KR20010043267A - 2''-데옥시 하이그로마이신 유도체 - Google Patents

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KR20010043267A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1및 R2는 본원 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 1의 화합물은 다양한 세균 및 원충 감염 및 상기 감염과 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있는 항균제 및 항원충제이다. 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 화학식 1의 화합물을 투여함으로써 세균 및 원충 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

2''-데옥시 하이그로마이신 유도체{2''-DEOXY HYGROMYCIN DERIVATIVES}
본 발명의 화합물은 하이그로마이신 A로부터 유도될 수 있다. 하이그로마이신 A는 1953년에 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 처음 단리된 발효-유도된 천연 산물이다. 항생물질로서, 하이그로마이신 A는 인간 병원체에 대해 활성을 가지며, 돼지의 이질을 야기하는 서풀리나 (트레포네마) 하이오디센테리아(Serpulina (Treponema) hyodysenteriae)에 대해 유효한 시험관내 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다. 다음을 포함하여, 여러 참조문헌들이 하이그로마이신 A의 반합성 변형방법을 언급하고 있다: 하이그로마이신 A의 5"-케톤의 2,4-디니트로페닐하이드라존으로의 유도체화는 케이. 아이소노(K. Isono) 등의 문헌[J. Antibiotics, 10, 21(1957)] 및 알. 엘. 만(R. L. Mann) 및 디. 오. 울프(D. O. Woolf)의 문헌[J. Amer. Chem. Soc., 79, 120(1957)]에 언급되어 있다. 상기 케이. 아이소노 등의 문헌은 또한 5" 위치에서의 티오세미카바존을 언급하고 있으며; 하이그로마이신 A의 5"-케톤의 5"-알콜로의 환원은 상기 알. 엘. 만 및 디. 오. 울프의 문헌, 및 문헌 에스. 제이. 헤커(S. J. Hecker) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 533(1992)] 및 에스. 제이 헤커 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 295(1993)]에 언급되어 있고; 푸라노스 유사체는 비. 에이치. 제이네스(B. H. Jaynes) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 1531(1993)] 및 비. 에이치. 제이네스의 문헌[J. Antibiot., 45, 1705(1992)]에 언급되어 있고; 방향족 고리 유사체는 에스. 제이. 헤커 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 289(1993)] 및 씨. 비. 쿠퍼(C. B. Cooper) 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 1747(1997)]에 언급되어 있으며; 엔아미드 유사체는 에스. 제이. 헤커 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 533(1992)]에 언급되어 있고; 아미노사이클리톨 유사체는 에스. 제이. 헤커 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 1015(1992)] 및 에스. 제이. 헤커 등의 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 1043(1992)]에 언급되어 있다. 본 발명의 하이그로마이신 유도체는 그램-음성균 및 그램-양성균 둘 다 및 원충에 대해 활성을 갖는다.
케이. 이. 브라이티(K. E. Brighty), 알. 지. 린드 쥬니어(R. G. Linde II), 엠. 알. 제프슨(M. R. Jefson), 이. 엘. 맥코믹(E. L. McCormick) 및 에스. 에스. 구한(S. S. Guhan)의 명의로 1998년 5월 4일 출원된 미국 임시 특허출원 제 60/084058 호(발명의 명칭: "Hygromycin A Derivatives")(대리인 사건 번호 PC 10057)도 또한 하이그로마이신 A 유사체를 언급하고 있으며, 본원에 그대로 참고로 인용된다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 H이고,
R2는 -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4또는 -OR3이거나; 또는
R1및 R2는 함께 =O, =N-OR3, =CR4R3, =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3또는 =CR4C(O)NR3R4를 형성하고;
R3는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, -(CH2)t(C3-C10사이클로알킬), -(CH2)t(C6-C10아릴) 및 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, t는 0 내지 5의 범위의 정수이다) 중에서 선택되고; 상기 알킬 그룹은 임의로 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다) 및 -N(R7)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 함유하나, 단 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R3그룹은 임의로 벤젠 고리, C5-C8포화 사이클릭 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되고; 상기 R3그룹의 -(CH2)t- 잔기는 임의로 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 이때 t는 2 내지 5의 정수이며; H를 제외하고 상기 언급한 임의의 융합 고리를 포함하여 상기 R3그룹은 임의로 1 내지 5개의 R5그룹으로 치환되고;
R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C10알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -NR7C(O)OR9, -OC(O)R6, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7, -NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -S(O)j(CH2)m(C6-C10아릴), -S(O)j(C1-C6알킬)(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다), -(CH2)m(C6-C10아릴), -O(CH2)m(C6-C10아릴), -NR7(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, m은 0 내지 4의 범위의 정수이다) 중에서 선택되고; 상기 알킬 그룹은 임의로 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다) 및 -N(R7)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 함유하나, 단 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R5그룹은 임의로 C6-C10아릴 그룹, C5-C8포화 사이클릭 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되고; 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R5그룹은 임의로 할로, 시아노, 니트로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR7C(O)OR9, -NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR6, C1-C10알킬, -(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, m은 0 내지 4의 범위의 정수이다) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되며;
R6는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, -(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, m은 0 내지 4의 범위의 정수이다) 중에서 선택되고, 상기 알킬 그룹은 임의로 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다) 및 -N(R7)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 포함하나, 단 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R6그룹은 임의로 C6-C10아릴 그룹, C5-C8포화 사이클릭 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되고; H를 제외한 상기 R6치환체는 할로, 시아노, 니트로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
R7및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
R9는 H를 제외하고 R6의 정의에 나타낸 치환체들 중에서 선택된다.
화학식 1의 바람직한 화합물로는, R1및 R2가 함께 =N-OR3를 형성하고, R3가 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, t는 0 내지 3의 범위의 정수이다)이고, 헤테로사이클릭 그룹이 임의로 벤젠 고리에 융합되고, 아릴 그룹이 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되고, 상기 임의로 융합된 잔기를 포함하여 상기 R3그룹이 니트로, 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 아세트아미도, 3급-부톡시카보닐아미노, 3급-부톡시카보닐아미노메틸, 3급-부톡시카보닐, -NR6R7, 페닐, 사이클로헥실, 카복시, 아미노메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 피페리디닐, 모르폴리노, 페녹시 및 페닐티오 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물이 포함된다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는, R1및 R2가 함께 =N-OR3를 형성하고, R3가 -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, t는 0 내지 3의 범위의 정수이다)이고, 헤테로사이클릭 그룹이 임의로 벤젠 고리에 융합되고, 아릴 그룹이 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되고, 상기 임의로 융합된 잔기를 포함하여 상기 R3그룹이 니트로, 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아세트아미도, 3급-부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐아미노, -NR6R7, 페닐, 사이클로헥실, 카복시, 3급-부톡시카보닐아미노메틸, 아미노메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노, 피페리디닐, 모르폴리노, 페녹시 및 페닐티오 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물이 포함된다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는, R1이 H이고, R2가 -NR3R4이고, R4가 H 또는 메틸이며, R3가 -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, R3그룹이 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물이 포함된다.
화학식 1의 다른 바람직한 화합물로는, R1이 H이고, R2가 -NR4C(O)R3이고, R4가 H이며, R3가 C3-C6사이클로알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, 아릴 그룹이 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되고, 헤테로사이클릭 그룹이 임의로 벤젠 고리에 융합되고, 상기 임의로 융합된 잔기를 포함하여 상기 R3그룹이 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물이 포함된다.
화학식 1의 또 다른 바람직한 화합물로는, R1및 R2가 함께 =CR4C(O)OR3또는 =CR4C(O)NR3R4를 형성하고, R4가 H이며, R3가 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹) 또는 -(CH2)t(C6-C10아릴)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, 아릴 그룹이 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되고, 헤테로사이클릭 그룹이 임의로 벤젠 고리에 융합되고, H를 제외하고 상기 임의로 융합된 잔기를 포함하여 상기 R3그룹이 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, -NR6R7및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물이 포함된다.
화학식 1의 또 다른 바람직한 화합물로는, R1이 H이고, R2가 -OR3이고, R3가 C1-C4알킬, -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹) 또는 -(CH2)t(C6-C10아릴)(여기서, t는 1 내지 2의 범위의 정수이다)이고, 아릴 그룹이 임의로 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되고, 헤테로사이클릭 그룹이 임의로 벤젠 고리에 융합되고, 상기 임의로 융합된 잔기를 포함하여 상기 R3그룹이 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, 사이클로헥실, 시아노, 트리플루오로메틸, 벤질옥시 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물이 포함된다.
화학식 1의 또 다른 바람직한 화합물로는, R1이 H이고, R2가 -OC(O)NR3R4이고, R4가 H이며, R3가 -(CH2)t(C6-C10아릴)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, R3그룹이 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되는 화합물이 포함된다.
화학식 1의 특히 바람직한 화합물로는 다음으로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물들이 포함된다:
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(벤조푸란-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(벤조푸란-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-페닐메틸옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-페닐메틸옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,4-디클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-피리디닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-(4-모르폴리닐)페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[사이클로헥실메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,4-디클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(푸란-3-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(푸란-3-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-사이클로헥실페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-아미노페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[[(4-아미노메틸)페닐]메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[3-(4-클로로페닐)프로필]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[3-(4-클로로페닐)프로필]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-(1-피페리디닐)페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[2-(페닐티오)에틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2-페닐피리미딘-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(5,6-디데옥시-5-(메틸(페닐메틸)아미노-a-L-갈락토-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(5,6-디데옥시-5-페닐아미노-a-L-갈락토-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-5-O-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-β-D-리보-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(푸란-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(5-메틸-β-D-에리트로-헵트-5-(E)-에노푸라누론-1-일산)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, 에틸 에스테르;
5-데옥시-5-[[3-[4-[[N-(푸란-2-일)메틸]-(5-메틸-β-D-에리트로-헵트-5-(E)-에노푸라누론-1-일-아미드)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[3-(페닐)프로필]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(2-프로펜-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(2-프로펜-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-(메틸페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-(메톡시페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-5-O-[(4-클로로페닐)메틸]-β-D-리보-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[디페닐메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-5-페닐카바메이트-β-D-리보-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-5-[(3,4-디클로로페닐)메틸]카바메이트-β-D-리보-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(5-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(퀴놀린-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(퀴놀린-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(퀴놀린-3-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(퀴놀린-3-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[4-(페닐메틸)페닐메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[4-(페닐메틸)페닐메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[4-(페녹시)페닐메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[4-(페녹시)페닐메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-페닐티아즈-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-페닐티아즈-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[1-(2,4-디플루오로페닐)프로필]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[1-(2,4-디플루오로페닐)프로필]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[1-(3,5-디플루오로페닐)에틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[1-(3,5-디플루오로페닐)에틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디클로로페닐)]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,5-디클로로페닐)]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로페닐)]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-플루오로페닐)]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,5-디클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(페닐)옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(페닐)옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(3-클로로-4-플루오로페닐)옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(3-클로로-4-플루오로페닐)옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-페닐-푸란-3-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-페닐-푸란-3-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-페닐-푸란-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-페닐-푸란-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(5-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심; 및
상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물.
