фенил)пропан-2-иламино)этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он (пример 276, стадия ί) (0,42 г) растворяли в этаноле (25 мл), обрабатывали триэтиламином (0,26 мл) и ди-трет-бутилдикарбонатом (0,201 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительно ди-трет-бутилдикарбонат (0,203 г) и триэтиламин (0,13 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем ее концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,609 г. Вещество использовали непосредственно на следующей стадии.
т/ζ 683 (М+Н)+ (АРС1+)
И) трет-Бутил-(К)-2-(8-(трет-бутоксикарбонилокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-(третбутилдиметилсилилокси)этил((К)-1-(3-формилфенил)пропан-2-ил)карбамат
- 277 018711
трет-Бутил-(В)-2-(8-(трет-бутоксикарбонилокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил((В)-1-(3-(гидроксиметил)фенил)пропан-2-ил)карбамат (пример 276, стадия д) (0,609 г) растворяли в дихлорметане (30 мл), обрабатывали оксидом марганца (IV) (0,791 г) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Добавляли дополнительно оксид марганца (IV) (0,801 г) и суспензию перемешивали в течение дополнительных 4 ч. Смесь фильтровали через диатомовую землю, хорошо промывая остаток 1)СМ. и объединенный фильтрат и промывки концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,521 г. Вещество использовали непосредственно на следующей стадии.
т/ζ 681(М+Н)+(АРС1+)
ΐ) трет-Бутил-(В)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил((В)-1-(3-формилфенил)пропан-2-ил)карбамат
трет-Бутил-(В)-2-(8-(трет-бутоксикарбонилокси)-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил((В)-1-(3-формилфенил)пропан-2-ил)карбамат (пример 276, стадия 1) (0,521 г) суспендировали в метаноле (20 мл) и обрабатывали водным аммиаком '880' (2,5 мл) с получением суспензии, которую перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали путем продувания потоком азота и остаток распределяли между этилацетатом, водой и рассолом, и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и объединенные органические фазы промывали рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,476 г. Вещество использовали непосредственно на следующей стадии.
т/ζ 581 (М+Н)+(АРС1+) _ί) трет-Бутил-(В)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил((В)-1-(3-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фе-
трет-Бутил-(В)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил((В)-1-(3-формилфенил)пропан-2-ил)карбамат (пример 276, стадия 1) (0,476 г) обрабатывали (5изопропилтиофен-3-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метаноном (пример 275, стадия 1) (0,296 г), И-метил-2-пирролидиноном (20 мл), уксусной кислотой (0,052 мл) и триацетоксиборгидридом натрия (0,294 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Раствор вливали в смесь насыщенного раствора бикарбоната натрия и воды и экстрагировали три раза диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали водой и рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме, затем очищали посредством флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью ИЕЦ:МеОН:ВСМ 1:5:94, с получением указанного в подзаголовке соединения. Выход 0,471 г.
т/ζ 874 (М+Н)+ (АРС1+)
к) 8-Гидрокси-5-((В)-1-гидрокси-2-((В)-1-(3-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9
- 278 018711 диазаспиро [5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиил)пропаи-2-иламиио)этил)хииолии-2( 1 Н)-она дитрифторацетат
Раствор трет-бутил-(К)-2-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолии-5-ил)этил((Κ)-1-(3-((4-(5-изопропилтиофеи-3-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил^енилАропанА-ил^арбамата (пример 276, стадия (0,465 г) в муравьиной кислоте (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляли толуолом и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси воды и ацетонитрила (11 мл), фильтровали и очищали посредством препаративной НРЬС (8ипйге, Градиент: 5-50% ацетонитрила в 0,2% водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, концентрировали в вакууме и совместно упаривали из ацетонитрила три раза с получением бесцветного остатка. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением твердого вещества, которое собирали фильтрацией, промывали диэтиловым эфиром и сушили в вакууме при комнатной температуре с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,234 г.
т/ζ 659 (М+Н)+ (АРС1+) 1Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ8Ο, 90°С) δ 8.20-8.13 (т, 1Н), 7.48 (ά, 1 = 1,0 Гц, 1Н), 7.46-7.31 (т, 4Н), 7.207.13 (т, 1Н), 7.00 (ά, 1 = 8,2 Гц, 1Н), 6.90 (δ, 1Н), 6.56 (ά, 1 = 9,7 Гц, 1Н), 5.37 (ΐ, 1 = 6,4 Гц, 1Н), 4.29 (δ, 2Н), 3.70-3.62 (т, 2Н), 3.62-3.50 (т, 3Н), 3.49-3.36 (т, 2Н), 3.30-2.98 (т, 8Н), 2.81-2.71 (т, 1Н), 2.12-1.93 (т, 2Н), 1.81-1.60 (т, 2Н), 1.28 (ά, 1 = 6,7 Гц, 6Н), 1.20-1.13 (т, 3Н). Шесть обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 277.
(Κ)-N-Циклогексил-N-(2-(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробеизо[ά]тиазол-7-ил)этиламиио)этил)-3-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиэтоксОпропанамида дитрифторацетат
а) трет-Бутил-3 -(3 -((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9ил)метил)феиэтокси)пропаиоат
Тритон-В (0,094 мл) добавляли к раствору (9-(3-(2-гидроксиэтил)беизил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]уидекаи-4-ил)(2-метилтиазол-4-ил)метаиоиа (пример 6, стадия Ь) (1,72 г) в толуоле (30 мл). Смесь концентрировали в вакууме и охлаждали до 0°С. трет-Бутилакрилат (0,671 мл) добавляли в течение 1 мин и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли 1)С\1 (50 мл) и органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения. Вещество использовали непосредственно на следующей стадии.
Ь) 3-(3-((4-(2-Метилтиазол-4-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиэто
- 279 018711 трет-Бутил-3-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенэтокси)пропаноат (пример 277, стадия а) растворяли в ОСМ (10 мл) и добавляли ТРА (2 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч, затем упаривали. Остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом и снова растворяли в ΜеСN (10 мл). Это наносили на картридж 8СХ (50 г, Уапап), который был предварительно увлажнен МеСК Картридж промывали ΜеСN (100 мл) и элюировали водным аммиаком 880 в ΜеСN (1:4, 100 мл). Элюент упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения. Вещество использовали непосредственно на следующей стадии.
с) №Циклогексил-№(2,2-диметоксиэтил)-3-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенэтокси)пропанамид
3-(3-((4-(2-Метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенэтокси)пропановую кислоту (пример 277, стадия Ь) растворяли в ОМЕ (10 мл) и добавляли N-(2,2диметоксиэтил)циклогексанамин (\О 2008075025) (0,93 г), триэтиламин (2,88 мл) и Т3Р (3,95 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические вещества промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 47,5:47,5:5 этилацетат:изогексан:триэтиламин до 95:5 этилацетат:триэтиламин, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 0,9 г.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О, 90°С) δ 7.85 (а, 1Н), 7.26-7.05 (т, 4Н), 4.46-4.37 (т, 1Н), 3.68-3.55 (т, 11Н), 3.43 (а, 2Н), 3.33-3.22 (т, 8Н), 2.77 (ΐ, I = 6,9 Гц, 2Н), 2.68 (а, 3Н), 2.56 (ΐ, I = 6,7 Гц, 2Н), 2.38-2.32 (т, 4Н), 1.78-1.65 (т, 4Н), 1.63-1.42 (т, 6Н), 1.33-1.19 (т,2Н), 1.15-1.00 (т,2Н).
ά) №Циклогексил-3-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)ме-
добавляли к раствору К-циклогексил-М-(2,2пара-Толуолсульфоновую кислоту (1384 мг) диметоксиэтил)-3-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенэтокси)пропанамида (пример 277, стадия с) (683 мг) в ОСМ (10 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Осторожно добавляли раствор бикарбоната натрия (насыщенный, 10 мл) и смесь перемешивали до тех пор, пока не прекратится выделение пузырьков (10 мин). Реакционную смесь разбавляли ОСМ (50 мл) и водный слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 20 мл), рассолом (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения.
ш/ζ 611 (М+Н)+(АРС1+)
е) (К)-№Циклогексил-№(2-(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо^]тиазол-7-ил)этиламино)этил)3-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенэтокси)пропанамидадитрифторацетат
Раствор №циклогексил-3-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенэтокси)-№(2-оксоэтил)пропанамида (пример 277, стадия ά) (0,122 г) в метаноле (3 мл) добавляли к смеси (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она, НС1 (\О
- 280 018711
2007027134, пример 1, стадия б) (0,079 г) и уксусной кислоты (0,011 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,019 г), и смесь оставляли нагреваться до окружающей среды температура и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью от 95:5:0,5 до 89:10:1 ЭСМ:МеОН:водный аммиак 880. Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и очищали посредством НРЬС (8ипйге, Градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,2% водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали и растирали с диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,085 г.
т/ζ 821 (М+Н)+ (Мультимодовый+) 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О, 90°С) δ 11.26 (к, 1Н), 7.90 (к, 1Н), 7.41-7.28 (т, 4Н), 6.93 (б, I = 8,2 Гц, 1Н), 6.77 (б, 1= 8,2 Гц, 1Н), 4.89 (бб, I = 8,7, 4,1 Гц, 1Н), 4.29 (к, 2Н), 3.74-3.43 (т, 13Н), 3.29-2.98 (т, 8Н), 2.83 (ί, I = 6,7 Гц, 2Н), 2.71-2.56 (т, 5Н), 1.98-1.01 (т, 14Н). 5 обмениваемых протонов не наблюдались.
Пример 278. (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(4-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-2-ил)этиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат но, он
а) трет-Бутил(2-(5-хлортиофен-2-ил)этокси)диметилсилан , I (ΓΎ-α
Ν-Хлорсукцинимид (0,83 г) добавляли порциями к раствору трет-бутилдиметил(2-(тиофен-2-
мациив течение 3 суток. Желтый раствор разбавляли ЭСМ (100 мл) и промывали насыщенным раство-
упаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя изогексаном. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 1 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 6.69 (б, I = 3,5 Гц, 1Н), 6.57-6.54 (т, 1Н), 3.75 (ί, I = 6,5 Гц, 2Н), 2.89 (ί, 1= 6,4 Гц, 2Н), 0,87 (к, 9Н), 0,01 (к, 6Н).
Ь) 5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-2-хлортиофен-3-карбальдегид
С1 трет-Бутил(2-(5-хлортиофен-2-ил)этокси)диметилсилан (0,8 г) (пример 278, стадия а) добавляли по каплям в течение 5 мин к перемешиваемому раствору бутиллития (2,5 М в гексанах, 1,7 мл) и 2,2,6,6тетраметилпиперидина (0,73 мл) в ТНР (25 мл) при -78°С. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и добавляли ЭМР (0,67 мл). Смесь перемешивали в течение еще 1 ч и оставляли нагреваться до КТ. Реакционную смесь осторожно вливали в раствор НС1 (0,5М, 200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (2х100 мл), рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали в вакууме. Полученное масло очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом изогексана до 5% эфира в изогексане. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход (0,8 г).
1ЯМР (400 МГц, С1)С1.> δ 9.98 (к, 1Н), 7.06-7.04 (т, 1Н), 3.79 (ί, б = 6,0 Гц, 2Н), 2.95-2.85 (т, 2Н), 0,90 (к, 9Н), 0,05 (к, 6Н)
с) 5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-3-карбальдегид
- 281 018711
5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)-2-хлортиофен-3-карбальдегид (0,8 г) (пример 278, стадия
Ь) в смеси этанола (50 мл) и триэтиламина (0,91 мл) с катализатором 10% палладия на углероде (0,28 г) интенсивно перемешивали при давлении водорода 4 бар (400 кПа) в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит и набивку фильтра промывали этанолом (50 мл). Объединенный фильтрат и промывки упаривали и подвергали азеотропной перегонке с толуолом (20 мл) с получением желтого масла. Масло растворяли в ЭСМ (100 мл), добавляли диоксид марганца (2,3 г) и полученную суспензию кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и набивку фильтра промывали ЭСМ (50 мл). Объединенный фильтрат и промывки упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 0,6 г.
ЦЯМР (300 МГц, СПС13) δ 9.80 (к, 1Н), 7.93-7.90 (ш, 1Н), 3.80 (ΐ, I = 62 Гц, 2Н). 2.99 (ΐ, I = 5,9 Гц, 2Н), 0,88 (к, 9Н), 0,01 (к, 6Н) + один Н скрыт пиком растворителя.
