EA004374B1 - Производные 2"-деоксигигромицина - Google Patents
Производные 2"-деоксигигромицина Download PDFInfo
- Publication number
- EA004374B1 EA004374B1 EA200001028A EA200001028A EA004374B1 EA 004374 B1 EA004374 B1 EA 004374B1 EA 200001028 A EA200001028 A EA 200001028A EA 200001028 A EA200001028 A EA 200001028A EA 004374 B1 EA004374 B1 EA 004374B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- methyl
- deoxy
- amino
- methylene
- oxy
- Prior art date
Links
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims abstract description 270
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 226
- -1 2, 6-dideoxy-beta-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 204
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 163
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 134
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims abstract description 13
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims abstract description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 13
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical group [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims abstract description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 8
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 claims 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 9
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 241000271566 Aves Species 0.000 abstract description 7
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 abstract 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 34
- YQYJSBFKSSDGFO-FWAVGLHBSA-N hygromycin A Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](C(=O)C)O[C@@H]1Oc1ccc(\C=C(/C)C(=O)N[C@@H]2[C@@H]([C@H]3OCO[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]2O)O)cc1O YQYJSBFKSSDGFO-FWAVGLHBSA-N 0.000 description 28
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 12
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 12
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 10
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 10
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000021688 Protozoal infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;phosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ARRNBPCNZJXHRJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- UZWOADNMVRRYDE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1F UZWOADNMVRRYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSLXZYDPOMAXTM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=C2OC=CC2=C1 XSLXZYDPOMAXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 2
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- 241000158526 Nasalis Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QNNKCRYTUGINFA-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-3-(2-methyl-1h-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound CC1=NC(C[C@H](N)C(O)=O)=CN1 QNNKCRYTUGINFA-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N (2s)-2-aminobutanediamide;phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1.NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O CRYXXTXWUCPIMU-WNQIDUERSA-N 0.000 description 1
- OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=CC(CO)=C1 OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJCSNHQKXUSMMY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 AJCSNHQKXUSMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical class CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAKAIBZKYHXJS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound ClCC1=NC=CS1 ZHAKAIBZKYHXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJRPYRKMJVWZDT-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-phenyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(CCl)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 AJRPYRKMJVWZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 2-Benzofurancarboxaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)=CC2=C1 ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUTGLFSBJLERMV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound N1=CC(C=O)=CN=C1C1=CC=CC=C1 AUTGLFSBJLERMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBSLOKZINKEUCR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 BBSLOKZINKEUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXYYTSWBYTDPD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C(O)=O)C=C1Cl UHXYYTSWBYTDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCIWHVKGVVQHIY-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 QCIWHVKGVVQHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- DJWIXPPOXVIXSZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound S1C(C=O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 DJWIXPPOXVIXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100173447 Caenorhabditis elegans ger-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100406385 Caenorhabditis elegans ola-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- 206010011844 Dacryocystitis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101001043754 Homo sapiens Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 208000022535 Infectious Skin disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021854 Inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase subunit beta Human genes 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010065838 Middle ear inflammation Diseases 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical class CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008338 Nigella arvensis Species 0.000 description 1
- 235000007413 Nigella arvensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016698 Nigella sativa Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010036422 Postpartum sepsis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020264 Puerperal Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- WMOUKOAUAFESMR-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]methanol Chemical compound NCC1=CC=C(CO)C=C1 WMOUKOAUAFESMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004195 dipotassium inosinate Substances 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JSEMUSFPVZYRSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JSEMUSFPVZYRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPRJGKLMUDRHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UMPRJGKLMUDRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBLWXQXFSIWABA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-piperidin-1-ylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1CCCCC1 FBLWXQXFSIWABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N homoserine Chemical compound OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012499 inoculation medium Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- OHOFYATUIXXYKT-UHFFFAOYSA-N n-[2,6-dichloro-4-(hydroxymethyl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(Cl)C=C(CO)C=C1Cl OHOFYATUIXXYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRPKGUUYTHFUPN-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)NO)C(C)=C1 RRPKGUUYTHFUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N o-phenyl chloromethanethioate Chemical compound ClC(=S)OC1=CC=CC=C1 KOSYAAIZOGNATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям формулы (1)и их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и сольватам, где Rи Rтакие, как определено здесь. Соединения формулы (1) являются антибактериальными и антипротозойными агентами, которые можно использовать для лечения различных бактериальных и протозойных инфекционных заболеваний и нарушений, связанных с такими инфекционным заболеваниям. Это изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим соединения формулы (1), и способам лечения бактериальных и протозойных инфекционных заболеваний введением соединений формулы (1).
Description
Данное изобретение относится к новым производным 2-дезоксигигромицина А, которые могут быть полезны в качестве антибактериальных и антипротозойных агентов для млекопитающих, в том числе людей, а также рыб и птиц. Эго изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим эти новые соединения, и способам лечения бактериальных и протозойных инфекционных болезней млекопитающих, рыб и птиц путем введения этих новых соединений млекопитающим, рыбам и птицам, для которых требуется такое лечение.
Соединения данного изобретения можно получить из гигромицина А. Гигромицин А является полученным ферментацией природным продуктом, впервые выделенным из 81гср1отуСС5 Будто5сор1си5 в 1953. В качестве антибиотика гигромицин А обладает активностью против патогенов человека и, как сообщается, обладает ίη νίΐτο сильной активностью против 8егри1та (Тгеропета) 11уос1ус1сп1спас. который вызывает дизентерию у свиней. Несколько ссылок относится к полусинтетическим модификациям гигромицина А, включая: превращение 5-кетона гигромицина А в 2,4-динитрофенилгидразон приводится в К. Го по с1 а1., 1. АпйЫойс5 1957, 10, 21, и Я.Ь. Мапп апс1 ϋ.Ο. \Уоо1Г. 1. Атег. Сйст. 8ос. 1957, 79, 120, причем эта публикация, К. Ι5Ο по с1 а1., 1Ь1с1.. относится также к тиосемикарбазону у 5; восстановление 5кетона гигромицина А в 5-спирт приводится в Я.Ь. Мапп апс1 Э.О. \Уоо1Г. 1Ыс1. а также в 8.1. Нескег с1 а1., Вюогд. Мей. Сйст. Ьей., 1992, 2, 533 и 8.1. Нескег с1 а1., Вюогд. Мей. Сйет. Ьей., 1933, 3, 295; аналоги фуранозы приводятся в В.Н. 1аупс5 с1 а1., Вюогд. Мей. Сйет. Ьей., 1993, 3, 1531, и В.Н. 1аупс5 с1 а1., 1. ΑηΙίόίοΙ. 1992, 45, 1705; аналоги с ароматическим кольцом приведены в 8.1. Нескег с1 а1., Вюогд. Мей. Сйет. Ьей., 1993, 3, 289, и С.В.Соорег с1 а1., Вюогд. Мей. Сйст. Ьей., 1997, 7, 1747; енамидные аналоги приведены в 8.1. Нескег с1 а1., Вюогд. Мей. Сйст. Ьей., 1992, 2, 533; аналоги аминоциклических спиртов приведены в 8.1. Нескег с1 а1., Вюогд. Мей. Сйст. Ьей., 1992, 2, 1015, и 8.1. Нескй с1 а1. , Вюогд. Мей. Сйет. Ьей., 1992, 2, 1043. Производные гигромицина данного изобретения обладают активностью как против грамположительных, так и против грамотрицательных бактерий и простейших.
Предварительная заявка на патент Соединенных Штатов № 60/084058, выданная 4 мая 1998 и озаглавленная «Нудготуст А Осп\а1пс5» (номер дела поверенного РС 10057), с названными авторами изобретения К.Е. ВпдЫу. Я.6. Ьтйе II, М.Я. Ιείκοη, Е.Ь. МсСогппск апй 8.8. Спйап. также относится к аналогам гигромицина А и включается здесь в качестве ссылки во всей ее полноте.
Краткое изложение сущности изобретения
Данное изобретение относится к соединениям формулы
и их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и сольватам, в которой
Я1 представляет собой Н и К2 представляет собой -Ш'Я1. -Ш'С(О)Я'. -ОС(О)Ж3Я' или -ОК3;
либо Я1 и Я2 взяты вместе с образованием =0, =Ν-ΟΡ3. =СЯ4Я3, =СЯ4С(О)Я3, =СЯ4С(О) ОЯ3 или =СЯ4С (О) Ш'Я1:
каждый Я3 независимо выбирают из Н, С] Сю-алкила, С2-Сю-алкенила, -(СН2)1(С3-Сюциклоалкила), -(СН2)1(С6-Сю-арил), и -(0Ή;),(410-членный гетероциклил (гетероциклической группы)), где 1 равно целому числу, от 0 до 5, причем указанная алкильная группа, необязательно, содержит 1 или 2 гетеро фрагмента, выбранных из О, -8(Ο)μ где) равно целому числу, от 0 до 2, и -БДЯ7)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и атом 8 не соединяются непосредственно друг с другом, причем указанные циклоалкильные, арильные и гетероциклические группы Я3 необязательно конденсированы с кольцом бензола, СА-Сх-насыщснной циклической группой или 4-10-членной гетероциклической группой; фрагменты -(СН2)Г выше указанных групп Я3, необязательно, включают в себя углерод-углеродную двойную или тройную связь, где 1 равно целому числу, от 2 до 5; и выше указанные группы Я3, за исключением Н, но включая любые, необязательно, конденсированные кольца, указанные выше, необязательно, замещены 1-5-ю группами Я5;
каждый Я4 независимо представляет собой Н или С1-Сю-алкил;
каждый Я5 независимо выбирают из С]Сю-алкила, С3-Сю-циклоалкила, галогена, циано, нитро, трифторметила, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -ОЯ6, -С(О)Я6,
-С(О)ОЯ6, -ХЯ7С(О)ОЯ9, -ОС(О)Я6, -Ν1Ε8Ο2Ε9. -8Ο2ΝΕ6Ε . -МЯ7С(О)Я6, -С(О)Шб1Г. -ЫЯ6Я7, -8(О)((СН2)т(С6-Сю-арил), -8(0),(^-С6-алкил), где) равно целому числу, от 0 до 2, -(СН2)т(С6Сю-арил), -О(СН2)т(С6-Сю-арил), -МЯ7(СН2)т (Сб-Сю-арил) и -(СН2)т(4-10-членный гетероциклил), где т равно целому числу, от 0 до 4; причем указанная алкильная группа, необязательно, содержит 1 или 2 гетерофрагменты, выбранных из О, -8(0)(-, где) равно целому числу, от 0 до 2, и -N((0)-. при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и атом 8 не соединяются непосредственно друг с другом; причем указанные циклоалкильные, арильные и гетероциклические группы Я5, необязательно, конденсированы с Сб-Сю-арильной группой, С5-С8насыщенной циклической группой или 4-10членной гетероциклической группой; и указанные алкильные, циклоалкильные, арильные и гетероциклические группы Я5, необязательно, замещены 1-5-ю заместителями, независимо выбранными из галогена, циано, нитро, дифторметокси, трифторметила, трифторметокси, азидо, -НЯ78О2Я9, -8О2НЯ6Я7, -С(О)Я6, -С(О)ОЯ6, -ОС(О)Я6, -\Я С(О)ОЯ. -\Я С(О)Я6. -С(О)-Лк6Я7, -ХЯ'Я . -ОЯ6, С1-Сю-алкила, -(СН2)т(С6-С10-арила) и -(СН2)т(4-10-членного гетероциклила), где т равно целому числу, от 0 до 4;
каждый Я6 независимо выбирают из Н, С1С10-алкила, С3-С10-циклоалкила, -(СН2)т(С6-С10арила) и -(СН2)т(4-10-членного гетероциклила), где т равно целому числу, от 0 до 4, причем указанная алкильная группа, необязательно, включает в себя 1 или 2 гетерофрагменты, выбранных из О, -8(О)(, где.) равно целому числу, варьирующемуся от 0 до 2, и -Ы(Я7)-, при условии, что два атома О, два атома 8 или атом О и атом 8 не соединяются непосредственно друг с другом, указанные циклоалкильные, арильные и гетероциклические группы Я6 необязательно конденсированы с С6-С10-арильной группой, С5С8-насыщенной циклической группой или 4-10членной гетероциклической группой; и вышеуказанные заместители Я6, за исключением Н, необязательно, замещены 1-5-ю заместителями, независимо, выбранными из галогена, циано, нитро, дифторметокси, трифторметила, трифторметокси, азидо, -С(О)Я7, -С(О)ОЯ7, -ОС(О)Я7, -Ш(ОГ, -С(О)\Я Я'. АО', гидрокси, С1-С6-алкила и С4-С6-алкокси;
каждый из Я7 и Я8 независимо представляет собой Н или С1-С6-алкил и
Я9 выбирают из заместителей, приведенных в определении Я6, за исключением Н.
Предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя соединения, где Я1 и Я2, взятые вместе, образуют =Ы-ОЯ3, где Я3 представляет собой С1-С4-алкил, С2-С4-алкенил, -(СН2\(С6С10-арил) или -(СН2)1(4-10-членный гетероциклил), где 1 равно целому числу, от 0 до 3, гетероциклическая группа, необязательно, конденсирована с кольцом бензола, арильная группа, необязательно, конденсирована с 5- или 6членной гетероциклической группой, и вышеупомянутые группы Я3, в том числе указанные, необязательно, конденсированные фрагменты, необязательно, замещены 1-5-ю заместителями, независимо, выбранными из нитро, галогена, С4С3-алкокси, С1-С4-алкила, трифторметила, ацетамидо, трет-бутоксикарбониламино, третбутоксикарбониламинометила, трет-бутоксикарбонила, ПЯ6Я7, фенила, циклогексила, карбокси, аминометила, дифторметокси, трифторметокси, циано, пиперидинила, морфолино, фенокси и фенилтио.
Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя соединения, где Я1 и Я2, взятые вместе, образуют =Ы-ОЯ3 и Я3 представляет -(СН2)1(С6-С!0-арил) или -(СН2\(410-членный гетероциклил), где 1 равно целому числу, от 0 до 3, гетероциклическая группа, необязательно, конденсирована с кольцом бензола, арильная группа, необязательно, конденсирована с 5- или 6-членной гетероциклической группой, и вышеупомянутые группы Я3, в том числе указанные, необязательно, конденсированные части, необязательно, замещены 1-5-ю заместителями, независимо, выбранными из нитро, галогена, С1-С3-алкокси, С1-С4-алкила, дифторметокси, трифторметила, ацетамидо, трет-бутоксикарбонила, трет-бутоксикарбониламино, -ПЯ6Я7, фенила, циклогексила, карбокси, трет-бутоксикарбониламинометила, аминометила, трифторметокси, циано, пиперидинила, морфолино, фенокси и фенилтио.
Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя соединения, где Я1 представляет собой Н, Я2 представляет собой -ЛЯ3Я4, Я4 представляет собой Н или метил и Я3 представляет собой -(СН2)1(С6-С10-арил) или -(СН2)1(4-10-членный гетероциклил), где 1 равно целому числу, от 0 до 2, группа Я3 необязательно замещена 1-5-ю заместителями, независимо выбранными из галогена, С4-С3-алкокси, С4-С4алкила и трифторметила.
Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя соединения, где Я1 представляет собой Н, Я2 представляет собой -ЛЯ4С(О)Я3, Я4 представляет собой Н и Я3 представляет С3-С6-циклоалкил, -(СН2)1(С6-С10-арил) или -(СН2)1(4-10-членный гетероциклил), где 1 равно целому числу, от 0 до 2, арильная группа, необязательно, конденсирована с 5- или 6членной гетероциклической группой, гетероциклическая группа, необязательно, конденсирована с кольцом бензола и вышеупомянутые группы Я3, в том числе указанные, необязательно, конденсированные части, необязательно, замещены 1-5-ю заместителями, независимо, выбранными из галогена, С4-С3-алкокси, С4-С4алкила и трифторметила.
Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя соединения, где Я1 и Я2 взяты вместе с образованием =СЯ4С(О)ОЯ3 или =СЯ4С(О)ПК3Я4, Я4 представляет собой Н и Я3 представляет собой Н, С1-С6-алкил, С3-С6циклоалкил, -(СН2)1(4-10-членный гетероциклил) или -(СН2)1(С6-С40-арил), где 1 равно целому числу, от 0 до 2, арильная группа, необязательно конденсирована с 5- или 6-членной гетероциклической группой, гетероциклическая группа, необязательно, конденсирована с кольцом бензола и вышеупомянутые группы Я3, за исключением Н, но включая указанные необязательно, конденсированные фрагменты, необязательно, замещены 1-5-ю заместителями, независимо, выбранными из галогена, С4-С4-алкокси, С1-С4-алкила, -ПК.6Я7 и трифторметила.
Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя соединения, где Я1 представляет собой Н, Я2 представляет собой -ОЯ3 и Я3 представляет собой С4-С4-алкил,
-(СН2Х(4-10-членный гетероциклил) или
-(СН2)1(С6-Сю-арил), где ΐ равно целому числу, от 1 до 2, арильная группа, необязательно конденсирована с 5- или 6-членной гетероциклической группой, гетероциклическая группа, необязательно, конденсирована с кольцом бензола и вышеупомянутые группы К3, включая указанные, необязательно, конденсированные фрагменты, необязательно, замещены 1-5-ю заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С3-алкокси, С1-С4-алкила, циклогексила, циано, трифторметила, бензилокси и трифторметила.
Другие предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя соединения, где К1 представляет собой Н, К2 представляет собой -ОС(О)ИК3К4, К4 представляет собой Н и К3 представляет -(СН2)4(С6-С!0-арил), где ΐ равно целому числу, от 0 до 2, и группа К3, необязательно замещена 1-5-ю заместителями, независимо, выбранными из галогена, С1-С3-алкокси, С1-С4-алкила и трифторметила.
Конкретные предпочтительные соединения формулы 1 включают в себя соединения, выбранные из группы, включающей
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)-Θ[(3-фторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О[(3-фторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О[(бензофуран-2-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)-Θ[(бензофуран-2-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)-Θфенилметилоксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)Θ-фенилметилоксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (А)-О[(4-хлорфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-О эритрогексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлорфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Ζ)О-[(3,4-дихлорфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О[(3,4-дихлорфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О[(4-пиридинил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)-Θ[(4-(4-морфолинил)фенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)Θ-[циклогексилметил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О- [(4-фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О[(4-фторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)Θ-[(2,4-дихлорфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)Θ-[(3,4-дифторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(3,4-дифторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)Θ-[(фуран-3 -ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3 гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(фуран-3-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(3 -хлорфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(4-циклогексилфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(3-аминофенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[[(4-аминометил)фенил]метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[3-(4-хлорфенил)пропил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[3-(4-хлорфенил)пропил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(3-(трифторметокси)фенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О -[(4-(1-пиперидинил) фенил) метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(2-фторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритро-гексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-про пенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О- [(2-фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[2-(фенилтио)этил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(бензофуран-5 -ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Ζ)О-[(бензофуран-5 -ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О- [(2-фенилпиримидин-5 -ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-фтор-4-метоксифенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(5,6-дидеокси-5-(метил (фенилметил)амино-а-Ь-галактофураноз-1-ил) окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит;
5-деокси-5-[[3-[4-[(5,6-дидеокси-5-фениламино-а-Ь-галактофураноз-1-ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-5-О-[(3,4дихлорфенил)метил]-Р-Э-рибофураноз-1-ил) окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(фуран2-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(5-метил-3-О-эритрогепт-5-(Е)-енофуранурон-1-иловая кислота)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, этиловый эфир;
5-деокси-5-[[3-[4-[[Ы-(фуран-2-ил)метил](5-метил-Р-О-эритрогепт-5-(Е)-енофуранурон-1иламид)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Энеоинозит;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-О эритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О[3-(фенил)пропил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-в-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)-Ο(2-пропен-1 -ил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-(2-пропен-1 -ил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(4-метилфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(4-метоксифенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(3-(трифторметил)фенил)метил]оксим;
5-деокси-5 -[[3-[4-[(2,6-дидеокси-5-О-[(4хлорфенил)метил]-Р-Э-рибофураноз-1-ил)окси]3-гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-О-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[дифенилметил]оксим;
5-деокси-5 -[[3-[4-[(2,6-дидеокси-5-фенилкарбамат-Р-О-рибофураноз-1-ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит;
5-деокси-5 -[[3-[4-[(2,6-дидеокси-5-[(3,4дихлорфенил)метил]карбамат-Р-Э-рибофураноз-1 -ил)окси]-3-гидроксифенил]-2-метил-1оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Онеоинозит;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(3 -хлорфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(3-хлор-2-фторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)
О-[(3 -хлор-2-фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(3-хлор-4-фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(3 -хлор-4-фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(3-хлор-5-фторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(3-хлор-5-фторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(5 -хлор-2-фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(5-хлор-2-фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(3,5-дифторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О- [(3,5-дифторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(4-хлор-3-фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(4-хлор-3-фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О- [(4-хлор-1,3-бензодиоксол-6-ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(4-хлор-1,3-бензодиоксол-6-ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-в-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(5 -хлор-1,3-бензодиоксол-6-ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(5-хлор-1,3-бензодиоксол-6-ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(4-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-в-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(4-хлор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(2,3-дигидробензофуран-6-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(2,3-дигидробензофуран-5-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил) оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-(7-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1ил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил) оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-(7-фтор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил) оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-(8-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-(8-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензофуран-4ил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-(6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-1ил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-(8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-(8-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-(6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-(6-фтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4ил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-в-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О - [(хинолин-2 -ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(хинолин-2 -ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(хинолин-3-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(хинолин-3-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[4-(фенилметил)фенилметил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[4-(фенилметил)фенилметил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[4-(фенокси)фенилметил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-в-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[4-(фенокси)фенилметил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(4-фенилтиаз-2-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(4-фенилтиаз-2-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[1-(2,4-дифторфенил)пропил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[1-(2,4-дифторфенил)пропил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-О эритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[1-(3,4-дифторфенил)этил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[1-(3,4-дифторфенил)этил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[1-(2,4-дифторфенил)этил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[1-(2,4-дифторфенил)этил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[1-(3,5 -дифторфенил)этил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[1-(3,5 -дифторфенил)этил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[1-(3 -хлор-2,6-дифторфенил)этил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[1-(3 -хлор-2,6-дифторфенил)этил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(3-хлор-2,6-дифторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(3-хлор-2,6-дифторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(2,4-дифторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(2,4-дифторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оарабиногексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-315 гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)-Ο- [(3,5-дихлорфенил)] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оарабиногексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О- [(3,5-дихлорфенил)] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оарабиногексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлорфенил)]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оарабиногексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-фторфенил)]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(3,5-дихлорфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-р-Э-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[3,5-дихлорфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-О-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-(фенил)оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-(фенил)оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-
1.2- О-метилен-О-неоинозит, ^)-О-(3-хлор-4фторфенил)оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-О-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метиленГО-неоинозит, (Е)-О-(3-хлор-4фторфенил)оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-О-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-
1.2- О-метиленГО-неоинозит, ^)-О-[(2,1,3-бензоксадиазол-5 -ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метиленГО-неоинозит, (Е)-О-[(2,1,3-бензоксадиазол-5 -ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-О-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метиленГО-неоинозит, (Е)-О-[(2,3,5,6-тетрафторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (^)-О-|(2.3.5.6тетрафторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-О-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дифторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-О-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(2,3-дифторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-фенилфуран3-ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(4-фенилфуран3-ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-О-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-фенилфуран2-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-О-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(4-фенилфуран2-ил) метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дифтор-6метоксифенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(2,3-дифтор-6метоксифенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-О-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлортиофен2-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[(3-хлортиофен2-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-О-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(5-хлортиофен2-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-р-Э-эритро17 гексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(5-хлортиофен2-ил)метил] оксим;
и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты указанных соединений.
В более конкретном варианте данное изобретение включает в себя следующие соединения:
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-в-Э-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(1,3-бензодиоксол-5-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-в-Э-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлорфенил) метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-хлорфенил) метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-фторфенил) метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(бензофуран-2 -ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3,5-дихлорфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3,5-дифторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3,5-дифторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-2фторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-2-фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(3-хлор-4фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-4-фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-хлор-3-фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлор-3фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-фторфенил) метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-фторфенил) метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-хлорфенил) метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(4-хлорфенил) метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О-[(4-фенилфуран2-ил)метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (2)-О- [(3 -хлор-5-фторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3,4-дифторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Э-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифе19 нил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Б-неоинозит, (2)-О-[(3,4-дифторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Б-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Б-неоинозит, (Е)-О-[(2,3-дифторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Б-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Б-неоинозит, (2)-О-[(2,3,5,6-тетрафторфенил)метил]оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-3-Б-арабиногексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Б-неоинозит, (2)-О-(3-хлор-4-фторфенил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-3-Б-арабиногексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Б-неоинозит, (Е)-О-(3-хлор-4-фторфенил)оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-3-Б-арабиногексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Б-неоинозит, (2)-О-[(5-хлортиофен2-ил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Б-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Б-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлор-2,6дифторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-3-Б-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Б-неоинозит, (2)-О-[(4-хлор-2,6дифторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-3-Б-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2О-метилен-Б-неоинозит, (Е)-О-[(2,4-дифторфенил)метил] оксим;
5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Б-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Б-неоинозит, (2)-О-[(2,4-дифторфенил)метил]оксим;
и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты указанных соединений.
Данное изобретение относится также к фармацевтической композиции для лечения нарушений, из числа: бактериальной и протозойной инфекций, и нарушений, связанных с бактериальными инфекциями или протозойным инфекциями, у млекопитающих, рыб или птиц, которая включает в себя терапевтически эффективное количество соединения формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.
Изобретение относится также к способу лечения нарушения, выбранного из бактериальной и протозойной инфекций, а также нарушений, связанных с бактериальными инфекциями или протозойными инфекциями, у млекопитающих, рыб или птиц, который включает введение указанному млекопитающему, рыбе или птице терапевтически эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Используемый здесь термин «лечение», если не оговорено особо, означает развитие в противоположном направлении, облегчение, ингибирование развития или профилактику нарушения или состояния, для которого такой термин используют, или одного или нескольких симптомов такого нарушения или состояния. Термин «1гса1тсШ». используемый здесь, относится к лечебному действию, где «лечение» определено непосредственно.