보다 특정 태양으로, 본 발명은 하기 화합물들을 포함한다:
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(벤조푸란-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-페닐-푸란-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(3-클로로-2-플루오로페닐)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(3-클로로-4-플루오로페닐)옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥심; 및
상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 및 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환 중에서 선택된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포유동물, 어류 또는 조류에게 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 및 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환 중에서 선택된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은, "치료하는"이란 용어는 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방함을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은, "치료"란 용어는, "치료하는"을 바로 앞에서와 같이 정의할 때, 치료하는 행위를 말한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은, "세균 감염(들)", "원충 감염(들)", 및 "세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환"이란 용어 또는 어구에는 다음이 포함된다: 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모라셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 스태필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 페시움(E. faecium), 엔테로코커스 카셀플라버스(E. casselflavus), 스태필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis), 스태필로코커스 헤모라이티커스(S. hemolyticus) 또는 펩토스트렙토코커스 속(Peptostreptococcus spp.)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비강염, 기관지염, 편도선염 및 유양돌기염; 스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes), C 및 G 군 스트렙토코카이(Groups C and G streptococci), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diptheriae) 또는 액티노바실러스 헤모라이티컴(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류머티스 열 및 사구체신염; 마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 스트렙토코커스 뉴모니아, 헤모필러스 인플루엔자 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 호흡기도 감염; 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글라이코사이드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크롤라이드(이들로 한정되지는 않는다)와 같은 공지된 항생물질에 내성인 균주를 포함하여, 스태필로코커스 오레우스, 스태필로코커스 헤모라이티커스, 엔테로코커스 페칼리스, 엔테로코커스 페시움, 엔테로코커스 듀란스(E. durans)에 의해 야기되는, 심장내막염 및 골수염을 포함하여 혈액 및 조직 감염; 스태필로코커스 오레우스, 응고효소-음성 스태필로코카이(coagulase-negative staphylococci)(즉, 스태필로코커스 에피더미디스, 스태필로코커스 헤모라이티커스 등), 스트렙토코커스 피오제네스, 스트렙토코커스 아갈락티아(Sterptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 C 내지 F 군(Streptococcal groups C-F; 미세-콜로니 스트렙토코카이), 바이리단스 스트렙토코카이(viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시멈(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리듐 속(Clostridium spp.), 또는 바르토넬라 헨셀라(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 단순한 피부 및 연조직 감염 및 농양, 및 산욕열; 스태필로코커스 오레우스, 응고효소-음성 스태필로코커스 종, 또는 엔테로코커스 속(Enterococcus spp.)에 의한 감염과 관련된 단순한 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경부염; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필러스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리덤(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레아라이티컴(Ureaplasma urealyticum) 또는 네이세리아 고노르헤아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 관련된 성행위로 전파되는 질환; 스태필로코커스 오레우스(식중독 및 독소 쇼크 증후군) 또는 A, B 및 C 군 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 독소 질환; 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 리커렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신성 열병 증후군; 보렐리아 버그도페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임(Lyme) 질환; 클라미디아 트라코마티스, 네이세리아 고노르헤아, 스태필로코커스 오레우스, 스트렙토코커스 뉴모니아, 스트렙토코커스 피오제네스, 헤모필러스 인플루엔자 또는 리스테리아 속(Listeria spp.)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 마이코박테리움 인트라셀룰라(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 파종성 마이코박테리움 아비움 복합(MAC) 질환; 마이코박테리움 투베르큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 레프라(M. leprae), 마이코박테리움 파라투베르큘로시스(M. paratuberculosis), 마이코박테리움 칸사시(M. kansasii) 또는 마이코박테리움 켈로네이(M. chelonei)에 의해 야기되는 감염; 캠필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리듐 속(Cryptosporidium spp.)에 의한 감염과 관련된 장내 원충; 바이리단스 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 치원성 감염; 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 계속적 기침; 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박터로이데스 속(Bacteroides spp.)에 의한 감염과 관련된 가스 회저; 및 헬리코박터 필로리 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 아테롬성 동맥경화증 또는 심혈관 질환. 동물에서 치료 또는 예방될 수 있는 세균 감염 및 원충 감염, 및 상기 감염과 관련된 질환으로는 다음이 포함된다: 파스튜렐라 헤모라이티카(Pasteurella haemolytica), 파스튜렐라 멀토시다(P. multocida), 마이코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라 속에 의한 감염과 관련된 소의 호흡기 질환; 원충(즉, 코키디아(coccidia), 크립토스포리디아(cryptosporidia) 등)에 의한 감염과 관련된 소의 장 질환; 스태필로코커스 오레우스, 스트렙토코커스 유베리스(Strep. uberis), 스트렙토코커스 아갈락티아, 스트렙토코커스 디스갈락티아(Strep. dysgalactiae), 코리네박테리움 또는 엔테로코커스 속에 의한 감염과 관련된 젖소의 유선염; 액티노바실러스 플류로뉴모니아(Actinobacillus pleuropneumoniae), 파스튜렐라 멀토시다 또는 마이코플라스마 속에 의한 감염과 관련된 돼지 호흡기 질환; 로우소니아 인트라셀룰라리스(Lawsonla intracellularis), 살모넬라 또는 서퓰리나 하이오디신테리아(Serpulina hyodysinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지 장 질환; 퓨소박테리움 속(Fusobacterium spp.)에 의한 감염과 관련된 소 부제증; 퓨소박테리움 네크로포럼(Fusobacterium necrophorum) 또는 박터로이데스 노도서스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 소의 모반 사마귀(hairy warts); 모라셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의한 감염과 관련된 소의 유행성 감기; 원충(즉, 네오스포륨(neosporium))에 의한 감염과 관련된 소의 조산; 스태필로코커스 에피더미디스, 스태필로코커스 인터메디어스(Staph. intermedius), 응고효소 음성 스태필로코커스 속 또는 파스튜렐라 멀토시다에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 피부 및 연조직 감염; 및 알칼리제네스 속(Alcaligenes spp.), 박터로이데스 속, 클로스트리듐 속, 엔테로박터 속, 유박테리움(Eubacterium), 펩토스트렙토코커스, 포르피로모나스(Porphyromanas) 또는 프레보텔라(Prevotella)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 치아 또는 구강 감염. 본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방될 수 있는 다른 세균 감염 및 원충 감염 및 상기 감염과 관련된 질환은 제이. 피. 샌포드(J.P. Sanford) 등의 문헌["The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26th Ed., (Antimicrobial Therapy, Inc.)(1996)]에 언급되어 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. 바람직한 할로 그룹은 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지된 잔기를 갖는 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 상기 알킬 그룹은 하나 또는 2개의 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 상기 알킬 그룹의 경우, 2개 이상의 탄소원자가 상기 알킬 그룹에 필요함을 주지해야 한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소의 제거에 의해 유도된 유기 라디칼, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "4 내지 10원 헤테로사이클릭"은 각각 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하는 방향족 및 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함하며, 이때 각각의 헤테로사이클릭 그룹은 그의 고리 시스템에 4 내지 10개의 원자를 갖는다. 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹은 그의 고리 시스템에 단지 4개 원자만을 갖는 그룹을 포함하나, 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 그의 고리 시스템에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클릭 그룹은 벤조-융합된 고리 시스템 및 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다. 4-원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5-원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 티아졸릴이며, 10-원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 티아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기 열거한 화합물로부터 유도된 바와 같은 상기 기술된 그룹들은 가능한 경우 C-결합되거나 또는 N-결합될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 그룹은 피롤-1-일(N-결합) 또는 피롤-3-일(C-결합)일 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용가능한 염(들)"이란 어구는 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 특성상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스콜베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 산들이다. 아미노 그룹과 같은 염기성 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급한 산 이외에 다양한 아미노산과 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다.
특성상 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는 본 발명 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염, 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 거울상이성체 및 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명 화합물의 모든 광학 이성체 및 입체 이성체 및 그의 혼합물의 사용, 및 이들을 사용하거나 함유할 수 있는 모든 약학 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 이와 관련하여, 본 발명은 R1및 R2가 함께 일반식 =N-OR3의 옥심 잔기를 형성하는 경우, 질소에 결합된 -OR3그룹의 E 및 Z 구조 둘 다를 포함한다. 화학식 1의 화합물은 또한 호변체(tautomer)로서 존재할 수 있다. 본 발명은 상기 모든 호변체 및 그의 혼합물의 사용에 관한 것이다.
본 발명은 또한 동위원소-표지된 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는데, 상기 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고 화학식 1에서 인용한 바와 동일하다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오르 및 염소의 동위원소, 예를 들면, 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,35S,18F 및36Cl이 포함된다. 상기 기술된 동위원소 및/또는 다른 원자들의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물, 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염도 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면,3H 및14C와 같은 방사성 동위원소가 그 중에 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화, 즉3H, 및 탄소-14, 즉,14C 동위원소가 그의 제조의 용이성 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉2H와 같은 보다 원자량이 큰 동위원소로 치환하면 보다 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정한 치료 이점, 예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 필요조건을 얻을 수 있으므로, 일부 경우에 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여, 반응식 및/또는 하기 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 전구약물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 전구약물을 투여함으로써 세균 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 그룹을 갖는 화학식 1의 화합물은 전구약물로 전환시킬 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들면, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 화학식 1의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 그룹에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기로는 통상적으로 3개의 문자 기호로 표시되는 20개의 천연 아미노산이 포함되나 이로 한정되지는 않으며, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 또한 포함된다.