й) (9-((5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофеи-3-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метаиои
5-(2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)этил)тиофен-3-карбальдегид (0,6 г) (пример 278, стадия с) добавляли к (2-изопропилтиазол-4-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-4-ил)метаиоиу (0,94 г) (пример 22, стадия Ь) в смеси К-метил-2-пирролидинона (5 мл) и уксусной кислоты (0,13 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,71 г) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь вливали в воду (100 мл), рН корректировали до 8, используя насыщенный раствор бикарбоната натрия, и полученный водный раствор экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Объединенные органические растворы промывали водой (3х100 мл), рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 77,5:17,5:5 изогексакэтилацетаАтриэтиламин до 47,5:47,5:5 изогексакэтилацетатлриэтиламин. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде прозрачного масла. Выход 0,8 г.
564 (М+Н)+ (АРС1).
Ц ЯМР (400 МГц, 1),,-1)418(), 90°С) δ 7.91 (к, 1Н), 6.97 (к, 1Н), 6.77 (к, 1Н), 3.79 (ΐ, I = 6,3 Гц, 2Н), 3.69-3.55 (ш, 4Н), 3.41-3.27 (ш, 3Н), 2.92 (1й, I = 6,3, 0,8 Гц, 2Н), 2.42-2.23 (ш, 6Н), 1.75-1.64 (ш, 2Н), 1.591.47 (ш, 2Н), 1.37 (й, I = 6,9 Гц, 6Н), 0,89 (к, 9Н), 0 (к, 6Н)
е) (9-((5-(2-Гидроксиэтил)тиофен-3-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метаиои
Тетрабутиламмония фторид (1М в тетрагидрофуране, 2,1 мл) добавляли к раствору (9-((5-(2-(третбутилдиметилсилилокси)этил)тиофеи-3-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метаиоиа (пример 278, стадия й) (0,80 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Через 2 ч раствор упаривали в вакууме и остаток распределяли между насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью этилацетат:триэтиламин, 20:1. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме с получением указанного в подзаголовке соединения в виде смолы. Выход 0,61 г.
450 (М+Н)+ (АРС1).
Ц ЯМР (400 МГц, 1),,-1)418(), 90°С) δ 7.90 (к, 1Н), 6.94 (к, 1Н), 6.74 (к, 1Н), 4.41 (ΐ, I = 5,1 Гц, 1Н), 3.72-3.55 (ш, 4Н), 3.41-3.24 (ш, 3Н), 3.00 (к, 2Н), 2.88 (ΐ, I = 6,7 Гц, 2Н), 2.43-2.26 (ш, 6Н), 1.75-1.30 (ш,
- 282 018711
10Н)
ί) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(4-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-2-ил)этиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она дитрифторацетат
Раствор (9-((5-(2-гидроксиэтил)тиофен-3-ил)метил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2изопропилтиазол-4-ил)метанона (0,35 г) (пример 278, стадия е) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,06 мл), затем периодинаном Десса-Мартин (0,56 г) и полученную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и этилацетатом (10 мл) и интенсивно перемешивали в течение 5 мин. Смесь экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Объединенные органические растворы промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, обрабатывали уксусной кислотой (0,09 мл), и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и затем добавляли (К)-7-(2-амино-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она гидрохлорид (АО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,15 г) и смесь перемешивали в течение 5 мин до охлаждения в ледяной бане. Затем добавляли цианоборгидрид натрия (0,07 г) и смесь оставляли нагреваться до КТ и перемешивали в течение ночи.
Растворитель выпаривали в вакууме. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя градиентом от 94,5:5:0,5 до 89:10:1 ВСМ:метанол:водный аммиак '880'. Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали в вакууме. Дополнительную очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (8ипйге™, Градиент: 10-30% ацетонитрила в 0,2% водной ТРА). Фракции, содержащие продукт, объединяли, упаривали в вакууме, подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом, и остаток растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,10 г.
т/ζ 658 (М+Н)+ (Мультимодовый) 1Н ЯМР (500 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο) δ 11.68 (δ, 1Н), 10,42-10,01 (т, 2Н), 9.06 (δ, 1Н), 8.86 (δ, 1Н), 8.04 (δ, 1Н), 7.59 (δ, 1Н), 7.03 (δ, 1Н), 6.92 (ά, I = 8,4 Гц, 1Н), 6.79 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н), 6.52 (δ, 1Н), 4.94-4.86 (т, 1Н), 4.42-4.23 (т, 2Н), 3.82-3.48 (т, 6Н), 3.34-2.91 (т, 11Н), 2.14-2.02 (т, 2Н), 1.83-1.59 (т, 2Н), 1.33 (ά, I = 6,8 Гц, 6Н)
Пример 279.
(К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-3,3-диметилнониламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она формиат
а) Этил-8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилоктаноат
о н-Бутиллития (32,8 мл) добавляли к раствору диизопропиламина (1Μ В толуоле, 11,64 мл) в ТНР (60 мл) при температуре от 0 до 5°С в течение 15 мин и эту смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до -78°С, затем добавляли по каплям этиловый эфир изомасляной кислоты (10 мл) в течение 15 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, затем добавляли по каплям (6бромгексилокси)-трет-бутилдиметилсилан (23 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение дополнительных 60 мин. Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем вливали в насыщенный водный раствор хлорида аммония (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 х 300 мл). Объединенные органические слои промывали водой (250 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-40%-ным этилацетатом в
- 283 018711 циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-янтарной жидкости. Выход 20 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.11 (ς, 1 = 7,1 Гц, 2Н); 3.59 (ί, I = 6,6 Гц, 2Н); 1.54-1.45 (т, 4Н); 1.351.18 (т, 9Н); 1.15 (8, 6Н); 0,89 (8, 9Н); 0,05-0,03 (т, 6Н).
Ъ) 8-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилоктан-1-ол
Этил-8-(трет-бутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилоктаноат (пример 279, стадия а) (20 г) в сухом эфире в атмосфере азота (300 мл) охлаждали до 0°С в ледяной бане, затем добавляли по каплям диизобутилалюминия гидрид (1М в толуоле, 133 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем гасили насыщенным водным тартратом калия-натрия (сегнетова соль (КоеЬе11е'8 8а1Т), 400 мл) и перемешивали в течение ночи. Смесь экстрагировали этилацетатом (3 х 300 мл), затем объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-20%-ным этилацетатом в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной жидкости. Выход 10,11 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3.60 (ί, I = 6,6 Гц, 2Н); 3.31 (8, 2Н); 1.56-1.46 (т, 2Н); 1.38-1.18 (т, 8Н); 0,89 (8, 9Н); 0,86 (8, 6Н); 0,06-0,03 (т, 6Н) плюс один обмениваемый протон не наблюдался.
с) Смесь (Е)-трет-Бутил(9-метокси-7,7-диметилнон-8-енилокси)диметилсилана и (2)-трет-Бутил(9метокси-7,7-диметилнон-8-енилокси)диметилсилана
Оксалилхлорид (5,9 мл) добавляли при -70°С к раствору диметилсульфоксида (4,98 мл) в сухом дихлорметане (60 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли по каплям 8-(третбутилдиметилсилилокси)-2,2-диметилоктан-1-ол (пример 279, стадия Ъ) (10,11 г), растворенный в дихлорметане (20 мл) и смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Затем добавляли триэтиламин (19,4 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Охлаждающую баню удаляли и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, при которой добавляли ОС^ (15 мл). 1 н. НС1 добавляли по каплям для растворения солей, присутствующих в реакционной смеси, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали ОС^ (2 х 250 мл), затем объединенные органические слои промывали насыщенным водным карбонатом натрия (250 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением оранжевой жидкости. Остаток фильтровали через короткую набивку диоксида кремния, используя диэтиловый эфир в качестве элюента, с получением 8-(трет-бутил-диметилсиланилокси)-2,2диметил-октаналя в виде желтой жидкости, которую использовали без дополнительной очистки.
трет-Бутилат калия (15,3 г) и (метоксиметил)трифенилфосфония хлорид (48 г) в сухом ТНР (350 мл) охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 30 мин. 8-(трет-Бутил-диметилсиланилокси)-2,2-диметилоктаналь (10,03 г) растворяли в сухом ТНР (150 мл) и добавляли к реакционной смеси, которую затем перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин перед добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (300 мл) с последующей экстракцией диэтиловым эфиром (3 х 300 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (300 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали под вакуумом с получением неочищенного продукта.
Добавляли циклогексан (300 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Растворитель сливали и данный способ повторяли. В результате выпаривания циклогексанового слоя получали желтую жидкость с некоторым количеством присутствующего белого твердого вещества. Твердое вещество удаляли фильтрацией, затем фильтрат очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 040%-ным этилацетатом в циклогексане. Дополнительную очистку осуществляли путем растворения вещества (3,2 г) в ацетоне (50 мл), обработки йодидом натрия (3,05 г), затем смолой Меррифилда (Μе^^^йеИ) (6,4 г) и перемешивания смеси в течение выходных. Смолу фильтровали и промывали ацетоном (100 мл), ОС^ (50 мл) и метанолом (50 мл). Фильтрат упаривали и переносили в ОС^ (200 мл), промывали водой (2 х 60 мл) и органический слой сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в подзаголовке продукта в виде бледно-желтой жидкости и в виде смеси цис/транс-изомеров. Выход 2,6 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6.16 (ά, I = 12,9 Гц, 0,6Н); 5.69 (ά, I = 7,0 Гц, 0.4Н); 4.73 (ά, I = 12,9 Гц, 0,6Н); 4.09 (ά, I = 7,0 Гц, 0,4Н); 3.61-3.56 (т, 2Н); 3.53-3.47 (т, 3Н); 1.56-1.45 (т, 2Н); 1.38-1.16 (т, 8Н); 1.05 (ά, I = 10,1 Гц, 3Н); 0,97 (8, 3Н); 0,92-0,86 (т, 9Н); 0,06-0,02 (т, 6Н).
ά) Смесь (Е)-9-метокси-7,7-диметилнон-8-ен-1-ола и (7)-9-метокси-7,7-диметилнон-8-ен-1-ола
- 284 018711
(Е)-трет-Бутил(9-метокси-7,7-диметилнон-8-енилокси)диметилсилан (иример 279, стадия с) (2,57 г) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл) и добавляли тетрабутиламмония фторид (16,4 мл) и реакционную смесь оставляли иеремешиваться ири комнатной темиературе в течение 4 ч. Реакционную смесь гасили водой (50 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (3 х 100 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали иод вакуумом с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости и в виде смеси цис/транс-изомеров, которую исиользовали без доиолнительной очистки. Выход 1,2 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 6.16 (б, I = 12,9 Гц, 0,5Н); 5.70 (б, I = 7,0 Гц, 0,5Н); 4.74 (б, I = 12,9 Гц, 0,5Н); 4.11 (б, I = 7,0 Гц, 0,5Н); 3.68-3.61 (т, 2Н); 3.52 (з, 1.5Н); 3.49 (з, 1.5Н); 1.62-1.51 (т, 2Н); 1.40-1.21 (т, 8Н); 1.07 (з, 3Н); 0,98 (з, 3Н) илюс один обмениваемый иротон не наблюдался.
е) 7,7-Диметил-9-оксононилметансульфонат
Смесь (Е)-9-метокси-7,7-диметилнон-8-ен-1-ола и (2)-9-метокси-7,7-диметилнон-8-ен-1-ола (иример 279, стадия б) (1,6 г) растворяли в дихлорметане (15 мл) и добавляли триэтиламин (1,33 мл), затем смесь охлаждали до 0°С в ледяной бане в атмосфере аргона. Добавляли ио каилям метансульфонилхлорид (0,68 мл) в течение 5 мин и реакционную смесь иеремешивали ири 0°С в течение 15 мин и затем ири комнатной темиературе в течение 1 ч. Реакционную смесь иромывали рассолом (2 х 30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и уиаривали иод вакуумом с иолучением неочищенного иродукта. Очистку осуществляли иосредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-100%-ным этилацетатом в циклогексане, с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 1,2 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.85-9.81 (т, 1Н); 4.25-4.18 (т, 2Н); 3.00 (з, 3Н); 2.25 (т, 2Н); 1.80-1.69 (т, 2Н); 1.47-1.37 (т, 2Н), 1.31 (з, 6Н); 1.05-1.01 (т, 6Н).
ί) 9-(4-(2-Изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)-3,3-диметил нонаналь
(2-Изоироиилтиазол-4-ил)-(1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундец-4-ил)метанон (0,262 г) (иолученный из трифторацетатной соли, как в иримере 102, стадия с) растворяли в ацетонитриле (4 мл) и добавляли триэтиламин (0,22 мл). Этот раствор затем добавляли к раствору 7,7-диметил-9-оксононилметансульфоната (иример 279, стадия е) (0,291 г) в ацетонитриле (4 мл) и иолученную смесь нагревали ири 80°С в течение ночи. Растворители удаляли иод вакуумом. Очистку осуществляли иосредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-10%-ным метанолом в ^СΜ, с иолучением указанного в иодзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 0,361 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 9.80-9.77 (т, 1Н); 7.81 (з, 1Н); 4.12-3.80 (т, 2Н); 3.73 (з, 3Н); 3.68-3.58 (т, 1Н); 3.34-3.22 (т, 1Н); 2.90-2.33 (т, 6Н); 2.21 (б, I = 3,17 Гц, 2Н); 1.99-1.65 (т, 6Н); 1.63-1.47 (т, 2Н); 1.37 (б, 1= 6,9 Гц, 6Н); 1.31-1.20 (т, 6Н); 1.00 (з, 6Н).