Если не оговорено особо, используемые здесь термины или фразы «бактериальная инфекция^)», «протозойная инфекция(и)» и «нарушения, связанные с бактериальными инфекциями или протозойными инфекциями», включают в себя следующее: пневмонию, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией 81гер1ососсик рпеитошае, НаеторНйик шПие^ае, Могахе11а са1аггйа118, 81арйу1ососсик аигеик, Еп1егососсик ГаесаЕк, Е. Гаесшт, Е. сакке1Г1ауик, 8. ерйегтг&к, 8. Ьаето1уйсик или Рер1ок1гер1ососсик крр.; фарингит, ревматическую атаку и гломерулонефрит, связанные с инфекцией 81гер1ососсик руодепек, стрептококками групп С и 6, СогупеЬас1епиш Шр1Ьег1ае или АсйпоЬасШик йаето1уйсит; инфекционные заболевания дыхательных путей, связанные с инфекцией Мусор1акта рпеитошае, Ьедюпе11а рпеиторйШа, 81гер1ососсик рпеитошае, НаеторЫ1ик шПиег^ае или СЫатуДа рпеитошае; инфекционные заболевания крови и тканей, в том числе эндокардит и остеомиелит, вызванные 8. аигеик, 8. 11аето1уИсик, Е. ГаесаИк, Е. Гаесшт, Е. бигапк, в том числе штаммами, устойчивыми к известным антибактериальным средствам, таким как, но не ограничиваясь ими, бета-лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; неосложненные инфекционные заболевания кожи и абсцессы и послеродовой сепсис, связанные с инфекцией 81арйу1ососсик аигеик, коагулазаотрицательными стафилококками (т.е. 8. ер10егш1й1к, 8. 11ето1уИсик и т.д.), 81гер1ососсик руодепек, 81гер1ососсик ада1асйае, стафилококковыми группами С-Е (мелкие колонии стрептококков), зеленящими стрептококками, СогупеЬас1ег1ит ттийкытит, С1ок1пйшт крр. или ВаПопе11а йепке1ае; неосложненные острые инфекционные заболевания мочевых путей, связанные с инфекцией 81арйу1ососсик аигеик, коагулаза-отрицательными стафилококковыми ви дами или Еп1егососспк крр.; уретрит и цервицит; передающиеся половым путем заболевания, связанные с инфекцией СЫатуФа йасйотайк, Наеторййик бисгеу1, Тгеропета раШбит, Игеар1акта игеа1убсит или Ыекета допоггеае; заболевания, вызванные токсинами связанные с инфекцией 8. аигеик (пищевое отравление и синдром токсического шока) или стрептококками групп А, В и С; язвы, связанные с инфекцией Не1юЬас1ег ру1оп; синдромы системной лихорадки, связанные с инфекцией Воге11а гесиггепб; болезнь Лайма, связанная с инфекцией Воггейа ЬигдбогГеп; конъюнктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией Сй1атуб1а Тгасйотайк, №1к-кейа допоггйоеае, 8. аигеик, 8. рпеитошае, 8. руодепек, Н. шПиепхае или БМепа крр.; диссеминированное заболевание МусоЬас1егшт аушт сотр1ех (МАС), связанное с инфекцией МусоЬас1егшт аушт или МусоЬас1егшт 1п1гасе1-1и1аге; инфекционные заболевания, вызванные МусоЬас1егшт шЬегси1ок1к, М. Ьергае, М. Рага1иЬегси1ок1к, М. капкакп или М. сйе1опег гастроэнтерит, связанный с инфекцией Сашру1оЬас1ег )сщш; кишечные простейшие, связанные с инфекцией СгурЮкропбшт крр.; одонтогенные инфекции, связанные с инфекцией зеленящими стрептококками; хронический кашель, связанный с инфекцией Вогбе1е11а регШккЕ; газовая гангрена, связанная с инфекцией С1ок1пбшт регГппдепек или Вас1епобек крр.; и атеросклероз или сердечнососудистое заболевание, связанное с инфекцией НейсоЬас1ег ру1оп или Сй1атуб1а рпеитошае. Бактериальные и протозойные инфекции и нарушения, связанные с такими инфекциями, которые можно лечить или предупредить у животных, включают в себя следующие: респираторные заболевания коров, связанную с инфекцией Р. йаето1уйса, Р. тийоаба, Мусор1акта Ьоу1к или Вогбе1е11а крр.; кишечные заболевания коров, связанные с инфекцией простейшими (т.е. кокцидиями, криптос-поридиями и т.д.); мастит дойных коров, связанный с инфекцией 8. аигеик, 81гер. иЬепк, 81гер1ососсик ада1асйае, 81гер1ососсик букда1асйае, СогупеЬас1:ег1ит или Етегососспк крр.; свиные респираторные заболевания, связанные с инфекцией А. р1еиго, Р. тийоаба или Мусор1акта крр.; кишечные заболевания свиней, связанные с инфекцией Ьаеткота ш1гасе11и1апк, 8а1топе11а или 8егри1та йуобукйНепае; копытную гниль у коров, связанную с инфекцией ЕикоЬак1егшт крр.; коровьи волосатые бородавки, связанные с инфекцией ЕикоЬак1егшт песго-рйогит или Вас1егсйбек побокик; инфекционный конъюнктивит у коров, связанный с инфекцией Могахе11а Ьоу1к; выкидыш у коров, связанный с инфекцией простейшими (т.е. пеокрогшт); инфекционные болезни кожи и мягких тканей у собак и кошек, связанные с инфекцией 8. ерхбе^бщ, 8. т!егтебшк, коагулазаотрицательным 81арйу1ососсик или Р. тийоаба, и инфек ционные болезни зубов и полости рта у собак и кошек, связанные с инфекцией А1сайдепек крр., Вааегсйбек крр., С1ок1пбшт крр., Еп1егоЬас1ег крр., ЕиЬас1ег1ит, Рер1ок1ге1ососсик, Рогрйуготопак или Ргеуо1е11а. Другие бактериальные инфекционные заболевания и протозойные инфекционные заболевания и нарушения, связанные с такими инфекциями, которые можно лечить или предупредить способом данного изобретения, указываются в !Р. 8апГогб е1 а1. , Тйе 8апГогб Сшбе То Аийш^с^оЬа1 Тйегару, 261й Еб1йоп (АпйпйсгоЫа1 Тйегару, 1пс., 1996).
Используемый здесь термин «галоген», если не оговорено особо, включает в себя фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными галогеновыми группами являются фтор, хлор и бром.
Используемый здесь термин «алкил», если не оговорено особо, включает в себя насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие неразветвленные или разветвленные части. Указанная алкильная группа может включать в себя одну или две двойные или тройные связи. Должно быть понятно, что для включения в указанную алкильную группу углерод-углеродной двойной или тройной связи необходимо наличие в ней по меньшей мере двух атомов углерода.
Используемый здесь термин «арил», если не оговорено особо, включает в себя органический радикал, образованный из ароматического углеводорода путем удаления одного водорода, такой как фенил или нафтил.
Используемый здесь термин «4-10членный гетероцикл» если не оговорено особо, включает в себя ароматические и неароматические углеводородные группы, содержащие один или несколько гетероатомов, каждый из которых выбирают из О, 8 и Ν, где каждая гетероциклическая группа имеет 4-10 атомов в своей циклической системе. Неароматические гетероциклические группы включают в себя группы, имеющие только 4 атома в свой циклической системе, но ароматические гетероциклические группы должны иметь по меньшей мере 5 атомов в своей циклической системе. Эти гетероциклические группы включают бензоконденсированные циклические системы и циклические системы, замещенные одной или несколькими оксогруппами. Примером 4-членной гетероциклической группы является азетидинил (образован из азетидина). Примером 5-членной гетероциклической группы является тиазолил и примером 10-членной гетероциклической группы является хинолинил. Примерами неароматических гетероциклических групп являются пирролидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил,
1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2-пирролинил, 3пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Нпиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолидинил, имидазолинил, 3азабицикло [3.1.0] гексанил, 3 -азабицикло [4.1,0] гептанил, 3Н-индолил и хинолизинил. Примерами ароматических гетероциклических групп являются пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксодиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинилу. Упомянутые группы, образуемые из перечисленных выше соединений, могут быть С- или Ν-присоединенными, когда такое возможно. Например, группа, образованная из пиррола, может быть пиррол-1-илом (Νприсоединенная) или пиррол-3-илом (Сприсоединенная).
Используемая здесь фраза «фармацевтически приемлемая соль(и)» если не оговорено особо, включает в себя соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в соединениях данного изобретения. Соединения данного изобретения, которые имеют природу основания, способны образовать большое число солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Кислотами, которые можно использовать для получения фармацевтически приемлемых аддитивных солей таких основных соединений, являются кислоты, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли, т.е. соли, содержащие фармакологически приемлемые анионы, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кислый цитрат, тартрат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат [т.е. 1,1'-метилен-бис-(2-гидрокси-3-нафтоат)]. Соединения данного изобретения, которые включают в себя основную группу, такую как аминогруппа, могут образовать фармацевтически приемлемые соли с различными аминокислотами, в дополнение к указанным выше кислотам.
Те соединения данного изобретения, которые имеют природу кислоты, способны образовывать соли с основаниями с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных металлов или щелочно-земельных металлов и, особенно, кальциевые, магниевые, натриевые и калиевые соли соединений данного изобретения.
Соединения данного изобретения имеют асимметричные центры и, следовательно, существуют в разных энантиомерных и диастереомерных формах. Это изобретение относится к использованию всех оптических изомеров и диастереоизомеров соединений данного изобретения и их смесей и всех фармацевтических композиций и способов лечения, которые могут использовать или содержать их. В этом отношении, изобретение включает как Е-, так и Ζконфигурации группы -ОН3, соединенной с азотом, где К1 и К2 вместе образуют оксимную группу формулы -Ν=ΟΚ3. Соединения формулы 1 могут существовать также как таутомеры. Это изобретение относится к использованию таких таутомеров и их смесей.
Предмет изобретения включает в себя также меченые изотопами соединения и их фармацевтически приемлемые соли, которые идентичны соединениям, указанным в формуле 1, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа атома, обычно обнаруживаемого в природе. Примеры изотопов, которые можно вводить в соединения изобретения, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтор и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 358, 18Е и 36С1, соответственно. Соединения данного изобретения, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в пределах объема этого изобретения. Некоторые меченые изотопом соединения данного изобретения, например, соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, можно использовать в анализах распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Изотопы тритий, т.е. 3Н, и углерод-14, т.е. 14С, особенно предпочтительны из-за легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например, может повысить период полувыведения ίη νίνο или снизить дозовые потребности и, отсюда, могут быть предпочтительны в некоторых случаях. Меченые изотопами соединения формулы 1 этого изобретения и их пролекарства обычно можно получить проведением по методикам, описанным в приведенных ниже схемах и/или в примерах или получениях, путем замены не меченого изотопом реагента на легко доступный, меченый изотопом реагент.
Это изобретение включает в себя также фармацевтические композиции, содержащие про лекарства соединений формулы 1, и способы лечения бактериальных инфекций путем введения пролекарств соединений формулы 1. Соединения формулы 1, имеющие свободные амино, амидо, гидрокси или карбоксильные группы, можно превратить в пролекарства. Пролекарства включают в себя соединения, где аминокислотный остаток или полипептидная цепь из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков ковалентно соединяется через амидную или сложноэфирную связь со свободной амино, гидрокси или карбоксигруппой соединений формулы 1. Аминокислотные остатки включают в себя, но не ограничиваются ими, 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых символами из трех букв, и включают также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, 2-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионинсульфон.
В изобретение включаются также дополнительные типы пролекарств. Например, свободные карбоксильные группы могут быть превращены в производные, амиды или алкиловые сложные эфиры. Такие амидные и сложноэфирные группы могут включать в себя группы, включающие, но не ограничивающиеся ими, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты. Свободные гидроксигруппы могут быть превращены в производные с использованием групп, включающих, но не ограничивающихся ими, полусукцинаты, фосфатные эфиры, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, как описывается в Э. Пс1511сг. К. Воид, В.Н. 81с\\аП. АсЕапссс! Огид ОеНуегу Κενίεχνκ (1996) 19, 115. Включаются также карбаматные пролекарства гидрокси- и амидогрупп, так же как карбонатные пролекарства и сульфатные эфиры гидроксигрупп. Сюда входит также превращение гидроксигрупп в производные, как например, (ацилокси)метиловые и (ацилокси)этиловые простые эфиры, где ацильная группа может быть алкиловым сложным эфиром, необязательно, замещенным группами, включающими в себя, но не ограничивающимися ими, функциональные группы простого эфира, амина и карбоновой кислоты, или где ацильная группа является эфиром аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа описываются в К.Р. КоЫпкои с1 а1., 1. Меб1сша1 Сйепййгу (1996) 39, 10.
Селективное введение боковых цепей пролекарства можно проводить на гидроксигруппах молекулы - ядра гигромицина А. Например, исчерпывающее силилирование шести гидроксигрупп гигромицина А можно проводить, например, трет-бутилдиметилсилилхлоридом. При воздействии на гексасилилпроизводное карбонатом калия в метаноле при комнатной темпе ратуре происходит селективное удаление фенольной силильной группы, что дает возможность проводить дальнейшую селективную модификацию в этом положении.
Подробное описание изобретения
Получение соединений данного изобретения иллюстрируется в следующих схемах.
Соединения данного изобретения легко получаются. Что касается схемы, приведенной выше, исходным соединением формулы 2 является гигромицин А, который можно получить по методикам, известным специалисту в данной области, таким как ферментация 5>1гср1отусс5 11удго5Сор1С115 ΝΚΚΒ 2388. Метилкетон на фура27 нозном сахаре молекулы гигромицина А может существовать в 8-конфигурации (гигромицин А) или ^-конфигурации (эпигигромицин) на фуранозном сахаре. Когда в качестве модели для ферментации и выделения гигромицина А (патент США 3100176; АпйЫойс СйетоШегару (1953)3:, 1268-1278, 1279-1282) используют опубликованные протоколы, гигромициновый продукт является смесью приблизительно 3:1 гигромицина А (4-(8)-эпимер) с бета-ориентированным метилкетоном на фуранозном сахаре, как изображено на рисунке, и эпигигромицина. В литературе (1оитпа1 оГ АпйЬюОс 33(7), 695704, 1980) известно, что чистый гигромицин А превращается в эпигигромицин в щелочных растворах. Путем осторожного регулирования рН ниже 6,9 во время ферментации и рН, температуры и воздействия растворителя во время процесса очистки отношение гигромицин А: эпигигромицин конечного выделенного продукта можно улучшить до соотношения 14:1. С использованием этого материала можно получить, по существу, отдельные изомеры, образованные из 4-(8)-гигромицина, для использования в качестве эталонов для дальнейших синтетических модификаций.
Гигромицин А, обогащенный 4-(8)эпимером, получают ферментацией 81гер1отусс5 йудгоксорюик ΝΚΚΓ 2388 или его мутантов в среде со значением рН, регулируемой до менее чем 6,9, предпочтительно от 6,2 до 6,7, на протяжении всего процесса. Как известно специалистам в данной области, среда содержит ассимилируемые источники углерода, азота и микроэлементов. Ферментацию проводят при температуре около 25-35°С, предпочтительно около 29°С. Ферментацию контролируют хроматографией, например, высокоэффективной жидкостной хроматографией. Инкубацию продолжают до тех пор, пока выход соединения не достигнет максимального, обычно, в течение периода приблизительно от 3 до 10 дней, предпочтительно приблизительно от 4 до 6 дней.
Образование эпигигромицина минимизируют во время процесса очистки путем использования водного буфера (вместо воды без буфера) и регулирования рН активных потоков приблизительно до 6,0. Образование эпигигромицина также минимизируют путем минимизации времени, в течение которого выделенный материал подвергается действию высоких температур. Так, когда необходимо снизить концентрации растворителей, предпочтительно разбавление активных потоков водным буфером, что позволяет избежать использования роторного испарения при повышенных температурах. Кроме того, в качестве средства, позволяющего избежать более высоких температур для концентрирования активного раствора до конечной стадии очистки с целью снижения объема раствора (для чего требуется кипячение), можно использовать колонку со смолой. Конечной ста дией очистки в этом процессе является концентрирование активных фракций для получения твердого вещества с использованием вакуума и температуры бани около 35-50°С. Период, в течение которого раствор подвергают повышенным температурам, можно минимизировать постадийным кипячением.
Соединения формулы 1 можно получить из соединения формулы 4. В этом способе соединение формулы 3 (где X представляет защитную группу, как описано ниже) получают путем защиты всех гидроксигрупп гигромицина А, за исключением гидрокси группы у 2-углерода (С-2), в виде их силильных эфиров с использованием подходящего реагента, такого как триэтилсилилхлорид (ТЕ8С1), триметилсилилхлорид (ТМ8С1) или трет-бутилдиметилсилилхлорид (ТВПМ8С1). Предпочтительным способом является использование 10 экв. ΤΒΌΜ81 и имидазола в Ν,Ν-диметилформамиде (ДМФ) при температуре 25-40°С в течение 12-36 ч. Соединение формулы 4 затем получают удалением гидроксигруппы с использованием способа Вайоп е! а1., 1. Сйет. 8ос, Регкт Тгапз. I 1975, 1574. Предпочтительным способом в этом случае является способ Сепи-ОеПас е! а1., СагЬо11у4га1е Кек. 1991, 216, 249.