또 다른 유형의 전구약물도 또한 포함된다. 예를 들면, 유리 카복실 그룹은 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 아미드 및 에스테르 잔기는 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함한(이로 한정되지는 않는다) 그룹들을 혼입시킬 수 있다. 유리 하이드록시 그룹은, 디. 플레이숴(D. Fleisher), 알. 봉(R. Bong), 비. 에이치. 스튜어트(B. H. Stewart)의 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 19, 115(1996)]에 개략된 바와 같이, 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 그룹들을 이용하여 유도체화될 수 있다. 하이드록시 그룹의 카보네이트 전구약물 및 설페이트 에스테르가 그러하듯이, 하이드록시 및 아미노 그룹의 카바메이트 전구약물도 또한 포함된다. 아실 그룹이 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함한(이로 한정되지는 않는다) 그룹으로 임의로 치환된 알킬 에스테르이거나 또는 아실 그룹이 상기 기술된 바와 같은 아미노산 에스테르인 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서 하이드록시 그룹의 유도체화도 또한 포함된다. 상기 유형의 전구약물은 알. 피. 로빈슨(R. P. Robinson) 등의 문헌[J. Medicinal Chemistry, 39, 10(1996)]에 기술되어 있다.
전구약물 측쇄의 선택적 도입은 하이그로마이신 A 코어 분자의 하이드록시 그룹에 수행될 수 있다. 예를 들면, 하이그로마이신 A의 6개 하이드록시 그룹의 완전한 실릴화를, 예를 들면, 3급-부틸 디메틸실릴 클로라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 헥사실릴 유도체를 실온에서 메탄올 중의 탄산 칼륨의 작용에 적용하면 페놀성 실릴 그룹을 선택적으로 제거하여 그 위치에서의 추가의 선택적 변형이 가능하다.
본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 뿐 아니라, 어류 및 조류에서 항균제 및 항원충제로서 유용한 신규 2"-데옥시 하이그로마이신 A 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 세균 감염 및 원충 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물, 어류 및 조류에게 신규 화합물을 투여함으로써 상기 포유동물, 어류 및 조류에서 상기 세균 감염 및 원충 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명 화합물의 제조는 하기 반응식 1 및 2에 예시되어 있다.
본 발명의 화합물은 용이하게 제조된다. 상기에 예시된 반응식 1과 관련하여, 화학식 2의 출발 화합물은 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus) NRRL 2388의 발효와 같이, 당분야의 숙련가에게 공지된 절차에 따라 제조할 수 있는 하이그로마이신 A이다. 하이그로마이신 A 분자의 푸라노스 당 위의 메틸 케톤은 푸라노스 당 위에 S 구조(하이그로마이신 A) 또는 R 구조(에피-하이그로마이신)로 존재할 수 있다. 하이그로마이신 A의 발효 및 회수에 대한 모델로서 공개된 프로토콜을 사용할 경우(미국 특허 제 3,100,176 호; 문헌 [Antibiotic Chemotherapy, 3, 1268-1278, 1279-1282(1953)]), 하이그로마이신 생성물은 도시된 바와 같이 푸라노스 당 위에 베타-배향된 메틸 케톤을 갖는 하이그로마이신 A(4"-(S) 에피머)와 에피-하이그로마이신의 약 3:1 혼합물이다. 문헌 [Journal of Antibiotics, 33(7), 695-704(1980)]에, 순수한 하이그로마이신 A는 알칼리 용액 중에서 에피-하이그로마이신으로 전환되는 것으로 알려져 있다. 발효 동안 pH를 6.9 미만으로 조심스럽게 조절하고, 정제 공정 중에 pH, 온도 및 용매 노출을 조심스럽게 조절함으로써, 최종 회수된 생성물은 14:1 비의 하이그로마이신 A:에피-하이그로마이신으로 개선될 수 있다. 상기 물질을 이용하여, 4"-(S) 하이그로마이신으로부터 유도된 실질적으로 단일 이성체를 후속의 합성 변형을 위한 주형으로 사용하기 위해 제조할 수 있다.
4"-(S) 에피머가 많은 하이그로마이신 A는 공정 전체에 걸쳐 6.9 미만, 바람직하게는 6.2 내지 6.7로 pH 조절된 배지에서 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스 NRRL 2388 또는 그의 변이체를 발효시켜 생성한다. 배지는 당분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 탄소, 질소 및 미량 원소들의 동화성 공급원을 함유한다. 발효는 약 25 내지 35 ℃, 바람직하게는 약 29 ℃의 온도에서 수행된다. 발효는 크로마토그래피, 예를 들면, 고압 액체 크로마토그래피로 모니터한다. 배양은 화합물의 수율이 최대에 이를 때까지, 일반적으로 약 3 내지 10 일, 바람직하게는 약 4 내지 6 일의 기간동안 지속한다.
에피-하이그로마이신의 생성은 (완충되지 않은 물보다 오히려) 수성 완충액을 사용하고 활성 스트림의 pH를 6.0 부근으로 조절함으로써 정제 공정동안 최소화된다. 에피-하이그로마이신 생성은 회수 물질이 보다 높은 온도에 적용되는 시간을 최소화함으로써 또한 최소화된다. 따라서, 용매 농도를 감소시킬 필요가 있는 경우, 수성 완충액으로 활성 스트림을 희석하고 승온에서 회전 증발의 사용을 배제하는 것이 바람직하다. 또한, 고온을 피하는 수단으로, 수지 컬럼을 사용하여 비등을 필요로 하는 용액의 부피를 감소시키기 위해 최종 정제 단계 전에 활성 용액을 농축시킬 수 있다. 공정에서의 최종 정제 단계는 진공 및 약 35 내지 50 ℃의 욕조 온도를 이용하여 활성 분취량들을 고체로 농축시키는 것이다. 용액을 승온에 적용하는 기간은 단계 중에 비등시킴으로써 최소화될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 화학식 4의 화합물로부터 제조할 수 있다. 이 공정에서, 화학식 3(여기서, X는 하기에 기술하는 바와 같은 보호 그룹이다)의 화합물은 2" 탄소(C-2")에서의 하이드록시를 제외하고 하이그로마이신 A의 모든 하이드록시 그룹을 트리에틸실릴 클로라이드(TESCI; triethylsilyl chloride), 트리메틸실릴 클로라이드(TMSCI; trimethylsilyl chloride) 또는 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCI; tert-butyldimethysilyl chloride)와 같은 적절한 시약을 사용하여 그의 실릴 에테르로서 보호함으로써 제조된다. 바람직한 방법은 25 내지 40 ℃의 온도에서 12 내지 36 시간동안 N,N-디메틸포름아미드(DMF; dimethylformamide) 중의 10 당량의 TBDMSCI 및 이미다졸을 사용하는 것이다. 이어서, 바톤(Barton) 등의 문헌[J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1574(1975)]의 방법을 이용하여 하이드록시 그룹을 제거함으로써 화학식 4의 화합물을 제조한다. 이 경우 바람직한 방법은 제누-델라크(Genu-Dellac) 등의 문헌[Carbohydrate Res., 216, 249(1991)]의 방법이다.
R1및 R2가 함께 일반식 =NOR3(여기서, R3는 상기에서 정의한 바와 같다)의 옥심을 형성하는 화학식 1의 화합물은 하이드록실아민의 유리 염기 또는 염, 바람직하게는 하이드록실아민의 유리 염기를 사용하여, 일반식 R3ONH2의 하이드록실아민으로 화학식 4의 화합물을 처리함으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 약 0 내지 65 ℃, 바람직하게는 0 내지 25 ℃ 범위의 온도에서, 메탄올과 같은 불활성 용매 중에서, 하이드록실아민의 염, 예를 들면, HCl 염을 사용하는 경우, K2CO3와 같은 염기를 첨가하여 수행된다. 이어서, 아세트산과 같은 산, 플루오르화 수소, 플루오르화 수소-피리딘 착체, 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF; tetrabutylammonium fluoride)와 같은 플루오라이드 공급원을 사용하여 보호 그룹을 제거한다. 일반식 R3ONH2의 하이드록실아민은 문헌 [Bioconjugate Chemistry, 2, 96(1990); Journal of Pharmaceutical Science, 58, 138(1969); and Chem. Pharm. Bull., 15, 345(1967)]에 개시된 하나 이상의 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
R1및 R2가 함께 일반식 =O의 케톤을 형성하는 화학식 1의 화합물은 화학식 4의 화합물을 아세트산과 같은 산, 플루오르화 수소, 플루오르화 수소-피리딘 착체, 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)와 같은 플루오라이드 공급원, 바람직하게는 플루오르화 수소-피리딘 착체로 처리하여 제조할 수 있다.
R1이 H이고, R2가 -NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)인 화학식 1의 화합물은 화학식 4의 화합물의 C-5" 케톤 부위에서의 환원성 아민화에 의해 합성할 수 있다. 불활성 용매 중에서 R4NH2및 화학식 4의 화합물을 혼합하고 NaBH4, NaBH(OAc)3(Ac는 아세틸임) 또는 NaCNBH3와 같은 환원제로 처리하면 R3가 H인 생성물이 생성된다. R3를 수소 이외의 그룹으로 전환시키기 위해, 일반식 R3C(O)H의 적절한 알데하이드(또는 케톤)을 사용하여 2차 환원성 아민화를 수행할 수 있다. R3치환체로서 메틸 그룹을 도입하기 위해 에쉬웨일러-클라크(Eschweiler-Clark) 반응이 이어질 수 있다. R1이 H이고, R2가 -NR4C(O)R3인 아미드 그룹을 제공하기 위해, 상기 기술된 바와 같이 일반식 -NHR4의 아민을 도입한 다음, 중간체를 활성화된 형태의 카복실산, 예를 들면, R3COCl 또는 R3C(O)OC(O)R3로 처리하여, 또는 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 1,1'-카보닐-디이미다졸(CDI) 또는 카보디이미드, 예를 들어, 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)와 같은 아미드 커플링제를 사용하여 일반식 -C(O)R3의 아세틸 잔기를 도입할 수 있다. 상기 공정들 모두에 대해, 최종 단계로서 아세트산과 같은 산, 플루오르화 수소, 플루오르화 수소-피리딘 착체, 또는 TBAF와 같은 플루오라이드 공급원을 사용하여 보호 그룹을 제거한다.
R1이 H이고 R2가 -NR4C(O)R3(여기서, R4는 H이고 R3는 상기에서 정의한 바와 같다)인 화학식 1의 화합물은 암모니아 등가물과 함께 화학식 4 화합물의 환원성 아민화로부터 유도된 1급 아민을 사용하여, 예를 들면, 암모니아 아세테이트 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 제조할 수 있다. 또는, 상기 1급 아민은 상응하는 아지드를 거쳐 제조할 수 있다: (1) 화학식 4 화합물의 C-5" 케톤을, 예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드로 환원시키고; (2) 생성된 알콜을, 예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민의 작용에 의해 메실레이트로 전환시키고; (3) 메실레이트를, 예를 들면, DMF 중의 나트륨 아지드를 사용하여 아지드로 치환시키고; (4) 아지드를, 예를 들면, 트리페닐포스핀을 사용한 후, 수 가수분해하여 1급 아민으로 환원시킨다.