д) (В)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)-3,3-диметилнониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-он, формиат
Уксусную кислоту (0,035 мл) добавляли к иеремешиваемому раствору 9-(4-(2-изоироиилтиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)-3,3-диметилнонаналя (иример 279, стадия ί) (195 мг) и (В)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она гидрохлорида (№Ο 2007027134, иример 1, стадия б) (161 мг) в метаноле (10 мл) и через минуту добавляли цианоборгидрид натрия (51 мг), и реакционную смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали и затем расиределяли между ТНГ (12 мл) и смесью рассола и насыщенного раствора бикарбоната натрия (10:1, 12 мл). Слои разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и уиаривали. Полученное вещество очищали иосредством иреиаративной НРЬС (Рйепотепех Оетт1®, Градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие иродукт, объединяли и иодвергали лиофильной сушке с иолучением указанного в заголовке соединения в виде
- 285 018711 белого твердого вещества. Выход 0,038 г.
т/ζ 688 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, О6-0М8О, 80°С): 6 8.12 (δ, 1.6Н); 7.89 (δ, 1Н); 6.88 (б, I = 8,3 Гц, 1Н); 6.70 (б, I = 8,3 Гц, 1Н); 4.59 (ΐ, I = 6,2 Гц, 1Н); 3.64 (б, I = 9,5 Гц, 6Н); 2.75 (б, I = 6,7 Гц, 2Н); 2.61-2.53 (т, 2Н); 2.402.21 (т, 6Н); 1.72-1.63 (т, 2Н); 1.58-1.47 (т, 2Н); 1.43-1.30 (т, 10Н); 1.29-1.09 (т, 8Н); 0,82 (δ, 6Н) плюс один сигнал, скрытый растворителем, и четыре обмениваемых протона не наблюдались.
Пример 280. (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(10-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)декан-2-иламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она формиат
а) 10-Бромдекан-2-ол он
К раствору 9-бром-нонанола (1,7 г) в ОСМ (100 мл) добавляли диизопропилэтиламин (3,91 мл), затем ОМ8О (1,62 мл) и смесь охлаждали до -14°С, затем добавляли порциями комплекс триоксида серы и пиридина (3,64 г). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем оставляли стоять в течение ночи. Добавляли воду и фазы разделяли. Органический слой промывали 1М гидросульфатом натрия (х 3), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органическую фазу отделяли и сушили, используя гидрофобную фритту, затем упаривали с получением альдегида в виде желтой жидкости (2,32 г).
К раствору альдегида (750 мг) в сухом эфире (20 мл) при 0°С добавляли по каплям метиллитий (1,6М в эфире, 2,1 мл). Через 45 мин смесь вливали в 2М серную кислоту при перемешивании и фазы разделяли. Органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-30%-ным этилацетатом в циклогексане, с получением указанного в заголовке соединения в виде жидкость соломенного цвета. Выход 0,286 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3.83-3.75 (т, 1Н); 3.41 (ΐ, I = 6,9 Гц, 2Н); 1.90-1.80 (т, 2Н); 1.50-1.37 (т, 6Н); 1.36-1.26 (δ, 6Н); 1.19 (б, I = 6,2 Гц, 3Н) плюс один обмениваемый протон не наблюдался.
Ь) (9-(9-Г идроксидецил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанон
(2-Изопропилтиазол-4-ил)-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундец-4-ил)метанона трифторацетат (пример 22, стадия Ь) (500 мг) наносили на увлажненный метанолом 8СХ-2 картридж, промывали метанолом, затем элюировали, используя 2 н. аммиак в метаноле, и упаривали с получением свободного основания (276 мг). Это вещество смешивали с 10-бромдекан-2-олом (пример 280, стадия а, 280 мг) и триэтиламином (0,247 мл) в ацетонитриле (10 мл) и нагревали при 60°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания и неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-20%-ным метанолом в ОСМ, с получением указанного в заголовке соединения. Выход 0,298 г.
1Н ЯМР (400 МГц, О6-0М8О): δ 8.99 (δ, 1Н); 8.00 (δ, 1Н); 4.23 (б, I = 4,7 Гц 1Н); 3.78-3.44 (т, 8Н); 3.112.77 (т, 4Н); 2.08-1.92 (т, 2Н); 1.76-1.48 (т, 4Н); 1.30 (б, I = 6,9 Гц, 7Н); 1.26-1.16 (т, 12Н); 0,98 (б, I = 6,1 Гц, 3Н).
с) 10-(4-(2-Изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)декан-2-он
- 286 018711
К раствору (9-(9-гидроксидецил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4ил)метанона (пример 280, стадия Ь) (287 мг) в ^СΜ (10 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли трифторуксусную кислоту (0,048 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартин (392 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, затем добавляли дополнительное количество периодинана Десса-Мартин (392 мг) при 0°С, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,75 ч. Добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (20 мл), насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл) и этилацетат и смесь перемешивали, затем разделяли фазы. Водный слой экстрагировали этилацетатом (х 2) и объединенные органические вещества промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Добавляли уксусную кислоту (0,053 мл), затем органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой смолы. Выход 0,338 г.
‘Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.85 (8, 1Н); 4.07-3.72 (т, 5Н); 3.36-3.21 (т, 2Н); 2.96-2.82 (т, 3Н); 2.47-2.37 (т, 4Н); 2.12 (8, 3Н); 2.11-2.02 (т, 2Н); 1.85-1.75 (т, 2н); 1.62-1.49 (т, 3Н); 1.46-1.36 (т, 7Н); 1.35-1.20 (т, 9Н).
ά) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(10-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)декан-2-иламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она формиат
Уксусную кислоту (0,053 мл) добавляли к смеси 10-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)декан-2-она (пример 280, стадия с) (335 мг) и (К)-7-(2-амино-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она гидрохлорида (\\'(.) 2007027134, пример 1, стадия ά) (243 мг) в сухом метаноле с молекулярными ситами 3А при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивали в течение 5 мин. Смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (131 мг). Реакционную смесь перемешивали, нагревая до комнатной температуры в течение ночи. Смесь фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (РИепотепех Оетΐηΐ®, Градиент: 10-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,032 г.
т/ζ 674 (М+Н)+ ‘Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο, 80°С): δ 8.15 (8, 2Н); 7.88 (8, 1Н); 6.87 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н); 6.69 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н); 4.57-4.50 (т, 1Н); 3.71-3.58 (т, 8Н); 3.36-3.25 (т, 2Н); 2.79-2.59 (т, 3Н); 2.40-2.31 (т, 2Н); 2.32-2.22 (т, 4Н); 1.73-1.63 (т, 2Н); 1.59-1.48 (т, 2Н); 1.44-1.32 (т, 8Н); 1.31-1.16 (8, 10Н); 0,99-0,93 (т, 2Н) плюс 4 обмениваемых протона не наблюдались.
Пример 281.
(К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(3-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пропилтио)бутиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она формиат
- 287 018711
а) 4-(2-(1,3-Диоксолан-2-ил)этилтио)бутан-1-ол
Раствор 4-меркаптобутанола (4,936 г) в сухом ацетонитриле в атмосфере аргона охлаждали до 0°С и добавляли порциями гидрид натрия (60%-ный в минеральном масле, 2,044 г). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, затем добавляли 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолан (9,26 г) и полученную серую суспензию нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (150 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (3 х 150 мл). Органические вещества объединяли и промывали рассолом (150 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и сушили с получением неочищенного продукта. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-50%-ным этилацетатом в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого масла. Выход 7,3 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.98-4.93 (ш, 1Н); 4.01-3.93 (ш, 2Н); 3.89-3.83 (ш, 2Н); 3.69-3.63 (ш, 2Н); 2.65-2.58 (ш, 2Н); 2.59-2.53 (ш, 2Н); 1.98-1.91 (ш, 2Н); 1.73-1.62 (ш, 4Н) плюс один обмениваемый протон не наблюдался.
Ъ) (9-(3-(4-Гидроксибутилтио)пропил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол4-ил)метанон
4-(2-(1,3-Диоксолан-2-ил)этилтио)бутан-1-ол (пример 281, стадия а) (500 мг) растворяли в 80%-ном растворе водной муравьиной кислоты (6 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали эфиром (3 х 10 мл), затем органические вещества промывали рассолом (10 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 3-(4-гидрокси-бутилсульфанил)пропиональдегида в виде масла. Данное вещество растворяли в сухом метаноле и добавляли (2-изопропилтиазол-4-ил)-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундец-4ил)-метанона трифторацетат (пример 22, стадия Ъ) (606 мг) и молекулярные сита 3А. Добавляли уксусную кислоту (0,2 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин в атмосфере аргона перед охлаждением до 0°С и добавлением триацетоксиборгидрида натрия (633 мг). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, затем наносили непосредственно на 8СХ-2 картридж и промывали метанолом перед элюцией продукта 2 н. аммиаком в метаноле. Дополнительную очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 10%-ным метанолом в ЭСМ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-зеленого масла. Выход 0,37 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.85 (з, 1Н); 4.02-3.87 (ш, 2Н); 3.80-3.73 (ш, 3Н); 3.69-3.63 (ш, 3Н); 3.39-3.23 (ш, 5Н); 2.86-2.74 (ш, 2Н); 2.67-2.59 (ш, 2Н); 2.58-2.50 (ш, 5Н); 1.96-1.81 (ш,4Н); 1.74-1.63 (ш, 4Н); 1.41 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н).
с) (В)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(3-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)пропилтио)бутиламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она формиат
Оксалилхлорид (0,068 мл) растворяли в сухом ЭСМ (2 мл) и раствор охлаждали до -78°С. Добавляли по каплям ЭМ8О (0,12 мл) в ЭСМ (0,03 мл) и смесь перемешивали. Через 15 мин добавляли по каплям раствор (9-(3-(4-гидроксибутилтио)пропил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 281, стадия Ъ) (290 мг) в ЭСМ (1 мл) и перемешивание продолжали в течение 15 мин перед добавлением по каплям триэтиламина (0,44 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч реакционную смесь вливали в насыщенный водный хлорид аммония (3 мл) и добавляли ЭСМ (3 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали ЭСМ (2х5 мл). Органические вещества объединяли, промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали с получением неочищенного альдегида.
Альдегид (195 мг) перемешивали с (В)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол
- 288 018711
2(3Н)-она гидрохлоридом (\\'() 2007027134, пример 1, стадия б) (170 мг) в сухом метаноле (8 мл) и добавляли молекулярные сита 3А и уксусную кислоту (0,07 мл). После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (200 мг). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Смесь фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (РИеиотеиех Оетт1®, Градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,006 г.
т/ζ 664 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, О4-МеОН): δ 8.48 (к, 1.8Н); 7.88 (к, 1Н); 6.95 (б, I = 8,3 Гц, 1Н); 6.73 (б, I = 8,3 Гц, 1Н); 4.97-4.90 (т, 1Н); 3.89-3.56 (т, 6Н); 3.38-3.24 (т, 1Н); 3.13-3.04 (т, 2Н); 3.04-2.96 (т, 2Н); 2.97-2.61 (т, 6Н); 2.60-2.49 (т, 4Н); 2.04-1.91 (т, 2Н); 1.91-1.70 (т, 5Н); 1.70-1.57 (т, 3Н); 1.38 (б, I = 6,9 Гц, 6Н) плюс 4 обмениваемых протона не наблюдались.
Пример 282.
4-Гидрокси-7-((1Н)-1-гидрокси-2-(4-(3-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)пропилсульфинил)бутиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она формиат
Трифторуксусную кислоту (0,06 мл) добавляли к раствору (9-(3-(4-гидроксибутилтио)пропил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 281, стадия Ь) (360 мг) в сухом ЭСМ (14 мл) в атмосфере аргона. Раствор охлаждали до 0°С и оставляли перемешиваться в течение 5 мин перед добавлением периодинана Десса-Мартин (502 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем гасили путем добавления насыщенного тиосульфата натрия (14 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (14 мл). Добавляли этилацетат (30 мл), и смесь перемешивали в течение 5 мин, затем фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Уксусную кислоту (0,053 мл) добавляли к объединенным органическим веществам, которые затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением альдегида в виде масла. Это масло растворяли в сухом метаноле (15 мл) вместе с (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она гидрохлоридом (\\'() 2007027134, пример 1, стадия б) (311 мг) и добавляли молекулярные сита 3А и уксусную кислоту (0,07 мл). После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (200 мг) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (РИеиотеиех Оетт1®, Градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,018 г.