Соединения формулы 1, где К1 и К2 взяты вместе с образованием =ΝΟΚ3, где К3 такой, как определено выше, можно получить обработкой соединения формулы 4 гидроксиламином формулы Κ3ΟΝΗ2 с использованием свободного основания или соли гидроксиламина, предпочтительно, свободного основания гидроксиламина. Реакцию проводят в инертном растворителе, таком как метанол, с добавлением основания, такого как К2СО3, если используют соль, например соль гидроксиламина с НС1, при температуре, составляющей от около 0 до 65°С, предпочтительно, от 0 до 25°С. Защитные группы затем удаляют кислотой, такой как уксусная кислота, фтористо-водородная, комплекс фтористый водород-пиридин, или источником фторида-иона, таким как фторид тетрабутиламмония (ТВАР). Гидроксиламин формулы Κ3ΟΝΗ2 можно получить с использованием одной или нескольких методик, описанных в Вюсоп)ида1:е сйетщйу (1990), 2, 96; 1оита1 оГ Рйагтасеийса1 8с1епсе (1969) 58, 138; ап4 Сйет. Рйагт. Ви11 (1967)15, 345.
Соединения формулы 1, где К1 и К2 взяты вместе с образованием кетона формулы =Ο, можно получить обработкой соединения формулы 4 кислотой, такой как уксусная кислота, фтористо-водородная, комплекс фтористый водород-пиридин, или источником фторид-иона, таким как фторид тетрабутиламмония (ТВАР), предпочтительно, комплексом фтористый водород-пиридин.
Соединения формулы 1, где К1 представляет Н и К2 представляет -ΝΕΈ1. где К3 и К4 такие, как определено выше, можно синтезиро29 вать восстановительным аминированием в положении С-5-кетона соединения формулы 4. Смешивание Β4ΝΗ2 и соединения формулы 4 в инертном растворителе и обработка восстанавливающим агентом, таким как ΝαΒΗ4, №ВН(ОАс)3 (Ас представляет ацетил) или Ν;ΟΒΗ3. дает продукт с В3 = Н. Для превращения В3 в группу, отличную от Н, можно провести второе восстановительное аминирование с подходящим альдегидом (или кетоном) формулы В3С(О)Н. Для введения метильной группы в качестве заместителя В3 можно применять реакцию Е8сйете11ег-С1агк. Для образования амидной группы, такой как группа, где В1 представляет Н и В2 представляет -ЯВ4С(О)В3, амин формулы ΝΗΕ4 можно ввести, как описано выше, и затем ацильную часть формулы -С(О)В3 можно ввести обработкой промежуточного продукта активированной формой карбоновой кислоты, такой как В3СОС1 или В3С(О)ОС(О)В3, или с использованием амидного сочетающего агента, такого как 2-этокси-1 -этоксикарбонил-1,2дигидрохинолин (ΕΕΌΟ), 1,1'-карбонилдиимидазол (СЭ1) или карбодиимида, такого как 1,3-дициклогексилкарбодиимид (ОСС). Во всех вышеупомянутых способах защитные группы удаляют кислотой, такой как уксусная кислота, фтористоводородная, комплекс фтористого водорода-пиридина, или источником фторида, таким как ТВАЕ, в качестве последней стадии.
Соединения формулы 1, где В1 представляет Ни В2 представляет -МВ4С(О)В3, где В4 представляет Н и В3 такой, как определено выше, можно получить использованием первичного амина, полученного восстановительным аминированием соединения формулы 4 эквивалентом аммония, например, использованием ацетата аммония, и цианоборгидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия. Альтернативно, этот первичный амин можно получить через соответствующий азид: (1) С-5-кетон соединения формулы 4 восстанавливают, например, борогидридом натрия; 2) получаемый спирт превращают в мезилат, например, посредством воздействия метансульфонилхлорида и триэтиламина; 3) мезилат замещают азидом, например, с использованием азида натрия в ДМФ, и 4) азид восстанавливают в первичный амин с использованием, например, трифенилфосфина, с последующим водным гидролизом.
Реакция первичного амина с активированной формой В3С(О)ОН, например, В3С(О)С1 или В3С(О)ОС(О)В3, дает соответствующий амид. В альтернативном случае амидные агенты сочетания можно использовать с В3С(О)ОН, таким как 1-(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимид (ΕΌ8), диэтилфосфорилцианид (ЭЕРС), ОСС, СП1 или ΕΕΌρ. Наконец, любые защитные группы удаляют с использованием кислоты, такой как уксусная кислота, фтористо-водородная, комплекс фтористого водородапиридина, или фторид-иона, такого как ТВАЕ.
Для введения группы В4, другой, чем Н, амид, указанный выше, можно алкилировать после защиты любой свободной гидроксигруппы, например, в виде силильных простых эфиров. Алкилирование можно проводить с основанием и алкилирующим агентом, такими как гидрид натрия и подходящий бромид формулы В4Вг. Снятие защиты у гидроксигрупп затем проводят кислотой, такой как уксусная кислота, фтористоводородная, комплекс фтористый водород-пиридин, или фторид-ионом, таким как ТВАЕ.
В альтернативном случае, восстановительное аминирование можно проводить на соединении формулы 4 при помощи В4№Н2, медлированного триацетоксиборгидридом натрия или цианоборогидридом натрия. Получаемый вторичный амин можно ацилировать, как описано выше, активированной формой В3С(О)ОН или подвергнуть реакции с В3С(О)ОН с использованием амидного сочетающего реагента. Снятие зашиты у гидроксигрупп затем проводят, как описано выше.
Что касается схемы 2, соединения формулы 1, где В1 представляет Н и В2 представляет -ОВ3, где В3 представляет алкильную группу или замещенную алкильную группу, можно получить алкилированием соответствующего спирта формулы 5 (где X представляет защитную группу, как описано выше), где В1 представляет гидроксил и В2 представляет водород. По этому способу С-5-кетоновую группу соединения формулы 4 восстанавливают с использованием подходящего восстанавливающего агента, такого как боргидрид натрия. Получаемый С-5-спирт можно затем алкилировать при помощи В3-2, где Ζ представляет уходящую группу, такую как С1, Вг, I или метансульфонат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия или трет-бутоксид калия. Защитные группы затем удаляют кислотой, такой как уксусная кислота, фторид водорода, комплекс фторид водорода-пиридин, или фторид-ионом, таким как ТВАЕ.
Соединения формулы 1, где В1 представляет Н и В2 представляет -ОВ3, где В3 представляет ароматическую или гетероциклическую группу, можно получить посредством реакции Мицунобу. С-5-спирт, полученный, как описано выше, подвергают реакции Мицунобу с В3ОН, опосредованной трифенилфосфином и диэтилазодикарбоксилатом. Получаемый простой эфир затем освобождают от защитной группы, как описано выше.
В альтернативном случае, когда В1 представляет Н и В2 представляет -ОВ3, где В3 представляет ароматическую или гетероароматическую группу, С-5-спирт, полученный из соединения формулы, можно превратить в уходящую группу, например, бромидное или мезилатное производное. Уходящую группу можно затем заменить на В3ОН с использованием ос нования, такого как гидрид натрия, третбутоксид калия или карбонат калия.
Соединения формулы 1, где Я1 представляет Н и Я2 представляет -ОС(О)ХК3Я4, можно получить взаимодействием С-5-спирта, полученного из соединения формулы 5, как описано выше, с изоцианатом Я3ЫСО в толуоле при температурах от 40 до 110°С, предпочтительно, 5080°С. Может быть выгодно добавление к реакционной смеси диметиламинопиридина и триэтиламина. Продукт этой реакции, который имеет Я4, представляющий Н, можно алкилировать, чтобы получить Я4, представляющий С4С10-алкил, используя основание, такое как гидрид натрия, и алкилирующего агента, такого как бромид формулы Я4-Вг. Снятие защиты у гидроксигрупп можно затем проводить с использованием фторид-иона, такого как ТВ АР.
Соединения формулы 1, где Я1 и Я2 взяты вместе с образованием =СЯ4С(О)Я3, =СЯ4С(О) ОЯ3 или =СЯ4С(О)ЫЯ3Я4, где Я3 и Я4 такие, как определено выше, можно получить посредством соответствующих промежуточных α,β-ненасыщенных сложных эфиров, полученных олефинированием по реакции Виттига ХорнерЭммонс-Виттига С-5-кетона соединения формулы 4. Например, (карбэтоксиметилен) трифенилфосфоран или (карбэтоксиэтилиден)трифенилфосфоран можно подвернуть реакции с соединением формулы 4, чтобы получить ненасыщенный этиловый сложный эфир. Гидролиз этого эфира, например, гидроксидом натрия, дает соответствующую карбоновую кислоту (соединение формулы 5, где Я1 и Я2 взяты вместе с образованием =СНС(О)ОН). На этом этапе, гидроксигруппы, которые были превращены в свободную форму в предыдущей стадии, можно защитить, например, в виде их простых эфиров ТЕ8 или ТВЭМ8. Для получения сложных эфиров, описанных выше, карбоновую кислоту можно этерифицировать Я3ОН, например, посредством воздействия ЭСС или 4-диметиламинопиридина (ОМАР) или СЭ1 и каталитического основания, такого как этоксид натрия. Снятие защиты у гидроксильных групп затем проводят кислотой, такой как уксусная кислота, фтористоводородная, комплекс фтористый водород-пиридин, или фторид-ионом, таким как ТВАР.
Соединения формулы 1, где Я1 и Я2 взяты вместе с образованием =СЯ4С(О)ХК3Я4, можно получить обработкой вышеуказанной промежуточной карбоновой кислоты (соединение формулы 5, где Я1 и Я2 взяты вместе с образованием =СНС(О)ОН) с амином формулы Я3ЫН2 с использованием амидного агента сочетания, такого как ЭСС, СЭ1, ЕЕЭО, ΌΕΡ8 или ΕΌ8. В защищенное производное Я4 можно ввести через алкилирование, например, с использованием основания, такого как гидрид натрия или третбутоксид калия, и алкилирующего агента, такого как Я4-Х, где X представляет Вг, С1 или ме тансульфонат. Снятие защиты у гидроксильных групп затем проводят так, как описано выше.
Кетон формулы 1 (Я1 и Я2 взяты вместе с образованием =СЯ4С(О)Я3) можно получить либо непосредственной реакций Виттига или Хорнер-Эммонса соединения формулы 4, например с соответствующим реагентом Я3С(О) СНЯ4-РРР3 (Ρ11 представляет фенил) или Я3С(О) СНЯ4-Р=О(ОЕ1)2 (Е1 представляет этил). В альтернативном случае, соединение формулы 5, где Я1 и Я2 взяты вместе с образованием =СНС(О) ОН, можно превратить в амид ХУстгсЬ, например, посредством обработки СЭ1 и Ы,Одиметилгидроксиламина. Этот амид затем подвергают реакции с Я3-М, где М представляет ион металла, такого как Ь1 или МдВг, для получения кетона. Альдегид (структура кетона, где Я3 представляет Н) можно получить реакцией амида ХУстгсЬ с гидридным источником, таким как диизобутилалюминийгидрид (ПГВАЬ) или ЫА1Н4.
Соединения формулы 1, где Я1 и Я2 взяты вместе с образованием =СЯ4Я3, где Я3 и Я4 такие, как определено выше, можно получить реакцией Виттига или Хорнер-Эммонса илида Я4СН(РРР3)-Я3 или Я4-СН(Р=О(ОЕ1)2)-Я3 с соединением формулы 4. Защитные группы можно затем удалить, как описано выше.
В альтернативном случае, либо кетон, либо альдегид формулы 5, где Я1 и Я2 взяты вместе с образованием =СЯ4С(О)Я3 и =СЯ4С(О)Н, соответственно, можно использовать в качестве промежуточного продукта. Эти соединения могут быть доступны посредством реакции Виттига или Хорнер-Эммонса с окисленной солью трифенилфосфония или фосфораном, таким как РР3Р-С(Я3)ОМе (Ме представляет метил). Получаемый простой эфир енола можно гидролизовать слабой кислотой, такой как уксусная кислота, или разбавленной НС1, получая альдегид или кетон. Альдегид или кетон можно затем подвергнуть реакции с металлорганическим производным Я4-М, где М представляет, например, Ь1 или МдВг, чтобы получить соответствующий спирт, который можно дегидратировать при воздействии метансульфонилхлорида для получения соответствующего олефина. Снятие защиты, как описано выше, затем дает соединение формулы 1, где Я1 и Я2 взяты вместе с образованием =СЯ4Я3.
Соединение формулы 1, где Я1 и Я2 взяты вместе с образованием =СЯ4Я3 и Я4 представляет арил или гетероарил и Я3 не представляет водород, можно получить с использованием катализируемого палладием способа. Превращение соединения формулы 5, где Я3 представляет -СН(СОЯ3), в активированный простой эфир енола, например, трифлат енола, дает промежуточный продукт, который можно сочетать способом Сузуки или 81111е способом катализируемого палладием с арил- или гетероарилбороновыми кислотами Я4В(ОН)2 или с соединения ми арилолова, например, К48пМе3 или К48пВц3 (Ви представляет бутил) для получения ненасыщенных арилпроизводных. Снятие защиты, как описано выше, затем дает конечное соединение.
Соединения данного изобретения имеют асимметричные атомы углерода. Такие диастереомерные смеси можно разделить на индивидуальные диастереомеры на основе различий их физических и химических свойств способами, известными специалистам в данной области, например, хроматографией или фракционной кристаллизацией. Все такие изомеры, в том числе смеси диастереомеров, являются частью данного изобретения.
Соединения данного изобретения, которые являются основаниями по природе, способны образовывать большое разнообразие различных солей с разными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемы для введения животным, часто необходимо на практике сначала выделить соединения данного изобретения из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли и затем просто превратить последнюю обратно в соединение в виде его свободного основания обработкой щелочным реагентом и затем превратить это свободное основание в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль. Кислотно-аддитивные соли основных соединений этого изобретения легко получают обработкой основного соединения по существу эквивалентным количеством выбранной минеральной или органической кислоты в среде водного растворителя или подходящего органического растворителя, такого как метанол или этанол. При осторожном выпаривании растворителя легко получают целевую твердую соль. Целевую соль с кислотой можно также осадить из раствора свободного основания в органическом растворителе добавлением раствора подходящей минеральной или органической кислоты.
Те соединения данного изобретения, которые имеют кислотную природу, способны образовывать соли оснований с различными фармакологически приемлемыми катионами. Примеры таких солей включают соли щелочных или щелочно-земельных металлов и, особенно, соли натрия и калия. Все эти соли получают общепринятыми методиками. Химические основания, которые используют в качестве реагентов для получения фармацевтически приемлемых солей с основаниями этого изобретения, являются основаниями, которые образуют нетоксичные соли оснований с кислотными соединениями данного изобретения. Такие нетоксичные соли с основаниями включают в себя соли, полученные из таких фармакологически приемлемых катионов, как например, катионы натрия, калия, кальция и магния и т.д. Эти соли можно легко получить обработкой соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим нужный алкоксид щелочного металла или гидроксид металла и затем упариванием получаемого раствора досуха, предпочтительно, при пониженном давлении. В альтернативном случае, их можно также получить смешиванием вместе низших спиртовых растворов кислотных соединений и нужного алкоксида щелочного металла или гидроксида металла и затем упариванием получаемого раствора досуха таким же образом, как указано ранее. В любом случае предпочтительно, используют стехиометрические количества реагентов, для обеспечения полноты реакции и максимальных выходов целевого конечного продукта.