1급 아민과 활성화된 형태의 R3C(O)OH, 예를 들면, R3C(O)Cl 또는 R3C(O)OC(O)R3의 반응은 상응하는 아미드를 제공한다. 또는, 아미드 커플링제를 R3C(O)OH, 예를 들면, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디아미드(EDC; 1-(3-dimethylaminoprophyl)-3-ethyl-carboiimide), 디에틸 포스포릴 시아나이드(DEPC; diethyl phosphoryl cyanide), DCC, CDI 또는 EEDQ와 함께 사용할 수 있다. 최종적으로, 아세트산과 같은 산, 플루오르화 수소, 플루오르화 수소-피리딘 착체, 또는 TBAF와 같은 플루오라이드 이온을 사용하여 보호 그룹을 제거한다.
H 이외의 R4그룹을 도입하기 위해, 상기 언급한 아미드를 임의의 유리 하이드록실 그룹을, 예를 들면, 실릴 에테르로서 보호한 후 알킬화 할 수 있다. 알킬화는 염기 및 알킬화제, 예를 들면, 수소화나트륨 및 일반식 R4-Br의 적절한 브로마이드를 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 아세트산과 같은 산, 플루오르화 수소, 플루오르화 수소-피리딘 착체, 또는 TBAF와 같은 플루오라이드 이온을 사용하여 하이드록실 그룹을 탈보호시킨다.
또는, 환원성 아민화는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드에 의해 매개되어, R4NH를 사용하여 화학식 4의 화합물 상에 수행될 수 있다. 생성된 2차 아민은 활성화된 형태의 R3C(O)OH를 사용하여 상기 기술된 바와 같이 아실화시키거나, 또는 아미드 커플링제를 사용하여 R3C(O)OH와 반응시킬 수 있다. 그런 다음, 상기 기술된 바와 같이 하이드록실 그룹을 탈보호시킨다.
반응식 2와 관련하여, R1이 H이고 R2가 -OR3(여기서, R3는 알킬 그룹 또는 치환된 알킬 그룹이다)인 화학식 1의 화합물은 R1이 하이드록실이고 R2가 수소인 화학식 5(여기서, X는 상기 기술된 바와 같은 보호 그룹이다)의 화합물의 상응하는 알콜을 알킬화시켜 제조할 수 있다. 이 공정에서는, 화학식 4 화합물의 C-5" 케톤 잔기를 나트륨 보로하이드라이드와 같은 적절한 환원제를 사용하여 환원시킨다. 이어서, 생성된 C-5" 알콜을 수소화 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 R3-Z(여기서, Z는 Cl, Br, I 또는 메탄설포네이트와 같은 이탈 그룹이다)로 알킬화시킬 수 있다. 그런 다음, 아세트산과 같은 산, 플루오르화 수소, 플루오르화 수소-피리딘 착체, 또는 TBAF와 같은 플루오라이드 공급원을 사용하여 하이드록실 그룹을 탈보호시킨다.
R1이 H이고 R2가 -OR3(여기서, R3는 방향족 또는 헤테로사이클릭 잔기이다)인 화학식 1의 화합물은 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 제조할 수 있다. 상기 기술된 바와 같이 제조된 C-5" 알콜을 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트에 의해 매개되는, R3OH를 이용하여 미츠노부 반응에 적용한다. 이어서, 생성된 에테르를 상기 기술된 바와 같이 탈보호시킨다.
또는, R1이 H이고 R2가 -OR3(여기서, R3는 방향족 또는 헤테로사이클릭 잔기이다)인 경우, 화학식 5의 화합물로부터 유도된 C-5" 알콜을 이탈 그룹, 예를 들면, 브로마이드 또는 메실레이트 유도체로 전환시킬 수 있다. 이어서, 이탈 그룹을 수소화 나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 탄산 칼륨과 같은 염기를 사용하여 R3OH로 치환시킬 수 있다.
R1이 H이고 R2가 -OC(O)NR3R4인 화학식 1의 화합물은 40 내지 110 ℃, 바람직하게는 50 내지 80 ℃의 온도에서 상기 기술된 바와 같이 화학식 5의 화합물로부터 유도된 C-5" 알콜을 톨루엔 중에서 이소시아네이트 R3NCO와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응에 디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민을 첨가하면 유리할 수 있다. R4가 H인 상기 반응의 생성물은 수소화 나트륨과 같은 염기 및 일반식 R4-Br의 브로마이드와 같은 알킬화제를 사용하여 알킬화시켜 C1-C10알킬에 상응하는 R4를 제공할 수 있다.
R1및 R2가 함께 =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3또는 =CR4C(O)NR3R4(여기서, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)를 형성하는 화학식 1의 화합물은 화학식 4 화합물의 C-5" 케톤의 위티그(Wittig) 또는 호너-에몬스 위티그(Horner-Emmons Wittg) 올레핀화로부터 유도된 상응하는 α,β-불포화 에스테르 중간체를 통해 제조할 수 있다. 예를 들면, (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 또는 (카브에톡시에틸리덴)트리페닐포스포란을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 불포화 에틸 에스테르를 수득할 수 있다. 상기 에스테르를, 예를 들어, 수산화 나트륨으로 가수분해시키면 상응하는 카복실산(R1및 R2가 함께 =CHC(O)OH를 형성하는 화학식 5의 화합물)이 생성된다. 이 시점에서, 이전 단계에서 유리된 하이드록시 그룹을, 예를 들면, 그의 TES 또는 TBDMS 에테르로서 보호시킬 수 있다. 상기 기술된 에스테르를 제조하기 위해, 카복실산을 R3OH를 사용하여, 예를 들면, DCC 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 CDI 및 나트륨 에톡사이드와 같은 촉매 염기의 작용을 통해 에스테르화시킬 수 있다. 이어서, 아세트산과 같은 산, 플루오르화 수소, 플루오르화 수소-피리딘 착체, 또는 TBAF와 같은 플루오라이드 이온을 사용하여 하이드록실 그룹을 탈보호시킨다.
R1및 R2가 함께 =CR4C(O)NR3R4를 형성하는 화학식 1의 화합물은 상기 카복실산 중간체(R1및 R2가 함께 =CHC(O)OH를 형성하는 화학식 5의 화합물)을 DCC, CDI, EEDQ, DEPC 또는 EDC와 같은 아미드 커플링제를 사용하여 일반식 R3NH2의 아민으로 처리하여 제조할 수 있다. 보호된 유도체 상에, 예를 들면, 수소화 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기 및 R4-X(여기서, X는 Br, Cl 또는 메탄설포네이트이다)와 같은 알킬화제를 사용하여 알킬화에 의해 R4를 도입할 수 있다. 이어서, 상기 기술된 바와 같이 하이드록실 그룹을 탈보호시킨다.
화학식 1의 케톤(R1및 R2가 함께 =CR4C(O)R3를 형성함)은, 예를 들면, 상응하는 R3C(O)CHR4-PPh3(Ph는 페닐임) 또는 R3C(O)CHR4-P=O(OEt)2(Et는 에틸임) 시약을 이용하여, 화학식 4의 화합물을 직접 위티그 또는 호너-에몬스 위티그 반응시켜 제조할 수 있다. 또는, R1및 R2가 함께 =CHC(O)OH를 형성하는 화학식 5의 화합물은, 예를 들면, CDI 및 N,O-디메틸하이드록실아민으로 처리하여 웨인렙(Weinreb) 아미드로 전환시킬 수 있다. 이어서, 상기 아미드는 R3-M(여기서, M은 Li 또는 MgBr과 같은 금속 이온이다)과 반응시켜 케톤을 생성할 수 있다. 알데하이드(R3가 H인 케톤 구조)는 웨인렙 아미드와 하이드라이드 공급원, 예를 들면, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL; diisobutylaluminum hydride) 또는 LiAlH4와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
R1및 R2가 함께 =CR4R3(여기서, R3및 R4는 상기에서 정의한 바와 같다)를 형성하는 화학식 1의 화합물은 R4-CH(PPh3)-R3또는 R4-CH(P=O(OEt)2)-R3의 일리드를 화학식 4의 화합물과 위티그 또는 호너-에몬스 반응시켜 제조할 수 있다. 이어서, 상기 기술된 바와 같이 보호 그룹을 제거할 수 있다.
또는, 화학식 5의 케톤 또는 알데하이드(여기서, R1및 R2는 함께 =CR4C(O)R3및 =CR4C(O)H를 각각 형성한다)를 중간체로 사용할 수 있다. 이들 화합물은 산소화 트리페닐포스포늄 염 또는 포스포란, 예를 들면, Ph3P-C(R3)OMe(Me는 메틸임)를 이용하여 위티그 또는 호너-에몬스 반응에 의해 얻을 수 있다. 생성된 엔올 에테르는 약산, 예를 들면, 아세트산 또는 묽은 HCl을 사용하여 가수분해시켜 알데하이드 또는 케톤을 수득할 수 있다. 이어서, 알데하이드 또는 케톤은 R4-M(여기서, M은, 예를 들면, Li 또는 MgBr이다)의 유기금속 유도체와 반응시켜 상응하는 알콜을 수득하고, 이 알콜은 메탄설포닐 클로라이드의 작용하여 탈수시켜 상응하는 올레핀을 수득할 수 있다. 이어서, 상기 기술된 바와 같이 탈보호시켜 R1및 R2가 함께 =CR4R3를 형성하는 화학식 1의 화합물을 수득한다.
R1및 R2가 함께 =CR4R3를 형성하고, R4가 아릴 또는 헤테로아릴이고 R3는 수소가 아닌 화학식 1의 화합물은 팔라듐-촉진된 공정을 이용하여 제조할 수 있다. R3가 -CH(COR3)인 화학식 5의 화합물을 활성화된 엔올 에스테르, 예를 들면, 엔올 트리플레이트로 전환시키면 중간체가 수득되고, 이 중간체를 스즈키(Suzuki) 또는 스틸레(Stille)-형 팔라듐-촉진된 공정에서 아릴 또는 헤테로아릴 붕산, R4B(OH)2또는 아릴 주석 종, 예를 들면, R4SnMe3또는 R4SnBu3(Bu는 부틸임)과 커플링시켜 불포화 아릴 유도체를 수득할 수 있다. 이어서, 상기 기술된 바와 같이 탈보호시켜 최종 화합물을 수득한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 갖는다. 상기 부분입체이성체 혼합물은 당분야의 숙련가에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 물리 화학적 차이를 기준으로 그의 개개의 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 부분입체이성체 혼합물을 포함하여 모든 상기 이성체는 본 발명의 일부로 간주된다.