т/ζ 680 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, О4-МеОН): δ 8.40 (к, 2Н); 7.88 (к, 1Н); 6.96 (б, I = 8,3 Гц, 1Н); 6.73 (б, I = 8,3 Гц, 1Н); 4.98-4.92 (т, 1Н); 3.90-3.56 (т, 6Н); 3.36-3.24 (т, 1Н); 3.19-3.03 (т, 4Н); 3.04-2.67 (т, 10Н); 2.15-1.95 (т, 4Н); 1.93-1.56 (т, 6Н); 1.38 (б, I = 6,9 Гц, 6Н) плюс 4 обмениваемых протона не наблюдались.
Пример 283. 4-Гидрокси-7-((1Н)-1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2-метилнониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она формиат
К раствору диизопропиламина (5,42 мл) в сухом ТНР (30 мл) в атмосфере аргона при 0°С медленно
- 289 018711 добавляли 2,5 М н-бутиллитий (15,5 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Раствор перемешивали при 0°С в течение 30 мин перед охлаждением до -78°С. Добавляли по каплям этилпропионат (4,01 мл) и раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Добавляли 1,7-дибромгептан (6,63 мл) и перемешивание продолжали при -78°С в течение 1 ч, затем охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный хлорид аммония (30 мл), затем этилацетат (30 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 х 30 мл). Органические вещества объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и упаривали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 1-5%-ным этилацетатом в петролейном эфире (40-60°С), с получением этил-9-бром-2-метилнонаноата, который использовали без дополнительной очистки.
Это вещество (0,84 г) растворяли в сухом эфире (27 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере аргона. Добавляли по каплям диизобутилалюминия гидрид (1М в толуоле, 6,7 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч 15 мин. Реакцию гасили путем добавления насыщенного водного тартрата калия-натрия, и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли этилацетат (60 мл) и воду (20 мл) и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3 х 30 мл), затем объединенные органические вещества промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя от 0 до 10% этилацетата в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 0,23 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3.51 (дд, I = 10,5, 5,8 Гц, 1Н); 3.46-3.38 (т, 3Н); 1.90-1.80 (т, 2Н); 1.661.55 (т, 2Н); 1.47-1.22 (т, 9Н); 0,92 (д, I = 6,7 Гц, 3Н) плюс один обмениваемый протон не наблюдался.
Ъ) (9-(9-Гидрокси-8-метилнонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4ил)метанон
(2-Изопропилтиазол-4-ил)-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундец-4-ил)метанона дитрифторацетат (пример 22, стадия Ъ) (500 мг) наносили на увлажненный метанолом 8СХ-2 картридж, промывали метанолом, затем элюировали, используя 2 н. аммиак в метаноле и упаривали с получением свободного основания (279 мг). Данное вещество растворяли в ацетонитриле (10 мл) вместе с 9-бром-2-метилнонан-1-олом (пример 283, стадия а) (220 мг) и добавляли триэтиламин (0,223 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°С в течение ночи, затем концентрировали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя от 0 до 10% метанола в ОСМ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества. Выход 0,38 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7.87 (8, 1Н); 4.06-3.90 (т, 2Н); 3.83-3.71 (8, 4Н); 3.52-3.37 (т, 4Н); 3.052.85 (т, 4Н); 2.48-2.32 (т, 2Н); 2.15-2.05 (т, 2Н); 1.97-1.84 (т, 2Н); 1.66-1.50 (т, 4Н); 1.48-1.39 (т, 6Н); 1.38-1.21 (т, 8Н); 0,91 (д, I = 6,7 Гц, 3Н) плюс один обмениваемый протон не наблюдался.
с) (9-(9-Бром-8-метилнонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4ил)метанон
(9-(9-Гидрокси-8-метилнонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4(пример 283, стадия Ъ) (100 мг), тетрабромид углерода (143 мг) и имидазол (30 мг) растворяли в ОСМ (5 мл). Раствор охлаждали до 0°С и добавляли по каплям раствор трифенилфосфина (85 мг) в ОСМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество тетрабромида углерода (150 мг), смесь охлаждали до 0°С и добавляли по каплям трифенилфосфин (114 мг) в ОСМ (1 мл). Перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли воду и фазы разделяли. Органическую фазу упаривали, и продукт очищали посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-10%-ным метанолом в ОСМ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде оранжевой смолы. Выход
- 290 018711
0,088 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7.87 (δ, 1Н); 4.03-3.91 (т, 2Н); 3.81-3.70 (т, 4Н); 3.43-3.313 (т, 4Н); 3.06-2.86 (т, 4Н); 2.49-2.34 (т, 2Н); 2.15-2.05 (т, 2Н); 1.98-1.86 (т, 2Н); 1.57-1.50 (т,2Н); 1.47-1.39 (т, 6Н); 1.37-1.19 (т, 10Н); 1.00 (ά, I = 6,6 Гц, 3Н).
ά) 4-Гидрокси-7-((1К)-1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)-2-метилнониламино)этил)бензо ^]тиазол-2(3Н)-она формиат
(К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она гидрохлорид (ΑΟ2007027134, пример 1, стадия ά) (263 мг) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли метилат натрия (54 мг), и смесь перемешивали в течение 25 мин. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали метанолом и сушили на воздухе с получением свободного основания (150 мг). Некоторое количество этого вещества (61 мг) растворяли в ΩΜΗ (3,5 мл) и смешивали с (9-(9-бром-8-метилнонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метаноном (пример 283, стадия с) (71 мг) и диизопропилэтиламином (0,023 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С в течение ночи, затем охлаждали и распределяли между этилацетатом (10 мл) и водой (10 мл). Органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (Рйепотепех Оетт1®, Градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,002 г.
т/ζ 674 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, ^4-ΜеΟН): δ 8.51 (δ, 1Н); 7.87 (δ, 1Н); 6.92 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н); 6.70 (ά, I = 8,3 Гц, 1Н); 3.85-3.55 (δ, 6Н); 2.92-2.80 (т, 2Н); 2.76-2.34 (т, 8Н); 1.97-1.82 (т, 2Н); 1.77-1.44 (т, 5Н); 1.37 (ά, 1= 6,9 Гц, 6Н); 1.36-1.17 (т, 9Н); 1.17-1.04 (т, 1Н); 0,92 (άά, I = 6,6, 3,2 Гц, 3Н) плюс два сигнала, скрытых растворителем, и четыре обмениваемых протона не наблюдались.
Пример 284.
(К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(7-(4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)гептиламино)этил)бензо Итиазол-2(3Н)-она формиат
а) (9-(7-Гидроксигептил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-изопропилтиофен-3-ил)метанон
Раствор 7-бром-1-гептанола (380 мг) в ацетонитриле (3,9 мл) добавляли к раствору (5изопропилтиофен-3-ил)(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)метанона (пример 275, стадия 1) (400 мг) и триэтиламина (0,361 мл) в ацетонитриле (8,6 мл). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток переносили в ΩΩΜ (25 мл) и промывали рассолом (25 мл) и водой (20 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя от 0 до 10% метанола в ^СΜ, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества. Выход 0,305 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13): δ 7.26 (δ, 1Н); 6.84 (δ, 1Н); 3.74-3.67 (т, 4Н); 3.63 (ΐ, I = 6,4 Гц, 2Н); 3.573.48 (т, 2Н); 3.35-3.10 (т, 2Н); 2.99-2.70 (т, 3Н); 2.28-1.98 (т, 4Н); 1.92-1.74 (т, 2Н); 1.67-1.47 (т, 4Н); 1.41-1.34 (т, 5Н); 1.34 (ά, I = 6,9 Гц, 6Н); 1.28-1.23 (т, 1Н) плюс один обмениваемый протон не наблюдался.
- 291 018711
Ь) (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(7-(4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)гептиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она формиат
Трифторуксусную кислоту (0,054 мл) добавляли к раствору (9-(7-гидроксигептил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(5-изопропилтиофен-3-ил)метанона (пример 284, стадия а) (295 мг) в ЭСМ (7,5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартин (503 мг) и перемешивание продолжали в течение 1 ч 50 мин. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного раствора тиосульфата натрия (4 мл) и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (4 мл). Добавляли этилацетат (25 мл), и смесь интенсивно перемешивали в течение 5 мин, затем фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (5 мл). Органические вещества объединяли, промывали рассолом (5 мл), затем добавляли уксусную кислоту (0,080 мл) и раствор сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением альдегида в виде масла (504 мг). Данное масло растворяли в сухом метаноле (5 мл), затем добавляли (К)-7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол2(3Н)-она гидрохлорид (^О 2007027134, пример 1, стадия б) (202 мг) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли цианоборгидрид натрия (66 мг), и перемешивание продолжали при 0°С в течение 2 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали под вакуумом и распределяли между ТНР (6 мл) и смесью рассола и насыщенного раствора бикарбоната натрия (10:1, 6 мл). Слои разделяли и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, и остаток подвергали азеотропной перегонке с ацетонитрилом. Очистку осуществляли посредством препаративной НРЬС (Рйспотспсх Остт1®, Градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,037 г.
т/ζ 631(М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, О4-МсОН): δ 8.49 (к, 2Н); 7.45 (к, 1Н); 6.95 (б, I = 8,3 Гц, 1Н); 6.91 (к, 1Н); 6.73 (б, I = 8,3 Гц, 1Н); 4.93 (бб, I = 9,1, 4,5 Гц, 1Н); 3.79-3.47 (т, 6Н); 3.20-3.04 (т, 3Н); 3.01-2.94 (т, 3Н); 2.922.70 (т, 4Н); 2.08-1.97 (т, 2Н); 1.75-1.56 (т, 6Н); 1.43-1.33 (т, 6Н); 1.30 (б, I = 6,9 Гц, 6Н) плюс один сигнал, скрытый растворителем, и четыре обмениваемых протона не наблюдались.
Пример 285.
(К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-4,4-диметилнониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она формиат
а) 2-(5 -Бромпентилокси)тетрагидро-2Н-пиран
К раствору 5-бромпентанола (10 г) в ЭСМ (150 мл) добавляли пара-толуолсульфонат пиридиния (1,5 г), затем 3,4-дигидро-2Н-пиран (8,1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 21 ч. Раствор разбавляли эфиром, затем промывали разбавленным рассолом (рассол:вода, 1:1, 140 мл), затем органические вещества сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя от 0 до 50% этилацетата в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной жидкости. Выход 14,14 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.59-4.56 (т, 1Н); 3.91-3.82 (т, 1Н); 3.79-3.71 (т, 1Н); 3.57-3.47 (т, 1Н); 3.44-3.36 (т, 3Н); 1.94-1.76 (т, 3Н); 1.76-1.66 (т, 1Н); 1.65-1.46 (т, 8Н).
Ь) Этил-2,2-диметил-7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)гептаноат
- 292 018711
Раствор диизопропиламина (1,78 мл) в сухом ТНБ (10 мл) при 0°С в атмосфере азота обрабатывали по каплям я-бутиллитием (2,5 М в гексанах, 5,09 мл) с получением бледно-желтого раствора, который перемешивали при 0°С в течение 30 мин, затем охлаждали до -78°С и обрабатывали по каплям этилизобутиратом (1,55 мл). Раствор перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем добавляли по каплям раствор 2-(5-бромпентилокси)тетрагидро-2Н-пирана (пример 285, стадия а) (3,20 г) в сухом ТНБ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (х 2) и объединенную органическую фазу промывали водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-5%-ным этилацетатом в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной жидкости. Выход 2,22 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.59-4.55 (т, 1Н); 4.11 (ς, I = 7,1 Гц, 2Н); 3.90-3.82 (т, 1Н); 3.72 (άΐ, I = 9,6, 6,8 Гц, 1Н); 3.53-3.45 (т, 1Н); 3.37 (άΐ, ά = 9,6, 6,6 Гц, 1Н); 1.88-1.77 (т, 1Н); 1.75-1.67 (т, 1Н); 1.641.48 (т, 8Н); 1.40-1.30 (т, 2Н); 1.29-1.20 (т, 5Н); 1.15 (δ,6Η).