Антибактериальную активность соединений данного изобретения против бактериальных патогенов демонстрируют посредством способности этих соединений ингибировать рост определенных штаммов патогенов.
Тестирование
Испытание, описанное ниже, использует общепринятую методологию и критерии интерпретации, оно предназначается для направления химических модификаций, т.о, чтобы привести к получению соединений с антибактериальной активностью против восприимчивых и устойчивых к лекарственным средствам организмов, включающих, но не ограничивающихся ими, организмы, устойчивые к бета-лактамам, макролидам и ванкомицину. В этом испытании собирали панель бактериальных штаммов для включения различных целевых патогенных видов, в том числе представителей устойчивых к антибиотикам бактерий. Использование этой панели делает возможным установление связи химическая структура-активность в отношении эффективности и спектра активности. Испытание проводят в титрационных микропланшетах и интерпретируют в соответствии с РегГогтапсе 81апбагЙ8 Гог Апйт1сгоЫа1 8и5серйЫ1йу
Те515 - 8ίχ11ι Εάίΐίοη; Арр^ονеά 81апйагй, риЬШйеб Ьу Т11е Ν;·ιΙίοη;·ι1 СоттШее Гог Сйшса1 ЬаЬога1огу 81апйагЙ5 (Νί’ί.Ε8) щийейпек; для сравнения штаммов используют минимальную ингибирующую концентрацию (М1С). Соединения сначала растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО) и используют как исходные растворы.
Активность соединений данного изобретения можно также испытывать в соответствии с репликаторной методикой 81еег5, которая является стандартным методом бактериального испытания ш νίΙΐΌ, описанного 81еегх е1 а1., АпйЫойск апй СйетоШегару 1959, 9, 307.
Активность соединений данного изобретения 1п νί\Ό можно определить путем общепринятых тестов защиты животных, хорошо известных специалистам в данной области, обычно проводимых на грызунах.
В соответствии с одной моделью ш νί\Ό соединения оценивают по эффективности в моделях острой бактериальной инфекции на мы шах. Пример одной такой системы ίη νίνο обеспечивают следующим образом. Мышей (мыши СЕ1 смешанного пола, 18-20 г) распределяют по клеткам по их прибытию и оставляют для акклиматизации на 1-2 дня до исследования. Острую инфекцию продуцируют внутрибрюшинной инокуляцией бактерий (штамм 01А1095 81арйу1ососси5 аигеик), суспендированных в 5% стерильном слизистом желудочном секрете свиньи. Инокулят получают: выращиванием этой культуры в течение ночи при 37°С на кровяном агаре, сбором получаемой поверхностной культуры стерильным бульоном с сердечномозговым экстрактом и доводят эту суспензию до помутнения, чтобы при разбавлении 1:10 в 5% стерильном слизистом желудочном секрете свиньи могла обеспечиваться 100% летальность.
Мышей (10 на группу) обрабатывают подкожно через 0,5 и 4 ч после заражения. В каждое исследование включают соответствующие необработанные (инфицированные, но не леченые) и позитивные (ванкомицин или миноциклин и т.д.) контроли. Процент выживания регистрируют после 4 дневного периода наблюдения; РИ50 (вычисленные дозы в мг/кг для защиты 50% инфицированных животных) определяют пробит-методом.
Соединения данного изобретения и их фармацевтически приемлемые соли (в дальнейшем «активные соединения») можно вводить пероральным, парентеральным, местным или ректальным путем при лечении бактериальных и протозойных инфекционных заболеваний. В общем, эти соединения весьма желательно вводить в дозах, составляющих от около 0,2 мг на кг массы тела в день (мг/кг/день) до около 200 мг/кг/день в одной или разделенных дозах (например, от 1 до 4 доз в день), хотя неизбежно будут иметь место варианты в зависимости от вида, массы и состояния субъекта, которого лечат, и определенного выбранного пути введения. Однако весьма желательным является использование уровня доз, который находится в диапазоне от около 3 мг/кг/день до около 60 мг/кг/день. Варианты, тем не менее, могут иметь место в зависимости от вида млекопитающего, рыбы или птицы, который лечат, и его индивидуальной реакции на указанное лекарственное средство, а также от типа выбранной фармацевтической готовой препаративной формы и периода времени и интервалов между введениями. В некоторых случаях уровни доз, ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона, могут быть более чем адекватными, тогда как в других случаях еще более высокие дозы можно использовать без вызывания любого вредного побочного действия, при условии, что такие более высокие дозы сначала делят на несколько маленьких доз для введения на всем протяжении дня.
Активные соединения можно вводить сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями ранее указанными путями, и такое введение можно проводить в виде одной или нескольких доз. Более конкретно, активные соединения можно вводить в виде большого числа разных лекарственных форм, т.е. их можно комбинировать с разными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, твердых конфет, порошков, спреев, кремов, мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, инъекционных растворов, эликсиров, сиропов и тому подобное. Такие носители включают в себя твердые разбавители или наполнители, стерильную водную среду и различные нетоксичные органические растворители и т.д. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции можно подходящим образом подсластить или ароматизировать. В общем, активные соединения присутствуют в таких лекарственных формах при уровнях концентрации, составляющих от около 5,0% до около 70% по массе.
Для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальций-фосфат и глицин, вместе с различными дезинтеграторами, такими как крахмал (предпочтительно, кукурузный, картофельный крахмал или крахмал тапиоки), альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими для грануляции, подобными поливинилпирролидону, сахарозе, желатине и аравийской камеди. Кроме того, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк часто очень полезны для целей таблетирования. Твердые композиции подобного типа можно также использовать в качестве наполнителей для желатиновых капсул; предпочтительные в этом отношении материалы включают также лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Когда для перорального введения необходимы водные суспензии и/или эликсиры, активное соединение можно комбинировать также с различными подслащивающими агентами или корригентами, красящим веществом или красителями и, если необходимо, эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные подобные их комбинации.
Для парентерального введения можно использовать растворы активного соединения либо в кунжутном, либо в арахисовом масле, в водном этаноле или пропиленгликоле. Может быть также удобно использование производного циклодекстрина, такого как натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (см. патент Соединенных Штатов 5134127). Если это необходимо, водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, а жидкие растворители сначала делают изотоническими. Эти водные растворы пригодны для целей внутривенной инъекции. Масляные растворы пригодны для целей внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекции. Получение всех этих растворов в стерильных условиях легко выполняется по стандартным фармацевтическим методикам, известным специалистам в данной области.
Кроме того, возможно также введение активных соединений данного изобретения местно, и это можно сделать посредством применения кремов, желе, гелей, паст, пластырей, мазей и тому подобное, в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Для введения животным, таким как крупный рогатый скот или домашние животные, активные соединения можно ввести в кормах животным или перорально в виде композиции для вливания лекарства в ротовую полость животного.
Активные соединения можно также ввести в форме липосомных систем для доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеарил амин или фосфатидилхолины.
Активные соединения можно также сочетать с растворимыми полимерами, применяемыми в качестве носителей, доставляющих к цели лекарственное средство. Такие полимеры могут включать в себя поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными остатками. Кроме того, активные соединения можно сочетать с классом биодеградируемых полимеров, пригодных для достижения регулируемого высвобождения лекарственного средства, например, полиакриловой кислотой, полигликолевой кислоты, сополимерами полимолочной кислоты и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами или гидрогелями.
Данное изобретение далее описывается и иллюстрируются в описанных ниже получениях и примерах. В получениях и примерах к.т. означает комнатную температуру или температуру окружающей среды, которая является температурой около 20-25°С.
Получение 1. Пять (5) мл замороженной партии (хранили при -80°С в смеси 20% глицерина/80% среды для инокулята) культуры 81гер1отусек йудгоксорюик ΝΗΓΕ 2388 использовали для инокуляции 1 л гигромициновой среды для засевания (13 г/л церелозы Согп Ргобис1к Согр., 7 г/л крахмала НиЬшдег, 3 г/л размо ченных измельченных початков кукурузы ВосщеИе, 7 г/л амина ΥΤΤ 8Ьей1е1й Вгапб Ргобиск ΝΖ, 0,002 г/л СоС12-6Н2О Вакег, 0,7 г/л КН2РО4, 1,3 г/л Мд8О4-7Н2О, 0,7 г/л сульфата аммония, 1 капля/ колбу противовспенивателя Эо\у Сйеписа1 Р2000, 2 капли/колбу соевого масла Со1Гах, рН 7,0 до автоклавирования) в колбе ЕегпЬасй на 2,8 л. Культуру выращивали в течение 3 дней при 29°С с перемешиванием со скоростью 200 об./мин в шюттель-аппарате с амплитудой в 5,08 см (2 дюйма). Эту выращенную культуру использовали для инокуляции 8 л стерильной среды для ферментации гигромицина (1 г/л карбоната кальция А1Ьад1ок, 5 г/л амина ΥΤΤ 8йеГПе1й Вгапб Ргобиск ΝΖ, 20 г/л крахмала НиЬшдег, 10 г/л муки Агсйег Оаше1к МШапб МПпкоу, 1 мл/л противовспенивателя Эо\у С11етюа1 Р2000, 0,002 г/л СоС12-6Н2О Вакег, 2 мл/л соевого масла Со1Гах, 10 г/л церелозы, 5 г/л №1С1, рН 7,0 до автоклавирования) в ферментере на 14 л (Νο\ν Вгипк\\аск МкгоГегт, №\ν Вгцп8^1ск, №\ν кгкеу) , снабженном двумя лопастями размером 12,06 см (4,75 дюйма) Викй1оп и с расстоянием лопастей друг от друга 9,52 см (3,75 дюйма). Бульон инкубировали при 29°С со скоростью аэрации 8 л/мин и с перемешиванием при 800 об./мин. Чтобы свести к минимуму образование эпигигромицина, рН поддерживали между 6,5 и 6,9 в течение 12 6 ч, затем от 6,2 до 6,6 при помощи Н28О4 (15%) в течение остального времени процесса. Продукт ферментации собирали через 143 ч общей инкубации. К этому времени отношение гигромицина А к эпигигромицину было 31:1.
Шесть литров бульона вышеуказанной ферментации центрифугировали при 8000 об./мин в течение приблизительно 15 мин.
После центрифугирования осадок выгружали и супернатант (при рН 6,4, анализ ВЭЖХ показывал, что он содержал приблизительно 4,12 г активного гигромицина А) вводили в колонку, заполненную 500 г смолы ХАО-16 (Войт апб Наак (РЫ1абе1рЫа, Репикукаша)). Смолу предварительно уравновешивали двумя объемами (слоя смолы) 25 мМ динатрийфосфата, рН 6,0 («буфер»). После загрузки колонку промывали 2 объемами (слоя смолы) буфера и 2 объемами смеси 80/20 буфер/метанол и активный продукт элюировали 5 объемами (слоя) смеси 50/50 буфер/метанол. Фракции анализировали ВЭЖХ и объединяли фракции, содержащие основное количество активного продукта (2,730 г гигромицина А).
Часть элюата ХАО-16 (приблизительно 800 мг гигромицина А) разбавляли до 10% метанола добавлением 1,8 л буфера и вводили в колонку с 100 мл СО-161 (ТокоНаак (МоШдотегууШе, РеппкуКаша)), которая была уравновешена 4 объемами (слоя) смеси 90/10 буфер/метанол. Продукт элюировали 6 объемами (слоя) смеси 50/50 буфер/метанол. Фракции анализи ровали ВЭЖХ и активные фракции объединяли. Θбъединенную фракцию упаривали досуха, анализ показывал, что чистота твердого вещества составляет приблизительно 65% по массе. Небольшую часть этого твердого вещества направляли на испытание.
Θколо 500 мг твердого вещества смешивали с 500 мл воды и 500 мл этилацетата и перемешивали в течение 20 мин. Происходило разделение на два слоя, и часть водного слоя сушили для получения твердого вещества, анализ которого показывал, что он имеет чистоту приблизительно 52% по массе. Θба этих твердых вещества (#34945-280-1 и 281-1) анализировали ЯМР и ТСХ, и было обнаружено, что они содержат активный гигромицин А. Кроме того, ЯМР показал, что отношение гигромицин А/эпигигромицин составляет приблизительно 15:1.
Получение 2. Пять (5) мл замороженной партии (хранили при -80°С в смеси 20% глицерина/80% среды для инокулята) культуры 81гер1отусе5 йудгоксорюик ИККЬ 2388 использовали для инокуляции 1 л гигромициновой среды для инокулята (13 г/л церелозы СРС 1п!етайопа1 1пс., 7 г/л крахмала НиЬтдег, 3 г/л размоченных измельченных початков кукурузы Кодиейе, 7 г/л амина ΥΤΤ ΝΖ, 0,002 г/л СоС12-6Н2О Вакег, 0,7 г/л КН2РС4, 1,3 г/л Мд8О4-7Н2О, 0,7 г/л сульфата аммония, 1 капля/колбу противовспенивателя Пои Сйет1са1 Р2000, 2 капли/колбу соевого масла Сойах, рН 7,0 до автоклавирования) в колбе РегпЬасй на 2,8 л. Культуру выращивали в течение 2-3 дней при 29°С с перемешиванием со скоростью 200 об./мин в шюттель-аппарате с амплитудой в 5,08 см (2 дюйма). В два ферментера из нержавеющей стали на 1893,5 л (пятьсот галлонов) загружали 1438-1516 л (380-400 галлонов) среды для ферментации гигромицина (1 г/л карбоната кальция М1пега1 Тес11по1още5. 5 г/л амина ΥΤΤ 8Ьей1е1б Вгапб Ргойисй ΝΖ, 20 г/л крахмала НиЬшдег, 10 г/л соевой муки Агсйег Пашей М1б1апб Со., 1 мл/л противовспенивателя Пои Сйетка1, 0,002 г/л СоС12-6Н2О Вакег, 2 г/л соевого масла Со1£ах, 10 г/л церелозы, СагдШ 1пс., 5 г/л №1С1 СагдШ 1пс.). Эту среду стерилизовали в ферментерах водяным паром при давлении 1,406 кг/см2 (20 фунт/дюйм2) в течение 60 мин. После охлаждения среды с использованием охлаждающих змеевиков в ферментерах рН доводили до 6,5-6,7. Условия ферментеров устанавливали такие, чтобы скорость потока воздуха была 0,566 м3 (20 стандартных кубических футов) в минуту, температура была 28°С, давление выпускного отверстия было 0,352 кг/см2 (5 фунт/дюйм2), и значение рН поддерживали между 6,5 и 6,7 25% гидроксидом натрия и 98% серной кислотой. Скорость перемешивания в двух ферментерах изменяли так, чтобы поддерживать уровень растворенного кислорода выше, чем 20% от уровня насыщения, измеряемого в бульоне непосредственно перед инокуляцией. После установления контрольных условий ферментера пять колб РегпЬасй инокулята были объединены в стерильных условиях в аспирационном сосуде на 8 л. Этот инокулят затем использовали для инокуляции одного, номинального ферментера на 1893,5 л (пятьсот галлонов), как описано выше. Эту процедуру повторяли с использованием 4 л инокулята так, чтобы в один ферментер ввели четыре литра инокулята, а в другой ферментер - пять литров инокулята. Каждый ферментер действовал в течение приблизительно 114 ч, после чего ферментацию останавливали. Значение рН бульона доводили до 6,3 с использованием 98% серной кислоты и бульон удаляли из ферментеров для извлечения.