특성상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 상이한 염들을 형성할 수 있다. 상기 염들은 포유동물에게 투여하기 위해 약학적으로 허용되어야 하지만, 실질적으로 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 본 발명의 화합물을 초기에 단리한 후, 상기 염을 알칼리 시약으로 처리하여 다시 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 연속하여 상기 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은, 수성 용매 매질 중에서 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 유기 용매 중에서 실질적으로 동일한 양의 선택된 무기 또는 유기 산으로 염기 화합물을 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면 목적하는 고체 염이 쉽게 수득된다. 목적하는 염은 또한 용액에 적절한 무기 또는 유기 산을 첨가함으로써 유기 용매 중의 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.
특성상 산성인 본 발명의 화합물들은 다양한 약리학적으로 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염, 특히, 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다. 이들 염은 모두 통상적인 기술로 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하는데 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 상기 무독성 염기 염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것들이 포함된다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드 또는 금속 하이드록사이드를 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건조시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 또는, 상기 염들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드 또는 금속 하이드록사이드를 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 증발 건조시켜 제조할 수 있다. 어느 경우에든지, 반응의 완료 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 화학량론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.
세균 및 원충 병원균에 대한 본 발명 화합물의 항균 활성은 규정된 병원균 균주의 성장을 저해하는 화합물의 능력에 의해 입증된다.
분석
하기에 기술하는 분석은 통상적인 방법론 및 판단 기준을 사용하며, 베타-락탐, 마크롤라이드 및 반코마이신 내성을 포함하여(이로 한정되지는 않는다) 민감한 유기체 및 약물-내성 유기체에 대해 항균 활성을 갖는 화합물을 유도할 수 있는 화학적 변형에 대한 지침을 제공하기 위해 고안된 것이다. 분석에서, 대표적인 항생물질 내성 세균을 포함하여 다양한 표적 병원균 종을 포함하도록 세균 균주들의 패널을 구성한다. 상기 패널을 이용함으로써 화학 구조/활성 관계를 효능 및 활성 스펙트럼과 관련하여 결정할 수 있다. 분석은 다공판 트레이에서 수행하고 문헌 [Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standard, published by The National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)] 지침에 따라 판단하며; 최소 저해 농도(MIC; minimum inhibitory concentration)를 이용하여 균주를 비교한다. 화합물들은 초기에 저장 용액으로서 디메틸설폭사이드(DMSO; dimethylsulfoxide)에 용해시킨다.
본 발명 화합물의 활성은 또한 스티어스(Steers) 등의 문헌[Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307(1959)]에 기술된 표준 시험관내 세균 시험 방법인 스티어스 복제기 기술에 따라 평가할 수 있다.
본 발명 화합물의 생체내 활성은 설치류에서 통상적으로 수행되는, 당분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 동물 보호 연구에 의해 측정할 수 있다.
한 생체내 모델에 따라서, 화합물을 급성 세균 감염의 마우스 모델에서의 효능에 대해 평가한다. 상기 한 생체내 시스템의 예는 다음과 같이 제공된다. 마우스들(CF1 혼성 마우스; 18 내지 20 g)을 도착시 우리에 분배하고, 연구에 투입되기 전 1 내지 2 일간 순응시킨다. 5% 멸균 돼지 위 점액에 현탁시킨 세균(스태필로코커스 오레우스 균주 01A1095)을 복막내 접종하여 급성 감염을 유발한다. 접종액은 다음과 같이 하여 제조한다: 37 ℃ 혈액 아가 상에서 배양균을 밤새 성장시키고, 멸균 뇌 심장 융합액과 함께 생성된 표면 성장물을 수거하고, 상기 현탁액을 1:10으로 희석한 경우 5% 멸균 돼지 위 점액이 100% 치사율을 나타내는 혼탁도로 조정한다.
마우스(그룹 당 10마리)를 시험 후 0.5 시간 및 4 시간째에 피하 처리한다. 적절한 비-처리(감염되었으나 처리하지 않음) 및 양성(반코마이신 또는 미노사이클린 등) 대조군을 각 연구에 포함시킨다. 생존율 %를 4 일간의 관찰 기간 후에 기록한다; PD50(㎎/㎏/감염된 동물의 50%를 보호하는 계산된 용량)은 프로빗 방법에 의해 측정한다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염(이하 "활성 화합물")은 세균 및 원충 감염의 치료시 경구, 비경구, 국소 또는 직장내 경로를 통해 투여할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물들은 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.2 ㎎(㎎/㎏/일) 내지 약 200 ㎎/㎏/일 범위의 용량으로 단일 또는 분할 용량(즉, 하루에 1 내지 4회 용량)으로 투여하는 것이 가장 바람직하지만, 치료될 대상의 종, 체중 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 필수적으로 변화가 있을 것이다. 그러나, 약 3 내지 약 60 ㎎/㎏/일 범위의 투여량 수준을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 치료되는 포유동물, 어류 또는 조류의 종 및 상기 약제에 대한 그 각각의 반응 뿐 아니라 선택된 약학 제형의 유형 및 상기 투여가 수행되는 기간 및 간격에 따라 변화가 있을 수 있다. 일부 경우에서는, 상기 언급한 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 적절한 것보다 많을 수도 있는 반면, 다른 경우에서는 보다 많은 용량을 어떤 해로운 부작용을 야기함 없이 사용할 수 있으나, 단 상기 보다 많은 용량은 먼저 하루에 걸쳐 투여하기 위한 여러 개의 소 용량으로 나누어야 한다.
활성 화합물들은 단독으로 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 앞에서 언급한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 상기 투여는 단일 또는 다중 용량으로 수행될 수 있다. 보다 특히, 활성 화합물들은 매우 다양한 상이한 투여형으로 투여될 수 있다, 즉, 이들은 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 트로키제, 경질 캔디, 분말, 분무제, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사액, 엘릭시르제, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 혼합될 수 있다. 상기 담체로는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 또한, 경구용 약학 조성물은 적절히 감미되고/되거나 향을 더할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 상기 투여형에 약 5.0 내지 약 70 중량% 범위의 농도 수준으로 존재한다.
경구 투여의 경우, 미정질 셀룰로즈, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글라이신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 실리케이트 착체와 같은 다양한 붕해제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 종종 타정 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물도 또한 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용할 수 있으며; 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토즈 또는 유당 뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및, 매우 바람직한 경우, 유화제 및/또는 현탁제 뿐 아니라, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 유사 혼합물과 같은 희석제와 혼합될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 호마유 또는 낙화생유 또는 수성 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 중의 활성 화합물의 용액을 사용할 수 있다. β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르, 나트륨 염(미국 특허 제 5,134,127 호 참조)과 같은 사이클로덱스트린의 사용도 또한 유리할 수 있다. 수용액은 경우에 따라 적절히 완충되어야 하며, 액체 희석제는 먼저 등장성으로 만들어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사 용도에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 용도에 적합하다. 멸균 조건하에서의 모든 상기 용액들의 제조는 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 약학 기술에 의해 쉽게 달성된다.
또한, 본 발명의 활성 화합물을 국소적으로 투여하는 것도 또한 가능하며, 이것은 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 패치, 연고 등에 의해 표준 약학 관행에 따라 수행될 수 있다.
가축과 같은 인간 이외의 동물에 투여하는 경우, 활성 화합물은 동물의 먹이 중에 또는 물약 조성물로서 경구적으로 투여될 수 있다.
활성 화합물은 또한 작은 단일막 소낭, 큰 단일막 소낭 및 다중막 소낭과 같은 리포좀 운반 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들면, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 생성될 수 있다.
활성 화합물은 또한 타정가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 상기 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드 페닐, 폴리하이드록시에틸아스파트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신이 포함될 수 있다. 더욱이, 활성 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합 또는 양극성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
본 발명은 하기에 기술하는 제조예 및 실시예에서 더욱 기술되고 설명된다. 제조예 및 실시예에서, "rt"는 약 20 내지 25 ℃ 범위 이내의 온도인 실온 또는 주위 온도를 의미한다.
제조예 1
배양균 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스 NRRL 2388의 냉동 로트(20% 글리세롤/80% 접종 배지 중에 -80 ℃에서 보관) 5 ㎖를 사용하여 2.8 ℓ의 페른바흐(Fernbach) 플라스크에서 1 ℓ의 하이그로마이신 접종 배지(콘 프로덕츠 코포레이션(Corn Products Corp.) 세레로즈 13 g/ℓ, 휴빙거(Hubinger) 전분 7 g/ℓ, 로켓(Roquette) 옥수수 스팁(corn steep) 고형분 3 g/ℓ, 쉐필드 브랜드 프로덕츠(Sheffield Brand Products) NZ 아민 YTT 7 g/ℓ, 베이커(Baker) CoCl2·6H2O 0.002 g/ℓ, KH2PO40.7 g/ℓ, MgSO4·7H2O 1.3 g/ℓ, 암모늄 설페이트 0.7 g/ℓ, 다우 케미칼(Dow Chemical) P2000 소포제 1 방울/플라스크, 콜팍스(Colfax) 대두유 2 방울/플라스크, 오토클레이브 전에 pH 7.0으로)에 접종하였다. 배양균을 2 인치-동작거리의 진탕기에서 200 rpm으로 진탕하면서 29 ℃에서 3 일동안 성장시켰다. 상기 성장된 배양균을 사용하여 서로 3.75 인치 이격되어 있는 2개의 4.75 인치 러쉬톤(Rushton) 임펠러가 장착된 14 ℓ의 발효조(뉴저지주 뉴 브룬스윅 소재의 뉴 브룬스윅 마이크로펌(New Brunswick Microferm))에서 8 ℓ의 멸균 하이그로마이신 발효 배지(알바글로스(Albaglos) 탄산 칼슘 1 g/ℓ, 쉐필드 브랜드 프로덕츠 NZ 아민 YTT 5 g/ℓ, 휴빙거 전분 20 g/ℓ, 아처 다니엘스 미들랜드 뉴트리소이(Archer Daniels Midland Nutrisoy) 분말 10 g/ℓ, 다우 케미칼 P2000 소포제 1 ㎖/ℓ, 베이커 CoCl2·6H2O 0.002 g/ℓ, 콜팍스 대두유 2 ㎖/ℓ, 세레로즈 10 g/ℓ, NaCl 5 g/ℓ, 오토클레이브 전에 pH 7.0으로)를 접종시켰다. 배양액은 8 ℓ/분의 통기 속도 및 800 rpm에서의 교반 하에 29 ℃에서 배양하였다. 에피-하이그로마이신의 생성을 최소화하기 위해, pH를 6.5 내지 6.9로 126 시간동안 유지한 후, 나머지 수행 동안은 H2SO4(15%)를 사용하여 pH를 6.2 내지 6.6으로 유지하였다. 143 시간의 전체 배양 후에 발효물을 수거하였다. 이때, 비는 31:1 하이그로마이신 A 대 에피-하이그로마이신이었다.