с) 2,2-Диметил-7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)гептан-1-ол
Раствор этил-2,2-диметил-7-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)гептаноата (пример 285, стадия Ь) (2,22 г) в сухом эфире (22 мл) при 0°С в атмосфере азота обрабатывали по каплям диизобутилалюминия гидридом (1М в толуоле, 17,1 мл) в течение 5 мин. Через 1 ч при 0°С реакционную смесь осторожно обрабатывали водным тартратом калия-натрия, разбавляли эфиром и полученную смесь интенсивно перемешивали в течение 1,5 ч. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали эфиром (х 2). Объединенную органическую фазу промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя от 0 до 50% этилацетата в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 1,83 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.58-4.55 (т, 1Н); 3.91-3.83 (т, 1Н); 3.77-3.69 (т, 1Н); 3.53-3.46 (т, 1Н); 3.39 (άΐ, ά = 9,6, 6,6 Гц, 1Н);3.31 (ά, ά = 4,1 Гц, 2Н); 1.90-1.78 (т, 1Н); 1.76-1.64 (т, 1Н); 1.64-1.48 (т, 4Н); 1.40-1.20 (т, 8Н); 0,86 (δ, 6Н) плюс один обмениваемый протон не наблюдался.
ά) (Е)-Этил-4,4-диметил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)нон-2-еноат
Раствор оксалилхлорида (0,78 мл) в сухом ЭСМ (20 мл) при -78°С обрабатывали по каплям раствором ЭМ8О (1,26 мл) в ЭСМ (0,3 мл). Через 15 мин добавляли по каплям раствор 2,2-диметил-7(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)гептан-1-ола (пример 285, стадия с) (1,73 г) в ЭСМ (10 мл) и перемешивание продолжали в течение 15 мин перед добавлением по каплям триэтиламина (4,93 мл). Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 1 ч реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ЭСМ (х 2), и объединенные органические вещества промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного альдегида. Это вещество переносили в ЭСМ, промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением альдегида в виде бесцветного масла, которое непосредственно использовали.
Раствор триэтилфосфоноацетата (1,62 мл) в ацетонитриле (8 мл) обрабатывали хлоридом лития (0,43 г) и затем охлаждали до 0°С и добавляли по каплям триэтиламин (1,23 мл) в виде раствора в ацетонитриле (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем добавляли раствор 2,2-диметил-7-(тетрагидропиран-2-илокси)гептаналя (1,65 г) в ацетонитриле (6 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч перед обработкой насыщенным водным раствором хлорида аммония, эфиром и водой. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали эфиром (х2) и объединенные органические вещества промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением неочищенного продукта. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя от 0 до 40% этилацетата в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 0,89 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 6.91 (ά, ά = 15,9 Гц, 1Н); 5.71 (άά, ά = 15,9. 1.9 Гц. 1Н); 4.59-4.55 (т, 1Н); 4.19 (ς, ά = 7,1 Гц, 2Н); 3.90-3.82 (т, 1Н); 3.76-3.68 (т, 1Н); 3.53-3.46 (т, 1Н); 3.40-3.33 (т, 1Н); 1.891.77 (т, 1Н); 1.76-1.66 (т, 1Н); 1.64-1.48 (т, 6Н); 1.39-1.19 (т, 9Н); 1.05-1.03 (т, 6Н).
- 293 018711
е) Этил-4,4-диметил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)нонаноат
Раствор (Е)-этил-4,4-диметил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)нон-2-еноата (пример 285, стадия д) (0,89 г) в ΙΜ8 (промышленные метилированные спирты) (10 мл) обрабатывали палладием на углероде (кончик шпателя) в атмосфере азота, затем колбу продували водородом (х 3), затем перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляли дополнительную порцию палладия на углероде и гидрирование продолжали в течение дополнительных 24 ч. Катализатор удаляли фильтрацией через диатомовую землю, и фильтрат упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 0,86 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.59-4.56 (т, 1Н); 4.12 (ς, I = 7,1 Гц, 2Н); 3.90-3.83 (т, 1Н); 3.75-3.68 (т, 1Н); 3.53-3.46 (т, 1Н); 3.41-3.34 (т, 1Н); 2.26-2.19 (т, 2Н); 1.88-1.79 (т, 2Н); 1.76-1.66 (т, 2Н); 1.661.43 (т, 6Н); 1.40-1.14 (т, 9Н); 0,84 (8, 6Н).
ί) Этил-9-гидрокси-4,4-диметилнонаноат
К раствору этил-4,4-диметил-9-(тетрагидро-2Н-пиран-2-илокси)нонаноата (пример 285, стадия е) (0,86 г) в метаноле (10 мл) добавляли пара-толуолсульфоновой кислоты моногидрат (52 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и водой и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (х 2) и объединенную органическую фазу промывали 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом, затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 0-50%-ным этилацетатом в циклогексане, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 0,44 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 4.12 (ς, I = 7,1 Гц, 2Н); 3.67-3.61 (ΐ, I = 6,4 Гц, 2Н); 2.28-2.20 (т, 2Н); 1.61-1.50 (т, 4Н); 1.49-1.37 (т, 1Н); 1.38-1.22 (т, 7Н); 1.21-1.12 (т, 2н); 0,85 (8, 6Н).
д) Этил-9-бром-4,4-диметилнонаноат
о
Раствор этил-9-гидрокси-4,4-диметилнонаноата (пример 285, стадия ί) (0,44 г) в 1)СМ (19 мл) при 0°С обрабатывали тетрабромидом углерода (0,76 г), затем трифенилфосфином (0,60 г), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительные количества тетрабромида углерода (0,76 г) и трифенилфосфина (0,60 г) и перемешивание продолжали в течение 3 ч. Растворитель удаляли путем выпаривания, затем смесь растирали с циклогексаном и полученное твердое вещество удаляли фильтрацией. Твердое вещество промывали циклогексаном и фильтрат концентрировали до примерно 15 мл и оставляли стоять в течение ночи. Твердое вещество, которое выпадало из раствора, удаляли фильтрацией, промывали циклогексаном и фильтрат упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бледно-коричневого масла. Выход 0,56 г.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13): δ 4.12 (ς, I = 7,1 Гц, 2Н); 3.41 (ΐ, I = 6,8 Гц, 2Н); 2.28-2.20 (т, 2Н); 1.931.80 (т, 2Н); 1.59-1.49 (т, 2Н); 1.46-1.34 (т, 2н); 1.32-1.21 (т, 5Н); 1.22-1.13 (т, 2Н); 0,85 (8, 6Н).
И) 9-Бром-4,4-диметилнонан-1-ол
Раствор этил-9-бром-4,4-диметилнонаноата (пример 285, стадия д) (0,56 г) в сухом эфире (19 мл) в атмосфере азота при 0°С обрабатывали диизобутилалюминия гидридом (1М в толуоле, 4,20 мл), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч 15 мин. Реакционную смесь осторожно обрабатывали водным раствором тартрата калия-натрия и перемешивали в течение 1 ч. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали эфиром (х 2), затем объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветного масла. Выход 0,42 г.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 3.62 (ΐ, I = 6,7 Гц, 2Н); 3.41 (ΐ, I = 6,9 Гц, 2Н); 1.91-1.82 (т, 2Н); 1.551.45 (т, 2Н); 1.46-1.35 (т, 2Н); 1.30-1.15 (т, 6Н); 0,85 (8, 6Н) плюс один обмениваемый протон не наблюдался.
1) (9-(9-Гидрокси-6,6-диметилнонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол4-ил)метанон
- 294 018711
(2-Изопропилтиазол-4-ил)-(1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундец-4-ил)метанона дитрифторацетат (пример 22, стадия Ь) (0,40 г) наносили на увлажненный метанолом 8СХ-2 картридж, промывали метанолом, затем элюировали, используя 2 н. аммиак в метаноле и упаривали с получением свободного основания (227 мг). Это вещество обрабатывали 9-бром-4,4-диметилнонан-1-олом (пример 285, стадия И) (0,11 г) в ацетонитриле (8,8 мл), затем триэтиламином (0,20 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 21 ч, затем растворитель удаляли путем выпаривания. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 75%-ным этилацетатом в циклогексане с 5% триэтиламина, вплоть до 100% этилацетата плюс 5% триэтиламина, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде бесцветной смолы. Выход 0,295 г.
1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο): δ 8.00 (δ, 1Н); 4.35-4.30 (т, 1Н); 3.76-3.45 (т, 6Н); 3.37-3.28 (т, 1Н); 2.41-2.03 (т, 6Н); 1.72-1.58 (т, 2Н); 1.57-1.44 (т, 2Н); 1.43-1.28 (т. 10Н); 1.27-1.05 (т, 9Н); 0,81 (δ, 6Н) плюс один обмениваемый протон не наблюдался.
Д (К)-4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-4,4-диметилнониламино)этил)бензо^]тиазол-2(3Н)-она формиат
Раствор (9-(9-гидрокси-6,6-диметилнонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-4-ил)(2-изопропилтиазол-4-ил)метанона (пример 285, стадия ΐ) (0,255 г) в 1)С'\1 (5,3 мл) при 0°С в атмосфере азота обрабатывали трифторуксусной кислотой (0,04 мл) и перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли периодинан Десса-Мартин (0,339 г). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем добавляли дополнительное количество периодинана Десса-Мартин (0,113 г) и перемешивание продолжали в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1:1), разбавляли [)С'\1 и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли этилацетат и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (х 2). Органические вещества объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем сушили над сульфатом магния, затем добавляли уксусную кислоту (0,046 мл) и раствор упаривали с получением альдегида (0,362 г). Это вещество суспендировали в сухом метаноле (9 мл) и обрабатывали (К)7-(2-амино-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо^]тиазол-2(3Н)-она гидрохлоридом (АО 2007027134, пример 1, стадия ά) (0,210 г), молекулярными ситами 3А и уксусной кислотой (0,046 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли триацетоксиборгидрид натрия (113 мг), и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь фильтровали, затем концентрировали под вакуумом. Очистку осуществляли посредством хроматографии на диоксиде кремния, элюируя 5, 6, 7, 8, 9, 10 и 12% (10%-ный водный аммиак в метанольном растворе) в ^СΜ, затем посредством препаративной НРЬС (РИепотепех Оетш1®, Градиент: 5-40% ацетонитрила в 0,1%-ной водной муравьиной кислоте). Фракции, содержащие продукт, объединяли и подвергали лиофильной сушке с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Выход 0,024 г.
т/ζ 688 (М+Н)+ 1Н ЯМР (400 МГц, Ώ6-ΏΜ8Ο, 80°С): δ 8.26-8.13 (т, 1Н); 7.89 (δ, 1Н); 6.87 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н); 6.69 (ά, 1 = 8,3 Гц, 1Н); 4.61-4.53 (т, 1Н); 3.69-3.63 (т, 6Н); 3.37-3.24 (т, 1Н); 2.76-2.66 (т, 2Н); 2.59-2.50 (т, 2Н); 2.40-2.31 (т, 2Н); 2.31-2.20 (т, 4Н); 1.72-1.63 (т, 2Н); 1.58-1.47 (т, 2Н); 1.44-1.29 (т, 10Н); 1.29-1.09 (т, 8Н); 0,80 (δ, 6Н) плюс четыре обмениваемых протона не наблюдались.
Соединения по изобретению могут быть протестированы в отношении фармацевтической активности с использованием анализов, известных в данной области, таких как, например:
Анализ адренергической 3-опосредованной продукции сАМР Получение клеток
Клетки Н292 выращивают во флаконах 225 см2 в инкубаторе при 37°С, 5% СО2 в среде ΚΓΜΙ, содержащей 10% (об./об.) РВ8 (сыворотка плодов коровы) и 2 мМ Ь-глутамин.
Экспериментальный способ
Прикрепившиеся клетки Н292 удаляли из флаконов для тканевых культур путем обработки раство
- 295 018711 ром для открепления клеток АссХазе в течение 15 мин. Флаконы инкубируют в течение 15 мин во влажном инкубаторе при 37°С, 5% СО2. Открепившиеся клетки ресуспендируют в среде ΚΓΜΙ (содержащей 10% (об./об.) РВ8 и 2 мМ Ь-глутамина) в концентрации 0,1 х 106 клеток на мл. 10000 клеток в 100 мкл добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета для обработанной тканевой культуры и клетки инкубируют в течение ночи во влажном инкубаторе при 37°С, 5% СО2. Культуральную среду удаляют и клетки дважды промывают 100 мкл буфера для анализа и заменяют 50 мкл буфера для анализа (НВ88 раствор, содержащий 10 мМ НЕРЕ8 рН 7,4 и 5 мМ глюкозы). Клетки оставляют в покое при комнатной температуре в течение 20 мин, после чего добавляют 25 мкл ролипрама (1,2 мМ, изготовленный в буфере для анализа, содержащем 2,4% (об./об.) диметилсульфоксида). Клетки инкубируют с ролипрамом в течение 10 мин, после чего добавляют тестируемые соединения и клетки инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре. Конечная концентрация ролипрама в анализе составляет 300 мкМ и конечная концентрация носителя составляет 1% (об./об.) диметилсульфоксида. Реакцию останавливают путем удаления супернатантов, промывки один раз 100 мкл буфера для анализа и замены на 50 мкл буфера для лизиса. Клеточный монослой замораживают при -80°С в течение 30 мин (или в течение ночи).