Реакционные смеси двух ферментеров, указанных выше (рН = 6,3, отношение гигромицина А к эпигигромицину составляет приблизительно 51:1), фильтровали на керамической системе для фильтрования. Фильтрат (1450 г А, 1915,2 л (506 галлонов)) загружали в колонку со смолой ХАЭ-16 на 264,9 л (70 галлонов). Эту колонку предварительно 4 объемами (слоя смолы) раствора тринатрийфосфатного буфера при рН 6,0 («буфер»). После загрузки колонку промывали 2 объемами (слоя) буфера и 2 объемами (слоя) смеси 80/20 буфер/метанол. Активный продукт затем элюировали из колонки 10 частями (приблизительно 189,2 л (50 галлонов) каждая) раствора смеси 50/50 буфер/метанол. Активные фракции (приблизительно 1240 г А) объединяли и разбавляли до конечной концентрации 10% метанола добавлением 4542 л (1200 галлонов) буфера. Использование разбавления (а не роторного испарения) для снижения концентрации метанола позволяло использовать более низкие температуры, чтобы минимизировать количества эпигигромицина, поскольку имеется тенденция к его увеличению при более высоких температурах. Половину этого раствора загружали в колонку на 40 л СО-161 (предварительно уравновешенного 4 объемами (слоя смолы) раствора 90/10 буфер/метанол). После загрузки колонку промывали 4 объемами (слоя) смеси 80/20 буфер/метанол и элюировали 5,5 объема (слоя) смеси 50/50 буфер/метанол. После регенерации и повторного уравновешивания колонки, в колонку загружали вторую половину активного продукта и элюировали, как описано выше. Θбъединенные фракции из обоих разделений (120 л, приблизительно 1051 г А) разбавляли до 10% метанола добавлением буфера. Эту смесь снова загружали в колонку с регенерированной и снова уравновешенной смолой СО161. После того, как активный продукт адсорбировался на колонке, его элюировали 4 объемами (слоя) метанола. Эта стадия позволяла как снизить содержание солей, так и повысить концентрацию образца до конечного упаривания. Θ6^ единенные фракции из заключительной колонки
СО-161 упаривали досуха, получая всего приблизительно 1 кг гигромицина А. Отношение гигромицина А к эпи-гигромицину в конечном твердом продукте было около 14,5:1.
Экспериментальные методики для примеров
Получение соединения формулы 3.
Раствор гигромицина А (1 экв.) в диметилформамиде (ДМФ, 0,1 М) обрабатывают имидазолом (10 экв.) и трет-бутилдиметилсилилхлоридом (10 экв.) при 35°С в течение 1416 ч. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом (ЕЮАс). Объединенные экстракты сушат над Мд§О4 и концентрируют. Продукт получают после хроматографии (5-15% ЕЮАс/ гексаны).
Получение соединения формулы 5.
Раствор соединения формулы 3 (1 экв.) в дихлорэтане обрабатывают фенилтионохлорформиатом (3 экв.), пиридином (5 экв.) и диметиламинопиридином (0,05 экв.) при комнатной температуре в течение 2-3 дней. В конце этого времени реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом, промывают 0,5н. НС1, насыщенным бикарбонатом натрия и затем насыщенным раствором соли. Органические слои сушат над Мд§О4 и концентрируют. Целевой 2''-тионокарбонат получают после хроматографии (510% ЕЮАс/гексаны).
Раствор вышеуказанного 2''-тионокарбоната (1 экв.) в толуоле (0,1 М) обрабатывают α,α'-азобис (изобутиронитрилом) (1 экв.) и трин-бутилоловогидридом (3 экв.) при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и хроматографируют (5-10% ЕЮАс/гексаны), с получением целевого 2''-дезоксисоединения формулы 5.
Получение простых эфиров оксимов, примеры 1-30.
Раствор соединения формулы 4 (1 экв.) в метаноле (0,1М) обрабатывают соответствующим гидроксиламином при 60°С в течение 30 мин - 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и целевые оксимы получают после хроматографии (обычно 5-15% Е1ОАс/(толуол или гексаны)).
Удаление силильных групп выполняют обработкой вышеуказанного оксима фторидом тетрабутиламмония (10 экв.) в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение 12-24
ч. Концентрированную реакционную смесь пропускают через слой ионообменной смолы (35 г смолы Эо\усх 400 на г исходного материала) и затем целевой оксим получают в виде смеси изомеров Е и Ζ после хроматографии (обычно 5-15% метанол/хлороформ).
В альтернативном случае удаление силильных групп выполняют добавлением раствора тетрагидрофурана, пиридина, комплекса НЕпиридин (65 мл, 16,5 мл 8,25 мл, соответственно) к находящемуся при комнатной температуре раствору вышеуказанного оксима (6 ммолей) в тетрагидрофуране (98 мл). Реакцию продолжа ют в течение 24-96 ч и гасят добавлением твердого бикарбоната натрия. Целевой оксим получают с преобладанием Е-изомера после хроматографии (обычно 5-15% метанол/хлороформ).
В случае примера 10 соединение формулы 4 снимают защитную группу вышеуказанным способом смесью НЕ-пиридин.
Получение гидроксиламинов для синтеза простых эфиров оксимов, примеры 1-30.
Основная часть используемых гидроксиламинов была либо коммерчески доступна (обычно в виде соли с кислотой), либо была получена из соответствующего спирта или галогенида посредством указанных ниже способов.
1) Получение фталимидозащищенных гидроксиламинов.
Из спирта:
для сочетания Ν-гидроксифталимида и исходного спирта используют реакцию Мицунобу с диэтилазодикарбоксилатом и трифенилфосфином по методике Е. Стосйо№к1 апб 1. Лчсхак. §уп1йе8Щ (1976), 682.
Из бромида или хлорида:
реакцию Ν-гидроксифталимида (1 эквивалент) с галогенидом в качестве исходного материала (1,2-2 экв.), проводят в растворе диметилсульфоксида (ДМСО) с использованием карбоната калия (0,6-2 эквивалента) в качестве основания. Эти реакции проводят при комнатной температуре, обычно, при перемешивании в течение ночи. При выливании реакционной смеси в холодную воду образуется осадок, который фильтруют, получая фталимидо-защищенный гидроксиламин. Во многих случаях у этого материала сразу снимают защиту; можно также использовать хроматографию на силикагеле с использованием смесей этилацетат-гексан для очистки фталимидозащищенного гидроксиламина.
2) Удаление фталимидной защитной группы для получения указанного гидроксиламина.
Снятие защиты у фталимидозащищенного гидроксиламина можно осуществить реакцией с гидразин-гидратом (1-2 эквивалента) в растворе этанола при температуре от комнатной до температуры кипячения с обратным холодильником в течение периода, составляющего от 30 мин до ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Этот сырой продукт либо берут для следующей стадии как таковой, либо далее очищают. Смешивание сырого продукта с хлороформом, удаление твердых веществ фильтрованием и удаление растворителя из фильтрата удаляет дополнительный фталгидразид. В альтернативном случае, сырой продукт растворяют в 1н. хлористо-вородной кислоте и промывают простым эфиром или этилацетатом. Водный слой подщелачивают насыщенным раствором карбоната калия и экстрагируют простым эфиром или этилацетатом. Сушка конечных органических слоев и удаление растворителя дает указанный продукт гидроксиламин.
3) Получение 4-фенилхлорметилтиазола.
4-Фенилтиазол-2-карбальдегид получают способом, аналогичным способу К. 1папи апс! Т. 8ЫЬа, Ви11. Сйеш. 8ос. 1ри., 1985, 58, 352. Этот альдегид восстанавливают в соответствующий спирт с использованием борогидрида натрия в этаноле. Соответствующий хлорметилтиазол можно получить обработкой этого спирта тионилхлоридом (4 эквивалента) в метиленхлориде при комнатной температуре в течение 2-5 ч.
4) Получение а-замещенных бензиловых спиртов.
(1-3-Хлор-2,6-дифторфенил)этанол и другие производные фенилэтанола (примеры 11, 14, 15, 17, 18) получают обработкой соответствующего фенилкарбоксальдегида метилмагнийбромидом (1 эквивалент) в ТГФ при комнатной температуре. Их затем превращают в соответствующие бензилбромиды обработкой 48% НВг в течение 1-4 ч.
-(3 -Хлор-2,6-дифторфенил)карбоксальдегид получают из 3-хлор-2,6-дифторбензола и диизопропиламида лития и Ν,Ν-диметилформамида способом, аналогичным способу А. 8. Саи1ге11, с1 а1., 1 УеЛста1 Сйепйкйу 1996, 21, 4261.
2,4-Дифторпропиофенон (пример 16) восстанавливают в соответствующий спирт с использованием борогидрида натрия в этаноле.
5) Получение О-арилгидроксиламинов.
Замещенные фенолы превращают в соответствующие О-арилгидроксиламины посредством использования мезитиленсульфонилгидроксиламина, как описано Υ. Εηάο, К. 81шс1о апс! Т. Окато1о, ЗуШйеык 1980, 461.
Конкретные соединения, полученные по вышеописанным способам, иллюстрируются в приведенной ниже таблице. «Пр.» означает пример, «стерео» означает стереохимию оксима, «мол. масса» означает молекулярную массу и «масс-сп.» означает масс-спектрометрию.
| Пр | Υ | Стерео | Мол. масса | спектр | Пики ХН ЯМР (СО3СЮ) |
| 1 | 3 £· (хлорфенил)метил | ε | 635 | 635,1 | δ = 7,34-7,24 (м, 5Н), 7,00 (д, Д = 8,3 Гц, 1Н>, 6,91 (с, 1Н), 6,83 (Л, = 8,2 Гц, 1Я), 5,06 (с, 2Н), 2,57-2,52 (м, ЗН), 2,29-2,11 (м, 1Н), 2,11 (д, σ = 1,3 Ги, ЗН), 1,80 (с, ЗН). |
| фенилметил | Е К Ζ | 600, €3 | «0,., | δ = 7,36-7,24 (м, 6Н), 7,09 (д, σ » 2,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, □ =3 Гц, 1Н) 6.83 [Д, Д - 8,5 Гц, 1Н), 5,84- 5.83 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 2,56- |
| 5,83 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 2,56- 2,52 (м, 1Н), 2,29-2,24 (м, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 1,78 (с, ЗН). | |||||
| 3 | Е И Ζ | 644,64 | 645,2 | δ = 7,24 (шир. с, 1Н), 7,09 (д, Д = 8,3 Гц, 1Н), 6,90 (шир. с, 1Н) 6,86-6,73 (м, 4Н), 5,91 (с, 2Н), 5,90-5,82 (м, 1Н), 4,96 (с, 2Н), 2,6-2,5 (м, 1Н), 2,3-2,2 (м, 1Н1 , 2,11 (с, 1Н), 1,77 (с, 1Н) . | |
| 4 | 3-(фторфенил)метил | Е | 618,62 | 619,2 | δ = 7,29-6,78 (бм, ΘΗ), 5,81-5,80 (м, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 2,55-2,49 (м, 1Н), 2,32-1,92 (м, 1Н), 2,09 (д, Д = 1,4 Гц, ЗН), 1,78 (с, ЗН). |
| 5 | ςο | Е И 2 | 642,67 | 643,2 | δ = 7,28-7,11 (м, 4Н), 6,91-6,75 {м, 4Н), 5,87 (шир. д, О = 3,9 Гц, 1Н), 5,14-5,08 (м, 1Н), 2,63-2,58 (м, 1Н), 2,36-2,25 (м, ЗН), 2,11 (д, Д = 1,2 Гц, ЗН), 2,80-2,00 (м, 2Н) . |
| 6 | 5-бензофуранилметил | Е и Ζ | 640,65 | 641,2 | 5=7,52-7,39 (2м, 2Н), 7,25-7,14 (м, ЗН), 7,06 (д, Д = 8,3 Гц, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 6,80-7,73 (м, 2Н), 5,81-5,80 (и, 1Н), 5,14 (с, 2Н) , 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,64-2,18 (м, 1Н), 2,09 (д, ЗН), 1,77 (с, ЗН). |
| 7 | (З-фтор-4метоксифенил)метил | Е и Ζ | 648,65 | 649,2 | δ = 7,24 (шир. с, 1Н), 7,08-6,98 (м, 4Н), 6,91 (д, Д = 2,0 Гц, 1Н), 6,84-6,82 (Μ, 1Н), 5,84-5,82 (м, 1Н), 4,99 (с, 2Н), 2,57-2,51 (м, 1Н), 2,29-2,24 (м, 1Н), 2,11 (д, Д = 1,5 Гц, ЗН), 1,78 (с, ЗН). |
| 8 | Е и Ζ | 658,67 | 659,2 | δ = 7,24 (шир. с, 1Н), 7,09(д, Д = 8,5 Гц, 1Н), 6,90 (д, Д = 1,8 Гц, 1Н), 6,84-6,73 (м, 4Н), 5,84-5,83 (Μ, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 2,57-2,53 (м, 1Н), 2,29-2,15 (м, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 1,76 (с, ЗН). | |
| 9 | (2,4-диметоксифенил) метил | Е | 660,7 | 661,2 | δ = 7,22 (шир. е, 1К), 7,07-7,16 (м, 2Н), 6,88 (д, Д - 2,3 Гц, 1Н), 6,81 (дд, Д - 8,3 и 2,1 Гц, 1Н), 6,41-5,47 (м, 2Н), 5,82 (дд, Д = 5,2 и 1,6 Гц, 1Н), 2,50-2,60 (м, |
1Н), 2,21-2,28 (м, ЗН), 2,09(д, Л = 1,3 ГЦ, ЗН) , 1,73 (с, ЗН) .