상기 발효액 6 ℓ를 8000 rpm으로 약 15 분간 원심분리하였다. 원심분리 후, 펠릿을 버리고 상등액(pH 6.4에서, 약 4.12 g의 하이그로마이신 A 활성을 함유하는 것으로 HPLC에 의해 분석됨)을 500 g의 XAD-16 수지(롬 앤드 하스(Rohm and Haas), 펜실바니아주 필라델피아 소재)로 충전된 컬럼 상에 부하시켰다. 수지는 2개 층 부피의 25 mM 인산 이나트륨(pH 6.0, "완충액")으로 미리 평형화시켰다. 부하 후, 컬럼을 2개 층 부피의 완충액 및 2개 층 부피의 80/20 완충액/메탄올로 세척하고 활성물을 5개 층 부피의 50/50 완충액/메탄올로 용출시켰다. 분취량들을 HPLC로 분석하고 많은 활성물(2.730 g의 하이그로마이신 A)을 함유하는 분취량들을 합하였다.
상기 XAD-16 용출물(약 800 ㎎의 하이그로마이신 A)의 일부를 1.8 ℓ의 완충액을 가하여 10% 메탄올로 희석하고 4개 층 부피의 90/10 완충액/메탄올로 평형화시킨 100 ㎖ CG-161 컬럼(토소하스(TosoHaas), 펜실바니아주 몽고메리빌 소재) 상에 부하시켰다. 생성물을 6개 층 부피의 50/50 완충액/메탄올로 용출시켰다. 분취량을 HPLC로 분석하고 활성 분취량을 합하였다. 합한 분취량을 증발 건조시키고 고체는 약 65 중량% 순도인 것으로 분석되었다. 상기 고체 소량을 분석을 위해 옮겼다.
약 500 ㎎의 고체를 500 ㎖의 물 및 500 ㎖의 에틸 아세테이트와 혼합하고 20 분간 교반하였다. 두 층을 분리하고 수성 층의 일부를 건조시켜 고체를 수득하고, 상기 고체는 약 52 중량%의 순도인 것으로 분석되었다. 상기 고체 둘 다(#34945-280-1 및 281-1)를 NMR 및 TLC로 분석하고 하이그로마이신 A 활성을 함유하는 것으로 나타났다. 또한, NMR은 약 15:1의 하이그로마이신 A:에피-하이그로마이신 비를 나타내었다.
제조예 2
배양균 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스 NRRL 2388의 냉동 로트(20% 글리세롤/80% 접종 배지 중에 -80 ℃에서 보관) 5 ㎖를 사용하여 2.8 ℓ의 페른바흐(Fernbach) 플라스크에서 1 ℓ의 하이그로마이신 접종 배지(CPC 인터내쇼날 인코포레이티드(CPC International Inc.) 세레로즈 13 g/ℓ, 휴빙거 전분 7 g/ℓ, 로켓 옥수수 스팁 고형분 3 g/ℓ, NZ 아민 YTT 7 g/ℓ, 베이커 CoCl2·6H2O 0.002 g/ℓ, KH2PO40.7 g/ℓ, MgSO4·7H2O 1.3 g/ℓ, 암모늄 설페이트 0.7 g/ℓ, 다우 케미칼 P2000 소포제 1 방울/플라스크, 콜팍스 대두유 2 방울/플라스크, 오토클레이브 전에 pH 7.0으로)에 접종하였다. 배양균을 2 인치-동작거리의 진탕기에서 200 rpm으로 진탕하면서 29 ℃에서 2 내지 3 일동안 성장시켰다. 2개의 500 갤런 스테인리스 스틸 발효조에 380 내지 400 갤런의 하이그로마이신 발효 배지(미네랄 테크놀로지(Mineral Technologies) 탄산 칼슘 1 g/ℓ, 쉐필드 브랜드 프로덕츠 NZ 아민 YTT 5 g/ℓ, 휴빙거 전분 20 g/ℓ, 아처 다니엘스 미들랜드 캄파니의 대두분 10 g/ℓ, 다우 케미칼 P2000 소포제 1 ㎖/ℓ, 베이커 CoCl2·6H2O 0.002 g/ℓ, 콜팍스, 인코포레이티드의 대두유 2 g/ℓ, CPC 인터내쇼날 인코포레이티드 세레로즈 10 g/ℓ, 카질 인코포레이티드(Cargill Inc.) NaCl 5 g/ℓ)를 충전시켰다. 배지를 발효조에서 20 psig의 증기로 60 분간 멸균하였다. 배지를 발효조에서 냉각 코일을 사용하여 냉각시킨 후, pH를 6.5 내지 6.7로 조정하였다. 공기 유량이 20 표준 ft3/분이고, 온도가 28 ℃이며, 배기압이 5 psig이고, pH가 25% 수산화 나트륨 및 98% 황산을 사용하여 6.5 내지 6.7로 유지되도록 발효조 조건을 설정하였다. 두 발효조에서의 진탕 속도는 접종 직전의 발효액에서 측정된 포화 수준의 20%보다 큰 용해된 산소 수준을 유지하도록 변화시켰다. 발효조 제어 조건을 설정하면, 5개의 페른바흐 접종 플라스크를 멸균 방식으로 8 ℓ 흡기 병에 합하였다. 하나의 발효조가 4 ℓ의 접종물을 수용하고 한 발효조는 5 ℓ의 접종물을 수용하도록 4 ℓ의 접종물을 사용하여 상기 절차를 반복하였다. 각각의 발효조는 약 114 시간동안 운전시켰는데, 상기 시간에 발효를 중지하였다. 발효액 pH를 98% 황산을 사용하여 6.3으로 조정하고 회수를 위해 발효조로부터 옮겼다.
상기 언급한 두 발효액(pH = 6.3, 약 51:1의 하이그로마이신 A:에피-하이그로마이신 비를 가짐)을 세라믹 여과 시스템 상에서 여과시켰다. 여액(1450 g A, 506 갤런)을 70 갤런 XAD-16 수지 컬럼 상에 부하시켰다. 상기 컬럼은 4개 층 부피의 인산 삼나트륨 완충액(pH 6.0, "완충액")으로 미리 평형화시켰다. 부하 후, 컬럼을 2개 층 부피의 완충액 및 2개 층 부피의 80/20 완충액/메탄올로 세척하였다. 연속하여 활성물을 10개 분취량(각각 약 50 갤런)의 50/50 완충액/메탄올을 사용하여 컬럼으로부터 용출시켰다. 활성물질 분취량들(약 1240 gA)을 합하고, 1200 갤런의 완충액을 가하여 10% 메탄올의 최종 농도로 희석하였다. 메탄올 농도를 감소시키기 위해 (회전 증발이 아니라) 희석을 이용하면 고온에서 증가하는 경향이 있는 에피-하이그로마이신의 양을 최소화하기 위해 보다 저온을 이용할 수 있게 된다. 상기 용액의 절반을 40 ℓ CG-161 컬럼(4개 층 부피의 90/10 완충액/메탄올 용액으로 미리 평형화시킴) 상에 부하시켰다. 부하 후에, 컬럼을 4개 층 부피의 80/20 완충액/메탄올로 세척하고 5.5개 층 부피의 50/50 완충액/메탄올로 용출시켰다. 컬럼을 재생하고 다시 평형화시킨 후에, 활성물질의 두번째 절반을 컬럼 상에 부하시키고 상기 기술된 바와 같이 용출시켰다. 두 시행으로부터 얻은 분취량을 합하여(120 ℓ, 약 1051 gA) 완충액을 가하여 10% 메탄올 농도로 희석하였다. 이것을 재생되고 다시 평형화된 CG-161 수지 컬럼에 다시 부하시켰다. 일단 활성물질이 컬럼 상에 흡착되면, 4개 층 부피의 메탄올로 용출시켰다. 상기 단계는 염을 감소시킬 뿐 아니라 최종 증발 전의 샘플 농도를 증가시키는 역할을 하였다. 최종 CG-161 컬럼으로부터 얻은 분취량을 합하여 증발 건조시켜 총 약 1 ㎏A의 하이그로마이신 A 활성을 얻었다. 최종 고형분에서의 하이그로마이신 A 대 에피-하이그로마이신의 비는 약 14.5:1이었다.
실시예에 대한 실험 절차
화학식 3 화합물의 제조:
디메틸포름아미드(DMF, 0.1M) 중의 하이그로마이신 A(1 당량)의 용액을 35 ℃에서 이미다졸(10 당량) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(10 당량)로 14 내지 16 시간동안 처리하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출하였다. 추출물을 합하여 MgSO4상에서 건조하고 농축시켰다. 크로마토그래피(5 내지 15% EtOAc/헥산) 후에 생성물을 수득하였다.
화학식 5 화합물의 제조:
디클로로에탄 중의 화학식 3의 화합물(1 당량)의 용액을 실온에서 페닐티오노클로로포르메이트(3 당량), 피리딘(5 당량) 및 디메틸아미노피리딘(0.05 당량)으로 2 내지 3 일간 처리하였다. 상기 기간이 끝날 때, 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 0.5 N HCl, 포화 중탄산 나트륨 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 크로마토그래피(5 내지 10% EtOAc/헥산) 후에 목적하는 2"-티오노카보네이트를 수득하였다.
톨루엔(0.1M) 중의 2"-티오노카보네이트(1 당량)의 용액을 90 ℃에서 α,α'-아조비스(이소부티로니트릴)(1 당량) 및 트리-n-부틸틴하이드라이드(3 당량)으로 2 시간동안 처리하였다. 반응물을 농축시키고 크로마토그래피(5 내지 10% EtOAc/헥산)하여 목적하는 화학식 5의 2"-데옥시 화합물을 수득하였다.
옥심 에테르의 제조, 실시예 1 내지 30
메탄올(0.1 M) 중의 화학식 4의 화합물(1 당량)의 용액을 60 ℃에서 적절한 하이드록실아민으로 30 분 내지 1 시간동안 처리하였다. 반응 혼합물을 농축하고 크로마토그래피(일반적으로 5 내지 15% EtOAc/(톨루엔 또는 헥산)) 후에 목적하는 옥심을 수득하였다.
실릴 그룹의 제거는 실온에서 상기 옥심을 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(10 당량)로 12 내지 24 시간동안 처리함으로써 수행하였다. 농축된 반응 혼합물을 이온 교환 수지(출발 물질 g 당 35 g의 도웩스(Dowex) 400)의 층에 통과시킨 다음, 크로마토그래피(일반적으로 5 내지 15% 메탄올/클로로포름) 후 목적하는 옥심을 E 및 Z 이성체의 혼합물로서 수득하였다.
또는, 실릴 그룹은 테트라하이드로푸란(98 ㎖) 중의 상기 옥심(6 밀리몰)의 실온 용액에 테트라하이드로푸란, 피리딘, 플루오르화 수소-피리딘 착체(각각, 65 ㎖, 16.5 ㎖, 8.25 ㎖)의 용액을 첨가하여 제거하였다. 반응은 24 내지 96 시간동안 지속되며 고체 중탄산 나트륨을 가하여 중단시켰다. 목적하는 옥심은 크로마토그래피(일반적으로 5 내지 15% 메탄올/클로로포름) 후에 주로 E 이성체로서 수득되었다.
실시예 10의 경우, 화학식 4의 화합물을 상기 플루오르화 수소-피리딘 방법에 의해 탈보호시켰다.
옥심 에테르 합성을 위한 하이드록실아민 시약의 제조, 실시예 1 내지 30
사용된 하이드록실아민 시약의 대부분은 상업적으로 시판(일반적으로 산 염으로서)하거나, 또는 하기에 개략된 방법에 의해 상응하는 알콜 또는 할로겐화물로부터 제조하였다:
(1) 프탈이미드-보호된 하이드록실아민의 제조:
알콜로부터:
이. 그로초우스키(E. Grochowski) 및 제이. 주르크작(J. Jurczak)의 문헌[Synthesis, 682(1976)]의 절차에 따라서, 디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하는 미츠노부 반응을 이용하여 N-하이드록시프탈이미드 및 알콜 출발 물질을 커플링시켰다.
브로마이드 또는 클로라이드로부터:
염기로서 탄산 칼륨(0.6 내지 2 당량)을 사용하여 디메틸 설폭사이드(DMSO) 용액 중에서 N-하이드록시프탈이미드(1 당량)와 할로겐화물 출발 물질(1.2 내지 2 당량)을 반응시켰다. 상기 반응은 실온에서 일반적으로 밤새 교반하여 수행하였다. 반응 혼합물을 냉수에 부어 침전물을 수득하고, 이것을 여과시켜 프탈이미드-보호된 하이드록실아민을 수득하였다. 대부분의 경우에, 상기 물질은 바로 탈보호되며; 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 또한 이용하여 프탈이미드-보호된 하이드록실아민을 정제할 수 있다.
(2) 프탈이미드 보호 그룹을 제거하여 하이드록실아민 수득:
실온 내지 환류 온도에서 에탄올 용액 중에서 하이드라진 수화물(1 내지 2 당량)과 30 분 내지 하룻밤 동안 반응시켜 프탈이미드-보호된 하이드록실아민을 탈보호시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 상기 조 생성물을 다음 단계에 이용하거나 또는 더 정제한다. 조 생성물을 클로로포름과 혼합하고, 고체를 여과시켜 제거하고, 여액으로부터 용매를 제거하여 추가의 프탈하이드라지드를 제거한다. 또는, 조 생성물을 1N 염산에 용해시키고, 에테르 또는 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 포화 탄산 칼륨 용액으로 염기화시키고 에테르 또는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 최종 유기 층을 건조시키고 용매를 제거하여 하이드록실아민 생성물을 수득하였다.
(3) 4-페닐-클로로메틸티아졸의 제조:
케이. 이나미(K. Inami) 및 티. 쉬바(T. Shiba)의 문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn., 58, 352(1985)]에 유사한 방법에 의해 4-페닐-티아졸-2-카브알데하이드를 제조하였다. 에탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 알데하이드를 상응하는 알콜로 환원시켰다. 실온에서 2 내지 5 시간동안 메틸렌 클로라이드 중의 티오닐 클로라이드(4 당량)로 알콜을 처리하여 상응하는 클로로메틸티아졸을 제조하였다.
(4) α-치환된 벤질 알콜의 제조:
실온에서 상응하는 페닐-카복스알데하이드를 메틸마그네슘브로마이드(1 당량)로 처리하여 1-(3-클로로-2,6-디플루오로-페닐)에탄올 및 다른 페닐에탄올 유도체(실시예 11, 14, 15, 17, 18)를 제조하였다. 이어서, 이들을 48% HBr로 1 내지 4 시간동안 처리하여 상응하는 벤질 브로마이드로 전환시켰다.
에이. 에스. 칸트렐(A. S. Cantrell) 등의 문헌[J. Medicinal Chemistry, 21, 4261(1996)]에 유사한 방법으로 리튬 디이소프로필아미드 및 N,N-디메틸포름아미드를 이용하여 3-클로로-2,6-디플루오로벤젠으로부터 1-(3-클로로-2,6-디플루오로-페닐)-카복스알데하이드를 제조하였다.
2,4-디플루오로페논(실시예 16)은 에탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드를 이용하여 상응하는 알콜로 환원시켰다.
(5) O-아릴하이드록실아민의 제조:
와이. 엔도(Y. Endo), 케이. 슈도(K. Shudo) 및 티. 오카모토(T. Okamoto)의 문헌[Synthesis, 461(1980)]에 기술된 바와 같이, 메시틸렌설포닐하이드록실아민을 사용하여 치환된 페놀을 상응하는 O-아릴하이드록실아민으로 전환시켰다.
상기 공정들에 따라 제조된 특정 화합물들을 하기 표에 예시한다. 표에서, "Ex"는 실시예를 의미하고, "Stereo"는 옥심 입체화학을 의미하며, "Mol Wt"는 분자량을 의미하고, "Mass Spec"는 질량 스펙트럼을 의미한다.
하기에 기술하는 합성 절차도 또한 본 발명 화합물의 제조에 유용할 수 있다.
하이드록실아민의 합성에 사용된 다양한 알콜 출발 물질의 제조:
보다 고차원으로 산화된 상업적으로 시판하는 화합물을 환원시켜 알콜 출발 물질을 수득할 수 있다. 4-사이클로헥실 벤조산을 테트라하이드로푸란 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.3 당량)로 환원시켜 상응하는 알콜을 수득한다. 0 ℃ 내지 실온에서 5 시간동안 테트라하이드로푸란 중의 디보란(1.1 당량)을 사용하여 3-(4-클로로페닐)프로피온산을 상응하는 알콜로 환원시킬 수 있다. 3-트리플루오로메톡시벤즈알데하이드, 3-시아노벤즈알데하이드, 벤조푸란-2-카복스알데하이드, 1,4-벤조디옥산-6-카복스알데하이드 및 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드도 테트라하이드로푸란 중의 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 알콜 유도체로 환원시킬 수 있다.
메틸렌 클로라이드 중의 마그네슘 설페이트(4 당량)를 진한 황산(1 당량)으로 처리한 후 4-클로로메틸벤조산(1 당량) 및 3급-부탄올(5.1 당량)로 처리할 수 있다. 실온에서 밤새 교반하면 3급-부틸 에스테르가 수득된다.
4-아미노-3,5-디클로로벤조산을 90 ℃에서 4 시간동안 디메틸포름아미드 중의 아세틸 클로라이드(1.2 당량)로 처리하여 N-아세틸화시킬 수 있다. 냉각시킨 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 냉장시킨 다음 여과시켜 아세트아미드 유도체를 수득할 수 있다. 0 ℃에서 2 시간동안 테트라하이드로푸란 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(2 당량)로 카복실산을 환원시켜 N-(2,6-디클로로-4-하이드록시메틸페닐)아세트아미드를 수득하였다.
3-아미노-벤질 알콜 및 4-아미노메틸-벤질 알콜의 아미노 그룹은 환류 온도에서 출발 아미노 화합물이 소비될 때까지 테트라하이드로푸란(THF; tetrahydrofuran) 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(1.1 당량)으로 처리하여 N-3급-BOC 유도체로서 보호될 수 있다.
에틸 4-플루오로벤조에이트를 환류 온도에서 4 일동안 아세토니트릴 중의 피페리딘(3 당량)과 반응시킬 수 있다. 냉각시킨 반응 혼합물을 여러 부피의 물로 희석하여 침전물을 수득하고, 이것을 여과시켜 에틸 4-(피페리딘-1-일)벤조에이트를 수득할 수 있다. 에스테르를 테트라하이드로푸란 중의 리튬 알루미 하이드라이드(2 당량)로 환원시켜 상응하는 알콜을 수득한다.
5-하이드록시메틸벤조푸란은 케이. 히로야(K. Hiroya), 케이. 하시무라(K. Hashimura) 및 케이. 오가사와라(K. Ogasawara) 등의 문헌[Heterocycle, 38, 2463(1994)]의 절차에 따라 제조할 수 있다.
2-페닐피리미딘-5-카복스알데하이드는 제이. 티. 구프톤(J. T. Gupton), 제이. 이. 갈(J. E. Gall), 에스. 더블유. 리에싱어(S. W. Riesinger) 등의 문헌[J. Heterocyclic Chemistry, 28, 1281(1991)]의 절차에 따라 제조할 수 있다. 알데하이드는 메탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 적절한 알콜로 환원시킬 수 있다.
본 발명의 다양한 화합물을 제조하기 위해 따를 수 있는 다른 방법들은 상기에서 언급한 발명의 명칭 "하이그로마이신 A 유도체"의 미국 임시 특허출원(대리인 사건 번호 PC 10057)에 기술되어 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 용매화물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 H이고,
    R2는 -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4또는 -OR3이거나; 또는
    R1및 R2는 함께 =O, =N-OR3, =CR4R3, =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3또는 =CR4C(O)NR3R4를 형성하고;
    R3는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C2-C10알케닐, -(CH2)t(C3-C10사이클로알킬), -(CH2)t(C6-C10아릴) 및 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, t는 0 내지 5의 범위의 정수이다) 중에서 선택되고; 상기 알킬 그룹은 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다) 및 -N(R7)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 함유하거나 함유하지 않지만, 단 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R3그룹은 벤젠 고리, C5-C8포화 사이클릭 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되거나 융합되지 않고; 상기 R3그룹의 -(CH2)t- 잔기는 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하거나 포함하지 않고, 이때 t는 2 내지 5의 정수이며; H를 제외하고 상기 언급한 융합되거나 융합되지 않은 고리를 비롯한 상기 R3그룹은 1 내지 5개의 R5그룹으로 치환되거나 치환되지 않고;
    R4는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C10알킬이고;
    R5는 각각 독립적으로 C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -NR7C(O)OR9, -OC(O)R6, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7, -NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -S(O)j(CH2)m(C6-C10아릴), -S(O)j(C1-C6알킬)(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다), -(CH2)m(C6-C10아릴), -O(CH2)m(C6-C10아릴), -NR7(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, m은 0 내지 4의 범위의 정수이다) 중에서 선택되고; 상기 알킬 그룹은 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다) 및 -N(R7)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 함유하거나 함유하지 않지만, 단 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R5그룹은 C6-C10아릴 그룹, C5-C8포화 사이클릭 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되거나 융합되지 않고; 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R5그룹은 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR7C(O)OR9, -NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR6, C1-C10알킬, -(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, m은 0 내지 4의 범위의 정수이다) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R6는 각각 독립적으로 H, C1-C10알킬, C3-C10사이클로알킬, -(CH2)m(C6-C10아릴) 및 -(CH2)m(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, m은 0 내지 4의 범위의 정수이다) 중에서 선택되고; 상기 알킬 그룹은 O, -S(O)j-(여기서, j는 0 내지 2의 범위의 정수이다) 및 -N(R7)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 포함하거나 포함하지 않지만, 단 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며; 상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R6그룹은 C6-C10아릴 그룹, C5-C8포화 사이클릭 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되거나 융합되지 않고; H를 제외한 상기 R6치환체는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, 하이드록시, C1-C6알킬 및 C1-C6알콕시 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이고;
    R9는 H를 제외하고 R6의 정의에 나타낸 치환체들 중에서 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1및 R2가 함께 =N-OR3를 형성하고, R3가 C1-C4알킬, C2-C4알케닐, -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, t는 0 내지 3의 범위의 정수이다)이고, 헤테로사이클릭 그룹이 벤젠 고리에 융합되거나 융합되지 않고, 아릴 그룹이 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되거나 융합되지 않고, 상기 융합되거나 융합되지 않은 잔기를 비롯한 상기 R3그룹이 니트로, 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 아세트아미도, 3급-부톡시카보닐아미노, 3급-부톡시카보닐아미노메틸, 3급-부톡시카보닐, -NR6R7, 페닐, 사이클로헥실, 카복시, 아미노메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 피페리디닐, 모르폴리노, 페녹시 및 페닐티오 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1및 R2가 함께 =N-OR3를 형성하고, R3가 -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, t는 0 내지 3의 범위의 정수이다)이고, 헤테로사이클릭 그룹이 벤젠 고리에 융합되거나 융합되지 않고, 아릴 그룹이 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되거나 융합되지 않고, 상기 융합되거나 융합되지 않은 잔기를 비롯한 상기 R3그룹이 니트로, 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 아세트아미도, 3급-부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐아미노, -NR6R7, 페닐, 사이클로헥실, 카복시, 3급-부톡시카보닐아미노메틸, 아미노메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노, 피페리디닐, 모르폴리노, 페녹시 및 페닐티오 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H이고, R2가 -NR3R4이고, R4가 H 또는 메틸이고, R3가 -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, R3그룹이 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H이고, R2가 -NR4C(O)R3이고, R4가 H이고, R3가 C3-C6사이클로알킬, -(CH2)t(C6-C10아릴) 또는 -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, 아릴 그룹이 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되거나 융합되지 않고, 헤테로사이클릭 그룹이 벤젠 고리에 융합되거나 융합되지 않고, 상기 융합되거나 융합되지 않은 잔기를 비롯한 상기 R3그룹이 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1및 R2가 함께 =CR4C(O)OR3또는 =CR4C(O)NR3R4를 형성하고, R4가 H이고, R3가 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹) 또는 -(CH2)t(C6-C10아릴)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, 아릴 그룹이 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되거나 융합되지 않고, 헤테로사이클릭 그룹이 벤젠 고리에 융합되거나 융합되지 않고, H를 제외하고 상기 융합되거나 융합되지 않은 잔기를 비롯한 상기 R3그룹이 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, -NR6R7및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H이고, R2가 -OR3이고, R3가 C1-C4알킬, -(CH2)t(4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹) 또는 -(CH2)t(C6-C10아릴)(여기서, t는 1 내지 2의 범위의 정수이다)이고, 아릴 그룹이 5 또는 6원 헤테로사이클릭 그룹에 융합되거나 융합되지 않고, 헤테로사이클릭 그룹이 벤젠 고리에 융합되거나 융합되지 않고, 상기 융합되거나 융합되지 않은 잔기를 포함하여 상기 R3그룹이 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬, 사이클로헥실, 시아노, 트리플루오로메틸, 벤질옥시 및 트리플루오로메톡시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1이 H이고, R2가 -OC(O)NR3R4이고, R4가 H이고, R3가 -(CH2)t(C6-C10아릴)(여기서, t는 0 내지 2의 범위의 정수이다)이고, R3그룹이 할로, C1-C3알콕시, C1-C4알킬 및 트리플루오로메틸 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(벤조푸란-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(벤조푸란-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-페닐메틸옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-페닐메틸옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,4-디클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-피리디닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-(4-모르폴리닐)페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[사이클로헥실메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,4-디클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(푸란-3-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(푸란-3-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-사이클로헥실페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-아미노페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[[(4-아미노메틸)페닐]메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[3-(4-클로로페닐)프로필]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[3-(4-클로로페닐)프로필]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-(트리플루오로메톡시)페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-(1-피페리디닐)페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[2-(페닐티오)에틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2-페닐피리미딘-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(5,6-디데옥시-5-(메틸(페닐메틸)아미노-a-L-갈락토-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(5,6-디데옥시-5-페닐아미노-a-L-갈락토-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-5-O-[(3,4-디클로로페닐)메틸]-β-D-리보-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(푸란-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(5-메틸-β-D-에리트로-헵트-5-(E)-에노푸라누론-1-일산)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, 에틸 에스테르;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[[N-(푸란-2-일)메틸]-(5-메틸-β-D-에리트로-헵트-5-(E)-에노푸라누론-1-일-아미드)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[3-(페닐)프로필]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(2-프로펜-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(2-프로펜-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-(메틸페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-(메톡시페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-(트리플루오로메틸)페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-5-O-[(4-클로로페닐)메틸]-β-D-리보-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[디페닐메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-5-페닐카바메이트-β-D-리보-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-5-[(3,4-디클로로페닐)메틸]카바메이트-β-D-리보-푸라노스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-4-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-5-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(5-클로로-2-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,5-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-3-플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-1,3-벤조디옥솔-6-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-클로로-1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-6-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(6-플루오로-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일)옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(퀴놀린-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(퀴놀린-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(퀴놀린-3-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(퀴놀린-3-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[4-(페닐메틸)페닐메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[4-(페닐메틸)페닐메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[4-(페녹시)페닐메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[4-(페녹시)페닐메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-페닐티아즈-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-페닐티아즈-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[1-(2,4-디플루오로페닐)프로필]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[1-(2,4-디플루오로페닐)프로필]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[1-(3,4-디플루오로페닐)에틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[1-(2,4-디플루오로페닐)에틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[1-(3,5-디플루오로페닐)에틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[1-(3,5-디플루오로페닐)에틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[1-(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)에틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-2,6-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디클로로페닐)]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,5-디클로로페닐)]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로페닐)]옥심;
    5-데옥시-5-[[3-[4-[(6-데옥시-β-D-아라비노-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-플루오로페닐)]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3,5-디클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3,5-디클로로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(페닐)옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(페닐)옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-(3-클로로-4-플루오로페닐)옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-(3-클로로-4-플루오로페닐)옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,1,3-벤즈옥사디아졸-5-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3,5,6-테트라플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디플루오로페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-페닐-푸란-3-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-페닐-푸란-3-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(4-페닐-푸란-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(4-페닐-푸란-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(2,3-디플루오로-6-메톡시페닐)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(3-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(3-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (E)-O-[(5-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심;
    5-데옥시-5-[4-[(2,6-디데옥시-β-D-에리트로-헥소푸라노스-5-울로스-1-일)옥시]-3-하이드록시페닐]-2-메틸-1-옥소-2-(E)-프로페닐]아미노]-1,2-O-메틸렌-D-네오-이노시톨, (Z)-O-[(5-클로로-티오펜-2-일)메틸]옥심; 및
    상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물 및 용매화물로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물.
  10. 치료 효과량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 또는 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
  11. 포유동물, 어류 또는 조류에게 치료 효과량의 제 1 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물, 어류 또는 조류에 있어서 세균 감염, 원충 감염, 또는 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환을 치료하는 방법.
  12. 약 0 내지 65 ℃ 범위의 온도에서, 불활성 용매 중에서, 하이드록실아민의 염을 사용하는 경우 염기를 첨가하거나 첨가하지 않고, 일반식 H2N-OR3(여기서, R3는 제 1 항에서 정의한 바와 같다)의 하이드록실아민 또는 상기 하이드록실아민의 염으로 하기 화학식 4의 화합물을 처리하고, 이어서 플루오라이드 공급원을 사용하여 탈보호시킴을 포함하는, R1및 R2가 함께 일반식 =N-OR3를 형성하는 제 1 항의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식에서,
    X는 보호 그룹이다.
  13. 제 12 항에 있어서,
    불활성 용매가 메탄올, 에탄올, 피리딘, 또는 이들의 혼합물이고, 첨가될 경우 염기가 Na2CO3또는 K2CO3이고, 온도 범위가 50 내지 60 ℃이며, 플루오라이드 공급원이 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 플루오르화 수소-피리딘 착체인 방법.
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