А1рЬа8сгееп™ детекция сАМР
Концентрацию сАМР (циклический аденозинмонофосфат) в клеточном лизате определяют с использованием А1рЕа8сгееп™ методологии. Планшет с замороженными клетками оттаивают в течение 20 мин на планшетном шейкере, затем 10 мкл клеточного лизата переносят в 96-луночный белый планшет. В каждую лунку добавляют 40 мкл смешанных гранул для А1рЕа8сгееп™ детекции, предварительно инкубированных с биотинилированным сАМР, и планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 3 ч в темноте. Сигнал А1рЕа8сгееп™ измеряют с использованием спектрофотометра ЕпУ18юп (РегктпЕ1тег 1пс.) с установками, рекомендованными изготовителем. Концентрации сАМР определяют посредством ссылки на калибровочную кривую, определенную в одном и том же эксперименте с использованием стандартных концентраций сАМР. Строят кривые зависимости от концентрации для агонистов и дан ные аппроксимируют для четырехпараметрического логистического уравнения для определения как рЕС50, так и внутренней активности. Внутреннюю активность выражают как долю относительно максимальной активности, определенной для формотерола в каждом эксперименте.
Анализ связывания мускариновых 3 рецепторов
Аффиность (р1С50) соединений, связывающихся с М3-рецептором, определяют по конкурентному связыванию [3Н]№метилскополамина (ΝΜ8) с мембранами клеток СНО-К1 (яичник китайского хомячка), экспрессирующих мускариновый ацетилхолиновый М3-рецептор человека (М3-АСЕ), в формате анализа сцинтилляционной близости (8РА).
8РА гранулы предварительно покрывают мембранами и затем инкубируют в концентрации 2 мг гранул на лунку с последовательными разведениями соединений по изобретению, [Ή]ΝΜ8 при 0,1 нМ, четверти Κά (экспериментально определенная константа диссоциации) и буфера для анализа (20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 содержащий 5 мМ Μ§Ο2). Анализ осуществляют в конечном объеме 200 мкл, в присутствии 1% (об./об.) диметилсульфоксида (ΏΜ8Ο). Суммарное связывание [3Н]NΜ8 определяют в отсутствие конкурирующего соединения, а неспецифическое связывание [3Н]NΜ8 определяют в присутствии 1 мкМ атропина. Планшеты инкубируют в течение 16 ч при комнатной температуре и затем считывают на Ша11ас Μ^с^оЬеΐа™, используя нормализованный 3Н протокол. Определяют р1С50, определенную как отрицательный логарифм молярной концентрации соединения, необходимой для 50%-ного уменьшения специфического связывания [3Н]-NΜ8.
Соединение по изобретению тестировали в указанных выше анализах и получили следующие результаты:
Пример № т
У
В2 рЕС50 (внутренняя активность)
7,2 (0,8)
7,9 (0,8)
8,1 (1,0)
7,8 (0,9)
7.1 (0,9)
8,4 (0,9)
8.2 (0,8) 7,4(1,0)
8,3 (0,9)
М3 р!С50
8,5 У? ~9~ ТУ
У7
7?
- 296 018711
- 297 018711
- 298 018711
76 7,5 0,9 8,7
77 7,1 1 8,6
78 7,8 0,9 8
79 8,2 0,9 6,9
80 8,2 0,8 8,3
81 8,1 0,7 8,2
82 8,4 0,9 9,4
83 7,9 0,8 9,3
84 8,3 0,9 9,1
85 8,1 0,8 7,3
86 8,6 0,8 9,8
87 8,5 0,9 9,3
88 7,9 1 8,7
89 8,8 1 7,5
90 6,7 0,9 7,1
91 8,9 0,7 8,7
92 6,1 0,9 6,9
93 8,6 0,8 8,6
94 5,9 0,7 7,9
95 Νν* Νν* 8,8
96 Νν* Νν* 9,6
97 <5,5 1,5 8,2
98 5,7 0,4 8,9
99 8,1 0,8 8,8
100 8,3 0,9 8,8
101 6,8 1 9,5
102 6,7 0,9 9
103 6,6 1 9
104 7,1 0,9 8,5
105 7,8 0,8 9,9
106 7 0,8 6,7
- 299 018711
- 300 018711
Νν* = неактивный вплоть до максильной концентрация 3,2 мкМ теституемого соединения.
Следующую экспериментальную процедуру использовали для измерения бета-2 % эффекта при 1 мкМ для соединений из примеров 116-263.
Продукция адренергического в2-опосредованного сАМР
Получение клеток
Клетки Н292 выращивают в 225ст2 флаконы в инкубаторе при 37°С, 5% СО2 в среде КРМ1, содержащие 10% (об./об.) ЕВ8 (сыворотка плодов коровы) и 2 мМ Ь-глутамина.
Экспериментальный способ
Соединения получали путем первоначального первого разведения в ЭМ8О с получением 1 мМ исходной концентрации. Это затем разбавляли 1 к 10 от исходной концентрации (10 мкл исходного соединения +90 мкл ЭМ8О) с получением 0,1 мМ соединения.
Планшет для добавления соединений готовили путем дополнительного разведения 1 к 25 в буфере для анализа (НВ88 раствор, содержащий 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 и 5 мМ глюкозы), содержащем 4% диметилсульфоксида. Конечная концентрация соединения в анализе составляет 1 мкМ.
Прикрепившиеся клетки Н292 удаляют из флаконов для тканевых культур путем обработки раствором АссШаке™ для открепления клеток в течение 15 мин. Флаконы инкубируют в течение 15 мин во влажном инкубаторе при 37°С, 5% СО2. Открепившиеся клетки ресуспендируют в среде КРМ1 (содержащей 10% (об./об.) ЕВ8 и 2 мМ Е-глутамина) в концентрации 0,1 х 106 клеток на мл. 10000 клеток в 100 мкл добавляют в каждую лунку 96-луночного планшета для обработанной тканевой культуры и клетки инкубируют в течение ночи во влажном инкубаторе при 37°С, 5% СО2. Культуральную среду удаляют и клетки дважды промывают 100 мкл буфера для анализа и заменяют 50 мкл буфера для анализа (НВ88 раствор, содержащий 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,4 и 5 мМ глюкозы). Клетки оставляют в состоянии покоя при комнатной температуре в течение 20 мин, после чего добавляют 25 мкл ролипрама (1,2 мМ, изготовленный в буфере для анализа). Клетки инкубируют с ролипрамом в течение 10 мин, после чего добавляют 25 мкл тестируемые соединения и клетки инкубируют в течение 60 мин при комнатной температуре. Конечная концентрация ролипрама в анализе составляет 300 мкМ, и конечная концентрация носителя составляет 1% (об./об.) диметилсульфоксида. Реакцию останавливают путем удаления супернатантов, промывки один раз 100 мкл буфера для анализа и замены на 50 мкл буфера для лизиса. Клеточный монослой
- 301 018711 замораживают при -80°С в течение 30 мин (или в течение ночи).
А1рЬа8сгееп™ детекция сАМР
Концентрацию сАМР (циклический аденозин монофосфат) в клеточном лизате определяют с использованием А1рЕа8сгееп™ методологии. Планшет с замороженными клетками оттаивают в течение 20 мин на планшетном шейкере, затем 10 мкл клеточного лизата переносят в 96-луночный белый планшет. В каждую лунку добавляют 40 мкл смешанных гранул для А1рйа8сгееп™ детекции (содержащих равные объемы донорных гранул (предварительно инкубированных с биотинилированным с АМР в темноте в течение 30 мин) и акцепторных гранул, и планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 3 ч в темноте. Сигнал А1рйа8сгееп™ измеряют с использованием спектрофотометра Εηνΐδΐοη (Регкт-Е1тег 1пс.) с установками, рекомендованными изготовителем. Концентрацию сАМР, продуцируемого на лунку, вычисляли со ссылкой на стандартную кривую сАМР, определенную в одном и том же эксперименте и выраженную в виде процента от максимального ответа, полученного 1Е-07М формотеролом.
Следующую экспериментальную процедуру использовали для определения М3 % ингибирования при 1 мкМ соединений из примеров 116-263.
Анализ связывания мускариновых 3 рецепторов
Активность (% ингибирования специфического связывания) соединений в отношении М3-рецептора определяют по конкурентному связыванию [3Н]Ы-метилскополамина (КМ8) с мембранами клеток СНОК1 (яичник китайского хомячка), экспрессирующих мускариновый ацетилхолиновый М3-рецептор человека (М3-АС1), в формате анализа сцинтилляционной близости (8РА).
8РА гранулы предварительно покрывают мембранами и затем инкубируют в концентрации 2 мг гранул на лунку с 1 мкМ соединения по изобретению, [3Н]КМ8 при 0,1 нМ, четверти Кб (экспериментально определенная константа диссоциации) и буфера для анализа (20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, содержащий 5 мМ МдСЬ). Анализ осуществляют в конечном объеме 200 мкл, в присутствии 1% (об./об.) диметилсульфоксида (ОМ8О). Суммарное связывание [3Н]КМ8 определяют в отсутствие конкурирующего соединения, а неспецифическое связывание [3Н]КМ8 определяют в присутствии 1 мкМ атропина. Планшеты инкубируют в течение 16 ч при комнатной температуре и затем считывают на Ша11ас Μ^с^οЬеΐа , используя нормализованный 3Н протокол. Определяют активность соединения при 1 мкМ, определенную как % ингибирования специфического . связывания [3Н]-№М8._______________
Пример № Мз (% ингибирования при 1 мкМ) Вг (% эффекта при 1 мкМ)
116 3 111
117 22 101
118 95 101
119 60 100
- 302 018711
- 303 018711
153 67 98
154 28 102
155 4 101
156 3 106
157 13 102
158 72 95
159 3 90
160 5 91
161 42 87
162 8 91
163 25 95
164 35 99
165 11 89
166 69 95
167 8 100
168 29 95
169 -2 92
170 42 102
171 И 86
172 19 98
173 99 93
174 41 89
175 3 94
176 16 87
177 1 78
178 89 94
179 66 95
180 51 92
181 10 86
182 16 88
183 97 91
184 96 89
185 95 81
- 304 018711
186 95 86
187 84 92
188 96 93
189 96 93
190 99 77
191 94 82
192 96 88
193 99 91
194 85 92
195 88 86
196 95 89
197 97 78
198 99 82
199 91 91
200 70 92
201 98 105
202 99 98
203 94 99
204 97 101
205 91 85
206 95 95
207 94 101
208 88 98
209 99 84
210 95 92
211 68 91
212 88 93
213 99 87
214 91 82
215 94 89
216 90 88
217 100 103
218 100 95
- 305 018711
- 306 018711
Описание графических материалов
Фиг. 1 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для ди(18)-(+)-10камфорсульфоновокислой соли, модификация А - пример 47В.
Фиг. 2 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для фумаратной соли, модификация А пример 47С.
Фиг. 3 - картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для фумаратной соли, модификация В пример 47Ό.

Claims (10)

1. Соединение, выбранное из дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дигидрохлорида (Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенетиламино)этил)бензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (Я)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2-ил)этиламино)этил)бензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этил)фенетиламино)этил)бензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацета (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(3-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)пропокси)бензиламино)этил)бензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)-2Н-бензо[Ъ][1,4]оксазин-3(4Н)-она и его изомеров;
дитрифторацетата (Я)-5-(2-(3-((4-(5-этилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-2-ил)этиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
трифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(4-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (Я)-7-(2-(2,5-диметил-4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (Я)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-(2-(4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этил)бензиламино)этил)бензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-((5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2-ил)метиламино)этил)бензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2-(3 -((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-
4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-( 1 -гидрокси-2-(3 -((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-
4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенетиламино)этил)бензо [д]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-( 1 -гидрокси-2-(3 -((4-(2-(трифторметил)тиазол-4-карбонил)-1 окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-(трифторметил)тиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[д]тиазол-2(3Н)-она;
- 307 018711 дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3 -ил)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(4-фтор-3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-метил-5-(9-(3-(2-(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензо[б]тиазол-7 -ил)этиламино)этил)бензил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-карбонил)тиофен-2-карбоксилата;
дитрифторацетата (К)-метил-5-(9-(3-(2-(2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)этил)бензил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-4-карбонил)тиофен-2-карбоксилата;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3,4-дифтор-5-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((8-(5-метилтиофен-2-карбонил)-5-окса-2,8диазаспиро[3.5]нонан-2-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2,6-дифтор-3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(2,6-дифтор-3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3 -ил)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(3-((2,2-дифтор-4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(3-((4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенокси)этиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата 7-((1К)-2-(2-фтор-2-(3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)этиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(4-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-фенилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2-(5-((4-(2-трет-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3 -ил)этиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(3-((2,2-дифтор-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2,6-дифтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(2,6-дифтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
ди(18)-(+)-10-камфорсульфоновокислой соли (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
фумарата (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она, модификации А;
монофумарата (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она, модификации В;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(2-метилбензо[б]тиазол-5-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3 -ил)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3-((4-(2-трет-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5 -фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(2-(5-((2,2-дифтор-4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3 -ил)этиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3-хлор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспи- 308 018711 ро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она; дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4-изоироиилтиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она; дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-изоироиилтиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она; дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-изоироиилтиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она; дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-ироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она; дитрифторацетата (В)-7-(2-(3 -((4-(2-циклоироиилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)-5 -фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3 -((4-(2-циклобутилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)-5 -фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-((4-(2-циклоиентилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5 -фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(4-хлор-3-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-((5-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)нафталин-1-ил)метиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-метилтиофен-2-илсульфонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(3-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенокси)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(3-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенилтио)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2-(3 -((4-(4-изоироиилтиазол-2-карбонил)-1 -окса-
4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7 -(2-(3 -((4-(бензо [Ь]тиофен-5 -карбонил)-1 -окса-4,9-диазасииро [5.5]ундекан9-ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изоироиил-5-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(5-изоироиилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-(иентан-3-ил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изобутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(5-изоироиилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(4-изоироиилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-хлор-5-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(4-изоироиилтиазол-2-карбонил)-1-окса-
4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (В)-5-(2-(2,3-дифтор-4-(2-(4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(3-((4-(2-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7 -(2-(3 -((4-(бензо [Ь]тиофен-2-карбонил)-1 -окса-4,9-диазасииро [5.5]ундекан9-ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-7-(2-(2-хлор-3-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-5-(2-(2-хлор-3-((4-(2-изоироиилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (В)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2-(3 -((4-(5-изоироиилтиофен-3 -карбонил)-1 -окса-
4,9-диазасииро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (В)-8-гидрокси-5-( 1 -гидрокси-2-(3 -((4-(5-изоироиилтиофен-3 -карбонил)-1 -окса- 309 018711
4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-изобутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2-фтор-3-((4-(6-изопропилпиколиноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3 -((4-(5-этилтиофен-3 -карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(3 -((4-(2-пропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)пропиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(3-((10-(2-метилтиазол-4-карбонил)-7-окса-3,10диазаспиро[5.6]додекан-3-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3 -((4-(5-этилтиофен-3 -карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(2-(2-фтор-3-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропиламино)-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3 -((4-(5-этилтиофен-3 -карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-(3-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)пропокси)бензиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)бензиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(2,5-диметил-4-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-((5-(2-(4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этил)тиофен-2-ил)метиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(5-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)-2-фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3 -((4-(5-этилтиофен-3 -карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9ил)метил)-4-фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7 -(1 -гидрокси-2-(2-(6-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)гексилтио)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(7-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)-2,2-диметилгептиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)-2,2-диметилнониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(5-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(5-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-7-(2-(4-(2-(4-(бензо[б]тиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-7-(2-(9-(4-(бензо[б]тиазол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7 -(1 -гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(5-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-фенилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-фенилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспи
- 310 018711 ро[5.5]уидекаи-9-ил)иоииламиио)этил)беизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-изопропилтиазол-5-карбонил)-1-окса-
4,9-диазаспиро [5.5]уидекаи-9-ил)этокси)беизиламиио)этил)беизо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]уидекаи-9-ил)иоииламиио)этил)беизо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(Κ)-7-(2-(3-((4-(3-(1Н-беизо[ά]имидазол-2-ил)пропаиоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9ил)метил)-5-фторфеиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(Κ)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(2-метоксифеиил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиетиламиио)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(Κ)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-метилтиофеи-2-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиетиламиио)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(Κ)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(хииолии-2-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(Κ)-7-(2-(3-((4-(1Н-иидол-2-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)-5-фторфеиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(Κ)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метилбеизоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(Κ)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(3-метилбеизоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(Κ)-7-(2-(3-((4-(2-(бифеиил-4-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)-5-фторфеиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(Κ)-7-(2-(3-((4-(5-хлортиофеи-2-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)-5-фторфеиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(К)-7-(2-(3 -фтор-5 -((4-(3 -метилтиофеи-2-карбоиил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5 ^ундекан^-ил^етил)феиетиламиио)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(Κ)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(тиофеи-3-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиетиламиио)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3 -фтор-5 -((4-(3 -метилфураи-2-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5 ^ундекан^-ил^етил)феиетиламиио)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(Κ)-7-(2-(3-((4-(3-(1Н-иидол-3-ил)пропаиоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)-5фторфеиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(К)-7-(2-(3 -фтор-5 -((4-( 1 -феиилциклопеитаикарбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)феиетиламиио)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(Κ)-7-(2-(3-((4-(3,3-диметилбутаиоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)-5-фторфеиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(Κ)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метилфураи-3-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиетиламиио)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(Κ)-7-(2-(3-((4-(беизо[ά]тиазол-6-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)-5фторфеиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(Κ)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-метилимидазо[1,2-а]пиридии-2-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(3-метил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекаи-9-ил)метил)феиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(Κ)-7-(2-(3-((4-(2-(3-этил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-беизо[ά]имидазол-1-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)-5-фторфеиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)она;
(Κ)-7-(2-(3-((4-(2,5-диметоксибеизоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)-5-фторфеиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(Κ)-7-(2-(3-((4-(1Н-иидол-3-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)-5-фторфеиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(Κ)-7-(2-(3-((4-(1Н-иидол-5-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)-5-фторфеиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(Κ)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(1-метил-1Н-иидол-2-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(Κ)-7-(2-(3-((4-(1Н-иидол-6-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)-5-фторфеиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(Κ)-7-(2-(3-((4-(1Н-иидол-7-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)-5-фторфеиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(Κ)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(1-изопропил-1Н-беизо[ά][1,2,3]триазол-5-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи-9-ил)метил)феиетиламиио)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибеизо[ά]тиазол-2(3Н)-оиа;
(Κ)-7-(2-(3-((4-(2,6-диметилимидазо[1,2-а]пиридии-3-карбоиил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]уидекаи9-ил)метил)-5 -фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
- 311 018711 (К)-7-(2-(3-((4-(2-(бензо[б]изоксазол-3-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(бифенилкарбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(4-(1Н-пиразол-3-ил)бензоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(2,3-дигидробензофуран-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(2,5-диметилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(5-этокси-2-гидроксибензоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(3-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(4-(1Н-имидазол-1-ил)бензоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-метил-1Н-индол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
7-((К)-2-(3-фтор-5-((4-((8)-тетрагидрофуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(4-(оксазол-5-ил)бензоил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(1-фенил-1Н-пиразол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
7-((1К)-2-(3-фтор-5-((4-(3-(3-метил-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)пропаноил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)она;
(К)-7-(2-(3-((4-(1,2-диметил-1Н-бензо[б]имидазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(3-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)пропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5 -фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(1Н-индол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5 -фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(2-(7-хлор-1Н-индол-1-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(бифенилкарбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-метил-2-фенил-2Н-1,2,3-триазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-((4-(бифенилкарбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5-фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(хинолин-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3 -((4-(бензофуран-5-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)-5 -фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-фенэтоксиацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фене- 312 018711 тиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-фенил-1Н-имидазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-метил-2-фенилпропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3 -фтор-5 -((4-(2-(2-(трифторметил)-1Н-бензо [б]имидазол-1 -ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(хинолин-7-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(5-изопропилизоксазол-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-((4-(4,5-диметилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-фтор-5-((4-(2-(4-гидроксифенокси)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(3-((4-(5-хлорбензофуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-5фторфенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(4-(тиофен-2-ил)бутаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-(тиофен-2-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-фенилацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(3-фенилпропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(4-фенилбутаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-метил-2-фенилпропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(9-(4-(5-хлортиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(3-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-(тиофен-3-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(3-метилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(9-(4-(бензо[Ъ]тиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(9-(4-(4,5-диметилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(6-метилпиколиноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(5-метилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-феноксиацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(9-(4-(2,5-диметилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(9-(4-(2,5-диметилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-7-(2-(9-(4-(2-(бензилокси)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(9-(4-(2-(3 -метил-1Н-пиразол-1 -ил)ацетил)-1 -окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(В)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ун- 313 018711 декан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(3-феноксипропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(3-(тиофен-2-ил)пропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(9-(4-(бензофуран-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(9-(4-(2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(9-(4-(2-хлортиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(4-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(5-изопропилизоксазол-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-метилбензо[б]тиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(9-(4-(2-трет-бутилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-(трифторметил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(9-(4-(2-циклопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-пропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(9-(4-(2-циклобутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(9-(4-(2-циклопентилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(9-(4-(4,5-диметилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)нониламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-бензоил-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(4-(тиофен-2-ил)бутаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(1-метил-1Н-пиррол-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-(тиофен-2-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-фенилацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(3-фенилпропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(4-фенилбутаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метил-2-фенилпропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(5-хлортиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(3-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-(тиофен-3-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(3-метилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(бензо[Ь]тиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(4,5-диметилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)эток- 314 018711 си)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(6-метилпиколиноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(5-метилфуран-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-феноксиацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-(5-метил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(2,5-диметилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(2,5-диметилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(2-(бензилокси)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она; (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(3-феноксипропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(3-(тиофен-2-ил)пропаноил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она; (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-(3-метилизоксазол-5-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(бензофуран-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-(2-метилтиазол-4-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она; (К)-7-(2-(4-(2-(4-(2-(2,4-диметилтиазол-5-ил)ацетил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(2-хлортиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(4-метилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она; (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(5-изопропилизоксазол-3-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-метилбензо[б]тиазол-5-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(2-трет-бутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-(трифторметил)тиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(2-циклопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1 -гидроксиэтил)-4-гидроксибензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(4-(2-(4-(2-пропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она; (К)-7-(2-(4-(2-(4-(2-циклобутилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(2-циклопентилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(4-(2-(4-(4,5-диметилтиофен-2-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)бензиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(5-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-3 -ил)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2-(3 -((4-(2-(пентан-3 -ил)тиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
(К)-7-(2-(3 -((4-(бензофуран-5-карбонил)-1 -окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она дитрифторуксусной кислоты;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-( 1 -гидрокси-2-(3 -((4-(5-пропилтиофен-3 -карбонил)-1 -окса-4,9- 315 018711 диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1 -гидрокси-2-(3 -((4-(5-изопропилтиофен-2-карбонил)-1 -окса-
4.9- диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(2,3-дифтор-4-(2-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)этокси)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4.9- диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)-2-(трифторметил)фенетиламино)этил)бензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-7-(2-(3-((2,2-диметил-4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она;
дитрифторацетата (К)-5-(2-(3-((4-(5-этилтиофен-3-карбонил)-2,2-диметил-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1 -гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-
4.9- диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)-2-(трифторметил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5-(1-гидрокси-2-(3-((4-(2-(пентан-3-ил)тиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-8-гидрокси-5 -(1 -гидрокси-2-( 1 -(3 -((4-(5-изопропилтиофен-3 -карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)-2-метилпропан-2-иламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата 8-гидрокси-5-((К)-1-гидрокси-2-((К)-1-(3-((4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)фенил)пропан-2-иламино)этил)хинолин-2(1Н)-она;
дитрифторацетата (К)-№циклогексил-№(2-(2-гидрокси-2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3дигидробензо[б]тиазол-7-ил)этиламино)этил)-3 -(3-((4-(2-метилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил) фенэтокси)пропанамида;
дитрифторацетата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(2-(4-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)метил)тиофен-2-ил)этиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)-3,3-диметилнониламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(10-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)декан-2-иламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7 -(1 -гидрокси-2-(4-(3 -(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1 -окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)пропилтио)бутиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата 4-гидрокси-7-((1К)-1-гидрокси-2-(4-(3-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)пропилсульфинил)бутиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата 4-гидрокси-7-((1К)-1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)-2-метилнониламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(7-(4-(5-изопропилтиофен-3-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)гептиламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она;
формиата (К)-4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-(9-(4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9диазаспиро [5.5]ундекан-9-ил)-4,4-диметилнониламино)этил)бензо [б]тиазол-2(3Н)-она, и его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, представляющее собой 7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол2(3Н)-он или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Соединение по п.1, представляющее собой дитрифторацетат (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она.
4. Соединение по п.1, представляющее собой ди(18)-(+)-10-камфорсульфоновокислую соль (К)-7(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4-карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она.
5. Соединение по п.1, представляющее собой фумарат (К)-7-(2-(2-фтор-5-((4-(2-изопропилтиазол-4карбонил)-1-окса-4,9-диазаспиро[5.5]ундекан-9-ил)метил)фенетиламино)-1-гидроксиэтил)-4-гидроксибензо[б]тиазол-2(3Н)-она.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или фармацевтически приемлемую соль, как они определены в п.1, вместе с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, включающий смешивание соединения, как оно определено в п.1, с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
8. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, как они определены в п.1, для лечения воспалительного заболевания или расстройства.
9. Применение соединения, как оно определено в п.1, в изготовлении лекарственного средства для лечения респираторного заболевания или расстройства.
10. Способ лечения или уменьшения риска воспалительного заболевания или состояния, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения
- 316 018711 или его фармацевтически приемлемой соли по п.1.
EA201001256A 2008-02-06 2009-02-04 Производные диазаспиро[5.5]ундекана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-адренорецепторов для применения в лечении легочных расстройств EA018711B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0802192A GB0802192D0 (en) 2008-02-06 2008-02-06 Compounds
GB0822437A GB0822437D0 (en) 2008-12-09 2008-12-09 Compounds
PCT/GB2009/000298 WO2009098448A1 (en) 2008-02-06 2009-02-04 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201001256A1 EA201001256A1 (ru) 2011-02-28
EA018711B1 true EA018711B1 (ru) 2013-10-30

Family

ID=40474981

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201001256A EA018711B1 (ru) 2008-02-06 2009-02-04 Производные диазаспиро[5.5]ундекана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-адренорецепторов для применения в лечении легочных расстройств

Country Status (39)

Country Link
US (2) US8148373B2 (ru)
EP (1) EP2242759B1 (ru)
JP (1) JP4934223B2 (ru)
KR (1) KR101273200B1 (ru)
CN (1) CN102083839B (ru)
AR (1) AR070571A1 (ru)
AU (1) AU2009211251B2 (ru)
BR (1) BRPI0908353B8 (ru)
CA (1) CA2713322C (ru)
CL (1) CL2009000271A1 (ru)
CO (1) CO6290662A2 (ru)
CR (1) CR11623A (ru)
CU (1) CU23911B1 (ru)
CY (1) CY1113734T1 (ru)
DK (1) DK2242759T3 (ru)
DO (1) DOP2010000246A (ru)
EA (1) EA018711B1 (ru)
EC (1) ECSP10010390A (ru)
ES (1) ES2394547T3 (ru)
HK (1) HK1149258A1 (ru)
HN (1) HN2010001563A (ru)
HR (1) HRP20120968T1 (ru)
IL (1) IL207038A (ru)
ME (1) ME01532B (ru)
MX (1) MX2010008577A (ru)
MY (1) MY149731A (ru)
NI (1) NI201000138A (ru)
NZ (1) NZ586872A (ru)
PE (1) PE20091572A1 (ru)
PL (1) PL2242759T3 (ru)
PT (1) PT2242759E (ru)
RS (1) RS52557B (ru)
SA (1) SA109300094B1 (ru)
SI (1) SI2242759T1 (ru)
SV (1) SV2010003642A (ru)
TW (1) TWI453209B (ru)
UA (1) UA100400C2 (ru)
UY (1) UY31639A1 (ru)
WO (1) WO2009098448A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2720406C2 (ru) * 2014-06-02 2020-04-29 Эстеве Фармасьютикалз, С.А. Алкильные производные 1-окса-4,9-диазаспироундекановых соединений, обладающих мультимодальной активностью, направленной против боли

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11008359B2 (en) 2002-08-23 2021-05-18 Illumina Cambridge Limited Labelled nucleotides
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
RS52557B (en) 2008-02-06 2013-04-30 Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited UNITS
MX2010012189A (es) 2008-05-13 2011-03-02 Astrazeneca Ab Derivados de quinuclidina como antagonistas del receptor m3 muscarinico.
WO2010067102A1 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
TW201036957A (en) 2009-02-20 2010-10-16 Astrazeneca Ab Novel salt 628
CN102459231B (zh) 2009-04-30 2015-04-22 帝人制药株式会社 季铵盐化合物
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
GB0913345D0 (en) * 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
US8680098B2 (en) 2010-03-05 2014-03-25 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted aza-bicyclic imidazole derivatives useful as TRPM8 receptor modulators
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
GB201016912D0 (en) 2010-10-07 2010-11-24 Astrazeneca Ab Novel combination
GB201107985D0 (en) * 2011-05-13 2011-06-29 Astrazeneca Ab Process
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2592077A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
SI2820008T1 (sl) 2012-03-02 2017-06-30 Genentech, Inc. Amido-spirociklični amidni in sulfonamidni derivati
JP6041643B2 (ja) * 2012-11-30 2016-12-14 関東電化工業株式会社 ３，３，３−トリフルオロプロピオニル化合物の製造方法
MA38260B1 (fr) 2012-12-18 2018-04-30 Almirall Sa Nouveaux dérivés de cyclohexyl et quinuclidinyl carbamate ayant une activité d'agoniste adrénergique beta2 et une activité d'antagoniste muscarinique m3
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TW201615643A (zh) 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性之１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之烷基與芳基衍生物
TW201615642A (zh) * 2014-06-02 2016-05-01 伊史帝夫博士實驗室股份有限公司 具有多重模式抗疼痛活性的１－氧雜－４，９－二氮雜螺十一烷化合物之醯胺衍生物
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
TW201731853A (zh) 2015-10-23 2017-09-16 艾斯提夫博士實驗股份有限公司 具有抗疼痛活性之氧雜－二氮雜螺環化合物
PL3377500T3 (pl) 2015-11-16 2023-01-23 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Związki oksadiazaspiro do leczenia nadużywania i uzależnienia od narkotyków/leków
WO2018059537A1 (zh) * 2016-09-30 2018-04-05 四川海思科制药有限公司 一种二氮杂螺[5.5]十一碳烷衍生物及其用途
WO2018108089A1 (zh) 2016-12-14 2018-06-21 北京硕佰医药科技有限责任公司 一类具有季铵盐结构的双功能化合物
CN108264456A (zh) * 2016-12-30 2018-07-10 湖北尚赛光电材料有限公司 2,8-二溴屈的合成方法及其合成中间体
DK3697795T3 (da) 2017-10-17 2024-02-26 Acondicionamiento Tarrasense Salts of (r)-9-(2,5-difluorophenethyl)-4-ethyl-2-methyl-1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-one
CN111349003B (zh) * 2018-12-20 2023-10-03 四川科瑞德制药股份有限公司 一种丙戊酸钠的制备方法
WO2021201036A1 (ja) 2020-03-31 2021-10-07 田辺三菱製薬株式会社 ヒドロキシピロリジン誘導体およびその医薬用途
WO2023213922A1 (en) * 2022-05-04 2023-11-09 Symrise Ag PRECURSORS FOR THE CONTROLLED RELEASE OF α,β-UNSATURATED ALDEHYDES OR KETONES AND OTHER HIGH IMPACT FRAGRANCE SUBSTANCES

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007102771A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Astrazeneca Ab Phenethanolamine derivatives as beta2 adrenoreceptor agonists

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2707186A (en) * 1954-05-06 1955-04-26 Hoffmann La Roche Imidazolone derivatives
GB9604578D0 (en) 1996-03-04 1996-05-01 Sericol Ltd Photocurable compositions
SE9602263D0 (sv) 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
WO2001012896A1 (en) 1999-08-13 2001-02-22 Gore Enterprise Holdings, Inc. Fibrous polymeric material and its composites
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
JP2003535078A (ja) 2000-05-31 2003-11-25 アストラゼネカ アクチボラグ 血管損傷活性のあるインドール誘導体
EE200300015A (et) 2000-07-07 2004-10-15 Angiogene Pharmaceuticals Limited Kolhinooli derivaadid kui angiogeneesi inhibiitorid
NZ522861A (en) 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as vascular damaging agents
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
US7317102B2 (en) * 2003-04-01 2008-01-08 Theravance, Inc. Diarylmethyl and related compounds
JP4616264B2 (ja) * 2003-05-28 2011-01-19 セラヴァンス， インコーポレーテッド ムスカリン性レセプターアンタゴニストとしてのアザビシクロアルカン化合物
SI1751131T1 (sl) 2004-03-10 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv MTP inhibirajoči aril piperidini ali piperazini substituirani s 5-členskimi heterocikli
CN1934104A (zh) * 2004-03-23 2007-03-21 辉瑞大药厂 用于治疗疾病的化合物
JP2008510015A (ja) * 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
JP5317257B2 (ja) 2005-02-21 2013-10-16 塩野義製薬株式会社 Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
TW200738659A (en) 2005-08-29 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200734342A (en) 2005-12-15 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds for the treatment of cardiac arrhythmias
US7858635B2 (en) * 2005-12-22 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spiro compounds as modulators of muscarinic receptors
TW200811105A (en) * 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
GB0613154D0 (en) * 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
KR20090094149A (ko) 2006-12-20 2009-09-03 아스트라제네카 아베 아민 유도체 및 베타-2-아드레날린 수용체 매개된 질환에서의 그의 용도
WO2008096129A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Nitrogen containing hetrocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta- 2 receptors
GB0702413D0 (en) 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd New chemical compounds
RS52557B (en) 2008-02-06 2013-04-30 Pulmagen Therapeutics (Synergy) Limited UNITS
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007102771A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Astrazeneca Ab Phenethanolamine derivatives as beta2 adrenoreceptor agonists

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2720406C2 (ru) * 2014-06-02 2020-04-29 Эстеве Фармасьютикалз, С.А. Алкильные производные 1-окса-4,9-диазаспироундекановых соединений, обладающих мультимодальной активностью, направленной против боли

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20120968T1 (hr) 2013-01-31
IL207038A0 (en) 2010-12-30
MX2010008577A (es) 2010-11-25
EP2242759A1 (en) 2010-10-27
JP4934223B2 (ja) 2012-05-16
NI201000138A (es) 2012-09-10
BRPI0908353A2 (pt) 2015-07-28
CA2713322C (en) 2017-01-17
US8629271B2 (en) 2014-01-14
ME01532B (me) 2014-04-20
CO6290662A2 (es) 2011-06-20
KR101273200B1 (ko) 2013-06-17
EP2242759B1 (en) 2012-09-12
RS52557B (en) 2013-04-30
HN2010001563A (es) 2013-07-22
CN102083839B (zh) 2014-03-26
CA2713322A1 (en) 2009-08-13
MY149731A (en) 2013-10-14
UA100400C2 (ru) 2012-12-25
DOP2010000246A (es) 2010-11-15
CL2009000271A1 (es) 2010-06-18
PL2242759T3 (pl) 2013-06-28
UY31639A1 (es) 2009-09-30
CN102083839A (zh) 2011-06-01
HK1149258A1 (en) 2011-09-30
SV2010003642A (es) 2011-02-07
ES2394547T3 (es) 2013-02-01
CY1113734T1 (el) 2016-06-22
PT2242759E (pt) 2012-12-17
WO2009098448A8 (en) 2010-08-26
WO2009098448A1 (en) 2009-08-13
SA109300094B1 (ar) 2012-09-12
TW200938549A (en) 2009-09-16
EA201001256A1 (ru) 2011-02-28
AU2009211251B2 (en) 2012-02-02
CR11623A (es) 2011-02-04
KR20100121637A (ko) 2010-11-18
US20090298807A1 (en) 2009-12-03
PE20091572A1 (es) 2009-11-04
AU2009211251A1 (en) 2009-08-13
AR070571A1 (es) 2010-04-21
TWI453209B (zh) 2014-09-21
CU23911B1 (es) 2013-07-31
DK2242759T3 (da) 2012-12-17
BRPI0908353B1 (pt) 2019-11-05
IL207038A (en) 2015-10-29
US20120322788A1 (en) 2012-12-20
CU20100159A7 (es) 2011-10-31
ECSP10010390A (es) 2010-11-30
SI2242759T1 (sl) 2013-01-31
NZ586872A (en) 2012-03-30
JP2011512331A (ja) 2011-04-21
BRPI0908353B8 (pt) 2021-05-25
US8148373B2 (en) 2012-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018711B1 (ru) Производные диазаспиро[5.5]ундекана в качестве антагонистов мускариновых рецепторов и агонистов бета-адренорецепторов для применения в лечении легочных расстройств
EP3237411B1 (en) Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
JP5612092B2 (ja) スピロ環状アミド誘導体
BRPI0709589A2 (pt) novos compostos
EA023039B1 (ru) Бензазепиновое соединение, фармацевтическая композиция, включающая его, и его применение
US20230265057A1 (en) Inhibitors of parg