| 1Н), 2,21-2,28 (м, 1Н), 2,09(д, Д = 1,3 ГЦ, ЗН), 1,73 (с, ЗН). | |||||
| 10 | 2-деокси- гигромицин А | Е | 495,49 | 496,2 | δ = 7,22 (шир. с, 1Н), 7,16 (д, Д = 8.5 Гц, 1Н), 6,89 (д, Д = 2,1 Гц, 1Н), 6,84 (дд, Д = 8,3 и 2,1 Гц, 1Н), 5,89 (дд, Д -5,2 и 2,3 Гц, 1Н), 2,44-2,50 (м, 1Н), 2,22-2,28 (м, 1Н), 2,11(с, ЗН), 2,09 (д, Д = 1.5 Гц, ЗН) . |
| 11 | (3-фторфе- | Е | 632,€5 | 633,2 | δ = 7,24-7,31 (м, 2Н), 6,81-7,11 (м, 6Н), 5,80-5,83 (м, 1Н), 5,195,26 (м, 2Н), 2,46-2,53 (м, 1Н), 2,20-2,62 (м, 1Н), 2,12 (с, 1Н), 1,83 (с, ЗН) 1,46-1,49 (м, ЗН). |
| 13 | (4-фенилтиазил)метил | Е | 693 | 634,2 | 5=7,85-7,89 (м, 2Н), 7,74 (с, 1Н), 7,41-7,37 (м, 2Н), 7,26-7,32 (м, 1Н), 7,23 (пигр. с, 1Н), 7,10 (д, Д = 8,3 Гц, 1Н), 6,90 (д, Д = 1,9 Гц, 1Н), 6,82 (дд, Д = 8,5 и 1,9 Гц, 1Н), 5,39 (м, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 2,55-2,60 (м, 1Н), 2,232,29 (м, 1Н), 2,10(с, ЗН), 1,86 |
| 14 | (2,4-дифторфекил)э ТИЛ | Е | 650,64 | 651,0 | 5=7,27-7,38 (м, 1Н), 7,22 (шир. с, 1Н), 7,07 (дд, Д = 12,2 и 8,5 Гц, 1Н), 6,79-6,88 (м, 4Н), 5,815,77 (м, 1Н), 5,27-5,46 (м, 1Н), 2,43-2,50 (м, 1Н), 2,16-2,23 (м, 1Н), 2,09 (с, ЗН), 1,80 (2с, ЗН) 1,45-1,47 (м, ЗН). |
| 15 | (3,4-дифторфенил)этил | Е | 650,64 | 651,1 | δ - 7,24 (шир. с, 1Н), 7,06-7,19 (м, 4Н), 6,90 (д, Д = 1,9 Гц, 1Н), 6,81-6,84 (м, 1Н), 5,79-5,83 (м, 1Н), 5,18-5,22 (м, 2Н), 2,45-2,53 (м, ЗН), 2,18-2,25 (м, 1Н), 2,12(с, ЗН), 1,82 (2с, ЗН), 1,451,48 (м, ЗН). |
| 16 | 1-(2,4-дифторфе— нил)пропил | Е | 664 66 | 665, 0 | δ = 7,25-7,29 (м, 1Н), 7,22 (шир. с, 1Н), 7,06 (дд, Д = 14,8 и 8,3 Гц, ЗН), 6,78-6,88 (и, 4Н), 5,765,80 (м, 1Н), 5,24-5,30 (м, 1Н), 2,42-2,49 (м, 1Н), 2,16-2,23 (и. |
| 1Н), 2,10 (л, σ = 1,2 Гц, ЗН), 1,81 (2с, ЗН) 1,70-1,92 (м, 2Н), 0,85-0,91 (м, ЗН). | |||||
| 17 | (3,5-дифторфенил)этил | Е | 650/64 | 651, 1 | δ = 7,22 (шир. с, 1Н), 7,04-7,07 (м, 1Н), 6,74-6,88 (м, 5Н), 5,76- 5.81 (и, 1Н), 5,17-5,21 (и, 2Н), 2,44-2,53 (м, 1Н), 2,16-2,24 (м, 1Н), 2,08 (л, σ - 1,4 Гц, ЗН), 1.82 (2с, ЗН) 1,43-1,45 (м, ЗН). |
| 18 | (3-хлор- 2,6-дифторфе- | Е | 685,08 | 684,9, 687,0 | δ = 7,31-7,39 (м, 1Н), 7,24 (шир. с, 1Н), 7,02-7,06 (м, 1Н), 6,796,94 (м, 4Н), 5,74-5,79 (м, 1Н), 5,58-5,66 (м, 1Н) , 2,40-2,49 (м, 1Н), 2,18-2,24 (м, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 1,79 (с, ЗН) 1,59 (д, σ = 6,8 Гц, ЗН). |
| 19 | (3,4-дифторфенил) метил | Е | 636,6 | 635,0 | δ= 7,08-7,24 (м, 5Н), 6,90 (д, 0 = 2,0 Гц, 1Н), 5,83-5,85 (м, 1Н), 5,04 (шир. с, 1Н), 2,51-2,56 (м, 1Н), 2,22-2,29 (м, 1Н), 2,11 (д, =1,4 Гц, ЗН), 1,80 (с, ЗН). |
| 20 | (3,5-дифторфенют) метил | Е | 636,6 | 636, 9 | δ « 7,23 (шир. с, 1Н), 7,09 (д, σ = 8,3 Гц, 1Н), 6,90-6,94 (м, ЗН), 6,76-6,84 (м, 2Н), 5,83 (дд, σ = 5,2 и 1,8 Гц, 1Н), 2,52-2,57 (м, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 2,24-2,29 (м, 1Н), 2,11 (д, σ - 1,3 гц, зн), 1,82 (с, ЗН). |
| 21 | (2,4-дифторфенил)метил | Е | 636,6 | 636,9 | б= 7,37-7,43 (м, 1Н), 7,22 (шир. с, 1Н), 7,07 (д, σ = 8,3 Гц, 1Н), 6,86-6,91 (м, ЗН), 6,81 (дд, й= 8,7 и 2,3 Гц, 1Н), 5,81-5,83 (м, 1Н), 5,08 (шир. с, 2Н), 2,40-2,54 (м, 1Н), 2,20-2,27 (м, 1Н), 2,09 (д, 3 = 1,4 Гц, ЗН), 1,75 (с, ЗН). |
| 22 | (3-хлар- 2,6-дифторфеаил)метил | Е | 631,05 | 670, 9 673,0 | 5=7,36-7,44 (м, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,03 (д, σ = 8,3 Гц, 1Н), 6,92-6,97 (м, 1Н), 6,87 (д, σ = 2,1 Гц, 1Н), 6,78 (ДД, σ = 8,5 и 1,8 Гц, 1Н), 5,80 (дд, σ = 5,3 и 1,8 Гц, 1Н), 5,13 (м, 2Н), 2,482,53 <м, 1Н), 2,19-2,26 (м, 1Н), |
| (д, Д « 1,5 Гц, ЗН), 1,70 (с, ЗН). | |||||
| 23 | 3-хлорфе- | Е | 621,04 | 620,9 622,2 | 5=7,14-7,24 (м, 4Н), 7,01-7,08 (м, 1Н), 6,92-6,97 (м, 1Н), 6,90 (д, σ = 1,9 Гц, 1Н), 6,84 (дд, σ = 8,3 и 1,7 Гц, 1Н), 5,92 (д, σ = 4,5 ГЦ, 1Н), 2,62-2,68 (м, 1Н), 2,28-2,35 (м, 1Н), 2,11 (д, σ = 1,1 Гц, ЗН), 1,97 (с, ЗН). |
| 24 | 3-фторфе- | Е | 604,59 | 605, 0 | 5 = 7,13-7,26 (м, ЗН), 6,83-6,95 (м, 4Н), 6,67-6,71 (м, 1Н), 5,92 (д, σ = 5,0 Гц, 1Н), 2,63-2,68 (м, 1Н), 2,30-2,35 (м, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 1,96 (с, ЗН). |
| 25 | 3,5-дихлорфекил | Е | 655,49 | σι о о | 8=7,11-7,21 (м, 4Н), 6,99-7,01 (Μ, 1Н), 6,81-6,89 (м, 1Н), 5,895,91 (м, 1Н), 2,61-2,66 (м, 1Н), 2,27-2,34 (м, 1Н), 2,09 (д, 3 = 1,4 Гц, ЗН), 1,95 (с, ЗН). |
| 26 | (3,5-дихлорфенил)метил | Е | 669,51 | 668,9 670, 8 672, 0 | 8 = 7,24-7,32 (м, 4Н), 7,08 (д σ = 8,3 Гц, 1Н), 6,90 (д, σ = 1,7 Гц, 1Н), 6,83 (Д, σ = 8,5 Гц, 1Н), 5,83 (д, = 5,2 Гц, 1Н), 2,51- 2,56 (м, 1Н), 5,05(с,2Н), 2,222,29 (м, 1Н), 2,11 (с, ЗН), 1,82 (с, ЗН). |
| 27 | (З-хлор-4фторфенил)метил | Е | 653,06 | 652, 9 655,1 | 8 = 7,41 (дд, σ = 7,3 и 5,2 Гц, 1Н),7,24-7,26 (м, 1Н), 7,22 (д, Г= 1,3 Гц, 1Н), 7,14 (дд, σ = 8,5 и 7,1 Гц, 1Н), 7,06 (д, σ = 8,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, σ = 1,9 Гц, 1Н), 6,79-6,82 (м, 1Н), 5,80 (м, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 2,48-2,5 (м, 1Н), 2,24-2,25 (м, 1Н), 2,09 (д. |
| 28 | (3,4-дихлорфенил)метил | Е | 669,51 | 668.9 670.9 672,1 | 8 = 7,44 (д, σ = 1,8 Гц, 1Н),7,41 (д, Й = 8,3 ГЦ, 1Н>, 7,20-7,23 (м, 2Н), 7,06 (Д, σ = 1,7 Гц, 1Н), 6,88 (д, σ = 2,1 Гц, 1Н), 6,80 (дд, σ = 8,7 к 1,8 Гц, 1Н), 5,81 (ддЩ = 8,7 и 1,8 Гц, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 2,48-2,54 (м, 1Н), 2,20- |
| 2,27 (и, 1Н), 2,09 (д, σ = 1,5 Гц, 1Н), 1,78 (с, ЗН). | |||||
| 29 | (З-хлор-5фторфенил)метил | Е | €53,Об | 653, 0 655, 0 | 5 = 7,21 (шир. с, 1Н), 7,15 (шир. С, 1Н), 7,04-7,08 (м, 2Н), 7,00 (шир. д, 1Н), 6,88 (д, σ « 1,8 Гц, 1Н), 6,81 (дд, σ = 8,6 и 1,8 Гц, 1Н), 5,81 (дд, 1 = 5,2 И 1,8 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 2,49-2,55 (м, 1Н), 2,09-2,27 (м, 1Н), 2,09 (д, σ = 1,4 Гц, ЗН), 1,80 (с, ЗН). |
| 30 | (4-хлор-5фторфенил)метил | Е | 653,06 | 653,0 654,9 | δ = 7,36 (дд, σ = 8,1 и 7,6 ГЦ, 1Н), 7,22 (шир. с, 1Н), 7,16 (дд, а = 10,0 и 2,0 Гц, 1Н), 7,08 (шир. д, 1Н), 7,05 (д, σ = 10,5 Гц, 1Н), 6,88 (д, σ = 1,8 Гц, 1К), 6,80 (дд, 3 = 8,6 и 1,9 Гц, 1Н), 5,81 (дд, σ = 1,7 и 5,2 Гц, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 2,20-2,27 (м, 1Н). |
Синтетические методики синтезов, описанные ниже, могут также быть полезны при получении соединений данного изобретения.
Получение разнообразных спиртовых исходных материалов, использованных в синтезе гидроксиламинов.
Спиртовые исходные материалы можно получить восстановлением более высоко окисленных коммерчески доступных соединений. 4Циклогексилбензойную кислоту можно восстановить литийалюминийгидридом (2,3 эквивалента) в тетрагидро фуране для получения соответствующего спирта. 3-(4-Хлорфенил)пропионовую кислоту можно восстановить в соответствующий спирт с использованием диборана (1,1 эквивалента) в тетрагидро фуране при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 5 ч. 3-Трифторметоксибензальдегид, 3цианобензальдегид, бензофуран-2-карбоксальдегид, 1,4-бензодиоксан-6-карбоксальдегид и
З-фтор-4-метоксибензальдегид можно восстановить в производные спиртов с использованием борогидрида натрия в тетрагидро фуране.
Сульфат магния (4 эквивалента) в метиленхлориде можно обработать концентрированной серной кислотой (1 эквивалент), затем 4хлорметилбензойной кислотой (1 эквивалент) и трет-бутанолом (5,1 эквивалента). Перемешивание в течение ночи при комнатной температуре дает трет-бутиловый сложный эфир.
4-Амино-3,5-дихлорбензойную кислоту можно Ν-ацетилировать обработкой ацетилхлоридом (1,2 эквивалента) в диметилформамиде при 90 °С в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь можно вылить в холодную воду, охладить и фильтровать, чтобы получить ацетамидное производное. Восстановление карбоновой кислоты проводят литийалюминийгидридом (2 эквивалента) в тетрагидро фуране при 0°С в течение 2 ч, получая 1\1-(2,6-дихлор-4гидроксиметилфенил)ацетамид.
Аминогруппы 3-аминобензилового спирта и 4-аминометилбензилового спирта можно защитить в виде Ν-трет-ВОС-производных обработкой ди-трет-бутилдикарбонатом (1,1 эквивалента) в тетрагидро фуране (ТГФ) при кипячении с обратным холодильником до тех пор, пока не израсходуется исходное аминосоединение.
Реакцию этил-4-фторбензоата с пиперидином (3 эквивалента) в ацетонитриле можно проводить при кипячении с обратным холодильником в течение 4 дней. Разбавление охлажденной реакционной смеси несколькими объемами воды дает осадок, который можно отфильтровать для получения этил-4-(пиперидин-1-ил)бензоата. Восстановление этого эфира литийалюминийгидридом (2 эквивалента) в тетрагидрофуране дает соответствующий спирт.
5-Гидроксиметилбензофуран можно получить по методике К. Н|го)а. К. НакЫшита апб К. Одаказуата, Нс1сгосус1с5 (1994), 38, 2463.
2-Фенилпиримидин-5-карбоксальдегид можно получить по методике 1.Т. Сир1ои, БЕ. Са11, 8.XV. Р|С51пдсг с1 а1., 1. Не1егосес11с Сйешщ1гу (1991), 28, 1281. Этот альдегид можно восстановить в соответствующий спирт с использованием борогидрида натрия в метаноле.
Другие методы, которые можно использовать для получения различных соединений данного изобретения, описываются в предварительной заявке на патент Соединенных Штатов, озаглавленный «Недгошусш Α ΟοπνηΙίνοδ» (номер реестра поверенного РС 10057), указанной выше.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или сольваты, где Я1 и Я2, взятые вместе, образуют =ΝОЯ3, =СЯ4Я3;каждый Я3 независимо выбирают из С]Сю-алкила, -(СН2)1(Сз-Сю-циклоалкила), -(СН2)1 (С6-Сю-арила) и -(СН2)1(4-10-членного гетероциклила), где 1 равно целому числу от 0 до 5 и где указанная алкильная группа необязательно содержит 1 или 2 гетерофрагмента -0-, при условии, что два атома О не соединяются непосредственно друг с другом, а указанные арильные и гетероциклические группы Я3 необязательно конденсированы с кольцом бензола, С5Сд-насыщенной циклической группой или 4-10членной гетероциклической группой, содержащей атомы С и О; и вышеуказанные группы Я3, включая любые, необязательно конденсированные кольца, указанные выше, необязательно замещены 1-5 группами Я5;каждый Я5 независимо выбирают из С]Сю-алкила, галогена, -ОЯ6, -ΝΕ'Ε. -(СН2)т(С6С10-арила) и -(СН2)т(4-10-членного гетероциклила), где ш равно целому числу от 0 до 4;арильные группы Я5 необязательно заме щены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена;каждый Я6 независимо выбирают из С]Сю-алкила.
- 2. Соединение по π. 1, где Я1 и Я2 взяты вместе с образованием =№ОЯ’ и Я3 представляет собой С1-С4-алкил, -(СН2)|(С6-С|и-арил) или -(СН2)1(4-10-членный гетероциклил), где 1 равно целому числу от 0 до 3, гетероциклическая группа необязательно конденсирована с кольцом бензола, арильная группа необязательно конденсирована с 5- или 6-членной гетероциклической группой, и вышеупомянутые группы Я3, в том числе указанные, необязательно конденсированные фрагменты необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-Сз-алкокси, пиперидинила, морфолино.
- 3. Соединение по π. 1, где Я1 и Я2 взяты вместе с образованием =№ОЯ’ и Я3 представляет -(СНгЦСб-Сю-арил) или -(СН2)1(4-10-членный гетероциклил), где 1 равно целому числу от 0 до 3, гетероциклическая группа необязательно конденсирована с кольцом бензола, арильная группа необязательно конденсирована с 5- или6-членной гетероциклической группой и вышеупомянутые группы Я3, в том числе указанные, необязательно конденсированные части необязательно замещены 1-5 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-Сз-алкокси, пиперидинила, морфолино.
- 4. Соединение по п.1, где указанное соединение выбирают из группы, включающей
- 5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-0-эритрогексофураноз-5 -у лоз-1 -ил)окси] -3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино] -1,2-О-метилен-О-нео инозит, (Е)-О-[(3 -фторфенил)метил]оксим (4);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-0-эритрогексофураноз-5 -у лоз-1 -ил)окси] -3 -гидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино] -1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О-[(бензофуран-2-ил)метил]оксим (6);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-0-эритрогексофураноз-5 -у лоз-1 -ил)окси] -3 -гидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино] -1,2-О-метилен-О-неоинозит, (2)-О-[(бензофуран-2-ил)метил]оксим (6);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-О-эритрогексофураноз-5 -у лоз-1 -ил)окси] -3 -гидроксифенил] -2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино] -1,2-О-метилен-О-неоинозит, (2)-0-фенилметилоксим (2);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-О-эритрогексофураноз-5 -у лоз-1 -ил)окси] -3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил] амино] -1,2-О-метилен-О-нео инозит, (Е)-О-фенилметилоксим (2);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-3-Оэритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е) пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О- [(3,4-дихлорфенил)метил] оксим (28);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(3,4-дифторфенил)метил] оксим (19);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Ζ)О-[(1,3-бензодиоксол-5 -ил)метил] оксим (3);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-О-эритрогексофураноз-5-улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(1,3бензодиоксол-5-ил)метил]оксим (3);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О- [(3 -хлорфенил)метил] оксим (1);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(бензофуран-5 -ил)метил] оксим (6);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (^)-О[(бензофуран-5-ил)метил]оксим (6);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-О-неоинозит, (Е)-О[(3-фтор-4-метоксифенил)метил]оксим (7);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О[(3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-4-ил)метил] оксим (5);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)О-[(3-хлор-4-фторфенил)метил]оксим (27);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О[(3-хлор-5-фторфенил)метил]оксим (29);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О[(3,5-дифторфенил)метил]оксим (20);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропе нил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О[1 -(2,4-дифторфенил)пропил]оксим (16);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[1-(3,4дифторфенил)этил] оксим (15);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-О-эритрогексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, ^)-О-[1-(2,4дифторфенил)этил] оксим (14);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5 -улоз-1-ил)окси]-3гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]- 1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О[1 -(3,5-дифторфенил)этил]оксим (17);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[1-(3хлор-2,6-дифторфенил)этил] оксим (18);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-р-Оэритрогексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3 -хлор2,6-дифторфенил)метил]оксим (22);5-деокси-5-[[3-[4-[(2,6-дидеокси-Р-Оэритрогексофураноз-5-улоз-1-ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1-оксо-2-(Е)-пропенил]амино]-1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(2,4дифторфенил)метил] оксим (21);5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-Э-арабиногексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-хлорфенил)]оксим (23);5-деокси-5-[[3-[4-[(6-деокси-Р-О-арабиногексофураноз-5 -улоз-1 -ил)окси]-3 -гидроксифенил]-2-метил-1 -оксо-2-(Е)-пропенил]амино]1,2-О-метилен-Э-неоинозит, (Е)-О-[(3-фторфенил)] оксим (24) и фармацевтически приемлемые соли, пролекарства и сольваты указанных соединений.5. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальной инфекции, протозойной инфекции или нарушения, связанного с бактериальной или протозойной инфекцией, у млекопитающих, рыб или птиц, которая включает терапевтически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
- 6. Способ лечения бактериальной инфекции, протозойной инфекции или нарушения, связанного с бактериальной или протозойной инфекцией, у млекопитающих, рыб или птиц, который включает введение указанным млекопитающим, рыбам или птицам терапевтически эффективного количества соединения по п.1.
- 7. Способ получения соединения по п.1, где К1 и К2, взятые вместе, образуют =Ν-ΟΚ3, который включает обработку соединения формулы 4 гидроксиламином формулы Η2Ν-ΟΚ3 или солью указанного гидроксиламина, где Я3 такой, как определено выше, в инертном растворителе, необязательно с добавлением основания, если используют соль гидроксиламина, при температуре, составляющей от около 0 до 65°С, и последующее снятие защиты с использованием источника фторид-иона.
- 8. Способ по п.7, где указанным инертным растворителем является метанол, этанол или пиридин или смесь вышеуказанных растворителей, причем необязательными указанными основаниями являются Νη20Ό3 или К2СО3, указанный интервал температур составляет от 50 до 60°С и указанным источником фторид-иона является фторид тетрабутиламмония или комплекс фтористый водород-пиридин.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8405898P | 1998-05-04 | 1998-05-04 | |
| PCT/IB1999/000611 WO1999057127A1 (en) | 1998-05-04 | 1999-04-08 | 2'-deoxy hygromycin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200001028A1 EA200001028A1 (ru) | 2001-04-23 |
| EA004374B1 true EA004374B1 (ru) | 2004-04-29 |
Family
ID=22182624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200001028A EA004374B1 (ru) | 1998-05-04 | 1999-04-08 | Производные 2"-деоксигигромицина |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6342497B1 (ru) |
| EP (1) | EP1077984B1 (ru) |
| JP (1) | JP2002513798A (ru) |
| KR (1) | KR100396099B1 (ru) |
| CN (1) | CN1299367A (ru) |
| AP (1) | AP1069A (ru) |
| AR (1) | AR015776A1 (ru) |
| AT (1) | ATE243218T1 (ru) |
| AU (1) | AU762302B2 (ru) |
| BG (1) | BG104995A (ru) |
| BR (1) | BR9910232A (ru) |
| CA (1) | CA2331261C (ru) |
| DE (1) | DE69908936T2 (ru) |
| DK (1) | DK1077984T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ2779A1 (ru) |
| EA (1) | EA004374B1 (ru) |
| ES (1) | ES2199559T3 (ru) |
| GT (1) | GT199900058A (ru) |
| HN (1) | HN1999000064A (ru) |
| HR (1) | HRP20000748A2 (ru) |
| HU (1) | HUP0102412A3 (ru) |
| ID (1) | ID26368A (ru) |
| IL (1) | IL139020A0 (ru) |
| IS (1) | IS5680A (ru) |
| MA (1) | MA26626A1 (ru) |
| NO (1) | NO20005551L (ru) |
| NZ (1) | NZ507450A (ru) |
| OA (1) | OA11507A (ru) |
| PA (1) | PA8471901A1 (ru) |
| PE (1) | PE20000440A1 (ru) |
| PL (1) | PL344085A1 (ru) |
| PT (1) | PT1077984E (ru) |
| SK (1) | SK16442000A3 (ru) |
| TN (1) | TNSN99084A1 (ru) |
| TR (1) | TR200003249T2 (ru) |
| WO (1) | WO1999057127A1 (ru) |
| YU (1) | YU64300A (ru) |
| ZA (1) | ZA993063B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA004303B1 (ru) * | 1998-12-02 | 2004-02-26 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные гигромицина а в качестве антибактериальных агентов |
| GB9923078D0 (en) * | 1999-09-29 | 1999-12-01 | Phytopharm Plc | Sapogenin derivatives and their use |
| HUP0302263A2 (hu) | 2000-06-02 | 2003-10-28 | Pfizer Products Inc. | Higromicinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények bakteriális és protozoon fertőzések kezelésére |
| CN102168034B (zh) * | 2010-11-29 | 2012-12-05 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一种海洋链霉菌以及利用该菌制备替达霉素a和b的方法 |
| EP3840743A4 (en) * | 2018-08-20 | 2022-08-17 | Northeastern University | HYGROMYCIN A COMPOUNDS AND METHODS OF TREATING SPIROCHETE DISEASES |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2832356B2 (ja) * | 1988-03-31 | 1998-12-09 | 武田薬品工業株式会社 | ハイグロマイシン類の合成中間体および製造法 |
-
1999
- 1999-04-08 PL PL99344085A patent/PL344085A1/xx unknown
- 1999-04-08 DK DK99909164T patent/DK1077984T3/da active
- 1999-04-08 EA EA200001028A patent/EA004374B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 BR BR9910232-3A patent/BR9910232A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 KR KR10-2000-7012222A patent/KR100396099B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 CN CN99805810A patent/CN1299367A/zh active Pending
- 1999-04-08 SK SK1644-2000A patent/SK16442000A3/sk unknown
- 1999-04-08 IL IL13902099A patent/IL139020A0/xx unknown
- 1999-04-08 ES ES99909164T patent/ES2199559T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 YU YU64300A patent/YU64300A/sh unknown
- 1999-04-08 AU AU28508/99A patent/AU762302B2/en not_active Ceased
- 1999-04-08 NZ NZ507450A patent/NZ507450A/en unknown
- 1999-04-08 CA CA002331261A patent/CA2331261C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-08 AT AT99909164T patent/ATE243218T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-08 TR TR2000/03249T patent/TR200003249T2/xx unknown
- 1999-04-08 ID IDW20002256A patent/ID26368A/id unknown
- 1999-04-08 EP EP99909164A patent/EP1077984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-08 WO PCT/IB1999/000611 patent/WO1999057127A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-08 JP JP2000547096A patent/JP2002513798A/ja active Pending
- 1999-04-08 HU HU0102412A patent/HUP0102412A3/hu unknown
- 1999-04-08 DE DE69908936T patent/DE69908936T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-08 PT PT99909164T patent/PT1077984E/pt unknown
- 1999-04-08 US US09/380,718 patent/US6342497B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-16 GT GT199900058A patent/GT199900058A/es unknown
- 1999-04-29 PE PE1999000355A patent/PE20000440A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-29 AP APAP/P/1999/001525A patent/AP1069A/en active
- 1999-04-30 AR ARP990102023A patent/AR015776A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-05-03 MA MA25566A patent/MA26626A1/fr unknown
- 1999-05-03 DZ DZ990079A patent/DZ2779A1/xx active
- 1999-05-03 TN TNTNSN99084A patent/TNSN99084A1/fr unknown
- 1999-05-03 HN HN1999000064A patent/HN1999000064A/es unknown
- 1999-05-03 ZA ZA9903063A patent/ZA993063B/xx unknown
- 1999-05-04 PA PA19998471901A patent/PA8471901A1/es unknown
-
2000
- 2000-10-24 IS IS5680A patent/IS5680A/is unknown
- 2000-10-27 OA OA1200000298A patent/OA11507A/en unknown
- 2000-11-03 NO NO20005551A patent/NO20005551L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-11-03 HR HR20000748A patent/HRP20000748A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-11-28 BG BG104995A patent/BG104995A/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020073543A (ja) | 細菌感染症を治療するための化合物及び方法 | |
| CN1244532A (zh) | 3,6－缩醛和烯醇醚大环内酯抗生素 | |
| EA009729B1 (ru) | 13-членные азалиды и их применение в качестве антибиотических агентов | |
| JP2001525331A (ja) | ６−ｏ−アルキルエリスロマイシンｂオキシム | |
| EA004374B1 (ru) | Производные 2"-деоксигигромицина | |
| KR100402560B1 (ko) | 하이그로마이신 에이 유도체 | |
| JP2006504673A (ja) | 抗菌活性を有するリンコマイシン誘導体 | |
| WO2007010885A1 (ja) | 置換プロパンアミド誘導体及びそれを含む医薬組成物 | |
| JP2003535100A (ja) | 細菌および原虫類感染症の治療用ハイグロマイシンａ誘導体 | |
| CZ20004075A3 (cs) | Deriváty 2"-deoxy-hygromycinu | |
| BG105645A (bg) | Производни на хигромицин а като противобактериални средства | |
| MXPA00010822A (es) | Derivados de 2"-desoxi higromicina | |
| CZ20004074A3 (cs) | Deriváty hygromycinu A | |
| EP1369490B1 (en) | Method of preparing a composition containing hygromycin A and epi-hygromycin | |
| MXPA00010821A (en) | Hygromycin a derivatives | |
| TW201840322A (zh) | 羥烷基噻二唑衍生物之ｎ－膦醯基氧基甲基前驅藥 | |
| NZ523779A (en) | Hygromycin A derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |